CN105169396A - 稳定的台勾霉素的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种或多种台勾霉素的药物组合物，以及使用这种制剂治疗的方法，所述药物组合物表现出改进的稳定性。所述制剂含有一种或多种台勾霉素如difimicin，和一种或多种抗氧化剂如丁基化羟基甲苯，以及，任选地，一种或多种药用赋形剂。

Description

稳定的台勾霉素的组合物
相关申请
本申请是申请日为2008年1月17日，申请号为200880007876.1，题为《稳定的台勾霉素的组合物》的分案申请。
发明领域
本发明一般地涉及医药制剂领域，并且更具体地，涉及制备一种或多种台勾霉素如difimicin的药物组合物的方法，所述药物组合物充分稳定，从而允许了增加的货架寿命和改进的治疗方法。
发明背景
台勾霉素是含有18-元大环内酯环的在结构上相关的化合物家族。例如，由美国专利号4,918,174以及由抗生素杂志(J.Antibiotics),1987,575-888，已经公开了台勾霉素家族成员(例如，台勾霉素A-F)。台勾霉素已经公开为具有抗多种细菌病原体的活性。因此，台勾霉素通常预期用于治疗哺乳动物中的细菌感染，并且尤其是胃肠道的细菌感染。这种治疗的实例包括但不限于对下列的治疗：艰难梭状芽孢杆菌(Clostridiumdifficile)-相关的腹泻(CDAD)，和其它疾病、感染和/或病症，例如结肠炎，假膜性结肠炎，抗生素相关的腹泻，以及由于艰难梭状芽孢杆菌，产气荚膜梭状芽孢杆菌(C.perfringens)，葡萄球菌(Staphylococcusspecies)如耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)，肠球菌如耐万古霉素肠球菌(VRE)的感染，以及类似的疾病，包括但不限于梭状芽孢杆菌小肠结肠炎，新生儿腹泻，抗生素-相关的小肠结肠炎，散发性小肠结肠炎，医院小肠结肠炎，膜结肠炎(colitismembranous)，传染性腹泻和肠易激综合征。参见，例如，WO2006/085838、WO2005/112990、US2006/0100164，以及Swanson等的“台勾霉素B和C抗艰难梭状芽孢杆菌的体外和体内评估(InvitroandinvivoevaluationoftiacumicinsBandCagainstClostridiumdifficile)”,抗微生物剂和化学疗法(AntimicrobialAgentsandChemotherapy)(1991年6月)第1108-1111页。这些专利、专利申请以及参考文献通过引用而整个结合在此。
Difimicin，也描述为3-[[[6-脱氧-4-O-(3,5-二氯-2-乙基-4,6-二羟基苯甲酰基)-2-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基]氧基]-甲基]-12(R)-[[6-脱氧-5-C-甲基-4-O-(2-甲基-1-氧代丙基)-β-D-来苏(lyxo)-吡喃己糖基(hexopyranosyl)]氧基]-11(S)-乙基-8(S)-羟基-18(S)-(1(R)-羟基乙基)-9,13,15-三甲基氧杂环十八烷基-3,5,9,13,15-五烯-2-酮，是具有下列一般结构的窄谱抗生素。
用于得到difimicin及其衍生物的方法例如公开于美国专利申请公开号2006/0257981和美国专利号5,583,115和5,767,096中。这些专利和该专利申请通过引用而整个结合在此。
由于已经发现台勾霉素在湿度的存在下具有差的流动性质和稳定性问题，因此高度期望这些药物的组合物在湿度的存在下将稳定。本发明满足了对具有增加的稳定性和货架寿命的台勾霉素如difimicin的新制剂的需要。
发明概述
本发明涉及充分增加difimicin以及其它台勾霉素的稳定性的组合物。因此，本发明的实施方案防止台勾霉素、优选difimicin的组合物的有效剂量降低，并且充分增加这种组合物的货架寿命。
本发明的实施方案提供一种充分稳定的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种台勾霉素，优选difimicin，稳定化量的一种或多种抗氧化剂，优选丁基化羟基甲苯，以及任选地，一种或多种药用赋形剂。在一些实施方案中，一种或多种抗氧化剂的稳定化量是所述组合物的总重量的约0.001％至约50％。
