BRPI0806713A2

BRPI0806713A2 - composições de tiacumicinas estáveis

Info

Publication number: BRPI0806713A2
Application number: BRPI0806713-9A
Authority: BR
Inventors: Suketu Sanghvi; Mark Roach; Joseph F Zhou; Ping He; Michael Mittleberg
Original assignee: Optimer Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2007-01-19
Filing date: 2008-01-17
Publication date: 2011-09-13
Also published as: RU2484829C2; PT2121716E; CN102015747A; EP2121716A1; HUE028671T2; ZA200905134B; AU2008209623A1; BRPI0806713A8; JP2014205701A; KR20090107061A; ES2560669T3; CN105169396A; WO2008091518A1; EP2121716A4; US20130065844A1; TWI474820B; CY1117237T1; TW200938187A; KR101491729B1; SI2121716T1

Abstract

COMPOSIçõES DE TIACUMICINAS ESTáVEIS. A presente invenção está relacionada às composições farmacêuticas de uma ou mais tiacumicinas que exibem estabilidade melhorada e a métodos de tratamento usando-se tais formulações. As formulações contêm uma ou mais tiacumicinas, tal como difimicina, e um ou mais antioxidantes, tal como hidroxitolueno butilado, e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Description

COMPOSIÇÕES DE TIACUMICINAS ESTÁVEIS

PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica prioridade do Pedido de Patente Provisório U. S. de número de série 60/881.137 que foi depositado em 19 de Janeiro de 2007.

CAMPO DA INVENÇÃO

A invenção relaciona-se geralmente ao campo de formulações medicinais, e mais particularmente a métodos de preparação de composições farmacêuticas de uma ou mais tiacumicinas, tal como difimicina, que são substancialmente estáveis para permitir vida de prateleira aumentada e métodos melhorados de tratamento.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

As tiacumicinas são uma família de compostos estruturalmente relacionados que contêm um anel de macrolida de 18 membros. Os membros da família da tiacumicina (por exemplo, tiacumicina A-F) foram divulgados, por exemplo, pela Patente U. S. de número 4.918.174 e por Antibiotics, 1987, 575-888. As tiacumicinas foram divulgadas como possuindo atividade contra uma variedade de patógenos bacterianos. Como tal, espera-se que as tiacumicinas sejam geralmente úteis no tratamento de infecções bacterians em mamíferos e especialmente aqueles do trato gastrointestinal. Exemplos de tais tratamentos incluem, mas não estão limitados ao tratamento de diarréia associada a Clostridium difficile (CDAC) , e outras doenças, infecções, e/ou condições, tais como colite, colite pseudomembranosa, diarréia associada a antibióticos, e infecções devidas às espécies C. difficile, C. perfringens, Staphylococcus tal como Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), Enterococcus, tal como enterococci resistente ã vancomicina (VRE), e doenças similares, incluindo, mas não limitadas a enterocolite clostridial, diarréia neonatal, enterocolite associada a antibiótico, enterocolite esporádica, enterocolite nosocomial, colite membranosa, diarréia infecciosa e síndrome do intestino irritável. Veja por exemplo, W02006/085838, WO 2005/112990, US2006/0100164, e Swanson e outros, "In vitro and in vivo evaluation of tiacumicins B and C against Clostridium difficile", Antimicrobial Agents and Chemotherapy (June 1991) páginas 1108-1111. Estas patentes, pedidos de patente e referência estão aqui incorporadas para referência em sua integridade.

A difimicina, também descrita como 3-[[[6-desoxi-4-o- (3,5-dicloro-2-etil-4,6-dihidroxibenzoil)-2-o-metil-β-D- manopiranosil]oxi]-metil]-12(R)-[[6-desoxi-5-C-metil-4-ο- (2-metil-l-oxopropil)-β-D-lixo-hexopiranosil]oxi]-11(S)- etil-8(S)-hidroxi-18(S)-(1(R)-hidroxietil)-9,13,15- trimetiloxaciclooctadeca-3,5,9,13,15-pentaeno-2-ona, é um antibiótico de espectro restrito com a seguinte estrutura geral.

<formula>formula see original document page 3</formula>

Processos para obter difimicina e derivados desta são divulgados, por exemplo, na Publicação do Pedido de Patente U.S. de número 2006/0257981 e nas Patentes U. S. de números 5.583.115 e 5.767.096. Estas patentes e este pedido de patente estão aqui incorporados para referência em sua integridade.

Descobriu-se que as tiacumicinas possuem fracas propriedades de fluxo e problemas de estabilidade na presença de umidade, composições destas drogas que sejam estáveis na presença de umidade são altamente desejáveis. A presente invenção satisfaz esta necessidade por novas formulações de tiacumicinas, tal como difimicina, com estabilidade e vida de prateleira aumentadas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção relaciona-se às composições que aumentam substancialmente a estabilidade da difimicina e outras tiacumicinas. Como tal, as modalidades da presente invenção impede diminuições nas dosagens efetivas das composições de tiacumicinas, preferivelmente difimicina, e aumentam substancialmente a vida de prateleira de tais composições.

As modalidades da presente invenção fornecem uma composição farmacêutica que é substancialmente estável, compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma ou mais tiacumicinas, preferivelmente difimicina, uma quantidade estabilizante de um ou mais antioxidantes, preferivelmente hidroxitolueno butilado, e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. E, algumas modalidades, a quantidade estabilizante de um ou mais antioxidantes é de cerca de 0,001% a cerca de 50% do peso total da referida composição.

