CN105152940A - 含有高效鲜味调料的可食用组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有高效鲜味调料的可食用组合物及其制备方法，具体地涉及某些高效鲜味(“umami”)味道调节剂作为鲜味剂和/或谷氨酸钠增强剂用于制备食品、饮料和其它可食用组合物的用途，而且涉及制备用于制备可食用食品和饮料的食品调料组合物的方法。

Description

含有高效鲜味调料的可食用组合物及其制备方法
本发明申请是基于申请日为2007年4月19日，申请号为200780014410.X(国际申请号为PCT/US2007/009828)，发明名称为“含有高效鲜味调料的可食用组合物及其制备方法”的专利申请的分案申请。
相关申请
本申请要求2006年4月21日提交的、序列号为60/793,844的美国临时专利申请和2006年9月27日提交的、序列号为60/847,632的美国临时专利申请的优先权，这些申请披露的全部内容在此引入作为参考。
技术领域
本文披露的发明涉及某些高效鲜味(highpotencysavory)(“umami”即日语“鲜味”的意思)味道调节剂(tastemodifier)作为鲜味剂(savoryflavoringagent)和/或谷氨酸钠增强剂(enhancer)在制备食品、饮料和其它可食用组合物中的用途，并且涉及制备食品调料浓缩物组合物(foodflavorantconcentratecompositon)的方法，所述食品调料浓缩物组合物用于制备食品和饮料。本发明还涉及制备本文披露的某些鲜味促味剂化合物(savorytastantcompound)的方法。
发明背景
几个世纪以来，人们将各种天然和非天然组合物和/或化合物加到可食用的食品和饮料中以提高它们的味道。尽管很长时间以前就知道仅有几种基本类型的“味道(taste)”，但对味道感知的生物基础和生化基础还知之甚少，已经发现的味道改良剂和味道调节剂大部分是通过简单的实验和误打误撞发现的。
例如，5种已知的基本味道之一为谷氨酸钠(“MSG”)带来的“鲜味”(“savory”或“umami”)。通常将合成的或天然的MSG加到食品中，加入浓度通常为约0.05至约0.5wt％。或者，MSG存在于某些食品添加剂中，并且可按某些食品添加剂的形式添加，所述食品添加剂例如为自溶性酵母提取物(“AYE”)或水解植物蛋白(“HVP”)，这些添加剂通常以约0.1至约2wt％的浓度加到可食用的食品和饮料中。然而，MSG已知会在某些人的体内产生副反应，而且MSG含有显著量的不希望含有的钠，但目前在寻找MSG的人工替代物方面几乎没有任何进展。
已知一些天然存在的物质能增强或提高(加强)MSG作为鲜味剂的效果，从而减少MSG在给定调味用途中的量。例如，天然存在的核苷酸化合物肌苷一磷酸(IMP)和鸟苷一磷酸(GMP)已知对MSG的鲜味具有增强剂(“促进剂”)效果。IMP和GMP也可存在于AYE或HVP食品添加剂中，但从天然原料将IMP和GMP分离和纯化或对它们进行合成是困难的而且成本高的，因此这两种物质的实际应用受到限制。能取代MSG鲜味剂或能提高任何现有MSG效果从而减少食品组合物中MSG用量的高效化合物会具有非常高的价值。
近年来，生物工程领域总体上取得显著进展，人们对味道感知的生物基础和生化基础了解加深。例如，人们最近已经识别出哺乳动物的参与味道感知的味道受体蛋白(tastereceptorproteins)。特别是识别出两种不同的G蛋白偶联受体家族，T2R家族和T1R家族，相信这两种蛋白参与味道感(参见如Nelson等，Cell(2001)106(3)：381-390；Adler等，Cell(2000)100(6):693-702；Chandrashekar等，Cell(2000)100:703-711；Matsunami等，Number(2000)404:601-604；Li等，Proc.Natl.Acad.ScLUSA(2002)99:4962-4966；Montmayeur等，NatureNeuroscience(2001)4(S):492-498；美国专利6,462,148；PCT公开物WO02/06254，WO00/63166技术、WO02/064631和WO03/001876；及美国专利公开号US2003/0232407Al)。
然而，T2R家族为拥有超过25种基因的家族，该家族参与对苦味的感知，T1R家族仅包括三个成员：T1R1、T1R2和T1R3(参见Li等，Proc.NatlAcad.ScLUSA(2002)99:4962-4966)。最近在WO02/064631和/或WO03/001876中公开了某些T1R成员当在合适的哺乳动物细胞系中共表达时，会集合形成功能性味道受体。特别地，已经发现，T1R1和T1R3在合适宿主细胞中的共表达会产生功能性T1R1/T1R3鲜味(“umami”)受体，该受体对鲜味刺激包括MSG的刺激产生应答。
尤其最近，某些出版物公开称已经发现特定酰胺化合物，这类化合物可非常高效地用作鲜味剂和/或MSG“鲜味”的协同增强剂。
然而，本申请的申请人出人意料地发现，与已知的多种其它人工调料相似，一些新的高效化合物在浓度较高时与MSG相比会有味道上的差异，如可产生诱人的副味道(mouth-wateringside-tastes)、绵长的香味(flavor"lingering”)，或有时会使舌头产生麻刺感或麻木感。尽管对某些食品配方来说，实际上需要这些副味道(如麻辣调味酱(hotandspicysauce))，但对其它用途来说需要减少或掩盖任何的副味道。如果高效鲜味化合物在可食用组合物中没有得到完全分散，则这些副味道就可能变得非常明显。而且，尽管新发现的高效化合物在水性和极性有机介质中的溶解度很高，但其在疏水/亲脂性物质如脂肪和油中的溶解度有限，而疏水/亲脂性物质是许多食物的天然组分。因此，要获得新高效鲜味化合物的有效配方从而实现人对鲜味/鲜味的最佳感知，同时还能使副味道最小化，这在某些时候是困难的。
然而，当发现对人使用来说是安全的新化学实体(chemicalentity)如新的高效鲜味化合物(savorycompound)的时候，最先制备该化合物的原始实验室操作对于生产商业量的该化合物来说可能不是最佳的方式。现有技术中还没有发现能大规模制备高效鲜味剂化合物N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺和2-H-苯并[3,4-d]1,3-二氧戊环-5-基-N-(丙基丁基)-甲酰胺的合成步骤，因此已经开始开发合适的、能大规模生产上述化合物的方法。
为此，需要制备鲜味调节配方和/或鲜味增强配方，其能产生可感知的鲜味和/或增强MSG的鲜味，同时避免和/或克服副味道和溶解度方面存在的问题，这样的配方可用在各种用途中。本发明披露的组合物和鲜味调料浓缩物组合物及方法可实现这些出人意料的效果。
发明内容
本发明公开了多方面的内容，某些方面涉及配制可食用组合物的方法，该组合物含有具有鲜味(“Umami”)的高效化合物或可用作谷氨酸钠鲜味(“Umamiflavor”)增强剂的高效化合物；某些方面涉及食用产品本身，或者某些方面涉及制备或纯化所述化合物本身的改进方法。
具体地，本发明涉及如下各项：
1.一种制备固体调料浓缩物组合物的方法，包括：
a)提供一种或多种具有如下结构式的酰胺化合物或其一种或多种可食用盐：
其中
i)A是5或6元芳基或杂芳基，
ii)m是0、1、2、3或4，
iii)各R1’独立地选自羟基、NH2、SH、卤素和C1-C4有机基团，和
iv)R2具有3至15个碳原子，并且为支链烷基、环烷基或杂环基，所述基团任选地经1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、NH2、SH、卤素和C1-C4有机基团，和
b)将所述一种或多种酰胺化合物或其可食用盐溶解在一种或多种可食用液体中，形成调料溶液；
c)使所述调料溶液与一种或多种可食用固体载体或其溶液、分散液或乳液接触，形成中间体组合物；和
d)将液体从所述中间体组合物中除去或使液体从所述中间体组合物中散失，形成固体调料浓缩物组合物。
2.项1的方法，其中将液体除去或使其散失的步骤为干燥步骤。
3.项2的方法，其中所述干燥步骤包括喷雾干燥。
4.项2的方法，其中所述干燥步骤包括蒸发。
5.项2的方法，其中所述干燥步骤包括加热。
6.项1的方法，其中所述接触步骤包括使所述调料溶液与所述一种或多种可食用固体载体或其溶液、分散液或乳液一起均化。
7.项1的方法，其中A为苯基。
8.项1或7的方法，其中各R1’独立地选自氢、羟基、氟、氯、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
9.项1或7的方法，其中R2取代基选自氢、羟基、氟、氯、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
10.项1或7的方法，其中R2为支链烷基。
11.项1的方法，其中所述酰胺化合物具有如下结构式：
其中R1a、R1a’和R1b独立地为氢或低级烷基。
12.项11的方法，其中R1a、R1a’和R1b为氢。
13.项11的方法，其中R2为具有3至10个碳原子的支链烷基。
