CN114702425A - （s）-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法 - Google Patents
（s）-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114702425A CN114702425A CN202210311825.XA CN202210311825A CN114702425A CN 114702425 A CN114702425 A CN 114702425A CN 202210311825 A CN202210311825 A CN 202210311825A CN 114702425 A CN114702425 A CN 114702425A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- pyrrolidone
- amino
- preparation
- structural formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 47
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 39
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylethanamine Substances CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- FRKGSNOMLIYPSH-VKHMYHEASA-N (3s)-3-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound O[C@H]1CCNC1=O FRKGSNOMLIYPSH-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- -1 sodium alkoxide Chemical class 0.000 claims description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108090000698 Formate Dehydrogenases Proteins 0.000 claims description 6
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 claims description 6
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical group [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910006080 SO2X Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 31
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZOKLUHBZBGHBAB-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-oxobutanedioate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C(=O)OC ZOKLUHBZBGHBAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-OUBTZVSYSA-N sodium-24 Chemical compound [24Na] KEAYESYHFKHZAL-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供一种(S)‑2‑氨基‑(S)‑3‑[吡咯烷酮‑2’]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法，包括先使化合物C和化合物B在强碱的作用下反应生成化合物G，然后再使化合物G水解脱羧得到中间体，然后再使中间体转化成(S)‑2‑氨基‑(S)‑3‑[吡咯烷酮‑2’]丙氨酸衍生物。本发明使用上述中间体制备(S)‑2‑氨基‑(S)‑3‑[吡咯烷酮‑2’]丙氨酸衍生物，制备方法简单、反应条件温和，显著提高了(S)‑2‑氨基‑(S)‑3‑[吡咯烷酮‑2’]丙氨酸衍生物的收率，尤其适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种(S)-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法。
背景技术
PF-07321332是辉瑞公司最新推出的一种抗新冠病毒新药，初步临床证实有较高的抗新冠病毒活性。PF-07321332的化学结构如下式所示：
由上式可见，PF-07321332化学结构中主要由三个手性中间体构成(见下式(A)、(B)、(C))。
其中，(A)已有商业化的生产，(B)也有合成文献报道，(C)可由(f)经BurgessReagent(伯吉斯试剂)处理得到(参考文献US11124497)，相关反应式如下：
而化合物(f)的合成也已有文献报道，例如Structure-based design ofantiviral drug candidates targeting the SARS-CoV-2 main protease,Science(Washington,DC,United States),368(6497),1331-1335；2020a公开了(f)的如下合成路线。
