CN105566303A - 达卡他韦新晶型及其制备方法 - Google Patents

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CN105566303A CN201610050738.8A CN201610050738A CN105566303A CN 105566303 A CN105566303 A CN 105566303A CN 201610050738 A CN201610050738 A CN 201610050738A CN 105566303 A CN105566303 A CN 105566303A
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李巍
任毅
王琼
朱燕燕
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SHANGHAI FOREFRONT PHARMA
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
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Abstract

本发明提供了达卡他韦新晶型及其制备方法，具体地，本发明披露了结晶性的达卡他韦的双对甲苯磺酸盐、双磷酸盐和双氢溴酸盐，所述的新晶型具备较好的理化性质，有利于达卡他韦的质量控制和制剂应用。

Description

达卡他韦新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及达卡他韦的新晶型，以及新晶型的制备方法和用途。
背景技术
达卡他韦(Daclatasvir，DCV)是BMS开发的丙肝治疗药物，结构如式I所示。
达卡他韦于2014年8月在欧洲批准上市，2015年7月被FDA批准在美国上市。Daclatasvir属于HCVNS5A蛋白酶抑制剂，它适用于HCV基因型1、2、3和4感染的成年人。口服达卡他韦联合索菲布韦在临床试验中的治愈率高达100％，包括晚期肝病、基因型3的患者和既往蛋白酶抑制剂治疗失败的患者。
由于分子结构的特点，达卡他韦游离碱本身结晶性差，需要通过成盐的方式得到结晶性的原料药。目前，就本发明人所知范围，仅有BMS公司的一篇专利WO2009020828申请保护了达卡他韦双盐酸盐。达卡他韦双盐酸盐展现了较好的结晶纯化效果和理化性质，但是由于盐酸的高挥发性和对不锈钢设备的高腐蚀性，对其生产设备的要求和安全性要求较高。
综上所述，本领域迫切需要开发新的达卡他韦盐型，以满足达卡他韦原料药的纯化需求并具备适宜的理化性质，并降低原料药生产的设备要求并提高安全性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种达卡他韦的新晶型，以及新晶型的制备方法和用途。
本发明第一方面，提供一种达卡他韦的晶型，所述晶型选自达卡他韦的双对甲苯磺酸盐晶型、达卡他韦双氢溴酸盐晶型、和达卡他韦双磷酸盐晶型。
在另一优选例中，所述晶型为达卡他韦的双对甲苯磺酸盐晶型，所述双对甲苯磺酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：
5.20±0.2°、6.40±0.2°、13.80±0.2°、14.60±0.2°、19.40±0.2°、21.30±0.2°。
在另一优选例中，所述双对甲苯磺酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下表1所示的2θ值：
2θ(°) 2θ(°)
5.2 16.7
6.4 17.1
8.5 17.8
9.0 18.5
9.4 18.9
10.0 19.4
10.4 19.9
10.7 21.3
11.3 22.6
13.3 23.0
13.8 24.1
14.6 26.1
15.5 27.2。
在另一优选例中，所述双对甲苯磺酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征。
在另一优选例中，所述双对甲苯磺酸盐晶型的熔融起始温度为119℃±3℃。
在另一优选例中，所述双对甲苯磺酸盐晶型的DSC图谱如图2所表征。
在另一优选例中，所述双对甲苯磺酸盐晶型的TGA图谱如图3所表征。
在另一优选例中，所述晶型为达卡他韦双氢溴酸盐晶型，所述双氢溴酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：
5.80±0.2°、10.30±0.2°、13.00±0.2°、13.40±0.2°、22.40±0.2°、20.50±0.2°。
在另一优选例中，所述双氢溴酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下表2所示的2θ值：
2θ(°) 2θ(°)
5.8 22.4
10.3 23.0
12.2 23.5
13.0 23.9
13.4 24.2
15.4 24.6
16.5 25.0
