CN108047117A

CN108047117A - 用于制备西洛多辛吲哚化合物及其制备方法

Info

Publication number: CN108047117A
Application number: CN201810009993.7A
Authority: CN
Inventors: 吴燕
Original assignee: Hefei Zhicheng Biological Technology Co Ltd
Current assignee: Hefei Zhicheng Biological Technology Co Ltd
Priority date: 2018-01-03
Filing date: 2018-01-03
Publication date: 2018-05-18

Abstract

本发明公开了一种西洛多辛杂质标准品的制备方法，属有机合成领域，以西洛多辛为原料，经氧化得1‑(3‑羟丙基)‑5‑(2‑((2‑(2‑(2,2,2‑三氟乙氧基)苯基)乙基l)胺基)丙基)‑1H‑吲哚‑7‑酰胺粗品，粗品经成盐得1‑(3‑羟丙基)‑5‑(2‑((2‑(2‑(2,2,2‑三氟乙氧基)苯基)乙基l)胺基)丙基)‑1H‑吲哚‑7‑酰胺纯品。本发明提供的杂质制备方法原料易得、工艺简捷、制备周期短，经标定产品含量大于98.5％。本发明提供的西洛多辛可作为杂质标准品，应用于西洛多辛原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测。

Description

用于制备西洛多辛吲哚化合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种用于合成治疗***增生药物西洛多辛(silodosin)的有关物质的制备方法。

背景技术

任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性[2005年版化学药物杂质研究的技术指导原则]。药品对于人们而言是必不可少的，如何控制药品的安全可靠，成为了今天社会中至关重要的问题，无论监管部门亦或企业都有责任提高药品的质量，随着对药品质量的要求越来越高，药物中杂质研究也变得越来越重要。杂质中有机杂质主要包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质，而对于有关物质的控制更显得尤为重要。

西洛多辛(Silodosin)是一种取代吲哚啉类化合物，化学名称为(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉，分子结构式如下：

分子式C₂₅H₃₂F₃N₃0₄，分子量495.53。

美国专利US 5,387,603公开了西洛多辛和其在治疗与良性***增生有关的排尿困难的用途。国际公布WO 2004/022538(其在中国专利申请号03824796.8)公开了西洛多辛的结晶制备方法及用于治疗排尿困难的口服制剂组合物；中国专利申请号200380106248.6公开了西洛多辛的固体口服剂型药物，中国专利申请号200580037040.2公开了西洛多辛的制备方法。

西洛多辛是一种强效亚型选择性α1A—AR拮抗剂，对尿道的选择性作用分别比哌唑嗪高12倍，比坦索罗辛高7.5倍。竞争性结合试验显示，西洛多辛对α1A-AR亚型具有高的缔合能力(pKi＝10.4)，而对α1B和α1D-AR分别为8.1和8.6。另外，西洛多辛对人***的亲和力比对含α1B受体亚型的主动脉样本的亲和力高200倍。西洛多辛能明显抑制去甲肾上腺素引起的人***收缩(Ki＝9.45±0.025)，药效与坦索罗辛相当，而比哌唑嗪更强。西洛多辛与人体***的亲和力比其对人肠系膜动脉的亲和力高100倍。

西洛多辛作为一种强效的尿道选择性α1A—AR拮抗剂，水溶解度较小，在药用辅料的影响和阻抑下，不利于药物制剂的制备和在药物制剂中不易于溶出；另一方面，西洛多辛对光不是很稳定，其胶囊剂需加遮光剂。鉴于对控制西洛多辛产品质量至关重要，而其可作为本领域技术人员使用的标准品的制备方法不可获得，故杂质标准品的获得对有效控制西洛多辛原料及其制剂质量有着重要的意义。

发明内容

本发明旨在提供一种西洛多辛杂质标准品的制备方法，即1-(3-羟丙基)-5-(2-((2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基l)胺基)丙基)-1H-吲哚-7-酰胺，为油状物，但在实际工作过程中油状物不易称量等缺点，将油状物制备成盐，称量准备标定准确；本方法具有原料易得、工艺简捷、制备周期短的优点，经标定的产品含量高。

