CN104530015B - 一种阿伐那非的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿伐那非的制备方法。该方法以胞嘧啶(化合物1)为起始原料，与二碳酸二叔丁酯进行氨基保护反应得到中间体I；中间体I先与六甲基二硅氮烷发生反应，然后再在三氯化铝作用下与氯甲酸乙酯发生傅克反应制得中间体II；中间体II与4‑溴甲基‑2‑氯‑1‑甲氧基苯发生取代反应制得中间体III；中间体III先与磺酰氯反应生成活性酯，然后再与L‑脯氨醇发生缩合反应制得中间体IV，再经水解反应得到中间体V；中间体V先与CDI进行反应，然后再与2‑氨甲基嘧啶进行酰化反应制得阿伐那非。该方法每步反应原料简单易得，操作简单，收率高，成本低，更易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿伐那非的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
阿伐那非，化学名称为：4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲磺酰胺；分子式：C23H26ClN7O3；分子量：483.95；结构式为：
阿伐那非是由日本田边三菱制药株式会社授权美国Vivus公司开发的用于治疗男性***功能障碍的药物，于2012年4月27日经FDA批准在美国上市，商品名为Stendra。
目前文献报道的阿伐那非的合成路线主要有两条，其中专利WO0119802公开了一种以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧基乙酯和3-氯-4甲氧基苄胺为起始原料，先后经过取代、氧化、缩合、水解、酰胺化等反应制得阿伐那非。
上述路线一中采用4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧基乙酯为起始原料，价格较贵，而且取代反应时收率较低，使得产品的成本较高；而且在由化合物5到化合物7的制备过程中，需要先用过氧化物(间氯过氧苯甲酸)将硫醚氧化成亚砜，再与L-脯氨醇反应制得化合物7。该路线中使用了间氯过氧苯甲酸等较贵原料，而且收率偏低，工业化生产成本较高。
专利CN103265534中报道了一种以胞嘧啶、3-氯-4甲氧基卤苄为起始原料，先后经过取代、氯代加成反应及缩合反应制得阿伐那非产品。
上述路线二中由化合物C到化合物E的氯代/加成反应过程中采用价格昂贵的催化剂(如氯化钯、醋酸镍等)和助催化剂(如三苯基膦、三正丁基膦等)，而且收率不高，难以工业化生产，同时在氯代加成步骤使用微波条件，工业化难度较大；而且在缩合步骤采用价格较贵TBTU、HATU、HBTU、BOP等缩合剂和DBU等碱促进剂，而且收率也不高，从而导致工业化成本较高。
发明内容
为克服以上合成路线存在的不足，本发明公开了一种阿伐那非的制备方法。该方法以价格低廉的胞嘧啶为起始原料，先后经过氨基保护、酰化、取代、缩合、水解、酰化反应制得阿伐那非，每步反应原料简单易得，操作简单，收率高，成本低，更易于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种阿伐那非的制备方法，其特征是：
(1)以胞嘧啶(化合物1)为起始原料，与二碳酸二叔丁酯进行氨基保护反应得到2-羟基嘧啶-4-氨甲酸异丙酯(中间体I)；
(2)中间体I先与六甲基二硅氮烷(HMDS)发生反应，然后再在三氯化铝作用下与氯甲酸乙酯发生傅克反应制得6-氨基-2-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯(中间体II)；
(3)中间体II与5-溴甲基-1-氯-2-甲氧基苯(化合物2)发生取代反应制得6-(3-氯-4-甲氧基-苯甲氨基)-2-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯(中间体III)；
(4)中间体III先与磺酰氯反应生成活性酯，然后再与L-脯氨醇发生缩合反应制得6-(3氯-4-甲氧基-苯甲氨基)-2-(2-羟甲基吡咯烷基)嘧啶-5-甲酸乙酯(中间体IV)；
(5)中间体IV在碱性条件下水解得到6-(3-氯-4-甲氧基-苯甲氨基)-2-(2-羟甲基吡咯烷基)嘧啶-5-甲酸(中间体V)；
(6)中间体V先与N,N-羰基二咪唑(CDI)进行反应，然后再与2-氨甲基嘧啶(化合物3)进行酰化反应制得阿伐那非产品。
本发明的反应式如下：
本发明具体步骤如下：
(1)将胞嘧啶溶于反应溶剂A中，加入碳酸钾，然后滴加二碳酸二叔丁酯溶液，滴加完毕后反应0.5-5小时，过滤，滤液减压蒸馏得到中间体I；
