CN105745187B - 用于***性疾病的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于***性病症或增生性病症的下式(式A或式B)化合物及其药学上可接受的盐:式A,其中R1选自式I、式II、式III、式IV、式V,或式B,其中R2、R3、R4和R5如权利要求书中所定义,X是OTBS、羟基、甲酰氧基、乙酰氧基、硝基氧基、硝基氧基甲基或卤素;还涉及包含这样化合物的药物组合物以及制备这样化合物的方法。
Description
本发明涉及用于***性疾病或增生性病症的新化合物及其药学上可接受的盐,包含这样化合物的药物组合物以及制备这些化合物的方法。
慢性淋巴细胞白血病(CLL)是西方国家中最常见的成人白血病。该疾病是非常多样化的,一些患者表现出极其缓慢的发展,而其他患者则快速进行至晚期疾病阶段且需要及时治疗(Cramer,P.和Hallek,M.(2011),"Prognostic factors in chroniclymphocytic leukemia-what do we need to know?",Nat Rev Clin Oncol 8:38-47)。尽管在过去十年中治疗策略有相当大的改进,但传统的化学免疫疗法仍不能治愈CLL。新治疗方案的开发仍是重要的目标。
已证明,非甾体抗炎药(NSAID)不仅用于治疗疼痛、炎症和发烧,而且具有相当大的抗肿瘤效果(Thun et al.(2002),"Nonsteroidal anti-inflammatory drugs asanticancer agents:mechanistic,pharmacologic,and clinical issues",J.NatlCancer Inst 94:252-266;Shiff,S.J.and Rigas,B.(1999),"Aspirin for cancer",NatMed 5:1348-1349)。
对于大多数经典的NSAID而言,用作抗癌药物主要受所需浓度下胃肠道副作用和心血管副作用的限制(评论参见Ng,S.C.和Chan,F.K.(2010),"NSAID-inducedgastrointestinal and cardiovascular injury",Curr Opin Gastroenterol 26:611-617),因此进行了化学改性。这些改性集中于传统NSAID通过脂肪族、芳香族或杂环间隔基(spacer)与磷脂质、环糊精或释放胃保护介质(gastroprotective mediator)例如一氧化氮(NO)的化学部分(chemical moiety)的结合(评论参见Abdel-Tawab,M.et al.(2009),"Nonsteroidal anti-inflammatory drugs:a critical review on current conceptsapplied to reduce gastrointestinal toxicity.",Curr Med Chem 16:2042-2063)和Burgaud,J.L.et al.,(2002),"Nitric-oxide releasing molecules:a new class ofdrugs with several major indications",Curr Pharm Des 8:201-213)。最终物质的药代动力学性质和药理学性质主要取决于间隔基的化学结构。可认为NO-供体型乙酰水杨酸(NO-ASA)是经典的NO-NSAID。这里,芳香族间隔基使经典的乙酰水杨酸分子连接NO-释放部分(-ONO2)(Baron,J.A.,(2003),"Epidemiology of non-steroidal anti-inflammatorydrugs and cancer",Prog Exp Tumor Res 37:1-24)。现认为,口服施用时,酯酶迅速将NO-ASA切割为ASA和连接间隔基的NO-释放部分。在随后的间隔基/NO-释放复合物的新陈代谢中发生NO的实际释放(Wallace,J.L.et al.(2002),"Potential cardioprotectiveactions of NO-releasing aspirin",Nat Rev Drug Discov 1:375-382)。
Razavi,R.等人在Clinical Cancer Research(临床癌症研究)17(2),2011年1月15日,第286-293页中描述,对位-NO-ASA在体外诱导CLL细胞的细胞凋亡,并可在体内抑制肿瘤生长。此外,Gehrke,I.等人在Therapeutic Advance Hematology(血液学治疗进展)(2011)2(5),第279-289页中论述,NO-ASA在CLL细胞中的抗肿瘤效果高度依赖于其位置异构(positional isomerism),即对位-NO-ASA显示出比间位-异构体或邻位-异构体高得多的效果。
WO2005/065361描述了通过抑制不良增生细胞(dysproliferative cell)的生长而治疗增生性疾病特别是癌症的化合物和组合物。该申请中描述了几种类型的芳香族化合物,其中尤其示出了NO-ASA及其衍生物。此外,WO02/30866描述了作为药物用于具有炎症基础的疾病特别是肠道疾病的芳香族化合物的硝酸盐衍生物。这里还尤其公开了作为有效化合物的NO-ASA异构体。
文件WO01/04082中公开了水杨酸衍生物的(硝基氧基甲基)苯基酯及其制备方法。
此外,WO2009/023631公开了用于治疗炎症相关疾病例如癌症、神经退行性疾病和心血管疾病的化合物,其中所述化合物包括芳香族衍生物的酯。
以上引用的现有技术文件中,没有一个公开了本文所述的化合物,特别是没有公开所述化合物可用于***性疾病或增生性病症。
本发明的目标是提供作为用于***性疾病或增生性病症的有效的且有选择性的药物的化合物,特别是选择性诱导退化细胞的细胞凋亡在生物体中提供减少的副作用的化合物。
当下式的化合物或其药学上可接受的盐用作药物,特别是该化合物适用于***性疾病或增生性病症时,该目的得到满足:
[式A]
其中R1选自
或[式B]
R2是(C1-C5)烷基,(C1-C5)烷氧基,(C2-C4)烯基或炔基,叠氮(C1-C4)烷基,或氢;
R3是(C1-C5)烷基,具有1-3个卤素取代基的(C1-C3)烷基,卤素或氢;
R4是(C1-C5)烷基,(C1-C5)烷氧基,或氢;
R5是(C1-C5)烷基,(C1-C5)烷氧基,乙酰氧基,卤素或氢;
X是OTBS,羟基,甲酰氧基,乙酰氧基,硝基氧基(nitrooxy),硝基氧基甲基(nitrooxymethyl),或卤素;
条件是如果R1是[式B],R2、R3和R5是氢且X是羟基,则R4不是甲氧基。
虽然文件WO2001/021577公开了如上定义的式中的一种化合物作为富集黑色素的激素拮抗剂,但没有描述本发明的化合物作为潜在药剂用于***性疾病或(不良)增生性病症。
优选的实施方案包含在从属权利要求中并在下面进行描述。
式(A)中,特别令人感兴趣的是残基-OR1和–CH2X以对位-构型结合苯环。
本发明还涉及用于***性疾病或(不良)增生性病症的这样的化合物,其中,所述疾病或病症优选癌症。更优选地所述癌症选自***癌、胰腺癌、肺癌、皮肤癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌和血癌,其中特别优选所述癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
本发明的化合物中,优选通过在式A的苯环上结合残基R1获得酯基。
本发明的化合物使功能失调(dysfunctional)的增生性细胞的细胞凋亡增加。不受以下理论束缚,假定功能失调细胞的所述细胞凋亡增加归因于本发明的化合物在所述细胞内形成生物活性化合物的不寻常衍生物的能力,像例如核酸序列(DNA、RNA)的衍生物,氨基酸的衍生物,肽或蛋白质的衍生物,或信号通路或生物通路的化合物的衍生物。本发明的化合物的酯基可由生物体/细胞中的酯酶切割,得到能加入通常存在于细胞中的生物化合物的高度反应性化合物。形成所述反应性化合物的机制和生物化合物衍生物的形成作为总体概述示例性地示于图1中。所形成的衍生物的存在增加了包含所述衍生物的细胞的细胞凋亡,并因此去除了功能失调细胞的数量。如文献所描述的所述机制的细节示于图2中。
本发明的化合物提供对功能失调细胞特别是对癌细胞的提高的选择性。通过膜联蛋白V/碘化丙啶试验(PI)(细胞凋亡/细胞死亡),用原代CLL细胞和外周血单核细胞(PBMC)在体外对物质的选择性进行分析。CLL细胞与PBMC对化合物的敏感性的差异被称为选择性。认为NO-ASA对癌细胞的选择性的潜在机制归因于对不同信号通路如WNT或NFκB通路的抑制,这对癌细胞存活特别重要。
高选择性常常表明不利目标事件(target event)的可能性降低,并因此是现代化学疗法的重要特征。在随后的动物实验中测试药物的实际毒性和副作用。
此外,本发明涉及包含至少一种本发明的化合物或其药物上可接受的盐的药物组合物,优选混合一种或多种药学上可接受的载体。
进一步地,本发明提供制备这样的化合物的方法。
“药学上可接受的盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐,这些盐不是生物学上或其他方面上不需要的盐,这些盐用无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等和有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸、抗坏血酸等形成,或用合适的碱或盐包括但不限于例如铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐形成。对于药学上可接受的盐的评论,参见Berge et al.,66J.PHARM.SCI.1-19(1977)。
本文所用的术语“治疗”涵盖对哺乳动物特别是人的疾病的任何治疗,包括:
(i)在受试者中防止疾病发生,所述受试者可能易患该疾病但还未被诊断出患有该疾病;
(ii)抑制疾病,即阻碍其发展;或者
(iii)减轻疾病,即使疾病消退。
本文所用的术语“肿瘤性疾病”或“(不良)增生性病症”意在涵盖显示出作为瘤形成结果的异常组织肿块的形成的疾病状态。瘤形成是细胞的异常增殖。在瘤形成之前,细胞经常经历异常的生长模式。赘生性细胞的生长超过其周围正常组织的生长且与其周围正常组织的生长不协调。即使在刺激中止后,该生长仍以相同的过度方式持续。这通常会导致肿块或肿瘤。赘生物(neoplasm)可以是良性的、恶性前的或恶性的(癌症)。增生性疾病或“不良”增生性病症是指细胞的功能失调,其中协调的增殖(生物细胞的新的发育和生长)是失调的,且细胞产生和生长增加并超过了通常的细胞速率。
“癌症”是指一种疾病状态,其中恶性细胞不受控制的生长导致组织细胞明显的质量增加,且癌症经常伴随排斥正常组织。“慢性淋巴细胞白血病”是白血病癌症的一种类型。白血病是白血球癌症,其中CLL影响B细胞淋巴细胞。B细胞起源于骨髓,在***中生长,并通常通过产生抗体来抵抗感染。CLL中,B细胞生长失控,并在骨髓和血液中累积,在那里它们排斥健康的血细胞。