17.0 25.8
17.4 26.1
18.5 26.3
19.1 26.9
19.9 27.5
20.1 27.8
20.5 29.0
20.8 30.3
21.3 31.1
22.2 33.3。
在另一优选例中，所述双氢溴酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图4所表征。
在另一优选例中，所述双氢溴酸盐晶型的熔融起始温度为255℃±3℃。
在另一优选例中，所述双氢溴酸盐晶型的DSC图谱如图5所表征。
在另一优选例中，所述双氢溴酸盐晶型的TGA图谱如图6所表征。
在另一优选例中，所述晶型为一种达卡他韦双磷酸盐晶型，所述双磷酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：
4.40±0.2°、6.50±0.2°、6.10±0.2°、7.50±0.2°、11.30±0.2°、13.40±0.2°。
在另一优选例中，所述双磷酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下表3所示的2θ值：
在另一优选例中，所述双磷酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图7所表征。
在另一优选例中，所述双磷酸盐晶型的熔融起始温度为171℃±3℃。
在另一优选例中，所述双磷酸盐晶型的DSC图谱如图8所表征。
在另一优选例中，所述双磷酸盐晶型的TGA图谱如图9所表征。
本发明第二方面，提供一种制备所述达卡他韦双对甲苯磺酸盐晶型的方法，所述方法包括如下步骤：
(i)将达卡他韦的游离碱溶解于溶剂中，制得溶液，重量体积比为约1-800mg/ml，较佳地为5-500mg/ml；
(ii)将对甲苯磺酸加入上述溶液，所述对甲苯磺酸与达卡他韦的游离碱摩尔比为0.1-5.0，较佳地为1.0-3.5，更佳地为1.5-2.5，析晶，从而得到所述的双对甲苯磺酸盐晶型。
在另一优选例中，所述步骤(i)中溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基叔丁基酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶温度范围为-40至70℃，较佳地-20至50℃。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶时间范围为1min-90h，较佳地为5min-72h。
本发明第三方面，提供一种制备所述达卡他韦双氢溴酸盐晶型的方法，所述方法包括如下步骤：
(i)将达卡他韦的游离碱溶解于溶剂中制得溶液，重量体积比为约1-800mg/ml，较佳地为5-500mg/ml；
(ii)将氢溴酸加入上述溶液，所述氢溴酸与达卡他韦的游离碱摩尔比为0.1-5.0，较佳地为1.0-3.5，更佳地为1.5-2.5，析晶，从而得到所述的双氢溴酸盐晶体。
在另一优选例中，所述步骤(i)中溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基叔丁基酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶温度范围为-40至70℃，较佳地-20至50℃。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶时间范围为1min-90h，较佳地为5min-72h。
本发明第四方面，提供一种制备所述达卡他韦双磷酸盐晶型的方法，所述方法包括如下步骤：
(i)将达卡他韦的游离碱溶解于溶剂中制得溶液，重量体积比为约1-800mg/ml，较佳地为5-500mg/ml；
(ii)将磷酸加入上述溶液，所述磷酸与达卡他韦的游离碱摩尔比为0.1-5.0，较佳地为1.0-3.5，更佳地为1.5-2.5，析晶，从而得到所述的双磷酸盐晶体。
在另一优选例中，所述步骤(i)中溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基叔丁基酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶温度范围为-40至70℃，较佳地-20至50℃。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶时间范围为1min-90h，较佳地为5min-72h。
本发明第五方面，提供一种本发明第一方面所述的晶型的用途，用于制备预防和/或治疗丙型肝炎(HCV)的药物。
本发明第六方面，提供一种医药组合物，所述的组合物包含(a)本发明第一方面所述的晶型，以及(b)药学上可接受的载体。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了达卡他韦双对甲苯磺酸盐X-射线粉末衍射谱图(XRPD)。
图2显示了达卡他韦双对甲苯磺酸盐的DSC分析谱图。
图3显示了达卡他韦双对甲苯磺酸盐的TGA分析谱图。
图4显示了达卡他韦双氢溴酸盐X-射线粉末衍射谱图(XRPD)。