但上述路线存在如下缺点：一是溴乙腈与L-谷氨酸酯的烃基化反应需要-78℃超低温的反应条件，反应条件苛刻；二是强碱LiHMDS价格昂贵，无疑增加了制备成本；三是烃基化和还原环合两步反应收率不高(两步收率约22％左右)，并且烃基化和还原环合两步的反应产物均需要过柱分离纯化，操作繁琐，并不适用于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应条件温和、操作简单、纯度高、收率高且适用于工业化生产的(S)-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
本发明的第一方面提供一种中间体的制备方法，所述中间体的结构式为
所述制备方法包括先使化合物C和化合物B在强碱的作用下反应生成化合物G，然后再使所述化合物G水解脱羧得到所述中间体，其中，所述化合物C的结构式为
所述化合物B的结构式为
所述化合物G的结构式为
上述结构式中的R1、R2分别独立地选自碳原子数为1～6的烃基，Q2的结构式为R3SO2，R3选自取代或者未取代的芳基、碳原子数为1～3的烃基中的任一种。
优选地，所述强碱选自NaH、醇钠、醇钾、DBU和LiHMDS中的一种或者多种。
进一步优选地，所述醇钠包括但不限于甲醇钠、乙醇钠中的一种或者多种，所述醇钾包括但不限于叔丁醇钾。
优选地，所述强碱与所述化合物C的投料摩尔比为(0.8～1.2)：1。
进一步优选地，所述强碱与所述化合物C的投料摩尔比为(0.8～1.0)：1。
优选地，控制所述化合物C和所述化合物B的反应温度为0～100℃。
进一步优选地，控制所述化合物C和所述化合物B的反应温度为10～70℃。
更进一步优选地，控制所述化合物C和所述化合物B的反应温度为40～70℃。
根据一些优选的实施方式，先使所述化合物C和所述强碱在15～35℃下反应0.1～1h，然后再与所述化合物B在40～70℃下反应1～5h得到所述化合物G。
优选地，使所述化合物C和所述化合物B在有机溶剂的存在下反应，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、THF、甲苯和醇类溶剂中的一种或者多种。
进一步优选地，先使所述化合物C和所述强碱在第一有机溶剂的存在下反应，然后蒸出所述第一有机溶剂，然后再与所述化合物B在第二有机溶剂的存在下反应，所述第一有机溶剂、所述第二有机溶剂分别独立地选自DMF、DMSO、THF、甲苯和醇类溶剂中的一种或者多种，所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂不同。
优选地，所述水解脱羧包括先使所述化合物G在氢氧化钠和有机溶剂的存在下反应，然后再加入盐酸酸化得到所述中间体。
进一步优选地，所述氢氧化钠以质量浓度为5～15％氢氧化钠水溶液的形式进行投料。
再进一步优选地，所述氢氧化钠水溶液与所述盐酸的投料质量比为(1.5～3)：1。
更进一步优选地，所述氢氧化钠水溶液与所述盐酸的投料质量比为(2.5～3)：1。
优选地，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、THF、甲苯和醇类溶剂中的一种或者多种。
优选地，控制所述水解脱羧的反应温度为0～100℃。
进一步优选地，控制所述水解脱羧的反应温度为0～50℃。
更进一步优选地，控制所述水解脱羧的反应温度为10～30℃。
优选地，所述制备方法还包括在所述酸化后向体系中加入萃取剂萃取，对萃取得到的有机相浓缩以及对浓缩得到的浓缩物进行重结晶的步骤，所述萃取剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯中的一种或者多种，使用混合溶剂进行重结晶，所述混合溶剂为乙酸乙酯和正庚烷，所述乙酸乙酯与所述正庚烷的体积比为1：(3～5)。
优选地，所述制备方法还包括使(S)-3-羟基-2-吡咯烷酮与磺酰化试剂在三乙胺的作用下反应生成所述化合物B，所述磺酰化试剂的结构式为R3SO2X；其中，所述R3与所述Q2中的R3相同，所述X选自氟、氯、溴和碘中的任一种。
进一步优选地，所述(S)-3-羟基-2-吡咯烷酮与所述磺酰化试剂的投料摩尔比为1:(1～1.4)。
更进一步优选地，所述(S)-3-羟基-2-吡咯烷酮与所述磺酰化试剂的投料摩尔比为1:(1.1～1.3)。
优选地，所述(S)-3-羟基-2-吡咯烷酮与所述三乙胺的投料摩尔比为1：(1.2～1.8)。
进一步优选地，述(S)-3-羟基-2-吡咯烷酮与所述三乙胺的投料摩尔比为1：(1.4～1.6)。
优选地，控制所述反应的温度为20～50℃。
进一步优选地，控制所述反应的温度为25～40℃。
本发明的第二方面提供一种(S)-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物的制备方法，先制备中间体，然后再使所述中间体转化成(S)-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物；其中，按照上述制备方法制备所述中间体，所述(S)-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物的结构式为
优选地，使所述中间体转化成(S)-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物包括：先使所述中间体在转氨酶的作用下与氨供体反应生成化合物e，然后再使所述化合物e转化成所述(S)-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物；其中，所述化合物e的结构式为
优选地，使所述中间体与所述氨供体在甲酸脱氢酶、辅酶以及助剂的存在下反应。
进一步优选地，所述氨供体选自甲酸铵和/或L-氨基酸。
更进一步优选地，所述中间体与所述氨供体的投料质量比为1:(0.8～1)。
优选地，所述转氨酶、所述甲酸脱氢酶以及所述辅酶的投料质量比为1：(0.1～0.3)：(0.05～0.2)。
