CN113620868A - 一个托拉塞米新杂质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一个托拉塞米新杂质及其制备方法。本发明涉及了一个托拉塞米新杂质，即TL‑Imp07：4‑间甲苯氨基‑N‑[（4‑间甲苯氨基吡啶‑3‑基）磺酰基]吡啶‑3‑磺酰胺；TL‑Imp07的制备方法由4‑氯‑3‑吡啶磺酰胺经缩合、氨化反应并纯化得到。该组杂质结构新颖，本发明为首次报道，对托拉塞米原料药及制剂的质量控制有着重大意义，同时制备方法具有方法简单，操作方便，产品纯度高等特点，可应用于托拉塞米的杂质对照品研究。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一个托拉塞米新杂质及其制备方法。
背景技术
托拉塞米是新一代高效髓袢利尿剂，于1993年在德国上市，次年在美国上市。20多年临床应用证实，托拉塞米适应症广，利尿作用迅速强大且持久，不良反应发生率低，更符合药物经济学要求，是临床上值得推广的一类高效利尿剂。
托拉塞米的结构式如下：
目前文献和资料报道的托拉塞米的相关杂质主要有：EP杂质A~E，其结构式如下：
EP杂质A，化学名：4-（3-甲基苯基）-2H-吡啶并[4,3-e] -1,2,4-噻二嗪-3（4H）- 酮1,1-二氧化物；结构式：
EP杂质B，化学名：4 - [（3-甲基苯基）氨基]吡啶-3-磺酰胺；结构式：
EP杂质C，化学名：1-乙基-3 - [[4 - [（3-甲基苯基）氨基]吡啶-3-基]磺酰基]脲；结构式：
EP杂质D，化学名：1-丁基-3 - [[4 - [（3-甲基苯基）氨基]吡啶-3-基]磺酰基]脲；结构式：
EP杂质E，化学名：[[4 - [（3-甲基苯基）氨基]吡啶-3-基]磺酰基]碳酸乙酯；结构式：
托拉塞米原料药的合成经多步骤化学反应过程中会产生各种副反应杂质，部分杂质容易产生而现有生产工艺中不易完全去除，残留至托拉塞米原料药中，进而引入至托拉塞米制剂中成为未知杂质。而未知的新杂质对药品的安全性、有效性等有极大的影响，因此对托拉塞米新杂质的研究迫在眉睫。对该组新杂质的研究有助于托拉塞米原料药和制剂的质量研究，完善托拉塞米原料药和制剂的质量标准，提高托拉塞米制剂的用药安全性。
发明内容
本发明提供一个托拉塞米的新杂质，包括三个原料药合成过程中产生的工艺杂质。分别为：
TL-Imp07，化学名：4-间甲苯氨基-N-[（4-间甲苯氨基吡啶-3-基）磺酰基]吡啶-3-磺酰胺。结构式如下：
本发明又提供了制备如式TL-Imp07所示托拉塞米新杂质的方法。
TL-Imp07制备方法包含以下步骤：4-氯-3-吡啶磺酰胺与4-氯-3-吡啶磺酰氯发生缩合反应再与间甲苯胺发生氨化反应得到粗品经柱层析分离得到杂质纯品。合成TL-Imp07方法的反应方程式具体如下：
本发明首次报道了托拉塞米的一个新杂质，同时提供了该组杂质的制备方法。该组杂质对托拉塞米原料药和制剂的质量研究具有重要意义，发明人还请求保护将如式TL-Imp07所示的化合物及其相关物作为杂质对照品用于托拉塞米原料药和制剂的含量分析和质量控制中。
附图说明
图1为该新杂质研究过程中的特征原料药检测液相色谱图。
图2为该新杂质典型纯品液相色谱图。
图3为该新杂质典型核磁氢谱图。
图4为该新杂质典型质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步详细描述，以下提供的实施例仅用于对本发明进一步阐述，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：TL-Imp07中间体的制备
4-氯-3-吡啶磺酰胺与4-氯-3-吡啶磺酰氯发生缩合反应再与间甲苯胺发生氨化反应得到粗品经柱层析分离得到杂质纯品
将4-氯-3-吡啶磺酰胺（20g）、4-氯-3-吡啶磺酰氯盐酸盐（28g）和二氯甲烷（200ml）加入至500ml圆底烧瓶中开启搅拌，再加入碳酸钾（30g），室温下继续搅拌反应约4~5h，过滤，滤液加入100ml水，分液，有机相用水萃取2次后用无水硫酸钠干燥并浓缩至干得到TL-Imp07中间体。
实施例2：TL-Imp07的制备
将上述得到的TL-Imp07中间体、间甲苯胺（30g）和N,N-二甲基甲酰胺（200ml）加入至500ml圆底烧瓶中开启搅拌，加入碳酸钾（40g）并加热至80℃后继续反应约24h，降温至室温并浓缩至干，所得粗品使用甲醇（30ml）溶解并加入硅胶（20g）充分搅拌后浓缩至干，所得残留物经二氯甲烷：甲醇=18:1柱层析获得TL-Imp07（9.65g，HPLC纯度为97.1%）。