图5显示了达卡他韦双氢溴酸盐的DSC分析谱图。
图6显示了达卡他韦双氢溴酸盐的TGA分析谱图。
图7显示了达卡他韦双磷酸盐X-射线粉末衍射谱图(XRPD)。
图8显示了达卡他韦双磷酸盐的DSC分析谱图。
图9显示了达卡他韦双磷酸盐的TGA分析谱图。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，发现达卡他韦(Daclatasvir)可以与对甲苯磺酸、氢溴酸和磷酸成盐，这些盐的结晶性好，展现了较好的纯化效果和的理化性质，同时这些酸的挥发性远低于盐酸，从而降低了对生产设备的腐蚀并提高了生产的安全性。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
多晶型物
本发明提供一种达卡他韦的晶型，所述晶型选自达卡他韦的双对甲苯磺酸盐晶型、达卡他韦双氢溴酸盐晶型、和达卡他韦双磷酸盐晶型。
在另一优选例中，所述晶型为达卡他韦的双对甲苯磺酸盐晶型，所述双对甲苯磺酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：
5.20±0.2°、6.40±0.2°、13.80±0.2°、14.60±0.2°、19.40±0.2°、21.30±0.2°。
在另一优选例中，所述双对甲苯磺酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下表1所示的2θ值：
2θ(°) 2θ(°)
5.2 16.7
6.4 17.1
8.5 17.8
9.0 18.5
9.4 18.9
10.0 19.4
10.4 19.9
10.7 21.3
11.3 22.6
13.3 23.0
13.8 24.1
14.6 26.1
15.5 27.2。
在另一优选例中，所述双对甲苯磺酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征。
在另一优选例中，所述双对甲苯磺酸盐晶型的熔融起始温度为119℃±3℃。
在另一优选例中，所述双对甲苯磺酸盐晶型的DSC图谱如图2所表征。
在另一优选例中，所述双对甲苯磺酸盐晶型的TGA图谱如图3所表征。
在另一优选例中，所述晶型为达卡他韦双氢溴酸盐晶型，所述双氢溴酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：
5.80±0.2°、10.30±0.2°、13.00±0.2°、13.40±0.2°、22.40±0.2°、20.50±0.2°。
在另一优选例中，所述双氢溴酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下表2所示的2θ值：
2θ(°) 2θ(°)
5.8 22.4
10.3 23.0
12.2 23.5
13.0 23.9
13.4 24.2
15.4 24.6
16.5 25.0
17.0 25.8
17.4 26.1
18.5 26.3
19.1 26.9
19.9 27.5
20.1 27.8
20.5 29.0
20.8 30.3
21.3 31.1
22.2 33.3。
在另一优选例中，所述双氢溴酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图4所表征。
在另一优选例中，所述双氢溴酸盐晶型的熔融起始温度为255℃±3℃。
在另一优选例中，所述双氢溴酸盐晶型的DSC图谱如图5所表征。
在另一优选例中，所述双氢溴酸盐晶型的TGA图谱如图6所表征。
在另一优选例中，所述晶型为一种达卡他韦双磷酸盐晶型，所述双磷酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：
4.40±0.2°、6.50±0.2°、6.10±0.2°、7.50±0.2°、11.30±0.2°、13.40±0.2°。
在另一优选例中，所述双磷酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下表3所示的2θ值：
2θ(°) 2θ(°)
4.4 11.8
4.6 13.6
5.1 14.3
6.1 16.5
6.5 17.4
7.0 18.6
7.5 20.0
8.0 20.2
8.5 21.0
8.7 22.2
11.3 22.8。
在另一优选例中，所述双磷酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图7所表征。
在另一优选例中，所述双磷酸盐晶型的熔融起始温度为171℃±3℃。
在另一优选例中，所述双磷酸盐晶型的DSC图谱如图8所表征。
在另一优选例中，所述双磷酸盐晶型的TGA图谱如图9所表征。
制备方法
达卡他韦双对甲苯磺酸盐的制备
本发明提供了达卡他韦双对甲苯酸盐的制备方法，所述方法包括步骤：
(i)将达卡他韦的游离碱溶解于溶剂中，制得溶液，重量体积比为约1-800mg/ml，较佳地为5-500mg/ml；