Modalidades da presente invenção também fornecem um método para o tratamento ou prevenção de uma doença, infecção e/ou condições associada ao uso de antibióticos, quimioterapia para câncer ou terapias antivirais, compreendendo a administração de uma composição farmacêutica que seja substancialmente estável, preferivelmente na presença de calor e/ou umidade, a um indivíduo, compreendendo um quantidade terapeuticamente efetiva de uma ou mais tiacumicinas, preferivelmente difimicina, uma quantidade estabilizante de um ou mais antioxidantes, preferivelmente hidroxitolueno butilado e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Doenças, infecções e/ou condições exemplares incluem, mas não estão limitadas as seguintes: Ddiarréia associada à C. difficile (CDAD), colite, colite pseudomembranosa, diarréia associada a antibiótico, infecções devidas às espécies C. difficile, C. perfringens, Staphylococcus ou Enterococcus, enterocolite clostridial, diarréia neonatal, enterocolite associada a antibiótico, enterocolite esporádica, entecolite nosocomial e síndrome do intestino irritável. Em uma modalidade preferida, a doença, infecção e/ou outra condição é diarréia associada à C. difficile (CDAD).

Algumas modalidades fornecem uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de difimicina, hidroxitolueno butilado em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 5% do peso total da referida composição, e opcionalmente uma ou mais de celulose microcristalina, amido, hidroxipropil celulose, glicolato de amido sódico e estearato de magnésio.

Em algumas modalidades, a difimicina é administrada com o composto A relacionado, composto B relacionado, composto C relacionado, composto D relacionado, composto E relacionado, composto F relacionado, composto G relacionado, composto H relacionado, composto I relacionado, composto J relacionado, composto K relacionado, composto L relacionado, composto M relacionado, composto N relacionado, composto 0

relacionado, lipiarmicina A4, tiacumicina A, tiacumicina F ou tiacumicina C, combinações destes ou todos estes compostos.

Modalidades da presente invenção também fornecem uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de difimicina, hidroxitolueno butilado em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 5% do peso total da referida composição, e opcionalmente uma ou mais de celulose microcristalina, amido, hidroxipropil celulose, glicolato de amido sódico e estearato de magnésio.

Outros aspectos, características e vantagens da invenção tornar-se-ão aparentes a partir da seguinte descrição detalhada e figuras. Todas as patentes, publicações e pedidos de patente aqui referidas estão incorporadas nesta para referência integralmente.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

A Figura 1 mostra estruturas possíveis dos compostos relacionados à difimicina.

A Figura 2 mostra um cromatograma de cromatografia líquida de alta performance (HPLC) no momento zero de uma formulação incluindo difimicina mas nenhum antioxidante.

A Figura 3 mostra um cromatograma de HPLC de um comprimido submetido a condições agressivas após dois meses a 4 0°C/75% UR (Umidade relativa) possuindo uma formulação incluindo difimicina mas nenhum antioxidante.

A Figura 4 mostra um cromatograma de HPLC no momento zero de uma formulação incluindo difimicina e BHT.

A Figura 5 mostra um cromatograma de HPLC de um comprimido submetido a condições agressivas após dois meses a 40°C/75% UR possuindo uma formulação incluindo difimicina e BHT.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

As modalidades da presente invenção incluem uma composição farmacêutica que é substancialmente estável, compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma ou mais tiacumicinas, preferivelmente difimicina, uma quantidade estabilizante de um ou mais antioxidantes, e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

As modalidades da presente invenção também fornecem uma composição farmacêutica que é substancialmente estável, compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma ou mais tiacumicinas, preferivelmente difimicina, uma quantidade estabilizante de um ou mais dessecante, e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os dessecantes incluem, mas não estão limitados a um ou mais dos seguintes: sílica gel, peneira molecular (por exemplo, um zeólito de aluminossilicato de metal cristalino), argila (por exemplo, argila montmorilonita ou argila bentonita) e óxido de cálcio. Acredita-se que tais modalidades funcionem igualmente bem permitindo uma composição substancialmente estável.

Conforme aqui usado, "substancialmente estável" significa que o ingrediente ativo possui mais de ou igual a cerca de 90% do ensaio do ingrediente ativo inicialmente presente na composição no momento 0 das condições declaradas por pelo menos cerca de 6 meses, preferivelmente pelo menos cerca de 1 ano, mais pref erivelmente pelo menos cerca de 18 meses, e ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 2 anos. Alternativamente, uma composição é "substancialmente estável" onde a composição possui um aumento de não mais que cera de 1,5% de impurezas relacionados à difimicina em relação ao inicialmente presente no momento 0, preferivelmente menos de cerca de 1,0%, mais preferivelmente menos de cerca de 0,75%, e ainda mais preferivelmente menos de cerca de 0,50%, após armazenagem nas condições declaradas por pelo menos 6 meses, pref erivelmente pelo menos cerca de 1 ano, mais preferivelmente pelo menos cerca de 18 meses, e ainda mais preferivelmente por cerca de 2 anos. Em modalidades preferidas da presente invenção, as composições farmacêuticas são substancialmente estáveis na presença de umidade e/ou mudanças de temperatura ordinariamente presentes para os produtos na indústria farmacêutica (por exemplo, durante, mas não limitado, a produção, embalagem, distribuição e/ou armazenagem pelos fabricantes, distribuidores e/ou consumidores) por cerca de 1, 2, 3, ou 6 meses, preferivelmente pelo menos cerca de 1 ano, mais preferivelmente pelo menos cerca de 18 meses, e ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 2 anos.

