JP4350391B2 - ベンジルイソニトリルの製法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、一段階でベンジルイソニトリルを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
イソニトリル類は医薬品、ファインケミカルズの中間体として有用な化合物であり、付着阻害活性、抗マラリア活性などの様々な生理活性を有することが知られていることから、極めて有用な化合物である。
イソニトリル類の製法として、Ｎ−置換ホルムアミドの脱水反応による方法（特許文献1）やランタノイド系金属ハロゲン化物にイソチアナートを反応させる方法（特許文献２）が知られている。しかし、例えば、従来法に従って、ベンジルハライド類からイソニトリル類を製造する場合、このＮ−置換ホルムアミドの脱水反応を用いようとすると、一度アミン類へ変換し、それからＮ−置換ホルムアミドヘと変換し、その後脱水反応を行うというように多段階の反応が必要とされ、また場合によっては厳しい条件（例えば、１００℃以上の高温）を必要としていた。そのため、他の物質からの効率的な製法が強く望まれていた。
【０００３】
また、本発明で用いたベンジル基を含む基質以外の基質を用いてイソニトリルを合成する方法として、三級アルキルを基質としてトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）と四塩化チタンを作用させてイソニトリルを合成する方法（非特許文献1）や、三級アルコールを基質としてＴＭＳＣＮと本発明と同じ銀塩を用いて三級イソニトリルを合成する方法（非特許文献２）等が報告されている。
【０００４】
【特許文献１】
特開平７−２１５９４２
【特許文献２】
特開平５−２４６９７５
【非特許文献１】
J. Org. Chem. 1981, 46, 5445-5447
【非特許文献２】
Synthesis, 2001, No.3, 437-443
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
この発明は、穏やかな条件下で一段階にてベンジルイソニトリルを製造する新規な方法を提供する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式 ＹＣＨ３−ｎ（Ｃ６Ｈ５）ｎ（式中、Ｙは臭素又は塩素を表し、ｎは１〜３の整数を表し、該ベンゼン環は置換されていてもよい。）で表されるベンジルハライドとトリアルキルシリルシアニドとを、過塩素酸銀の存在下において、液相で反応させることから成るベンジルイソニトリルの製法である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明で用いるベンジルハライドは一般式 ＹＣＨ３−ｎ（Ｃ６Ｈ５）ｎで表される。ここでＹは臭素又は塩素である。ｎは１〜３の整数、好ましくは２又は３である。このベンゼン環は置換されていてもよく、置換基としてはアルキル基、アリール基、ハロゲン、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、アミド基、イミド基などが挙げられるが、炭素数が１０以下、特に４〜６のアルキル基、ハロゲン、又はベンジルオキシ基が好ましい。ベンジル基あたり置換基の数は１が好ましく、置換基の位置はＹＣＨ３−ｎ基に対してパラ位が好ましい。
【０００８】
また、トリアルキルシリルシアニドのアルキル基としては、メチル基やエチル基が好ましく、最も好ましくはトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）である。
【０００９】
また、反応系に炭酸水素ナトリウム水溶液やテトラブチルアンモニウムフルオライドを加えてもよい。炭酸水素ナトリウム水溶液は飽和溶液、テトラブチルアンモニウムフルオライドは１ＭのＴＨＦ溶液が好ましい。これら添加物は、中間体として生成していることが予想されるケイ素化合物を分解するため好ましいと考えられる。
【００１０】
本発明の反応は液相で行う。溶媒としては、ハロゲン系溶媒、特に塩化メチレンが好ましい。反応溶液中のベンジルハライド及びトリアルキルシリルシアニドの濃度はそれぞれ０．１〜０．５Ｍ、０．３〜１．２Ｍが好ましい。更に、無機酸の銀塩の添加量は１．２〜５．０当量が好ましい。
反応温度は氷冷〜室温（約２０〜２５℃）が好ましい。雰囲気に特に制限はないが、アルゴン、窒素などの不活性ガス雰囲気が好ましい。
【００１１】
【実施例】
以下、実施例にて本発明を例証するが、本発明を限定することを意図するものではない。
実施例１
アルゴン雰囲気下室温にて、4-t-ブチルベンジルブロミド（113 mg, 0.5 mmol、アクロス社製）を塩化メチレン（2 mL）に溶解し、トリメチルシリルシアニド（100 μL、アクロス社製）、過塩素酸銀（155 mg、関東化学製）を加え１２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2 mL、和光純薬製）を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物70 mg（収率：80%）を得た。
分析の結果、生成物は4-t-ブチルベンジルイソニトリルであった。分析結果を下記に示す。
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 7.44-7.41 (2H, m), 7.30-7.27 (2H, m), 4.60 (2H, bt, J = 2.0 Hz), 1.33 (9H, s); 13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 157.25 (t, J = 6.2 Hz), 151.64, 129.40, 126.45, 125.92, 45.28 (t, J = 6.2 Hz), 34.63, 31.29.
