CN104151299B

CN104151299B - 化合物、晶型化合物及其制备方法

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Publication number: CN104151299B
Application number: CN201410418849.0A
Authority: CN
Inventors: 李小新; 段晓锋; 张宪美; 谈敦潮; 邹德超; 赵大龙; 王珂
Original assignee: BEIJING COLLAB PHARMA Co Ltd
Current assignee: BEIJING COLLAB PHARMA Co Ltd
Priority date: 2014-08-22
Filing date: 2014-08-22
Publication date: 2017-03-08
Anticipated expiration: 2034-08-22
Also published as: CN104151299A

Abstract

本发明提供了一种阿伐那非富马酸盐以及阿伐那非富马酸盐结晶，本发明提供的阿伐那非盐不仅纯度高，单杂含量低，且稳定性好。

Description

化合物、晶型化合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种化合物、晶型化合物及其制备方法。

背景技术

阿伐那非，化学名称为4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺，其结构如式(I)所示：

阿伐那非是一种磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂，是Vivus公司与日本田边三菱制药公司共同研究的项目，阿伐那非于2012年4月27日被美国食品与药物管理局(FDA)批准新药阿伐那非治疗男性***功能障碍(Erectile Dysfunction，ED)，该药可增加***的血流量，和其他的抗ED药物相比，阿伐那非的最大优势是起效快，且进食不影响阿伐那非的药物动力学。

目前，关于合成阿伐那非的方法主要为美国专利US2003195220公开的合成方法，其制备工艺如下：

该工艺的主要缺点是在合成过程中用到间氯过氧苯甲酸氧化剂，副产物较多以及柱层析后得到的阿伐那非原料药仍有个别杂质超出限度，很难达到入药的标准，需要多次重结晶才能达到入药标准，且稳定性差。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种阿伐那非盐及其制备方法，通过本发明制备得到的阿伐那非盐的纯度较高，且稳定性好。

本发明提供了一种阿伐那非富马酸盐。

本发明还提供了一种阿伐那非富马酸盐的制备方法，包括：将阿伐那非和富马酸反应，得到阿伐那非富马酸盐。

本发明还提供了一种阿伐那非富马酸盐结晶，其x-射线衍射图显示2θ值在10.94、14.76、16.50、21.46、22.86、24.94和25.44处有特征衍射峰。

本发明还提供了一种阿伐那非富马酸盐结晶的制备方法，包括：将阿伐那非、富马酸和溶剂混合反应，得到阿伐那非富马酸盐结晶；

所述溶剂为甲醇、乙醇、甲醇水溶液和乙醇水溶液中的一种或几种。

优选的，所述阿伐那非与所述富马酸的物质的量比为1:(1～2)。

优选的，所述溶剂为甲醇和乙醇中的一种或两种。

优选的，所述反应的温度为20～70℃。

优选的，所述反应的时间为2～6小时。

本发明还提供了一种阿伐那非的制备方法，包括：将阿伐那非富马酸盐与碱反应，得到阿伐那非。

优选的，其特征在于，所述碱为碳酸钠或碳酸钾。

与现有技术相比，本发明提供了一种阿伐那非富马酸盐以及阿伐那非富马酸盐结晶，本发明提供的阿伐那非盐不仅纯度高，单杂含量低，且稳定性好。实验结果表明，本发明提供的阿伐那非富马酸盐结晶的纯度高达99.84％，最大单杂降至0.045％，且在60℃以及光照条件下均比较稳定。

本发明还提供一种阿伐那非的制备方法，通过以本发明提供的阿伐那非富马酸盐为原料，制备得到的阿伐那非的纯度较高，实验结果表明，本发明提供的阿伐那非的纯度高达99.86％，最大单杂降至0.043％。

附图说明

图1为本发明实施例2制备的阿伐那非富马酸盐结晶的X-射线衍射图。

具体实施方式

本发明提供了一种阿伐那非富马酸盐。

按照本发明，所述阿伐那非富马酸盐的结构如式(II)所示，

本发明还提供一种阿伐那非富马酸盐的制备方法，包括：将阿伐那非和富马酸反应，得到阿伐那非富马酸盐。

按照本发明，将阿伐那非和富马酸反应，其中，本发明对所述阿伐那非的来源没有特殊限制，可以自制也可以购买，对阿伐那非的纯度也没有特殊要求，反应制备的粗品即可，如纯度为99.0％的粗品；所述阿伐那非与所述富马酸的物质的量比优选为1:(1～2)，更优选为1:1；所述反应的溶剂优选为甲醇、乙醇、甲醇水溶液和乙醇水溶液中的一种或几种，更优选为甲醇和乙醇中的一种或几种；所述反应的温度优选为20～70℃，更优选为50～68℃。

本发明还提供了阿伐那非富马酸盐结晶，通过x-射线衍射图来表征，其2θ值在10.94、14.76、16.50、21.46、22.86、24.94和25.44处显示特征衍射峰。