本发明的化合物可用作药物。由于所述化合物对恶性细胞的亲和力,本发明的化合物适用于***性疾病或增生性病症。此外,该化合物在炎性疾病中有效果。本发明的化合物的假定主要效果是“标记”如上所述的生物细胞分子,从而导致包含标记化合物的细胞的细胞凋亡。
本发明的化合物对过度增殖的细胞显示出良好的选择性,并认为其被酯酶(esterasis)处理从而产生如图1和图2所示的活性成分。
在本发明优选的实施方案中,可用作有效药物的化合物如下:
具有下式的化合物:
[式A]
其中R1选自
或[式B]
R2是甲氧基,乙炔基,叠氮甲基,或氢;
R3是甲基,三氟甲基,氟,或氢;
R4是甲基,甲氧基,或氢;
R5是乙酰氧基,甲氧基,氯或氢;
X是OTBS,羟基,甲酰氧基,硝基氧基,硝基氧基甲基,或氯;条件是如果R1是[式B],R2、R3和R5是氢且X是羟基,则R4不是甲氧基;
或其药学上可接受的盐;
作为药物。
现有技术已知表明该式的一些化合物,然而,并没有描述它们作为药物。然而,与从现有技术已知的化合物相比,本申请提供的大多数化合物是新的,特别是
下式的化合物:
[式A]
其中R1选自
或[式B]
R2是(C1-C5)烷基,(C1-C5)烷氧基,(C2-C4)烯基或炔基,叠氮(C1-C4)烷基,或氢;
R3是(C1-C5)烷基,具有1-3个卤素取代基的(C1-C3)烷基,卤素或氢;
R4是(C1-C5)烷基,(C1-C5)烷氧基,或氢;
R5是(C1-C5)烷基,(C1-C5)烷氧基,乙酰氧基,卤素或氢;
X是OTBS,羟基,甲酰氧基,乙酰氧基,硝基氧基,硝基氧基甲基,或卤素;
条件是如果R1是[式B],X是硝基氧基且R5是乙酰氧基,则R2-R4中至少一个不是氢;条件是如果R1是[式B],R3-R5是氢且X是羟基,则R2不是氢且不是甲氧基;条件是如果R1是[式B],R2、R3和R5是氢且X是羟基,则R4不是甲氧基;条件是如果R1是[式B],R3-R5是氢且X是OTBS,则R2不是甲氧基;以及条件是如果R1是甲氧基且X是硝基氧基,则R2不是氢。
这些中优选的是具有式(C)的化合物,
其中
R2是甲氧基,乙炔基,叠氮甲基,或氢;
R3是甲基,三氟甲基,氟,或氢;
R4是甲基,甲氧基,或氢;
R5是乙酰氧基,甲氧基,氯或氢;
X是OTBS,羟基,甲酰氧基,硝基氧基,硝基氧基甲基,或氯;
条件是如果R1是[式B],X是硝基氧基且R5是乙酰氧基,则R2-R4中至少一个不是氢;条件是如果R1是[式B],R3-R5是氢且X是羟基,则R2不是氢且不是甲氧基;条件是如果R1是[式B],R2、R3和R5是氢且X是羟基,则R4不是甲氧基;条件是如果R1是[式B],R3-R5是氢且X是OTBS,则R2不是甲氧基;以及条件是如果R1是甲氧基且X是硝基氧基,则R2不是氢。
在上述的化合物中,这样的化合物是优选的,其中,X是硝基氧基或OTBS,R2是氢,R3-R5均是氢或R3和R4是甲基、R5是乙酰氧基,和/或其中,R1是[式B],R2-R5均是氢且X选自OTBS、羟基、硝基氧基、硝基氧基甲基、甲酰氧基和氯。
在本发明特别优选的实施方案中,所述化合物选自下组:4-((硝基氧基)甲基)苯基2-乙酰氧基-5-甲基苯甲酸酯,4-((硝基氧基)甲基)苯基2-乙酰氧基-5-氟苯甲酸酯,4-((硝基氧基)甲基)苯基2-乙酰氧基-4-甲基苯甲酸酯,4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)苯基2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸酯,4-(羟甲基)苯基2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸酯,4-((硝基氧基)甲基)苯基2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸酯,4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)苯基苯甲酸酯,4-((硝基氧基)甲基)苯基苯甲酸酯,4-((甲酰氧基)甲基)苯基苯甲酸酯,2-甲氧基-4-((硝基氧基)甲基)苯基苯甲酸酯,4-(氯甲基)苯基苯甲酸酯,4-((硝基氧基)甲基)苯基1-萘甲酸酯,4-((硝基氧基)甲基)苯基环己烷甲酸酯,4-((硝基氧基)甲基)苯基5-氨基萘-1-磺酸酯,4-(2-(硝基氧基)乙基)苯基苯甲酸酯,4-((硝基氧基)甲基)苯基2-甲氧基苯甲酸酯,4-((硝基氧基)甲基)苯基4-甲氧基苯甲酸酯,2-乙炔基-4-((硝基氧基)甲基)苯基苯甲酸酯,2-(叠氮甲基)-4-((硝基氧基)甲基)苯基苯甲酸酯,4-((硝基氧基)甲基)苯基2-氧-2-苯基乙酸酯和4-((硝基氧基)甲基)苯基2-氧代丙酸酯,或其药学上可接受的盐。
本发明特别优选的化合物是4-((硝基氧基)甲基)苯基2-乙酰氧基-5-甲基苯甲酸酯,4-((硝基氧基)甲基)苯基2-乙酰氧基-4-甲基苯甲酸酯,4-((硝基氧基)甲基)苯基苯甲酸酯,4-((氯)甲基)苯基苯甲酸酯,4-((硝基氧基)甲基)苯基萘甲酸酯,其中特别优选的是4-((硝基氧基)甲基)苯基苯甲酸酯和4-((氯)甲基)苯基苯甲酸酯。特别地,具有高效能(低浓度是效果所必需的,参见表1)和良好的化学稳定性的这样的化合物是优选的。
术语“烷基”应指具有规定数目的碳原子的直链、支链或环状烷基。实例包括,但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基,以及直链和支链的戊基等,或相应的环烷基。在任何情况中,当描述两个限值之间的范围时,意味着公开了该范围内的任何值或整数。例如“C1-C5”是指C1、C2、C3、C4或C5,“1-3”的范围是指1、2或3,“0.1和1”之间的范围是指0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1。
术语“烷氧基”是指烷基经由氧键合,像例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基(正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基)或戊氧基等,术语“烯基”或“炔基”是指碳链中具有双键或三键的烷基残基。
术语“卤(halo)”或“卤素(halogen)”是指氯、氟、溴和碘。
用于合成本发明的新化合物的方法包括形成碳酸酯(carbonic ester)或磺酸酯(sulphonic ester),以及使活化的脂族的或芳族的碳酸(carbonic acid)或磺酸与式[D]的化合物反应:
其中R6是甲基-X或甲酰氧基,X如上所定义。
总体方案I:
通过用TBS-Cl和咪唑处理4-羟苯甲醇制备4-羟苄基-叔丁基二甲基甲硅烷(TBS)醚。苯甲酸衍生物、乙酸或酸衍生物通常在Steglich类反应中酯化(与DCC/EDC和DMAP),从而形成OTBS-苯甲酸(OTBS-BA)。
可以从磺酸氯(丹酰氯)开始合成NO-丹酰(B16,参见下表1)形成磺酸酯。下面的步骤如上(脱保护并最终引入硝酸根)。可用碘取代的酸-或连接基团-结构单元(linker-building block)开始乙炔标记的化合物的合成。该底物可在Sonogashira反应中转化为乙炔化合物,从而与相应的配对物形成后来的酯。然后接着进行硅醚的脱保护和硝化,从而产生目标分子。
这些过程的所有细节可参见下面的实施例。
本申请的方案中使用的缩写:
总体方案II:
→第一步骤:连接基团合成
→第二步骤:酯化(Steglich法)
→第三步骤:脱保护
→第四步骤:硝化
此外,对于本发明优选的实施方案,合成的方法示于实施例中。
进一步地,WO2002/30866和WO2001/04082也公开了制备本发明类型化合物的常规方法。
本发明的化合物通过增加赘生物或不良增殖细胞的细胞凋亡来有效降低这类细胞的进一步发展。由于这些化合物的选择性,生物体中的副作用得到降低,因此该化合物适合用作药物制剂。
相应地,本发明的化合物用于***性疾病或(不良)增生性病症。特别而言,本发明的化合物在治疗癌症中是有效的。可被有效治疗的癌症例如***癌、胰腺癌、肺癌、皮肤癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌和血癌。在一个特别优选的实施方案中,所治疗的癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
该化合物对显示增生性功能紊乱(像赘生物中或增生性病症中)的细胞的选择性可以通过体外实验显示,其中将化合物诱导功能紊乱的细胞的细胞凋亡和/或细胞死亡或者减少其增殖的能力与化合物对健康对照细胞的影响进行对比。
已知在***性疾病特别是在治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)中有效的化合物是4-(硝基氧基)甲基苯基-2-乙酰氧基苯甲酸酯,称为NO-ASA,参见例如Gehrke,I.等人,"Therapeutic Advances in Hematology(血液学中的治疗进展)"(2011)2(5),第279-289页。因此,在用于对本发明的化合物进行关于其有效性、效能及对功能紊乱细胞的效果分析的实验中使用该化合物作为参照物。
实验证据表明,由于在实施例1所描述的体外实验中,加入所述化合物后功能紊乱细胞的细胞凋亡增加,因此本发明的化合物用于***性疾病或(不良)增生性病症。化合物B1(对照参照物NO-ASA)、B9、B12和B13的这样的实验的结果示于图3中(参见表1)。
图3示出,当与PBMC进行比较时,CLL细胞对四种药物有更高的敏感性。因此,药物B1、B9、B12和B13对CLL细胞是有选择性的。对选择性的评估与PBMC对CLL细胞的ED50的比值有关(参见表1)。
在用本发明的化合物实施的实验中,愈发明显的是所述化合物对功能紊乱细胞有明显的效果,其中一些化合物对增加细胞凋亡并因此减少恶性肿瘤细胞的生长是特别有效的。
在下面所示的表1中列出了优选的化合物,其中在膜联蛋白V/PI(AnnexinV/PI)实验中对CLL细胞显示最小EC50(50%有效浓度)同时对PBMC保持相对无毒的化合物是最优选的化合物。从下表中可以看出,确定为“B9”的化合物在膜联蛋白V实验中显示非常高的效果,因此是本发明最优选的化合物。此外,由于化合物“B9”、“B12”和“B13”在膜联蛋白V/PI实验中的高效果,它们同样是优选的。然而,应当特别指出的是,膜联蛋白V/PI实验中的效果不仅与化合物的性能相关,除此之外还与它们的稳定性、兼容性、副作用的发展以及它们的选择性相关,因此,与NO-ASA相比在膜联蛋白V/PI实验中显示更高值的化合物由于其他积极效果同样可能是优选的化合物。
本申请描述的和所附权利要求中要求保护的所有化合物都可用作药物,特别是用于***性疾病或(不良)增生性病症。具体地,所有这些化合物以及NO-ASA是用于治疗癌症的有效药物,其中特别优选的是治疗CLL。
