CN108727417B - 多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用。本发明多环化合物钠盐如式Ⅱ所示晶型G，稳定好，吸收好，干燥后易于粉碎成表面积大的粉末，易于药物组合物的配置和使用。
Description
本专利申请是申请号为2016100818508的专利申请的分案申请，该专利申请的申请日为2016年2月5日，其名称为《多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用》。
技术领域
本发明涉及一种多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用。
背景技术
化学药物的多晶型，是指能够以多于一种晶体形式存在的化学药物，在结晶时由于受到各种因素的影响，使其分子内或者分子之间的键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶型结构。同一化学药物的分子结构相同但晶形不同时，不同晶形的晶体在外观、可滤性、密度、流动性、溶解度、溶解速率、熔点(或初融温度)等方面可能会有显著不同，进而影响药物的稳定性、溶出度、生物利用度以及疗效。
该种现象在口服固型制剂方面表现得尤为明显，化学药物的多晶型现象是影响药物质量与临床疗效的重要因素之一。有些多晶型的化学药物由于形状或吸湿性而难于制成制剂。因此，确保药物活性成分的制造方法能够制得具有一致纯度水平的，且单一的晶型物，是药物研究过程中的重中之重。如果某一药物活性成分的制造方法，会制得含有不同程度的多晶型纯度的多晶型物，或者该制造方法不能控制多晶型之间的相互转换，那么会导致含有该活性成分的药物组合物中存在溶解和/或生物利用度方面的严重问题。
上世纪八十年代后期，由于仿制药的晶形不同而导致其溶解度和生物利用度都比原药差，以致于因无疗效造成事故之后，美国FDA对于药物活性成份的形式、形状、粒度分布等方面的要求非常严格。
(1S,4R,6S,14S,18R)-6,8-二氢-[1,3]-二氧环戊烯并[4,5-e]异吲哚-7-羧酸-14-叔丁氧基酰胺基-4-环丙磺酰胺基羰基-2,15-二氧-3,16-二氮杂-三环[14.3.0.04,6]十九碳-7-烯-18-基酯，其分子式为C36H47N5O11S，分子量为757.862，其化学结构如下式I(下文简称式1化合物)，其可用于抑制丙型肝炎病毒蛋白酶，有效治疗丙型肝炎病毒感染。该式I化合物的合成方法及药物活性性能具体可参见公开号为WO2011/091757(A1)的PCT专利申请，US2011/0183895(A1)的美国专利，CN102140100A的中国专利申请。
然而，经研究发现，该式I化合物的理化性质，例如稳定性和溶解度都较差，因此在实际应用方面有一定的局限性。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于克服了式I化合物稳定性和溶解度较差，不利于实际应用的缺陷，提供了一种多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用。本发明的多环化合物钠盐，其多晶型的晶体纯度高、稳定性好，溶解性能好，易于药物分散、组合、配置和使用。本发明的制备方法工艺简单，条件温和，收率稳定。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种式Ⅱ化合物，其为多环化合物钠盐；其中，n≤5；
本发明的式Ⅱ化合物，其无水物的化学名为(1S,4R,6S,14S,18R)-6,8-二氢-[1,3]-二氧环戊烯并[4,5-e]异吲哚-7-羧酸-14-叔丁氧基酰胺基-4-环丙磺酰胺基羰基-2,15-二氧-3,16-二氮杂-三环[14.3.0.04,6]十九碳-7-烯-18-基酯钠盐，分子式为C36H46N5NaO11S，分子量为779.84。
本发明还提供了式Ⅱ化合物的制备方法，其包括下述步骤：将式I化合物与乙醇混合，得混合物；在搅拌状态下，将乙醇钠的乙醇溶液加入至所述混合物中，反应后浓缩至干，即得。
其中，所述混合物中，式I化合物和乙醇的配比较佳地为(0.8～1.2)g:(4～6)mL；更佳地为1g：5mL。
其中，所述乙醇钠与式I化合物的摩尔比较佳地为1.08:1～1.02:1，更佳地为1.05:1。所述乙醇钠的乙醇溶液中，所述乙醇的用量可为本领域常规用量，以至少完全溶解所述的乙醇钠为准。所述乙醇钠的乙醇溶液中，所述乙醇钠和乙醇的用量较佳地为(0.9～1)g:50mL，更佳地为0.942g:50mL。
其中，所述反应的方法和条件为本领域常规的方法和条件。所述反应的温度较佳地为0～5℃。所述反应一般采用冰水浴法进行。所述反应的终点以反应完全为准，一般反应至反应液澄清即可。
本发明中，式II化合物的晶型可以是式II化合物的无水物晶型，或者是式II化合物的水合物晶型。各晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图是使用荷兰帕纳科公司的锐影X射线粉末衍射分析仪上采集，在波长为1.54埃，用Cu靶的Kα谱线下测定的，2θ值范围从0度至40度，可重现范围2θ±0.50°(优选2θ±0.20°)。差示扫描量热法(DSC)和调制差示扫描量热法(MDSC)在美国TA仪器Q200差示扫描量热仪上采集，氮气保护。热重分析(TGA)在美国TA仪器Q500热重分析仪上采集，氮气保护。红外光谱(IR)通过美国瓦里安(Varian)公司ScimitarFTS2000进行数据采集，采用溴化钾压片法，波数400cm-1～4000cm-1，扫描间隔4cm-1，扫描时间32s。单晶X射线衍射在德国布鲁克Bruker APEX-II CCD上采集，Mo靶的Kα谱线下测定，采用'SHELXS-97(Sheldrick,2008)'解析。
本发明还提供了式Ⅱ化合物的无定形物，所述无定形物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中无特征峰；该无定形物的红外光谱在3446cm-1、2976cm-1、2930cm-1、2868cm-1、1706cm-1、1560cm-1、1526cm-1、1471cm-1、1429cm-1、1367cm-1、1330cm-1、1308cm-1、1246cm-1、1186cm-1、1167cm-1、1114cm-1、1049cm-1、1013cm-1、972cm-1、919cm-1、891cm-1、855cm-1、797cm-1、767cm-1、699cm-1和580cm-1波长处有吸收峰。
本发明还提供了式Ⅱ化合物的晶型，所述式Ⅱ化合物的晶型包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J或晶型K。
所述晶型A的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在3.70±0.50°、7.48±0.50°、11.36±0.50°、19.87±0.50°和25.60±0.50°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
其中，所述晶型A的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中较佳地3.70±0.20°、7.48±0.20°、11.36±0.20°、19.87±0.20°和25.60±0.20°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
所述晶型B的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在4.4±0.50°、5.32±0.50°、6.38±0.50°、8.69±0.50°、13.31±0.50°、14.45±0.50°、15.52±0.50°、17.57±0.50°和21.11±0.50°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
其中，所述晶型B的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中较佳地在4.4±0.20°、5.32±0.20°、6.38±0.20°、8.69±0.20°、13.31±0.20°、14.45±0.20°、15.52±0.20°、17.57±0.20°和21.11±0.20°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
