CN103664922A - 新晶型阿齐沙坦及其制备方法 - Google Patents

新晶型阿齐沙坦及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103664922A
CN103664922A CN201310746842.7A CN201310746842A CN103664922A CN 103664922 A CN103664922 A CN 103664922A CN 201310746842 A CN201310746842 A CN 201310746842A CN 103664922 A CN103664922 A CN 103664922A
Authority
CN
China
Prior art keywords
azilsartan
preparation
crystal
add
thf
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201310746842.7A
Other languages
English (en)
Inventor
韩卫华
毛晖
王余琴
何柯
袁端锋
舒凌
周鑫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu Tiandi Renhe Pharmaceutical Research Co Ltd
Original Assignee
Chengdu Tiandi Renhe Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chengdu Tiandi Renhe Pharmaceutical Research Co Ltd filed Critical Chengdu Tiandi Renhe Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority to CN201310746842.7A priority Critical patent/CN103664922A/zh
Publication of CN103664922A publication Critical patent/CN103664922A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

本发明公开了新晶型阿齐沙坦及其制备方法，目标物阿齐沙坦多晶型B的PXRD图的特征峰以2θ（±0.2°，2θ）表示位于7.489，8.482，9.384，13.524，18.892，21.147，23.129，25.405；熔点为188-190℃。采用如下制备步骤：将阿齐沙坦溶解于甲醇，加热回流，直到固体完全溶解；加入四氢呋喃，搅拌，室温析晶，得到目标物阿齐沙坦的晶型B；甲醇的用量约为30-70倍阿齐沙坦的质量；加入四氢呋喃用量约为10-30倍阿齐沙坦的质量。