在本发明的化合物应用于治疗上述病症的过程中,这里描述的活性化合物和盐可通过任何可接受的施用方式施用,包括口服、肠胃外施用及其他全身施用途径。可使用任何药学上可接受的施用方式,包括固体、半固体或液体剂型,诸如,例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、液体、混悬剂等,优选适于单次施用精确剂量的单位剂型,或者持续释放或控制释放剂型用于以预定的速率延长化合物的施用。组合物一般会包含常规药用载体或赋形剂以及至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐,此外,可包含其他药物制剂、药用制剂、载体、佐剂等。
一种本发明的衍生物的施用量一定会取决于正在治疗的受试者、疾苦(affliction)的严重程度、施用方式和处方医师的判断。然而,口服、肠胃外施用和其他全身施用途径的有效剂量范围是0.01-100mg/kg/天,优选0.1-50mg/kg/天。对平均70kg的人而言,这将相当于0.7-7000mg/天,或优选7-3500mg/天。
治疗这样的疾病时,本领域普通技术人员在无需过度实验的情况下依据个人知识和本申请的公开内容,能够确定一种本发明的化合物对给定疾病的治疗有效量。
对于固体组合物而言,常规无毒固体载体包括例如,可使用药物级别的甘露醇、乳糖、纤维素、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。可使用,例如,聚亚烷基二醇例如PEG(聚乙二醇)或PEG衍生物,乙酰化甘油三酸酯等作为载体将如上所定义的活性化合物配制为栓剂。例如,可通过使如上所定义的活性化合物和可选的药用佐剂在载体诸如例如水、生理盐水、右旋糖水溶液(aqueousdextrose)、甘油、乙醇等中溶解、分散等,从而形成溶液或混悬液来制备药学上可施用的液体组合物。若需要,待施用的药物组合物也可含有少量的无毒辅助物质诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等,例如醋酸钠、山梨醇酐月桂酸酯、三乙醇胺醋酸钠、三乙醇胺油酸酯等。无论如何,待施用的组合物或制剂将含有能有效缓解正在治疗的受试者的症状的量的一些活性化合物。
可制备含有0.25-95wt%的一种本申请化合物且由无毒载体补足余量的剂型或组合物。
对于口服施用,通过掺入任何通常采用的赋形剂诸如,例如药用级别的甘露醇、乳糖、纤维素、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等形成药学上可接受的无毒组合物。这样的组合物采用溶液剂、混悬剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、持续释放制剂等形式。这样的组合物可含有1-95wt%的一种本发明化合物,更优选为2-50wt%,最优选为5-8wt%。
肠胃外施用通常以注射为特征,或者皮下注射、肌内注射,或者静脉注射。可以以常规形式制备注射剂,或者为液体溶液剂或混悬剂、适于在注射前溶解或悬浮于液体的固体形式,或者为乳剂。合适的赋形剂为,例如,水、生理盐水、右旋糖、甘油、乙醇等。此外,若需要,待施用的药物组合物也可含有少量无毒辅助物质例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等,诸如例如醋酸钠、山梨醇酐月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、三乙醇胺醋酸钠等。
乳剂(creme)、凝胶剂、分散剂等支持经皮施用或“脉冲(pulsed)”经皮施用。
最近设计的肠胃外施用方法采用植入缓释或持续释放***,以便维持剂量水平恒定(参见,例如USA 3,710,795)。
这样的肠胃外(parental)组合物中含有的活性化合物的百分数高度依赖于其特定性质,以及化合物的活性和受试者的需要。然而,溶液中一种本发明化合物的百分数为0.1-1.0wt%是适用的,如果该组合物是随后溶解至上述百分数的固体,则该百分数将会更高。优选地,溶液中该组合物将包含0.2-2wt%的一种化合物。
优选地,药物组合物以用于连续治疗的单一单位剂型施用,或者在特别需要缓解症状时以单一单位剂型随意施用。
附图说明
图1是增殖细胞中药学活性剂效果的假定机理的总体方案。
图2显示文献中描述的影响细胞中细胞凋亡的药学活性剂的假定机理,特别是醌甲基化物(上部),或者特别是NOx(下部)。
图3显示化合物B1(对照药剂NO-ASA)、B9、B12和B13(参见表1)对来自健康供者的原代PBMC或CLL细胞的存活的影响。用浓度为0.01-100μM的不同化合物孵育PBMC或CLL细胞(5×106个细胞/ml)24小时。将细胞存活归一化为DMSO对照[载体]。参见实施例1。
图4显示在CLL异种移植物中由化合物B9引起的肿瘤生长抑制(参见实施例2)。与载体对照(p=0.015)相比,用B9处理九天后导致显著的抑瘤作用,显著性逐渐增加直至治疗的第19天(p=0.0003)。测得B9相对于载体对照的IRmax值为65%。由未成对的双尾斯氏检验(two-tailed students test)计算得到*=p≤0.05、**=p≤0.01、***=p≤0.001,=死亡,IR=抑制率。
图5显示化合物B9和B12对有不良预后的细胞系有极佳的细胞毒性效应(参见实施例3)。用范围为0.01μM-1000μM的不同浓度的对位-NO-ASA、B9、B12和B13处理几个细胞系(n=5)24小时,然后加入发光的(luminogenic)-试剂。对位-NO-ASA、B9、B12和B13同样显著地减少了JVM-3、U2932和EHEB细胞中的ATP含量,而对位-NO-ASA在MEC-1和GRANTA-519细胞系中明显不太有效。对每个细胞系而言,条形图中所使用的化合物的顺序从左至右为:对位-NO-ASA(p-NO-ASA)、B9、B12、B13。
图6显示由对位-NO-ASA和衍生物B9、B12、B13引起的有和没有TP53突变的CLL细胞的生长抑制(参见实施例4)。用不同化合物的EC50处理分离的原代CLL细胞24小时,通过流式细胞术测量ATP含量。对每个使用的化合物而言,条形图中平均EC50浓度的顺序从左至右为:TP53未突变的CLL细胞的EC50(未突变的=没有突变),TP53突变的CLL细胞的EC50(突变的=有突变)。
图7描述了与对位-NO-ASA相比,化合物B9、B12和B13对结肠癌细胞系SW480显示出极佳的细胞毒性效应。用范围为0.01μM-100μM的不同浓度的对位-NO-ASA、B9、B12和B13处理细胞系(n=5)24小时,然后加入发光的-试剂(参见实施例5)。
图8描述了在用对位-NO-ASA、B9、B12和B13处理时,CLL细胞中涉及胱天蛋白酶-介导的细胞凋亡。显示了3个独立实验的有代表性的印迹。未处理的细胞和DMSO(1%)处理的细胞作为对照。β-肌动蛋白=加载对照(图8A)。对位-NO-ASA和B9诱导了胱天蛋白酶-3/7-活化的浓度依赖性的增加(图8B)。
图9描述了蛋白质印迹分析中由B1(对位-NO-ASA)、B9、B12和B13引起的NFκB活性的浓度依赖性的减少(参见实施例7)。用B1、B9、B12和B13(0.1μM、1μM、10μM)处理CLL细胞3小时。未处理的细胞和DMSO(1%)处理的细胞作为对照。GAPDH=加载对照。
实施例
实施例1:本发明化合物的有效浓度
用本发明不同的化合物和作为对照的NO-ASA孵育原代CLL细胞或健康供者的外周血单核细胞(5×106/ml)。以不同的浓度,特别是以0.01-100μM的浓度加入化合物。用膜联蛋白V/PI试验(可商购的试剂盒,例如来自Biotium Inc,美国,或Phoenix Flow Systems,美国)评估细胞存活,结果归一化至DMSO对照[载体],使用非线性回归模型计算剂量响应曲线。
表1:不同NO-ASA衍生物的50%有效浓度(EC50)
*=外推的,/=不可计算的,nt=未检出
表1
实施例2:
由于其有利的特征,B9被选择用于CLL异种移植小鼠模型中的体内测试。将JVM3细胞(人慢性B细胞白血病细胞系)皮下注入免疫机能不全的小鼠的侧腹中。每隔一天用腹腔内注射8mg/kg的化合物B9或芝麻油(载体)处理正在生长的实体瘤(参见图4)。
将1×107个JVM3细胞皮下注入SCID米色小鼠(CB17.Cg-PrkdcscidLystbg-J/Crl)中。每隔一天用卡尺测量肿瘤,计算肿瘤体积V=(长×(0.5×宽2))。每隔一天用芝麻油(载体对照)或用溶解于芝麻油的8mg/kg的B9通过腹腔内注射处理带有超过50mm3肿瘤的小鼠。应用由GV-SOLAS给出的荷瘤小鼠的中止标准(abortion criteria)。使用未成对的双尾斯氏检验计算p值。
图4示出了由B9处理引起的肿瘤生长的显著减少。第11天后肿瘤生长的抑制是非常显著的。第17天的生长抑制率(IR)是最高的,为65.33%。必须处死对照组的两只动物,因为其肿瘤的直径超过了15mm(中止标准)。在载体或B9处理期间,没有观察到严重的副作用。小鼠对该处理有反应,其运动性(mobility)轻微减少15-30分钟,而饮水和饮食正常。没有观察到体重降低。B9显著减少异种移植小鼠模型的肿瘤生长(第9天:B9处理=82.97mm3)。
实施例3:NO-ASA衍生物在CLL亚组中的体外效能
CLL的成功处理可依赖于细胞遗传学参数和分子参数例如del13q或TP53基因破坏。因此,用有不同基因型和表型的(慢性)B细胞淋巴瘤细胞系(JVM3、EHEB、U2932、MEC-1、GRANTA-519)检测NO-ASA衍生物。用0.01-1000μM的浓度处理细胞24小时,然后加入发光的试剂。
与B9(MEC-1:EC50=6.62mM;GRANTA-519:EC50=2.28mM)、B12(MEC-1:EC50=3.24mM;GRANTA-519:EC50=0.68mM)和B13(MEC-1:EC50=24.13mM;GRANTA-519:EC50=19.72mM)相比,对位-NO-ASA对MEC-1(EC50=53.44mM,p<0,001)和GRANTA-519(EC50=22.21mM,p<0,001)明显不太有效。参见图5。
实施例4:
进一步地,用具有TP53突变的CLL细胞检测衍生物B9、B12和B13,并与对位-NO-ASA比较。具有TP53破坏的患者亚组的特征是相当糟糕的预后。用五种不同浓度(0.01μM、0.1μM、1μM、10μM、100μM)的对位-NO-ASA、B9、B12和B13处理具有和没有TP53突变的患者的CLL细胞24小时。
图6证明了所述经处理的细胞的FACS分析结果,表明所有的化合物,特别是B9和B12,对没有TP53突变的CLL细胞有很好的效果。此外,与对位-NO-ASA(B1)相比,三种化合物B9、B12和B13对TP53-突变的CLL细胞更有效。B9是所述组的化合物,表现出对有和没有TP53突变的CLL细胞都有最显著的效果。
实施例5:
在以下实验中研究了NO-ASA衍生物的可能的治疗窗。因此,通过膜联蛋白染色分析了最有效的衍生物对细胞活力的影响和对几种癌细胞系的细胞凋亡诱导的影响。用浓度范围为0.01μM-100μM的对位-NO-ASA和B9、B12和B13处理黑色素瘤细胞系MelJuso、结肠癌细胞系SW480、小细胞肺癌细胞系HCC44、卵巢腺癌细胞系COLO704和急性髓系白血病细胞系SH2 24小时,然后加入发光的试剂。三种衍生物(B9、B12和B13)显示出对所有癌细胞系有明显的细胞毒性效应。图7示出了所述细胞系的结果。对位-NO-ASA、B9、B12和B13同样显著地减少了SW480、MelJuso、HCC44、SH2和COLO704细胞系中的ATP含量,而在SW480中对位-NO-ASA明显不太有效。