所述晶型C的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在3.22±0.50°、6.26±0.50°、14.61±0.50°、15.624±0.50°、18.82±0.50°和20.17±0.50°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
其中，所述晶型C的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中较佳地在3.22±0.20°、6.26±0.20°、14.61±0.20°、15.624±0.20°、18.82±0.20°和20.17±0.20°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
所述晶型D的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在2.02±0.50°、4.769±0.50°、5.677±0.50°、8.41±0.50°、11.04±0.50°、16.57±0.50°、18.25±0.50°、19.36±0.50°和22.61±0.50°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
其中，所述晶型D的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中较佳地在2.02±0.20°、4.769±0.20°、5.677±0.20°、8.41±0.20°、11.04±0.20°、16.57±0.20°、18.25±0.20°、19.36±0.20°和22.61±0.20°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
所述晶型E的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在7.12±0.50°、13.92±0.50°、14.64±0.50°、16.47±0.50°、18.86±0.50°、19.86±0.50°、20.78±0.50°、22.58±0.50°和29.58±0.50°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
其中，所述晶型E的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中较佳地在7.12±0.20°、13.92±0.20°、14.64±0.20°、16.47±0.20°、18.86±0.20°、19.86±0.20°、20.78±0.20°、22.58±0.20°和29.58±0.20°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
本发明中，所述晶型G为式II化合物的一水合物晶型。所述晶型G的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在7.59±0.50°、8.78±0.50°、13.33±0.50°、15.06±0.50°、16.31±0.50°、18.80±0.50°、20.28±0.50°、22.35±0.50°和23.60±0.50°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线；所述晶型G的红外光谱在3676cm-1、3429cm-1、3054cm-1、2924cm-1、2867cm-1、2206cm-1、1699cm-1、1641cm-1、1569cm-1、1504cm-1、1472cm-1、1424cm-1、1378cm-1、1330cm-1、1308cm-1、1236cm-1、1168cm-1、1104cm-1、1049cm-1、970cm-1、918cm-1、894cm-1、825cm-1、767cm-1、691cm-1、582cm-1、521cm-1和464cm-1波长处有吸收峰；所述晶型G中，n为1。
其中，所述晶型G的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中较佳地在7.59±0.20°、8.78±0.20°、13.33±0.20°、15.06±0.20°、16.31±0.20°、18.80±0.20°、20.28±0.20°、22.35±0.20°和23.60±0.20°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
所述晶型H的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在4.32±0.50°、5.34±0.50°、5.96±0.50°、9.31±0.50°、13.24±0.50°、14.65±0.50°、16.14±0.50°、18.09±0.50°和20.55±0.50°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
其中，所述晶型H的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中较佳地在4.32±0.20°、5.34±0.20°、5.96±0.20°、9.31±0.20°、13.24±0.20°、14.65±0.20°、16.14±0.20°、18.09±0.20°和20.55±0.20°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
所述晶型I的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在7.00±0.50°、7.40±0.50°、7.93±0.50°、14.09±0.50°、14.76±0.50°、18.89±0.50°、19.94±0.50°、20.78±0.50°和22.35±0.50°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
其中，所述晶型I的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中较佳地在7.00±0.20°、7.40±0.20°、7.93±0.20°、14.09±0.20°、14.76±0.20°、18.89±0.20°、19.94±0.20°、20.78±0.20°和22.35±0.20°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
本发明中，所述晶型J为式II化合物的水合物晶型。所述晶型J的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在5.97±0.50°、6.52±0.50°、9.42±0.50°、11.03±0.50°、11.63±0.50°、15.59±0.50°、16.61±0.50°、19.91±0.50°和22.46±0.50°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线；所述晶型J中，n为1～5。
其中，所述晶型J的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中较佳地在5.97±0.20°、6.52±0.20°、9.42±0.20°、11.03±0.20°、11.63±0.20°、15.59±0.20°、16.61±0.20°、19.91±0.20°和22.46±0.20°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
较佳地，所述晶型J为单晶，所述晶型J的单晶的晶胞参数为：
α＝90°；
β＝90°；
γ＝90°；所述晶型J的单晶的晶胞体积为
所述晶型J的单晶的晶胞参数和晶胞体积由测定波长为
的单晶X衍射分析测得。由晶型J的单晶衍射模拟得到的XRPD谱中，在5.91±0.50°、6.01±0.50°、6.51±0.50°、8.94±0.50°、9.44±0.50°、11.66±0.50°、15.70±0.50°、21.04±0.50°和21.75±0.50°处有特征峰，与所述晶型J的X射线粉末衍射光谱的2θ谱吻合。
