PT2121716E

PT2121716E - Composições de tiacumicinas estáveis

Info

Publication number: PT2121716E
Application number: PT87245577T
Authority: PT
Inventors: Sanghvi Suketu; Roach Mark; F Zhou Joseph; He Ping; Michael Mittleberg
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 2007-01-19
Filing date: 2008-01-17
Publication date: 2016-03-03
Also published as: RU2484829C2; CN102015747A; EP2121716A1; HUE028671T2; ZA200905134B; AU2008209623A1; BRPI0806713A8; JP2014205701A; KR20090107061A; ES2560669T3; CN105169396A; WO2008091518A1; EP2121716A4; US20130065844A1; TWI474820B; CY1117237T1; TW200938187A; KR101491729B1; SI2121716T1; US20080176927A1

Description

DESCRIÇÃO

COMPOSIÇÕES DE TIACUMICINAS ESTÁVEISCAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se, de forma geral, ao campo dasformulações médicas, e mais particularmente a métodos depreparação de composições farmacêuticas de uma ou maistiacumicinas conforme definido pelas reivindicações, tal comodifimicina, que são substancialmente estáveis parapossibilitar vida útil aumentada e métodos de tratamentomelhorados.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As tiacumicinas são uma família de compostosestruturalmente relacionados que contêm um anel macrólido de18 membros. Os membros da tiacumicina (por exemplo, tiacumicinaA-F) foram revelados, por exemplo, pelo Patente U.S. N.°4.918.174 e por J. Antibiotics, 1987, 575-888. As tiacumicinasforam reveladas como tendo atividade contra uma variedade deagentes patogénicos bacterianos. Como tal, espera-se em geralque a tiacumicinas sejam úteis no tratamento de infeçõesbacterianas em mamíferos, e especialmente aqueles do tratogastrointestinal. Exemplos de tais tratamentos incluem, masnão são limitados a, tratamento de diarreia associada aClostridium difficile (CDAD), e outras doenças, infeções, e/oucondições patológicas, tais como colite, colitepseudomembranosa, diarreia associada a antibiótico, e infeçõesdevido a C. difficile, C. perfringens, espécies deStaphylococcus, tais como Staphylococcus aureus resistente ameticilina (MRSA), Enterococcus, tais como enterococciresistentes a vancomicina (VRE), e doenças semelhantes,incluindo mas não limitadas a enterocolite clostridial,diarreia neonatal, enterocolite associada a antibiótico,enterocolite esporádica, enterocolite nosocomial, colitemembranosa, diarreia infeciosa, e síndrome de intestino irritável. Veja-se, por exemplo, documento W02006/085838,documento WO 2005/112990, documento US2006/0100164, e Swansonet al., "In vitro and in vivo evaluation of tiacumicins B andC against Clostridium difficile", Antimicrobial Agents andChemotherapy (Junho de 1991) pp. 1108-1111. A difimicina, também descrita como 3-[[[6-Deoxi-4-0-(3,5-dicloro-2-etil-4,6-dihidroxibenzoil) -2-0-met ϋ-β-D- manopyranosil]oxi]-metil]-12(R)-[[6-deoxi-5-C-metil-4-0-(2-metil-l-oxopropil)-β-D-lixohexopiranosil]oxi]-11(S)-etil-8(S)-hidroxi-18(S)-(1(R)-hidroxietil)-9,13,15-trimetiloxaciclooctadeca-3,5,9,13,15-pentaeno-2-ona, é urnantibiótico de espectro estreito com a seguinte estruturageral.

Processos para a obtenção de difimicina e derivados dos mesmossão divulgados, por exemplo, na Publicação do pedido de patenteU.S. 2006/0257981, e nos documentos de Patente U.S. N°s5.583.115 e 5.767.096.

Como encontrou-se que as tiacumicinas têm propriedades defluxo pobres e problemas de estabilidade na presença dehumidade, as composições destes fármacos que são estáveis napresença de humidade são altamente desejáveis. A presenteinvenção satisfaz esta necessidade de novas formulações detiacumicinas, tal como difimicina, com estabilidade e vida útilaumentadas. O documento US 2006/0269485 Al revela um kit terapêutico para proporcionar uma dosagem segura e eficaz de um agenteantibiótico, incluindo uma embalagem de aerossol com ascaracteristicas definidas. Revill et al, Drugs of the Future2006, 31(6): 494-497 descreve Tiacumicina B e o tratamentoantibiótico macrólido de diarreia associada a C. difficile. 0 documento US 2006/0257981 Al revela métodos, processose materiais para a produção e recuperação de tiacumicinasproduzidas cultivando um micro-organismo definido. O documento WO2006085838 revela composições quecompreendem o enantiômero C19R de difimicina em combinação comveículos farmacêuticos como celulose microcristalina esemelhantes.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção conforme definida pelasreivindicações refere-se a composições que substancialmenteaumentam a estabilidade de difimicina e outras tiacumicinas.Como tal, formas de realização da presente invenção previnema diminuição nas dosagens eficazes de composições dedifimicina, e substancialmente aumentam a vida útil de taiscomposições.