由ATP-试验测量的存活结果进一步强调了三种衍生物B9、B12和B13对不同的瘤形成和实体瘤展示出了治疗能力。特别是B12表现出对癌细胞的毒性效应(SH2EC50:0.005μM,SW480EC50:129.5μM,MelJuso EC50:0.54μM,HCC44EC50:1.05μM,COLO704EC50:2.77)。细胞凋亡阵列(array)的结果也表明在不同疾病中由浓度B9 1-9μM、B12 1-5μM和B13 7-57μM诱导的细胞凋亡(参见下表)。
实施例5的附表。通过ATP含量和膜联蛋白V/PI试验分析的细胞存活的EC50值的概述。n.t.:未检出
实施例6:在使用对位-NO-ASA、B9、B12和B13处理时,CLL细胞中涉及胱天蛋白酶-介导的细胞凋亡。
为了确定对CLL细胞的毒性是否是由胱天蛋白酶-介导的细胞凋亡引起的,通过免疫印迹分析PARP(聚(ADP-核糖)-聚合酶1)和XIAP(X连锁细胞凋亡抑制剂)的切割。用1%的DMSO或者用EC50的对位-NO-ASA、间位-NO-ASA、B9、B12和B13单独培养CLL细胞24小时,然后进行蛋白裂解并使用抗体进行蛋白质印迹分析从而检测预后凋亡蛋白(XIAP、PARP)。EC50浓度下的药剂处理影响PARP切割,并明显降低抗细胞凋亡蛋白XIAP的水平。所有测试的化合物都诱导PARP和XIAP切割(图8A)。还进行胱天蛋白酶-3/7试验。用范围为0.01μM-20μM的不同浓度的对位-NO-ASA和B9孵育CLL细胞6小时,然后加入发光的胱天蛋白酶-3/7-底物。这表明,由于诱导了胱天蛋白酶-介导的细胞凋亡,因此在用对位-NO-ASA和B9处理时,CLL细胞的存活减少。对位-NO-ASA和B9还在特定的胱天蛋白酶-3/7试验中显示出了胱天蛋白酶3和胱天蛋白酶7有浓度依赖性的活化(EC50B9=0.23μM,95%CI=0.11-0.49μM,EC50对位-NO-ASA=1.84μM,95%CI=0.81-4.21μM)(图8B)。
实施例7:NO-ASA衍生物对主要CLL细胞内信号通路的影响(NFκB、WNT)
BCR信号通路在CLL和淋巴瘤中起非常重要的致病作用,经常导致组成型活性的NFκB(NFκB在该状态下是磷酸化的)。因此,通过蛋白质印迹来分析所述衍生物对NFκB的磷酸化状态的影响。分别用0.1μM、1μM或10μM的每种衍生物处理CLL细胞3小时。用B1、B9、B12和B13(0.1μM、1μM、10μM)处理CLL细胞3小时。未处理的细胞和DMSO(1%)处理的细胞作为对照。GAPDH=加载对照。
NO-ASA衍生物诱导磷酸化的NFκBp65蛋白的浓度依赖性减少,并因此抑制NFκB信号通路。B9、B12和B13通过仅10μM的浓度来诱导减少,而诱导NFκB p65蛋白减少需要两倍浓度的对位-NO-ASA(参见图9)。
实施例8:合成过程
B1:对位-NO-ASA
在惰性(inert)100ml的三颈烧瓶中放置6.02g(88.6mmol,2.19当量)的咪唑和6.76g(44.8mmol,1.11当量)的叔丁基(氯)二甲基甲硅烷。抽空并用氩气充溢(flooding)两次之后,加入40.0ml的干DMF并在室温下搅拌10分钟。然后加入5.00g(40.3mmol,1.00当量)的4-(羟甲基)苯酚。继续搅拌2.5小时。该悬浮液与150ml盐水混合并用100ml的乙酸乙酯萃取两次。减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=5:1)纯化粗品从而得到6.78g(28.5mmol,71%)为无色油的标题化合物。
在惰性100ml Schlenk烧瓶中,将2.25g(12.5mmol,1.00当量)的乙酰水杨酸溶解于45.0ml的乙腈中。加入2.98g(12.5mmol,1.00当量)的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)苯酚、153mg(1.25mmol,0.10当量)的4-(二甲氨基)-吡啶和2.84g(13.8mmol,1.10当量)的二环己基碳二亚胺。2个小时后在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=10:1)纯化粗品从而得到3.14g(7.85mmol,63%)为无色固体的标题化合物。
在惰性250ml的三颈烧瓶中,将2.90g(7.24mmol,1.00当量)的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)苯基2-乙酰氧基苯甲酸酯溶解于7.00ml的水和35.0ml的二甲亚砜中。在80℃下搅拌15小时并冷却至室温后,加入60.0ml的水。用60.0ml的***萃取混合物两次。在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=1:1)纯化粗品从而得到1.78g(6.23mmol,86%)为无色固体的标题化合物。
在惰性25.0ml的Schlenk烧瓶中,将1.80g(7.89mmol,1.00当量)的4-(羟甲基)苯基2-乙酰氧基苯甲酸酯和2.07g(7.89mmol,1.00当量)的三苯基膦溶解于8.00ml的乙腈和3.20ml的二氯甲烷中。将其冷却至45℃,加入1.40g(7.89mmol,1.00当量)的N-溴代丁二酰亚胺。移去冷却,同时缓慢溶解NBS。5分钟后加入2.01g(11.84mmol,1.50当量)的硝酸银。室温下搅拌14小时后,滤除沉淀物。减压下从溶剂中除去滤液,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=10:1)纯化粗品从而得到984mg(2.97mmol,57%)为无色固体的标题化合物。
B2:5Me-NO-ASA
在惰性100ml的三颈圆底烧瓶中,使5.00g(32.9mmol,1.00当量)的2-羟基-5-甲基苯甲酸和16.3g(159mmol,16.1mL,4.86当量)的乙酸酐混合。向该悬浮液中加入催化量(6.44mg(657μmol,3.50μL,0.02当量))的浓硫酸。1小时后,加入70.0ml的水,再继续搅拌17小时。将沉淀物滤除,并用100ml的水洗涤。得到6.22g(32.0mmol,98%)为无色固体的标题化合物。
在惰性250ml的三颈圆底烧瓶中,将5.00g(25.8mmol,1.00当量)的2-乙酰氧基-5-甲基苯甲酸溶解于65.0ml的干DCM中。加入2.04g(25.8mmol,2.08ml,1.00当量)的吡啶后,将溶液冷却至0℃。在10分钟内加入4.60g(38.7mmol,2.81ml,1.50当量)的亚硫酰氯。在0℃下再继续搅拌16.5小时,然后除去溶剂。将油用50.0ml的干DCM溶解,加入3.14g(31.0mmol,4.29ml,1.20当量)的三乙胺。0℃下加入3.78g(31.0mmol,1.20当量)的4-羟基苯甲醛。在0℃下再搅拌该溶液3小时。将混合物洗涤两次,每次用50.0ml的水和30.0ml的饱和碳酸氢钠溶液。用硫酸镁干燥后,在减压下除去溶剂。在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=2:1)纯化粗品从而得到4.16g(14.0mmol,54%)为无色固体的中间体。将该中间体溶于45.0ml的干THF中,冷却至0℃,加入491mg(12.9mmol,0.50当量)的硼氢化钠。搅拌16小时后,溶液用45.0ml的饱和氯化铵溶液洗涤,用硫酸镁干燥,并在减压下除去溶剂。在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=1:1)纯化粗品从而得到1.91g(6.37μmol,25%)为无色固体的标题化合物。
在惰性100ml的三颈圆底烧瓶中,将800mg(2.66mmol,1.00当量)的4-(羟甲基)苯基2-乙酰氧基-5-甲基苯甲酸酯溶解于25.0ml的DCM中,冷却至-30℃,在1分钟内加入252mg(3.19mmol,283μL,1.20当量)的吡啶和475mg(3.99mmol,283μL,1.50当量)的亚硫酰氯。-30℃下再继续搅拌45分钟,然后在室温下搅拌18小时。用50.0ml的盐水和25.0ml的水洗涤溶液。有机层用硫酸镁干燥,在减压下除去溶剂。在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=4:1)纯化粗品从而得到543mg(1.70mmol,64%)为无色固体的标题化合物。
在惰性50.0ml的三颈圆底烧瓶中,将450mg(1.41mmol,1.00当量)的4-(氯甲基)苯基2-乙酰氧基-5-甲基苯甲酸酯溶解于15.0ml的干乙腈中。加入479mg(2.82mmol,2.00当量)的硝酸银后,溶液在黑暗中加热回流14小时。将沉淀物滤除,滤液用硫酸镁干燥,在减压下除去溶剂。在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=4:1)纯化粗品从而得到437mg(1.27mmol,90%)为亮黄色固体的标题化合物。
B3:4Me-NO-ASA
在惰性250ml的三颈圆底烧瓶中,使6.00g(39.4mmol,1.00当量)的2-羟基-4-甲基苯甲酸与13.1g(159mmol,12.1mL,3.26当量)的乙酸酐混合。向该悬浮液中加入催化量(69.5mg(990μmol,52.5μL,0.03当量))的浓硫酸。1小时后加入83.7ml的水,再继续搅拌13小时。将沉淀物滤除,并用200ml的水洗涤。得到6.79g(34.9mmol,89%)为无色固体的标题化合物。
在惰性250ml的三颈圆底烧瓶中,将5.00g(25.8mmol,1.00当量)的2-乙酰氧基-4-甲基苯甲酸溶解于100.0ml的干DCM中。加入2.04g(25.8mmol,2.08mL,1.00当量)的吡啶之后,将溶液冷却至0℃。在10分钟内加入4.60g(38.7mmol,2.81mL,1.50当量)的亚硫酰氯。0℃下再继续搅拌3.5小时,然后除去溶剂。用75.0ml的干DCM溶解油,加入3.14g(31.0mmol,4.29mL,1.20当量)的三乙胺。0℃下加入3.78g(31.0mmol,1.20当量)的4-羟基苯甲醛。0℃下再搅拌14小时。用2×75.0ml的水和2×75.0ml的饱和碳酸氢钠溶液洗涤混合物。然后用硫酸镁干燥,在减压下除去溶剂。在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=2:1)纯化粗品从而得到5.18g(17.4mmol,67%)为无色固体的中间体。将该中间体溶解于50.0ml的干THF中,冷却至0℃,并加入701mg(18.4mmol,0.72当量)的硼氢化钠。
搅拌16小时后,溶液用45.0ml的饱和氯化铵溶液洗涤,用硫酸镁干燥,在减压下除去溶剂。在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=2:1)纯化粗品从而得到856mg(2.85mmol,11%)为无色固体的标题化合物。