本发明西洛多辛杂质标准品的制备方法，包括如下步骤：

步骤1以对西洛多辛为起始原料，经氧化剂氧化反应制备杂质粗品；

步骤2将步骤1所得粗品、加入有机溶剂，加入相应的酸，于80～100℃加热搅拌回流，滤液降温至-5～0℃搅拌析晶4～6h，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，固体于50～60℃减压干燥3～5h，得杂质纯品。

步骤(1)中所述西洛多辛：氧化剂摩尔比为1:1～1:3，氧化剂选自活性二氧化锰、硝酸铈铵、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)、三氯化铁、硝酸。

骤(2)中所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、水中一种或两种以上。

步骤(2)中所述酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、乳酸、马来酸、枸橼酸、酒石酸。

本发明制备路线如下：

本发明制得的1-(3-羟丙基)-5-(2-((2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基l)胺基)丙基)-1H-吲哚-7-酰胺的含量计算方法如下：

含量(％)＝(100.0％–干燥失重％–炽灼残渣％)×色谱纯度

干燥失重用于计量样品中挥发性杂质(如：残留溶剂)或低沸点杂质(如：水分)的含量，分析方法如下：

取本品1g，共2份，置加有五氧化二磷的恒温减压干燥器中，照干燥失重测定法(中国药典2015版四部通则<0831>)80℃减压干燥至恒重，分别计算减失重量占样品总量的百分比，取2次结果的平均值。

炽灼残渣用于计量样品中无机杂质(如：无机盐)或不可炭化物(如：金属)的含量，分析方法如下：

取本品1g，共2份，照炽灼残渣测定法(中国药典2015版四部通则<0841>)测定，分别计算残渣量占样品总量的百分比，取2次结果的平均值。

色谱纯度用于分析样品中主成份占检出总有机物的比例，分析方法如下：

HPLC法：

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱(如：Agilent TC-C18(2)，250mm×4.6mm，5μm)

流动相A：3.9g二水磷酸二氢钠溶于1000ml水中，用稀磷酸(1ml稀释到10ml)调节pH值3.4；

流动相B：乙腈

时间	流动相A	流动相B
			0-15	75	25
15-35	75-50	25-50
			35-45	50-75	50-25

检测波长：225nm

样品浓度：0.3mg/ml(溶剂为流动相)

流速：1.0ml/min

柱温：40℃

进样量：10μl

HPLC色谱图中，扣除溶剂峰后，按峰面积归一化法计算主峰含量(主峰面积占总峰面积的百分比)。按如下公式计算色谱纯度：

色谱纯度＝主峰含量％/100％

按上述方法，标定本发明制得的1-(3-羟丙基)-5-(2-((2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基l)胺基)丙基)-1H-吲哚-7-酰胺含量，标定含量均大于99.5％。

本发明1-(3-羟丙基)-5-(2-((2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基l)胺基)丙基)-1H-吲哚-7-酰胺制备工艺简捷、合成周期短，所用原料廉价易得，合成成本低，既适合实验室小量合成，也可用于大规模生产。

本发明1-(3-羟丙基)-5-(2-((2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基l)胺基)丙基)-1H-吲哚-7-酰胺含量标定方法为常规分析方法，设备条件不高，极易实现。

采用本发明方法制备的1-(3-羟丙基)-5-(2-((2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基l)胺基)丙基)-1H-吲哚-7-酰胺的标定含量大于99.0％，可作为杂质标准品，应用于西洛多辛原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测，对有效控制西洛多辛原料及其制剂质量具有积极的进步意义。

具体实施方式

以下对本发明的优选实例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

1、将西洛多辛4.95g(0.01mmol)分散于100ml二氯甲烷中，加入活性二氧化锰1.75g(0.02mmol)室温搅拌过夜，反应结束后，抽滤、滤饼用30ml二氯甲烷洗涤2次，合并二氯甲烷，减压回收二氯甲烷至干，得油状物4.1g，收率83.6％，纯度95.3％(HPLC法)。

2、向4.0g粗品中加入乙醇100ml，加入浓盐酸5ml，于80～100℃加热搅拌回流h，1h，降温至-5～0℃搅拌析晶4～6h，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，固体于50～60℃减压干燥3～5h，得杂质纯品4.3g，收率81.2％，纯度99.63％(HPLC法)。