所述晶型K的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在6.475±0.50°、9.575±0.50°、10.81±0.50°、11.743±0.50°、15.446±0.50°和20.714±0.50°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线；所述晶型G的红外光谱在3447cm-1、2976cm-1、2930cm-1、2869cm-1、1773cm-1、1700cm-1、1654cm-1、1636cm-1、1560cm-1、1525cm-1、1471cm-1、1430cm-1、1367cm-1、1329cm-1、1308cm-1、1246cm-1、1187cm-1、1167cm-1、1116cm-1、1049cm-1、1013cm-1、972cm-1、919cm-1、890cm-1、843cm-1、798cm-1、766cm-1、722cm-1、700cm-1和581cm-1波长处有吸收峰。
其中，所述晶型K的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中较佳地在6.475±0.20°、9.575±0.20°、10.81±0.20°、11.743±0.20°、15.446±0.20°和20.714±0.20°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
本发明的发明人经大量研究发现，由于式Ⅱ化合物的特殊的物理性质，能用于溶解式Ⅱ化合物的有机溶剂包括下述物质中的一种或多种：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、乙腈、丙酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二氯甲烷、甲苯和N,N-二甲基乙酰胺。较佳地，选择乙醇溶解式Ⅱ化合物。
本发明还提供了式Ⅱ化合物的无定形物的制备方法，其包括下述步骤：将式I化合物与乙醇混合，得混合物；在搅拌状态下，将碱的乙醇溶液加入至所述混合物中，反应后浓缩至干，即得；其中，所述的碱为氢氧化钠和/或乙醇钠。
其中，所述混合物中，式I化合物和乙醇的配比较佳地为(0.8～1.2)g:(4～6)mL；更佳地为1g：5mL。
其中，所述碱与式I化合物的摩尔比较佳地为1.08:1～1.02:1，更佳地为1.05:1。所述碱的乙醇溶液中，所述乙醇的用量可为本领域常规用量，以至少完全溶解所述的碱为准。所述碱的乙醇溶液中，所述碱和乙醇的用量较佳地为(0.9～1)g:50mL，更佳地为0.942g:50mL。
其中，所述反应的方法和条件为本领域常规的方法和条件。所述反应的温度较佳地为0～5℃。所述反应一般采用冰水浴法进行。所述反应的终点以反应完全为准，一般反应至反应液澄清即可。
本发明还提供了一种式Ⅱ化合物的无定形物的制备方法，其包括下述步骤：用水溶解式Ⅱ化合物，干燥，即得。
其中，所述的水的用量为本领域常规用量，只要能够溶解掉式Ⅱ化合物即可。
其中，所述干燥的方法可为本领域常规的方法，只要能去除水分并使式Ⅱ化合物析出即可。所述干燥的温度较佳地为30～80℃，更佳地为55℃。
本发明中，所制得的式Ⅱ化合物的无定形物为固体。
本发明还提供了所述式Ⅱ化合物的晶型的制备方法，具体如下：
所述晶型A的制备方法，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于二氯甲烷中，得混合液；在所述混合液上加入***形成液相分层；至***扩散至混合液后，收集析出固体，即得。
其中，所述二氯甲烷和式Ⅱ化合物的体积质量比较佳地为5～10mL/g，更佳地为5mL/g。
其中，按本领域常识，所述的***的用量应当在所述二氯甲烷的用量以上。所述***和所述二氯甲烷的体积比较佳地在2以上。
本发明还提供了一种式Ⅱ化合物的晶型B的制备方法，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于乙醇中，得混合液；在所述混合液上加入***形成液相分层；至***扩散至混合液后，收集析出固体，即得。
其中，所述乙醇和式Ⅱ化合物的体积质量比较佳地为5～10mL/g，更佳地为5mL/g。
其中，按本领域常识，所述的***的用量应当在所述乙醇的用量以上。所述***和所述乙醇的体积比较佳地在2以上。
所述晶型C的制备方法一，其包括下述步骤：在58～62℃下将式Ⅱ化合物溶解于四氢呋喃与正己烷的混合溶剂，得混合液；降温，收集析出固体，即得。
其中，较佳地在60℃下将式Ⅱ化合物溶解于四氢呋喃与正己烷的混合溶剂。
其中，所述四氢呋喃与正己烷的混合溶剂中，所述四氢呋喃和正己烷的体积比较佳地为1:1～1:1.2。所述四氢呋喃与正己烷的混合溶剂和式Ⅱ化合物的体积质量比较佳地为5～10mL/g，更佳地为6mL/g。
其中，所述降温的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述降温的速率较佳地为0.04～0.06℃/min。所述降温的目标温度较佳地为4～6℃，更佳地为5℃。
所述晶型C的制备方法二，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于四氢呋喃中，得混合液；通过气体扩散将正己烷扩散至混合液中，收集析出的固体，即得。
其中，所述四氢呋喃和式Ⅱ化合物的体积质量比较佳地为5～10mL/g，更佳地为6mL/g。
其中，按照本领域常识，所述正己烷的用量应当在所述四氢呋喃的用量以上。所述正己烷和所述四氢呋喃的体积比较佳地为5:1～10:1，更佳地为5:1。
所述晶型D的制备方法，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于乙酸乙酯中，得混合液；通过气体扩散将正己烷扩散至混合液中，收集析出的固体，即得。
其中，所述乙酸乙酯和式Ⅱ化合物的体积质量比较佳地为5～10mL/g，更佳地为6mL/g。
其中，按照本领域常识，所述正己烷的用量应当在所述乙酸乙酯的用量以上。所述正己烷和所述乙酸乙酯的体积比较佳地为5:1～10:1，更佳地为5:1。
所述晶型E的制备方法，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于乙醇中，得混合液；通过气体扩散将正己烷扩散至混合液中，收集析出的固体，即得。
其中，所述乙醇和式Ⅱ化合物的体积质量比较佳地为5～10mL/g，更佳地为6mL/g。
其中，按照本领域常识，所述正己烷的用量应当在所述乙醇的用量以上。所述正己烷和所述乙醇的体积比较佳地为5:1～10:1，更佳地为5:1。
所述晶型G的制备方法一，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于乙醇中，于20～70℃下搅拌1～8小时，抽滤，干燥，即得。
其中，所述搅拌较佳地在30～45℃下进行。所述搅拌的时间较佳地为3小时。
所述晶型G的制备方法二中，将式I化合物与乙醇混合，得混合物；在搅拌状态下，将氢氧化钠的乙醇溶液加入至所述混合物中反应至澄清，再于20～70℃下搅拌1～8小时，抽滤，干燥，即得。
其中，所述混合物中，式I化合物和乙醇的质量体积比较佳地为(0.8～1.2)g:(4～6)mL；
其中，所述氢氧化钠与式I化合物的摩尔比较佳地为1.20:1～1.00:1。
其中，所述氢氧化钠的乙醇溶液中，所述氢氧化钠和乙醇的用量为(0.5～1)g:50mL。
其中，所述反应的温度较佳地为0～25℃。
其中，在反应至澄清后的操作后，所述搅拌较佳地在30～45℃下进行。在反应至澄清后的操作后，所述搅拌的时间较佳地为3小时。
所述晶型G的制备方法三，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于乙醇和正己烷的混合溶剂中，于室温下挥发溶剂，收集析出的固体，即得。
其中，所述乙醇和正己烷的混合溶剂中，所述乙醇和所述正己烷的体积比较佳地为1:1。
其中，所述乙醇和正己烷的混合溶剂与式Ⅱ化合物的体积质量比较佳地为5～10mL/g，更佳地为6mL/g。
所述晶型H的制备方法，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于乙醇中，得混合液；在搅拌状态下将所述混合液滴加至正己烷中，收集析出固体，即得。
其中，所述乙醇和式Ⅱ化合物的体积质量比较佳地为5～8mL/g，更佳地为6mL/g。
其中，按照本领域常识，所述正己烷的用量应当在所述乙醇的用量以上。所述正己烷和所述乙醇的体积比较佳地为30:1～40:1，更佳地为33:1。