在惰性50.0ml的三颈圆底烧瓶中,将500mg(1.67mmol,1.00当量)的4-(羟甲基)苯基2-乙酰氧基-4-甲基苯甲酸酯溶解于25.0ml的DCM中,冷却至-30℃,在2分钟内加入158mg(2.80mmol,161μL,1.20当量)的吡啶和297mg(2.50mmol,177μL,1.50当量)的亚硫酰氯。-30℃下再继续搅拌45分钟,然后在室温下搅拌15小时。溶液用50.0ml的盐水和25.0ml的水洗涤。有机层用硫酸镁干燥,在减压下除去溶剂。在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=10:1)纯化粗品从而得到315mg(988μmol,59%)为无色固体的标题化合物。
在惰性25.0ml的三颈圆底烧瓶中,将200mg(627μmol,1.00当量)的4-(氯甲基)苯基2-乙酰氧基-4-甲基苯甲酸酯溶解于7.00ml的干乙腈中。加入213mg(1.25μmol,2.00当量)的硝酸银后,在黑暗中将溶液加热回流14小时。将沉淀物滤除,滤液用硫酸镁干燥,在减压下除去溶剂。在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=10:1)纯化粗品从而得到188mg(544μmol,87%)为固体的标题化合物。
B4:2Cl-5CF3-OTBS-BA
在惰性25.0ml的Schlenk烧瓶中,将561mg(2.50mmol,1.00当量)的2-氯-5-三氟甲基苯甲酸溶解于10.0ml的乙腈中。加入596mg(2.50mmol,1.00当量)的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)苯酚、30.5mg(250μmol,0.10当量)的4-(二甲氨基)-吡啶和567mg(2.75mmol,1.10当量)的二环己基碳二亚胺。17小时后,在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=20:1)纯化粗品从而得到1.05g(2.36mmol,94%)为无色固体的标题化合物。
B5:2Cl-5CF3-OH-BA
在惰性50ml的三颈烧瓶中,将850mg(1.91mmol,1.00当量)的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)苯基2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸酯溶解于2.00ml的水和10.0ml的二甲亚砜中。在80℃下搅拌19小时并冷却至室温后,加入20.0ml的水。用20.0ml的***萃取混合物两次。在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=1:1)纯化粗品从而得到619mg(1.87mmol,98%)为无色固体的标题化合物。
B6:2Cl-5CF3-NO-BA
在惰性10.0ml的Schlenk烧瓶中,将300mg(910μmol,1.00当量)的4-(羟甲基)苯基2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸酯和238mg(910μmol,1.00当量)的三苯基膦溶解于1.00ml的乙腈和400μl的二氯甲烷中。将混合液冷却至-45℃,加入162mg(910μmol,1.00当量)的N-溴代丁二酰亚胺。移去冷却,同时缓慢溶解NBS。5分钟后加入155mg(1.37mmol,1.50当量)的硝酸银。室温下搅拌19小时后,将沉淀物滤除。减压下从滤液中除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=2:1)纯化粗品从而得到267mg(711μmol,78%)为无色固体的标题化合物。
B7:OTBS-BA
在惰性15.0ml的Schlenk烧瓶中,将500mg(4.09mmol,1.00当量)的苯甲酸溶解于10.0ml的乙腈中。加入975mg(4.09mmol,1.00当量)的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)苯酚、49.9mg(409μmol,0.10当量)的4-(二甲氨基)-吡啶和862mg(4.50mmol,1.10当量)的EDC。2小时后在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=10:1)纯化粗品从而得到1.37g(3.90mmol,95%)为无色固体的标题化合物。
B7a:5F-NO-ASA
在250ml的圆底烧瓶中,使5.00g(32.0mmol,1.00当量)的5-氟-2-羟基苯甲酸与6.55g(64.0mmol,6.05ml,2.00当量)的乙酸酐混合。35℃下向该混悬液中加入催化量(6滴)的浓硫酸,于是混合物的温度升高至45℃。14小时后,加入67.0ml的水。将沉淀物滤除,并用250ml的水洗涤。得到5.49g(27.7mmol,86%)为无色固体的标题化合物。
在惰性25.0ml的三颈圆底烧瓶中,将872mg(4.40mmol,1.00当量)的2-乙酰氧基-5-氟苯甲酸溶解于11.2ml的干DCM中。加入872mg(4.40mmol,1.00当量)的吡啶后,将溶液冷却至0℃。在15分钟内加入872mg(4.40mmol,1.00当量)的亚硫酰氯。0℃下再继续搅拌5小时,然后除去溶剂。用8.44ml的干DCM溶解油,并加入534mg(5.28mmol,732μl,1.20当量)的三乙胺。0℃下加入537mg(4.40mmol,1.00当量)的4-羟基苯甲醛。0℃下再搅拌该溶液8小时。用2×57.00ml的水和2×7.00ml的饱和碳酸氢钠溶液洗涤混合物两次。用硫酸镁干燥后,在减压下除去溶剂。在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=2:1)纯化粗品从而得到700mg(2.32mmol,53%)为无色固体的中间体。将该中间体溶解于8.00ml的干THF中,冷却至0℃并加入88.6mg(2.33mmol,0.53当量)的硼氢化钠。
搅拌4.5小时后,该溶液用8.00ml的氯化铵饱和溶液洗涤,用硫酸镁干燥,在减压下除去溶剂。通过在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=1:1)纯化粗品从而得到273mg(897μmol,21%)为无色固体的标题化合物。
在惰性25.0ml的三颈圆底烧瓶中,将350mg(1.15mmol,1.00当量)的4-(羟甲基)苯基2-乙酰氧基-5-氟苯甲酸酯溶解于11.0ml的DCM中,在5分钟内冷却至-30℃,然后加入108mg(1.37mmol,111μl,1.19当量)的吡啶和203mg(1.68mmol,121μl,1.49当量)的亚硫酰氯。在-30℃下再继续搅拌45分钟,然后在室温下搅拌4.5小时。用23.0ml的盐水和11.0ml的水洗涤溶液。有机层用硫酸镁干燥,在减压下除去溶剂。在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=1:1)纯化粗品从而得到156mg(480μmol,42%)为无色固体的标题化合物。
在惰性10.0ml的三颈圆底烧瓶中,将85.0mg(263μmol,1.00当量)的4-(氯甲基)苯基2-乙酰氧基-5-氟苯甲酸酯溶解于3.00ml的干乙腈中。加入88.3mg(526μmol,2.00当量)的硝酸银后,将溶液在黑暗中加热回流14小时。将沉淀物滤除,滤液用硫酸镁干燥,在减压下除去溶剂。在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=4:1)纯化粗品从而得到81.0mg(232μmol,89%)为亮黄色固体的标题化合物。
B8:OH-BA
在惰性50ml的三颈烧瓶中,将1.03g(3.00mmol,1.00当量)的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)苯基苯甲酸酯溶解于3.00ml的水和15.0ml的二甲亚砜中。在80℃下搅拌16小时并冷却至室温之后,加入20.0ml的水。用40.0ml的***萃取混合物两次。在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=1:1)纯化粗品从而得到682mg(2.99mmol,100%)为无色固体的标题化合物。
B9:NO-BA
在惰性10.0ml的Schlenk烧瓶中,将342mg(1.50mmol,1.00当量)的4-(羟甲基)苯基苯甲酸酯和393mg(1.50mmol,1.00当量)的三苯基膦溶解于1.50ml的乙腈和600μl的二氯甲烷中。将溶液冷却至-45℃,加入267mg(1.50mmol,1.00当量)的N-溴代丁二酰亚胺。移去冷却,同时缓慢溶解NBS。5分钟后加入382mg(2.25mmol,1.50当量)的硝酸银。室温下搅拌15小时后,将沉淀物滤除。在减压下从滤液中除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=10:1)纯化粗品从而得到355mg(1.30mmol,87%)为无色固体的标题化合物。
B10:甲酰氧基-BA
在10.0ml的圆底烧瓶中,将114mg(500μmol,1.00当量)的4-(羟甲基)苯基苯甲酸酯、22.9mg(500μmol,18.8μl,1.00当量)的富马酸和27.4mg(50.0μmol,0.10当量)的硝酸铈铵溶解于2.00ml的氯仿中。在室温下搅拌该溶液23小时。然后加入10.0ml的冷水,用10.0ml的MTBE萃取溶液两次。在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=10:1)纯化粗品从而得到113mg(441μmol,88%)为无色固体的标题化合物。
B11:NO-OMe-BA
在惰性25.0ml的三颈烧瓶中提供899mg(13.2mmol,2.20当量)的咪唑和995mg(6.60mmol,1.10当量)的叔丁基(氯)二甲基甲硅烷。抽空并用氩气充溢(flooding)两次之后,加入7.00ml的干DMF并在室温下搅拌10分钟。然后加入925mg(6.00mmol,1.00当量)的4-(羟甲基)-2-甲氧基苯酚。继续搅拌1.5小时。混悬液与20.0ml的盐水混合,并用20.0ml的乙酸乙酯萃取两次。在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=10:1)纯化粗品从而得到1.40g(5.23mmol,87%)为无色油的标题化合物。
在惰性25.0ml的Schlenk烧瓶中,将183mg(1.50mmol,1.00当量)的苯甲酸溶解于7.0ml的乙腈中。加入403mg(1.50mmol,1.00当量)的4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-2-甲氧基)-苯酚、18.0mg(150μmol,0.10当量)的4-(二甲氨基)吡啶、340mg(1.65mmol,1.10当量)的二环己基碳二亚胺。16小时后,在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=10:1)纯化粗品从而得到543mg(1.46mmol,97%)为无色固体的标题化合物。