本发明的实施方案还提供一种用于治疗或预防与使用抗生素、癌症化学治疗或抗病毒治疗相关的疾病、感染和/或其它病症的方法，所述方法包括将优选在热和/或湿度的存在下充分稳定的药物组合物施用给受试者，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种台勾霉素，优选difimicin，稳定化量的一种或多种抗氧化剂，优选丁基化羟基甲苯，以及任选地，一种或多种药用赋形剂。示例性的疾病、感染和/或病症包括但不限于下列各项：艰难梭状芽孢杆菌-相关的腹泻(CDAD)，结肠炎，假膜性结肠炎，抗生素相关的腹泻，由于艰难梭状芽孢杆菌、产气荚膜梭状芽孢杆菌、葡萄球菌种或肠球菌导致的感染，梭状芽孢杆菌小肠结肠炎，新生儿腹泻，抗生素-相关的小肠结肠炎，散发性小肠结肠炎，医院小肠结肠炎和肠易激综合征。在一个优选实施方案中，所述疾病、感染和/或其它病症为艰难梭状芽孢杆菌-相关的腹泻(CDAD)。
一些实施方案提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的difimicin、所述组合物的总重量的约0.001％至约5％的量的丁基化羟基甲苯，以及任选地，微晶纤维素、淀粉、羟丙基纤维素、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁中的一种或多种。
在一些实施方案中，将difimicin与有关化合物A、有关化合物B、有关化合物C、有关化合物D、有关化合物E、有关化合物F、有关化合物G、有关化合物H、有关化合物I、有关化合物J、有关化合物K、有关化合物L、有关化合物M、有关化合物N、有关化合物O、闰年霉素A4、台勾霉素A、台勾霉素F或台勾霉素C，它们的组合或全部这些化合物一起施用。
本发明的实施方案还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的difimicin、所述组合物的总重量的约0.001％至约5％的量的丁基化羟基甲苯，以及任选地，微晶纤维素、淀粉、羟丙基纤维素、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁中的一种或多种。
从下列详细描述和附图，本发明的其它方面、特征和优点将变得显然。本文中参考的所有专利、出版物和专利申请都通过引用而整个结合在此。
附图简述
图1显示与difimicin有关的化合物的可能结构。
图2显示包括difimicin但是没有抗氧化剂的制剂在计时起点的高效液相色谱法(HPLC)色谱图。
图3显示具有包括difimicin但是没有抗氧化剂的制剂的压制片剂在处于40℃/75％RH两月以后的HPLC色谱图。
图4显示包括difimicin和BHT的制剂在计时起点的HPLC色谱图。
图5显示具有包括difimicin和BHT的制剂的压制片剂在处于40℃/75％RH两月以后的HPLC色谱图。
发明详述
本发明的实施方案包括一种充分稳定的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种台勾霉素，优选difimicin，稳定化量的一种或多种抗氧化剂，以及任选地，一种或多种药用赋形剂。
本发明的实施方案还提供一种充分稳定的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种台勾霉素，优选difimicin，稳定化量的一种或多种干燥剂，以及任选地，一种或多种药用赋形剂。干燥剂包括但不限于下列中的一种或多种：硅胶、分子筛(例如，合成结晶金属铝硅酸盐沸石)、粘土(例如，蒙脱石粘土或膨润土粘土)和氧化钙。这样的实施方案据认为在允许充分稳定的组合物方面适当相等地起作用。