进一步优选地，所述转氨酶、所述甲酸脱氢酶以及所述辅酶的投料质量比为1：(0.15～0.25)：(0.1～0.15)。
优选地，所述中间体与所述转氨酶的投料质量比为1：(0.01～0.1)。
进一步优选地，所述中间体与所述转氨酶的投料质量比为1：(0.03～0.08)。
优选地，所述助剂为氢氧化钠水溶液。
进一步优选地，使用所述助剂调节反应体系的pH为7.5～8.5。
优选地，控制所述中间体与氨供体反应的温度为20～40℃。
优选地，所述化合物e转化成所述(S)-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物包括：使化合物e先与二氯亚砜反应，然后再与氨反应生成所述(S)-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物。
进一步优选地，所述化合物e与所述二氯亚砜的投料摩尔比为1:(0.8～1.2)。
进一步优选地，控制所述体系中的氨的质量浓度为10～20％。
本发明的第三方面提供一种中间体，所述中间体的结构式为
本发明的第四方面提供一种中间体的在医药领域的应用。
优选地，所述中间体用于制备抗新冠病毒药。
进一步优选地，所述中间体用于制备PF-07321332。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明的中间体的制备方法反应条件温和、操作简单，制得的中间体的纯度能够达到98％及以上，收率能够达到76％及以上，制得的中间体能够用于合成(S)-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物；
本发明使用上述中间体制备(S)-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物，制备方法简单、反应条件温和，显著提高了(S)-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物的收率，尤其适用于工业化生产。
具体实施方式
现有技术中(S)-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物的合成主要存在反应条件苛刻、操作繁琐以及收率低的问题，基于现有技术的不足，本发明人经过大量实验研究，提出了本方案，下面针对本方案进行进一步阐述。
一种(S)-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)使(S)-3-羟基-2-吡咯烷酮(化合物a)与磺酰化试剂在三乙胺的作用下反应生成化合物B；
(2)使化合物B与化合物C在强碱的作用下反应生成化合物G，然后再使化合物G水解脱羧得到中间体(化合物d)；
(3)使中间体在转氨酶的作用下与氨供体反应生成化合物e；
(4)使化合物e转化成所述(S)-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物(化合物f)。
上述步骤的制备路线如下所示。
本发明通过起始原料(C)与强碱作用生成碳负离子，然后再与3-取代的(S)-吡咯烷酮(B)发生SN2亲核取代反应，然后再水解脱羧制得(d)，然后再经转氨酶催化与氨供体作用生成(e)，最后再反应得到相应目标产物(f)，各个步骤无需经过柱分离纯化，步骤简单，并且反应条件温和，产物收率高，容易工业化生产。
根据本发明，步骤(1)在溶剂的存在下进行反应，溶剂包括但不限于二氯甲烷。
根据本发明，R1、R2分别独立地选自碳原子数为1～6的烃基，Q2的结构式为R3SO2，R3选自取代或者未取代的芳基、碳原子数为1～3的烃基中的任一种。本发明中的烃基包括饱和烃基以及不饱和烃基，饱和烃基包括烷基、环烷基，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。不饱和烃基包括烯基、烃基、环烯基、苯基，比如甲烯基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、烯丙基、炔丙基、己烯基、环丙烯基、苯基等。取代的芳基包括但不限于甲苯基。
根据本发明，所述步骤(1)还包括在反应结束后，先加入水使体系分层，然后再使用水洗涤有机层，然后再使有机层干燥的步骤，干燥后的有机层可直接用于下一步反应或者溶于有机溶剂后再用于下一步反应。
进一步地，使有机层干燥的方法包括但不限于使用干燥剂和/或浓缩干燥。干燥剂例如可以为无水硫酸钠。
根据一些具体且优选的实施方式，(S)-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物的制备路线可以为：
其中，起始原料(a)可由价格低廉的L-谷氨酸来合成，制备路线如下，制备方法参考文献(EP430234；CN1066842；Synlett,(13),2028-2032；2008)。
原料(c)可由草酸酯与乙酸酯经克莱森酯缩合反应得到，反应路线如下：
或者，通过苹果酸二甲酯氧化得到，反应路线如下：
下面结合实施例对本发明作进一步描述。但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为本行业中的常规条件。本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
在没有特别说明的情况下，下述实施例中的室温指20～25℃。
实施例1
化合物(b)的制备
在反应瓶中加入100ml二氯甲烷、10.1克(100mmol)(S)-3-羟基-2-吡咯烷酮(a)和22.8克(120mmol)对甲苯磺酰氯，搅拌溶解，室温下滴加15克(148mmol)三乙胺，滴完后于30℃-35℃保温反应5小时，反应毕，加入50克水，分层，用水洗涤有机层，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，有机相，浓缩至干，加入50mlDMF稀释，直接用于下步反应。