其中，所述滴加的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述滴加的速度较佳地为0.1mL/s。
所述晶型I的制备方法，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于乙醇中，得混合液；通过气体扩散将***扩散至混合液中，收集析出的固体，即得。
其中，所述乙醇和式Ⅱ化合物的体积质量比较佳地为5～10mL/g，更佳地为6mL/g。
其中，按照本领域常识，所述***的用量应当在所述乙醇的用量以上。所述***和所述乙醇的体积比较佳地为5:1～10:1，更佳地为5:1。
所述晶型J的制备方法一，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于乙酸乙酯和水的混合体系中，于0～30℃下搅拌3～4h，析晶，抽滤后即得。
其中，所述乙酸乙酯和式Ⅱ化合物的体积质量比较佳地为5～10mL/g，更佳地为6mL/g。
其中，按本领域常识，所述混合体系是指“不分层的混合溶液”，所述水的用量应当小于水在乙酸乙酯中的最大溶解量。所述水和所述乙酸乙酯的体积比较佳地为1:10～1:40。
其中，所述搅拌的温度较佳地为15℃。
所述晶型J的制备方法二，其包括下述步骤：将所述晶型K置于湿度≥40％，且温度≥30℃的环境中，放置至少一天后即得所述晶型J。
其中，所述的湿度较佳地为75％。所述的温度较佳地为40℃。所述放置的时间较佳地为一周。
所述晶型J的制备方法三，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于乙酸乙酯和水的混合体系中，于10～30℃下待溶剂挥发后收集析出固体，即得所述晶型J的单晶。
其中，所述乙酸乙酯和式Ⅱ化合物的体积质量比较佳地为5～100mL/g。
其中，所述乙酸乙酯的用量可为本领域常规用量，只要能够完全溶解式Ⅱ化合物即可。按本领域常识，所述混合体系是指“不分层的混合溶液”，所述水的用量应当小于水在乙酸乙酯中的最大溶解量。所述乙酸乙酯和水的混合体系中，所述水和所述乙酸乙酯的体积比较佳地为1:20～1:100。
所述晶型K的制备方法，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于乙酸乙酯和水的混合体系中，于15℃下搅拌3～4h，将析出物抽滤，干燥，即得。
其中，所述乙酸乙酯和式Ⅱ化合物的体积质量比较佳地为5～10mL/g，更佳地为6mL/g。
其中，按本领域常识，所述混合体系是指“不分层的混合溶液”所述水的用量应当小于水在乙酸乙酯中的最大溶解量。所述水和所述乙酸乙酯的体积比较佳地为1:10～1:40。
其中，所述干燥的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，较佳地为真空干燥。所述干燥的温度较佳地为50～60℃。
其中，所述溶剂挥发为本领域常规的含义，指的是溶剂自由挥发。
按照本领域常识，本发明中，在上述各式Ⅱ化合物的无定形物和多晶型的制备方法中，所用的式Ⅱ化合物的晶型种类不限。在本发明的所述式Ⅱ化合物的晶型的制备方法中，作为原料的所述式II化合物较佳地为式Ⅱ化合物的无定形物。
本发明中，所述的乙醇均为无水乙醇。
本发明中，所述的室温为本领域常规意义上的室温温度，一般为10～30℃。
本发明还提供了式Ⅱ化合物在制备用于治疗丙型肝炎病毒感染的疾病的药物中的应用。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明的式Ⅱ化合物的晶型G纯度高，稳定好，吸收好，干燥后易于粉碎成表面积大的粉末，易于药物组合物的配置和使用。
2、本发明的式Ⅱ化合物的晶型G制备方法简单、快捷，制备条件温和，收率稳定，使用溶剂环保，毒性极低，适合大规模生产。
附图说明
图1为ZN2007Na无定形物的XRPD图。
图2为ZN2007Na无定形的调制差示扫描量热法分析图。
图3为ZN2007Na无定形的红外光谱图。
图4为ZN2007Na的晶型A的XRPD图。
图5为ZN2007Na的晶型A的差示扫描量热法和热重分析图。
图6为ZN2007Na的晶型B的XRPD图。
图7为ZN2007Na的晶型B的差示扫描量热法和热重分析图。
图8为ZN2007Na的晶型C的XRPD图。
图9为ZN2007Na的晶型C的差示扫描量热法分析图。
图10为ZN2007Na的晶型D的XRPD图。
图11为ZN2007Na的晶型D的差示扫描量热法分析图。
图12为ZN2007Na的晶型E的XRPD图。
图13为ZN2007Na的晶型E的差示扫描量热法分析图。
图14为ZN2007Na的晶型G的XRPD图。
图15为ZN2007Na的晶型G的差示扫描量热法分析图。
图16为ZN2007Na的晶型G的红外光谱图。
图17为ZN2007Na的晶型G的HNMR谱图。
图18为ZN2007Na的晶型G的CNMR谱图。
图19为ZN2007Na的晶型G的常规热重分析图。
图20为ZN2007Na的晶型G在25℃和相对湿度0％RH条件下通过N2气吹扫后所测得的热重分析图。
图21为ZN2007Na的晶型H的XRPD图。
图22为ZN2007Na的晶型H的差示扫描量热法和热重分析图。
图23为ZN2007Na的晶型I的XRPD图。
图24为ZN2007Na的晶型I的差示扫描量热法和热重分析图。
图25为ZN2007Na的晶型J的XRPD图。
图26为ZN2007Na的晶型J的热重分析图。
图27为ZN2007Na的晶型J的差示扫描量热法。
图28为ZN2007Na的晶型J的单晶衍射XRSD结构解析图。
图29为ZN2007Na晶型J的单晶衍射模拟XRPD图。
图30为ZN2007Na的晶型K的XRPD图。
图31为ZN2007Na的晶型K的红外光谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，X射线粉末衍射图(XRPD)是使用荷兰帕纳科公司的锐影X射线粉末衍射分析仪上采集，在波长为1.54埃，用Cu靶的Kα谱线下测定的，2θ值范围从0度至40度。
差示扫描量热法(DSC)和调制差示扫描量热法(MDSC)在美国TA仪器Q200差示扫描量热仪上采集，氮气保护。
热重分析(TGA)在美国TA仪器Q500热重分析仪上采集，氮气保护。
红外光谱(IR)通过美国瓦里安(Varian)公司Scimitar FTS2000进行数据采集，采用溴化钾压片法，波数400cm-1～4000cm-1，扫描间隔4cm-1，扫描时间32s。
单晶X射线衍射在德国布鲁克Bruker APEX-II CCD上采集，Mo靶的Kα谱线下测定，采用'SHELXS-97(Sheldrick,2008)'解析。
下述实施例中，用于物质纯度检测的方法为高效液相色谱法(HPLC)，采用十八烷基硅烷键合硅胶为充填剂的色谱柱进行分析，多元有机溶剂梯度洗脱，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，按外标法计算纯度。
实施例1 ZN2007Na无定形物的制备
取ZN2007(即式I化合物)10.0g，加入至反应瓶中，加入无水乙醇50mL，开启搅拌，将乙醇钠0.942g(1.05eq)溶于50mL的无水乙醇中至澄清，反应瓶于10℃的冰水浴保温，将乙醇钠的乙醇溶液滴加至反应瓶中，待反应液澄清后，将其浓缩至干，得无定形的固体。收率：100％，纯度：98.0％。
结构鉴定数据：
(1)红外吸收光谱(IR)
称取实施例1所制得的样品1～2mg，加入200目的KBr粉末200mg，用KBr压片法进行红外扫描测定，记录样品的谱图。结果见下表1。
表1
从红外吸收光谱数据可以看出，该产物的分子结构中含有酰胺、烯基、苯环、甲基、亚甲基、磺磺酰胺等特征官能团，与化合物的特征官能团相符。
(2)核磁共振(NMR)