O termo "impureza relacionada" refere-se a um produto de degradação não desejado da uma ou mais tiacumicinas, tal como o composto L relacionado, um produto da degradação da difimicina. As modalidades da presente invenção são consideradas estáveis quando armazenadas em condições de armazenagem ambiente de cerca de 18°C a cerca de 30°C, preferivelmente cerca de 25ºC e até cerca de 60% de umidade relativa (UR) (por exemplo, pelo menos cerca de 20% de UR, pref erivelmente pelo menos cerca de 30% de UR, mais pref erivelmente pelo menos cerca de 50% de UR) por um período de pelo menos cerca de 1, 2 ou 3 meses, preferivelmente pelo menos cerca de 6 meses, mais preferivelmente pelo menos cerca de 1 ano, ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 18 meses, e ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 2 anos. Modalidades são também consideradas estáveis quando armazenadas a cerca de 40 °C, mais preferivelmente em condições de armazenagem acelerada de cerca de 40ºC e até cerca de 75% de UR (por exemplo, pelo menos cerca de 40% de UR, preferivelmente pelo menos 50% de UR, mais pref erivelmente pelo menos cerca de 60% de UR, e ainda mais pref erivelmente cerca de 75% de UR) por um período de pelo menos 3 meses, pref erivelmente pelo menos cerca de 6 meses, mais preferivelmente pelo menos 1 ano, ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 18 meses, e ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 2 anos. Geralmente, uma formulação testada como estável sob condições de armazenagem acelerada por três meses será estável sob condições de armazenagem ambiente por pelo menos cerca de dois anos.

A estabilidade das modalidades da presente invenção pode ser avaliada por quaisquer métodos conhecidos daqueles habilitados na técnica. Por exemplo, a estabilidade pode ser avaliada através de um teste de HPLC e a determinação da pureza cromatográfica. As composições farmacêuticas das Figuras 2 a 5 foram avaliadas usando-se os seguintes parâmetros, procedimentos e cálculos:

Fase Móvel A: Adicionar 2,0 mL de ácido trif luoroacético a 2L de água de HPLC, filtrar e degaseificar.

Fase Móvel B: Adicionar 1,0 mL de ácido trifluoroacético a 2L de acetonitrila, filtrar e degaseificar.

Coluna: coluna de 4,6 χ 150 mm que contém octilsilano quimicamente ligado a sílica porosa ou microparticulas cerâmicas de 3 a 10 pm de diâmetro (por exemplo, Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 3,5 pm ou equivalente).

Detector: 23 0 nm.

Taxa de Fluxo: cerca de 1,0 mL/min.

Voliime de Injeção: cerca de 10 pL.

Tempo de Execução: cerca de 2 0 minutos.

Tampão Citrato pH 4: dissolver cerca de 1,9 g de ácido cítrico anidro em cerca de 1.000 mL de água grau HPLC, ajustar o pH a 4,0 ± 0,1 com NaOH 10N.

Diluente: misturar 200 mL de tampão citrato pH 4,0 e 300 mL de acetonitrila.

Programa do Gradiente:

Tempo (min) % da fase móvel A % da fase móvel B

0 60 40

3,0 50 50

14,0 39 61

14,5 60 40

O tempo de retenção das modalidades da presente invenção é preferivelmente dentro de cerca de 8 a cerca de 12 minutos.

Preparação do padrão: Pesar com precisão cerca de 2 0 mg da composição farmacêutica em um balão volumétrico de 100 mL. Agitar pata dissolver e diluir ao volume com diluente.

Preparação da amostra: Remover cuidadosamente os comprimidos de não menos que 10 cápsulas e limpar qualquer pó de placebo soprando-se gentilmente com ar. Registrar de forma precisa o peso total do comprimido e triturá-los em um pó fino. Transferir uma porção precisamente pesada do pó, equivalente a cerca de 200 mg da composição farmacêutica, em um balão volumétrico de 100 mL. Adicionar diluente a cerca de metade do balão e agitar por cerca de 30 minutos no agitador mecânico. Diluir ao volume com diluente, misturar bem e filtrar uma porção através de um filtro de membrana de 0,45 μm (Millex-HV, ou equivalente). Diluir também 5,0 mL a 50,0 mL com diluente.

Preparação do placebo: Pesar com precisão cerca de 150 mg de pó de placebo em um balão volumétrico de 100 mL. Adicionar diluente a cerca de metade do balão e agitar por cerca de 30 minutos no agitador mecânico. Diluir ao volume com diluente, misturar bem e filtrar uma porção através de um filtro de membrana de 0,45 μm (Millex-HV, ou equivalente). Diluir também 5,0 mL a 50,0 mL com diluente.

Adequabilidade do Sistema (ver, General Chapter Chromatography <621> da Farmacopeia dos Estados Unidos) : Fazer a cromatografia da preparação do padrão e registrar as respostas de pico como dirigidas sob o procedimento. O desvio padrão relativo das modalidades das áreas de pico da presente invenção para injeções replicadas é preferivelmente NMT de cerca de 5,0%, mais preferivelmente NMT de cerca de 2,0%. O fator de cauda das modalidades da presente invenção é preferivelmente NMT de cerca de 5,0, mais preferivelmente NMT de cerca de 2,0.