在惰性25.0ml的Schlenk烧瓶中,将500mg(1.34mmol,1.00当量)的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-2-甲氧基苯基苯甲酸酯溶解于1.50ml的水和7.50ml的二甲亚砜中。在80℃下搅拌14小时并冷却至室温后,加入10.0ml的水。用10.0ml的***萃取混合物两次。在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=1:1)纯化粗品从而得到344mg(1.33mmol,99%)为无色固体的标题化合物。
在惰性10.0ml的Schlenk烧瓶中,将280mg(1.08mmol,1.00当量)的4-(羟甲基)-2-甲氧基苯基苯甲酸酯和284mg(1.08mmol,1.00当量)的三苯基膦溶解于1.08ml的乙腈和430μl的二氯甲烷中。将溶液冷却至-45℃并加入193mg(1.08mmol,1.00当量)的N-溴代丁二酰亚胺。移去冷却,同时缓慢溶解NBS。5分钟后加入280mg(1.63mmol,1.50当量)的硝酸银。在室温下搅拌17小时后,将沉淀物滤除。在减压下从滤液中去除溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=5:1)纯化粗品从而得到322mg(1.06mmol,98%)为无色固体的标题化合物。
B12:Cl-BA
在惰性50.0ml的Schlenk烧瓶中,将3.00g(13.1mmol,1.00当量)的4-(羟甲基苯基)苯甲酸酯溶解于10.0ml的DCM中,并冷却至-30℃。在10分钟内加入321mg(3.94mmol,318μl,1.19当量)的吡啶和2.35g(3.94mmol,1.43mL,1.49当量)的亚硫酰氯。在室温下搅拌0.5小时后,向溶液中加入20.0ml的DCM和20.0ml的水,然后用20.0ml的饱和碳酸钠溶液和20.0ml的水洗涤该溶液。用硫酸镁干燥有机层,在减压下除去溶剂。在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=5:1)纯化粗品从而得到2.93g(11.9mmol,90%)为无色固体的标题化合物。
B13:NO-萘基
在惰性100ml的Schlenk烧瓶中,将1.03g(6.00mmol,1.00当量)的1-萘甲酸溶解于25.0ml的乙腈中。加入1.43g(6.00mmol,1.00当量)的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)苯酚、73.0mg(600μmol,0.10当量)的4-(二甲氨基)-吡啶和1.36g(6.60mmol,1.10当量)的二环己基碳二亚胺。1小时后在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=10:1)纯化粗品从而得到2.31g(5.60mmol,98%)为无色固体的标题化合物。
在惰性100ml的Schlenk烧瓶中,将1.65g(4.20mmol,1.00当量)的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)苯基萘甲酸酯溶解于6.50ml的水和32.5ml的二甲亚砜中。在80℃下搅拌17小时并冷却至室温后,加入50.0ml的水。用50.0ml的***萃取混合物两次,在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=2:1)纯化粗品从而得到1.13g(4.05mmol,96%)为无色固体的标题化合物。
在惰性25.0ml的Schlenk烧瓶中,将900mg(3.23mmol,1.00当量)的4-(羟甲基)苯基1-萘甲酸酯和847mg(3.23mmol,1.00当量)的三苯基膦溶解于3.50ml的乙腈和1.40ml的二氯甲烷中。将溶液冷却至-60℃并加入575mg(3.23mmol,1.00当量)的N-溴代丁二酰亚胺。移去冷却,同时缓慢溶解NBS。15分钟后加入823mg(4.85mmol,1.50当量)的硝酸银。在室温下搅拌1.5小时后,将沉淀物滤除。在减压下从滤液中除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=5:1)纯化粗品从而得到987mg(3.05mmol,94%)为无色固体的标题化合物。
B14:NO-环己基
在惰性25.0ml的Schlenk烧瓶中,将269mg(2.10mmol,1.00当量)的环己烷甲酸溶解于10.0ml的乙腈中。加入500mg(2.10mmol,1.00当量)的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)苯酚、26.0mg(210μmol,0.10当量)的4-(二甲氨基)-吡啶和476mg(2.31mmol,1.10当量)的二环己基碳二亚胺。1小时后在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=10:1)纯化粗品从而得到723mg(2.07mmol,99%)为无色固体的标题化合物。
在惰性25.0ml的Schlenk烧瓶中,将500mg(1.44mmol,1.00当量)的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)苯基环己烷甲酸酯溶解于1.50ml的水和7.05ml的二甲亚砜中。在80℃下搅拌16小时并冷却至室温后,加入10.0ml的水。用10.0ml的***萃取混合物两次。在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=1:1)纯化粗品从而得到308mg(1.32mmol,92%)为无色固体的标题化合物。
将4-(羟甲基)苯基环己烷甲酸酯和224mg(854μmol,1.00当量)的三苯基膦溶解于2.50ml的乙腈和1.00ml的二氯甲烷中。将溶液冷却至-50℃并加入152mg(854μmol,1.00当量)的N-溴代丁二酰亚胺。移去冷却,同时缓慢溶解NBS。5分钟后加入218mg(1.28mmol,1.50当量)的硝酸银。在室温下搅拌2小时后,滤除沉淀物。在减压下从滤液中除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=10:1)纯化粗品从而得到216mg(773μmol,91%)为无色固体的标题化合物。
B15:NO-AA
在惰性25.0ml的Schlenk烧瓶中,将120μl(2.10mmol,1.00当量)的乙酸溶解于10.0ml的乙腈中。加入500mg(2.10mmol,1.00当量)的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)苯酚、26.0mg(210μmol,0.10当量)的4-(二甲氨基)-吡啶和476mg(2.31mmol,1.10当量)的二环己基碳二亚胺。3小时后在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=10:1)纯化粗品从而得到531mg(1.89mmol,90%)为无色固体的标题化合物。
在惰性25.0ml的Schlenk烧瓶中,将400mg(1.43mmol,1.00当量)的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)苯基乙酸酯溶解于1.50ml的水和7.05ml的二甲亚砜中。在80℃下搅拌16小时并冷却至室温后,加入10.0ml的水。用10.0ml的***萃取混合物两次。在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=1:1)纯化粗品从而得到222mg(1.34mmol,94%)为无色固体的标题化合物。
在惰性25.0ml的Schlenk烧瓶中,将100mg(602μmol,1.00当量)的4-(羟甲基)苯基乙酸酯和158mg(602μmol,1.00当量)的三苯基膦溶解于2.50ml的乙腈和1.00ml的二氯甲烷中。将溶液冷却至-35℃并加入152mg(854μmol,1.00当量)的N-溴代丁二酰亚胺。移去冷却,同时缓慢溶解NBS。5分钟后加入218mg(1.28mmol,1.50当量)的硝酸银。在室温下搅拌2小时后,滤除沉淀物。在减压下从滤液中除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=5:1)纯化粗品从而得到105mg(497μmol,83%)为无色固体的标题化合物。
B16:NO-丹酰
在惰性10.0ml的Schlenk烧瓶中,将150mg(556μmol,1.00当量)的丹磺酰氯和133mg(556μmol,1.00当量)的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)苯酚溶解于2.00ml的二氯甲烷中。向该溶液中加入75.0mg(667μmol,1.20当量)的DABCO。在室温下搅拌1小时后,在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=10:1)纯化粗品从而得到239mg(507μmol,91%)为油的标题化合物。
在惰性10.0ml的Schlenk烧瓶中,将200mg(424μmol,1.00当量)的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)苯基5-(二甲氨基)萘-1-磺酸酯溶解于500μl的水和2.05ml的二甲亚砜中。在80℃下搅拌14小时并冷却至室温后,加入5.00ml的水。用5.00ml的***萃取混合物两次。在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=1:1)纯化粗品从而得到135mg(378μmol,89%)为无色固体的标题化合物。
在惰性10.0ml的Schlenk烧瓶中,将100mg(280μmol,1.00当量)的4-(羟甲基)苯基5-(二甲氨基)萘-1-磺酸酯和73.0mg(280μmol,1.00当量)的三苯基膦溶解于1.00ml的乙腈和400μl的二氯甲烷中。将其冷却至-35℃并加入50.0mg(280μmol,1.00当量)的N-溴代丁二酰亚胺。移去冷却,同时缓慢溶解NBS。5分钟后加入71.0mg(420μmol,1.50当量)的硝酸银。在室温下搅拌2小时后,滤除沉淀物。在减压下从滤液中除去溶剂,通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=5:1)纯化粗品从而得到88.0mg(219μmol,78%)为黄色油的标题化合物。
B17:NO-Homo-BA