【００１２】
参考例１
アルゴン雰囲気下室温にて、4-t-ブチルベンジルブロミド（50 mg，0.22 mmol、アクロス社製）を塩化メチレン（2 mL）に溶解し、トリメチルシリルシアニド（46 μL、アクロス社製）、テトラフルオロホウ酸銀（64 mg、アルドリッチ社製）を加え1時間攪拌した。反応液にテトラブチルアンモニウムフルオライド（0.5 mL）を加えることによって、生成物（GLC収率：98%）を得た。
分析の結果、生成物は4-t-ブチルベンジルイソニトリルであった。分析結果を下記に示す。
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 7.44-7.41 (2H, m), 7.30-7.27 (2H, m), 4.60 (2H, bt, J = 2.0 Hz), 1.33 (9H, s); 13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 157.25 (t, J = 6.2 Hz), 151.64, 129.40, 126.45, 125.92, 45.28 (t, J = 6.2 Hz), 34.63, 31.29.
【００１３】
参考例２
アルゴン雰囲気下室温にて、4-t-ブチルベンジルブロミド（50 mg，0.22 mmol、アクロス社製）を塩化メチレン（2 mL）に溶解し、トリメチルシリルシアニド（92 μL、アクロス社製）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（170 mg、アクロス社製）を加え１７時間攪拌した。反応液にテトラブチルアンモニウムフルオライド（0.5 mL）を加えることによって、生成物（GLC収率：99%）を得た。
分析の結果、生成物は4-t-ブチルベンジルイソニトリルであった。分析結果を下記に示す。
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 7.44-7.41 (2H, m), 7.30-7.27 (2H, m), 4.60 (2H, bt, J = 2.0 Hz), 1.33 (9H, s); 13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 157.25 (t, J = 6.2 Hz), 151.64, 129.40, 126.45, 125.92, 45.28 (t, J = 6.2 Hz), 34.63, 31.29.
【００１４】
実施例２
アルゴン雰囲気下室温にて、4-t-ブチルベンジルクロリド（50 mg，0.22 mmol、東京化成製）を塩化メチレン（2 mL）に溶解し、トリメチルシリルシアニド（105 μL、アクロス社製）、過塩素酸銀（155 mg、関東化学製）を加え５０時間攪拌した。反応液にテトラブチルアンモニウムフルオライド（0.5 mL）を加えることによって、生成物（GLC収率：61%）を得た。
分析の結果、生成物は4-t-ブチルベンジルイソニトリルであった。分析結果を下記に示す。
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 7.44-7.41 (2H, m), 7.30-7.27 (2H, m), 4.60 (2H, bt, J = 2.0 Hz), 1.33 (9H, s); 13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 157.25 (t, J = 6.2 Hz), 151.64, 129.40, 126.45, 125.92, 45.28 (t, J = 6.2 Hz), 34.63, 31.29.