实施例3：TL-Imp07中间体的制备
4-氯-3-吡啶磺酰胺与4-氯-3-吡啶磺酰氯发生缩合反应再与间甲苯胺发生氨化反应得到粗品经柱层析分离得到杂质纯品
将4-氯-3-吡啶磺酰胺（20g）、4-氯-3-吡啶磺酰氯盐酸盐（28g）和二氯甲烷（200ml）加入至500ml圆底烧瓶中开启搅拌，再加入三乙胺（20ml），室温下继续搅拌反应约4~5h，过滤，滤液加入100ml水，分液，有机相用水萃取2次后用无水硫酸钠干燥并浓缩至干得到TL-Imp07中间体。
实施例4：TL-Imp07的制备
将上述得到的TL-Imp07中间体、间甲苯胺（31g）和N,N-二甲基甲酰胺（200ml）加入至500ml圆底烧瓶中开启搅拌，加入三乙胺（20ml）并加热至80℃后继续反应约24h，降温至室温并浓缩至干，所得粗品使用甲醇（30ml）溶解并加入硅胶（20g）充分搅拌后浓缩至干，所得残留物经二氯甲烷：甲醇=18:1柱层析获得TL-Imp07（8.09g，HPLC纯度为94.6%）。
实施例5：TL-Imp07中间体的制备
4-氯-3-吡啶磺酰胺与4-氯-3-吡啶磺酰氯发生缩合反应再与间甲苯胺发生氨化反应得到粗品经柱层析分离得到杂质纯品
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实施例6：TL-Imp07的制备
将上述得到的TL-Imp07中间体、间甲苯胺（30g）和N,N-二甲基甲酰胺（200ml）加入至500ml圆底烧瓶中开启搅拌，加入氢氧化钠（21g）并加热至90℃后继续反应约24h，降温至室温并浓缩至干，所得粗品使用甲醇（30ml）溶解并加入硅胶（20g）充分搅拌后浓缩至干，所得残留物经二氯甲烷：甲醇=18:1柱层析获得TL-Imp07（3.11g，HPLC纯度为92.0%）。
实施例7：TL-Imp07中间体的制备
4-氯-3-吡啶磺酰胺与4-氯-3-吡啶磺酰氯发生缩合反应再与间甲苯胺发生氨化反应得到粗品经柱层析分离得到杂质纯品
将4-氯-3-吡啶磺酰胺（20g）、4-氯-3-吡啶磺酰氯盐酸盐（28g）和二氯甲烷（200ml）加入至500ml圆底烧瓶中开启搅拌，再加入氢氧化钾（30g），室温下继续搅拌反应约4~5h，过滤，滤液加入100ml水，分液，有机相用水萃取2次后用无水硫酸钠干燥并浓缩至干得到TL-Imp07中间体。
实施例8：TL-Imp07的制备
将上述得到的TL-Imp07中间体、间甲苯胺（29g）和N,N-二甲基甲酰胺（200ml）加入至500ml圆底烧瓶中开启搅拌，加入氢氧化钾（28g）并加热至85℃后继续反应约24h，降温至室温并浓缩至干，所得粗品使用甲醇（30ml）溶解并加入硅胶（20g）充分搅拌后浓缩至干，所得残留物经二氯甲烷：甲醇=18:1柱层析获得TL-Imp07（1.59g，HPLC纯度为94.1%）。
Claims (7)
1.一个托拉塞米新杂质，编号为TL-Imp07，详细结构如下。
2.TL-Imp07，化学名：4-间甲苯氨基-N-[（4-间甲苯氨基吡啶-3-基）磺酰基]吡啶-3-磺酰胺。
3.结构式如下：
根据权利要求1所述的一个托拉塞米新杂质为原料药生产过程副反应所产生。
4.根据权利要求1所述的一个托拉塞米新杂质可作为杂质对照品用于托拉塞米原料药和制剂的含量分析和质量控制中。
5.根据权利要求2所述的托拉塞米新杂质（TL-Imp07）的制备方法包括以下步骤：
1）将托拉塞米中间体（4-氯-3-吡啶磺酰胺）与4-氯-3-吡啶磺酰氯在碱性条件下反应；
2）上述反应液浓缩至干得到产品与间甲苯胺反应；
上述反应液处理所得粗品经柱层析分离得到杂质纯品。
6.根据权利要求4所述的柱层析方法，其特征在于：洗脱剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
7.根据权利要求4所述的合成方法中碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、氢氧化锂，优选碳酸钾和三乙胺。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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