Formas de realização da presente invenção proporcionamuma composição farmacêutica que é substancialmente estável,compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz dedifimicina, uma quantidade estabilizante de um ou maisantioxidantes, preferentemente hidroxitolueno butilado, eopcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamenteaceitáveis. Em algumas formas de realização, a quantidadeestabilizante de um ou mais antioxidantes é desde cerca de 0, 001% até cerca de 50 % do peso total da dita composição. A forma de realização da presente invenção tambémproporciona uma composição para utilização no tratamento ouprevenção de uma doença, infeção, e/ou outra condiçãopatológica associada à utilização de antibióticos,quimioterapias contra o cancro, ou terapêuticas antivirais,que compreende administrar uma composição farmacêutica que é substancialmente estável, preferentemente na presença de calore/ou humidade, a um indivíduo, compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de difimicina, uma quantidadeestabilizante de um ou mais antioxidantes definidos,preferentemente hidroxitolueno butilado, e opcionalmente um oumais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Doençasexemplares, infeções, e/ou condições patológicas incluem, masnão estão limitadas às seguintes: diarreia associada a C.difficile CDAD), colite, colite pseudomembranosa, diarreiaassociada a antibiótico, infeções devido a C. difficile, C.perfringens, espécies de Staphylococcus, ou Enterococcus,enterocolite clostridial, diarreia neonatal, enterocoliteassociada a antibiótico, enterocolite esporádica,enterocolite nosocomial, e síndrome de intestino irritável.Numa forma de realização preferida, a doença, infeção, e/ououtra condição patológica é diarreia associada a C. difficile(CDAD).

Algumas formas de realização proporcionam uma composiçãofarmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamenteeficaz de difimicina, hidroxitolueno butilado numa quantidadede cerca de 0,001 % a cerca de 5 % do peso total da ditacomposição, e opcionalmente um ou mais de celulosemicrocristalina, amido, hidroxipropilcelulose, glicolato deamido de sódio, e estearato de magnésio.

Em algumas formas de realização, a difimicina éadministrada com um composto relacionado A, compostorelacionado B, composto relacionado C, composto relacionado D,composto relacionado E, composto relacionado F, compostorelacionado G, composto relacionado H, composto relacionado I,composto relacionado J, composto relacionado K, compostorelacionado L, composto relacionado M, composto relacionado N,composto relacionado O, lipiarmmicina A4, tiacumicina A,tiacumicina F, ou tiacumicina C, ou combinações dos mesmos, oua totalidade destes compostos.

Formas de realização da presente invenção proporcionam também uma composição farmacêutica que compreende umaquantidade terapeuticamente eficaz de difimicina,hidroxitolueno butilado numa quantidade de cerca de 0,001 % acerca de 5 % do peso total da dita composição, e opcionalmenteum ou mais de celulose microcristalina, amido,hidroxipropilcelulose, glicolato de amido de sódio, eestearato de magnésio.

Outros aspetos, caracteristicas, e vantagens da invençãose tornaão aparentes a partir da seguinte descrição detalhadae figuras.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 mostra estruturas possíveis de compostosrelacionados a difimicina. A Figura 2 mostra um cromatograma de cromatografia líquidade alto desempenho (HPLC) no tempo zero de uma formulaçãoincluindo difimicina sem antioxidantes. A Figura 3 mostra um cromatograma d HPLC de um comprimidosubmetido a condições de stress após 2 meses a 40 °C/75% de HR tendo uma formulação que inclui difimicina, masnão antioxidante. A Figura 4 mostra um cromatograma de HPLC no tempo zerode uma formulação incluindo difimicina e BHT.

A Figura 5 mostra um cromatograma d HPLC de um comprimidosubmetido a condições de stress após 2 meses a 40 °C/75% de HR tendo uma formulação que inclui difimicina e BHT.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Formas de realização da presente invenção incluem umacomposição farmacêutica que é substancialmente estável quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz dedifimicina, uma quantidade estabilizante de um ou maisantioxidantes definidos, e opcionalmente um ou maisexcipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Conforme é utilizado no presente documento,"substancialmente estável" significa que o ingrediente ativotem mais de ou igual a cerca de 90 % do ensaio do ingrediente ativo inicialmente presente na composição no momento 0 nascondições indicadas durante pelo menos cerca de 6 meses,preferentemente pelo menos cerca de 1 ano, mais preferentementepelo menos cerca de 18 meses, e ainda mais preferivelmente pelomenos cerca de 2 anos. Alternativamente, uma composição é"substancialmente estável" quando a composição tem um aumentode não mais que cerca de 1,5 % de impurezas relacionadas adifimicina que inicialmente presente no momento 0,preferentemente menos que cerca de 1,0 %, mais preferentementemenos que cerca de 0,75 %, e o mais preferentemente menos quecerca de 0,50 %, após armazenamento nas condições indicadsdurante pelo menos cerca de 6 meses, preferentemente pelo menoscerca de 1 ano, mais preferentemente pelo menos cerca de 18meses, e ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 2 anos.Em formas de realização preferidas da presente invenção, ascomposições farmacêuticas são substancialmente estáveis napresença de mudanças de humidade e/ou temperatura normalmentepresentes para produtos na indústria farmacêutica (porexemplo, durante, mas não limitado a, fabrico, empacotamento,distribuição, e/ou armazenamento pelos fabricantes,distribuidores, e/ou consumidores) durante cerca de 1, 2, 3,ou 6 meses, preferentemente pelo menos cerca de 1 ano, maispreferentemente pelo menos cerca de 18 meses, e ainda maispreferivelmente pelo menos cerca de 2 anos. O termo "impureza relacionada" refere-se a um produto dedegradação não desejado das uma ou mais tiacumicinas, tais comocomposto relacionado L, um produto de degradação de difimicina.