Procedimento: Injetar separadamente volumes iguais (cerca de 10 pL) das preparações de diluente, placebo, padrão e amostra no cromatógrafo, registrar os cromatogramas, e medir as respostas para os picos principais.

Calcular os valores do ensaio usando-se a seguinte fórmula:

<formula>formula see original document page 12</formula>

onde:

Ru = área de pico da formulação obtida a partir da preparação da amostra

Rs = área de pico da formulação obtida a partir da preparação do padrão

P = pureza do padrão de referência

Std Wt = peso padrão (mg)

Std Dil = diluição padrão (mL)

Spl Wt = peso da amostra (mg)

ATW = peso médio do comprimido

LC = declaração do rótulo (mg/cápsula)

Não considerar os picos originados do diluentee placebo, calcular o percentual p/p das impurezas individuais e totais pelas fórmulas:

% de impureza individual = (Ri/Ru) x 100 Total de impurezas (% p/p) = Σ % (p/p) de impureza individual

onde: Ri = área do pico de impureza obtida a partir da preparação de amostra.

Ru = área do pico da formulação obtida a partir da preparação de amostra.

As modalidades da presente invenção incluem composições farmacêuticas de uma ou mais tiacumicinas, preferivelmente difimicina, incluindo diferentes formas polimorfas e derivados desta, e combinações destas. As quantidades de dosagem terapeuticamente efetiva da uma ou mais tiacumicinas, tal como difimicina, variam geralmente de cerca de 1 mg a cerca de 1.000 mg, pref erivelmente de cerca de 5 g a cerca de 500 mg, e mais pref erivelmente de cerca de 25 mg a cerca de 500 mg. Dosagens exemplares incluem, portanto, mas não estão limitadas a cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, e cerca de 500 mg, preferivelmente de cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, e cerca de 200 mg.

Em algumas modalidades, a difimicina é administrada com um ou mais do composto A relacionado, (RRT = 0,71, 1.028 de massa), composto B relacionado (RRT = 0,75, 989 de massa), composto C relacionado (RRT = 0.78, 0.81 de massa), composto D relacionado (RRT = 0,81, 970 de massa), composto E relacionado (RRT = 0,84, 1.042 de massa), composto F relacionado (RRT = 0, 86, 1. . 022 de massa), composto G relacionado (RRT = 0, 88, 1. . 042 de massa), composto H relacionado (RRT = 0, 98, 1. . 042 de massa), composto I relacionado (RRT = 1, 03, 1. . 040 de massa), composto J relacionado (RRT = 1, 07, 1. . 056 de massa), composto K relacionado (RRT = 1, 11, 1. 040 de massa), composto L relacionado (RRT = 1, 13, 1. 070 de massa), composto M relacionado (RRT = 1, 13, 1. 054 de massa), composto N relacionado (RRT = 1, 19, 1. 070 de massa), composto O relacionado (RRT = 1,23, 1.054 de massa), lipiarmicina A4 (RRT = 0,89, 1.042 de massa), tiacumicina C (RRT = 0,95, 1.056 de massa), e tiacumicina F (RRT = 0,92, 1.056 de massa) . Opcionalmente, outras tiacumicinas, tal como a tiacumicina A (RRT = 1,10) podem também ser incluídas nas modalidades da presente invenção. A Figura 1 divulga as estruturas gerais destes compostos. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas contêm menos de cerca de 2 0%, preferivelmente menos de ou quantidade igual a cerca de 10% de tais substâncias, tal como cerca de 5%. Por exemplo, algumas modalidades contêm no momento 0: menos de cerca de 10% dos compostos de A a O relacionados, pref erivelmente menos de ou quantidade igual a cerca de 5%, tal como cerca de 1%; menos de cerca de 10% de lipiarmicina A4, preferivelmente menos de ou quantidade igual a cerca de 5%, tal como cerca de 1,5%; menos de cerca de 10% de Tiacumicina A, Tiacumicina C e/ou Tiacumicina F, preferivelmente menos de ou quantidade igual a cerca de 5%, tal como cerca de 1%.

Algumas modalidades da presente invenção podem ser caracterizadas no momento 0 pelo perfil de HPLC substancialmente descrito pelo cromatograma da Figura 4, ou como um comprimido submetido a condições agressivas após 2 meses a 40°C/75% de UR pelo perfil de HPLC substancialmente descrito pelo cromatograma da Figura 5.

Os antioxidantes incluem, mas não estão limitados a um ou mais dos seguintes: hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, gaiato de propila, gaiato de dodecila, gaiato de etila, gaiato de octila, alfa tocoferol, ascorbato de sódio, metabissulfito de sódio, ácido fumárico, ácido málico e qualquer antioxidante farmaceuticamente compatível conhecido na técnica, preferivelmente hidroxitolueno butilado (BHT) . Uma quantidade estabilizante de um ou mais antioxidantes é geralmente de cerca de 0,001% a cerca de 50% do peso total da composição, pref erivelmente de cerca de 0,01% a cerca de 25% do peso total da composição. Por exemplo, em algumas modalidades da presente invenção, uma quantidade estabilizante de hidroxitolueno butilado (BHT) pode ser de cerca de 0,001% a cerca de 5% do peso total da composição, preferivelmente de cerca de 0,01% a cerca de 0,5% do peso total da composição, e mais preferivelmente de cerca de 0,01% a cerca de 0,15% do peso total da composição.