(ii)将对甲苯磺酸加入上述溶液，所述对甲苯磺酸与达卡他韦的游离碱摩尔比为0.1-5.0，较佳地为1.0-3.5，更佳地为1.5-2.5，析晶，从而得到所述的双对甲苯磺酸盐晶型。
在另一优选例中，所述步骤(i)中溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基叔丁基酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶温度范围为-40至70℃，较佳地-20至50℃。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶时间范围为1min-90h，较佳地为5min-72h。
达卡他韦双氢溴酸盐的制备
(i)将达卡他韦的游离碱溶解于溶剂中制得溶液，重量体积比为约1-800mg/ml，较佳地为5-500mg/ml；
(ii)将氢溴酸加入上述溶液，所述氢溴酸与达卡他韦的游离碱摩尔比为0.1-5.0，较佳地为1.0-3.5，更佳地为1.5-2.5，析晶，从而得到所述的双氢溴酸盐晶体。
在另一优选例中，所述步骤(i)中溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基叔丁基酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶温度范围为-40至70℃，较佳地-20至50℃。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶时间范围为1min-90h，较佳地为5min-72h。
达卡他韦双磷酸盐晶型的制备
本发明提供了达卡他韦双磷酸酸盐晶型的制备方法，所述方法包括步骤：
(i)将达卡他韦的游离碱溶解于溶剂中制得溶液，重量体积比为约1-800mg/ml，较佳地为5-500mg/ml；
(ii)将磷酸加入上述溶液，所述磷酸与达卡他韦的游离碱摩尔比为0.1-5.0，较佳地为1.0-3.5，更佳地为1.5-2.5，析晶，从而得到所述的双磷酸盐晶体。
在另一优选例中，所述步骤(i)中溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基叔丁基酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶温度范围为-40至70℃，较佳地-20至50℃。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶时间范围为1min-90h，较佳地为5min-72h。
药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体。
本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的达卡他韦双对甲苯磺酸盐、达卡他韦双氢溴酸盐和/或双磷酸盐晶型。
本发明所述的“活性成分”和药物组合物用于制备预防和/或治疗丙型肝炎(HCV)的药物、或用于制备抑制丙型肝炎(HCV)的药物。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制。本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物(如化疗药)联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点在于：
(1)本发明的达卡他韦双对甲苯磺酸盐、双氢溴酸盐和双磷酸盐具有较好的结晶性和杂质去除效果，有利于制备高质量的达卡他韦原料药。
(2)本发明的达卡他韦双对甲苯磺酸盐、双氢溴酸盐和双磷酸盐具有较好的热力学和光照稳定性，有利于稳定的质量控制和工业应用；
(3)本发明的达卡他韦双对甲苯磺酸盐、双氢溴酸盐和双磷酸盐制备简单，工艺稳定。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
通用方法
XRD图谱测定方法
X-射线粉末衍射仪器：XRPD：PANalyticalEmpyeanX-射线粉末衍射仪，Cu靶，Ka波长，管电压40KV，管电流40mA。扫描范围：3-40°2-Theta；步进：0.02°；扫描速度：1步/秒。
DSC图谱测定方法
实施例1：差示扫描量热法(DSC)仪器：DSC：TAQ2000差示扫描量热仪；温度范围：30-280℃；加热速率：10℃/分钟。
实施例2：差示扫描量热法(DSC)仪器：DSC：TAQ2000差示扫描量热仪；温度范围：30-300℃；加热速率：10℃/分钟。
实施例3：差示扫描量热法(DSC)仪器：DSC：TAQ2000差示扫描量热仪；温度范围：30-300℃；加热速率：10℃/分钟。
TGA图谱测定方法
热重分析(TGA)仪器：NETZSCHTG209F3热重分析仪；温度范围：30-400℃；加热速率：10℃/分钟。
高效液相色谱
HPLC：Agilent1260高效液相色谱仪，XbridgeC18色谱柱，3.5μm，4.6×150mm。
离子色谱