Formas de realização da presente invenção sãoconsideradas estáveis quando armazenadas nas condições dearmazenamento ambiente de cerca de 18 °C a cerca de 30 °C,preferentemente cerca de 25 °C e até cerca de 60 % de humidaderelativa (HR) (por exemplo, pelo menos cerca de 20 % de HR,preferentemente pelo menos cerca de 30 % de HR, maispreferentemente pelo menos cerca de 50 % de HR) durante umperíodo de pelo menos cerca de 1, 2, ou 3 meses, preferentemente pelo menos cerca de 6 meses, mais preferentemente pelo menoscerca de 1 ano, ainda mais preferentemente pelo menos cerca de18 meses, e ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 2anos. Formas de Realização são também consideradas estáveisquando armazenadas a cerca de 40 °C, mais preferentemente emcondições de armazenamento aceleradas de cerca de 4 0 °C e atécerca de 75 % de HR (por exemplo, pelo menos cerca de 40 % deHR, preferentemente pelo menos cerca de 50 % de HR, maispreferivelmente pelo menos cerca de 60 % de HR, e maispreferentemente cerca de 75 % de HR) durante um período de pelomenos cerca de 3 meses, preferentemente pelo menos cerca de 6meses, mais preferentemente pelo menos 1 ano, ainda maispreferentemente pelo menos cerca de 18 meses, e ainda maispreferivelmente pelo menos cerca de 2 anos. Geralmente, umaformulação testada sob condições de armazenamento aceleradasdurante 3 meses será estável sob condições de armazenamentoambiente durante pelo menos cerca de dois anos. A estabilidade das formas de realização da presenteinvenção podem ser avaliadas por meio de quaiquer métodosconhecidos pelos peritos na especialidade. Por exemplo, aestabilidade pode ser avaliada através de um ensaio de HPLC edeterminação de pureza cromatográfica. As composiçõesfarmacêuticas das figuras 2 a 5 foram avaliadas usando osseguintes parâmetros, procedimentos, e cálculos:

Fase móvel A: Adicionar 2,0 ml de ácido trifluoroacético a 21 de água para HPLC, filtrar e desgaseificar.

Fase móvel B: Adicionar 1,0 ml de ácido trifluoroacético a 21 de acetonitrilo, filtrar e desgaseificar.

Coluna: coluna de 4,6 x 150 mm que contém octilsilano quimicamente ligado a micropartículas de cerâmica ou sílicaporosa de 3 a 10 pm em diâmetro (por exemplo, Agilent ZorbaxEclipse XDB-C8 3,5 pm, ou equivalente).

Detetor: 230 nm.

Taxa de fluxo de cerca de 1,0 ml/min.

Volume de Injeção: cerca de 10 pl.

Tempo de execução: cerca de 20 min.

Tampão citrato pH 4: Dissolver cerca de 1,9 g de ácido cítricoanidro em cerca de 1000 ml de água com qualidade para HPLC,ajustar o pH a 4,0 ± 0,1 com 10 N de NaOH.

Diluente: Misturar 200 ml de tampão citrato pH 4 e 300 ml deacetonitrilo.

Programa de gradiente:

Tempo (min) % de Fase Móvel A % de Fase Móvel B0 60 40 3.0 50 50 14.0 39 61 14,5 60 40 O tempo de retenção das formas de realização da presenteinvenção é preferentemente dentro de cerca de 8 a cerca de 12minutos.

Preparação padrão: Pesar precisamente cerca de 20 mg dacomposição farmacêutica num balão volumétrico de 100 ml.Submeter a vórtice para dissolver, e diluir a um volume comdiluente.

Preparação da amostra: Remover cuidadosamente comprimidos de não menos que 10 cápsulas e limpar qualquer póde placebo soprando suavemente com ar. Registar precisamenteo peso total dos comprimidos e moê-los num pó fino. Trasferira porção pesada precisamente do pó, equivalente a cerca de 200mg da composição farmacêutica, num balão volumétrico de 100 ml.Adicionar diluente a cerca de metade do balão e agitar durantecerca de 30 minutos num agitador mecânico. Diluir a um volumecom diluente, misturar bem e filtrar uma porção através de umfiltro de membrana de 0,45 μιη (Millex-HV, ou equivalente) .Diluir adicionalmente de 5,0 ml a 50,0 ml com diluente.

Preparação de placebo: Pesar precisamente cerca de 150 mgdo pó de placebo num balão volumétrico de 100 ml. Adicionardiluente a cerca de metade do balão e agitar durante cerca de 30 minutos num agitador mecânico. Diluir a um volume comdiluente, misturar bem e filtrar uma porção através de um filtrode membrana de 0,45 pm (Millex-HV, ou equivalente) . Diluiradicionalmente de 5,0 ml a 50,0 ml com diluente.

Sistematizar adequadamente (veja-se Cromatografiacapitulo geral <621> da Farmacopeia dos Estados Unidos):Submeter a cromatografia a preparação padrão e registar asrespostas de pico conforme dirigida sob procedimento. 0 desviopadrão relativo das áreas de pico de formas de realização dapresente invenção para injeções replicadas é preferentementeNMT de cerca de 5, 0 %, mais preferentemente NMT de cerca de 2,0%. O fator de cauda de formas de realização da presente invençãoé preferentemente NMT de cerca de 5,0, mais preferentemente NMTde cerca de 2,0.

Procedimento: Injetar separadamente volumes iguais (cerca de 10 pL) de diluente, Placebo, preparações padrão e deamostra no cromatografo, registar os cromatogramas, e medir asrespostas para os picos principais.