如本文中所使用的，“充分稳定的”是指活性成分在所述条件下具有在时间0最初存在于组合物中的活性成分的测定值的大于或等于约90％，历时至少约6个月，优选至少约1年，更优选至少约18个月，并且最优选至少约2年。备选地，组合物在下列情况下是“充分稳定的”：在储存在所述条件下历时至少约6个月，优选至少约1年，更优选至少约18个月，并且最优选至少约2年以后，组合物中对于difimicin的有关杂质与在时间0初始存在的相比的增加量不大于约1.5％，优选小于约1.0％，更优选小于约0.75％，并且最优选小于约0.50％。在本发明的优选实施方案中，所述药物组合物在制药工业中通常提供给产品的湿度和/或温度变化的存在下充分稳定(例如，在包括但不限于由制造商、销售商和/或消费者进行的制造、包装、分配和/或储存过程中)，历时约1、2、3或6个月，优选至少约1年，更优选至少约18个月，并且最优选至少约2年。
术语“有关杂质”是指所述一种或多种台勾霉素的不需要的降解产物，例如有关化合物L，一种difimicin的降解产物。
当在约18℃至约30℃，优选约25℃，以及高达约60％的相对湿度(RH)(例如，至少约20％RH，优选至少约30％RH，更优选至少约50％RH)的环境储存条件下储存历时至少约1、2或3个月，优选至少约6个月，更优选至少约1年，再更优选至少约18个月，并且最优选至少约2年时，本发明的实施方案被认为是稳定的。当在约40℃，最优选在约40℃以及至多可达约75％的RH(例如，至少约40％RH，优选至少约50％RH，更优选至少约60％RH，并且最优选约75％RH)的加速储存条件下储存历时至少3个月，优选至少约6个月，更优选至少1年，再更优选至少约18个月，并且最优选至少约2年的时期时，实施方案也被认为是稳定的。通常，在历时3个月的加速储存条件下被测试为稳定的制剂将在环境储存条件下稳定至少约2年。
本发明的实施方案的稳定性可以通过本领域技术人员已知的任何方法评价。例如，稳定性可以通过HPLC测定以及色谱纯度的测定来评价。图2-5的药物组合物使用下列参数、程序和计算评价：
流动相A：向2L的HPLC水中加入2.0mL三氟乙酸，过滤并脱气。
流动相B：向2L的乙腈中加入1.0mL三氟乙酸，过滤并脱气。
柱：4.6x150mm柱，其含有化学结合至直径为3至10μm的多孔二氧化硅或陶瓷微粒的辛基硅烷(例如，安捷伦(Agilent)ZorbaxEclipseXDB-C83.5μm，或等价物)。
检测器：230nm。
流速：约1.0mL/min。
注射体积：约10μL。
运转时间：约20min。
pH4柠檬酸盐缓冲液：将约1.9g无水柠檬酸溶解在约1000mL的HPLC级水中，用10N的NaOH调节pH至4.0±0.1。
稀释剂：将200mL的pH4柠檬酸盐缓冲液与300mL乙腈混合。
本发明的实施方案的保留时间优选在约8至约12分钟内。
标样制备物：将约20mg药物组合物精确称量到100mL的容量瓶中。漩涡溶解并且用稀释剂稀释到适当的体积。
样品制备物：从不少于10个胶囊仔细移取片剂，并且通过用空气轻轻吹扫，清除掉任何安慰剂粉末。精确记录总的片剂重量，并且将它们研磨成细小粉末。将精确称量的所述粉末的一部分，等价于约200mg所述药物组合物，转移到100mL容量瓶中。加入稀释剂至容量瓶的一半并且在机械摇动器上摇动约30分钟。用稀释剂稀释至适当的体积，充分混合，并且通过0.45μm膜过滤器(Millex-HV，或等价物)过滤一部分。此外用稀释剂将5.0mL稀释到50.0mL。
安慰剂制备物：在100mL容量瓶中精确称量约150mg安慰剂粉末。加入稀释剂至容量瓶的一半并且在机械摇动器上摇动约30分钟。用稀释剂稀释至适当的体积，充分混合，并且通过0.45μm膜过滤器(Millex-HV，或等价物)过滤一部分。此外用稀释剂将5.0mL稀释到50.0mL。
体系稳定性(参见美国药典的通用章节色谱法(GeneralChapterChromatography)<621>)：对标样制剂进行色谱分析，并且记录在程序下指出的峰响应。关于重复注射的本发明的实施方案的峰面积的相对标准偏差为优选NMT约5.0％，更优选NMT约2.0％。本发明的实施方案的拖尾因子为优选NMT约5.0，更优选NMT约2.0。
程序：将等体积(约10μL)的稀释剂、安慰剂、标样和样品制剂分别注射到色谱仪中，记录色谱图，并且测量对于主要峰的响应。
使用下式计算测定值：
其中：
Ru＝从样品制备物得到的制剂峰面积
Rs＝从标样制备物得到的制剂峰面积
P＝参比标样的纯度
StdWt＝标样重量(mg)
StdDil＝标样稀释(mL)
SplWt＝样品重量(mg)