14.项1的方法，其中所述酰胺化合物具有如下结构式：
15.项1和7-16中任一项的方法，其中所述一种或多种酰胺化合物在所述固体调料浓缩物组合物中的存在量为约100至约100,000ppm。
16.项1的方法，其中所述固体调料浓缩物组合物还含有至少一种选自下列的组分：谷氨酸钠、肌苷一磷酸、鸟苷一磷酸、自溶性酵母提取物、水解植物蛋白或它们的混合物。
17.项1的方法，其中所述固体调料浓缩物组合物含有谷氨酸钠。
18.项1的方法，其中所述一种或多种可食用液体包括水。
19.项1的方法，其中所述一种或多种可食用液体包括乙醇、丙二醇、甘油、三醋精或它们的混合物。
20.项1的方法，其中所述一种或多种可食用液体包括一种或多种可食用油或一种或多种可食用甘油三酯。
21.项1的方法，其中所述一种或多种可食用液体包括如下的一种或多种：苄醇、三醋精、枸橼酸三乙酯和苯甲酸苄酯。
22.项1的方法，其中所述一种或多种可食用固体载体包括可食用多糖。
23.项1的方法，其中所述一种或多种可食用固体载体包括植物粉或植物提取物。
24.项1的方法，其中所述一种或多种可食用固体载体包括如下的一种或多种：A型明胶、B型明胶、聚磷酸盐、藻酸盐、壳聚糖、角叉菜胶、果胶、淀粉、***胶、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、卵白蛋白、聚山梨醇、环糊精、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、奶粉、乳蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白、芸苔蛋白、白蛋白、犹太教规不禁的明胶、犹太教规禁止的明胶、***教规不禁的明胶和***教规禁止的明胶。
25.项1的方法，其中所述一种或多种可食用固体载体包括麦芽糖糊精。
26.项1的方法，其中所述一种或多种可食用固体载体包括改性淀粉。
27.项1的方法，其中所述一种或多种可食用固体载体包括***胶。
28.由前述项中任一项的方法制备的固体调料浓缩物组合物。
29.一种制备固体调料浓缩物组合物的方法，包括：
a)提供一种或多种具有如下结构式的草酰胺化合物或其一种或多种可食用盐：
其中
i)A和B独立地为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，所述基团含有5至12个环原子，
ii)m和n独立地为0、1、2、3或4-8，
iii)R70和R80独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、卤素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，并且R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烯基，或两个R70一起形成亚甲二氧基环；
b)将所述一种或多种草酰胺化合物或其可食用盐溶解在一种或多种可食用液体中，形成调料溶液；
c)使所述调料溶液与一种或多种可食用固体载体或其溶液、分散液或乳液接触，形成中间体组合物；和
d)将液体从所述中间体组合物中除去或使液体从所述中间体组合物中蒸发，形成固体调料浓缩物组合物。
30.项29的方法，其中将液体除去或使其蒸发的步骤为干燥步骤。
31.项30的方法，其中所述干燥步骤包括喷雾干燥。
32.项30的方法，其中所述干燥步骤包括蒸发。
33.项30的方法，其中所述干燥步骤包括加热。
34.项29的方法，其中所述接触步骤包括使所述调料溶液与所述一种或多种可食用固体载体或其溶液、分散液或乳液一起均化。
35.项29的方法，其中A包括苯基。
36.项29的方法，其中B包括任选经取代的吡啶基。
37.项29的方法，其中A为苯基，并且B为吡啶基。
38.项29的方法，其中R70和R80独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
39.项29的方法，其中所述一种或多种草酰胺化合物包括具有如下结构式的化合物：
40.项29的方法，其中所述一种或多种草酰胺化合物包括具有如下结构式的化合物：
41.项29的方法，其中所述一种或多种草酰胺化合物包括具有如下结构式的化合物：
42.项29的方法，其中所述一种或多种酰胺化合物在所述固体调料浓缩物组合物中的存在量为约100至约100,000ppm。
43.项29的方法，其中所述固体调料浓缩物组合物含有至少一种如下的组分：谷氨酸钠、肌苷一磷酸、鸟苷一磷酸、自溶性酵母提取物、水解植物蛋白或它们的混合物。
44.项29的方法，其中所述固体调料浓缩物组合物含有谷氨酸钠。
45.项29的方法，其中所述一种或多种可食用液体包括水。
46.项29的方法，其中所述一种或多种可食用液体包括乙醇、丙二醇、甘油或它们的混合物。
47.项29的方法，其中所述一种或多种可食用液体包括一种或多种可食用油或一种或多种可食用甘油三酯。
48.项29的方法，其中所述一种或多种可食用液体包括如下的一种或多种：苄醇、三醋精、枸橼酸三乙酯和苯甲酸苄酯。
49.项29的方法，其中所述一种或多种可食用固体载体包括植物粉或植物提取物。
50.项29的方法，其中所述一种或多种可食用固体载体包括可食用多糖。
51.项29的方法，其中所述一种或多种可食用固体载体包括如下的一种或多种：A型明胶、B型明胶、聚磷酸盐、藻酸盐、壳聚糖、角叉菜胶、果胶、淀粉、***胶、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、卵白蛋白、聚山梨醇、环糊精、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、奶粉、乳蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白、芸苔蛋白、白蛋白、犹太教规不禁的明胶、犹太教规禁止的明胶、***教规不禁的明胶和***教规禁止的明胶。
52.项29的方法，其中所述一种或多种可食用固体载体包括麦芽糖糊精。
53.项29的方法，其中所述一种或多种可食用固体载体包括改性淀粉。
54.项29的方法，其中所述一种或多种可食用固体载体包括***胶。
55.项29的方法，其中所述一种或多种可食用固体载体在所述固体调料浓缩物组合物中的存在量为组合物总重量的约75％至约90％。
56.由项29-55中任一项的方法制备的固体调料浓缩物组合物。
57.一种制备亲脂性鲜味调料浓缩物组合物的方法，包括：
a)使一种或多种可食用脂肪或油与一种或多种具有如下结构式的酰胺化合物或其一种或多种可食用盐接触，形成前体调料混合物：
其中
i)A为5或6元芳基或杂芳基，
ii)m为0、1、2、3或4，
iii)各R1’独立地选自羟基、NH2、SH、卤素和C1-C4有机基团，和
iv)R2具有3至15个碳原子，并且为支链烷基、环烷基或杂环基，所述基团任选地经1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、NH2、SH、卤素和C1-C4有机基团，和
b)加工所述前体调料混合物，形成亲脂性鲜味调料浓缩物组合物，其中至少大部分的所述一种或多种酰胺化合物或其可食用盐以分散的并且不溶解的微粒的形式存在。
58.项57的方法，其中所述加工步骤包括均化或研磨。
59.项57的方法，其中所述不溶解的微粒的平均粒径小于约100微米。
60.项57的方法，其中A为苯基。
61.项57或59的方法，其中各R1’独立地选自氢、羟基、氟、氯、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
62.项57或59的方法，其中R2取代基选自氢、羟基、氟、氯、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
63.项57或59的方法，其中R2为支链烷基。
64.项57的方法，其中所述酰胺化合物具有如下结构式：
其中R1a、R1a’和R1b独立地为氢或低级烷基。
65.项64的方法，其中R1a、R1a’和R1b为氢。
66.项64的方法，其中R2为具有3-10个碳原子的支链烷基。
67.项57的方法，其中所述酰胺化合物具有如下结构式：
68.一种制备亲脂性鲜味调料浓缩物组合物的方法，包括：
a)使一种或多种可食用脂肪或油与一种或多种具有如下结构式的草酰胺化合物或其一种或多种可食用盐接触，形成前体调料混合物：
其中
i)A和B独立地为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，所述基团含有5-12个环原子，
ii)m和n独立地为0、1、2、3或4-8，
iii)R70和R80独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、卤素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，并且R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烯基，或两个R70一起形成亚甲二氧基环，和
