CN104672180B - 一种[(1s)‑3‑甲基‑1‑[[(2r)‑2‑甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法 - Google Patents

一种[(1s)‑3‑甲基‑1‑[[(2r)‑2‑甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种卡非佐米中间体：[(1S)‑3‑甲基‑1‑[[(2R)‑2‑甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法，包括：化合物(III)在碱性条件下与相转移催化剂PTC和双氧水进行催化反应

Description

一种[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基] 氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法
技术领域
本发明涉及一种卡非佐米中间体：[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法。
背景技术
卡非佐米(Carfilzomib)，化学名为(S)-2-((S)-2-(2-(2H-1,4-恶嗪-4(3H)-基)乙酰氨基)-4-苯基丁酰胺)-4-甲基-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)戊酰胺，是由Proteolix开发的一类蛋白酶体抑制剂，用于治疗复发难治的多发性骨髓瘤。于2012年7月20日由美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗之前接受至少2种药物(包括硼替佐米和免疫调节剂治疗)的多发性骨髓瘤(MM)患者，其化学结构如下所示：
式(I)所示化合物为合成卡非佐米的中间体，化学名称为[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯，式(I)所示化合物经过偶联反应即制得卡非佐米。作为关键中间体，式(I)所示化合物合成最早见报道于Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,2283，合成路线如下：
该路线中以76％的产率得到式(I)和式(II)的混合物，化合物(I)：化合物(II)的重量比为1.7:1，该反应不易控制，选择性较差，且化合物(I)、化合物(II)的结晶性能较差，二者不易分离。
基于卡非佐米的药学价值及良好的市场前景，寻找一种操作简便，成本较低，收率较高，可控性强的适合工业化生产化合物(I)的方法势在必行。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种成本低，收率好，可控性强的适合工业化生产卡非佐米的中间体化合物(I)[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的新方法。
本发明涉及一种[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法，包括：化合物(III)在碱性条件下与相转移催化剂PTC和双氧水进行催化反应
所述的PTC是具有以下结构的化合物：
所述的PTC中的X基团可以为碘、溴、氯或硝基。
根据取代基的不一样，本发明将X基团为碘、溴、氯或硝基的PTC依次命名为PTC A、PTC B、PTC C、PTC D，如下列结构式所示：
本发明中所述的PTC中的X基团优选碘，即PTC A。
进一步的，所述的PTC的用量优选为化合物(III)的2-3mol％，更优选为3mol％。
本发明中所述mol％是指相对于起始原料化合物(III)的摩尔百分比。
本发明中所述的PTC可直接购买市售产品或自行合成，例如，通过将辛可宁、4-取代基-苄基溴和四氢呋喃混合搅拌反应完全后过滤，滤饼用苯洗涤，甲醇重结晶，得到相应PTC。
所述的4-取代基-苄基溴中的取代基包括卤素、氢、硝基。
优选的，所述的碱性条件为碱性试剂，可选氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化钠，更优选氢氧化钾。
进一步的，碱性条件的摩尔用量优选为化合物(III)的1-2倍，更优选为2倍。
优选的，所述的双氧水的摩尔用量为化合物(III)的2-5倍，更有选为2-3倍，最优选为2倍。
进一步的，催化反应过程还包括溶剂相，其用量是本领域技术人员熟知的用量，例如是反应物的5-15倍，其中溶剂相可选正丁醚、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、石油醚、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮，优选正丁醚。
所述的反应温度优选高于0℃且低于4℃，反应完全所需的时间最短。
本发明可以实现由起始原料(III)合成卡非佐米中间体(I)。所使用原料均易得，反应条件简单，操作简便，后处理简单，且选择性好，收率良好，适合工业化生产。
本发明的发明人还发现，化合物(III)在摩尔用量为化合物(III)的2倍的氢氧化钾、3mol％PTC A和摩尔用量为化合物(III)的2倍双氧水的存在下进行催化反应，反应温度高于0℃且低于4℃时呈现出最佳的有益效果，有效解决了背景技术中现有技术存在的弊端，反应收率达到97.0％，ee值达到84％。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明，应理解，以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。
下列实施例中所用方法如无特别说明，均为常规方法。以下实施例中所需要的材料或试剂，如无特殊说明均为市场购得。
实施例1
1L反应瓶中依次加入相转移催化剂8.85g PTC A(0.015mol，3mol％)，56g氢氧化钾(1.0mol,2.0eq)，500mL正丁醚，室温搅拌下，加入127g化合物III(0.5mol,1.0eq)。降温至0℃，缓慢滴加113.3g 30％双氧水(1.0mol,2.0eq)，温度保持不高于4℃。加完保温使温度高于0℃且低于4℃反应36h。