【００１５】
実施例３
アルゴン雰囲気下室温にて、4-ベンゾイルオキシベンジルブロミド（143 mg，0.49 mmol、4-t-ブチルベンジルクロリド（東京化成製）から調整）を塩化メチレン（2 mL）に溶解し、トリメチルシリルシアニド（92 μL、アクロス社製）、過塩素酸銀（170 mg、関東化学製）を加え４０時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2 mL、和光純薬製）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物83 mg（収率：71%）を得た。
分析の結果、生成物は4-ベンゾイルオキシベンジルイソニトリルであった。分析結果を下記に示す。
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 8.21-8.20 (2H, m), 7.67-7.64 (1H, m), 7.54-7.44 (2H, m), 7.44-7.42 (2H, m), 7.28-7.27 (2H, m), 4.68 (2H, bs); 13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 165.04, 158.13 (t, J = 5.0 Hz), 151.02, 133.79, 130.23, 129.95, 129.28, 128.65, 127.89, 127.42, 45.08 (t, J = 7.4 Hz).
【００１６】
実施例４
アルゴン雰囲気下室温にて、4-クロロベンジルブロミド（50 mg，0.24 mmol、東京化成製）を塩化メチレン（2 mL）に溶解し、トリメチルシリルシアニド（102 μL、アクロス社製）、過塩素酸銀（151 mg、関東化学製）を加え５２時間攪拌した。反応液にテトラブチルアンモニウムフルオライド（0.5 mL、アルドリッチ社製）を加えることによって、目的とする4-クロロベンジルイソニトリル（GLC収率：54%）を得た。
分析の結果、生成物は4-クロロベンジルイソニトリルであった。分析結果を下記に示す。
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 7.40-7.36 (2H, m), 7.30-7.27 (2H, m), 4.62 (2H, bt, J = 2.1 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 158.19 (t, J = 5.4 Hz), 134.47, 130.76, 129.20, 128.00, 44.96 (t, J = 7.3 Hz).
【発明の属する技術分野】
この発明は、一段階でベンジルイソニトリルを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
イソニトリル類は医薬品、ファインケミカルズの中間体として有用な化合物であり、付着阻害活性、抗マラリア活性などの様々な生理活性を有することが知られていることから、極めて有用な化合物である。
イソニトリル類の製法として、Ｎ−置換ホルムアミドの脱水反応による方法（特許文献1）やランタノイド系金属ハロゲン化物にイソチアナートを反応させる方法（特許文献２）が知られている。しかし、例えば、従来法に従って、ベンジルハライド類からイソニトリル類を製造する場合、このＮ−置換ホルムアミドの脱水反応を用いようとすると、一度アミン類へ変換し、それからＮ−置換ホルムアミドヘと変換し、その後脱水反応を行うというように多段階の反応が必要とされ、また場合によっては厳しい条件（例えば、１００℃以上の高温）を必要としていた。そのため、他の物質からの効率的な製法が強く望まれていた。
【０００３】
また、本発明で用いたベンジル基を含む基質以外の基質を用いてイソニトリルを合成する方法として、三級アルキルを基質としてトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）と四塩化チタンを作用させてイソニトリルを合成する方法（非特許文献1）や、三級アルコールを基質としてＴＭＳＣＮと本発明と同じ銀塩を用いて三級イソニトリルを合成する方法（非特許文献２）等が報告されている。
【０００４】
【特許文献１】
特開平７−２１５９４２
【特許文献２】
特開平５−２４６９７５
【非特許文献１】
J. Org. Chem. 1981, 46, 5445-5447
【非特許文献２】
Synthesis, 2001, No.3, 437-443
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