所用仪器为Brucker-400核磁共振谱仪。测试结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81-7.83(d,1H,21),6.85-6.88(m,2H,J＝7.9Hz,34+3),6.71-6.80(m,1H,J＝7.9Hz,4),5.98-6.03(m,2H,10),5.43-5.48(t,1H,J＝10.0Hz,25),5.26-5.32(m,2H,16+26),4.54-4.55(m,4H,7+8),4.38-4.44(m,1H,18),4.12-4.15(m,2H,17a+32),3.85-3.90(m,1H,17b),2.56-2.60(m,1H,42),2.26-2.27(m,2H,19),2.23(m,1H,27a)1.98(m,1H,27b),1.83-1.85(m,1H,24),1.66(m,2H,23a+31a),1.51-1.54(m,2H,23b+31b),1.32(m,5H,28+29a+30),1.18-1.21(m,9H,37+38+39),1.07-1.09(m,1H,29b),0.75-0.78(m,2H,43),0.60-0.64(m,2H,44)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.05-174.12(40),172.07-172.16(33),170.70-170.81(20),155.63(35),153.76-153.88(14),147.08(1),141.88-141.95(2),131.71-132.30(6),129.59-129.79(26),129.40(25),117.56-118.18(5),115.62-115.72(4),108.32-108.41(3),101.75-101.79(10),78.24-78.85(36),74.38(16),59.49(18),53.25-53.36(17),52.19-52.24(32),51.67-52.04(8),48.94-49.26(7),44.31(22),34.68-34.73(19),31.66(31),30.27(42),28.50(24),28.36-28.41(37+38+39),27.80(28),26.75(29),25.55(27),22.34-22.39(30),20.94-21.12(23),4.60-4.78(43/44)ppm。
所测得的核磁共振氢谱数据见表2。
表2
所测得的核磁共振碳谱数据见表3。
表3
结果显示，实施例1所制得的产物的结构如下：
由上述结构鉴定数据可以看出，实施例1所制得的产物即为式Ⅱ化合物，后文均将其称作ZN2007Na。
其他测试结果：
该产物的XRPD如图1所示，从图1可以看出，该产物为无定形物，其X射线粉末衍射光谱的2θ谱中无特征峰。该产物的差示扫描量热法分析图如图2所示。该产物的红外光谱图如图3所示，其红外光谱在3446cm-1、2976cm-1、2930cm-1、2868cm-1、1706cm-1、1560cm-1、1526cm-1、1471cm-1、1429cm-1、1367cm-1、1330cm-1、1308cm-1、1246cm-1、1186cm-1、1167cm-1、1114cm-1、1049cm-1、1013cm-1、972cm-1、919cm-1、891cm-1、855cm-1、797cm-1、767cm-1、699cm-1和580cm-1波长处有吸收峰。
实施例2 ZN2007Na晶型A的制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料10g，加入100mL二氯甲烷溶解澄清，在溶液上层加入200mL***形成液相分层，让***缓慢扩散至样品溶液中从而析出固体，收集析出的固体。收率81％，纯度98.1％。
测试结果：
该产物的XRPD图如图4所示，从图4可以看出，该产物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在3.70°、7.48°、11.36°、19.87°和25.60°处有特征峰，其为ZN2007Na的晶型A。该产物的差示扫描量热法和热重分析图见图5。
实施例3 ZN2007Na晶型B的制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料10g，用100mL乙醇溶解澄清，在溶液上层加入200mL***形成液相分层，让***缓慢扩散至样品溶液中从而析出固体，收集析出的固体。收率90％，纯度98.4％。
测试结果：
该产物的XRPD图如图6所示，从图6可以看出，该产物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在4.4°、5.32°、6.38°、8.69°、13.31°、14.45°、15.52°、17.57°和21.11°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型B。该产物的差示扫描量热法和热重分析图见图7。
实施例4 ZN2007Na晶型C的制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料10g，用100mL四氢呋喃溶解澄清，用分开独立盛放的500mL正己烷液体通过气体扩散至样品溶液中从而析出固体，收集析出的固体。收率82％，纯度98.0％。
测试结果：
该产物的XRPD图如图8所示，从图8可以看出，该产物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在3.22°、6.26°、14.61°、15.624°、18.82°和20.17°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型C。该产物的差示扫描量热法分析图见图9。
实施例5 ZN2007Na晶型D的制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料10g，用100mL乙酸乙酯溶解澄清，用分开独立盛放的500mL正己烷液体通过气体扩散至样品溶液中从而析出固体，收集析出的固体。收率86％，纯度98.8％。
测试结果：
该产物的XRPD图如图10所示，从图10可以看出，该产物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在2.02°、4.769°、5.677°、8.41°、11.04°、16.57°、18.25°、19.36°和22.61°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型D。该产物的差示扫描量热法分析图见图11。
实施例6 ZN2007Na晶型E的制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料10g，用100mL乙醇溶解澄清，用分开独立盛放的500mL正己烷液体通过气体扩散至样品溶液中从而析出固体，收集析出的固体。收率85％，纯度98.6％。
测试结果：
该产物的XRPD图如图12所示，从图12可以看出，该产物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在7.12°、13.92°、14.64°、16.47°、18.86°、19.86°、20.78°、22.58°和29.58°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型E。该产物的差示扫描量热法分析图见图13。
实施例7 ZN2007Na晶型G的制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料10g，加入乙醇100mL，室温开启搅拌溶解，澄清后，升温至35℃，搅拌3h后有白色固体析出，抽滤，55℃真空干燥至恒重，得到产物。收率95％，纯度98.5％。
测试结果：
该产物的XRPD图如图14所示，从图14可以看出，该产物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在7.59°、8.78°、13.33°、15.06°、16.31°、18.80°、20.28°、22.35°和23.60°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型G。该产物的差示扫描量热法分析图见图15。
结构鉴定数据：
(1)红外吸收光谱(IR)
称取实施例7所制得的样品1～2mg，加入200目的KBr粉末200mg，用KBr压片法进行红外扫描测定，记录样品的谱图如图16所示。结果见下表4。
表4
从红外吸收光谱数据可以看出，该产物的分子结构中含有酰胺、烯基、苯环、甲基、亚甲基、磺磺酰胺等特征官能团，与化合物的特征官能团相符。
(2)核磁共振(NMR)
所用仪器为Brucker-400核磁共振谱仪。实施例7所制得的产物结构按照如下所示解释：