ESI-MS m/z:494[M+H]⁺.ESI-HRMS calcd for C₂₅H₃₁F₃N₃O₄[M+H]⁺494.2267,found494.2261.¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)δ7.50(d,J＝1.3Hz,1H),7.14(d,J＝1.3Hz,1H),7.08(d,J＝3.2Hz,1H),7.00-6.89(m,3H),6.80(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),6.69-6.55(m,2H),6.46(d,J＝3.2Hz,1H),4.30(t,J＝7.3Hz,2H),4.21-4.131(m,2H),4.11-3.99(m,2H),3.46(t,J＝5.8Hz,2H),3.00-2.92(m,3H),2.80-2.70(m,2H),1.99-1.87(m,2H),1.08(d,J＝6.2Hz,3H)。

实施例2

1、将西洛多辛4.95g(0.01mmol)分散于30ml乙醇中，加入5％盐酸30ml，三氯化铁3.2g(0.02mol)室温搅拌过夜，反应结束后，减压回收乙醇、5％碳酸钠水溶液调节pH6-7，100ml*3乙酸乙酯萃取，合并有机相、水洗三次、无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得黄色油状物体4.5g，收率91.2％，纯度98.3％(HPLC法)。

2、向4.0g粗品中加入甲醇80ml，加入浓硫酸5ml，于80～100℃加热搅拌回流30min，降温至-5～0℃搅拌析晶4～6h，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，固体于50～60℃减压干燥3～5h，得杂质纯品4.3g，收率84.6％，纯度99.49％(HPLC法)。

实施例3

1、将西洛多辛4.95g(0.01mmol)分散于50ml二氯甲烷中，加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌5.7g(0.025mol)，室温搅拌过夜，反应结束后，减压回收乙醇、5％碳酸钠水溶液调节pH6-7，100ml*3二氯甲烷萃取，合并有机相、水洗三次、无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得油状物4.6g，收率93％，纯度92.3％(HPLC法)。

2、向4.0g粗品中加入乙酸乙酯80ml，通入HCl气体后，于80～100℃加热搅拌回流30min，降温至-5～0℃搅拌析晶4～6h，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，固体于50～60℃减压干燥3～5h，得杂质纯品4.8g，收率90.7％，纯度99.89％(HPLC法)。

实施例4

1、将西洛多辛9.9g(0.02mmol)分散于200ml乙腈中，加入硝酸30ml，室温搅拌过夜，反应结束后，用5％碳酸钠水溶液调节pH6-7，减压回收乙腈、加入100ml水，100ml*3二氯甲烷萃取，合并有机相、水洗三次、无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得油状物8.9g，收率91.2％，纯度93.9％(HPLC法)。

2、向4.0g粗品中加入丙酮80ml，通入HCl气体后，于80～100℃加热搅拌回流30min，降温至-5～0℃搅拌析晶4～6h，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，固体于50～60℃减压干燥3～5h，得杂质纯品4.6g，收率86.9％，纯度99.78％(HPLC法)。

实施例5

2、向4.0g粗品中加入二氯甲烷80ml，通入HCl气体后，加热搅拌回流30min，降温至-5～0℃搅拌析晶4～6h，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，固体于50～60℃减压干燥3～5h，得杂质纯品4.7g，收率88.6％，纯度99.86％(HPLC法)。

除非另行定义，本发明中所使用的所有专业名词和术语与本领域熟练人员所熟悉的意义一致。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。

Claims

1.一种吲哚化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于具有如下结构：

2.根据权利要求1所述化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于其制备方法包含如下步骤：

步骤1：以对西洛多辛为起始原料，经氧化剂氧化反应制备杂质粗品；

步骤2：将步骤1所得粗品、加入有机溶剂，加入相应的酸，加热搅拌回流0.5-2h，降温至-5～0℃，搅拌析晶4～6h，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，固体于50～60℃减压干燥3～5h，得杂质纯品。

3.根据权利要求2所述化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：

步骤(1)中所述的西洛多辛：氧化剂摩尔比为1:1～1:3，氧化剂选自活性二氧化锰、硝酸铈铵、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)、三氯化铁、硝酸。

4.根据权利要求2所述化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：

骤(2)中所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇中一种或两种以上。

5.根据权利要求2所述化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：

步骤(2)中所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、乳酸、马来酸、枸橼酸、酒石酸。