O um ou mais antioxidante, tal como BHT, pode ser adicionado às modalidades da presente invenção como um pó seco, em uma solução (por exemplo, usando-se solventes tais como, mas não limitados a álcool isopropílico e metanol) , ou por quaisquer outras formas conhecidas daqueles habilitados na técnica.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser usadas para o tratamento ou prevenção de uma doença, infecção e/ou outra condição associada com o uso de antibióticos, quimioterapias para câncer ou terapias antivirais. As doenças, infecções e/ou outras condições podem incluir, mas não estão limitadas as seguintes: diarréia associada à C. difficile (CDAD), colite, colite pseudomembranosa, diarréia associada a antibiótico, e infecções devidas às espécies C. difficile, C. perfringens, Staphylococcus ou Enterococcus, enterocolite clostridial, diarréia neonatal, enterocolite associada a antibiótico, enterocolite esporádica, entecolite nosocomial, colite membranosa, diarréia infecciosa e síndrome do intestino irritável. Em uma modalidade preferida, a doença, infecção e/ou outra condição é diarréia associada à C. difficile (CDAD) .

As composições farmacêuticas das modalidades da presente invenção podem ser preparadas para administração oral, retal, vaginal, transmucosa, transdérmica, parenteral, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, preferivelmente oral. As composições podem ser administração diariamente (por exemplo, uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes ao dia) ou menos freqüentemente (por exemplo, uma vez em dias alternados, ou uma ou duas vezes semanalmente). Por exemplo, em algumas modalidades, a difimicina pode ser administrada em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 2 00 mg uma ou duas vezes ao dia.

As composições da presente invenção podem também compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou ingredientes inativos, que são adequados para estes métodos de administração e são geralmente conhecidos daqueles habilitados na técnica. Ingredientes inativos, por exemplo, podem solubilizar, suspender, espessar, diluir, lubrificar, emulsificar, também estabilizar, preservar, proteger, colorir, dar odor e/ou dar forma aos ingredientes ativos em uma preparação aplicável e eficaz que seja segura, conveniente e de qualquer forma aceitável para o uso. Também, os excipientes podem ser inclusos de acordo com o julgamento do cientista farmacêutico que está formulando o medicamento. Além disso, outros ingredientes ativos podem ser inclusos para produzir uma medicação de ingrediente duplo ou de múltiplos ingredientes.

Por exemplo, um ou mais diluentes inertes e/ou cargas (por exemplo, sacarose, sorbitol, açúcar, manitol, celulose microcristalina, amidos incluindo amido de batata, carbonato de cálcio, cloreto de sódio, lactose, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio ou fosfato de sódio); um ou mais de agentes granulantes e desintegrantes (por exemplo, derivados de celulose incluindo, mas não limitados à celulose microcristalina, amidos, incluindo amido de batata, croscarmelose sódica, alginatos ou ácido algínico); um ou mais agentes de ligação (por exemplo, sacarose, glicose, manitol, sorbitol, acácia, ácido algínico, alginato de sódio, gelatina, amido, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, silicato de magnésio e alumínio, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropiImetiIcelulose, etilcelulose, polivinilpirrolidona ou polipropileno glicol); e um ou mais agentes lubrificantes, glidantes e antiadesivos (por exemplo, estearato de magnésio, estearato de zinco, ácido esteárico, sílicas, óleos vegetais hidrogenados ou talco) e combinações destes. Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser corantes, agentes flavorizantes, plastificantes, umectantes, agentes de tamponamento, e etc., que são encontrados, por exemplo, em "The Handbook of Pharmaceutical Excipients", 3a edição, editado por Authur H. Kibbe, American Pharmaceutieal Association, Washington, DC, aqui incorporado por referência integralmente.

As formas de dosagem sólidas que podem ser preparadas a partir das composições farmacêuticas das modalidades da presente invenção podem incluir comprimidos, comprimido em forma oval, cápsulas, supositórios retais ou vaginais, pílulas, drágeas, comprimido em forma de lozando, grânulos, contas, microesferas, pelotas e pós, ou qualquer combinação destes. As formulações podem também ser preparadas na forma de soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires. Estas formas de dosagem líquidas podem incluir diluentes líquidos além dos ingredientes sólidos discutidos acima. Tais diluentes podem incluir, mas não estão limitados a solventes, agentes de solubilização, agentes de suspensão e emulsificantes tais como água ou soluções salinas, etanol e outros alcoóis farmaceuticamente aceitáveis, carbonato de etila, acetato de etila, propileno glicol, dimetil formamida, óleos farmaceuticamente aceitáveis tais como semente de algodão, milho, oliva, óleo de rícino e gergelim, ésteres de ácido graxo de sorbitano, polioxietileno sorbitol e agar-agar. Diluentes ácidos e neutros são geralmente preferidos e mais preferivelmente diluentes ácidos.

A composição farmacêutica das modalidades da presente invenção pode ser usada para qualquer quantidade de dosagem conveniente do ingrediente ativo. Geralmente, o nível do ingrediente ativo pode ser aumentado ou diminuído de acordo com o julgamento do médico, cientista farmacêutico ou outra pessoa habilitada na técnica. A quantidade dos ingredientes não ativos restante pode ser ajustada conforme necessário.