ATW＝平均片剂重量
LC＝标识量(Labelclaim)(mg/胶囊)
忽略源自稀释剂和安慰剂的峰，通过下式计算单独杂质和总杂质的重量％：
总杂质(％w/w)＝Σ％(w/w)单独杂质
其中：
Ri＝从样品制备物得到的杂质峰面积。
Ru＝从样品制备物得到的制剂峰面积。
本发明的实施方案包括一种或多种台勾霉素，优选difimicin的药物组合物，包括所述一种或多种台勾霉素(优选difimicin)的不同多晶型物形式和衍生物，以及它们的组合。所述一种或多种台勾霉素如difimicin的治疗有效剂量通常在下列范围内：约1mg至约1000mg，优选约5mg至约500mg，并且更优选约25mg至约500mg。因此示例性剂量包括但不限于约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约300mg、约450mg和约500mg，优选约50mg、约100mg和约200mg。
在一些实施方案中，将difimicin与下列的一种或多种一起施用：有关化合物A(RRT＝0.71,1028质量)、有关化合物B(RRT＝0.75,989质量)、有关化合物C(RRT＝0.78,0.81质量)、有关化合物D(RRT＝0.81,970质量)、有关化合物E(RRT＝0.84,1042质量)、有关化合物F(RRT＝0.86,1022质量)、有关化合物G(RRT＝0.88,1042质量)、有关化合物H(RRT＝0.98,1042质量)、有关化合物I(RRT＝1.03,1040质量)、有关化合物J(RRT＝1.07,1056质量)、有关化合物K(RRT＝1.11,1040质量)、有关化合物L(RRT＝1.13,1070质量)、有关化合物M(RRT＝1.13,1054质量)、有关化合物N(RRT＝1.19,1070质量)、有关化合物O(RRT＝1.23,1054质量)、闰年霉素(lipiarmycin)A4(RRT＝0.89,1042质量)、台勾霉素C(RRT＝0.95,1056质量)和台勾霉素F(RRT＝0.92,1056质量)。任选地，其它台勾霉素如台勾霉素A(RRT1.10)也可以包括在本发明的实施方案中。图1公开了这些化合物的一般结构。在一些实施方案中，药物组合物含有少于约20％，优选少于或等于约10％，例如约5％的这种物质。例如，一些实施方案在时间0含有：少于约10％，优选少于或等于约5％，例如约1％的有关化合物A至O；少于约10％的闰年霉素A4，优选少于或等于约5％，例如约1.5％；少于约10％的台勾霉素A、台勾霉素C和/或台勾霉素F，优选少于或等于5％，例如约1％。
本发明的一些实施方案可以由通过图4的色谱图充分描绘的HPLC曲线在时间0表征，或作为在处于40℃/75％RH两个月以后的压制片剂，由通过图5的色谱图充分描绘的HPLC曲线表征。
抗氧化剂包括但不限于下列中的一种或多种：丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、棓酸丙酯、棓酸十二烷基酯、棓酸乙酯、棓酸辛酯、α生育酚、抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、富马酸、苹果酸，以及本领域中已知的药物相容性抗氧化剂，优选丁基化羟基甲苯(BHT)。稳定化量的一种或多种抗氧化剂通常为组合物的总重量的约0.001％至约50％，优选为组合物的总重量的约0.01％至约25％。例如，在本发明的一些实施方案中，稳定化量的丁基化羟基甲苯(BHT)可以是组合物的总重量的约0.001％至约5％，优选为组合物的总重量的约0.01％至约0.5％，并且更优选为组合物的总重量的约0.01％至约0.15％。
可以将一种或多种抗氧化剂如BHT，作为干燥粉末，在溶液中(例如，使用例如但不限于异丙醇和甲醇的溶剂)，或通过本领域普通技术人员已知的任何其它形式，加入到本发明的实施方案中。
本发明的药物组合物可以用于治疗或预防与使用抗生素、癌症化学治疗或抗病毒治疗相关的疾病、感染和/或其它病症。所述疾病、感染和/或病症可以包括但不限于下列：艰难梭状芽孢杆菌-相关的腹泻(CDAD)，结肠炎，假膜性结肠炎，抗生素相关的腹泻，以及由于艰难梭状芽孢杆菌、产气荚膜梭状芽孢杆菌、葡萄球菌或肠球菌导致的感染，梭状芽孢杆菌小肠结肠炎，新生儿腹泻，抗生素-相关的小肠结肠炎，散发性小肠结肠炎，医院小肠结肠炎，膜结肠炎，传染性腹泻和肠易激综合征。在一个优选的实施方案中，所述疾病、感染和/或其它病症为艰难梭状芽孢杆菌-相关的腹泻(CDAD)。