实施例2
化合物(d)的制备
在另一反应瓶中加入50ml甲苯、7.6克(140mmol)甲醇钠、24克(150mmol)2-氧代丁二酸二甲酯(c)，室温下搅拌反应半小时，减压蒸除甲苯，残留物中加入50ml DMF，搅匀后慢慢滴加入实施例1制备好的含有(b)的DMF溶液，60-65℃反应3小时，反应毕，减压蒸回收DMF，残留物冷至室温。
向残留物中加入120克10％NaOH水溶液，50ml甲苯，室温反应2小时，有机层弃去，水层中滴加45克浓盐酸酸化，加入100ml二氯甲烷萃取，有机层浓缩，浓缩物中加入体积比2：8的乙酸乙酯：正庚烷共80ml重结晶，得产品(d)13克，摩尔收率76％，HPLC纯度98％，ee％97％。
实施例3
化合物(e)的制备
称取底物(d)10g加入水15ml，用40％NaOH水溶液调节pH到8，配置完底物液体；在250ml三口瓶中，称取甲酸铵9g，水45ml，用40％NaOH水溶液调节pH＝8.0，升温到30℃，加入转氨酶(苏州汉酶生物技术有限公司，L-TA)0.5g、甲酸脱氢酶0.1g、辅酶NAD 0.06g，将底物液体用恒流泵滴加到反应瓶并在5h左右完成，反应24h，HPLC检测转化率99％，ee％99.5％。
实施例4
化合物(f)的制备
在反应瓶中加入甲醇100ml、17.2克(100mmol)(e)，冷却至10℃，滴加12克(100mmol)SOCl2，滴加完毕室温下反应20小时，反应毕，减压除酸和甲醇，再加入100ml甲醇，冷却至0℃，通入氨约使反应液中氨质量浓度达15％，停止通氨，室温反应24小时，逐渐升温常压回收部分(约2/3)甲醇，析出固体产物，冷却至-5℃过滤，滤饼用少量冷甲醇洗涤，干燥得产物(f)17.2克，收率83％，HPLC98％，ee％99％。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种中间体的制备方法，其特征在于，
所述中间体的结构式为
所述制备方法包括先使化合物C和化合物B在强碱的作用下反应生成化合物G，然后再使所述化合物G水解脱羧得到所述中间体，
其中，
所述化合物C的结构式为
所述化合物B的结构式为
所述化合物G的结构式为
上述结构式中的R1、R2分别独立地选自碳原子数为1～6的烃基，Q2的结构式为R3SO2，R3选自取代或者未取代的芳基、碳原子数为1～3的烃基中的任一种。
2.根据权利要求1所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述强碱选自NaH、醇钠、醇钾、DBU和LiHMDS中的一种或者多种，所述强碱与所述化合物C的投料摩尔比为(0.8～1.2)：1；
和/或，控制所述化合物C和所述化合物B的反应温度为0～100℃；
和/或，使所述化合物C和所述化合物B在有机溶剂的存在下反应，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、THF、甲苯和醇类溶剂中的一种或者多种。
3.根据权利要求2所述的中间体的制备方法，其特征在于，先使所述化合物C和所述强碱在15～35℃下反应0.1～1h，然后再与所述化合物B在40～70℃下反应1～5h得到所述化合物G。
4.根据权利要求1所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述水解脱羧包括先使所述化合物G在氢氧化钠和有机溶剂的存在下反应，然后再加入盐酸酸化得到所述中间体；
其中，所述氢氧化钠以质量浓度为5～15％氢氧化钠水溶液的形式进行投料，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、THF、甲苯和醇类溶剂中的一种或者多种，控制反应的温度为0～100℃。
5.根据权利要求4所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括在所述酸化后向体系中加入萃取剂萃取，对萃取得到的有机相浓缩以及对浓缩得到的浓缩物进行重结晶的步骤，所述萃取剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯中的一种或者多种，使用混合溶剂进行重结晶，所述混合溶剂为乙酸乙酯和正庚烷，所述乙酸乙酯与所述正庚烷的体积比为1：(3～5)。
6.根据权利要求1所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括使(S)-3-羟基-2-吡咯烷酮与磺酰化试剂在三乙胺的作用下反应生成所述化合物B，所述磺酰化试剂的结构式为R3SO2X；
其中，所述R3与所述Q2中的R3相同，所述X选自氟、氯、溴和碘中的任一种，所述(S)-3-羟基-2-吡咯烷酮与所述磺酰化试剂的投料摩尔比为1:(1～1.4)，所述(S)-3-羟基-2-吡咯烷酮与所述三乙胺的投料摩尔比为1：(1.2～1.8)，控制所述反应的温度为20～50℃。
7.一种(S)-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，先制备中间体，然后再使所述中间体转化成(S)-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物；其中，按照如权利要求1至6中任一项所述的制备方法制备所述中间体，
所述(S)-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物的结构式为
8.根据权利要求7所述的(S)-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，使所述中间体转化成(S)-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物包括：先使所述中间体在转氨酶的作用下与氨供体反应生成化合物e，然后再使所述化合物e转化成所述(S)-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物；