この発明は、穏やかな条件下で一段階にてベンジルイソニトリルを製造する新規な方法を提供する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式 ＹＣＨ３−ｎ（Ｃ６Ｈ５）ｎ（式中、Ｙは臭素又は塩素を表し、ｎは１〜３の整数を表し、該ベンゼン環は置換されていてもよい。）で表されるベンジルハライドとトリアルキルシリルシアニドとを、過塩素酸銀の存在下において、液相で反応させることから成るベンジルイソニトリルの製法である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明で用いるベンジルハライドは一般式 ＹＣＨ３−ｎ（Ｃ６Ｈ５）ｎで表される。ここでＹは臭素又は塩素である。ｎは１〜３の整数、好ましくは２又は３である。このベンゼン環は置換されていてもよく、置換基としてはアルキル基、アリール基、ハロゲン、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、アミド基、イミド基などが挙げられるが、炭素数が１０以下、特に４〜６のアルキル基、ハロゲン、又はベンジルオキシ基が好ましい。ベンジル基あたり置換基の数は１が好ましく、置換基の位置はＹＣＨ３−ｎ基に対してパラ位が好ましい。
【０００８】
また、トリアルキルシリルシアニドのアルキル基としては、メチル基やエチル基が好ましく、最も好ましくはトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）である。
【０００９】
また、反応系に炭酸水素ナトリウム水溶液やテトラブチルアンモニウムフルオライドを加えてもよい。炭酸水素ナトリウム水溶液は飽和溶液、テトラブチルアンモニウムフルオライドは１ＭのＴＨＦ溶液が好ましい。これら添加物は、中間体として生成していることが予想されるケイ素化合物を分解するため好ましいと考えられる。
【００１０】
本発明の反応は液相で行う。溶媒としては、ハロゲン系溶媒、特に塩化メチレンが好ましい。反応溶液中のベンジルハライド及びトリアルキルシリルシアニドの濃度はそれぞれ０．１〜０．５Ｍ、０．３〜１．２Ｍが好ましい。更に、無機酸の銀塩の添加量は１．２〜５．０当量が好ましい。
反応温度は氷冷〜室温（約２０〜２５℃）が好ましい。雰囲気に特に制限はないが、アルゴン、窒素などの不活性ガス雰囲気が好ましい。
【００１１】
【実施例】
以下、実施例にて本発明を例証するが、本発明を限定することを意図するものではない。
実施例１
アルゴン雰囲気下室温にて、4-t-ブチルベンジルブロミド（113 mg, 0.5 mmol、アクロス社製）を塩化メチレン（2 mL）に溶解し、トリメチルシリルシアニド（100 μL、アクロス社製）、過塩素酸銀（155 mg、関東化学製）を加え１２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2 mL、和光純薬製）を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物70 mg（収率：80%）を得た。
分析の結果、生成物は4-t-ブチルベンジルイソニトリルであった。分析結果を下記に示す。
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 7.44-7.41 (2H, m), 7.30-7.27 (2H, m), 4.60 (2H, bt, J = 2.0 Hz), 1.33 (9H, s); 13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 157.25 (t, J = 6.2 Hz), 151.64, 129.40, 126.45, 125.92, 45.28 (t, J = 6.2 Hz), 34.63, 31.29.
【００１２】
参考例１
アルゴン雰囲気下室温にて、4-t-ブチルベンジルブロミド（50 mg，0.22 mmol、アクロス社製）を塩化メチレン（2 mL）に溶解し、トリメチルシリルシアニド（46 μL、アクロス社製）、テトラフルオロホウ酸銀（64 mg、アルドリッチ社製）を加え1時間攪拌した。反応液にテトラブチルアンモニウムフルオライド（0.5 mL）を加えることによって、生成物（GLC収率：98%）を得た。
分析の結果、生成物は4-t-ブチルベンジルイソニトリルであった。分析結果を下記に示す。
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 7.44-7.41 (2H, m), 7.30-7.27 (2H, m), 4.60 (2H, bt, J = 2.0 Hz), 1.33 (9H, s); 13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 157.25 (t, J = 6.2 Hz), 151.64, 129.40, 126.45, 125.92, 45.28 (t, J = 6.2 Hz), 34.63, 31.29.