本发明的实施方案的药物组合物可以制备用于口服、直肠、***、经粘膜、经皮、肠胃外、皮下、肌内或静脉内施用，优选口服施用。所述组合物可以每日(例如，每天1次、2次、3次或4次)或较不频繁地(例如，每隔1天1次，或每星期1次或2次)施用。例如，在一些实施方案中，difimicin可以每天1次或2次以约50mg至约200mg的量施用。
本发明的组合物还可以包含一种或多种药用赋形剂或无活性成分，其适于这些给药方法并且对于本领域的技术人员是普通已知的。无活性成分，例如，可以将活性成分增溶、悬浮、增稠、稀释、润滑、乳化、进一步稳定、防腐、保护、着色、增香和/或成形(fashion)为可施用和有效的制剂，所述制剂安全、便利，另外适于应用。此外，可以根据配制药剂的药物科学家的判断包括赋形剂。另外，可以包括其它的活性成分，以制备双重或多重成分药物。
例如，一种或多种惰性稀释剂和/或填料(例如，蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露醇、微晶纤维素、包括马铃薯淀粉的淀粉、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠)；一种或多种成粒剂和崩解剂(例如，包括但不限于微晶纤维素的纤维素衍生物、包括马铃薯淀粉的淀粉、交联羧甲纤维素钠、藻酸盐或藻酸)；一种或多种粘合剂(例如，蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、***树胶、藻酸、藻酸钠、明胶、淀粉、预凝胶化淀粉、微晶纤维素、硅酸镁铝、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙二醇)；以及一种或多种乳化剂、助流剂和防粘剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石)，以及它们的组合。其它的药用赋形剂可以是着色剂、增香剂、增塑剂、湿润剂、缓冲剂等，其例如在下列文献中发现：由AuthurH.Kibbe编辑的药物赋形剂手册(HandbookofPharmaceuticalExcipients)，第三版，美国药物协会(AmericanPharmaceuticalAssociation)，华盛顿特区，所述文献通过引用而整个结合在此。
可以从本发明的实施方案的药物组合物制备的固体剂型可以包括片剂、囊剂、胶囊剂、直肠或***栓剂、丸剂、糖衣剂、锭剂、粒剂、珠粒、微球剂、小丸剂和粉剂，或它们的任何组合。还可以以溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂的形式制备制剂。除以上讨论的固体成分以外，这些液体剂型可以包括液体稀释剂。这种稀释剂可以包括但不限于溶剂、增溶剂、悬浮剂和乳化剂如水或盐水溶液、乙醇和其它的药用醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、二甲基甲酰胺、药用油如棉籽、玉米、橄榄、蓖麻和芝麻、山梨聚糖的脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇以及琼脂。通常优选酸性和中性稀释剂，并且更优选酸性稀释剂。
本发明的实施方案的药物组合物可以用于所述活性成分的任何常规剂量。通常，可以根据医师、药剂师、药物科学家或本领域的其它技术人员的判断而增加或减少活性成分的水平。其余的非活性成分的量可以根据需要调节。
本发明的实施方案可以是立即或控制(modified)释放的(例如，在延长的时期内，在肠道内产生药物的基本上恒定浓度的药物组合物，以及基于时间或环境标准而具有控制的释放特征的药物组合物。参见，例如，控制释放药物递送技术(Modified-ReleaseDrugDeliveryTechnology),M.J.Rathbone,J.Hodgraft和M.S.Roberts编辑.MarcelDekker公司，纽约)。