Calcular os valores de ensaio usando a seguinte fórmula: onde:

Ru = área de pico de formulação obtida a partir da preparação da amostra

Rs = área de pico de formulação obtida a partir da preparação do padrão P = pureza do padrão de referência

Std Wt = peso padrão (mg)

Std Dil = Diluição padrão (ml)

Spl Wt = peso da amostra (mg) ATW = peso do comprimido em média LC = declarado na etiqueta (mg/cap)

Desconsiderar picos originados de diluente e placebo,calcular a percentagem p/p de impurezas individuais e totaispelas fórmulas:

Impurezas totais ( % p/p) = ς % (p/p) impureza individualonde: R± = área de pico de impureza obtida a partir da preparaçãoda amostra.

Ru = área de pico de formulação obtida a partir dapreparação da amostra.

Formas de realização da presente invenção incluemcomposições farmacêuticas de difimicina, incluindo formaspolimorfas diferentes e derivados das mesmas, e combinações dasmesmas. Quantidades de dosagens terapeuticamente eficazes dedifimicina, geralmente varia desde cerca de 1 mg até cerca de1000 mg, preferentemente desde cerca de 5 mg até cerca de 500mg, e mais preferentemente desde cerca de 25 mg até cerca de500 mg. Dosagens exemplares, portanto, incluem, mas não sãolimitadas a, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg,cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, e cercade 500 mg, preferentemente cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, ecerca de 200 mg.

Em algumas formas de realização, a difimicina éadministrada com um ou mais de o composto relacionado A (RRT= 0,71, massa de 1028), composto relacionado B (RRT = 0,75,massa de 989), composto relacionado C (RRT = 0,78, massa de0,81), composto relacionado D (RRT = 0,81, massa de 970),composto relacionado E (RRT = 0,84, massa de 1042), compostorelacionado F (RRT = 0,86, massa de 1022), composto relacionadoG (RRT = 0,88, massa de 1042), composto relacionado H (RRT =0, 98, massa de 1042) , composto relacionado I (RRT = 1, 03, massade 1040), composto relacionado J (RRT = 1,07, massa de 1056),composto relacionado K (RRT = 1,11, massa de 1040), compostorelacionado L (RRT = 1,13, massa de 1070), composto relacionadoM (RRT = 1,13, massa de 1054), composto relacionado N (RRT =1,19, massa de 1070), composto relacionado O (RRT = 1,23, massa de 1054), lipiarmicina A4 (RRT = 0,89, massa de 1042),tiacumicina C (RRT = 0, 95, massa de 1056) , e tiacumicina F (RRT= 0, 92, massa de 1056) . Opcionalmente, outras tiacumicinas, talcomo tiacumicina A (RRT 1,10) também podem estar incluídas nasformas de realização da presente invenção. A Figura 1 revelaas estruturas gerais destes compostos. Em algumas formas derealização, as composições farmacêuticas contém menos de cercade 2 0 %, preferentemente menos de ou igual a cerca de 10 % detais substâncias, tal como cerca de 5 %. Por exemplo, algumasformas de realização contêm no momento 0: menos de cerca de 10% dos compostos relacionados A a O, preferentemente menos deou igual a cerca de 5 %, tal como cerca de 1 %; menos de cercade 10 % de lipiarmicina A4, preferentemente menos de ou iguala cerca de 5 %, tal como cerca de 1,5 %; menos de cerca de 10% de Tiacumicina A, Tiacumicina C, e/ou Tiacumicina F,preferentemente menos de ou igual a cerca de 5 %, tal como cercade 1 %.

Algumas formas de realização da presente invenção podemser caracterizadas no momento 0 pelo perfil de HPLCsubstancialmente representado pelo cromatograma da Figura 4,ou como um comprimidos submetidos a condições de stress apósdois meses a 40 °C/75 % de HR substancialmente representadorepresentado pelo cromatograma da Figura 5.

Os antioxidantes são um ou mais dos seguintes:hidroxianisol butilado (BHA) , hidroxitolueno butilado (BHT),ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, gaiato de propilo,gaiato de dodecilo, gaiato de etilo, gaiato de octilo, alfatocoferol, ascorbato de sódio, metabissulfito de sódio, ácidofumárico, ácido málico, preferentemente hidroxitoluenobutilado (BHT). Uma quantidade estabilizante de um ou maisantioxidantes é geralmente desde cerca de 0,001 % até cerca de50 % do peso total da composição, preferentemente desde cercade 0,01 % até cerca de 25 % do peso total da composição. Porexemplo, em algumas formas de realização da presente invenção,uma quantidade estabilizante de hidroxitolueno butilado pode ser desde cerca de 0,001 % até cerca de 5 % do peso total dacomposição, preferentemente desde cerca de 0,01 % até cerca de0,5 % do peso total da composição, e mais preferentemente desdecerca de 0, 01 % até cerca de 0, 15 % do peso total da composição. O um ou mais antioxidantes, tais como BHT, podem seradicionados a formas de realização da presente invenção comoum pó seco, numa solução (por exemplo, usando solventes taiscomo, mas não limitados a, álcool isopropílico e metanol), ouatravés de quaisquer outras formas conhecidas para os peritosna especialidade.