b)加工所述前体调料混合物，形成亲脂性鲜味调料浓缩物组合物，其中至少大部分的所述一种或多种酰胺化合物或其可食用盐以分散的并且不溶解的微粒的形式存在。
69.项68的方法，其中所述加工步骤包括均化或研磨。
70.项68的方法，其中所述不溶解的微粒具有小于约100微米的平均粒径。
71.项68的方法，其中A包括苯基。
72.项68的方法，其中B包括任选经取代的吡啶基。
73.项68的方法，其中A为苯基，并且B为吡啶基。
74.项68的方法，其中R70和R80独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
75.项68的方法，其中所述一种或多种草酰胺化合物包括具有如下结构式的化合物：
76.项68的方法，其中所述一种或多种草酰胺化合物包括具有如下结构式的化合物：
77.项68的方法，其中所述一种或多种草酰胺化合物包括具有如下结构式的化合物：
78.一种制备液体鲜味调料浓缩物组合物的方法，包括：
a)以任何顺序混合下述物质i)、ii)和iii)，形成含有至少约10ppm的下述一种或多种酰胺化合物或其可食用盐的液体鲜味调料浓缩物组合物：
i)含有一种或多种可食用溶剂的液相，所述溶剂选自苄醇、枸橼酸三乙酯、苯甲酸苄酯、三醋精、甘油、丙二醇或其甲基醚或乙基醚或其醋酸酯，
ii)谷氨酸钠或谷氨酸，和
iii)一种或多种具有如下结构式的酰胺化合物或其一种或多种可食用盐：
其中
(1)A为5或6元芳基或杂芳基，
(2)m为0、1、2、3或4，
(3)各R1’独立地选自羟基、NH2、SH、卤素和C1-C4有机基团，和
(4)R2具有3-15个碳原子，并且为支链烷基、环烷基或杂环基，所述基团任选地经1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、NH2、SH、卤素和C1-C4有机基团。
79.项78的方法，其中所述液体鲜味调料浓缩物组合物含有约10ppm至约10,000ppm的所述一种或多种酰胺化合物或其可食用盐。
80.项78的方法，其中所述液体鲜味调料浓缩物组合物还含有水。
81.项78的方法，其中所述谷氨酸钠或谷氨酸的总摩尔数除以所述一种或多种酰胺化合物的总摩尔数的摩尔比为约5:1至约1000:1。
82.项78的方法，其中A为苯基。
83.项78或82的方法，其中各R1’独立地选自氢、羟基、氟、氯、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
84.项78或82的方法，其中R2取代基选自氢、羟基、氟、氯、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
85.项78或82的方法，其中R2为支链烷基。
86.项82的方法，其中所述酰胺化合物具有如下结构式：
其中R1a、R1a’和R1b独立地为氢或低级烷基。
87.项86的方法，其中R1a、R1a’和R1b为氢。
88.项82的方法，其中R2为具有3-10个碳原子的支链烷基。
89.项82的方法，其中所述酰胺化合物具有如下结构式：
90.由项78的方法制备的液体鲜味调料浓缩物组合物。
91.一种制备液体鲜味调料浓缩物组合物的方法，包括：
a)以任何顺序混合下述物质i)和ii)，形成含有至少约10ppm的下述一种或多种酰胺化合物或其可食用盐的液体鲜味调料浓缩物组合物：
i)含有一种或多种可食用溶剂的液相，所述溶剂选自苄醇、枸橼酸三乙酯、苯甲酸苄酯、三醋精、甘油、丙二醇或其甲基醚或乙基醚或其醋酸酯，
ii)谷氨酸钠或谷氨酸，和一种或多种具有如下结构式的草酰胺化合物或其一种或多种可食用盐：
其中
(1)A和B独立地为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，所述基团含有5至12个环原子，
(2)m和n独立地为0、1、2、3或4-8，
(3)R70和R80独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、卤素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，并且R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烯基，或两个R70一起形成亚甲二氧基环。
92.项91的方法，其中所述液体鲜味调料浓缩物组合物含有约10ppm至约10,000ppm的所述一种或多种酰胺化合物或其可食用盐。
93.项91的方法，其中所述液体鲜味调料浓缩物组合物还含有水。
94.项91的方法，其中所述谷氨酸钠或谷氨酸的总摩尔数除以所述一种或多种酰胺化合物的总摩尔数的摩尔比为约5:1至约1000:1。
95.项91的方法，其中A包括苯基。
96.项91的方法，其中B包括任选经取代的吡啶基。
97.项91的方法，其中A为苯基，并且B为吡啶基。
98.项91的方法，其中R70和R80独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
99.项91的方法，其中所述草酰胺化合物具有如下结构式：
100.项91的方法，其中所述草酰胺化合物具有如下结构式：
101.项91的方法，其中所述草酰胺化合物具有如下结构式：
102.一种使含有氯化钠和谷氨酸钠的鲜味汤、肉汤、清汤、调味酱或卤汁中的钠含量减少的方法，包括：
a)重新配制现有的汤、肉汤、清汤、调味酱、卤汁或它们的前体物质，使其含有至少约0.01ppm的具有如下结构式的酰胺化合物或其一种或多种可食用盐：
其中
(i)A为5或6元芳基或杂芳基，
(ii)m为0、1、2、3或4，
(iii)各R1’独立地选自羟基、NH2、SH、卤素和C1-C4有机基团，和
(iv)R2具有3-15个碳原子，并且为支链烷基、环烷基或杂环基，所述基团任选经1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、NH2、SH、卤素和C1-C4有机基团，和
b)使加到所述重新配制的汤、肉汤、清汤、调味酱或卤汁中的一种或多种钠盐的量减少，与现有的汤、肉汤、清汤、调味酱或卤汁相比，钠盐的量减少至少约5％。
103.项102的方法，其中由至少8名人味道测试者组成的小组中的大多数人不能区分开所述重新配制的汤、肉汤、清汤、调味酱或卤汁中的盐含量与购得的汤、肉汤、清汤、调味酱或卤汁中的盐含量。
104.项102的方法，其中加到含有所述酰胺化合物的汤、肉汤、清汤、调味酱或卤汁中的钠的量与现有的汤、肉汤、清汤、调味酱或卤汁相比减少至少约10wt％。
105.项102的方法，其中所述酰胺化合物在所述重新配制的汤、肉汤、清汤、调味酱或卤汁中的浓度为约0.1至约2ppm。
106.项102的方法，其中将氯化钾加到所述重新配制的汤、肉汤、清汤、调味酱或卤汁中。
107.项102的方法，其中A为苯基。
108.项102的方法，其中各R1’独立地选自氢、羟基、氟、氯、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
109.项102的方法，其中各R2取代基独立地选自氢、羟基、氟、氯、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
110.项102的方法，其中R2为支链烷基。
111.项110的方法，其中所述酰胺化合物具有如下结构式：
其中R1a、R1a’和R1b独立地为氢或低级烷基。
112.项111的方法，其中R1a、R1a’和R1b为氢。
113.项111的方法，其中R2为具有3-10个碳原子的支链烷基。
114.项111的方法，其中所述酰胺化合物具有如下结构式：
115.由项102-114中任一项的方法制备的重新配制的汤。
116.一种使含有氯化钠和谷氨酸钠的鲜味汤、肉汤、清汤、调味酱或卤汁中的钠含量减少的方法，包括：
a)重新配制现有的汤、肉汤、清汤、调味酱、卤汁或它们的前体物质，使其含有至少约0.01ppm的一种或多种具有如下结构式的草酰胺化合物或其一种或多种可食用盐：
其中
(1)A和B独立地为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，所述基团含有5至12个环原子，
(2)m和n独立地为0、1、2、3或4-8，
(3)R70和R80独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、卤素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，并且R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烯基，或两个R70一起形成亚甲二氧基环；和
b)使加到所述重新配制的汤、肉汤、清汤、调味酱或卤汁中的一种或多种钠盐的量减少，与现有的汤、肉汤、清汤、调味酱或卤汁相比，钠盐的量减少至少约5％。
117.项116的方法，其中加到含有所述酰胺化合物的所述汤、肉汤、清汤、调味酱或卤汁中的钠的量与现有的汤、肉汤、清汤、调味酱或卤汁中的钠的量相比减少至少约10wt％。
118.项116的方法，其中将氯化钾加到所述重新配制的汤、肉汤、清汤、调味酱或卤汁中。