其中，
所述化合物e的结构式为
9.根据权利要求8所述的(S)-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，使所述中间体与所述氨供体在甲酸脱氢酶、辅酶以及助剂的存在下反应；
其中，所述氨供体选自甲酸铵和/或L-氨基酸，所述中间体与所述氨供体的投料质量比为1:(0.8～1)；
所述转氨酶、所述甲酸脱氢酶以及所述辅酶的投料质量比为1：(0.1～0.3)：(0.05～0.2)，
所述中间体与所述转氨酶的投料质量比为1：(0.01～0.1)；
所述助剂为氢氧化钠水溶液，使用所述助剂调节反应体系的pH为7.5～8.5，
控制所述反应的温度为20～40℃；
和/或，所述化合物e转化成所述(S)-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物包括：使化合物e先与二氯亚砜反应，然后再与氨反应生成所述(S)-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物；
其中，所述化合物e与所述二氯亚砜的投料摩尔比为1:(0.8～1.2)，控制体系中的氨的质量浓度为10～20％。
10.一种中间体，其特征在于，所述中间体的结构式为
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210311825.XA CN114702425B (zh) | 2022-03-28 | 2022-03-28 | （s）-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210311825.XA CN114702425B (zh) | 2022-03-28 | 2022-03-28 | （s）-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114702425A true CN114702425A (zh) | 2022-07-05 |
| CN114702425B CN114702425B (zh) | 2024-04-19 |
Family
ID=82170308
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210311825.XA Active CN114702425B (zh) | 2022-03-28 | 2022-03-28 | （s）-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114702425B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116063179A (zh) * | 2023-02-20 | 2023-05-05 | 南京杰运医药科技有限公司 | 一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4342776A (en) * | 1979-11-05 | 1982-08-03 | Merck & Co., Inc. | 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
| JP2009242244A (ja) * | 2008-03-28 | 2009-10-22 | Nippon Nohyaku Co Ltd | ピラジン誘導体類の製造方法及びその中間体類 |
| CN101768102A (zh) * | 2009-01-05 | 2010-07-07 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种新的阿托伐他汀钙中间体1h-吡咯衍生物的制备方法 |
| CN103014081A (zh) * | 2012-12-19 | 2013-04-03 | 苏州汉酶生物技术有限公司 | 3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的生物制备方法 |
| CN104045637A (zh) * | 2014-04-18 | 2014-09-17 | 河北科技大学 | 一种阿哌沙班的制备方法 |
| CN106191148A (zh) * | 2016-07-27 | 2016-12-07 | 苏州汉酶生物技术有限公司 | (r)‑3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸叔丁酯的生物制备方法 |
| CN108947884A (zh) * | 2018-06-29 | 2018-12-07 | 江苏美迪克化学品有限公司 | 一种艾瑞昔布的制备方法及其中间体 |
| US20220062232A1 (en) * | 2020-09-03 | 2022-03-03 | Pfizer Inc. | Nitrile-Containing Antiviral Compounds |
-
2022
- 2022-03-28 CN CN202210311825.XA patent/CN114702425B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4342776A (en) * | 1979-11-05 | 1982-08-03 | Merck & Co., Inc. | 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