记录样品的HNMR谱图如图17所示，记录样品的CNMR谱图如图18所示，具体测试结果总结如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81-7.83(d,1H,21),6.85-6.88(m,2H,J＝7.9Hz,34+3),6.71-6.80(m,1H,J＝7.9Hz,4),5.98-6.03(m,2H,10),5.43-5.48(t,1H,J＝10.0Hz,25),5.26-5.32(m,2H,16+26),4.54-4.55(m,4H,7+8),4.38-4.44(m,1H,18),4.12-4.15(m,2H,17a+32),3.85-3.90(m,1H,17b),2.56-2.60(m,1H,42),2.26-2.27(m,2H,19),2.23(m,1H,27a)1.98(m,1H,27b),1.83-1.85(m,1H,24),1.66(m,2H,23a+31a),1.51-1.54(m,2H,23b+31b),1.32(m,5H,28+29a+30),1.18-1.21(m,9H,37+38+39),1.07-1.09(m,1H,29b),0.75-0.78(m,2H,43),0.60-0.64(m,2H,44)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.05-174.12(40),172.07-172.16(33),170.70-170.81(20),155.63(35),153.76-153.88(14),147.08(1),141.88-141.95(2),131.71-132.30(6),129.59-129.79(26),129.40(25),117.56-118.18(5),115.62-115.72(4),108.32-108.41(3),101.75-101.79(10),78.24-78.85(36),74.38(16),59.49(18),53.25-53.36(17),52.19-52.24(32),51.67-52.04(8),48.94-49.26(7),44.31(22),34.68-34.73(19),31.66(31),30.27(42),28.50(24),28.36-28.41(37+38+39),27.80(28),26.75(29),25.55(27),22.34-22.39(30),20.94-21.12(23),4.60-4.78(43/44)ppm。
该产物的常规热重分析图见图19，图20为ZN2007Na的晶型G在25℃和相对湿度0％RH条件下通过N2气吹扫后所测得的热重分析图。图20显示，ZN2007Na的晶型G中的水分为1.9％，通过这个数值，可以判定ZN2007Na的晶型G为一水合物。而图19中超过1个结晶水理论量的水为吸附水。
实施例8 ZN2007Na晶型H的制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料10g，加入100mL乙醇使完全溶解；以0.1mL/s的速度加入搅拌状态下的3300mL正己烷中，收集所得固体。收率90％，纯度98.5％。
测试结果：
该产物的XRPD图如图21所示，从图21可以看出，该产物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在4.32°、5.34°、5.96°、9.31°、13.24°、14.65°、16.14°、18.09°和20.55°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型H。该产物的差示扫描量热法和热重分析图见图22。
实施例9 ZN2007Na晶型I的制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料10g，用100mL乙醇溶解澄清，用独立盛放的500mL***液体，通过气体扩散至样品溶液中从而析出固体，收集析出的固体。收率92.0％，纯度98.5％。
测试结果：
该产物的XRPD图如图23所示，从图23可以看出，该产物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在7.00°、7.40°、7.93°、14.09°、14.76°、18.89°、19.94°、20.78°和22.35°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型I。该产物的差示扫描量热法和热重分析图见图24。
实施例10 ZN2007Na晶型J的制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料10g，加入乙酸乙酯100mL，加入水5mL，25℃下搅拌至澄清，然后降温至15℃，搅拌3h，析出白色固体，抽滤，得到产物。收率94％，纯度99.0％。
测试结果：
该产物的XRPD图如图25所示，从图25可以看出，该产物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在5.97°、6.52°、9.42°、11.03°、11.63°、15.59°、16.61°、19.91°和22.46°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型J。该产物的热重分析图见图26，该产物的差示扫描量热法分析图见图27。
实施例11 ZN2007Na晶型J的单晶制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料1g，加入乙酸乙酯100mL和5mL水的混合体系，于10～30℃下待溶剂自由挥发后，收集析出固体，即得。纯度99.9％。
测试结果：
图28为ZN2007Na的晶型J的单晶衍射(XRSD)结构解析图，通过测定波长为
的单晶X衍射分析测得，该产物的晶胞参数为：
α＝90°；
β＝90°；
γ＝90°；所述晶型L的晶胞体积为
图29为由单晶数据的cif文件经过软件Mercury 1.4模拟得到的XRPD谱图，从图29可以看出，该产物模拟的X射线粉末衍射光谱在5.91±0.50°、6.01±0.50°、6.51±0.50°、8.94±0.50°、9.44±0.50°、11.66±0.50°、15.70±0.50°、21.04±0.50°和21.75±0.50°处有特征峰；与图25相比较，主峰相似，确认这两个晶型为同一种晶型。
实施例12 ZN2007Na晶型K的制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料10g，加入乙酸乙酯100mL，加入水5mL，25℃下搅拌至澄清，缓慢降温至15℃，搅拌3h，有白色固体析出，抽滤，55℃真空干燥至恒重，得到产物。收率95％，纯度98.5％。
测试结果：
该产物的XRPD图如图30所示，从图30可以看出，该产物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在6.475°、9.575°、10.81°、11.743°、15.446°和20.714°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型K。该产物的红外光谱图如图31所示，其红外光谱在3447cm-1、2976cm-1、2930cm-1、2869cm-1、1773cm-1、1700cm-1、1654cm-1、1636cm-1、1560cm-1、1525cm-1、1471cm-1、1430cm-1、1367cm-1、1329cm-1、1308cm-1、1246cm-1、1187cm-1、1167cm-1、1116cm-1、1049cm-1、1013cm-1、972cm-1、919cm-1、890cm-1、843cm-1、798cm-1、766cm-1、722cm-1、700cm-1和581cm-1波长处有吸收峰。
实施例13 ZN2007Na无定形物的制备
取ZN2007(即式I化合物)10.0g，加入至反应瓶中，加入无水乙醇50mL，开启搅拌，将氢氧化钠0.554g(1.05eq)溶于50mL的无水乙醇中至澄清，反应瓶于10℃的冰水浴保温，将氢氧化钠的乙醇溶液滴加至反应瓶中，待反应液澄清后，将其浓缩至干，得无定形的固体。收率：100％，纯度：98.0％。
测试结果：