例如，在本发明的一些实施方案中，立即释放片剂包含一种或多种药物赋形剂，所述一种或多种药物赋形剂包括但不限于下列中的一种或多种：微晶纤维素、淀粉、羟丙基纤维素、乳糖一水合物、无水乳糖、滑石、胶体二氧化硅、聚维酮碘、柠檬酸、泊洛沙姆、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸和硬脂酸镁。在一个实施方案中，所述一种或多种药物赋形剂包括但不限于下列中的一种或多种：微晶纤维素、淀粉、羟丙基纤维素、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。微晶纤维素可以以组合物的总重量的约1％至约90％存在，优选以组合物的总重量的约5％至约50％存在。淀粉可以以组合物的总重量的约1％至约25％存在。羟丙基纤维素可以以组合物的总重量的约0.01％至约25％存在，优选以组合物的总重量的约0.05％至约10％存在。羟基乙酸淀粉钠可以以组合物的总重量的约0.01％至约25％存在，优选以组合物的总重量的约0.05％至约10％存在。硬脂酸镁可以以组合物的总重量的约0.01％至约25％存在，优选以组合物的总重量的约0.05％至约10％存在。
本发明的一些实施方案可以包括一层或多层包衣。所述一层或多层包衣可以通过常规技术如盘涂、流态床涂布或喷涂涂敷。所述一层或多层包衣可以作为悬浮液、喷剂、粉尘或粉剂涂敷。根据本领域中熟知的方法，所述一层或多层包衣可以配制用于第二药物活性成分的立即释放、延迟/肠溶性释放或持续释放。常规的涂敷技术例如描述于雷明顿药物科学(Remington’sPharmaceuticalSciences),第18版(1990)中，所述文献通过引用而整个结合在此。
立即释放包衣通常用于改进产品优雅性，以及用于湿气阻挡层和味道及气味遮蔽。薄膜在胃介质中的快速崩解是重要的，从而导致有效的崩解和溶解。RD100(Rohm)是这种包衣的实例。它是非水溶性阳离子甲基丙烯酸酯共聚物与水溶性纤维素醚的组合。在粉末形式中，它可以容易地分散到可以容易地喷雾的悬浮液中，所述悬浮液干燥以留下平滑的膜。这种膜在水性介质中以不依赖pH和膜厚度的速率快速崩解。
当期望时，使用聚合物在水或适当的有机溶剂中的溶液或使用水性聚合物分散体，通过常规涂敷技术如盘涂或流体床涂，可以涂敷保护性涂层(即，密封涂层)。用于保护层的适当材料包括纤维素衍生物如羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，乙基纤维素水性分散体等。所述保护性涂层可以包括一种或多种另外的抗氧化剂、螯合剂、着色剂或染料。
使用聚合物在水或适当的有机溶剂中的溶液或使用水性聚合物分散体，通过常规涂敷技术如盘涂或流体床涂，可以将肠溶性涂层涂敷到具有或没有密封涂层的核上。包括所有的可商购pH-敏感性聚合物。在大约低于pH4.5，但是不限于此值的酸性胃环境中，药物活性成分不被释放。在某个延迟时间以后，或在所述单元通过胃以后，当pH-敏感性层在较高的pH溶解时，药物活性成分应当变得可获。优选的延迟时间在1至6小时的范围内。
肠溶性聚合物包括但不限于乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸苯三酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚醋酸乙烯酞酸酯、羧甲基乙基纤维素、共聚化甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯，例如，如以商业名EUDRAGITL12.5、L100或EUDRAGITS12.5、S100已知的材料，或用于得到肠溶性涂层的类似化合物。还可以涂敷水性胶体聚合物分散体或再-分散体，例如EUDRAGITL30D-55、EUDRAGITL100-55、EUDRAGITS100、EUDRAGIT制剂4110D(罗姆药物公司(RohmPharma))、AQUATERIC、AQUACOATCPD30(FMC)；KOLLICOATMAE30D和30DP(BASF)；EASTACRYL30D(伊斯门化学公司(EastmanChemical))。