本发明还提供了一种阿伐那非富马酸盐结晶制备方法，包括：将阿伐那非、富马酸和溶剂混合反应，得到阿伐那非富马酸盐结晶；

按照本发明，将阿伐那非、富马酸和溶剂混合反应，其中，本发明对所述阿伐那非的来源没有特殊限制，可以自制也可以购买，对阿伐那非的纯度也没有特殊要求，反应制备的粗品即可，如纯度为99.0％的粗品；所述阿伐那非与所述富马酸的物质的量比优选为1:(1～2)，更优选为1:1；所述反应的溶剂优选为甲醇和乙醇中的一种或几种，所述反应优选在搅拌条件下反应；所述反应的温度优选为20～70℃，更优选为50～68℃；所述反应的时间优选为2～6小时。

为了使得到的化合物晶型更好，所述混合反应优选为先加热至回流，至混合反应的反应液澄清后，停止加热，继续搅拌至固体析出，将析出的固体减压干燥，得到阿伐那非富马酸盐结晶；所述减压干燥的温度优选为50℃。

本发明还提供了一种阿伐那非的制备方法，包括：将本发明提供阿伐那非富马酸盐与碱反应，得到阿伐那非。

具体的，本发明将阿伐那非富马酸盐与碱混合反应，得到阿伐那非，其中所述碱优选为碳酸钠或碳酸钾，更优选为质量浓度为4～8的碳酸钠水溶液或质量浓度为4～8的碳酸钾水溶液，所述反应的温度优选为室温，所述反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿或丙酮，更优选为二氯甲烷。

为了使得到的化合物纯度更高，本发明优选将得到的化合物打浆，所述打浆的溶剂优选为乙醇水溶液，更优选为乙醇与水的体积比为1:2的溶液。

本发明提供的阿伐那非的制备方法，以本发明提供的阿伐那非盐为原料，制备得到的阿伐那非的纯度较高。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的硬化涂层材料及其制备方法和应用进行具体描述。

实施例1

在1L三口瓶中，加入(39.28g，0.10mol)(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧酸-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶(AFZJT-3)，(21.84g，0.15mol)2-氨基甲基嘧啶盐酸盐，(28.76g，0.15mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰二亚胺盐酸盐，(20.26g，0.15mol)1-羟基苯并***，0.8L N，N-二甲基甲酰胺，(30.36g，0.30mol)三乙胺，30℃反应24h，HPLC显示反应完全，加入1.2L水，采用二氯甲烷萃取，用5％左右的碳酸钠水溶液洗涤2次，去离子水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，除去干燥剂，减压浓缩二氯甲烷溶剂，加入乙酸乙酯打浆，抽滤，50℃减压干燥5h，得到40.72g阿伐那非富粗品，收率为84.13％。

将实施例制备的粗品10g，进行柱层析，并用溶剂甲醇重结晶两次，得到5.48g纯化的阿伐那非，纯化收率54.80％；

通过HPLC对纯化的阿伐那非进行检测，结果表明，其纯度为99.72％，最大单杂为0.064％。

实施例2

室温下，在500ml三口瓶中，加入甲醇200.0mL，实施例1制备阿伐那非粗品(9.68g，20.0mmol),富马酸(2.32g，20.0mmol)，搅拌下，升温至回流，溶清后，停止加热，继续搅拌4小时，析出固体，50℃减压干燥5h，得到阿伐那非富马酸盐结晶10.94g，收率91.17％。

通过HPLC对实施例制备得到阿伐那非富马酸盐进行检测，结果表明，其纯度为99.84％，最大单杂0.045％，其他较大杂质0.039％。

通过将实施例制备得到的阿伐那非富马酸盐在60℃与光照条件下，放置10天，通过HPLC检测其稳定性，结果参见表1，表1为本发明实施例提供的阿伐那非富马酸盐和阿伐那非在60℃与光照条件下的稳定性结果。

通过用熔点仪对实施例制备的阿伐那非富马酸盐进行检测，结果表明，其熔点为176.4～178.5℃。

采用瑞士Mettler DSC1热分析仪对阿伐那非富马酸盐(AFNF-FMS)进行测试，设置起始温度30℃，终止温度200℃，升温速率10K/min。在177.86℃处有一吸热峰，应是样品熔融吸收热量导致，此数据与熔点测定结果吻合。

通过用日本Rigaku D/max-2550粉末X-射线衍射仪对实施例制备的到的阿伐那非富马酸盐进行检测，测试条件为：Cu-Kα辐射，管流150mA，管压40kV，扫描速度8°/分，步长0.02°，结果参见图1，图1为本发明实施例2制备的阿伐那非富马酸盐结晶的X-射线衍射图，由图1可以看出，2θ值在10.94、14.76、16.50、21.46、22.86、24.94和25.44处有特征衍射峰。

