CN107011288B - 一种阿立哌唑中间体1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种阿立哌唑中间体1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿立哌唑中间体1‑(2，3‑二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法。该方法以2，3二氯硝基苯、双(2‑氯乙基)胺盐酸盐为起始原料采用一锅法进行反应。该方法操作简单，反应过程中生成的酸性氯化氢溶于氯化铵溶液中参与硝基的还原，既节约成本又可以节能环保，且操作简单、收率高、成本更低适合于工业化生产。

Description

一种阿立哌唑中间体1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备 方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体的说涉及一种阿立哌唑中间体1-(2，3- 二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法。
背景技术
阿立哌唑(Aripiprazole Tablets)，化学名称为：7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，分子式：C23H27N3O2Cl2；分子量：448，结构式如下：
阿立哌唑是由日本大冢公司发明，后与美国百时美施贵宝公司联合开发的一种用于治疗精神***症的非典型的精神病的喹啉酮类衍生物；于2002年11月在美国上市，本品用于治疗精神***症。它是一种二氢喹啉酮类抗精神病药，在化学结构式和药理作用机制上，均不同于其他抗精神病药，是继第1代抗精神病药(FGA)、第2代抗精神病药(SGA)之后，对精神障碍治疗的药理作用机制具有革新性的新一代药，又称之为“第3代抗精神病药(TGA)”。
1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐是阿立哌唑合成过程中的关键中间体。目前公开的中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐制备方法较少。中国专利 CN102807536A中使用2，3-二氯苯胺与双(2-氯乙基)胺盐酸盐在不同溶剂中发生环化反应制得；该方法原料经济易得，但反应时间长，产率较低，产生大量酸性废气废液，不适合大规模生产。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种阿立哌唑中间体1-(2，3- 二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，该方法以2，3二氯硝基苯、双(2-氯乙基)胺盐酸盐为起始原料采用一锅法进行反应。该方法操作简单，反应过程中生成的酸性氯化氢溶于氯化铵溶液中参与硝基的还原，既节约成本又可以节能环保，且操作简单、收率高、成本更低适合于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种阿立哌唑中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，以2，3二氯硝基苯和双(2-氯乙基)胺盐酸盐为起始原料，在二乙二醇***、氯化铵水溶液、铁粉、碘化钾和四丁基溴化铵存在下于 120-135℃下进行反应。
反应方程式如下所示:
具体方案如下：将2，3二氯硝基苯和双(2-氯乙基)胺盐酸盐混合后再加入二乙二醇***、氯化铵水溶液、铁粉、碘化钾和四丁基溴化铵，然后升温至 120-135℃，保温反应15-25h；反应完成后，降温至室温，经抽滤，母液加入丙酮搅拌析晶，得到1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐。
优选的，所述2，3二氯硝基苯与双(2-氯乙基)胺盐酸盐的摩尔比1:1.0-1.2。
优选的，所述2，3二氯硝基苯与氯化铵摩尔比为1:4-6。
优选的，所述2，3二氯硝基苯与铁粉摩尔比为1:3.0-5.0。
优选的，所述2，3二氯硝基苯与碘化钾、四丁基溴化铵摩尔比为1： 0.10-0.15:0.10-0.15。
优选的，所述氯化铵水溶液浓度为8-12％，更优选10％。
本发明的有益效果是：本发明采用一锅法反应，操作简单，反应过程中生成的酸性氯化氢溶于氯化铵溶液中参与硝基的还原，既节约成本又可以节能环保；本发明操作简单、收率高(≥68.0％)、废液较少、成本低，纯度高(≥ 99.0％)，适合于工业化生产1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐。
具体实施方式
本发明通过下面的实施例可以对本发明作进一步的描述，然而本发明的范围并不限于下述实施例。
实施例1：
在500ml反应瓶中，加入10g 2，3二氯硝基苯，9.3g双(2-氯乙基)胺盐酸盐，加入100ml二乙二醇***，8.7g铁粉，14.0g氯化铵，125ml纯化水，碘化钾0.90g，四丁基溴化铵1.68g，升温至130℃，保温反应20h，停止加热，降温至室温抽滤，母液加入100ml丙酮搅拌1.5h，析晶，抽滤得到粗品，烘干后得到固体9.47g，纯度(HPLC):99.0％，收率68.0％；ESI(m/z)：266.01。
实施例2：
在500ml反应瓶中，加入10g 2，3二氯硝基苯，9.8g双(2-氯乙基)胺盐酸盐，加入100ml二乙二醇***，10.5g铁粉，14.0g氯化铵，125ml纯化水，碘化钾1.0g，四丁基溴化铵1.92g，升温至130℃，保温反应20h，停止加热，降温至室温抽滤，母液加入100ml丙酮搅拌1.5h，析晶，抽滤得到粗品，烘干后得到固体9.52g，纯度(HPLC):99.2％，收率68.3％；ESI(m/z)：266.01。
实施例3：
在500ml反应瓶中，加入10g 2，3二氯硝基苯，10.2g双(2-氯乙基)胺盐酸盐，加入100ml二乙二醇***，12.0g铁粉，14.0g氯化铵，125ml纯化水，碘化钾1.10g，四丁基溴化铵2.14g，升温至130℃，保温反应20h，停止加热，降温至室温抽滤，母液加入100ml丙酮搅拌1.5h，析晶，抽滤得到粗品，烘干后得到固体9.67g，纯度(HPLC):99.4％，收率69.4％；ESI(m/z)：266.01。

Claims (7)

1.一种阿立哌唑中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，将2，3二氯硝基苯和双(2-氯乙基)胺盐酸盐混合后再加入二乙二醇***、氯化铵水溶液、铁粉、碘化钾和四丁基溴化铵，然后升温至120-135℃，保温反应15-25h；反应完成后，降温至室温，经抽滤，母液加入丙酮搅拌析晶，得到1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐。
2.如权利要求1所述的一种阿立哌唑中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，所述2，3二氯硝基苯与双(2-氯乙基)胺盐酸盐的摩尔比1:1.0-1.2。
3.如权利要求1所述的一种阿立哌唑中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，所述2，3二氯硝基苯与氯化铵摩尔比为1:4-6。
4.如权利要求1所述的一种阿立哌唑中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，所述2，3二氯硝基苯与铁粉摩尔比为1:3.0-5.0。
5.如权利要求1所述的一种阿立哌唑中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，所述2，3二氯硝基苯与碘化钾、四丁基溴化铵摩尔比为1：0.10-0.15:0.10-0.15。
6.如权利要求1所述的一种阿立哌唑中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，所述氯化铵水溶液浓度为8-12％。
7.如权利要求6所述的一种阿立哌唑中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，所述氯化铵水溶液浓度为10％。
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