119.项116的方法，其中所述酰胺化合物在所述重新配制的汤、肉汤、清汤、调味酱或卤汁中的浓度为约0.1至约2ppm。
120.项116的方法，其中A包括苯基。
121.项116的方法，其中B包括任选经取代的吡啶基。
122.项116的方法，其中A包括苯基，并且B包括吡啶基。
123.项116的方法，其中R70和R80独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
124.项116的方法，其中所述草酰胺化合物具有如下结构式：
125.项116的方法，其中所述草酰胺化合物具有如下结构式：
126.项116的方法，其中所述草酰胺化合物具有如下结构式：
127.一种使N-(庚-4-基)-苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺结晶的方法，包括：
a)将含有N-(庚-4-基)-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺的组合物在高温溶解在乙酸乙酯和庚烷中，形成溶液；和
b)冷却所述溶液，形成含有N-(庚-4-基)-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺的固体。
128.项127的方法，其中所述固体为纯度高于99％的N-(庚-4-基)-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺。
129.一种制备2-甲氧基-4-甲基-苄胺或其盐的方法，包括：
a)用甲基化试剂对2-羟基-4-甲基-苯甲酰胺进行甲基化，得到2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺；和
b)用氢化物还原剂对2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺进行还原，得到2-甲氧基-4-甲基-苄胺或其盐。
130.一种制备2-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺或其盐的方法，包括：
a)用强碱处理乙腈，使氢离子从其中离去；
b)使2-溴-5-甲基吡啶与所述经碱处理的乙腈缩合，得到2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈；和
c)对2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈的氰基进行还原，得到2-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺或其盐。
131.项130的方法，其中所述处理步骤是用烷基锂或芳基锂试剂或二烷基胺的锂盐进行的。
132.项130的方法，其中所述还原步骤包括在催化剂的存在下进行氢化。
133.项132的方法，其中所述催化剂为兰尼镍。
134.一种制备N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草酰胺的方法，包括：
a)使2-甲氧基-4-甲基苄胺与2-氯-氧代乙酸酯反应，得到N-(2-甲氧基-4-甲基-苄基)-草酸酰胺·乙酯；和
b)使N-(2-甲氧基-4-甲基-苄基)-草酸酰胺·乙酯与2-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺反应，得到N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草酰胺。
135.项134的方法，其中所述步骤(b)是在乙腈和三乙胺的存在下进行的。
136.一种可食用组合物，含有：
a)鲜味调节量的一种或多种具有如下结构式的酰胺化合物或其一种或多种可食用盐：
其中
(i)A’为5或6元芳基或杂芳基，
(ii)m为0、1、2、3或4，
(iii)各R1’独立地选自羟基、NH2、SH、卤素和C1-C4有机基团，一个或两个R1’取代基键合在一起，形成饱和的亚烷基二氧基，和
(iv)R2具有3-15个碳原子，并且为支链烷基、环烷基或杂环基，所述基团任选经1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、NH2、SH、卤素和C1-C4有机基团；和
b)鲜味调节量的一种或多种具有如下结构式的草酰胺化合物或其一种或多种可食用盐：
其中
(i)A和B独立地为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，所述基团含有5至12个环原子，
(ii)m和n独立地为0、1、2、3或4-8，
(iii)R70和R80独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、卤素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，并且R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烯基，或两个R70一起形成亚甲二氧基环。
137.项136的组合物，其还含有谷氨酸钠。
138.项136的组合物，其含有0.1至3ppm的所述一种或多种酰胺化合物和0.1至3ppm的所述一种或多种草酰胺化合物。
139.项136的组合物，其中所述可食用组合物为清汤、肉汤或汤。
140.项136的组合物，其中所述可食用组合物为调味酱或调味品。
141.项136的组合物，其中所述可食用组合物为蔬菜汁或番茄汁。
142.项136的组合物，其中所述可食用组合物为沙拉调料或蛋黄酱。
143.项136的组合物，其中所述可食用组合物为鲜味调味组合物。
144.项136的组合物，其中所述可食用组合物为挂糊油炸食品。
145.项136的组合物，其中所述可食用组合物为调料浓缩物组合物。
146.项145的组合物，其中所述调料浓缩物组合物含有10至10,000ppm的所述一种或多种酰胺化合物或草酰胺化合物。
147.项145的组合物，其中所述调料浓缩物组合物为液体组合物。
148.项145的组合物，其中所述调料浓缩物组合物为固体组合物。
149.项148的组合物，其中所述固体组合物通过聚集方法来制备。
150.项148的组合物，其中所述固体组合物通过干燥共混来制备。
151.项136的组合物，其中A’为苯基，并且各R1’独立地选自氢、羟基、氟、氯、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
152.项151的组合物，其中R2为具有3-10个碳原子的支链烷基。
153.项136的组合物，其中所述酰胺化合物具有如下结构式：
其中R1a、R1a’和R1b独立地为氢或低级烷基。
154.项136的组合物，其中所述酰胺化合物具有如下结构式：
155.项136的组合物，其中A为苯基，并且B为吡啶基。
156.项155的组合物，其中R70和R80独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
157.项136的组合物，其中所述一种或多种草酰胺化合物具有如下结构式：
158.项157的组合物，其中所述酰胺化合物具有如下结构式：
159.项158的组合物，其还含有谷氨酸钠。
160.一种制备具有如下结构式的N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺的方法，包括：
a)在叔胺碱和溶剂或溶剂混合物的存在下，使2,4-二甲氧基苄胺或其盐与2-氯-2-氧代乙酸酯缩合，所述溶剂或溶剂混合物包括如下的一种或多种：甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯和硝基苯，所述2-氯-2-氧代乙酸酯具有如下结构式：
形成具有如下结构式的2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯的溶液：
其中R是C1-C4直链或支链烷基；和
b)使在步骤(a)形成的所述2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯的溶液与具有如下结构式的2-(吡啶-2-基)乙胺反应：
形成N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺。
161.项160的方法，其中R是甲基。
162.项160的方法，其中R是乙基。
163.项160的方法，其中用于步骤(a)的所述溶剂或溶剂混合物包括甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯或它们的混合物。
164.项163的方法，其中所述溶剂或溶剂混合物为甲苯。
165.项160的方法，其中所述叔胺碱为三烷基胺、三烷氧基胺或含有吡啶残基的杂芳族碱。
166.项165的方法，其中所述叔胺碱选自三乙胺、吡啶、二甲基吡啶和l,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
167.项166的方法，其中所述叔胺碱为三乙胺。
