CN103553942B - 一种盐酸去氧肾上腺素杂质的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物化学领域,本发明公开了一种盐酸去氧肾上腺素杂质D，即2-(N-苄基甲胺基)-1-（3-羟基苯基）乙醇，及其制备方法；杂质D是盐酸去氧肾上腺素原料药的主要杂质之一；通过对盐酸去氧肾上腺素杂质D的合成，为盐酸去氧肾上腺素杂质检查、定量及定性分析提供了对照品，从而提高了盐酸去氧肾肾上腺素的质量标准，为盐酸去氧肾上腺素安全用药提供了指导，同时为得到符合EP质量标准的盐酸去氧肾肾上腺素提供了有效检测依据；图1为杂质D核磁共振氢谱谱图。

Description

一种盐酸去氧肾上腺素杂质的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域,本发明公开了一种盐酸去氧肾上腺素杂质D，即2-(N-苄基甲胺基)-1-（3-羟基苯基）乙醇，及其制备方法。

背景技术

盐酸去氧肾上腺素为α肾上腺素受体激动药，直接作用于受体的拟交感胺类药，但有时也间接通过促进去氧肾上腺素自贮存部位释放而生效。作用于α受体（尤其皮肤、粘膜、内脏等处），引起血管收缩，外周阻力增加，使收缩压及舒张压均升高。有明显的血管收缩作用。其作用与去氧肾上腺素相似，但较弱而持久，毒性较小。可反射性地兴奋迷走神经，使心率减慢，并有短暂的扩瞳作用。临床一般用于感染中毒性及过敏性休克、室上性心动过速。盐酸去氧肾上腺素具有良好的安全性和可靠的疗效，正越来越广泛地应用于临床。

杂质D的化学名为：2-(N-苄基甲胺基)-1-（3-羟基苯基）乙醇，结构如下：

在进行盐酸去氧肾上腺素药物质量检测中发现，杂质D作为杂质存在于盐酸去氧肾上腺素及其制剂中。

经过结构确认及质量分析验证杂质D为盐酸去氧肾上腺素合成过程中副反应产生的杂质。

在进行药物质量检测过程中，需要有高纯度的杂质用作对照品，用于控制可能含有该杂质的药物的质量。因此，必须合成出高纯度的已知杂质化合物。杂质D及其合成方法，未见报道。

因此，本发明主要解决了盐酸去氧肾上腺素药物中杂质D合成的相关问题。

发明内容

我们在进行盐酸去氧肾上腺素原料药及制剂的质量检测过程中，发现盐酸去氧肾上腺素原料中含有1个杂质，经仔细研究确定，惊奇发现该杂质为式I所示化合物。

本发明提供了盐酸去氧肾上腺素杂质D的合成方法。杂质D可由苄基去氧肾上腺酮或者苄基去氧肾上腺酮盐与还原试剂反应得到，合成路线如下：

盐酸去氧肾上腺素杂质D的制备方法为：

（1）将苄基去氧肾上腺酮或其盐溶于溶剂中，搅拌，加还原试剂，进行反应，液相检测杂质D峰面积百分比不低于80%

（2）减压浓缩除掉溶剂，加水，加碱试剂调节pH至9-11，加有机溶剂进行提取，减压浓缩有机溶剂至干，得杂质D纯度不低于90%

（3）将所得粗品杂质D在有机溶剂中重结晶得到杂质D，纯度99%以上。

上述苄基去氧肾上腺酮其盐是盐酸盐、硫酸盐等；

上述溶剂是四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、、乙酸丁酯、水或四氢呋喃、水的混合试剂；

上述调节pH的碱试剂是三乙胺、氢氧化钠、、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水等；

上述提取用有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等；

上述还原试剂是铁粉、锌粉、硼氢化钠、氢化铝锂、异丙醇铝，四正丁基四氢硼酸铵、红铝等。

纯化方法可以简单重结晶，也可以用柱层析，或采用液相分离制备。重结晶溶剂可用甲醇、乙醇、丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或甲醇、乙醇、丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯混合溶剂等。也可采用柱层析或液相分离制备，其流动相为甲醇水或乙腈水或甲醇、乙腈水等度或梯度洗脱，接受产品流分，浓缩至干得产品。我们研究表明，可得到纯度99%以上产品，完全可用来做质量研究。可用于药物质量控制中的杂质标准品或是杂质对照品。

我们研究表明，盐酸去氧肾上腺素原料药中杂质HPLC峰位与我们合成化合物I液相保留时间一致，液质分子量一致，其化合物I核磁数据归属合理。因此说明合成化合物I为盐酸去氧肾上腺素原料药中的杂质，经液质联用确定，两者分子量一致。

杂质D核磁共振氢谱数据：¹HNMR（CDCl₃）:δ2.24(3H，-NCH₃),2.36-2.53(2H,-CH2-),3.36-3.44(2H,-CH2-),4.60(1H,-CH-),6.38(2H,-OH)，6.69-7.05(4H苯环)7.725(5H，苯环).

附图说明

附图1杂质D核磁共振氢谱谱图

具体实施方式

实施例1：杂质D的制备方法1

在1L反应瓶中加入水300mL和苄基去氧肾上腺酮盐酸盐30g，搅拌至溶解，搅拌下缓慢加入硼氢化钠10g，有气体产生，硼氢化钠加完后，在室温（20—30℃）下搅拌，液相检测，杂质D峰面积百分比92%。反应完毕后，加入氨水调pH值至9-10，再加入二氯甲烷200mL，搅拌15分钟，静置15分钟，进行分层，上层为水相，下层为有机相，有机相保留，水相再用二氯甲烷萃取2次，每次用二氯甲烷100mL，合并有机相，减压浓缩至无液滴，得杂质D粗品，颜色棕色油状物，纯度96%。用15m乙醇和30ml乙酸丁酯中重结晶得杂质D，约16.6g，收率62.9%，纯度99.5%

实施例2：杂质D的制备方法2

在10ml反应瓶中加入四氢呋喃3mL和苄基去氧肾上腺酮0.5g，搅拌，为白色混悬液，搅拌下缓慢加入氢化铝锂0.5g，加完后，在室温（20—30℃）下搅拌，液相检测，杂质D峰面积百分比82%。反应完毕后，过滤，将滤液浓缩至干，再加入二氯甲烷10mL和水10ml，进行分层，有机相保留，减压浓缩至无液滴，得杂质D粗品，颜色棕色油状物，纯度84%。用2ml乙酸乙酯中重结晶得杂质D，约0.26g，收率52%，纯度93.5%

实施例3：不同的重结晶溶剂对杂质D的制备收率，质量的的影响：

按照杂质D的制备方法1，选用重结晶试剂分别为：乙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醇和乙酸丁酯的混合溶剂，完成4个实验，得到4个样品，其收率，质量数据见下表：

结论：重结晶试剂采用乙醇和乙酸丁酯混合试剂，收率、质量相对最佳。

Claims (1)

1.一种盐酸去氧肾上腺素杂质D的制备方法,所述杂质D如下式I所示：

其制备方法包括如下步骤：

(1)将30g苄基去氧肾上腺酮盐酸盐溶于300ml水中，搅拌，加10g硼氢化钠，进行反应，杂质D峰面积百分比为92-93％；

(2)加氨水调节pH值至9-10，加200ml二氯甲烷进行提取，浓缩至干得杂质D粗品，纯度96-97％；

(3)将杂质D粗品在15m乙醇和30ml乙酸丁酯中重结晶得杂质D。