持续释放膜涂层可以包括非水溶性材料如蜡或蜡-样物质、脂肪醇、虫胶、玉米醇溶蛋白、氢化植物油、非水溶性纤维素、丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物，以及本领域中已知的其它的任何可缓慢消化或可缓慢分散的固体。用于疏水性涂层材料的溶剂可以是有机的或水性的。优选地，疏水聚合物选自(i)非水溶性纤维素聚合物，例如烷基纤维素，优选乙基纤维素；(ii)丙烯酸类聚合物；或(iii)它们的混合物。在本发明的其它优选实施方案中，包含控制释放涂料的疏水材料是丙烯酸类聚合物。可以将药用的任何丙烯酸类聚合物用于本发明的目的。丙烯酸类聚合物可以是阳离子、阴离子或非离子聚合物，并且可以是丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯，由甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯形成。适当的丙烯酸类聚合物的实例包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸甲酯、共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
阻挡层涂层可以被包括在一层包衣和另一层包衣之间或在初步剂型(例如，压制的片剂、胶囊壳等)的外部。阻挡层涂层可以由肠溶性/延迟释放涂层(如上)或阻挡(非功能性的)层组成，其用作保护性涂层，从而防止湿气接触内部的药物组分，或防止从阻挡层涂层内沥滤到外部药物活性组分，反之亦然。湿气阻挡层涂层可以由本领域技术人员已知的涂层的任何可应用类型组成。
在本发明的一些实施方案中，将制剂的固体成分掺合，任选例如通过干或湿成粒粒化，并且压制成片剂，并且任选涂敷。压制和/或涂敷可以通过标准工业手段完成。如果可适用，则可以调节盘速度和靶喷雾速率，以适合被涂敷的具体片剂。可以根据本发明使用任何适合的包衣。
在其它的实施方案中，所述药物组合物可以用于填充胶囊如硬明胶胶囊，或用于制备任何其它的便利的固体剂型。在加入另外的期望的药物赋形剂以制备最终剂型如片剂或固体-填充胶囊，或最终液体剂型例如溶液、糖浆、混悬剂、乳剂等之前，根据本发明的组合物可以以粉末、颗粒、中间体、悬浮液或溶液的形式储存。
本发明的实施方案的固体剂型可以具有任何颜色或一种或多种颜色的组合。该固体剂型还可以具有任何形状，例如平的和/或椭圆形形状。
所述固体剂型可以以任何形式分配。例如，可以将片剂或胶囊分配在泡眼包装(blisterpacks)(例如，2000或PVDC泡眼包装，优选铝-铝泡眼包装)或高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，其优选包括干燥剂和/或感应密封件，例如具有感应密封件的防止儿童开启的封闭物。可以在单位剂量包装如泡眼包装中包括任何数量的片剂或胶囊，包括但不限于2,4,6,8,10,12,16,20,24,48,56,75或100个片剂或胶囊。
下列实施例进一步示例本发明并且不应当被解释为以任何方式限制本发明。
实施例1：Difimicin的药物组合物
用表I中所示的成分制备Difimicin的药物组合物。
表I
成分 重量/片剂(mg)
Difimicin 200.0
微晶纤维素 76.7
淀粉 40.0
羟丙基纤维素 16
丁基化羟基甲苯(BHT) 0.3
羟基乙酸淀粉钠 6.0
甲醇 (在最终产物中没有)
纯化水 (在最终产物中没有)
硬脂酸镁 3
将Difimicin与微晶纤维素(例如，AvicelPH101)、淀粉(例如，淀粉1500)、羟基乙酸淀粉钠和羟丙基纤维素混合。将混合物用BHT在甲醇中的溶液喷雾。将喷雾的混合物在水中通过高剪切粒化用羟丙基纤维素造粒，并且在流体床干燥器中干燥。另外加入羟基乙酸淀粉钠。将得到的组合物用硬脂酸镁润滑并且压制成胶囊形状的两面凸的片剂。在压制前，将一些片剂与微晶纤维素粉末一起用于填充尺寸0号的灰色的coni-snap胶囊。在100rpm和37℃，通过USP桨方法，固体剂型中不少于85％的活性成分在30分钟内溶解在900mL的3.0％十二烷基硫酸钠的介质中。
实施例2：Difimicin的制剂的稳定性比较