As modalidades da presente invenção podem ser de liberação imediata ou modificada (por exemplo, composições farmacêuticas que criam uma concentração substancialmente constante da droga dentro do trato intestinal durante um período de tempo prolongado, composições farmacêuticas que possuem características de liberação modificadas com base em critérios temporais ou ambientais. Veja, por exemplo, Modified-Release Drug Delivery Technology, editores M. J. Rathbone, J. Hodgraft e M. S. Roberts. Mareei Dekker, Inc. New York).

Por exemplo, em algumas modalidades da presente invenção, um comprimido de liberação imediata compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluindo, mas não limitado a um ou mais de celulose microcristalina, amido, hidroxipropil celulose, monohidrato de lactose, lactose anidra, talco, dióxido de silício coloidal, providona, ácido cítricô, poloxâmero, glicolato de amido sódico, ácido esteárico, e estéarato de magnésio. Em uma modalidade, o um ou mais excipiente farmaceuticamente aceitável inclui, mas não está limitado a um ou mais de celulose microcristalina, amidc|, hidroxipropil celulose, glicolato de amido sódico e estearato de magnésio. A celulose microcristalina pode estar presente de cerca de 1% a cerca de 90% do peso total da composição, preferivelmente de cerca de 5% a cerca de 50% do peso total da composição. Amido pode estar presente de cerca de 1% a cerca de 25% do peso total da composição. A hidroxipropil celulose pode estar presente de cerca de 0,01% a cerca de 25% do peso total da composição, preferivelmente de cerca de 0,05% a cerca de 10% do peso total da composição. 0 glicolato de amido sódico pode estar presente de cerca de 0,01% a cerca de 25% do peso total da composição, preferivelmente de cerca de 0,05% a cerca de 10% do peso total da composição.

O estearato de magnésio pode estar presente de cerca de 0,01% a cerca de. 25% do peso total da composição, pref erivelmente de cerca de 0,05% a cerca de 10% do peso total da composição.

Algumas modalidades da presente invenção podem incluir um ou mais revestimentos. O(s) revestimento(s) pode(m) ser aplicado(s) por qualquer técnica convencional tal como revestimento em recipiente rotativo, revestimento em leito fluidizado ou revestimento por pulverização. 0(s) revestimento(s) pode(m) ser aplicado(s) como uma suspensão, pulverização, poeira ou pó. 0(s) revestimento(s) pode(m) ser formulado(s) para liberação imediata, liberação retardada/entérica ou liberação controlada do segundo ativo farmacêutico de acordo com os métodos conhecidos na técnica. As técnicas de revestimento convencionais estão descritas, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18° Edição (1990), aqui incorporada por referência integralmente.

Um revestimento de liberação imediata é comumente usado para melhorar a qualidade do produto assim como para barreira de umidade e mascaramento de gosto e odor. A ruptura rápida da película no meio gástrico é importante, levando à desintegração efetiva e dissolução. EUDRAGIT® RD100 (Rohm) é um exemplo de tal revestimento. Ele é uma combinação de um copolímero de metacrilato catiônico insolúvel em água com um éter de celulose solúvel em água. Na forma de pó, ele é facilmente distribuível em uma suspensão facilmente pulverizável que seca para deixar uma película lisa. Tais películas se desintegram rapidamente em meio aquoso a uma taxa que é dependente do pH e da espessura do filme.

Uma camada de revestimento protetora (isto é, revestimento de selagem) pode ser aplicada, se desejado, por técnicas de revestimento convencionais tais como revestimento em recipiente rotativo ou revestimento em leito fluidizado usando-se soluções de polímeros em água ou solventes orgânicos adequados ou usando-se dispersões de polímero aquosas. Materiais adequados para a camada protetora incluem derivados de celulose tal como hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila, dispersões aquosas de etil celulose, e etc. A camada de revestimento protetora pode incluir um ou mais antioxidantes, agentes quelantes, corantes ou pigmentos.

Uma camada de revestimento entérica pode ser aplicada sobre os núcleos com ou sem revestimento de selagem através de técnicas de revestimento convencionais tais como revestimento em recipiente rotativo ou revestimento em leito fluidizado usando-se soluções de polímeros em água ou solventes orgânicos adequados ou usando-se dispersões de polímero aquosas. Todos os polímeros sensíveis a pH disponíveis comercialmente estão incluídos. 0 ativo farmacêutico não é liberado no ambiente ácido estomacal de pH aproximadamente abaixo de 4,5, mas não limitado a este valor. O ativo farmacêutico deve tornar-se disponível quando a camada sensível a pH se dissolve no pH maior, após um certo tempo de atraso, ou após a unidade passar através do estômago. 0 tempo de atraso preferido está na faixa de uma a seis horas.

Os polímeros entéricos incluem, mas não estão limitados ao ftalato de acetato de celulose, trimeliato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, ftalato de acetato de polivinila, carboximetiletilcelulose, ácido metacrílico/éster de metila de ácido metacrílico co-polimerizados tais como, por exemplo, os materiais conhecidos sob o nome comercial EUDRAGIT L12.5, L100, ou EUDRAGIT S12.5, SlOO ou compostos similares usados para se obter revestimentos entéricos. Dispersões aquosas de polímero coloidal ou re-dispersões podem ser também aplicadas, por exemplo, EUDRAGIT L3 0D-55, EUDRAGIT L100-55, EUDRAGIT S100, EUDRAGIT preparação 4110D (Rohm Pharma); AQUATERIC, AQUACOAT CPD 30 (FMC); KOLLICOAT MAE 3OD e 3ODP (BASF) ; EASTACRYL 30D (Eastman Chemical) .