168.项160的方法，其中步骤(a)中的所述2,4-二甲氧基苄胺或其盐最初是以铵盐的形式存在。
169.项160的方法，其中步骤(a)包括：
a)在三乙胺和甲苯的存在下，使2,4-二甲氧基苄胺或其铵盐与2-氯-2-氧代乙酸乙酯反应，所述步骤还包括如下的步骤：
i)使2,4-二甲氧基苄胺或其铵盐、三乙胺和甲苯混合，形成混合物；
ii)冷却所述混合物至约0℃，形成冷却的混合物；
iii)将2-氯-2-氧代乙酸乙酯加到所述冷却的混合物中，同时保持所述混合物的温度为约10℃或低于约10℃，形成反应溶液；和
iv)使所述反应溶液温热到约20℃至约27℃，形成不纯的2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸乙酯。
170.项160的方法，其中所述2-(2,4-二甲氧基-苄基氨基)-2-氧代乙酸酯的溶液还经如下的一个或多个步骤处理：
a)将盐酸水溶液加到所述2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯的溶液中，形成水相和含有所述2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯的有机液相；
b)将所述含有2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯的有机液相分离出来并干燥，形成所述2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯的无水溶液。
171.项170的方法，其中所述方法包括如下的步骤：
a)从所述2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯的无水溶液中除去有机溶剂，形成固体2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯；和
b)对所述固体2-(2,4-二甲氧基苄基-氨基)-2-氧代乙酸酯进行纯化。
172.项160的方法，其中步骤(b)也包括：
i)将2-(2-氨基乙基)吡啶混合到步骤(a)的溶液中，形成反应溶液，和
ii)加热所述反应溶液，形成N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺。
173.项172的方法，其中步骤(b)还包括：
i)冷却所述反应溶液，形成N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺的冷却溶液；
ii)通过加入二烷基醚使所述N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺从所述冷却的溶液中固化；和
iii)收集所述固体N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺。
174.项173的方法，其中所述方法包括如下的步骤：
iv)用庚烷处理步骤(b)得到的所述固体N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]-草酰胺，形成N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]-草酰胺的浆液；和
v)从所述浆液中收集所述N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]-草酰胺，得到经纯化的N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]-草酰胺。
175.一种制备具有如下结构式的N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺的方法：
所述方法包括：
a)将具有如下结构式的2,4-二甲氧基苄胺或其铵盐溶解在三乙胺和甲苯中，形成混合物：
b)在约10℃或低于约10℃的温度向在步骤(a)形成的所述混合物中加入具有如下结构式的2-氯-2-氧代乙酸乙酯：
形成具有如下结构式的2-(2,4-甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸乙酯的溶液：
c)使所述在步骤(b)形成的2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸乙酯的溶液与具有如下结构式的2-(吡啶-2-基)乙胺反应：
形成反应溶液，随后加热所述反应溶液，形成N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺。
176.一种制备具有如下结构式的2-H-苯并[3,4-d]1,3-二氧戊环-5-基-N-(丙基丁基)-甲酰胺的方法：
所述方法包括：
a)使具有如下结构式的胡椒基酸：
与能够形成酰氯的试剂反应，形成具有如下结构式的胡椒基酰氯：
所述能够形成酰氯的试剂包括亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯或它们的混合物，
b)使在步骤(a)形成的胡椒基酰氯与具有如下结构式的4-庚基胺反应：
形成2-H-苯并[3,4-d]l,3-二氧戊环-5-基-N-(丙基丁基)-甲酰胺。
177.项176的方法，其中所述能够形成酰氯的试剂为亚硫酰氯。
178.项176的方法，其中步骤(a)在选自下列的溶剂的存在下进行：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和它们的混合物。
179.项178的方法，其中所述溶剂包括二氯甲烷。
180.项178的方法，其还包括二甲基甲酰胺。
181.项176的方法，其中步骤(a)还包括如下的步骤：
i)将胡椒基酸、二氯甲烷和二甲基甲酰胺混合，形成液体混合物；
ii)冷却所述液体混合至约0℃，形成冷却的混合物；
iii)在约10℃或低于约10℃的温度向所述冷却的混合物中加入所述能够形成酰氯的试剂，形成反应混合物；和
iv)在加入所述酰氯形成试剂后，将所述反应混合物加热至回流，形成胡椒基酰氯的溶液。
182.项176的方法，其中步骤(a)在有机碱的存在下进行。
183.项182的方法，其中所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
184.项183的方法，其中所述有机碱为三乙胺。
185.项176的方法，其中步骤(b)还包括如下的步骤：
i)将4-庚基胺、三乙胺、二氯甲烷和二甲基甲酰胺混合，形成4-庚基胺的溶液；
ii)在低于约5℃的温度向所述4-庚基胺的溶液中加入所述胡椒基酰氯，形成反应混合物；和
iii)使所述反应混合物温热到约20℃至约25℃，形成含有2-H-苯并[3,4-d]1,3-二氧戊环-5-基-N-(丙基丁基)-甲酰胺的粗品反应溶液。
186.项185的方法，其中步骤(b)还包括：
iv)使在步骤(b)(iii)得到的粗品反应溶液冷却到约0℃至约5℃，并且加入水，形成两相溶液；
v)所述两相溶液通过以下方法来处理：除去水相，然后所得到的有机相用下述溶液以下述顺序进行处理，形成2-H-苯并[3,4-d]l,3-二氧戊环-5-基-N-(丙基丁基)-甲酰胺的溶液：
1.用当量为约0.1N至约2.0N的盐酸水溶液进行处理；
2.用碳酸氢钠饱和水溶液进行处理；和
3.用氯化钠饱和水溶液进行处理；
vi)除去所述有机相，形成粗品2-H-苯并[3,4-d]l,3-二氧戊环-5-基-N-(丙基丁基)-甲酰胺；和
vii)形成所述粗品2-H-苯并[3,4-d]l,3-二氧戊环-5-基-N-(丙基丁基)-甲酰胺的浆液，然后过滤分离得到2-H-苯并[3,4-d]l,3-二氧戊环-5-基-N-(丙基丁基)-甲酰胺。
上述讨论的内容仅仅是对本发明某些公开内容的概括，并不是(也不应该理解为)对本发明的限制。
具体实施方式
通过参考如下对本发明各方面和所包含的实施例的详细说明及参考化学式和表格并结合之前和之后对其进行的描述可以更容易地理解本发明。在对本发明化合物、组合物和/或方法进行描述和公开之前，应当理解的是，除非权利要求书给出专门的说明，否则本发明并不限于具体的食品或食品制备方法、具体的食用载体或配方，或不限于将本发明化合物配制成经口摄入的可食用产品或组合物的特定方式，因为相关领域技术人员非常清楚可以对上述内容进行调整。同样应该理解的是，本发明使用的技术仅用于描述特定实施方案而不是对本发明进行限定。
定义
“可食用的、生物学可用的或可药用的载体或赋形剂”是用于制备本发明化合物所需剂型的固体或液体介质和/或组合物，所述剂型使本发明化合物以分散/稀释形式摄入，从而使本发明化合物的生物有效性达到最大。可食用的、生物学可用的或可药用的载体包括许多常见的食品成分，如中性pH、酸性pH或碱性pH的水、果汁或蔬菜汁、醋、腌泡汁(marinade)、啤酒(beer)、果酒(wine)、天然水/脂肪乳液如牛奶或炼乳、食用油和起酥油、脂肪酸、丙二醇的低分子量寡聚物、脂肪酸的甘油酯和所述疏水物质在含水介质中的分散液或乳液、盐如氯化钠、面粉、溶剂如乙醇、固体可食用稀释剂如蔬菜粉末或蔬菜碎粉(vegetablepowdersorflours)或其它液体赋形剂；分散或悬浮助剂；表面活性剂；等渗剂；增稠剂或乳化剂、防腐剂；固体粘合剂(solidbinder)；润滑剂等。