Description

新晶型阿齐沙坦及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化合物制备，尤其是阿齐沙坦的新的多晶型物及其制备方法。
背景技术
阿齐沙坦（Azilsartan）,商品名为Azilva，即2-乙氧基-1-{[2'-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸，结构式如下：
Figure BDA0000450284460000011
它是由日本武田（Takeda）公司开发的AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）,于2012年1月18日被批准在日本上市，现在已经获的美国和欧盟上市的上市许可。阿齐沙坦作为新一代双重功能ARBs，不仅拮抗血管紧张素II的1型受体（AT1受体），还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险。临床试验证明，阿齐沙坦具有较好疗效，且不良反应发生率较低，依从性较好的特点。
中国专利CN92105152C（优先权专利JP1991157194）的实施例1公开了阿齐沙坦的制备方法。阿齐沙坦甲酯在甲醇/LiOH中皂化，酸处理后得到阿齐沙坦粗品，然后在乙酸乙酯中重结晶，得到无色菱形晶体，所得化合物为溶剂合物，含0.5分子乙酸乙酯与0.2分子水，熔点为156-157℃。
中国专利CN102766139与CN102827153都在2012年先后公开了阿齐沙坦的多晶型，其要求的多晶型物的特征峰晶型参数都相同：值9.01±0.2、12.60±0.2、18.21±0.2、19.21±0.2、20.3±0.2、21.37±0.2、23.5±0.2、25.25±0.2、26.58±0.2度等2θ处有峰。
发明内容
本发明的目的是提供阿齐沙坦的一种新的多晶型物B，并提供了该多晶型的制备方法，并使之具有制备方法简便，易于工业应用的优点。
本发明新晶型阿齐沙坦，有如下结构，
Figure BDA0000450284460000021
本发明阿齐沙坦多晶型B的PXRD图的特征峰以2θ（±0.2°，2θ）表示位于7.489，8.482，9.384，13.524，18.892，21.147，23.129，25.405。本发明在对该晶型做熔点分析，发现该晶型的熔点为188-190℃；而日本橘皮书中关于阿齐沙坦的熔点是190℃.
阿齐沙坦，即2-乙氧基-1-{[2'-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸，可以通过例如文献J.Med.Chem.1996,39(26):5228-5235提供的公开技术，以2-乙氧基-1-[（2'-氰基-联苯-4-基）甲基]-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸甲酯为起始原料，通过与盐酸羟胺成肟，然后氯甲酸乙酯酯化，关环，水解制得。其反应过程如下：
Figure BDA0000450284460000031
该法制备的阿齐沙坦为晶型A。
考察了乙醇，异丙醇中重结晶的产品，晶型为A。而文献中，在DMF/水，甲醇/水，甲醇/乙酸乙酯等各种条件中析出的固体，均为晶型A。
本发明提供上述晶型B的制备方法。该方法以自制阿齐沙坦为起始原料，通过溶解，析晶的方法制备晶型B。即：
新晶型阿齐沙坦制备方法，包括如下制备步骤：
将阿齐沙坦溶解于甲醇，加热回流，直到固体完全溶解；加入四氢呋喃，搅拌，室温析晶，得到目标物阿齐沙坦的晶型B。
本发明提供的阿齐沙坦多晶型B制备方法简便，易于工业应用，并可用在齐沙坦原料药制备过程中严格控制多晶型的方法。
附图说明
图1是阿齐沙坦晶型A的X射线粉末衍射图。
图2是阿齐沙坦晶型B的X射线粉末衍射图
图3是阿齐沙坦400MHz的1H-NMR谱图。
图4是阿齐沙坦400MHz的13C-NMR谱图。
具体实施方式
实施例1
2-乙氧基-1-{[2'-(N-羟基甲脒基)-联苯-4-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸甲酯的制备:
二甲亚砜（200mL）和盐酸羟胺（42.4g）的混合溶液中加入三乙胺（61.8g），析出大量固体。过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤。滤液浓缩去四氢呋喃后加入2-乙氧基-1-[（2'-氰基-联苯-4-基）甲基]-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸甲酯50.0g，75℃反应15小时。反应结束后加水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用1N盐酸洗涤，水相再用1N的氢氧化钠水溶液调节pH至10-11，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到2-乙氧基-1-{[2'-(N-羟基甲脒基)-联苯-4-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸甲酯29.7g。
实施例2
2-乙氧基-1-{[2'-[(N-乙氧羰基氧基甲脒基)-联苯-4-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸甲酯的制备:
17.0g2-乙氧基-1-{[2'-(N-羟基甲脒基)-联苯-4-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸甲酯溶于二氯甲烷（100mL）中，加入三乙胺（6.0g，59mmol），室温下缓慢滴加含氯甲酸乙酯（5g，47.2mmol）的二氯甲烷（100mL）溶液，滴毕室温反应0.5h。用水（150mL*2）洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压蒸干，残留物用异丙醚-甲醇（10:1）重结晶，得到白色固体2-乙氧基-1-{[2'-[(N-乙氧羰基氧基甲脒基)-联苯-4-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸甲酯18.0g。
实施例3
2-乙氧基-1-{[2'-（4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)-联苯-4-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸甲酯的制备:
2-乙氧基-1-{[2'-[(N-乙氧羰基氧基甲脒基)-联苯-4-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸甲酯15g加入100ml二甲苯中，回流反应2小时后，浓缩去溶剂，加入氯仿-乙酸乙酯（3:1）200mL室温搅拌析出固体。固体用甲醇洗涤，烘干，得到2-乙氧基-1-{[2'-（4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)-联苯-4-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸甲酯10.5g。
实施例4
2-乙氧基-1-{[2'-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸（阿齐沙坦）的制备
2-乙氧基-1-{[2'-（4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)-联苯-4-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸甲酯（12g，25.5mmol）加入甲醇中，加入10%氢氧化钠水溶液（30mL，75mmol），加热至75℃搅拌反应1小时。搅拌下加入1mol/L盐酸（约50mL）调至pH3。过滤，得到产物阿齐沙坦7.5g。通过X粉末衍射对产物进行分析，确定为A晶型。
后续工艺里用到的阿齐沙坦都按照以上方法制备
实施例5
阿齐沙坦晶型A的制备
称取阿齐沙坦10g，加入反应瓶中，然后加入乙醇600ml，加热回流，直到固体完全溶解。搅拌，自然降温至室温，析出固体。过滤，40-50℃干燥至恒重，得到晶型A的阿齐沙坦7.5g，熔点188-189.5℃。
实施例6
阿齐沙坦晶型A的制备
称取阿齐沙坦10g，加入反应瓶中，然后加入异丙醇500ml，加热回流，直到固体完全溶解。搅拌，自然降温至室温，析出固体。过滤，40-50℃干燥至恒重，得到晶型A的阿齐沙坦8.9g，熔点188.5-190℃。
实施例7
阿齐沙坦晶型B的制备
称取阿齐沙坦10g，加入反应瓶中，然后加入甲醇450ml，加热回流，直到固体完全溶解。然后加入四氢呋喃220ml，搅拌，自然降温至室温，析出固体。过滤，40-50℃干燥至恒重，得到晶型B的阿齐沙坦8.6g，熔点188-190.2℃。
实施例8
阿齐沙坦晶型B的制备
称取阿齐沙坦10g，加入反应瓶中，然后加入甲醇650ml，加热回流，直到固体完全溶解。然后加入四氢呋喃280ml，搅拌，自然降温至室温，析出固体。过滤，40-50℃干燥至恒重，得到晶型B的阿齐沙坦8.1g，熔点188.5-189.3℃。
实施例9
阿齐沙坦晶型B的制备
称取阿齐沙坦10g，加入反应瓶中，然后加入甲醇350ml，加热回流，直到固体完全溶解。然后加入四氢呋喃200ml，搅拌，自然降温至室温，析出固体。过滤，40-50℃干燥至恒重，得到晶型B的阿齐沙坦7.9g，熔点188.3-190℃。
实施例10
阿齐沙坦晶型B的制备
称取阿齐沙坦10g，加入反应瓶中，然后加入甲醇480ml，加热回流，直到固体完全溶解。然后加入四氢呋喃220ml，搅拌，自然降温至室温，析出固体。过滤，40-50℃干燥至恒重，得到晶型B的阿齐沙坦8.7g，熔点188.9-189.3℃。
结合图3，图4可以确定该白色固体是阿齐沙坦。
比较图1晶型A的X射线粉末衍射图，我们制备的晶型B的粉末衍射图谱对比，可以发现发明的晶型是一种新的晶型。