(2)将中间体I溶于六甲基二硅氮烷(HMDS)中，加热至70-100℃保温反应0.5-5小时，减压蒸去六甲基二硅氮烷；然后加入反应溶剂B中，再加入氯甲酸乙酯，降温至0-10℃加入三氯化铝保温反应0.5-3小时，然后升温至10-30℃反应1-5小时；将料液加入含盐酸的冰水中，过滤，滤液静置分层，有机相经浓缩及烘干后得到中间体II；
(3)中间体II溶于反应溶剂C中，加入碳酸钾和碘化钾，然后再加入化合物2反应2-5小时；反应完全后，过滤，滤液经浓缩，加入甲醇纯化及烘干后得到中间体III；
(4)将中间体III溶于反应溶剂D中，加入碳酸钾降温至0-10℃，滴加磺酰氯溶液，滴加完毕后，10-30℃下反应0.5-3小时，过滤；然后将滤液升温至60-80℃，滴加L-脯氨醇溶液，滴加完毕后，保温反应0.5-3小时；反应完成后降温至室温，反应液经浓缩，加入乙醇纯化及烘干后得到中间体IV；
(5)将中间体IV溶于70％的丙酮水溶液中，加入氢氧化钠，升温至50-60℃保温反应0.5-3小时，降至20-30℃，滴加酸调pH值至4-5，保温2-3小时，将析出的固体物过滤，烘干得到中间体V；
(6)将中间体V悬浮于反应溶剂E中，加入N,N-羰基二咪唑，升温至35-55℃反应1-5小时后加入化合物3，升温至60-70℃反应2-5小时；降温至15-35℃，然后加入水，并加碱调pH至10-11，使产物析出，产物烘干后得到产品阿伐那非。
其中，所述中间体I的制备过程中，碳酸钾的加入量是2.0-3.0mol/mol(以胞嘧啶计)；所述二碳酸二叔丁酯的加入量是1.0-1.5mol/mol(以胞嘧啶计)；所述反应溶剂A为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯中的一种。
其中，所述中间体II的制备过程中，HMDS的加入量为5-10ml/g(以胞嘧啶计)；所述氯甲酸乙酯加入量为1.0-1.5mol/mol(以胞嘧啶计)；所述三氯化铝加入量为2.0-3.0mol/mol(以胞嘧啶计)；所述反应溶剂B为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种。
其中，所述中间体III的制备过程中，化合物2的加入量是1.05-1.1mol/mol(以中间体II计)；所加入碘化钾的量是0.5-2wt％(以中间体II的重量计)；所加入碳酸钾的量是1.8-2.5mol/mol(以中间体II的重量计)；所述反应溶剂C是二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种。
其中，所述中间体IV的制备过程中，L-脯氨醇的加入量是1.5-2.0mol/mol(以中间体III计)；所加入碳酸钾的量是1.2-1.8mol/mol(以中间体III计)；所述磺酰氯是甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、对甲苯基磺酰氯中的一种；所述中间体III与磺酰氯的摩尔比为1:0.98-1.02；所述反应溶剂D是乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯中的一种。
其中，中间体V的制备过程中，所述氢氧化钠的加入量为1-1.5mol/mol(以中间体IV计)。
其中，所述由中间体V到阿伐那非的制备过程中，所述N,N-羰基二咪唑(CDI)加入量是1.1-1.5mol/mol(以中间体V计)；所述化合物3的加入量是1.05-1.1mol/mol(以中间体V计)；所述反应溶剂E是甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种。
本发明的有益效果为：
1、原材料及各步试剂廉价易得，工艺操作简单，易于工业化生产；
2、避免使用微波、贵重试剂等难工业化或工业化成本较高的工艺；
3、各步骤收率较高，工业化成本较低。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此：
实施例1：2-羟基嘧啶-4-氨甲酸异丙酯(中间体I)的制备
将60g(0.540mol,M＝111.1)胞嘧啶溶于600ml二氯甲烷中，加入186.6g碳酸钾(1.35mol,M＝138.21)，然后在20-30℃滴加二碳酸二叔丁酯(0.702mol,M＝218.25)的二氯甲烷溶液(将153.0g二碳酸二叔丁酯溶于60ml二氯甲烷中)，滴加完毕后，保温反应1-2小时，过滤，减压蒸馏得油状固体，制得中间体I。
实施例2：6-氨基-2-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯(中间体II)的制备