本发明所述“味道”是指受试对象(subject)对味道和/或气味的感知，包括甜、酸、咸、苦、鲜等。所述受试对象可以是人或动物。
本发明所述“调味剂”是指能在动物或人中诱导味道或味道的化合物或其生物学上可接受的盐。
本发明所述“味道调节剂”是指能在动物或人中调节(包括提高或增强)和诱导天然或合成调味剂的味道和/或气味的化合物或其生物学上可接受的盐。
本发明所述“增味剂”是指能增强或“提高”天然或合成调味剂的味道或气味的化合物或其生物学上可接受的盐。
本发明所述“鲜味”是指通常由MSG(谷氨酸钠)在动物或人中诱导的、鲜的、诱人的及鲜美(“umami”)的味道。
本发明所述“鲜味剂”或“鲜味化合物”或“活化鲜味受体的化合物”是指能在受试对象中产生可感知的鲜味的化合物或其生物学上可接受的盐，如，能活化体外T1R1/T1R3受体的MSG(谷氨酸钠)或能活化体外T1R1/T1R3受体的化合物。所述受试对象为人或动物。
本发明所述“鲜味调节剂”是指能在动物或人中调节(包括提高或增强)、诱导和阻断天然或合成鲜味剂如谷氨酸钠(MSG)的鲜味的化合物或其生物学上可接受的盐。
本发明所述“鲜味增强剂”是指能在动物或人中增强、加强或“增加”天然或合成鲜味剂如谷氨酸钠(MSG)的鲜味的化合物或其生物学上可接受的盐。
本发明所述“活化鲜味受体的化合物“是指能活化鲜味受体(如T1R1/T1R3受体)的化合物。
本发明所述“调节鲜味受体的化合物”是指能调节(活化、增强或阻断)鲜味受体的化合物。
本发明所述“增强鲜味受体的化合物”是指能增强或加强天然或合成的、活化鲜味受体的化合物如谷氨酸钠(MSG)的化合物。
本发明所述“鲜味剂的量”是指足以诱导可食用的或可药用的产品或组合物的鲜味的化合物或其前体的量。鲜味剂的量的很宽的范围为约0.001ppm至100ppm，窄的范围为约0.1ppm至约10ppm。或者，鲜味剂的量的范围为约0.01ppm至约30ppm、约0.05ppm至约15ppm、约0.1ppm至约5ppm或约0.1ppm至约3ppm。
本发明所述“鲜味调节量”是指足以改变(增加或减少)可食用或可药用产品或组合物的鲜味的式(I)化合物或其前体的量，这种改变足以被人受试对象所感知。鲜味调节量的很宽的范围为约0.001ppm至100ppm，窄的范围为约0.1ppm至约10ppm。或者，鲜味调节量的范围为约0.01ppm至约30ppm，约0.05ppm至约15ppm，约0.1ppm至约5ppm或约0.1ppm至约3ppm。
本发明所述“鲜味增强量”是指足以增强天然或合成调味剂如谷氨酸钠(MSG)在可食用或可药用产品或组合物中的味道的化合物量。鲜味增强量的很宽的范围为约0.001ppm至100ppm，或窄的范围为约0.1ppm至约10ppm。或者，鲜味增强量为约0.01ppm至约30ppm，约0.05ppm至约15ppm，约0.1ppm至约5ppm或约0.1ppm至约3ppm。
本发明所述“鲜味受体调节量”是指足以调节(活化、增强或阻断)鲜味受体的化合物量。鲜味受体调节量的优选的范围为1pM至100mM，较优选为1nM至100μM，最优选为1nM至30μM。鲜味增强量的很宽的范围为约0.001ppm至100ppm，窄的范围为约0.1ppm至约10ppm。或者，鲜味增强量范围为约0.01ppm至约30ppm，约0.05ppm至约15ppm，约0.1ppm至约5ppm或约0.1ppm至约3ppm。
“T1R1/T1R3受体调节或活化量”是指足以调节或活化T1R1/T1R3受体的化合物量。这些量优选与鲜味受体调节量相同。
“鲜味受体”是能受鲜味化合物调节的味道受体。优选地，鲜味受体为G蛋白偶联受体，更优选地，所述鲜味受体为T1R1/T1R3受体。
本发明披露的化合物能调节鲜味受体，并优选为T1R1/T1R3受体的激动剂。该受体的激动剂具有活化G蛋白信号级联放大的效果。很多情况下，所述化合物对所述受体的这种激动剂效果在味道测试中同样能产生可感知的鲜味。因此，希望本发明所述的这些化合物可用作MSG的替代品，所述化合物用在食品中不会对某些人产生耐受。
此外，这种激动剂效果也能产生协同鲜味效果，所述协同鲜味效果是当本发明化合物与另一种鲜味剂如MSG联合使用时产生的。通常将核苷酸IMP或GMP加到MSG中以加强MSG的鲜味，从而与单独使用MSG相比相对减少为达到相同鲜味效果而使用的MSG的量。因此，需要将本发明化合物与另一种鲜味剂如MSG联合加到可食用组合物或配方中，这有利地消除了加入昂贵的核苷酸如IMP作为增味剂的必要，同时，与单独使用鲜味化合物或MSG相比，这种联合使用能减少或消除为达到相同鲜味效果而使用的鲜味化合物如MSG的量。
“协同效果”是指与各个单独化合物的味道效果或调味效果的总和相比，鲜味化合物联合使用带来的增强的鲜味效果。在使用鲜味增强化合物的情况下，对MSG作用的协同效果可以通过如下数据得到证明，其中：式(I)化合物的EC50比值(如下定义)为2.0或更高，或优选为5.0或更高，或10.0或更高，或15.0或更高。
术语“均化”是指在压力、剪切和/或应力条件下在流体中改变粒子或微滴尺寸的任何方法(如减小尺寸和/或使尺寸均一)。术语“均化”意欲包括多种不同的均化方法，这些方法采用超声、压力和/或机械力使流体均化。所述均化技术的实例包括但不限于两阶段均化(two-stagehomogenization)、高压均化(high-pressurehomogenization)(也称为微粉化)、超高压均化(veryhighpressurehomogenization)(VPH)、转子-定子均化(rotator-statorhomogenization)、叶片均化(bladehomogenization)、高剪切混合器(highshearmixers)、超声(sonication)、高剪切叶轮(highshearimpeller)、研磨(milling)等。
当本发明化合物包括一个或多个手性中心时，所述手性中心的立体化学可独立地为R或S构型，或这两种构型的混合物。所述手性中心可进一步命名为R或S或R、S或d、D、l、L或d、l、D、L。相应地，如果本发明的酰胺化合物存在光学活性形式，则这些化合物可实际上以对映异构体的外消旋混合物形式存在，或以两种异构体以各自基本分开的和纯化的形式存在，或以对映异构体混合物形式存在，其中该混合物中对映体的相对比例为任意值。
本发明使用的“烃残基(hydrocarbonresidue)”是指较大的化合物中的化学次级基团，所述化学次级基团仅具有碳原子和氢原子。所述烃残基可以是脂肪族或芳香族的、直链、环状、支链、饱和或不饱和的。然而，对于所述烃残基，尽管如此命名，其可以在其碳原子或氢原子上或代替其碳原子或氢原子而含有或取代有杂原子如O、S或N，或卤素(氟、氯、溴和碘)，或含杂原子的取代基(OH、NH2、NO2、SO3H等)。因此，当专门指出含有这些杂原子时，或将其命名为“取代的”时，所述烃残基也可含有羰基、氨基、羟基等，或含有***到烃残基“骨架”中的杂原子。
本发明使用的“无机残基”是指不含有碳但含有至少一些杂原子包括O、N、S、一个或多个卤素或碱金属或碱土金属离子的残基。这样的例子包括但不限于H、Na+、Ca++和K+、卤素、羟基、NO2或NH2。
本发明使用的术语“烷基”、“烯基”和“炔基”包括直链单价取代基和支链单价取代基和环状单价取代基，这些取代基分别为饱和的和不饱和的(具有至少一个双键或具有至少一个三键)。
"烷基"是指烃基，该烃基可在概念上从烷烃通过从具有直链或支链碳链的烃化合物的结构中除去氢并用另一个原子或取代基代替所述氢原子而得到。在本发明的某些实施方案中，所述烷基为"Cl-C6烷基"，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等。在本发明的某些实施方案中，“Cl-C4烷基”(或称之为“低级烷基”)为甲基、乙基、丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和异丙基。本发明一些优选的烷基具有3个或更多个碳原子，优选具有3-16个碳原子、4-14个碳原子或6-12个碳原子。
优选的烯基为"C2-C7烯基"如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基以及直链二烯和三烯和支链二烯和三烯。
优选的炔基为"C2-C7炔基"如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、5-庚炔基以及直链二炔和三炔和支链二炔和三炔。
烃残基可任选经取代。在相邻位置上的两个所述任选取代基可一起形成稠合的、任选经取代的芳香族或非芳香族的、饱和或不饱和的环，所述环为3-8元。任选的取代基通常为烃残基，其可含有一个或多个杂原子或无机残基如H、Na+、Ca++或K+。
