CN111423443A - 一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑氨基‑7‑碘吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法,包括以下步骤:先进行4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪与碘或氯化碘的反应,再与N‑碘代丁二酰亚胺反应,得到4‑氨基‑7‑碘吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪。本发明的4‑氨基‑7‑碘吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪制备方法具有原料易得、工艺简洁、反应条件温和、环保经济等优点,且产品收率高、纯度高,适合进行工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法。
背景技术
瑞德西韦(Remdesivir)是一种核苷类似物,具有抗病毒活性,其在基于细胞的测定中对EBOV(EC50=70~140nM)和其他丝状病毒(EC50=0.019~1.48μM)的多种变体都表现出抗病毒活性。瑞德西韦可以抑制EBOV复制,保护100%感染EBOV的动物免于致死性疾病,改善临床疾病征象和病理生理指标,还可以用于治疗埃博拉病毒感染,疗效非常好。研究发现,瑞德西韦不仅对埃博拉病毒这类丝状病毒有效,而且对呼吸道合胞病毒、冠状病毒、尼帕病毒(Nipah Virus)、亨德拉病毒(Hendra Virus)等也具有抑制效果。此外,经体外细胞实验和动物模型实验证实瑞德西韦对非典型性肺炎冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合症冠状病毒(MERS-CoV)均可以产生抗病毒作用,尽管目前没有抗病毒数据显示瑞德西韦对于2019-nCoV的活性,但可以为2019-nCoV的治疗提供重要参考。
瑞德西韦的合成反应如下:
可见,4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪是合成瑞德西韦的重要原料。报道的合成4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的方法如下:WO 2016069826公开了通过N-碘代丁二酰亚胺和4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的反应来制备4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪,得到的产物纯度低,二碘化杂质和异构体杂质的含量较大、不易除去,且收率只有50%左右。
因此,有必要开发一种收率高、杂质含量少、产品纯度高、经济环保的4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法。
本发明所采取的技术方案是:
一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法,包括以下步骤:先进行4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪与碘或氯化碘的反应,再与N-碘代丁二酰亚胺反应,得到4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪。
优选的,一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法,包括以下步骤:
1)将4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪分散在溶剂中,分批加入碘或氯化碘进行反应;
2)将有机酸和N-碘代丁二酰亚胺加入步骤1)的反应液中,充分反应;
3)将碱溶液加入步骤2)的反应液中,进行析晶、过滤和干燥,得到4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪。
优选的,所述4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪、碘或氯化碘、有机酸、N-碘代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(1~5):(1~5):(0.2~2)。
进一步优选的,所述4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪、碘或氯化碘、有机酸、N-碘代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(1~2):(2~3):(0.4~1)。
优选的,步骤1)所述4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪、溶剂的添加量比为1g:(2~50)mL。
进一步优选的,步骤1)所述4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪、溶剂的添加量比为1g:(3~10)mL。
优选的,步骤1)所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二正丙基甲酰胺、N,N-二异丙基甲酰胺、N,N-二丁基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种。
进一步优选的,步骤1)所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种。
优选的,步骤1)所述反应的温度为-40~60℃。
进一步优选的,步骤1)所述反应的温度为-20~5℃。
优选的,步骤2)所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、异丙酸、正丁酸、异丁酸、丙二酸、1,4-丁二酸、苯甲酸、羟基乙酸、草酸、特戊酸、胺基磺酸、乙二胺四乙酸、柠檬酸、苹果酸中的至少的一种。
进一步优选的,步骤2)所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸中的至少一种。
优选的,步骤2)所述反应的温度为-40~60℃。
进一步优选的,步骤2)所述反应的温度为-20~5℃。
优选的,步骤1)和步骤2)所述反应在保护气氛下进行。
进一步优选的,步骤1)和步骤2)所述反应在氮气气氛下进行。
优选的,步骤3)所述碱溶液中的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、碳酸铯、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中的至少一种。
进一步优选的,步骤3)所述碱溶液中的碱为碳酸钠、碳酸钾、亚硫酸钠中的至少一种。
优选的,步骤3)所述析晶在温度-10~40℃、pH=7~12的条件下进行。
进一步优选的,步骤3)所述析晶在温度5~25℃、pH=7~12的条件下进行。
4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的合成反应如下:
本发明的原理如下:4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪先与碘或氯化碘在温和条件下反应生成大部分碘化产物,该条件下不会产生异构体和二碘化产物,没有反应完的物料再与N-碘代丁二酰亚胺反应,进而使原料反应完全,这样不仅提高了原料的转化率,而且还抑制了异构体产物和二碘化产物的生成。
本发明的有益效果是:本发明的4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪制备方法具有原料易得、工艺简洁、反应条件温和、环保经济等优点,且产品收率高、纯度高,适合进行工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的解释和说明。
实施例1:
一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法,包括以下步骤:
1)氮气保护下,将80g(0.6mol)的4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪加入400mL的N,N-二甲基甲酰胺中,搅拌均匀,降温至-25℃,将181.8g(0.716mol,1.2equiv)的碘等量分批加入,投料完成后,-10℃反应3h;