将实施例1中制得的中间体I溶于450ml六甲基二硅氮烷，加热至80-100℃反应1-3小时，减压蒸去六甲基二硅氮烷；然后加入360ml二氯甲烷，搅拌均匀后，加入62.4g氯甲酸乙酯(0.594mol，M＝108.52)降温至0-10℃，分批加入180.0g三氯化铝(1.35mol，M＝133.34)，保温反应1-2小时，然后升温至20-30℃保温反应2-3小时，将料液滴加入含2％盐酸的600ml冰水中，搅拌0.5小时，过滤，滤液静止分层，水相用300ml×2的二氯甲烷萃取，合并有机相，用300ml×2的5％碳酸氢钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，干燥，得82.0g淡黄色固体中间体II，两步收率为83.0％；ESI(m/z):183。
实施例3：6-(3氯-4-甲氧基-苯甲氨基)-2-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯(中间体III)的制备
将制得的60g中间体II(0.327mol)溶于300ml二氯甲烷中，加入90.5g碳酸钾(0.655mol，M＝138.21)和0.6g碘化钾(1％，M＝138.21)，然后再加入81.8g化合物2(3.47mol，M＝235.5)，保持温度在25-30℃下反应3-4小时，TLC控制反应完全后，过滤，滤液减压蒸馏，加入200ml甲醇25-30℃搅拌0.5-1小时，过滤，用50ml甲醇洗涤，干燥，得106.8g中间体III，收率96.5％；ESI(m/z):338。
实施例4：6-(3氯-4-甲氧基-苯甲氨基)-2-(2-羟甲基吡咯烷基)嘧啶-5-甲酸乙酯(中间体IV)的制备
将所制得的100g中间体III(0.30mol)溶于500ml乙酸乙酯中，加入54.6g碳酸钾(0.4mol，M＝138.21)降温至0-10℃，滴加甲磺酰氯的乙酸乙酯溶液(将33.9g甲磺酰氯溶于50ml乙酸乙酯中，M＝114.55)，滴加完毕后，升温至20-30℃保温反应1-2小时，过滤，然后将滤液升温至60-80℃，滴加L-脯氨醇的乙酸乙酯溶液(将48.4g L-脯氨醇溶于乙酸乙酯，M＝102.15)，滴加完毕后，60-80℃继续反应1-2小时，降温至室温，料液用200ml氯化钠水溶液洗涤两次，有机相减压蒸馏去除溶剂，然后加入250ml乙醇室温搅拌0.5-1小时后过滤，干燥得107.7g淡黄色固体中间体IV，收率85.0％；ESI(m/z):423。
实施例5：6-(3-氯-4甲氧基-苯甲氨基)-2-(2-羟甲基吡咯烷基)嘧啶-5-甲酸(中间体V)的制备
将所制得的100g中间体IV溶于500ml 70％的丙酮水溶液中，加入11.4g固体氢氧化钠，升温至50-60℃保温反应1-2小时，降至20-30℃，滴加5％的盐酸调pH值至4-5，逐渐析出大量乳白色固体，保温2-3小时，过滤，用200ml水水洗两次，干燥，得90.6g类白色固体中间体V，收率97.0％；ESI(m/z):395。
实施例6：阿伐那非的制备
将80g中间体V悬浮于400ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入39.4g N,N-羰基二咪唑(2.4mol，M＝162.15)，升温至40-50℃反应2-3小时后加入36.0g化合物3，升温至60-70℃反应3-4小时，降温至20-30℃，滴加入1000ml水，然后滴加20％的氢氧化钠溶液至pH到10-11，逐渐析出大量固体，过滤，用水洗涤至pH到8以下后，干燥，得88.6g淡黄色固体，收率90％；ESI(m/z):486。
Claims (10)
1.一种阿伐那非的制备方法，其特征是，
(1)以胞嘧啶为起始原料，与二碳酸二叔丁酯进行氨基保护反应得到中间体I；
(2)中间体I先与六甲基二硅氮烷发生反应，然后再在三氯化铝作用下与氯甲酸乙酯发生傅克反应制得中间体II；
(3)中间体II与5-溴甲基-1-氯-2-甲氧基苯发生取代反应制得中间体III；
(4)中间体III先与磺酰氯反应生成活性酯，然后再与L-脯氨醇发生缩合反应制得中间体IV；
(5)中间体IV在碱性条件下水解得到中间体V；
(6)中间体V先与N,N-羰基二咪唑进行反应，然后再与2-氨甲基嘧啶进行酰化反应制得阿伐那非产品；
其中，中间体I为2-羟基嘧啶-4-氨甲酸异丙酯；中间体II为6-氨基-2-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯；中间体III为6-(3-氯-4-甲氧基-苯甲氨基)-2-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯；中间体IV为6-(3-氯-4-甲氧基-苯甲氨基)-2-(2-羟甲基吡咯烷基)嘧啶-5-甲酸乙酯；中间体V为6-(3-氯-4-甲氧基-苯甲氨基)-2-(2-羟甲基吡咯烷基)嘧啶-5-甲酸。