术语“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”和“取代的亚烷基”是指烷基、烯基、炔基和亚烷基(alkylene)，所述基团经一个或多个，优选经一个或两个取代基取代，所述取代基优选为卤素、羟基、Cl-C7烷氧基、烷氧基-烷基、氧代、C3-C7环烷基、萘基、氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、胍基、杂环基、取代的杂环基、咪唑基、吲哚基、吡咯烷基、Cl-C7酰基、Cl-C7酰氧基、硝基、羧基、氨基甲酰基、甲酰胺、N-(C1-C6烷基)甲酰胺、N,N-二(Cl-C6烷基)甲酰胺、氰基、甲基磺酰基氨基、巯基、Cl-C4烷硫基或Cl-C4烷基磺酰基。取代的烷基可经相同或不同的取代基取代一次或多次，优选取代一次或两次。在本发明的许多实施方案中，优选的取代基包括羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。在本发明的含有上述所列取代基的多个实施方案中，更优选的取代基包括羟基、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、甲氧基和乙氧基。
上述经取代的烷基的实例包括2-氧代-丙-1-基、3-氧代-丁-1-基、氰基甲基、硝基甲基、氯甲基、羟甲基、四氢吡喃氧基甲基、三苯甲基氧基甲基、丙酰氧基甲基、氨基甲基、羧基甲基、丙烯基氧基羰基甲基、丙烯基氧基羰基氨基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、乙酰氧基甲基、氯甲基、三氟甲基、6-羟基己基、2,4-二氯(正丁基)、2-氨基丙基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-溴乙基、2-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、1-碘乙基、2-碘乙基、1-氯丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、1-溴丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、N-苯甲酰基-2-氨基乙基、N-乙酰基-2-氨基乙基、N-苯甲酰基-1-氨基乙基、N-乙酰基-1-氨基乙基等。
上述经取代的烯基的实例包括苯乙烯基、3-氯-丙烯-l-基、3-氯-丁烯-l-基、3-甲氧基-丙烯-2-基、3-苯基-丁烯-2-基、l-氰基-丁烯-3-基等。几何异构体并不关键，针对给定的经取代的烯基，其所有几何异构体都可使用。
上述经取代的炔基的实例包括苯乙炔-1-基、1-苯基2-丙炔-1-基等。
术语“氧代”是指与两个另外的碳原子键合的一个碳原子经一个氧原子取代，该氧原子与所述一个碳原子双键键合，从而形成酮基。
"烷氧基"是指OR基团，其中R为烷基或取代的烷基。“烷氧基-烷基”是指含有烷氧基的烷基。
优选的烷氧基为“Cl-C7烷氧基”如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。术语“Cl-C7取代的烷氧基”是指烷氧基的烷基部分可采用与Cl-C6取代的烷基相同的方式经取代。相似地，术语“Cl-C7苯基烷氧基”是指与苯基键合的“Cl-C7烷氧基”。
“酰氧基”是指OR基团，其中R为酰基。优选的酰氧基为“Cl-C7酰氧基”如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、新戊酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基、庚酰氧基等。
本发明使用的“酰基”涵盖烷基、烯基、炔基和相关的杂化形式的定义，所述基团通过羰基与另外的残基结合。优选的酰基为"Cl-C7酰基"如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、苯甲酰基等。更优选的酰基为乙酰基和苯甲酰基。
环烷基残基为分子中的烃基，所述分子含有至少一个环，该环具有3-8名相连形成环的碳原子。所述环烷基残基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和饱和的二环环烷烃或饱和的稠和多环环烷烃如萘烷基、降莰烷基等。优选的环烷基包括“C3-C7环烷基”如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。类似地，术语"C5-C7环烷基"包括环戊基、环己基或环庚基。
“取代的环烷基”是指上述环烷基经取代，优选经一个或两个以下基团取代：卤素、羟基、Cl-C4烷硫基、Cl-C4烷基亚砜基(alkylsulfoxide)、Cl-C4烷基磺酰基、Cl-C4取代的烷硫基、Cl-C4取代的烷基亚砜基、Cl-C4取代的烷基磺酰基、Cl-C6烷基、Cl-C7烷氧基、Cl-C6取代的烷基、Cl-C7烷氧基-烷基、氧代、(单取代)氨基、(二取代)氨基、三氟甲基、羧基、苯基、取代的苯基、苯硫基、苯基亚砜基、苯基磺酰基和氨基。在取代的环烷基的多个实施方案中，所述取代的环烷基具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
术语“亚环烷基(cycloalkylene)”是指如上定义的环烷基，其中环烷基在两个位置形成键，将两个分开的额外基团连接在一起。相似地，术语“取代的亚环烷基”是指亚环烷基，其中环烷基在两个位置形成键，将两个分开的额外基团连接在一起，而且还进一步含有至少一个额外的取代基。
术语“环烯基”优选地为1、2或3-环戊烯基环，1、2、3或4-环己烯基环或1、2、3、4或5-庚烯基环，而术语“取代的环烯基”是指上述环烯基环经取代基取代，所述取代基优选为Cl-C6烷基、卤素、羟基、Cl-C7烷氧基、烷氧基-烷基、三氟甲基、羧基、烷氧基羰基、氧代、(单取代)氨基、(二取代)氨基、苯基、取代的苯基、氨基或经保护的氨基。
术语“杂环基”或“杂环”是指任选经取代的3-8元环，所述环具有一个或多个连接在环内的碳原子，并且还具有1-5个嵌在环内的杂原子如氧、硫和/或氮。这些3-8元环可以是饱和的、不饱和的或部分饱和的，但优选为饱和的。“氨基取代的杂环”是指上述任一杂环经至少一个氨基取代。优选的杂环包括呋喃基、硫代呋喃基、哌啶基、吡啶基、吗啉基、氮杂环丙烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、吡咯基和四氢噻吩基。
术语“取代的杂环基”或“取代的杂环”是指上述杂环经例如一个或多个，优选经一个或两个取代基取代，所述取代基相同或不同并优选为卤素、羟基、巯基、烷硫基、氰基、硝基、Cl-C6烷基、Cl-C7烷氧基、Cl-C7取代的烷氧基、烷氧基-烷基、Cl-C7酰基、Cl-C7酰氧基、羧基、烷氧基羰基、羧甲基、羟甲基、烷氧基-烷基、氨基、(单取代)氨基、(二取代)氨基、甲酰胺、N-(Cl-C6烷基)甲酰胺、N,N-二(Cl-C6烷基)甲酰胺、三氟甲基、N-((C1-C6烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基，或上述杂环经稠合环如苯并环取代。在取代的杂环基的多个实施方案中，所述取代的杂环基具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
“芳基”是指单环芳香族的基团、联二环(linkedbicyclic)芳香族的基团或稠合二环芳香族的基团，该基团包括至少一个6元芳香族“苯”环，环上优选含有6-12个碳原子，所述基团如苯基，联苯基或萘基，所述基团可任选地经各种有机和/或无机取代基取代，其中经取代的芳基及其取代基总共含有6-18名，或优选6-16个碳原子。优选的任选取代基包括1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
术语“杂芳基”是指杂环芳基衍生物，该衍生物优选含有5-元或6-元、具有1-4个杂原子的共轭芳香族环系，所述杂原子如氧、硫和/或氮，这些杂原子嵌入到所述不饱和共轭杂环中。杂芳基包括单环杂芳基，联二环杂芳基或稠合二环杂芳基。杂芳基的例子包括吡啶基、嘧啶基和吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、硫代呋喃基、唑基、异唑基、苯二甲酰亚氨基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基，直接与苯基、吡啶基或吡咯基环键合的呋喃或硫代呋喃，或类似的不饱和共轭杂芳族环。任何具有芳香族特性的单环杂芳基环系、联二环杂芳基环系或稠合二环杂芳基环系都包括在该定义内，其中所述芳香族特性是根据电子在整个环系中的分布定义的。通常，所述杂芳香族环系含有3-12个环碳原子和1-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫。
术语“取代的杂芳基”是指上述杂芳基经如一个或多个，优选一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基优选为卤素、羟基、经保护的羟基、巯基、烷硫基、氰基、硝基、Cl-C6烷基、Cl-C7取代的烷基、Cl-C7烷氧基、Cl-C7取代的烷氧基、烷氧基-烷基、Cl-C7酰基、Cl-C7取代的酰基、Cl-C7酰氧基、羧基、烷氧基羰基、羧甲基、羟甲基、氨基、(单取代)氨基、(二取代)氨基、甲酰胺、N-(Cl-C6烷基)甲酰胺、N,N-二(Cl-C6烷基)甲酰胺、三氟甲基、N-((C1-C6烷基)磺酰基)氨基或N-(苯基磺酰基)氨基。在取代的杂芳基的多个实施方案中，所述取代的杂芳基具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