离子色谱：DionexICS2100，流动相：30mMNaOH，检测器：ECD，柱温：35℃，流速：1.0ml/min，抑制器：ASRS4mm，DionexIonPacAS18(250×4mm)分离柱。
实施例1达卡他韦双对甲苯磺酸盐的制备
将达卡他韦游离碱粉末(74mg)加入1.5ml离心管中，加入1mL丙酮，超声至溶解。加入对甲苯磺酸一水合物(38mg)，马上有沉淀形成。在室温下搅拌过夜，经偏光显微镜确认为晶体。
将离心管置于离心机(Eppendorfminispin)在12000转离心5分钟，移去上清液，将分离到的固体于室温下干燥1小时。
将干燥后的固体通过HPLC对对甲苯磺酸根含量进行测试，通过XRPD、DSC和TGA进行固体形态的表征。
HPLC分析结果表明，达卡他韦对甲苯磺酸盐中对甲苯磺酸根含量为30.7wt％。与达卡他韦双对甲苯磺酸盐的对甲苯磺酸根理论含量(32.5wt％)较为吻合。结合成盐过程中对甲苯磺酸与达卡他韦的摩尔比(2:1)，达卡他韦对甲苯磺酸盐应该为双对甲苯磺酸盐。
结果：达卡他韦双对甲苯磺酸盐的XRPD图谱基本如图1所示，主要衍射峰以及相对强度如表1所示。
表1.达卡他韦双对甲苯磺酸盐的衍射峰及相对强度
达卡他韦双对甲苯磺酸盐的DSC分析结果如图2所示。结果表明在30-280℃之间，达卡他韦双对甲苯磺酸盐的热流曲线有一个起始温度为119℃的吸热峰。
达卡他韦双对甲苯磺酸盐的TGA分析结果如图3所示。结果表明在80-130℃之间有0.72％的失重，是由溶剂挥发造成。220℃以后的失重是由于样品分解造成。
HPLC分析表明从游离碱结晶为双对甲苯磺酸盐后，达卡他韦的HPLC纯度从98.6％提高到了99.5％，有明显的杂质去除效果。
实施例2达卡他韦双氢溴酸盐的制备
将达卡他韦游离碱粉末(74mg)加入1.5ml离心管，加入200μL乙酸乙酯，超声至溶解。加入100μL2M的氢溴酸乙醇溶液，马上有沉淀形成，在室温下搅拌过夜，经偏光显微镜确认为晶体。
将离心管置于离心机(Eppendorfminispin)在12000转离心5分钟，移去上清液，将分离到的固体于室温下干燥1小时。
将干燥后的固体通过离子色谱对溴离子含量进行测试，通过XRPD、DSC和TGA进行固体形态的表征。
离子色谱分析结果表明，达卡他韦氢溴酸盐中溴离子含量为19.4wt％。与达卡他韦双氢溴酸盐溴离子理论含量(17.8wt％)较为吻合。结合成盐过程中氢溴酸与达卡他韦的摩尔比(2:1)，达卡他韦氢溴酸盐应该为达卡他韦的双氢溴酸盐。
结果：达卡他韦双氢溴酸盐的XRPD图谱基本如图4所示，主要衍射峰以及相对强度如表2所示。
表2.达卡他韦双氢溴酸盐的的衍射峰及相对强度
达卡他韦双氢溴酸盐的DSC分析结果如图5所示。结果表明在30-300℃之间，达卡他韦双氢溴酸盐的热流曲线有一个起始温度为255℃的吸热峰。
达卡他韦双氢溴酸盐的TGA分析结果如图6所示。结果表明在30-250℃之间，晶型A的热重曲线有一个轻微的0.85％的失重，应该是溶剂挥发造成。
HPLC分析表明从游离碱结晶为双氢溴酸盐后，达卡他韦的HPLC纯度从98.5％提高到了99.6％，有明显的杂质去除效果。
实施例3达卡他韦双磷酸盐的制备
将达卡他韦游离碱粉末(74mg)加入1.5ml离心管，加入200μL甲醇。超声至溶解。加入100μL2M的磷酸甲醇溶液，马上有沉淀形成，在室温下搅拌过夜，经偏光显微镜确认为晶体。
将离心管置于离心机(Eppendorfminispin)在12000转离心5分钟，移去上清液。
将离心得到的固体通过离子色谱对磷酸根离子含量进行测试，通过XRPD、DSC和TGA进行固体形态的表征。
离子色谱分析结果表明，达卡他韦磷酸盐中磷酸根含量为21.5wt％。与达卡他韦双磷酸盐的磷酸根离子理论含量(20.9wt％)较为吻合。结合成盐过程中磷酸与达卡他韦的摩尔比(2:1)，达卡他韦磷酸盐应该为达卡他韦的双磷酸盐。
结果：达卡他韦双磷酸盐的XRPD图谱基本如图7所示，主要衍射峰以及相对强度如表3所示。
表3.达卡他韦双磷酸盐的的衍射峰及相对强度
达卡他韦双磷酸盐的DSC分析结果如图8所示。结果表明在30-300℃之间，达卡他韦双磷酸盐的热流曲线有一个起始温度为171℃的吸热峰，50-120℃之间的宽幅吸热峰应该为残留溶剂挥发造成。
达卡他韦双磷酸盐的TGA分析结果如图9所示。结果表明在30-120℃之间，达卡他韦双磷酸盐的热重曲线有一个明显的5％的失重台阶，经与DSC数据对比，此失重应该为残留溶剂挥发造成。200℃之后的失重为样品分解造成。
HPLC分析表明从游离碱结晶为双磷酸盐后，达卡他韦的HPLC纯度从98.5％提高到了99.6％，有明显的杂质去除效果。
实施例4
稳定性评估
(1)加速稳定性：对达卡他韦双盐酸盐、双对甲苯磺酸盐、双氢溴酸盐和双磷酸盐的加速稳定性进行了考察。将不同盐型的样品置于表面皿中，摊成厚度不超过1mm的薄层，放置于40℃/RH75％的稳定性试验箱中，持续4周。
(2)光照稳定性：对达卡他韦双盐酸盐、双对甲苯磺酸盐、双氢溴酸盐和双磷酸盐的光照稳定性进行了考察。将不同盐型的样品置于表面皿中，摊成厚度不超过1mm的薄层，放置于光照强度为4400lux的LS-3000光照试验箱中，持续12天光照。总照度为1.2Mlux·hours。