Composições farmacêuticas da presente invenção podem serusadas para o tratamento ou prevenção de uma doença, infeção,e/ou outra condição patológica associada à utilização deantibióticos, quimioterapias contra o cancro, ou terapêuticasantivirais. As doenças, infeções, e/ou outras condições podemincluir, mas não são limitadas a, o seguinte: diarreiaassociada a C. difficile CDAD), colite, colitepseudomembranosa, diarreia associada a antibiótico e infeçõesdevido a C. difficile, C. perfringens, espécies deStaphylococcus, ou Enterococcus, enterocolite clostridial,diarreia neonatal, enterocolite associada a antibiótico,enterocolite esporádica, enterocolite nosocomial, colitemembranosa, diarreia infeciosa, e síndrome de intestinoirritável. Numa forma de realização preferida, a doença,infeção, e/ou outra condição patológica é diarreia associadaa C. difficile (CDAD).

As composições farmacêuticas de formas de realização dapresente invenção podem ser preparadas para administração porvia oral, retal, vaginal, transmucosa, transdérmica,parentérica, subcutânea, intramuscular, ou intravenosa,preferentemente por via oral. As composições podem seradministradas diariamente (por exemplo, uma vez, duas vezes,três vezes, ou quatro vezes ao dia) ou menos frequentemente (porexemplo, em dias alternados, ou uma ou duas vezes por semana) .Por exemplo, nalgumas formas de realização, a difimicina pode ser administrada numa quantidade de cerca de 50 a cerca de 200mg uma ou duas vezes ao dia.

As composições da presente invenção podem compreenderainda um ou mais ingredientes inativos ou excipientesfarmaceuticamente aceitáveis, que são adequados para estesmétodos de administração e são geralmente conhecidos pelosperitos na especialidade. Os ingredientes inativos, porexemplo, podem solubilizar, suspender, espessar, diluir,lubrificar, emulsificar, estabilizar adicionalmente,conservar, proteger, colorir, aromatizar, e/ou dar forma aosingredientes ativos numa preparação aplicável e eficaz que ésegura, conveniente, e de outro modo aceitável para utilização.Além disso, excipientes podem ser incluídos de acordo com ojulgamento do cientista farmacêutico que formula omedicamento. Além disso, outros ingredientes ativos podem serincluídos para produzir uma medicação de dois ou múltiplosingredientes.

Por exemplo, um ou mais diluentes inertes e/ou cargas (porexemplo, sacarose, sorbitol, açúcar, manitol, celulosemicrocristalina, amidos incluindo amido de batata, carbonatode cálcio, cloreto de sódio, lactose, fosfato de cálcio,sulfato de cálcio, ou fosfato de sódio); um ou mais agentes degranulação e de desintegração (por exemplo, derivativos dacelulose incluindo, mas não limitados a, celulosemicrocristalina, amidos incluindo amido de batata,croscarmelose de sódio, alginatos, ou ácido algínico); um oumais agentes de ligação (por exemplo, sacarose, glicose,manitol, sorbitol, acácia, ácido algínico, alginato de sódio,gelatina, amido, amido pregelatinizado, celulosemicrocristalina, silicato de magnésio e alumínio,carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose,polivinilpirrolidona, ou polietilenoglicol) ; e um ou maisagentes de lubrificação, deslizantes, e antiadesivos (porexemplo, estearato de magnésio, estearato de zinco, ácido esteárico, sílicas, óleos vegetais hidrogenados, ou talco), ecombinações dos mesmos. Outros excipientes farmaceuticamenteaceitáveis podem ser corantes, agentes aromatizantes,plastificantes, humectantes, agentes de tamponamento, esemelhantes, que são encontrados, por exemplo, em The Handbookof Pharmaceutical Excipients, Terceira Edição, editado porAuthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association,Washington, DC.

Formas farmacêuticas sólidas que podem ser preparadas apartir das composições farmacêuticas das formas de realizaçãoda presente invenção podem incluir comprimidos, comprimidosovais, cápsulas, supositórios retais ou vaginais, pílulas,drageias, pastilhas, grânulos, esferas, microesferas,péletes, e pós, ou qualquer combinação das mesmas. Asformulações também podem ser preparadas na forma de soluções,suspensões, emulsões, xaropes, eelixires. Estas farmacêuticaslíquidas podem incluir diluentes líquidos além dosingredientes sólidos discutidos acima. Tais diluentes podemincluir, mas não estão limitados a solventes, agentessolubilizantes, agentes de suspensão e emulsionantes tais comoágua ou soluções salinas, etanol e outros álcooisfarmaceuticamente aceitáveis, carbonato de etilo, acetato deetilo, propileno glicol, dimetil formamida, óleosfarmaceuticamente aceitáveis tais como semente de algodão,milho, oliva, rícino e sésamo, éster de ácido gordo desorbitano, polioxietileno sorbitol, e ágar ágar. Diluentesácidos e neutros são geralmente preferidos, e maispreferentemente diluentes ácidos. A composição farmacêutica de formas de realização dapresente invenção pode ser usada para qualquer quantidade dedosagem conveniente do ingrediente ativo. Geralmente, o níveldo ingrediente ativo pode ser aumentado ou diminuído de acordocom o julgamento do médico, farmacêutico, cientistafarmacêutico ou outra pessoa perita na especialidade. Aquantidade de ingredientes não ativos pode ser ajustada conforme necessário.

Formas de realização da presente invenção podem ser delibertação imediata ou modificada (por exemplo, composiçõesfarmacÊuticas que criam uma concentração substancialmenteconstante do fármaco no trato gastrointestinal ao longo de umperiodo de tempo prolongado, e composições farmacêuticas quetêm caracteristicas de libertação modificada com base noscritérios temporais ou ambientais. Veja-se, por exemplo,Modified-Release Drug Delivery Technology, eds. M. J.Rathbone, J. Hodgraft and M.S. Roberts. Marcel Dekker, Inc.Nova Iorque).