在惰性50.0ml的Schlenk烧瓶中放置2.16g(31.7mmol,2.19当量)的咪唑和2.42g(16.1mmol,1.11当量)的叔丁基(氯)二甲基甲硅烷。在抽空并用氩气充溢两次之后,加入15.0mL(14.3g,195mmol,13.5当量)的干DMF,并在室温下搅拌5分钟。然后加入2.00g(14.5mmol,1.00当量)的4-(2-羟乙基)苯酚。继续搅拌2小时。混悬液与70.0ml的盐水混合,并用50.0ml的乙酸乙酯萃取两次。在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=5:1)纯化粗品从而得到2.87g(14.5mmol,79%)为无色固体的标题化合物。
在惰性50.0ml的Schlenk烧瓶中,将512mg(4.19mmol,1.00当量)的苯甲酸溶解于20.0ml的乙腈中。加入1.06g(4.19mmol,1.00当量)的4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)乙基)苯酚、51.0mg(419μmol,0.10当量)的4-(二甲氨基)-吡啶和952mg(4.61mmol,1.10当量)的二环己基碳二亚胺。1小时后在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=10:1)纯化粗品从而得到1.45g(4.11mmol,98%)为无色固体的标题化合物。
在惰性50ml的Schlenk烧瓶中,将1.00g(2.80mmol,1.00当量)的4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)乙基)苯基苯甲酸酯溶解于3.00ml的水和15.0ml的二甲亚砜中。在80℃下搅拌16小时并冷却至室温后,加入20.0ml的水。用20.0ml的***萃取混合物两次。在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=2:1)纯化粗品从而得到657mg(2.71mmol,97%)为无色固体的标题化合物。
在惰性25.0ml的Schlenk烧瓶中,将450mg(1.86mmol,1.00当量)的4-(2-羟乙基)苯基苯甲酸酯和487mg(1.86mmol,1.00当量)的三苯基膦溶解于5.00ml的乙腈和2.00ml的二氯甲烷中。将溶液冷却至-35℃,并加入331mg(1.86μmol,1.00当量)的N-溴代丁二酰亚胺。移去冷却,同时缓慢溶解NBS。5分钟后加入473mg(2.79mmol,1.50当量)的硝酸银。在室温下搅拌2小时后,滤除沉淀物。在减压下从溶剂中除去滤液,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=5:1)纯化粗品从而得到446mg(1.55mmol,84%)为无色固体的标题化合物。
B18:NO-2OMeBA
在惰性250ml的Schlenk烧瓶中,将3.00g(19.7mmol,1.00当量)的2-甲氧基-苯甲酸溶解于60.0ml的乙腈中。加入4.70g(19.7mmol,1.00当量)的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)苯酚、241mg(1.97mmol,0.1当量)的4-(二甲氨基)-吡啶和4.48g(21.7mmol,1.1当量)的二环己基碳二亚胺。3小时后,在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=10:1)纯化粗品从而得到6.56g(17.6mmol,89%)为无色固体的标题化合物。
在惰性250ml的三颈烧瓶中,将5.00g(13.4mmol,1.00当量)的2-甲氧基苯甲酸-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基苯基)-酯溶解于15.00ml的水和75.0ml的二甲亚砜中。在80℃下搅拌16小时并冷却至室温后,加入100.0ml的水。用100.0ml的***萃取混合物两次。在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=1:1)纯化粗品从而得到3.28g(12.7mmol,95%)为无色固体的标题化合物。
在惰性25.0ml的Schlenk烧瓶中,将1.00g(3.87mmol,1.00当量)的4-(羟甲基)苯基2-甲氧基苯甲酸酯和1.02g(3.87mmol,1.00当量)的三苯基膦溶解于10.0ml的乙腈和4.00ml的二氯甲烷中。将溶液冷却至-45℃,并加入689mg(3.87mmol,1.00当量)的N-溴代丁二酰亚胺。移去冷却,同时缓慢溶解NBS。5分钟后加入987mg(5.81mmol,1.50当量)的硝酸银。在室温下搅拌4小时后,滤除沉淀物。在减压下从滤液中除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=10:1)纯化粗品从而得到889mg(2.93mmol,76%)为无色固体的标题化合物。
B19:NO-4OMeBA
在惰性250ml的Schlenk烧瓶中,将3.00g(19.7mmol,1.00当量)的2-甲氧基-苯甲酸溶解于60.0ml的乙腈中。加入4.70g(19.7mmol,1.00当量)的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)苯酚、241mg(1.97mmol,0.1当量)的4-(二甲氨基)-吡啶和4.48g(21.7mmol,1.1当量)的二环己基碳二亚胺。3小时后在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=10:1)纯化粗品从而得到6.60g(17.7mmol,90%)为无色固体的标题化合物。
在惰性250ml的三颈烧瓶中,将5.00g(13.4mmol,1.00当量)的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)苯基4-甲氧基苯甲酸酯溶解于15.00ml的水和75.0ml的二甲亚砜中。在80℃下搅拌16小时并冷却至室温后,加入100.0ml的水。用100.0ml的***萃取混合物两次。在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=1:1)纯化粗品从而得到3.42g(13.3mmol,99%)为无色固体的标题化合物。
在惰性25.0ml的Schlenk烧瓶中,将3.00g(11.6mmol,1.00当量)的4-(羟甲基)苯基4-甲氧基苯甲酸酯和3.05g(11.6mmol,1.00当量)的三苯基膦溶解于10.0ml的乙腈和4.00ml的二氯甲烷中。将溶液冷却至-45℃,并加入2.06g(11.6mmol,1.00当量)的N-溴代丁二酰亚胺。移去冷却,同时缓慢溶解NBS。5分钟后加入2.96g(17.4mmol,1.50当量)的硝酸银。在室温下搅拌4小时后,滤除沉淀物。在减压下从溶剂中除去滤液,通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=2:1)纯化粗品从而得到2.45g(8.07mmol,70%)为无色固体的标题化合物。
B20:NO-2乙炔基-BA
在惰性500ml的Schlenk烧瓶中,将2.00g(7.19mmol,1.00当量)的甲基4-羟基-3-碘代苯甲酸酯溶解于200ml的二氯甲烷中,并冷却至-78℃。然后加入22.9mL(25.2mmol,1.1M,3.50当量)的DIBAL-H。0.5小时后移去冷却,再继续搅拌2小时。通过加入200ml的水和30.0ml的乙酸溶解混合物并用2×200ml的二氯甲烷进行萃取。在减压下从合并的有机层中除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=1:1)纯化粗品从而得到1.74g(6.96mmol,98%)为无色固体的标题化合物。
在惰性10.0ml的Schlenk烧瓶中放置408mg(6.00mmol,1.50当量)咪唑和603mg(4.00mmol,1.00当量)的叔丁基(氯)二甲基甲硅烷。在抽空并用氩气充溢两次之后,加入4.0ml的干DMF,并在室温下搅拌5分钟。然后加入1.00g(4.00mmol,1.00当量)的4-(羟甲基)-2-碘代苯酚。继续搅拌5小时。混悬液与10ml的盐水混合,并用10ml的乙酸乙酯萃取两次。在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=5:1)纯化粗品从而得到213mg(852μmol,21%)为无色油的标题化合物。
在惰性25.0ml的三颈烧瓶中,将1.20g(3.29mmol,1.00当量)的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-2-碘代苯酚溶解于15.0ml的1,4-二氧六环中。向该溶液中加入1.83mL(13.2mmol,4.00当量)的三乙胺、599μl(4.28mmol,1.30当量)的三甲基硅基乙炔、23.0mg(33.0μmol,0.01当量)的双(三苯基膦)二氯化钯(II)和13.0mg(66.0μmol,0.02当量)的碘化亚铜(I)。将混合物加热至45℃。3小时后加入30.0ml的***和30.0ml的0.1N盐酸。用30.0ml的饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层。在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=20:1)纯化粗品从而得到21.09g(3.27mmol,99%)为黄色油的标题化合物。
在惰性50.0ml的三颈烧瓶中,将400mg(1.20mmol,1.00当量)的苯甲酸溶解于4.00ml的乙腈中。加入400mg(1.20mmol,1.00当量)的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯酚、15.0mg(120μmol,0.10当量)的4-(二甲氨基)-吡啶和271mg(1.32mmol,1.10当量)的二环己基碳二亚胺。1小时后在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=20:1)纯化粗品从而得到520mg(1.19mmol,99%)为无色油的标题化合物。
在惰性500ml的圆底烧瓶中,将970mg(2.21mmol,1.00当量)的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基苯甲酸酯溶解于3.00ml的水和15.0ml的二甲亚砜中。在80℃下搅拌16小时并冷却至室温后,加入20.0ml的水。用20.0ml的***萃取混合物两次。在减压下除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=5:1)纯化粗品从而得到656mg(2.02mmol,91%)为无色油的标题化合物。