该产物的XRPD图和图1相一致，其X射线粉末衍射光谱的2θ谱中无特征峰，该产物为无定形物。该产物的差示扫描量热法分析图和图2相一致。该产物的红外光谱图和图3相一致，其红外光谱在3446cm-1、2976cm-1、2930cm-1、2868cm-1、1706cm-1、1560cm-1、1526cm-1、1471cm-1、1429cm-1、1367cm-1、1330cm-1、1308cm-1、1246cm-1、1186cm-1、1167cm-1、1114cm-1、1049cm-1、1013cm-1、972cm-1、919cm-1、891cm-1、855cm-1、797cm-1、767cm-1、699cm-1和580cm-1波长处有吸收峰。
实施例14 ZN2007Na晶型C的制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料10g，于60℃下用60mL四氢呋喃和正己烷的混合溶剂溶解澄清，得混合液，其中四氢呋喃和正己烷的体积比为1:1，以0.06℃/min的降温速率进行降温，降温至5℃，收集析出的固体。收率40％，纯度98.8％。
测试结果：
该产物的XRPD图与图8相一致，其X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在3.22°、6.26°、14.61°、15.624°、18.82°和20.17°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型C。该产物的差示扫描量热法分析图与图9相一致。
实施例15 ZN2007Na晶型G的制备
取ZN2007(即式I化合物)10.0g，加入至反应瓶中，加入无水乙醇50mL，开启搅拌，将氢氧化钠0.554g(1.05eq)溶于50mL的无水乙醇中至澄清，反应瓶于10℃的冰水浴保温，将氢氧化钠的乙醇溶液滴加至反应瓶中，待反应液澄清后，升温至35℃，搅拌3h后有白色固体析出，室温搅拌后抽滤，55℃真空干燥至恒重，得到产物。收率93％，纯度98.5％。
测试结果：
该产物的XRPD图与图14相一致，其X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在7.59°、8.78°、13.33°、15.06°、16.31°、18.80°、20.28°、22.35°和23.60°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型G。该产物的差示扫描量热法分析图与图15相一致。该产物的红外光谱图与图16相一致，其红外光谱在3676cm-1、3429cm-1、3054cm-1、2924cm-1、2867cm-1、2206cm-1、1699cm-1、1641cm-1、1569cm-1、1504cm-1、1472cm-1、1424cm-1、1378cm-1、1330cm-1、1308cm-1、1236cm-1、1168cm-1、1104cm-1、1049cm-1、970cm-1、918cm-1、894cm-1、825cm-1、767cm-1、691cm-1、582cm-1、521cm-1和464cm-1波长处有吸收峰。
实施例16 ZN2007Na晶型G的制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料10g，溶解于60mL乙醇和正己烷的混合溶剂中，其中乙醇和正己烷的体积比为1:1，于室温下挥发溶剂，收集析出的固体。收率38％，纯度98.6％。
测试结果：
该产物的XRPD图与图14相一致，其X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在7.59°、8.78°、13.33°、15.06°、16.31°、18.80°、20.28°、22.35°和23.60°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型G。该产物的差示扫描量热法分析图与图15相一致。该产物的红外光谱图与图16相一致，其红外光谱在3676cm-1、3429cm-1、3054cm-1、2924cm-1、2867cm-1、2206cm-1、1699cm-1、1641cm-1、1569cm-1、1504cm-1、1472cm-1、1424cm-1、1378cm-1、1330cm-1、1308cm-1、1236cm-1、1168cm-1、1104cm-1、1049cm-1、970cm-1、918cm-1、894cm-1、825cm-1、767cm-1、691cm-1、582cm-1、521cm-1和464cm-1波长处有吸收峰。
实施例17 ZN2007Na晶型J的制备
取实施例12制得的ZN2007Na晶型K放置于湿度75％，且温度40℃的稳定箱中，放置一周后即转变为ZN2007Na晶型J。
测试结果：
该产物的XRPD图和25相一致，从图25可以看出，该产物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在5.97°、6.52°、9.42°、11.03°、11.63°、15.59°、16.61°、19.91°和22.46°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型J。该产物的热重分析图和图26相一致，该产物的差示扫描量热法分析图和图27相一致。
实施例18 ZN2007Na晶型K的制备
取实施例10制得的ZN2007Na晶型J在55℃真空干燥至恒重，得到ZN2007Na晶型K。
该产物的XRPD图和图30相一致，从图30可以看出，该产物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在6.475°、9.575°、10.81°、11.743°、15.446°和20.714°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型K。该产物的红外光谱图和31相一致，其红外光谱在3447cm-1、2976cm-1、2930cm-1、2869cm-1、1773cm-1、1700cm-1、1654cm-1、1636cm-1、1560cm-1、1525cm-1、1471cm-1、1430cm-1、1367cm-1、1329cm-1、1308cm-1、1246cm-1、1187cm-1、1167cm-1、1116cm-1、1049cm-1、1013cm-1、972cm-1、919cm-1、890cm-1、843cm-1、798cm-1、766cm-1、722cm-1、700cm-1和581cm-1波长处有吸收峰。
实验表明，晶型J失去水分后可以转变为晶型K，晶型K得到水分后可以转变为晶型J。晶型J为管道水合物，容易失去水分，晶型J在结晶度高的时候，XRPD峰形尖锐；晶型J的含水量在1个结晶水到5个结晶水间。晶型J在湿度小的情况下失去结晶水，导致晶型塌陷，结晶度降低，最终转变为晶型K，如谱图30所示，峰形不再明显。晶型K为式Ⅱ化合物的无水物晶型。当晶型K在高湿的环境中，管道中又充满水分，塌陷部分被撑起，结晶度变高，转变为晶型J。
实施例19 ZN2007Na无定形物的制备
一种式Ⅱ化合物的无定形物的制备方法，其包括下述步骤：用水溶解式Ⅱ化合物，55℃真空干燥至恒重，即得。
其中，所用的式Ⅱ化合物的晶型不限，可为上述实施例中的任一种式Ⅱ化合物晶型或者无定形物。
效果实施例1不同晶型溶解度
实施例1制得的ZN2007Na的无定形物，实施例7制得的ZN2007Na晶型G和溶解度和实施例10制得的ZN2007Na晶型J的进行溶解度测试。
对于溶解度的界定按照参考《药典》2015年版四部凡例x项目与要求十五(2)溶解度的规定来进行：极易溶解：系指溶质1g(ml)能在溶剂小于1ml中溶解；易溶：系指溶质1g(ml)能在溶剂1m至10ml中溶解；溶解：系指溶质1g(ml)能在溶剂10ml至30ml中溶解；略溶：系指溶质1g(ml)能在溶剂30ml至100ml中溶解；微溶：系指溶质1g(ml)能在溶剂1000ml至10000ml中溶解；不溶：系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。后文中对溶解度的界定均与此处一致。
对实施例1所制得的ZN2007Na无定形物，实施例7所制得的ZN2007Na晶型G，实施例10所制得的ZN2007Na晶型J与ZN2007进行溶解度测试，溶剂温度为25℃，标准参考2015版药典规定。测试结果见表5。
表5
从表5可以看出，本发明的式Ⅱ化合物无定形物和晶型G在水、甲醇和乙醇中的溶解度大于式I化合物，晶型J在甲醇和乙醇中的溶解度大于式I化合物。