Claims (4)

1.新晶型阿齐沙坦，有如下结构，
Figure FDA0000450284450000011
其特征在于，阿齐沙坦多晶型B的PXRD图的特征峰以2θ（±0.2°，2θ）表示位于7.489，8.482，9.384，13.524，18.892，21.147，23.129，25.405。
2.新晶型阿齐沙坦制备方法：包括如下制备步骤:将阿齐沙坦溶解于甲醇,加热回流，直到固体完全溶解；加入四氢呋喃，搅拌，室温析晶，得到目标物阿齐沙坦的晶型B；甲醇的用量约为30-70倍阿齐沙坦的质量；加入四氢呋喃用量约为10-30倍阿齐沙坦的质量。
3.如权利要求2所述之新晶型阿齐沙坦制备方法，所述甲醇的用量为60倍阿齐沙坦的质量；加入四氢呋喃用量为20倍阿齐沙坦的质量。
4.含有治疗有效量的如权利要求1所述的阿齐沙坦晶型作为有效成分以及药学上可接受的载体的药物组合物，其特征在于，所述的阿齐沙坦晶型或其药物组合物在制备抗高血压药物中的用途。
CN201310746842.7A 2013-12-30 2013-12-30 新晶型阿齐沙坦及其制备方法 Pending CN103664922A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310746842.7A CN103664922A (zh) 2013-12-30 2013-12-30 新晶型阿齐沙坦及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310746842.7A CN103664922A (zh) 2013-12-30 2013-12-30 新晶型阿齐沙坦及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103664922A true CN103664922A (zh) 2014-03-26

Family

ID=50303790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310746842.7A Pending CN103664922A (zh) 2013-12-30 2013-12-30 新晶型阿齐沙坦及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103664922A (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104119279A (zh) * 2014-05-30 2014-10-29 上海天慈生物谷生物工程有限公司 制备2-乙氧基-1-{[2`-(5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基}-1h-苯并咪唑-7-羧酸的新方法
CN104230910A (zh) * 2014-09-16 2014-12-24 常州大学 一种阿奇沙坦中间体的晶型及其晶体的制备方法
CN104262334A (zh) * 2014-09-16 2015-01-07 常州大学 一种阿奇沙坦晶体及其制备方法
CN104557899A (zh) * 2014-11-17 2015-04-29 江苏中邦制药有限公司 一种阿齐沙坦i晶型晶体的制备方法
CN106749217A (zh) * 2017-01-22 2017-05-31 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿齐沙坦i晶型
CN108774217A (zh) * 2018-09-07 2018-11-09 浙江宏元药业股份有限公司 一种阿齐沙坦微粉原料药的制备工艺