Um revestimento de película de liberação controlada pode incluir um material insolúvel em água tal como cera ou substância semelhante à cera, alcoóis graxos, goma-laca, zeína, óleos vegetais hidrogenados, celuloses insolúveis em água, polímeros de ácido acrílico e/ou metacrílico, e quaisquer outros sólidos passíveis de digestão ou dispersão conhecidos na técnica. O solvente para o material de revestimento hidrofóbico pode ser orgânico ou aquoso. Preferivelmente, o polímero hidrofóbico é selecionado a partir de (i) um polímero celulósico insolúvel em água, tal como uma alquilcelulose, preferivelmente etilcelulose; (ii) um polímero acrílico; ou (iii) misturas destes. Em outras modalidades preferidas da presente invenção, o material hidrofóbico compreendendo o revestimento de liberação controlada é um polímero acrílico. Qualquer polímero acrílico que seja farmaceuticamente aceitável pode ser usado para os propósitos da presente invenção. Os polímeros acrílicos podem ser polímeros catiônicos, aniônicos ou não iônicos e podem ser acrilatos, metacrilatos, formados de ácido metacrílico ou ésteres de ácido metacrílico. Exemplos de polímeros acrílicos adequados incluem mas não estão limitados a copolímeros de ácido acrílico e ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila, metacrilatos de etoxietila, metacrilato de cianoetila, metacrilato de metila, copolímeros, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metil, copolímeros de ácido metacrílico, copolímero de metacrilato de aminoalquila, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila, ácido poliacríIico, ácido polimetacrílico, copolímero de alquilamina do ácido metacrílico, metacrilato de polimetila, anidrido do ácido polimetacrílico, metacrilato de metila, polimetacrilato, copolímero de metacrialto de metila, metacrilato de polimetila, copolímero de metacrilato de polimetila, poliacrilamida, 'copolímero de metacrilato de aminoalquila, anidrido de ácido polimetacrílico e copolímeros de metacrilato de glicidila.

Um revestimento de barreira pode ser incluído entre um revestimento e um outro revestimento ou o exterior da forma de dosagem preliminar (por exemplo, o comprimido pressionado, a casca da cápsula, etc.). O revestimento de barreira pode ser compreendido de um revestimento de liberação entérica/atrasada (como acima), ou uma camada de barreira (não funcional), que serve como um revestimento protetor para impedir que a umidade contate o componente farmacêutico interno, ou para impedir infiltração de dentro do revestimento de barreira para um componente farmaceuticamente ativo externo ou vice-versa. Um revestimento de barreira de umidade pode ser compreendido de qualquer tipo aplicável de revestimento conhecido daqueles habilitados na técnica.

Em algumas modalidades da presente invenção, os ingredientes sólidos da formulação são combinados, opcionalmente granulados, tal como por granulação a seco ou em úmido, e pressionados em comprimidos, e opcionalmente revestidos. A compressão e/ou revestimento podem ser executados por quaisquer meios da indústria padrão. Se aplicável, a velocidade da pan e a taxa de pulverização alvo podem ser ajustadas para se adequarem ao comprimido particular que está sendo revestido. Qualquer revestimento adequado pode ser usado de acordo com a presente invenção.

Em outras modalidades, a composição farmacêutica pode ser usada para encher cápsulas tais como cápsulas de gelatina rígidas ou usadas para preparar qualquer outra forma de dosagem sólida conveniente. As composições de acordo com a invenção podem ser armazenadas na forma de pós, granulados, intermediários, suspensões ou soluções antes da adição de excipientes farmacêuticos desejados adicionais para a produção das formas de dosagem finais tais como comprimidos ou cápsulas cheias com sólidos, ou formas de dosagem líquidas finais tais como soluções, xaropes, suspensões, emulsões e etc. As formas de dosagem sólidas das modalidades da presente invenção podem ser de qualquer cor ou combinação de uma ou mais cores. As formas de dosagem sólidas podem também ser de qualquer forma, por exemplo, plana e/ou de forma oval.

As formas de dosagem sólidas podem ser distribuídas de qualquer maneira. Por exemplo, comprimidos ou cápsulas podem ser distribuídos em embalagem tipo blíster (por exemplo, embalagens tipo blíster ACLAR® 2000 or PVDC, preferivelmente embalagens tipo blíster alumínio-alumínio) ou frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) , que preferivelmente incluem um dessecante e/ou um selo de indução, tal como um fechamento resistente à criança com um selo de indução. Qualquer número de comprimidos ou cápsulas pode ser incluído em uma embalagem de dose unitária, tal como uma embalagem tipo blíster incluindo, mas não limitado a 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 48, 56, 75 ou 100 comprimidos ou cápsulas.

Os seguintes exemplos também ilustram a presente invenção e não devem ser interpretados como limitantes da presente invenção de qualquer forma.

Exemplo 1: Composição farmacêutica de difimicina

Uma composição farmacêutica de difimicina foi preparada com os ingredientes mostrados na Tabela I.