(3)应用HPLC对稳定性样品纯度进行检查并与初始纯度进行对比。结果表明，与达卡他韦双盐酸盐相比，达卡他韦双对甲苯磺酸盐的光稳定性更优，达卡他韦双氢溴酸盐和达卡他韦双磷酸盐的光稳定性也展现了足够的光稳定性。与达卡他韦双盐酸盐相比，达卡他韦双对甲苯磺酸盐、达卡他韦双氢溴酸盐和达卡他韦双磷酸盐所有的盐都展现相当的热稳定性。
表4.光照稳定性结果
实施例5达卡他韦盐的筛选
配制不同酸(见表5)的乙醇或乙腈溶液。
将达卡他韦游离碱粉末(74mg)加入一系列1.5ml离心管中，分别加入100μL乙醇。超声至溶解。滴加2当量的酸溶液。
如果有沉淀生成，通过偏光显微镜确认沉淀是否为晶体。
如果形成澄清溶液，则敞口置于室温缓慢挥发溶剂。
表5.达卡他韦盐的筛选
由上表可以看出，本发明的双磷酸盐、对甲苯磺酸盐以及氢溴酸盐相比其他盐型，具有良好的结晶性和稳定性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (12)

1.一种达卡他韦的晶型，其特征在于，所述晶型选自达卡他韦的双对甲苯磺酸盐晶型、达卡他韦双氢溴酸盐晶型、和达卡他韦双磷酸盐晶型。
2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型为达卡他韦的双对甲苯磺酸盐晶型，所述双对甲苯磺酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：
5.20±0.2°、6.40±0.2°、13.80±0.2°、14.60±0.2°、19.40±0.2°、21.30±0.2°。
3.如权利要求2所述的晶型，其特征在于，所述双对甲苯磺酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征。
4.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型为达卡他韦双氢溴酸盐晶型，所述双氢溴酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：
5.80±0.2°、10.30±0.2°、13.00±0.2°、13.40±0.2°、22.40±0.2°、20.50±0.2°。
5.如权利要求4所述的晶型，其特征在于，所述双氢溴酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图4所表征。
6.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型为达卡他韦双磷酸盐晶型，所述双磷酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：
4.40±0.2°、6.50±0.2°、6.10±0.2°、7.50±0.2°、11.30±0.2°、13.40±0.2°。
7.如权利要求6所述的晶型，其特征在于，所述双磷酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图7所表征。
8.一种制备如权利要求1所述的达卡他韦双对甲苯磺酸盐晶型的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(i)将达卡他韦的游离碱溶解于溶剂中，制得溶液，重量体积比为约1-800mg/ml，较佳地为5-500mg/ml；
(ii)将对甲苯磺酸加入上述溶液，所述对甲苯磺酸与达卡他韦的游离碱摩尔比为0.1-5.0，较佳地为1.0-3.5，更佳地为1.5-2.5，析晶，从而得到所述的双对甲苯磺酸盐晶型。
9.一种制备如权利要求4所述的达卡他韦双氢溴酸盐晶型的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(i)将达卡他韦的游离碱溶解于溶剂中制得溶液，重量体积比为约1-800mg/ml，较佳地为5-500mg/ml；
(ii)将氢溴酸加入上述溶液，所述氢溴酸与达卡他韦的游离碱摩尔比为0.1-5.0，较佳地为1.0-3.5，更佳地为1.5-2.5，析晶，从而得到所述的双氢溴酸盐晶体。
10.一种制备如权利要求6所述的达卡他韦双磷酸盐晶型的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(i)将达卡他韦的游离碱溶解于溶剂中制得溶液，重量体积比为约1-800mg/ml，较佳地为5-500mg/ml；
(ii)将磷酸加入上述溶液，所述磷酸与达卡他韦的游离碱摩尔比为0.1-5.0，较佳地为1.0-3.5，更佳地为1.5-2.5，析晶，从而得到所述的双磷酸盐晶体。
11.一种如权利要求18所述的晶型的用途，用于制备预防和/或治疗丙型肝炎(HCV)的药物。
12.一种医药组合物，所述的组合物包含(a)权利要求1至权利要求8所述的晶型，以及(b)药学上可接受的载体。
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