2.如权利要求1所述的一种阿伐那非的制备方法，其特征是，
(1)将胞嘧啶溶于反应溶剂中，加入碳酸钾，然后滴加二碳酸二叔丁酯溶液，滴加完毕后反应0.5-5小时，过滤，滤液减压蒸馏得到中间体I；
(2)将中间体I溶于六甲基二硅氮烷中，加热至70-100℃保温反应0.5-5小时，减压蒸去六甲基二硅氮烷；然后加入反应溶剂中，再加入氯甲酸乙酯，降温至0-10℃加入三氯化铝保温反应0.5-3小时，然后升温至10-30℃反应1-5小时；将料液加入含盐酸的冰水中，过滤，滤液静置分层，有机相经浓缩及烘干后得到中间体II；
(3)中间体II溶于反应溶剂中，加入碳酸钾和碘化钾，然后再加入5-溴甲基-1-氯-2-甲氧基苯反应2-5小时；反应完全后，过滤，滤液经浓缩，加入甲醇纯化及烘干后得到中间体III；
(4)将中间体III溶于反应溶剂中，加入碳酸钾降温至0-10℃，滴加磺酰氯溶液，滴加完毕后，10-30℃下反应0.5-3小时，过滤；然后将滤液升温至60-80℃，滴加L-脯氨醇溶液，滴加完毕后，保温反应0.5-3小时；反应完成后降温至室温，反应液经浓缩，加入乙醇纯化及烘干后得到中间体IV；
(5)将中间体IV溶于70％的丙酮水溶液中，加入氢氧化钠，升温至50-60℃保温反应0.5-3小时，降至20-30℃，滴加酸调pH值至4-5，保温2-3小时，将析出的固体物过滤，烘干得到中间体V；
(6)将中间体V悬浮于反应溶剂中，加入N,N-羰基二咪唑，升温至35-55℃反应1-5小时后加入2-氨甲基嘧啶，升温至60-70℃反应2-5小时；降温至15-35℃，然后加入水，并加碱调pH至10-11，使产物析出，产物烘干后得到产品阿伐那非。
3.如权利要求2所述的一种阿伐那非的制备方法，其特征是，所述步骤(1)的反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯中的一种；所述步骤(2)的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种；所述步骤(3)的反应溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种；所述步骤(4)的反应溶剂是乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯中的一种；所述步骤(6)的反应溶剂是甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种。
4.如权利要求2所述的一种阿伐那非的制备方法，其特征是，以胞嘧啶计，所述步骤(1)中的碳酸钾的加入量是2.0-3.0mol/mol；所述二碳酸二叔丁酯的加入量是1.0-1.5mol/mol。
5.如权利要求2所述的一种阿伐那非的制备方法，其特征是，以胞嘧啶计，所述步骤(2)中，六甲基二硅氮烷的加入量为5-10ml/g；所述氯甲酸乙酯加入量为1.0-1.5mol/mol；所述三氯化铝加入量为2.0-3.0mol/mol。
6.如权利要求2所述的一种阿伐那非的制备方法，其特征是，以中间体II的用量计，所述步骤(3)5-溴甲基-1-氯-2-甲氧基苯的加入量是1.05-1.1mol/mol；所加入碘化钾的量是0.5-2wt％。
7.如权利要求2所述的一种阿伐那非的制备方法，其特征是，所述步骤(4)中磺酰氯是甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、对甲苯基磺酰氯中的一种；所述中间体III与磺酰氯的摩尔比为1:0.98-1.02。
8.如权利要求2所述的一种阿伐那非的制备方法，其特征是，以中间体III计，所述步骤(4)中，L-脯氨醇的加入量是1.5-2.0mol/mol；以中间体IV计，所述步骤(5)中氢氧化钠与的加入量为1-1.5mol/mol。
9.如权利要求2所述的一种阿伐那非的制备方法，其特征是，以中间体V计，所述步骤(6)中，N,N-羰基二咪唑加入量是1.1-1.5mol/mol；2-氨甲基嘧啶的加入量是1.05-1.1mol/mol。
10.如权利要求2-8中任意一项所述的一种阿伐那非的制备方法，其特征是，以中间体II的重量计，所述步骤(3)中加入的碳酸钾的量是1.8-2.5mol/mol；以中间体III计，所述步骤(4)中加入的碳酸钾的量是1.2-1.8mol/mol。
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