【００１３】
参考例２
アルゴン雰囲気下室温にて、4-t-ブチルベンジルブロミド（50 mg，0.22 mmol、アクロス社製）を塩化メチレン（2 mL）に溶解し、トリメチルシリルシアニド（92 μL、アクロス社製）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（170 mg、アクロス社製）を加え１７時間攪拌した。反応液にテトラブチルアンモニウムフルオライド（0.5 mL）を加えることによって、生成物（GLC収率：99%）を得た。
分析の結果、生成物は4-t-ブチルベンジルイソニトリルであった。分析結果を下記に示す。
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 7.44-7.41 (2H, m), 7.30-7.27 (2H, m), 4.60 (2H, bt, J = 2.0 Hz), 1.33 (9H, s); 13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 157.25 (t, J = 6.2 Hz), 151.64, 129.40, 126.45, 125.92, 45.28 (t, J = 6.2 Hz), 34.63, 31.29.
【００１４】
実施例２
アルゴン雰囲気下室温にて、4-t-ブチルベンジルクロリド（50 mg，0.22 mmol、東京化成製）を塩化メチレン（2 mL）に溶解し、トリメチルシリルシアニド（105 μL、アクロス社製）、過塩素酸銀（155 mg、関東化学製）を加え５０時間攪拌した。反応液にテトラブチルアンモニウムフルオライド（0.5 mL）を加えることによって、生成物（GLC収率：61%）を得た。
分析の結果、生成物は4-t-ブチルベンジルイソニトリルであった。分析結果を下記に示す。
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 7.44-7.41 (2H, m), 7.30-7.27 (2H, m), 4.60 (2H, bt, J = 2.0 Hz), 1.33 (9H, s); 13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 157.25 (t, J = 6.2 Hz), 151.64, 129.40, 126.45, 125.92, 45.28 (t, J = 6.2 Hz), 34.63, 31.29.
【００１５】
実施例３
アルゴン雰囲気下室温にて、4-ベンゾイルオキシベンジルブロミド（143 mg，0.49 mmol、4-t-ブチルベンジルクロリド（東京化成製）から調整）を塩化メチレン（2 mL）に溶解し、トリメチルシリルシアニド（92 μL、アクロス社製）、過塩素酸銀（170 mg、関東化学製）を加え４０時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2 mL、和光純薬製）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物83 mg（収率：71%）を得た。
分析の結果、生成物は4-ベンゾイルオキシベンジルイソニトリルであった。分析結果を下記に示す。
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 8.21-8.20 (2H, m), 7.67-7.64 (1H, m), 7.54-7.44 (2H, m), 7.44-7.42 (2H, m), 7.28-7.27 (2H, m), 4.68 (2H, bs); 13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 165.04, 158.13 (t, J = 5.0 Hz), 151.02, 133.79, 130.23, 129.95, 129.28, 128.65, 127.89, 127.42, 45.08 (t, J = 7.4 Hz).
【００１６】
実施例４
アルゴン雰囲気下室温にて、4-クロロベンジルブロミド（50 mg，0.24 mmol、東京化成製）を塩化メチレン（2 mL）に溶解し、トリメチルシリルシアニド（102 μL、アクロス社製）、過塩素酸銀（151 mg、関東化学製）を加え５２時間攪拌した。反応液にテトラブチルアンモニウムフルオライド（0.5 mL、アルドリッチ社製）を加えることによって、目的とする4-クロロベンジルイソニトリル（GLC収率：54%）を得た。
分析の結果、生成物は4-クロロベンジルイソニトリルであった。分析結果を下記に示す。
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 7.40-7.36 (2H, m), 7.30-7.27 (2H, m), 4.62 (2H, bt, J = 2.1 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 158.19 (t, J = 5.4 Hz), 134.47, 130.76, 129.20, 128.00, 44.96 (t, J = 7.3 Hz).
Claims (3)
- 一般式 ＹＣＨ３−ｎ（Ｃ６Ｈ５）ｎ（式中、Ｙは臭素又は塩素を表し、ｎは１〜３の整数を表し、該ベンゼン環は置換されていてもよい。）で表されるベンジルハライドとトリアルキルシリルシアニドとを、過塩素酸銀の存在下において、液相で反応させることから成るベンジルイソニトリルの製法。
- ｎが１である請求項１に記載の製法。
- トリアルキルシリルシアニドがトリメチルシリルシアニドである請求項１又は２に記載の製法。
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