CN102942602B - 邻硝基苯半乳糖苷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种邻硝基苯半乳糖苷的制备方法，包括：将四乙酰基溴代半乳糖、邻硝基苯酚、氢氧化钠和四丁基溴化铵在水和二氯甲烷中加热反应，得到四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷；将四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷进行脱乙酰化，得到邻硝基苯半乳糖苷。本发明将四乙酰基溴代半乳糖和邻硝基苯酚在四丁基溴化铵和氢氧化钠的体系中进行反应，四丁基溴化铵和氢氧化钠的存在能使邻硝基苯酚与四乙酰基溴代半乳糖的反应更彻底，缩短了反应时间，提高了反应产率。
Description
技术领域
本发明涉及糖工程技术领域，尤其是涉及邻硝基苯半乳糖苷的制备方法。
背景技术
邻硝基苯半乳糖苷，具有式（I）结构，可以作为β-半乳糖苷酶的显色底物，在生物学的检测领域中具有广泛的应用价值。
式（I）
现有技术公开了多种邻硝基苯半乳糖苷的制备方法，如文献Aryl O-andS-galactosides and lactosides as specific inhibitors of hum an galectins-1 and-3:Role of electrostatic potential at O-3By Giguere,Denis et al From Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters,16(6),1668-1672;2006公开了由四乙酰基溴代半乳糖和邻硝基苯酚在四丁基硫酸氢铵和碳酸钠在水和二氯甲烷的体系中加热回流得到苷化产物，苷化产物经过甲醇钠脱乙酰得到最终产物，但其制备得到苷化产物的反应不彻底，产率较低。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种邻硝基苯半乳糖苷的制备方法，本发明提供的邻硝基苯半乳糖苷的制备方法产率较高。
本发明提供了一种邻硝基苯半乳糖苷的制备方法，包括：
A）将四乙酰基溴代半乳糖、邻硝基苯酚、氢氧化钠和四丁基溴化铵在水和二氯甲烷中加热反应，得到四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷；
B）将四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷进行脱乙酰化，得到邻硝基苯半乳糖苷。
优选的，步骤A中所述四乙酰基溴代半乳糖、邻硝基苯酚、氢氧化钠和四丁基溴化铵的摩尔比为1:（1~1.4）：（1~1.2）：（1~1.5）。
优选的，步骤A中所述四乙酰基溴代半乳糖、邻硝基苯酚、氢氧化钠和四丁基溴化铵的摩尔比为1:（1.1~1.3）：（1~1.1）：（1.1~1.4）。
优选的，步骤A中所述加热反应温度为40℃~42℃，时间为1~2小时。
优选的，所述步骤B具体为：
将四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷与甲醇和甲醇钠混合进行脱乙酰化反应，得到邻硝基苯半乳糖苷。
优选的，所述四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷、甲醇、甲醇钠的摩尔比为1:（1.5~2.5）：（0.01~0.02）。
优选的，所述四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷、甲醇、甲醇钠的摩尔比为1:（1.6~2.3）：（0.011~0.018）。
优选的，所述脱乙酰化反应温度为室温，反应时间为1.8~2.5小时。
优选的，步骤B还包括：
采用乙酸、盐酸或离子交换树脂中和脱乙酰化反应后得到的反应液。
与现有技术相比，本发明提供了一种邻硝基苯半乳糖苷的制备方法，包括：A）将四乙酰基溴代半乳糖、邻硝基苯酚、氢氧化钠和四丁基溴化铵在水和二氯甲烷中加热反应，得到四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷；B）将四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷进行脱乙酰化，得到邻硝基苯半乳糖苷。本发明将四乙酰基溴代半乳糖和邻硝基苯酚在四丁基溴化铵和氢氧化钠的体系中进行反应，四丁基溴化铵和氢氧化钠的存在能使邻硝基苯酚与四乙酰基溴代半乳糖的反应更彻底，缩短了反应时间，提高了反应产率。实验结果表明，本发明制备得到的产物中邻硝基苯半乳糖苷的纯度为99%，产率为78.6%。
具体实施方式
本发明提供了一种邻硝基苯半乳糖苷的制备方法，包括：
A）将四乙酰基溴代半乳糖、邻硝基苯酚、氢氧化钠和四丁基溴化铵在水和二氯甲烷中加热反应，得到四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷；
B）将四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷进行脱乙酰化，得到邻硝基苯半乳糖苷。
本发明以四乙酰基溴代半乳糖为原料，其具有式（II）结构，本发明对其来源没有特殊限制，优选为市购；
式（II）。
本发明以邻硝基苯酚为原料，其具有式（III）结构，本发明对其来源没有特殊限制，优选为市购；
式（III）。
本发明对氢氧化钠和四丁基溴化铵（TBAB）的来源没有特殊限制，优选为市购。