在惰性10.0ml的Schlenk烧瓶中,将50.0mg(154μmol,1.00当量)的4-(羟甲基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基苯甲酸酯和40.0mg(154μmol,1.00当量)的三苯基膦溶解于1.50ml的乙腈和600μl的二氯甲烷中。将混合物冷却至-78℃,并加入27.0mg(154μmol,1.00当量)的N-溴代丁二酰亚胺。移去冷却,同时缓慢溶解NBS。5分钟后加入9.00mg(231μmol,1.50当量)的硝酸银。在室温下搅拌2.5小时后滤除沉淀物。在减压下从滤液中除去溶剂。用293μl的水和1.19ml的丙酮溶解粗品。向该溶液中加入2.76mg(16.0μmol,0.1当量)的硝酸银。在室温下搅拌72小时后加入15.0ml的盐水。用2×15.0ml的二氯甲烷萃取混合物。在减压下从萃取物中除去溶剂,在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯=5:1)纯化粗品从而经过两个步骤得到20.0mg(67.0μmol,41%)为固体的标题化合物。
Claims (7)
1.选自下组的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于***性疾病或不良增生性病症的药物中的用途:
其中所述疾病或所述病症是癌症。
2.根据权利要求1所述的用途,其中所述癌症选自***癌、胰腺癌、肺癌、皮肤癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌和血癌。
3.根据权利要求1所述的用途,其中所述癌症是卵巢癌。
4.根据权利要求1所述的用途,其中所述癌症是慢性淋巴细胞白血病。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途,其中所述化合物与至少一种药学上可接受的载体混合配制成药物组合物。
6.权利要求1-4中任一项所述的用途中使用的试剂盒,其包含权利要求1-4中任一项所述的用途中的化合物的剂型或权利要求5所述的用途中的药物组合物的剂型。
7.获得权利要求1-4中任一项所述的用途中的化合物的方法,其包括形成羧酸酯或磺酸酯,以及使活化的脂族的或芳族的羧酸或磺酸与下式[式D]的化合物反应:
其中R6是甲基-X或甲酰基,X为硝基氧基或氯。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5288871A (en) * | 1993-08-02 | 1994-02-22 | American Home Products Corporation | Antiosteoporotic imidazo[4,5-c]pyridines |
WO2005065361A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Khosrow Kashfi | Compounds and compositions for treating dysproliferative diseases, and methods of use thereof |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1025294A (ja) | 1996-03-26 | 1998-01-27 | Akira Matsuda | 縮合ヘテロ環誘導体、その製造法及びそれを含有する悪性腫瘍治療剤 |
ITMI991517A1 (it) | 1999-07-09 | 2001-01-09 | Nicox Sa | Procedimento per ottenere nitrossimetil fenil esterni di derivati dell'acido salicilico |
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JP4350391B2 (ja) * | 2003-02-17 | 2009-10-21 | 独立行政法人科学技術振興機構 | ベンジルイソニトリルの製法 |
KR20090130156A (ko) | 2004-09-22 | 2009-12-17 | 화이자 인코포레이티드 | 폴리(에이디피-리보오스) 폴리머라제 저해제를 포함하는 치료 배합물 |
KR20070121028A (ko) * | 2005-03-29 | 2007-12-26 | 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. | 치환된 아미노알킬- 및 아미도알킬-벤조피란 유도체 |
WO2009023631A1 (en) | 2007-08-10 | 2009-02-19 | Basil Rigas | Anti-inflammatory compounds and uses thereof |
WO2009151569A2 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Combinatorx, Incorporated | Beta adrenergic receptor agonists for the treatment of b-cell proliferative disorders |
WO2010080577A2 (en) * | 2008-12-18 | 2010-07-15 | Auspex Pharmaceutical, Inc. | Oxepine modulators of h1 receptors and/or inhibitors of mast cell degranulation |
US20110319416A1 (en) * | 2009-01-28 | 2011-12-29 | Emory University | Subunit Selective NMDA Receptor Antagonists For The Treatment Of Neurological Conditions |
RU2015130524A (ru) * | 2009-09-04 | 2018-12-21 | Раптор Фармасьютикалз Инк. | Применение левофлоксацина в форме аэрозоля для лечения муковисцидоза |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5288871A (en) * | 1993-08-02 | 1994-02-22 | American Home Products Corporation | Antiosteoporotic imidazo[4,5-c]pyridines |
WO2005065361A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Khosrow Kashfi | Compounds and compositions for treating dysproliferative diseases, and methods of use thereof |
Non-Patent Citations (9)
Title |
---|
1-(1H-1, 2, 4-***-1-基)-(2, 4-二氟苯基) -3-(N -异丙基-N-取代氨基)-丙醇的合成及抗真菌活性;魏宁等;《药学实践杂志》;20091231;第27卷(第5期);第325页图1 RCH2X对应的6h |
Chemical Insights in the Concept of Hybrid Drugs: The Antitumor Effect of Nitric Oxide-Donating Aspirin Involves A Quinone Methide but Not Nitric Oxide nor Aspirin;Niels Hulsman等;《J. Med. Chem.》;20090419;第50卷(第10期);第2425页Scheme 1 |
Design and synthesis of novel triazole antifungal derivatives based on the active site of fungal lanosterol 14a-demethylase (CYP51);Zhi Gang Dan;《Chinese Chemical Letters》;20091231;第20卷(第8期);第936页scheme 2, Table 1 |
From laterally branched mesogens to novel twin molecules;W. WEISSFLOG等;《LIQUIDC RYSTA》;19891231;第5卷(第1期);第121页Table 6 |
Nitric Oxide–Donating Acetylsalicylic Acid Induces Apoptosis in Chronic Lymphocytic Leukemia Cells and Shows Strong Antitumor Efficacy In vivo;Regina Razavi等;《Clinical Cancer Research》;20101119;第17卷(第2期);第292页右栏第37-40行 |
Photo-Fries Rearrangement in Polymeric Media: An Investigation on Fully Aromatic Esters Containing the Naphthyl Chromophore;Thomas Hofler等;《Macromol. Chem. Phys.》;20081231;第209卷(第5期);第491页左栏倒数第2段 |
Quinone-Induced Activation of Keap1/Nrf2 Signaling by Aspirin;Tareisha Dunlap等;《Chemical Research in Toxicology》;20121004;第25卷(第12期);第2728页Figure 1 |
The Dual Roles of Oxodiperoxovanadate Both as a Nucleophile and an Oxidant in the Green Oxidation of Benzyl Alcohols or Benzyl Halides;Chunbao Li等;《Angew. Chem. Int. Ed.》;20031231;第41卷(第42期);第5065页Table 2 entry11 |
Use of Zinc Ekrohydride for Efficient Reduction of Carboxylic Ester to;Brindaban C . Ranu等;《Tetrahedron Lwtters》;19911231;第32卷(第27期);第3244页 Table1, entry 13 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
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