对实施例1所制得的ZN2007Na无定形物，实施例7所制得的ZN2007Na晶型G，实施例10所制得的ZN2007Na晶型J与ZN2007进行溶解度测试，溶剂温度为50℃，标准参考2015版药典规定。测试结果见表6。
表6
| 溶剂 | 实施例1无定形物 | 实施例7晶型G | 实施例10晶型J |
| 水 | 易溶 | 易溶 | 微溶 |
| 甲醇 | 极易溶解 | 易溶 | 易溶 |
| 乙醇 | 极易溶解 | 溶解 | 易溶 |
从表6可以看出，本发明的式Ⅱ化合物无定形物、晶型G和晶型J在水、甲醇和乙醇中的溶解度在温度升高后也在增大。
效果实施例2稳定性
主成分含量，采用高效液相测定，水份KF检测。
对实施例1所制得的ZN2007Na无定形物的稳定性进行考察。在常温避光的条件下存储2年的ZN2007Na无定形物，经过XRPD检测，没有特征峰，还是无定形结构。经过在高效液相测定，与对照品比较，主成分没有发生改变。本发明的式Ⅱ化合物无定形能在长达24月的时间内保持稳定存在。
对实施例7所制得的ZN2007Na晶型G的稳定性进行考察。稳定性测试条件为：温度25℃，相对湿度60％。测试结果见表7。
表7
| 考察时间 | 主成分含量(％) | 水份(％) |
| 0月 | 98.92 | 3.20 |
| 3月 | 99.11 | 4.11 |
| 5月 | 99.03 | 4.40 |
| 6月 | 99.15 | 4.00 |
| 12月 | 99.15 | 4.07 |
从表7可以看出，本发明的式Ⅱ化合物晶型G能在长达12月的时间内保持稳定存在。
进一步的检测结果显示：ZN2007Na晶型G略有吸湿性，稳定性放置含水量≤5％。ZN2007Na晶型G在RH95％的条件30天下其他性质稳定，HPLC显示ZN2007Na没有分解以及新增杂质，有关物质没有变化；在高温60℃条件下30天稳定；在强光4500Lx条件下5天稳定，5天后开始降解；在强氧化和酸条件下不稳定；在碱条件下较稳定。
晶型G在不同含水量(无水，1％水和5％水)的乙醇中从20℃加热到不同温度(20℃，40℃，50℃和60℃)后冷却到20℃(四次)，没有观察到晶型转变，在此过程中物理稳定。
对实施例10所制得的ZN2007Na晶型J的稳定性进行考察。结果显示：ZN2007Na晶型J在25℃以及RH 80％的条件下，吸水量达到11.8％；ZN2007Na晶型J长期敞口放置含水量能达到9％，经过干燥含水量低于1％。
不同湿度下的稳定性：对ZN2007Na晶型J样品在25℃和40℃条件下的动态水分吸附(DVS)试验显示，样品在脱水过程中能够在45％-80％RH范围内稳定3小时。在低湿度下(RH 0％)，ZN2007Na晶型J脱去水份，DVS试验后样品的结晶度降低。晶型J在25℃以及RH60％条件下，或40℃以及RH75％条件下，放置2周后晶型没有发生变化，表明ZN2007Na晶型J在此条件下有良好的物理稳定性。样品在40℃以及RH75％条件下结晶度提高。
效果实施例3 ZN2007Na晶型J的溶解与晶型转变
分别称量约90mg实施例10所制得的ZN2007Na晶型J样品于20mL样品瓶中，分别向其中加入6mL水和SGF(模拟胃液)形成悬浊液。将悬浊液置于37℃的恒温箱中搅拌，分别于0.5h，1h，2h，4h，9h，12h过滤取澄清溶液进行HPLC测试，同时取固体进行XRPD测试。结果表明，随着在水中搅拌时间的增加，样品中无定形物含量增加，在水中的溶解度不断增大。而ZN2007Na晶型J在SGF中的溶解度低于仪器的最低检测限(0.002mg/mL)，不能检出，表明样品在SGF中逐渐转化为无定形。
效果实施例4ZN2007钾盐和ZN2007钙盐的引湿性
ZN2007钾盐的制备方法如下：称取3.1g叔丁醇钾溶于50mL的乙醇，称取20.0g的ZN2007分散在100mL的乙醇中，冰水浴搅拌下，滴入叔丁醇钾的乙醇溶液，搅拌下溶液渐变澄清，浓缩除去乙醇，干燥，得产物。
ZN2007钙盐的制备方法如下：称取98mg的氢氧化钙溶于1mL的甘油，称取2.0g的ZN2007分散在30mL的乙醇中，搅拌下滴入氢氧化钙的甘油溶液，搅拌下溶液渐变澄清，浓缩除去乙醇，加入40mL的乙酸乙酯，搅拌溶解，加入150mL的石油醚，析出固体，搅拌，过滤，干燥，得产物。
对ZN2007钾盐和ZN2007钙盐的引湿性(24小时)进行测定，结果如表8所示。
表8
ZN2007钾盐和ZN2007钙盐在不同的湿度环境下水分含量有差异。
上述实施例为本发明较佳的实施例，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种式Ⅱ化合物的晶型G，其特征在于，所述晶型G的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在7.59±0.50°、8.78±0.50°、13.33±0.50°、15.06±0.50°、16.31±0.50°、18.80±0.50°、20.28±0.50°、22.35±0.50°和23.60±0.50°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线；所述晶型G的红外光谱在3676cm-1、3429cm-1、3054cm-1、2924cm-1、2867cm-1、2206cm-1、1699cm-1、1641cm-1、1569cm-1、1504cm-1、1472cm-1、1424cm-1、1378cm-1、1330cm-1、1308cm-1、1236cm-1、1168cm-1、1104cm-1、1049cm-1、970cm-1、918cm-1、894cm-1、825cm-1、767cm-1、691cm-1、582cm-1、521cm-1和464cm-1波长处有吸收峰；所述晶型G中，n为1；
2.如权利要求1所述式Ⅱ化合物的晶型G，其特征在于，所述晶型G的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在7.59±0.20°、8.78±0.20°、13.33±0.20°、15.06±0.20°、16.31±0.20°、18.80±0.20°、20.28±0.20°、22.35±0.20°和23.60±0.20°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
3.一种如权利要求1或2所述式II化合物的晶型G的制备方法，其特征在于，所述晶型G的制备方法一，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于乙醇中，于20～70℃下搅拌1～8小时，抽滤，干燥，即得。
4.如权利要求3所述式II化合物的晶型G的制备方法，其特征在于，所述搅拌在30～45℃下进行；和/或，所述搅拌的时间为3小时。
5.一种如权利要求1或2所述式Ⅱ化合物的晶型G的制备方法，其特征在于，所述晶型G的制备方法二，其包括下述步骤：将式I化合物与乙醇混合，得混合物；在搅拌状态下，将氢氧化钠的乙醇溶液加入至所述混合物中反应至澄清，再于20～70℃下搅拌1～8小时，抽滤，干燥，即得；
6.如权利要求5所述式Ⅱ化合物的晶型G的制备方法，其特征在于，所述混合物中，式I化合物和乙醇的质量体积比为(0.8～1.2)g:(4～6)mL；
和/或，所述氢氧化钠与式I化合物的摩尔比为1.20:1～1.00:1；
和/或，所述氢氧化钠的乙醇溶液中，所述氢氧化钠和乙醇的用量为(0.5～1)g:50mL；
和/或，所述反应的温度为0～25℃；
和/或，在反应至澄清后的操作后，所述搅拌在30～45℃下进行；所述搅拌的时间为3小时。
7.一种如权利要求1或2所述式II化合物的晶型G的制备方法，其特征在于，所述晶型G的制备方法三，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于乙醇和正己烷的混合溶剂中，于室温下挥发溶剂，收集析出的固体，即得。
8.如权利要求7所述式II化合物的晶型G的制备方法，其特征在于，所述乙醇和正己烷的混合溶剂中，所述乙醇和所述正己烷的体积为1:1；
和/或，所述乙醇和正己烷的混合溶剂与式Ⅱ化合物的体积质量比为5～10mL/g。
9.如权利要求8所述式II化合物的晶型G的制备方法，其特征在于，所述乙醇和正己烷的混合溶剂与式Ⅱ化合物的体积质量比为6mL/g。
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| GR01 | Patent grant | ||
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