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013044816A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Crystalline forms of azilsartan and preparation and uses thereof
CN103113364A (zh) * 2012-08-27 2013-05-22 南京华威医药科技开发有限公司 阿齐沙坦多晶型的制备方法
CN103360381A (zh) * 2013-07-30 2013-10-23 山东新华制药股份有限公司 阿齐沙坦的新晶型及其制备方法和应用
WO2013186792A2 (en) * 2012-06-11 2013-12-19 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxoi-4-vl)methvl 2- ethoxv-l-{[2'-(5-oxo-4,5-dihvdro-l,2,4-oxadiazol-3-vl)biphenyi-4-vl]methyl}- lh-benzimidazole-7-carboxyiate and its salts

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013044816A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Crystalline forms of azilsartan and preparation and uses thereof
WO2013186792A2 (en) * 2012-06-11 2013-12-19 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxoi-4-vl)methvl 2- ethoxv-l-{[2'-(5-oxo-4,5-dihvdro-l,2,4-oxadiazol-3-vl)biphenyi-4-vl]methyl}- lh-benzimidazole-7-carboxyiate and its salts
CN103113364A (zh) * 2012-08-27 2013-05-22 南京华威医药科技开发有限公司 阿齐沙坦多晶型的制备方法
CN103360381A (zh) * 2013-07-30 2013-10-23 山东新华制药股份有限公司 阿齐沙坦的新晶型及其制备方法和应用

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104119279A (zh) * 2014-05-30 2014-10-29 上海天慈生物谷生物工程有限公司 制备2-乙氧基-1-{[2`-(5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基}-1h-苯并咪唑-7-羧酸的新方法
CN104119279B (zh) * 2014-05-30 2018-01-02 上海天慈生物谷生物工程有限公司 制备2‑乙氧基‑1‑{[2’‑(5‑羰基‑4,5‑二氢‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)联苯基‑4‑基]甲基}‑1h‑苯并咪唑‑7‑羧酸的方法
CN104230910A (zh) * 2014-09-16 2014-12-24 常州大学 一种阿奇沙坦中间体的晶型及其晶体的制备方法
CN104262334A (zh) * 2014-09-16 2015-01-07 常州大学 一种阿奇沙坦晶体及其制备方法
CN104557899A (zh) * 2014-11-17 2015-04-29 江苏中邦制药有限公司 一种阿齐沙坦i晶型晶体的制备方法
CN104557899B (zh) * 2014-11-17 2018-05-22 江苏中邦制药有限公司 一种阿齐沙坦i晶型晶体的制备方法
CN106749217A (zh) * 2017-01-22 2017-05-31 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿齐沙坦i晶型
CN108774217A (zh) * 2018-09-07 2018-11-09 浙江宏元药业股份有限公司 一种阿齐沙坦微粉原料药的制备工艺

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103664922A (zh) 新晶型阿齐沙坦及其制备方法
CN103664921B (zh) 一种阿齐沙坦晶型a及其制备方法
CN102827153B (zh) 阿齐沙坦的晶型及其制备方法
CN102985416B (zh) 制备凝血酶特异性抑制剂的方法
CN102766139B (zh) 阿齐沙坦的多晶型物及其制备方法
CN107365275B (zh) 高纯度的赛乐西帕
CN108503621A (zh) 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法
CN113292535B (zh) 一种制备阿帕鲁胺中间体及阿帕鲁胺的方法
CN105712984A (zh) 一种阿齐沙坦的制备方法
CN108912109A (zh) 一种高纯度、小粒径及低溶剂残留的阿齐沙坦原料药及其制备方法
CN104130258A (zh) 一种二聚体的转化方法
CN103965282A (zh) 一种醋酸阿比特龙的制备方法
CN104829547A (zh) 一种取代***化合物的制备方法
CN104744390A (zh) 一种依折麦布中间体酮的制备方法
CN105753733A (zh) Ahu377的晶型及其制备方法与用途
CN102731368B (zh) 一种5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的制备方法
CN102659638B (zh) 一种益母草碱的合成方法
CN103709155A (zh) 一种阿齐沙坦的制备方法
RU2709493C1 (ru) Способ получения роксадустата
CN102731408A (zh) 一种阿齐沙坦中间体及其制备方法
CN106866560B (zh) 一种Lesinurad的合成方法
CN104817482A (zh) 2-取代吡咯烷类化合物、制备方法及其在制备维格列汀中的应用
CN102838649A (zh) 一种醋酸阿比特龙的制备方法
CN104016974A (zh) 阿齐沙坦酯中间体及其合成方法、阿齐沙坦酯的合成方法
CN104230909B (zh) 一种阿齐沙坦的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20140326