Tabela I

<table>table see original document page 25</column></row><table> <table>table see original document page 26</column></row><table>

A difimicina foi misturada com celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH 101) amido (por exemplo, Starch 1500), glicolato de amido sódico e hidroxipropilcelulose. A mistura foi pulverizada com uma solução de BHT em metanol A mistura pulverizada foi granulada com hidroxipropilcelulose através de granulação de alto corte em água, e seca em um secador de leito fluidizado. Mais glicolato de amido sódico foram adicionados. A composição resultante foi lubrifiçada com estearato de magnésio e comprimida em um comprimido biconvexo em forma de cápsula. Alguns dos comprimidos foram usados com pó de celulose microcristalina para encher cápsulas coni-snap (Cápsulas com borda do corpo cônico e sistema de travamento) cinzas, tamanho 0, antes da compressão. Não menos que 85% dos ingredientes ativos nas formas de dosagem sólidas dissolvidos em 30 minutos em 900 mL de um meio de lauril sulfato de sódio a 3,0% pelo método de pás USP a 100 rpm e 37°C.

Exemplo 2: Uma comparação da estabilidade das formulações de difimicina

A estabilidade das formulações da Tabela II, possuindo difimicina com BHT, BHA ou nenhum antioxidante foi comparada na Tabela III. Os comprimidos foram armazenados a 40 °C a 75% de umidade relativa (RH) em recipientes farmacêuticos de HDPE padrões com selos de indução, e com ou sem um dessecante. Amostras destes comprimidos foram analisadas para níveis de impureza usando-se um ensaio padrão de cromatografia liquida de alta performance (HPLC).

Tabela II

<table>table see original document page 27</column></row><table>

Tabela III

<table>table see original document page 27</column></row><table> <table>table see original document page 28</column></row><table>

Acredita-se que o composto L relacionado na Tabela III, possuindo um tempo de retenção relativo (RRT) de 1,13, seja um produto de oxidação da difimicina. A Figura 1 divulga uma possível estrutura do composto L relacionado.

Exemplo 3: Estabilidade com diferentes formas de dosagem e de embalagem

Conforme mostrado na Tabela IV, a estabilidade das composições farmacêuticas da presente invenção com difimicina com diferentes formas de dosagem sólida e embalagem foi comparada a 250C/6 0% de UR.

Tabela IV <table>table see original document page 29</column></row><table> <table>table see original document page 30</column></row><table>

* Dados não coletados neste período de tempo.

Deve-se compreender que embora a invenção tenha sido descrita acima usando-se modalidades especificas, a descrição e os exemplos são objetivados para ilustrarem os princípios estruturais e funcionais da presente invenção e não são objetivados para limitarem o escopo da invenção. Do contrário, a presente invenção é objetivada para abranger todas as modificações, alterações e substituições.

Claims

1. Composição farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma ou mais tiacumicinas, uma quantidade estabilizante de um ou mais antioxidantes, e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, onde a composição está em uma forma de dosagem sólida.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é substancialmente estável na presença de umidade.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é substancialmente estável na presença de calor.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que uma ou mais tiacumicinas são difimicina.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a quantidade terapeuticamente efetiva de difimicina é de cerca de 25 mg a cerca de 500 mg de difimicina.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade estabilizante de um ou mais antioxidantes é de cerca de 0,001% a cerca de -50% do peso total da referida composição.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais antioxidantes são selecionados a partir do grupo consistindo de hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, gaiato de propila, gaiato de dodecila, gaiato de etila, gaiato de octila, alfa tocoferol, ascorbato de sódio, metabissulfito de sódio, ácido fumárico e ácido málico.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um ou mais antioxidante são hidroxitolueno butilado.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados a partir do grupo consistindo de celulose microcristalina, amido, hidroxipropilcelulose, glicolato de amido sódico, álcool isopropílico, estearato de magnésio e combinações destes.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição é administrada oralmente.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem sólida é distribuída em frascos de polietileno de alta densidade (HDPE).

13. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem sólida é um comprimido.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem sólida é distribuída em uma embalagem de dose unitária.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a embalagem de dose unitária é uma embalagem tipo blíster.

16. Método para o tratamento ou prevenção de uma doença, infecção e/ou outra condição associada com o uso de antibióticos, quimioterapias para câncer ou terapias antivirais caracterizado por compreender administrar a composição farmacêutica da reivindicação 1 a um indivíduo.

17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença, infecção e/ou outra condição é selecionada a partir do seguinte: diarréia associada à C. difficile (CDAD), colite, colite pseudomembranosa, diarréia associada a antibiótico, e infecções devidas às espécies C. difficile, C. perfringens, Staphylococcus ou Enterococcus, enterocolite clostridial, diarréia neonatal, enterocolite associada a antibiótico, enterocolite esporádica, entecolite nosocomial, colite membranosa, diarréia infecciosa e síndrome do intestino irritável.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a doença, infecção e/ou outra condição é diarréia associada à C. difficile (CDAD).

19. Composição farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente efetiva de difimicina, hidroxitolueno butilado em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 5% do peso total da referida composição, e opcionalmente um ou mais de celulose microcristalina, amido, hidroxipropilcelulose, glicolato de amido sódico e estearato de magnésio, onde a composição está em uma forma de dosagem sólida.