Por exemplo, em algumas formas de realização da presenteinvenção, um comprimido de libertação imediata compreende umou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluindo,mas não limitados a, um ou mais de celulose microcristalina,amido, hidroxipropilcelulose, lactose monohidrato, lactoseanidra, talco, dióxido de silício coloidal, povidona, ácidocítrico, poloxâmero, glicolato de amido de sódio, ácidoesteárico, e estearato de magnésio. Numa forma de realização,o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem,mas não são limitados a, um ou mais de celulose microcristalina,amido, hidroxipropilcelulose, glicolato de amido de sódio, eestearato de magnésio. A celulose microcristalina pode estarpresente desde cerca de 1 % até cerca de 90 % do peso total dacomposição, preferentemente desde cerca de 5 % até cerca de 50% do peso total da composição. O amido pode estar presente desdecerca de 1 % até cerca de 25 % do peso total da composição, Ahidroxipropilcelulose pode estar presente desde cerca de 0,01% até cerca de 25 % do peso total da composição, preferentementedesde cerca de 0,05 % até cerca de 10 % do peso total dacomposição. O glicolato amido de sódio pode estar presentedesde cerca de 0,01 % até cerca de 25 % do peso total dacomposição, preferentemente desde cerca de 0,05 % até cerca de10 % do peso total da composição. O estearato de magnésio podeestar presente desde cerca de 0,01 % até cerca de 25 % do peso total da composição, preferentemente desde cerca de 0,05 % atécerca de 10 % do peso total da composição.

Algumas formas de realização da presente invenção podemincluir um ou mais revestimentos. Os revestimentos podem seraplicados por qualquer técnica convencional tais comorevestimento em bandeja, revestimento em leito fluidizado ourevestimento por pulverização. Os revestimentos podem seraplicados como uma suspensão, spray, poeira, ou pó. Osrevestimentos podem ser formulados para libertação imediata,libertação retardada/entérica ou libertação sustentada dosegundo ativo farmacêutico de acordo com métodos bem conhecidosna técnica. Técnicas de revestimento convencionais sãodescritas, por exemplo em Remington' s Pharmaceutical Sciences,18a Ed. (1990).

Um revestimento de libertação imediata é comumenteutilizado para melhorar a elegância do produto bem como parauma barreira à humidade, e mascaramento de sabor e odor. Aquebra rápida do filme nos meios gástricos é importante,levando a desintegração eficaz e dissolução. EUDRAGIT® RD100(Rohm) é um exemplo de tal revestimento. É uma combinação decopolímero de metacrilato catiônico insolúvel em água com uméter de celulose solúvel em água. Em forma de pó, é prontamentedispensável numa suspensão facilmente pulverizável que secapara deixar um filme liso. Tais filmes se desintegramrapidamente em meios aquosos a uma taxa que independente do pHe espessura do filme.

Uma camada de revestimento protetora (isto é,revestimento de vedação) pode ser aplicada, se for desejado,por meio de técnicas de revestimento convencionais tais comorevestimento em bandeja ou revestimento em leito fluidizadousando soluções de polímeros em água ou solventes orgânicosadequados ou utilizando dispersões de polímero aquosas.Materiais adequados para a camada protetora incluem derivadosde celulose tais como hidroxietil celulose,hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímero depolivinilpirrolidona/acetato de vinilo, dispersões aquosas deetil celulose, e semelhantes. A camada de revestimentoprotetora pode incluir um ou mais antioxidantes adicionais,agentes quelantes, cores, ou corantes.

Uma camada de revestimento entérico pode ser aplicadasobre os núcleos com ou sem revestimento de vedação por meiode técnicas de revestimento convencionais, tais comorevestimento em bandeja ou revestimento em leito fluidizadousando soluções de polimeros em água ou solventes orgânicosadequados ou utilizando dispersões de polímero aquosas. Todosos polímeros sensíveis a pH disponíveis comercialmente sãoincluídos. 0 ativo farmacêutico não é libertado no ambienteestomacal ácido de aproximadamente abaixo de pH 4,5, mas nãose limitando a este valor. 0 ativo farmacêutico deve ser tornardisponível quando a camada sensível a pH se dissolve no pHsuperior, após um certo tempo de retardo, ou após a unidadepassar através do estômago. 0 tempo de retardo preferido estáno intervalo de um a seis horas.

Polímeros entéricos incluem, mas não são limitados a,acetato ftalato de celulose, Trimelitato acetato celulose,ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato ftalato depolivinilo, carboximetiletilcelulose, ésteres de ácidometacrílico/ácido metacrílico co-polimerizado tais como, porexemplo, materiais conhecidos sob o nome comercial EUDRAGITL12.5, L100, ou UDRAGIT S12.5, S100 ou compostos semelhantesusados para obter revestimentos entéricos. Dispersões depolímero coloidais aquosas ou redispersões também podem seraplicadas, por exemplo, 30D-55, EUDRAGIT L100-55, EUDRAGITS100, EUDRAGIT preparação 4110D (Rohm Pharma); AQUATERIC,AQUACOAT CPD 30 (FMC) ; KOLLICOAT MAE 30D e 30DP (BASF);EASTACRYL 30D (Eastman Chemical).