| JP2009242244A (ja) * | 2008-03-28 | 2009-10-22 | Nippon Nohyaku Co Ltd | ピラジン誘導体類の製造方法及びその中間体類 |
| CN101768102A (zh) * | 2009-01-05 | 2010-07-07 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种新的阿托伐他汀钙中间体1h-吡咯衍生物的制备方法 |
| CN103014081A (zh) * | 2012-12-19 | 2013-04-03 | 苏州汉酶生物技术有限公司 | 3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的生物制备方法 |
| CN104045637A (zh) * | 2014-04-18 | 2014-09-17 | 河北科技大学 | 一种阿哌沙班的制备方法 |
| CN106191148A (zh) * | 2016-07-27 | 2016-12-07 | 苏州汉酶生物技术有限公司 | (r)‑3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸叔丁酯的生物制备方法 |
| CN108947884A (zh) * | 2018-06-29 | 2018-12-07 | 江苏美迪克化学品有限公司 | 一种艾瑞昔布的制备方法及其中间体 |
| US20220062232A1 (en) * | 2020-09-03 | 2022-03-03 | Pfizer Inc. | Nitrile-Containing Antiviral Compounds |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| FEI XUE ET AL.: "Asymmetric approach towards the total synthesis of (t)-actinopyllic acid", 《TETRAHEDRON》, vol. 73, pages 2109 - 2115, XP029946448, DOI: 10.1016/j.tet.2017.02.058 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116063179A (zh) * | 2023-02-20 | 2023-05-05 | 南京杰运医药科技有限公司 | 一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114702425B (zh) | 2024-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105330609B (zh) | 一种制备lcz696的方法 | |
| CN107365275B (zh) | 高纯度的赛乐西帕 | |
| CN111892507B (zh) | 一种盐酸多巴胺的合成方法 | |
| CN101462974B (zh) | 5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法 | |
| CN114702425A (zh) | （s）-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法 | |
| CN113480471A (zh) | 一种多手性的氮取代哌啶醇衍生物及其制备方法 | |
| CN100494187C (zh) | 一种雷诺嗪合成方法 | |
| CN111518034A (zh) | 他汀类化合物及其中间体的制备方法 | |
| CN108530416B (zh) | 一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法 | |
| CN112479967B (zh) | 胆绿素类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN108623602A (zh) | 一种制备和纯化依鲁替尼的方法 | |
| CN104370953B (zh) | 一种(r)‑叔丁基二甲基硅氧基‑戊二酸单酯的制备方法 | |
| CN114315609A (zh) | 一种制备顺式2-氨基环己醇的工艺方法 | |
| CN109134351B (zh) | S-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法 | |
| CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| CN113717132A (zh) | 一种抗癫痫药物的关键中间体及其制备方法 | |
| CN111056997A (zh) | 一种苯甲酰胺化合物的合成方法 | |
| CN108409615B (zh) | 一种合成对映纯叔丁基亚磺酰胺的方法 | |
| CN108203396B (zh) | 一种脑啡肽酶抑制剂的合成 | |
| CN111704559A (zh) | 一种制备2,3-二氢-1-氧代-1h-茚-4-甲腈的方法 | |
| CN111635358A (zh) | 一种羟氯喹的制备方法 | |
| CN111138350A (zh) | 一种右氯苯那敏和右溴苯那敏的不对称合成方法 | |
| CN115417794B (zh) | 一种沙格列汀中间体的制备方法 | |
| CN110818679B (zh) | 一种4-溴苯并[b]噻吩的合成方法 | |
| CN110627683A (zh) | 一种茚满酮中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |