CN113637003A - 一种制备2-氨基-6-（哌啶-4-酰基）吡啶衍生物的方法 - Google Patents
一种制备2-氨基-6-（哌啶-4-酰基）吡啶衍生物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种制备2‑氨基‑6‑(哌啶‑4‑酰基)吡啶衍生物的方法；本发明采用铵盐和碱为原料，代替了现有技术中用氨气进行反应，避免了高温高压操作的危险。本发明的反应条件温和，操作过程简便，生产成本低，产品具有较高的纯度、收率。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种制备2-氨基-6-(哌啶-4-酰基)吡啶衍生物的方法。
背景技术
血清素5-HT1F激动剂类药物，用于急性偏头痛的治疗，最新临床研究显示了出色的治疗结果。2-氨基-6-(哌啶-4-酰基)吡啶类化合物作为其制备路线的一种重要中间体，化学结构式如下：
目前报道的该类的合成路线有如下四条：
1.中国专利文件CN1642939A和文献J.C.S.Perkin T(24),3597-3600(1997)使用6-氯-2-(1-甲基哌啶-4-)甲酰基吡啶和二苯甲酮亚胺于钯系催化(Pd2(dba)3)和叔丁醇钠作用下缩合、硅胶色谱柱法提纯后，用盐酸脱保护后，再进行硅胶柱色谱法得到目标产品，收率约80％，如下合成路线一。
2.专利CN1642939A和WO2011123654A1提出另一个制备方法，2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)吡啶，乙二醇作溶剂高温，氨气高压下氧化亚铜催化，经氨化反应得目标产品，如下合成路线二。
3.专利CN110386918A提出碱催化剂作用下，使2，3-丁二酮和2-卤代丙烯腈经1，4-加成反应制备2-卤代-5，6-二氧代正庚腈；和氨经吡啶环化反应得到2-氨基-6-乙酰基吡啶，然后和2-二取代甲叉氨基-6-(2，2-二羟基乙基)乙酰基吡啶经缩合反应保护氨基，得到2-二取代甲叉氨基-6-乙酰基吡啶；然后在碱催化剂作用下，和环氧乙烷经羟乙基化反应得到化合物2-二取代甲叉氨基-6-(2，2-二羟基乙基)乙酰基吡啶，不经分离，直接和磺酰氯-碱经磺酸酯化反应制备2-二取代甲叉氨基-6-(2，2-二磺酸酯基乙基)乙酰基吡啶，再与甲胺经缩合反应制备2-二取代甲叉氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲酰基吡啶；最后在酸催化剂作用下，脱保护反应得到目标化合物，如下合成路线三。
4.文献D.Zhang et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.25(2015)4337-4341中用化合物1用乙酰氯保护氨基后分别用甲基锂，叔丁基锂在-78℃与1-甲基哌啶-4-羧酸甲氧基甲基酰胺反应得到化合物2，然后经盐酸脱保护得目标化合物3，总收率46％，如下合成路线四。
上述四条路线操作复杂，工艺条件要求高，过程繁琐，用到的物料不但价格昂贵并且有极大风险，收率低且不利于工业化生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种操作简便和低成本的2-氨基-6-(哌啶-4-酰基)吡啶衍生物的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种制备2-氨基-6-(哌啶-4-酰基)吡啶衍生物的方法，在溶剂中，以式Ⅱ化合物、铵盐和碱为原料，加入催化剂，进行反应，经后处理得到式Ⅰ化合物，路线如下：
其中，R为C1～C3正烷基、C3～C6环烷基或氨基保护基，X为卤素；
优选地，所述的R为甲基，乙基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基中的一种；X优选氯、溴中的一种。
优选地，所述的制备方法包括如下步骤：
在反应瓶中加入溶剂、式Ⅱ化合物、铵盐、碱和催化剂进行反应，反应温度为60～90℃，反应完成后，反应液降温至室温，加入水和萃取溶剂萃取，有机相再用盐酸水溶液萃取，水相调节pH至12～14后加入萃取溶剂萃取，有机相浓缩至干后得式Ⅰ化合物。
优选地，所述的铵盐为氯化铵、碳酸铵、碳酸氢铵、硫酸铵、硫酸氢铵中的一种或两种以上的组合，优选为氯化铵；
优选地，所述的式Ⅱ化合物与铵盐的摩尔用量比为1:1～1:10，优选为1:5；
优选地，所述的参与反应的碱为氢氧化钠、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或两种以上的组合，优选为氢氧化钠；
优选地，所述的铵盐与碱的摩尔用量比为1:1.0～1:2.0，优选为1:1.1；
优选地，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、丙三醇、1，2-丙二醇、1，4-丁二醇中的一种或两种以上的组合，优选为乙二醇；优选地式Ⅱ化合物与溶剂质量比为1:1～1:10，进一步优选为1:5；
优选地，所述的催化剂为氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的一种或两种以上的组合，优选为氧化亚铜；
优选地，所述的式Ⅱ化合物与催化剂摩尔用量比为1:0.1～1:0.5，优选为1:0.2；
优选地，所述的控温反应60～90℃的反应时间为0.5～10h；或通过检测确定反应完成。
优选地，所述的盐酸水溶液的浓度优选质量分数5％～30％盐酸水溶液，进一步优选10％；
优选地，所述的调节pH的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或组合；
优选地，所述的萃取溶剂为甲基叔丁基醚，***，石油醚，异丙醚，正己烷，正庚烷，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙酸丁酯，甲苯等常用水不溶性溶剂中的一种或两种以上的组合，更优选为甲基叔丁基醚；
优选地，所述的式Ⅱ化合物与萃取溶剂质量比为1:1～1:50，优选为1:20；
优选地，所述的加入水的质量与萃取剂的质量比为1:1～1:5。
本发明的技术效果：
本发明提供了制备5-HT1F激动剂类药物中间体的新方法，该方法简单易行，操作简单；避免了使用昂贵或危险的钯试剂，氨气等物料；避免了高压等危险操作，并且所得产品的收率和纯度较高，易于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
实验所用物料：化合物原料可购买，也可参照现有公开的技术制备；其他实验所用物料未标明来源和规格的均为市售分析纯或化学纯。
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-酰基)吡啶(即R为甲基，结构如下)制备
向反应瓶中加入25.0g 2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)吡啶(0.088mol)(即X为Br，R为甲基)，23.5g氯化铵(0.44mol)，19.4g氢氧化钠(0.48mol)，2.6g氧化亚铜(0.018mol)，加入125.0g乙二醇，升温至85℃后保温搅拌2h，反应结束；降温至室温后加入125.0g水和125.0g甲基叔丁基醚萃取，再分别用(125.0g×3，即每次用125g，萃取3次；下同)甲基叔丁基醚对水相萃取，合并甲基叔丁基醚相，加入(125g×2，即每次125g，萃取2次，下同)10％盐酸水溶液萃取，合并水相，用质量分数30％氢氧化钠水溶液调节pH至12～14，分别用125.0g甲基叔丁基醚萃取三次，合并甲基叔丁基醚相，减压浓缩至干，得目标化合物，纯度99.9％，收率95.7％。
实施例2
2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-酰基)吡啶(即R为甲基，结构如下)制备
向反应瓶中加入25.0g2-氯-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)吡啶(0.10mol)(即X为Cl，R为甲基)，26.7g氯化铵(0.50mol)，22.0g氢氧化钠(0.55mol)，2.9g氧化亚铜(0.020mol)，加入125.0g乙二醇，升温至85℃后保温搅拌3h，反应结束；降温至室温后加入125.0g水和125.0g甲基叔丁基醚萃取，再分别用(125.0g×3)甲基叔丁基醚对水相萃取，合并甲基叔丁基醚相，加入(125g×2)10％盐酸水溶液萃取，合并水相，用质量分数30％氢氧化钠水溶液调节pH至12～14，分别用125.0g甲基叔丁基醚萃取三次，合并甲基叔丁基醚相，减压浓缩至干，得目标化合物，纯度99.8％，收率92.3％。
实施例3
2-氨基-6-(1-羧酸叔丁酯哌啶-4-酰基)吡啶(即R为叔丁氧羰基，结构如下)制备
向反应瓶中加入25.0g2-溴-6-(1-羧酸叔丁酯哌啶-4-基酰基)吡啶(0.068mol)(即X为Br，R为叔丁氧羰基)，18.2g氯化铵(0.34mol)，14.8g氢氧化钠(0.37mol)，2.0g氧化亚铜(0.014mol)，加入125.0g乙二醇，升温至85℃后保温搅拌2h，反应结束；降温至室温后加入125.0g水和125.0g甲基叔丁基醚萃取，再分别用(125.0g×3)甲基叔丁基醚对水相萃取，合并甲基叔丁基醚相，加入(125g×2)10％盐酸水溶液萃取，合并水相，用质量分数30％氢氧化钠水溶液调节pH至12～14，分别用125.0g甲基叔丁基醚萃取三次，合并甲基叔丁基醚相，减压浓缩至干，得目标化合物，纯度99.8％，收率91.5％。ESI-MS(m/z):306.18[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67～7.63(m,1H),7.09～7.07(m,1H),6.91～6.89(m,1H),3.82～3.65(m,2H),3.60～3.35(m,3H),2.30(s,2H),2.21～2.09(m,2H),1.92～1.80(m,2H),1.44(s,9H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ199.62,160.90,155.40,155.11,143.11,117.39,110.96,80.96,43.90,43.72,28.41.
实施例4
2-氨基-6-(1-甲酸乙酯哌啶-4-酰基)吡啶(即R为乙氧基羰基，结构如下)制备
向反应瓶中加入25.0g2-氯-6-(1-甲酸乙酯哌啶-4-基酰基)吡啶(0.084mol)(即X为Cl，R为乙氧基羰基)，22.5g氯化铵(0.42mol)，18.5g氢氧化钠(0.46mol)，2.4g氧化亚铜(0.017mol)，加入125.0g乙二醇，升温至85℃后保温搅拌3h，反应结束；降温至室温后加入125.0g水和125.0g甲基叔丁基醚萃取，再分别用(125.0g×3)甲基叔丁基醚对水相萃取，合并甲基叔丁基醚相，加入(125g×2)10％盐酸水溶液萃取，合并水相，用质量分数30％氢氧化钠水溶液调节pH至12～14，分别用125.0g甲基叔丁基醚萃取三次，合并甲基叔丁基醚相，减压浓缩至干，得目标化合物，纯度99.7％，收率92.2％。ESI-MS(m/z):278.16[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68～7.65(m,1H),7.12～6.98(m,1H),6.94～6.82(m,1H),4.23(q,J＝6.8Hz,2H),3.71～3.57(m,2H),3.47～3.36(m,2H),3.30(s,1H),2.37(s,2H),2.28～2.12(m,2H),1.99～1.83(m,2H),1.30(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ199.62,160.90,157.07,155.40,143.11,117.39,110.96,62.50,43.90,43.72,28.41,14.70.
实施例5
2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-酰基)吡啶(即R为甲基，结构如下)制备
向反应瓶中加入25.0g2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)吡啶(0.088mol)(即X为Br，R为甲基)，4.7g氯化铵(0.088mol)，6.6g乙醇钠(0.097mol)，2.6g氧化亚铜(0.018mol)，加入125.0g乙二醇，升温至85℃后保温搅拌4h，反应结束；降温至室温后加入125.0g水和125.0g二氯甲烷萃取，再分别用(125.0g×3)二氯甲烷对水相萃取，合并二氯甲烷相，加入(125g×2)10％盐酸水溶液萃取，合并水相，用质量分数30％氢氧化钠水溶液调节pH至12～14，分别用125.0g甲基叔丁基醚萃取三次，合并甲基叔丁基醚相，减压浓缩至干，得目标化合物，纯度99.5％，收率80.1％。
实施例6
2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-酰基)吡啶(即R为甲基，结构如下)制备
向反应瓶中加入25.0g2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)吡啶(0.088mol)(即X为Br，R为甲基)，47.1g氯化铵(0.88mol)，52.4g甲醇钠(0.97mol)，2.6g氧化亚铜(0.018mol)，加入125.0g乙醇，升温至78℃后保温搅拌2h，反应结束；降温至室温后加入125.0g水和125.0g乙酸乙酯萃取，再分别用(125.0g×3)乙酸乙酯对水相萃取，合并乙酸乙酯相，加入(125g×2)10％盐酸水溶液萃取，合并水相，用质量分数30％氢氧化钠水溶液调节pH至12～14，分别用125.0g甲基叔丁基醚萃取三次，合并甲基叔丁基醚相，减压浓缩至干，得目标化合物，纯度99.7％，收率93.2％。
实施例7
2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-酰基)吡啶(即R为甲基，结构如下)制备
向反应瓶中加入25.0g2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)吡啶(0.088mol)(即X为Br，R为甲基)，51.9g氯化铵(0.97mol)，107.1g碳酸氢钾(1.07mol)，2.6g氧化亚铜(0.018mol)，加入125.0g正丁醇，升温至95℃后保温搅拌2h，反应结束；降温至室温后加入125.0g水和125.0g甲基叔丁基醚萃取，再分别用(125.0g×3)甲基叔丁基醚对水相萃取，合并甲基叔丁基醚相，加入(125g×2)10％盐酸水溶液萃取，合并水相，用质量分数30％氢氧化钠水溶液调节pH至12～14，分别用125.0g甲基叔丁基醚萃取三次，合并甲基叔丁基醚相，减压浓缩至干，得目标化合物，纯度99.5％，收率89.2％。
实施例8
2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-酰基)吡啶(即R为甲基，结构如下)制备
向反应瓶中加入25.0g2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)吡啶(0.088mol)(即X为Br，R为甲基)，50.6g硫酸氢铵(0.44mol)，17.6g氢氧化钠(0.44mol)，2.6g氧化亚铜(0.018mol)，加入125.0g甲醇，升温至65℃后保温搅拌4h，反应结束；降温至室温后加入125.0g水和125.0g石油醚萃取，再分别用(125.0g×3)石油醚对水相萃取，合并石油醚相，加入(125g×2)10％盐酸水溶液萃取，合并水相，用质量分数30％氢氧化钠水溶液调节pH至12～14，分别用125.0g甲基叔丁基醚萃取三次，合并甲基叔丁基醚相，减压浓缩至干，得目标化合物，纯度99.7％，收率84.7％。
实施例9
2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-酰基)吡啶(即R为甲基，结构如下)制备
向反应瓶中加入25.0g2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)吡啶(0.088mol)(即X为Br，R为甲基)，34.8g碳酸氢铵(0.44mol)，35.2g氢氧化钠(0.88mol)，2.6g氧化亚铜(0.018mol)，加入125.0g乙二醇，升温至85℃后保温搅拌2h，反应结束；降温至室温后加入125.0g水和125.0g甲苯萃取，再分别用(125.0g×3)甲苯对水相萃取，合并甲苯相，加入(125g×2)10％盐酸水溶液萃取，合并水相，用质量分数30％氢氧化钠水溶液调节pH至12～14，分别用125.0g甲基叔丁基醚萃取三次，合并甲基叔丁基醚相，减压浓缩至干，得目标化合物，纯度99.8％，收率90.3％。
实施例10
2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-酰基)吡啶(即R为甲基，结构如下)制备
向反应瓶中加入25.0g2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)吡啶(0.088mol)(即X为Br，R为甲基)，23.5g氯化铵(0.44mol)，35.2g氢氧化钠(0.88mol)，2.6g溴化亚铜(0.018mol)，加入125.0g乙二醇，升温至85℃后保温搅拌6h，反应结束；降温至室温后加入125.0g水和125.0g甲基叔丁基醚萃取，再分别用(125.0g×3，即每次用125g，萃取3次；下同)甲基叔丁基醚对水相萃取，合并甲基叔丁基醚相，加入(125g×2，即每次125g，萃取2次，下同)10％盐酸水溶液萃取，合并水相，用质量分数30％氢氧化钠水溶液调节pH至12～14，分别用125.0g甲基叔丁基醚萃取三次，合并甲基叔丁基醚相，减压浓缩至干，得目标化合物，纯度99.7％，收率89.7％。