通过核磁共振波谱仪对所述实施例提供的纯化的阿伐那非富马酸盐进行检测，其谱图数据为：¹HNMR(DMSO-d₆):δ11.55(2H,br,s),δ9.16(1H,br,s),δ8.72～8.76(3H,m),δ8.51(1H,s),δ7.34～7.37(2H,m),δ7.26(1H,dd),δ7.06(1H,d),δ6.62(2H,s),δ4.56(2H,d),δ4.49(2H,d),δ4.09(1H,d),δ3.80(3H,s),δ3.60～3.64(1H,m),δ3.44～3.51(2H,m),δ3.31～3.33(1H,m),δ1.82～1.94(1H,m).

实施例3

室温下，在500ml三口瓶中，实施例1制备阿伐那非粗品(9.68g，20.0mmol),富马酸(2.32g，20.0mmol)，加入乙醇180.0mL，搅拌下，升温至65℃左右，溶清后，停止加热，继续搅拌4小时，析出固体，50℃减压干燥5h，得到阿伐那非富马酸盐结晶11.08g，收率92.33％。

通过HPLC对实施例制备得到阿伐那非富马酸盐进行检测，结果表明，其纯度为99.81％，最大单杂0.047％，其他较大杂质0.038％。

实施例4

室温下，在500ml三口瓶中，实施例1制备阿伐那非粗品(9.68g，20.0mmol),富马酸(2.32g，20.0mmol)，加入80％甲醇250.0mL，搅拌下，升温至65℃左右，溶清后，停止加热，继续搅拌4小时，析出固体，50℃减压干燥5h，得到阿伐那非富马酸盐结晶11.12g，收率92.67％。

通过HPLC对实施例制备得到阿伐那非富马酸盐进行检测，结果表明，其纯度为99.80％，最大单杂0.048％，其他较大杂质0.036％。

实施例5

在250ml烧杯中，加入实施例2制备的阿伐那非富马酸盐8.00g，室温下加入5％碳酸钠水溶液，搅拌30min，加入二氯甲烷进行萃取，将反应液转移至分液漏斗中，分出有机层，继续萃取两次，合并有机相，继续用5％碳酸钠溶液洗涤，去离子水洗涤，有机层采用无水硫酸钠干燥2h，抽滤，滤液减压浓缩，残余物中加入乙醇溶液(体积比：乙醇/水＝1/2)打浆，抽滤，得到白色粉末状固体阿伐那非5.56g，收率86.20％，纯化总收率78.59％。

通过HPLC对实施例制备得到阿伐那非进行检测，结果表明，其纯度高达99.86％，最大单杂降至0.043％。

通过将实施例制备得到的化合物在60℃与光照条件下，放置10天，通过HPLC检测其稳定性，结果参见表1，表1为本发明实施例提供的阿伐那非富马酸盐和阿伐那非在60℃与光照条件下的稳定性结果。

通过核磁共振波谱仪对所述实施例提供的纯化的阿伐那非富马酸盐进行检测，其谱图数据为：¹HNMR(DMSO-d₆):δ9.16(1H,br,s),δ8.73～8.74(3H,m),δ8.51(1H,s),δ7.35～7.37(2H,m),δ7.26(1H,dd),δ7.06(1H,d),δ4.95(1H,br,s),δ4.56(2H,d),δ4.49(2H,d),δ4.09(1H,d),δ3.78(3H,s),δ3.62～3.65(1H,m),δ3.42～3.51(2H,m),δ3.28～3.30(1H,m),δ1.83～1.95(1H,m).

表1 本发明实施例提供的阿伐那非富马酸盐和阿伐那非在60℃与光照条件下的稳定性结果

从上表可以看出，阿伐那非富马酸盐在高温或光照下均比阿伐那非稳定。

且通过实施例可以看出，实施例1通过柱层析将粗品阿伐那非纯化，其产率仅有58.48％，而通过本发明的方法，先将粗品阿伐那非成盐，再解离得到阿伐那非，其纯化总收率为78.59％。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims

1.一种阿伐那非富马酸盐结晶，其x-射线衍射图显示2θ值在10.94、14.76、16.50、21.46、22.86、24.94和25.44处有特征衍射峰。

2.一种权利要求1所述的阿伐那非富马酸盐结晶的制备方法，包括：将阿伐那非粗品、富马酸和溶剂混合反应，得到阿伐那非富马酸盐结晶；所述阿伐那非粗品为纯度为99.0％的粗品；

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述阿伐那非粗品与所述富马酸的物质的量比为1：(1～2)。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇和乙醇中的一种或两种。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为20～70℃。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为2～6小时。

7.一种阿伐那非的制备方法，包括：将权利要求1所述的阿伐那非富马酸盐结晶与碱反应，得到阿伐那非。

8.权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸钠或碳酸钾。