TLC监控，反应完全后过滤，滤液用300mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭，分出上层有机相，减压浓缩至干，残余物用600mL乙酸乙酯溶解，150mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干得淡黄色油状物131g，即为化合物I，收率为97.0％，ee值为84％。
化合物I1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.11(d,J＝7.6Hz,1H),4.08(dd,J＝14.1,7.3Hz,1H),3.16(d,J＝5.2Hz,1H),2.99(d,J＝5.2Hz,1H),1.75–1.58(m,1H),1.41(s,3H),1.36(s,9H),1.31–1.24(m,2H),0.87(t,J＝6.6Hz,6H).
本实施例中的PTC A通过自制获得，具体方法为：辛可宁(1.47g，5.0mmol)与4-碘苄基溴(1.48g，5.0mmol)在20ml四氢呋喃中混合，搅拌反应133h，过滤，滤饼用10ml苯洗涤2次，再加入甲醇重结晶，得到无色至浅黄色晶体粉末(1.04g，35％)，即为PTC A，纯度为95.1％。
实施例2
使用PTC B替代PCT A参与反应，其余同实施例1，最终得到收率94.1％，ee值为80％。
实施例3
使用PTC C替代PCT A参与反应，其余同实施例1，最终得到收率95.2％，ee值为76％。
实施例4
使用PTC D替代PCT A参与反应，其余同实施例1，最终得到收率93.4％，ee值为77％。
从实施例1-4可以得出：相同条件下，PTC中的X基团为碘(PCT A)，反应收率最高，选择性更好。
实施例5
PCT A用量变为化合物(III)的1mol％，其余同实施例1，最终得到收率65.8％，ee值为60％。
实施例6
PCT A用量变为化合物(III)的2mol％，其余同实施例1，最终得到收率85.7％，ee值为80％。
实施例7
PCT A用量变为化合物(III)的4mol％，其余同实施例1，最终得到收率80.2％，ee值为79.5％。
实施例8
PCT A用量变为化合物(III)的5mol％，其余同实施例1，最终得到收率80.0％，ee值为80.5％。
从实施例1和5-8可以得出：相同条件下，PCT A用量变为化合物(III)的2-3mol％时效果较好，3mol％时效果最好；大于3mol％或小于2mol％，收率都会降低很多。
实施例9
碱性条件选用氢氧化锂，其余同实施例1，最终得到收率95.8％，ee值为83％。
实施例10
碱性条件选用氢氧化钡，其余同实施例1，最终得到收率90.2％，ee值为79％。
实施例11
碱性条件选用氢氧化钠，其余同实施例1，最终得到收率90.1％，ee值为80％。
实施例12
氢氧化钾用量变为化合物(III)的1倍，其余同实施例1，最终得到收率93.8％，ee值为78％。
从实施例1和9-12可以得出：相同条件下，碱性条件采用氢氧化钾时效果较好，采用摩尔用量为化合物(III)的2倍的氢氧化钾时效果最好。
实施例13
双氧水用量变为化合物(III)的3倍，其余同实施例1，最终得到收率91.2％，ee值为81％。
实施例14
双氧水用量变为化合物(III)的5倍，其余同实施例1，最终得到收率87.5％，ee值为76％。
实施例15
双氧水用量变为化合物(III)的1倍，其余同实施例1，最终得到收率75.8％，ee值为78％。
实施例16
双氧水用量变为化合物(III)的6倍，其余同实施例1，最终得到收率72.5％，ee值为70％。
从实施例1和13-16可以得出：相同条件下，双氧水用量为化合物(III))的2-5倍时效果较好，尤其以2倍时效果最好。
实施例17
反应温度为5-10℃，反应完全时间需约48h，其余同实施例1，最终得到收率64.9％，ee值为71％。
实施例18
反应温度为-10-0℃，反应完全时间需约60h，其余同实施例1，最终得到收率74.2％，ee值为76％。
从实施例1和17-18可以得出：相同条件下，反应温度高于0℃且低于4℃时时，反应时间最短，同时收率最好。
从所述实施例数据可以看出，化合物(III)在摩尔用量为化合物(III)的2倍的氢氧化钾、3mol％PTC A和摩尔用量为化合物(III)的2倍双氧水的存在下进行催化反应，反应温度高于0℃且低于4℃时呈现出最佳的有益效果，反应收率达到97.0％，ee值达到84％。远远大于现有技术的76％的收率，而且手性选择性好。
以上内容仅仅是对本发明工艺路线所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法，其特征在于，化合物（III）在碱性条件下与相转移催化剂PTC和双氧水进行催化反应，所述的碱性条件是氢氧化钾
（III） （I），
所述PTC的结构式如下：
PTC
其中，PTC结构式中的X基团为碘、溴、氯或硝基。
2.根据权利要求1所述的手性制备方法，其特征在于，所述的PTC中的X基团为碘。
3.根据权利要求1或2所述的手性制备方法，其特征在于，所述的氢氧化钾的摩尔用量为化合物（III）的1-2倍。
4.根据权利要求1或2所述的手性制备方法，其特征在于，所述的PTC的用量为化合物（III）的2-3mol%。
5.根据权利要求4所述的手性制备方法，其特征在于，所述的PTC的用量为化合物（III）的3mol%。
6.根据权利要求1或2所述的手性制备方法，其特征在于，所述的双氧水的摩尔用量为化合物（III）的2-5倍。
7.根据权利要求1或2所述的手性制备方法，其特征在于，所述的反应温度高于0℃且低于4℃。
8.根据权利要求1所述的手性制备方法，其特征在于，化合物（III）在摩尔用量为化合物（III）的2倍的氢氧化钾、3mol%X为碘的PTC和摩尔用量为化合物（III）的2倍的双氧水的存在下进行催化反应，反应温度高于0℃且低于4℃。
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