在表III中比较了具有difimicin以及BHT、BHA或没有抗氧化剂的表II的制剂的稳定性。在具有或没有干燥剂的具有感应密封件的标准HDPE药物容器中，在40℃，在75％的相对湿度(RH)下，储存片剂。使用高效液相色谱法(HPLC)标准测定分析这些片剂样品的纯度水平。
表II
表III
相对保留时间(RRT)为1.13的在表III中的有关化合物L据认为是difimicin的氧化产物。图1公开了有关化合物L的可能结构。
实施例3：具有不同剂型和包装的稳定性
如在表IV中所示，在25℃/60％RH下比较具有不同固体剂型和包装的具有difimicin的本发明的药物组合物的稳定性。
表IV
*在此时期没有收集数据。
应当理解，尽管以上已经使用具体实施方案描述了本发明，但是所述描述和实施例意在示例本发明的结构和功能原理，而不意在限制本发明的范围。相反，本发明意在包括所有的更改、变化和置换。

Claims (20)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种台勾霉素、稳定化量的一种或多种抗氧化剂、以及任选地一种或多种药用赋形剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述药物组合物在湿度存在下充分稳定。
3.权利要求1的组合物，其中所述药物组合物在热的存在下充分稳定。
4.权利要求1的组合物，其中所述一种或多种台勾霉素为difimicin。
5.权利要求4的组合物，其中所述治疗有效量的difimicin是约25mg至约500mg的difimicin。
6.权利要求1的组合物，其中所述稳定化量的一种或多种抗氧化剂是所述组合物的总重量的约0.001％至约50％。
7.权利要求1的组合物，其中所述一种或多种抗氧化剂选自由丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、棓酸丙酯、棓酸十二烷基酯、棓酸乙酯、棓酸辛酯、α生育酚、抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、富马酸和苹果酸组成的组。
8.权利要求1的组合物，其中所述一种或多种抗氧化剂为丁基化羟基甲苯。
9.权利要求1的组合物，其中所述药物组合物包含一种或多种药用赋形剂。
10.权利要求1的组合物，其中所述一种或多种药用赋形剂选自由微晶纤维素、淀粉、羟丙基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、异丙醇、硬脂酸镁以及它们的组合组成的组。
11.权利要求1的组合物，其中所述组合物口服施用。
12.权利要求1的组合物，其中所述组合物为固体剂型。
13.权利要求12的组合物，其中所述固体剂型在高密度聚乙烯(HDPE)瓶中分配。
14.权利要求12的组合物，其中所述固体剂型为片剂。
15.权利要求12的组合物，其中所述固体剂型分配在单位剂量包装中。
16.权利要求15的组合物，其中所述单位剂量包装为泡眼包装。
17.一种用于治疗或预防与使用抗生素、癌症化学治疗或抗病毒治疗相关的疾病、感染和/或其它病症的方法，所述方法包括将权利要求1所述的药物组合物施用给受试者。
18.权利要求17的方法，其中所述疾病、感染和/或其它病症选自以下各项：艰难梭状芽孢杆菌(C.difficile)-相关的腹泻(CDAD)，结肠炎，假膜性结肠炎，抗生素相关的腹泻，和由于艰难梭状芽孢杆菌、产气荚膜梭状芽孢杆菌(C.perfringens)、葡萄球菌(StaphylococcusSpecies)或肠球菌(Enterococcus)导致的感染，梭状芽孢杆菌小肠结肠炎，新生儿腹泻，抗生素-相关的小肠结肠炎，散发性小肠结肠炎，医院小肠结肠炎，膜结肠炎，传染性腹泻和和肠易激综合征。
19.权利要求18的方法，其中所述疾病、感染和/或其它病症为艰难梭状芽孢杆菌-相关的腹泻(CDAD)。
20.一种药物组合物，所述药物组合物包含：治疗有效量的difimicin，所述组合物的总重量的约0.001％至约5％的量的丁基化羟基甲苯，以及任选地，微晶纤维素、淀粉、羟丙基纤维素、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁中的一种或多种。
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