Um revestimento de filme de libertação sustentada podeincluir um material insolúvel em água tal como cera ou umasubstância semelhante a cera, álcoois gordos, goma-laca, zeína, óleos vegetais hidrogenados, celuloses insolúveis emágua, polímeros de ácido acrílico e/ou metacrílico, e quaisqueroutros sólidos dispersíveis ou digeríveis lentamenteconhecidos na técnica. 0 solvente para o material derevestimento hidrofóbico pode ser orgânico ou aquoso.Preferentemente, o polímero hidrofóbico é selecionado a partirde (i) um polímero celulósico insolúvel em água, tal como umaalquil celulose, preferentemente etil celulose; (ii) umpolímero acrílico; ou (iii) misturas dos mesmos. Noutras formasde realização preferidas da presente invenção, o materialhidrofóbico que compreende o revestimento de libertaçãocontrolada é um polímero acrílico. Qualquer polímero acrílicoque seja farmaceuticamente aceitável pode ser usado para ospropósitos da presente invenção. Os polímeros acrílicos podemser polímeros catiónicos, aniónicos ou não iónicos e podem seracrilatos, metacrilatos, formados de ácido metacrílico, ouésteres de ácido metacrílico. Exemplos de polímeros acrílicosadequados incluem, mas não se limitam a, copolímeros de ácidoacrílico e ácido metacrílico, copolímeros de ácidometacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatode etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, metacrilato demetilo, copolímeros, copolímeros de ácido metacrílico,copolímeros de metacrilato de metilo, copolímeros demetacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de metilo,copolímero de ácido metacrílico, copolímero de metacrilato deaminoalquilo, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros demetacrilato de metilo, poli(ácido acrílico), poli(ácidometacrílico) , copolímero de alquilamina e ácido metacrílicopoli(metacrilato de metilo), poli(ácido metacrílico)(anidrido), metacrilato de metilo, polimetacrilato,copolímero de metacrilato de metilo, poli(metacrilato demetilo), copolímero de poli(metacrilato de metilo),poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo,poli (ácido metacrílico anidrido) , e copolímeros de metacrilatode glicidilo.

Um revestimento de barreira pode ser incluído entre umrevestimento e outro revestimento ou o exterior da formafarmacêutica preliminar (por exemplo, o comprimido comprimido,o invólucro das cápsulas, etc.)· 0 revestimento de barreirapode ser compreendido de um revestimento de libertaçãoentérica/retardada (conforme acima), ou uma camada de barreira(não funcional), que serve como um revestimento protetor paraprevenir que humidade entre em contato com o componentefarmacêutico interno, ou para prevenir vazamento do interiordo revestimento de barreirapara um componentefarmaceuticamente ativo externo ou vice-versa. Um revestimentode barreira à humidade pode ser compreendido de qualquer tipoaplicável de revestimento conhecido pelos peritos naespecialidade.

Nalgumas formas de realização da presente invenção, osingredientes sólidos da formulação são misturados,opcionalmente granulados, tal como por meio de granulação emseco ou em húmido, e comprimido em comprimidos, e opcionalmenterevestido. A compressão e/ou revestimento podem serconseguidos por meios industriais padrão. Se for aplicável, avelocidade de bandeja e a taxa de pulverização alvo para adaptaro comprimido particular a ser revestido. Qualquer revestimentoadequado pode ser utilizado de acordo com a presente invenção.

Em outras formas de realização, a composição farmacêuticapode ser usada para preencher cápsulas tais como cápsulas degelatina dura ou usada para preparar qualquer outra formafarmacêutica sólida conveniente. As composições de acordo coma invenção podem ser armazenadas na forma de pós, granulados,intermediários, suspensões, ou soluções antes da adição deexcipientes farmacêuticos desejados adicionais para a produçãode formas farmacêuticas finais tais como comprimidos oucápsulas preenchidas sólidas, ou formas farmacêuticas líquidasfinais tais como soluções, xaropes, suspensões, emulsões, esemelhantes.

As formas farmacêuticas sólidas das formas de realização da presente invenção podem ser de qualquer cor ou combinaçãode uma ou mais cores. As formas farmacêuticas sólidas tambémpodem ser de qualquer forma. por exemplo, forma plana e/ou oval.

As formas farmacêuticas sólidas podem ser dispensadas emqualquer forma. Por exemplo, comprimidos ou cápsulas podem serdispensadas em embalagens alveolares (por exemplo, embalagensalveolares ACLAR® 2000 ou PVDC, preferentemente embalagensalveolares de aluminio-aluminio) ou garrafas de polietileno dealta densidade (HDPE), que preferentemente incluem umdessecante e/ou uma vedação por indução, tal como um fechamentoresistente ao frio com uma vedação por indução. Qualquer númerode comprimidos ou cápsulas podem ser incluídos num embalagemde dose unitária, tal como uma embalagem alveolar, incluindomas não limitados a 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 48, 56, 75ou 100 comprimidos ou cápsulas.

Os exemplos a seguir ilustram a presente invenção e nãosão para serem interpretados como limitantes da presenteinvenção de nenhuma maneira. EXEMPLO 1: Composição farmacêutica de difimicina

Uma composição farmacêutica de difimicina foi preparadacom os ingredientes mostrados no Quadro I.