实施例11
2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-酰基)吡啶(即R为甲基，结构如下)制备
向反应瓶中加入25.0g2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)吡啶(0.088mol)(即X为Br，R为甲基)，23.5g氯化铵(0.44mol)，35.2g氢氧化钠(0.88mol)，1.8g氯化亚铜(0.018mol)，加入125.0g乙二醇，升温至85℃后保温搅拌5h，反应结束；降温至室温后加入125.0g水和125.0g甲基叔丁基醚萃取，再分别用(125.0g×3，即每次用125g，萃取3次；下同)甲基叔丁基醚对水相萃取，合并甲基叔丁基醚相，加入(125g×2，即每次125g，萃取2次，下同)10％盐酸水溶液萃取，合并水相，用质量分数30％氢氧化钠水溶液调节pH至12～14，分别用125.0g甲基叔丁基醚萃取三次，合并甲基叔丁基醚相，减压浓缩至干，得目标化合物，纯度99.6％，收率90.7％。
实施例12
2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-酰基)吡啶(即R为甲基，结构如下)制备
向反应瓶中加入25.0g2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)吡啶(0.088mol)(即X为Br，R为甲基)，23.5g氯化铵(0.44mol)，35.2g氢氧化钠(0.88mol)，3.4g碘化亚铜(0.018mol)，加入125.0g乙二醇，升温至85℃后保温搅拌3h，反应结束；降温至室温后加入125.0g水和125.0g甲基叔丁基醚萃取，再分别用(125.0g×3，即每次用125g，萃取3次)甲基叔丁基醚对水相萃取，合并甲基叔丁基醚相，加入(125g×2，即每次125g，萃取2次)10％盐酸水溶液萃取，合并水相，用质量分数30％氢氧化钠水溶液调节pH至12～14，分别用125.0g甲基叔丁基醚萃取三次，合并甲基叔丁基醚相，减压浓缩至干，得目标化合物，纯度99.8％，收率92.7％。
Claims (10)
1.一种制备2-氨基-6-(哌啶-4-酰基)吡啶衍生物的方法，其特征在于，在溶剂中，以式Ⅱ化合物、铵盐和碱为原料，加入催化剂，进行反应，经后处理得到式Ⅰ化合物，路线如下：
其中，R为C1～C3正烷基、、C3～C6环烷基或氨基保护基，，X为卤素。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R为甲基，乙基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基中的一种；所述X为氯、溴中的一种。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
在反应瓶中加入溶剂、式Ⅱ化合物、铵盐、碱和催化剂进行反应，反应温度为60～90℃，反应完成后，反应液降温至室温，加入水和萃取溶剂萃取，有机相再用盐酸水溶液萃取，水相调节pH至12～14后加入萃取溶剂萃取，有机相浓缩至干后得式I化合物。
4.如权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述的铵盐为氯化铵、碳酸铵、碳酸氢铵、硫酸铵、硫酸氢铵中的一种或两种以上的组合；所述的式Ⅱ化合物与铵盐的摩尔用量比为1:1.0～1:10.0。
5.如权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述的参与反应的碱为氢氧化钠、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或两种以上的组合。
6.如权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述铵盐与碱的摩尔用量比为1:1.0～1:2.0。
7.如权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、丙三醇、1，2-丙二醇、1，4-丁二醇中的一种或两种以上的组合。
8.如权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述的催化剂为氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的一种或两种以上的组合；所述式Ⅱ化合物与催化剂摩尔用量比为1:0.1～1:0.5。
9.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的调节pH的碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或组合。
10.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的萃取溶剂为甲基叔丁基醚、***、石油醚、异丙醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯中的一种或两种以上的组合。
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