本发明首先将四乙酰基溴代半乳糖、邻硝基苯酚、氢氧化钠和四丁基溴化铵在水和二氯甲烷中加热反应，得到包括四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷的反应液，反应式如下：
在上述反应过程中，所述四乙酰基溴代半乳糖、邻硝基苯酚、氢氧化钠和四丁基溴化铵的摩尔比优选为1:（1~1.4）：（1~1.2）：（1~1.5）；更优选为1:（1.1~1.3）：（1~1.1）：（1.1~1.4）；所述加热反应优选为加热冷凝回流反应；所述加热反应的温度优选为40℃~42℃，更优选为40.2℃~41.2℃；所述加热反应的时间优选为1~2小时，更优选为1.2～1.8小时。所述反应优选在反应釜中进行。
本发明将四乙酰基溴代半乳糖和邻硝基苯酚在四丁基溴化铵和氢氧化钠的体系中进行反应，四丁基溴化铵和氢氧化钠的存在能发挥协同作用，使邻硝基苯酚与四乙酰基溴代半乳糖的反应更彻底，缩短了反应时间，提高了反应产率。
得到反应液后，优选将加热反应得到的反应液分离有机相、蒸干、重结晶、干燥后得到四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷。本发明对于所述分离、干燥的方式并无限制，本领域技术人员熟知的分离、干燥即可。所述蒸干的温度优选为30℃~40℃，更优选为32℃~38℃；所述重结晶所用的溶剂优选为甲醇或乙醇，所述蒸干后残余物与重结晶溶剂的摩尔比优选为1：（2~3），更优选为1：（2.2~2.8）。所述加热反应优选用薄层色谱（TLC）进行检测反应进度。
将所述四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷进行脱乙酰化，得到邻硝基苯半乳糖苷，反应式为：
具体为，将四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷与甲醇和甲醇钠混合进行脱乙酰化反应，得到反应液。所述四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷、甲醇、甲醇钠的摩尔比优选为1:（1.5~2.5）：（0.01~0.02），更优选为1:（1.6~2.3）：（0.011~0.018）。所述脱乙酰化反应优选在搅拌的条件下进行，本发明对于搅拌的速度并无限制。所述脱乙酰化反应温度优选为室温；所述反应时间优选为1.8~2.5小时，更优选为2~2.3小时。所述脱乙酰化反应优选用薄层色谱（TLC）进行检测反应进度。
采用乙酸、盐酸或离子交换树脂中和脱乙酰化反应后得到的反应液，经过本领域技术人员熟知的蒸干、过滤、干燥后得到邻硝基苯半乳糖苷。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的邻硝基苯半乳糖苷的制备方法进行详细描述。
实施例1
将1mol的四乙酰基溴代半乳糖、20mol的二氯甲烷搅拌溶解，将1mol四丁基溴化铵、1mol氢氧化钠、20mol水、1mol邻硝基苯酚加入反应釜中，40.2℃冷凝回流反应2小时，得到反应液，薄层色谱（TLC）显示反应完成。将反应液分离有机相，蒸干，加入1.5mol乙醇重结晶、干燥后得到0.876mol的四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷。
将上述制备的0.876mol的四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷、1.5mol甲醇、0.01mol的甲醇钠加入反应釜中，室温搅拌反应2小时，得到反应液，经过TLC检测，反应完全。加入0.01mol的乙酸中和反应液，蒸干、过滤、干燥得到0.781mol的反应产物。
将反应产物进行高效液相色谱（HPLC）检测，结果表明，得到的产物中邻硝基苯半乳糖苷的纯度为99%，产率为78.1%。
实施例2
将1mol的四乙酰基溴代半乳糖、20mol的二氯甲烷搅拌溶解，将1mol四丁基溴化铵、1.1mol氢氧化钠、20mol水、1mol邻硝基苯酚加入反应釜中，40.2℃冷凝回流反应2小时，得到反应液，TLC显示反应完成。将反应液分离有机相，有机相蒸干，加入1.5mol乙醇，重结晶、干燥后得到0.882mol的四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷。
将上述制备的0.882mol的四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷、1.5mol甲醇、0.01mol的甲醇钠加入反应釜中，室温搅拌反应2小时，得到反应液，经过TLC检测，反应完全，加入0.01mol的乙酸中和反应液，蒸干、过滤、干燥得0.783mol的反应产物。
将反应产物进行高效液相色谱（HPLC）检测，结果表明，得到的产物中邻硝基苯半乳糖苷的纯度为99%，产率为78.3%。
实施例3
将1mol的四乙酰基溴代半乳糖，20mol的二氯甲烷搅拌溶解，将1mol四丁基溴化铵、1.2mol氢氧化钠、20mol水、1mol邻硝基苯酚加入反应釜中，40.2℃冷凝回流2小时，得到反应液，TLC显示反应完成，将反应液分离有机相，有机相蒸干，加入1.5mol乙醇，重结晶，干燥后得到0.884mol的四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷。
将上述制备的0.884mol的四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷、1.5mol甲醇、0.01mol的甲醇钠加入反应釜中，室温搅拌反应2小时，得到反应液，经过TLC检测，反应完全，加入0.01mol的乙酸中和反应液，蒸干、过滤、干燥得0.786mol的反应产物。