Ouadro I

A difimicina foi misturada com celulose microcristalina(por exemplo, Avicel PH 101), amido (por exemplo, Starch 1500), glicolato de amido de sódio, e hidroxipropilcelulose. A misturafoi pulverizada com uma solução de BHT em metanol. A misturapulverizada foi granulada com hidroxipropilcelulose porgranulação de alto cisalhamento em água, e seca num secador deleito fluidizado. Mais amido glicolato de sódio foi adicionado.A composição resultante foi lubrificada com estearato demagnésio e comprimido numa forma de cápsula, comprimidobiconvexo. Alguns dos comprimidos foram usados com pó decelulose microcristalina para preencher cápsulas Coni-snapcinzas, tamanho 0, antes da compressão. Não menos de 85 % dosingredientes ativos nas formas farmacêuticas sólidasdissolveram em 30 minutos em 900 ml de um meio a 30 % de laurilsulfato de sódio pelo método a 100 rpm e 37 °C. EXEMPLO 2: Uma comparação da estabilidade de formulações dedifimicina A estabilidade das formulações do Quadro II, tendodifimicina com BHT, BHA, ou nenhum antioxidante foramcomparados no Quadro III. Os comprimidos foram armazenados a40 °C e 75 % de humidade relativa (HR) em recipientes farmacêuticos padrão de HDPE com vedações de indução, e com ousem um dessecante. Amostras destes comprimidos foramanalisadas para níveis de impureza usando um ensaio padrão decromatografia líquida de alto desempenho (HPLC).

Quadro II

Ouadro III

0 composto relacionado L no Quadro III, tendo um tempo deretenção relativo (RRT) de 1,13, acredita-se que é um produtode oxidação de difimicina. A FIG. 1 revela uma estruturapossível do composto relacionado L. EXEMPLO 3: Estabilidade com diferentes formas farmacêuticas eembalagens

Conforme é mostrado no Quadro IV, a estabilidade decomposições farmacêuticas da presente invenção com difimicinacom diferentes formas farmacêuticas sólidas e embalagens foicomparada a 25 °C/60 % de HR.

Quadro IV

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presentepedido de patente foi elaborada apenas para informação doleitor. Não é parte integrante do documento de patenteeuropeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP nãoassume qualquer responsabilidade por eventuais erros ouomissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US 4918174 A [0002] • WO 2006085838 A [0002] [0007] • WO 2005112990 A [0002] • US 20060100164 A [0002] • US 20060257981 A [0003] • US 5583115 A [0003] • US 5767096 A [0003] • US 20060269485 AI [0005] • US 20060257981 AI [0006]

Documentos de não patente citados na descrição • J. Antibiotics, 1987, 575-888 [0002] • SWANSON et al. In vitro and in vivo evaluation oftiacumicins B and C against Clostridium difficile.Antimicrobial Agents and Chemotherapy, June 1991,1108-1111 [0002] • REVILL et al. Drugs of the Future, 2006, vol. 31 (6), 494-497 [0005] • The Handbook of Pharmaceutical Excipients. AmericanPharmaceutical Association [0036] • Modified-Release Drug Delivery Technology. MarcelDekker, Inc, [0039] • Remington's Pharmaceutical Sciences. 1990 [0041]

Lisboa, 26 de Janeiro de 2016

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula:

uma quantidade estabilizante de um ou mais antioxidantesselecionados a partir do grupo que consiste em hidroxianisolbutilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, palmitatode ascorbilo, gaiato de propilo, gaiato de dodecilo, gaiato deetilo, gaiato de octilo, alfa tocoferol, ascorbato de sódio,metabissulfito de sódio, ácido fumárico, e ácido málico, eopcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamenteaceitáveis selecionados a partir do grupo que consiste emcelulose microcristalina, amido, hidroxipopilcelulose,glicolato de amido de sódio, álcool isopropílico, estearato demagnésio, e combinações dos mesmos.
2. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que acomposição farmacêutica é substancialmente estável na presençade humidade.
3. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que acomposição farmacêutica é substancialmente estável na presençade calor.
4. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que aquantidade estabilizante de um ou mais antioxidantes é desdecerca de 0,001 % até cerca de 50 % do peso total da ditacomposição.
5. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que o umou mais antioxidantes é hidroxitolueno butilado.
6. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que acomposição é administrada por via oral.
7. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que acomposição está numa forma farmacêutica sólida.
8. A composição de acordo com a reivindicação 7, em que aforma farmacêutica sólida é um comprimido.
9. A composição de acordo com a reivindicação 7, em que aforma farmacêutica sólida é dispensada numa embalagem de doseunitária.
10. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação1 para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença,infeção, e/ou outra condição patológica associada à utilizaçãode antibióticos, quimioterapias contra o cancro, outerapêuticas antivirais num indivíduo.
11. A composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 10, em que a doença, infeção, e/ou outracondição patológica é selecionada a partir do seguinte:diarreia associada a C. difficile (CDAD), colite, colitepseudomembranosa, diarreia associada a antibiótico e infeçõesdevido a C. difficile, C. perfringens, espécies de Staphylococcus, ou Enterococcus, enterocolite clostridial,diarreia neonatal, enterocolite associada a antibiótico,enterocolite esporádica, enterocolite nosocomial, colitemembranosa, diarreia infeciosa, e síndrome de intestinoirritável.
12. A composição farmacêutica para utilização de acordo coma reivindicação 11, em que a doença, infeção, e/ou outracondição patológica é diarreia associada a C. difficile (CDAD) .
13. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação1, em que a composição compreende uma quantidadeterapeuticamente eficaz do composto com a fórmula:

hidroxitolueno butilado numa quantidade de cerca de 0,001 % acerca de 5 % do peso total da dita composição, e opcionalmenteum ou mais de celulose microcristalina, amido,hidroxipropilcelulose, glicolato de amido de sódio, eestearato de magnésio.