2)将80mL(1.35mol)的乙酸和60g(0.24mol,0.4equiv)的N-碘代丁二酰亚胺分批加入步骤1)的反应液中,-10℃反应1h;
3)将225.7g(1.791mol,3equiv)的亚硫酸钠、101.2g(0.955mol,1.6equiv)的碳酸钠和2000mL的水混合搅拌均匀,降温至5℃,得到碱溶液,再将碱溶液缓慢滴加到步骤2)的反应液中,加完后用饱和碳酸钠溶液调节体系pH=9,搅拌2h,过滤,滤得的固体用水和乙醇打浆,真空干燥至水分含量小于0.1%,得到130g的4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(纯度大于98%,收率84%)。
实施例2:
一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法,包括以下步骤:
1)氮气保护下,将900g(6.71mol)的4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪加入4000mL的N,N-二甲基甲酰胺中,搅拌均匀,降温至-25℃,将2000g(8.05mol,1.2equiv)的碘等量分批加入,投料完成后,-10℃反应3h;
2)将900mL(15.74mol)的乙酸和700g(3.11mol)的N-碘代丁二酰亚胺分批加入步骤1)的反应液中,-10℃反应1h;
3)将2000g(15.87mol)的亚硫酸钠、1100g(10.38mol)的碳酸钠和20L的水混合搅拌均匀,降温至5℃,得到碱溶液,再将碱溶液缓慢滴加到步骤2)的反应液中,加完后用饱和碳酸钠溶液调节体系pH=9,搅拌2h,过滤,滤得的固体用水和甲醇打浆,真空干燥至水分含量小于0.1%,得到1.5kg的4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(纯度大于98%,收率86%)。
实施例3:
一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法,包括以下步骤:
1)氮气保护下,将80g(0.6mol)的4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪加入400mL的N,N-二甲基甲酰胺中,搅拌均匀,降温至-25℃,将181.8g(0.716mol,1.2equiv)的碘等量分批加入,投料完成后,-10℃反应3h;
2)将80mL(1.35mol)的甲酸和60g(0.24mol,0.4equiv)的N-碘代丁二酰亚胺分批加入步骤1)的反应液中,-10℃反应1h;
3)将225.7g(1.791mol,3equiv)的亚硫酸钠、101.2g(0.955mol,1.6equiv)的碳酸钠和2000mL的水混合搅拌均匀,降温至5℃,得到碱溶液,再将碱溶液缓慢滴加到步骤2)的反应液中,加完后用饱和碳酸钠溶液调节体系pH=9,搅拌2h,过滤,滤得的固体用水和乙醇打浆,真空干燥至水分含量小于0.1%,得到135g的4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(纯度大于98%,收率87%)。
实施例4:
一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法,包括以下步骤:
1)氮气保护下,将80g(0.6mol)的4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪加入450mL的N,N-二甲基乙酰胺中,搅拌均匀,降温至-25℃,将181.8g(0.716mol,1.2equiv)的碘等量分批加入,投料完成后,-10℃反应3h;
2)将80mL(1.35mol)的乙酸和66g(0.26mol,0.44equiv)的N-碘代丁二酰亚胺分批加入步骤1)的反应液中,-10℃反应1h;
3)将225.7g(1.791mol,3equiv)的亚硫酸钠、101.2g(0.955mol,1.6equiv)的碳酸钠和2000mL的水混合搅拌均匀,降温至5℃,得到碱溶液,再将碱溶液缓慢滴加到步骤2)的反应液中,加完后用饱和碳酸钠溶液调节体系pH=9,搅拌2h,过滤,滤得的固体用水和乙醇打浆,真空干燥至水分含量小于0.1%,得到140g的4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(纯度大于98%,收率90%)。
实施例5:
一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法,包括以下步骤:
1)氮气保护下,将80g(0.6mol)的4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪加入450mL的N,N-二甲基甲酰胺中,搅拌均匀,降温至-25℃,将116.3g(0.716mol,1.2equiv)的一氯化碘等量分批加入,投料完成后,-10℃反应3h;
2)将80mL(1.35mol)的乙酸和66g(0.26mol,0.44equiv)的N-碘代丁二酰亚胺分批加入步骤1)的反应液中,-10℃反应1h;
3)将225.7g(1.791mol,3equiv)的亚硫酸钠、101.2g(0.955mol,1.6equiv)的碳酸钠和2000mL的水混合搅拌均匀,降温至5℃,得到碱溶液,再将碱溶液缓慢滴加到步骤2)的反应液中,加完后用饱和碳酸钠溶液调节体系pH=9,搅拌2h,过滤,滤得的固体用水和乙醇打浆,真空干燥至水分含量小于0.1%,得到142g的4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(纯度大于98%,收率90%)。
注:实施例1~5中制备的4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪均通过核磁进行过确认。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:先进行4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪与碘或氯化碘的反应,再与N-碘代丁二酰亚胺反应,得到4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
1)将4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪分散在溶剂中,分批加入碘或氯化碘进行反应;
2)将有机酸和N-碘代丁二酰亚胺加入步骤1)的反应液中,充分反应;
3)将碱溶液加入步骤2)的反应液中,进行析晶、过滤和干燥,得到4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪、碘或氯化碘、有机酸、N-碘代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(1~5):(1~5):(0.2~2)。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法,其特征在于:步骤1)所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二正丙基甲酰胺、N,N-二异丙基甲酰胺、N,N-二丁基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种。
5.根据权利要求2或3所述的制备方法,其特征在于:步骤1)所述反应的温度为-40~60℃。
6.根据权利要求2或3所述的制备方法,其特征在于:步骤2)所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、异丙酸、正丁酸、异丁酸、丙二酸、1,4-丁二酸、苯甲酸、羟基乙酸、草酸、特戊酸、胺基磺酸、乙二胺四乙酸、柠檬酸、苹果酸中的至少的一种。
7.根据权利要求2或3所述的制备方法,其特征在于:步骤2)所述反应的温度为-40~60℃。
8.根据权利要求2或3所述的制备方法,其特征在于:步骤1)和步骤2)所述反应在保护气氛下进行。
9.根据权利要求2或3所述的制备方法,其特征在于:步骤3)所述碱溶液中的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、碳酸铯、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中的至少一种。
10.根据权利要求2或3所述的制备方法,其特征在于:步骤3)所述析晶在温度-10~40℃、pH=7~12的条件下进行。
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