将反应产物进行高效液相色谱（HPLC）检测，结果表明，得到的产物中邻硝基苯半乳糖苷的纯度为99%，产率为78.6%。
对比例1
将1mol的四乙酰基溴代半乳糖，20mol的二氯甲烷搅拌溶解，将1mol四丁基硫酸氢氨、1mol氢氧化钠、20mol水、1mol邻硝基苯酚加入反应釜中，40.2℃冷凝回流2小时，得到反应液，TLC显示反应完成，将反应液分离有机相，有机相蒸干，加入1.5mol乙醇，重结晶，干燥后得到0.685mol的四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷。
将上述制备的0.685mol的四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷、1.5mol甲醇、0.01mol的甲醇钠加入反应釜中，室温搅拌反应2小时，得到反应液，经过TLC检测，反应完全，加入0.01mol的乙酸中和反应液，蒸干、过滤、干燥得0.624mol的反应产物。
将反应产物进行高效液相色谱（HPLC）检测，结果表明，得到的产物中邻硝基苯半乳糖苷的纯度为99%，产率为62.4%。
对比例2
将1mol的四乙酰基溴代半乳糖，20mol的二氯甲烷搅拌溶解，将1mol四丁基溴化铵、1mol碳酸钠、20mol水、1mol邻硝基苯酚加入反应釜中，40.2℃冷凝回流2小时，得到反应液，TLC显示反应完成，将反应液分离有机相，有机相蒸干，加入1.5mol乙醇，重结晶，干燥后得到0.814mol的四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷。
将上述制备的0.814mol的四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷、1.5mol甲醇、0.01mol的甲醇钠加入反应釜中，室温搅拌反应2小时，得到反应液，经过TLC检测，反应完全，加入0.01mol的乙酸中和反应液，蒸干、过滤、干燥得0.721mol的反应产物。
将反应产物进行高效液相色谱（HPLC）检测，结果表明，得到的产物中邻硝基苯半乳糖苷的纯度为99%，产率为72.1%。
对比例3
将1mol的四乙酰基溴代半乳糖，20mol的二氯甲烷搅拌溶解，将1mol苄基三乙基溴化铵、1mol氢氧化钠、20mol水、1mol邻硝基苯酚加入反应釜中，40.2℃冷凝回流2小时，得到反应液，TLC显示反应完成，将反应液分离有机相，有机相蒸干，加入1.5mol乙醇，重结晶，干燥后得到0.783mol的四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷。
将上述制备的0.783mol的四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷、1.5mol甲醇、0.01mol的甲醇钠加入反应釜中，室温搅拌反应2小时，得到反应液，经过TLC检测，反应完全，加入0.01mol的乙酸中和反应液，蒸干、过滤、干燥得0.691mol的反应产物。
将反应产物进行高效液相色谱（HPLC）检测，结果表明，得到的产物中邻硝基苯半乳糖苷的纯度为99%，产率为69.1%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种邻硝基苯半乳糖苷的制备方法，包括：
A)将四乙酰基溴代半乳糖、邻硝基苯酚、氢氧化钠和四丁基溴化铵在水和二氯甲烷中加热反应，得到四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷；
B)将四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷进行脱乙酰化，得到邻硝基苯半乳糖苷；
所述加热反应温度为40℃～42℃，时间为1～2小时。
2.根据权利要求1所述的邻硝基苯半乳糖苷的制备方法，其特征在于，步骤A中所述四乙酰基溴代半乳糖、邻硝基苯酚、氢氧化钠和四丁基溴化铵的摩尔比为1:(1～1.4)：(1～1.2)：(1～1.5)。
3.根据权利要求2所述的邻硝基苯半乳糖苷的制备方法，其特征在于，步骤A中所述四乙酰基溴代半乳糖、邻硝基苯酚、氢氧化钠和四丁基溴化铵的摩尔比为1:(1.1～1.3)：(1～1.1)：(1.1～1.4)。
4.根据权利要求1所述的邻硝基苯半乳糖苷的制备方法，其特征在于，所述步骤B具体为：
将四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷与甲醇和甲醇钠混合进行脱乙酰化反应，得到邻硝基苯半乳糖苷。
5.根据权利要求4所述的邻硝基苯半乳糖苷的制备方法，其特征在于，所述四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷、甲醇、甲醇钠的摩尔比为1:(1.5～2.5)：(0.01～0.02)。
6.根据权利要求5所述的邻硝基苯半乳糖苷的制备方法，其特征在于，所述四乙酰基邻硝基苯半乳糖苷、甲醇、甲醇钠的摩尔比为1:(1.6～2.3)：(0.011～0.018)。
7.根据权利要求1所述的邻硝基苯半乳糖苷的制备方法，其特征在于，所述脱乙酰化反应温度为室温，反应时间为1.8～2.5小时。
8.根据权利要求1所述的邻硝基苯半乳糖苷的制备方法，其特征在于，步骤B还包括：
采用乙酸、盐酸或离子交换树脂中和脱乙酰化反应后得到的反应液。
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