术语“取代的芳基烷基”的例子包括基团如2-苯基-1-氯乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、4-(2,6-二羟基苯基)-正己基、2-(5-氰基-3-甲氧基苯基)-正戊基、3-(2,6-二甲基苯基)丙基、4-氯-3-氨基苄基、6-(4-甲氧基苯基)-3-羧基-正己基、5-(4-氨甲基苯基)-3-(氨甲基)-正戊基、5-苯基-3-氧代-正戊-1-基等。
术语"芳基亚烷基"是指上述定义的芳基烷基，其中所述芳基烷基在两个位置上存在键合，将两个分开的额外基团连接在一起。该定义包括如下式的基团：-苯基-烷基-和-烷基-苯基-烷基-。苯环上的取代基可以是1,2、1,3或1,4取代。术语“取代的芳基亚烷基”为如上定义的芳基亚烷基进一步优选经以下基团取代：卤素、羟基、经保护的羟基、Cl-C4烷硫基、Cl-C4烷基亚砜基、Cl-C4烷基磺酰基、Cl-C4取代的烷硫基、Cl-C4取代的烷基亚砜基、Cl-C4取代的烷基磺酰基、Cl-C6烷基、Cl-C7烷氧基、Cl-C6取代的烷基、Cl-C7烷氧基-烷基、氧代、(单取代)氨基、(二取代)氨基、三氟甲基、羧基、烷氧基羰基、苯基、取代的苯基、苯硫基、苯基亚砜基、苯基磺酰基、氨基或苯环上或烷基上经保护的氨基。
术语“取代的苯基”是指经一个或多个，优选经一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基优选自卤素、羟基、经保护的羟基、巯基、烷硫基、氰基、硝基、Cl-C6烷基、Cl-C6取代的烷基、Cl-C7烷氧基、Cl-C7取代的烷氧基、烷氧基-烷基、Cl-C7酰基、Cl-C7取代的酰基、Cl-C7酰氧基、羧基、烷氧基羰基、羧甲基、羟甲基、氨基、(单取代)氨基、(二取代)氨基、甲酰胺、N-(Cl-C6烷基)甲酰胺、N,N-二(Cl-C6烷基)甲酰胺、三氟甲基、N-((C1-C6烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基或苯基，其中所述苯基为取代的或为未经取代的，从而能得到例如联苯。在取代苯基的多个实施方案中，取代的苯基具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
术语“卤代”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。可以具有一个或多个相同或不同的卤素。优选的卤素为氯和氟。尽管本发明的多个具有卤素原子作为取代基的化合物在结合相关味道受体方面非常有效，但这样的卤代有机化合物经动物摄入体内后往往会产生不良的毒性。因此，在式(I)化合物的多个实施方案中，如果卤素原子(包括氟或氯原子)被列为候选的取代基原子，则取代基的可替代的优选基团不包括卤素基团、氟基团或氯基团。
术语“(单取代)氨基”是指经一个取代基取代的氨基，所述取代基优选自苯基、取代的苯基、Cl-C6烷基、Cl-C6取代的烷基、Cl-C7酰基、Cl-C7取代的酰基、C2-C7烯基、C2-C7取代的烯基、C2-C7炔基、C2-C7取代的炔基、C7-Cl2苯基烷基、C7-C12取代的苯基烷基和杂环基。所述(单取代)氨基可进一步具有氨基-保护基团，此时由术语“经保护的(单取代)氨基”来定义。
术语“(二取代)氨基”是指氨基优选经两个取代基取代，所述取代基选自苯基、取代的苯基、Cl-C6烷基、Cl-C6取代的烷基、Cl-C7酰基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C7-C12苯基烷基和C7-C12取代的苯基烷基。这两个取代基可以是相同或不同的。
术语“取代的亚烷基”是指烷基，其中该烷基在两个位置键合，将两个单独的额外基团连在一起，并且还具有额外的取代基。取代的亚烷基的例子包括氨基亚甲基、1-(氨基)-1,2-亚乙基、2-(氨基)-l,2-亚乙基、l-(乙酰氨基)-l,2-亚乙基、2-(乙酰氨基)-l,2-亚乙基、2-羟基-1,1-亚乙基和1-(氨基)-l,3-亚丙基。
本发明的一个或多个化合物可以以盐的形式存在。术语“盐”涵盖了那些与羧酸阴离子和胺的氮形成的盐，及包括与下述有机和无机阴离子和阳离子形成的盐。而且，术语盐包括与碱性基团(如氨基)和有机或无机酸通过标准酸-碱反应形成的盐。所述酸包括盐酸、氢氟酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、枸橼酸、乳酸、马来酸、反丁烯二酸、棕榈酸、胆酸、双羟萘酸、黏酸、D-谷氨酸、D-樟脑酸、胶酸、苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸等。
术语“有机或无机阳离子”是指羧酸盐的羧酸阴离子的反离子(counter-ion)。所述反离子选自碱金属和碱土金属(如锂、钠、钾、钡、铝和钙)；铵和单、二和三烷基胺如三甲基胺、环己基胺；及有机阳离子，如二苄基铵、苄基铵、2-羟基乙基铵、双(2-羟基乙基)铵、苯基乙基苄基铵、二苄基亚乙基二铵等。参见，例如，"PharmaceuticalSalts,"Berge,等人,J.Pharm.ScL(1977)66:1-19，该文章在此引入作为参考。上述术语涵盖的其它阳离子包括普鲁卡因、奎宁和N-甲基葡萄糖胺的质子化形式和碱性氨基酸如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸的质子化形式。而且，由羧酸和氨基形成的本发明化合物的任何两性离子形式也包括在该术语的范围内。例如，当R2或R3经(季铵)甲基取代时就存在针对羧酸阴离子的阳离子。针对羧酸阴离子的阳离子优选为钠离子。
本发明化合物也可采用溶剂化物和水合物形式。因此，这些化合物可能会与例如水合的水或一份、多份或任意份的母液溶剂分子一起结晶。这些化合物的溶剂化物和水合物都在本发明的保护范围内。
术语“氨基酸”包括天然存在的20种氨基酸中的任何一个或天然存在的氨基酸中任何一种的D-形式。此外，除D-氨基酸外，术语"氨基酸"也包括其它非天然氨基酸，这些非天然氨基酸在功能上与天然氨基酸等同。这样的非天然氨基酸包括如，原亮氨酸(“NIe”)、原缬氨酸(“Nva”)、L-或D-萘胺(naphthalanine)、鸟氨酸(“Orn”)、高精氨酸(homoArg)和肽领域已知的其它氨基酸，如在M.Bodanzsky,"PrinciplesofPeptideSynthesis,"第一版和第二修改版,Springer-Verlag,NewYork,NY,1984and1993和Stewart和Young,"SolidPhasePeptideSynthesis,"第二版,PierceChemicalCo.,Rockford,IL,1984中披露的那些氨基酸，这些文献并入本文作为参考。氨基酸和氨基酸类似物可商业购得(SigmaChemicalCo.；AdvancedChemtech)或利用本领域已知的方法合成得到。
“氨基酸侧链”是指上述氨基酸的任何侧链。
“取代的”在本文中是指经取代的部分如烃，如经取代的烷基或苄基，其中至少一个元素或基团如氢经另一个元素或基团代替，如在氯苄基中氢经卤素代替。
本发明说明书和权利要求书中使用的化学物质的残基是指结构片段或基团，其是所述化学物质在特定反应方案或化学产品后续形成中产生的，不需要考虑这种结构片段或基团是否真正来自所述化学物质。因此，聚酯中的乙二醇残基是指聚酯中的一个或多个-OCH2CH2O-重复单元，而不考虑所述乙二醇是否用于制备所述聚酯。相似地，化合物中的2,4-噻唑烷二酮残基是指所述化合物中的一个或多个2,4-噻唑烷二酮结构，而不考虑这种残基是否通过使2,4-噻唑烷二酮反应得到所述化合物而获得。
术语"有机残基"是指含碳的残基，即含有至少一个碳原子的残基，并包括但不限于含碳基团、残基或如上定义的基团。有机残基可含有各种杂原子或可通过杂原子与另一分子键合，所述杂原子包括氧、氮、硫、磷等。有机残基的例子包括但不限于烷基或取代烷基、烷氧基或取代烷氧基、单或二取代氨基，酰胺基团等。有机残基优选含有1-18名碳原子，1-15个碳原子，1-12个碳原子，1-8名碳原子或1-4个碳原子。
针对本发明化合物使用的术语“有效量”是指所述化合物的量足以对所希望的功能进行预期调节，所述功能如味道受体的活化，或所述化合物的量足以引起味道感知。如下面将要描述的那样，所需要的确切量会随受试对象的变化而变化，这取决于受试对象的物种、年龄、身体状况、特定身份和药物配方等。因此，不可能给出确切的“有效量”。然而，合适的有效量可由本领域技术人员通过常规实验得以确定。
应该注意的是，本发明说明书和权利要求书中出现的名词如果没有明确给出相反定义，则包括该名词的复数含义。因此，如果提到“芳香族化合物”，其包括芳香族化合物的混合物。
通常，本发明中出现的范围表示为从“约”一个特定值和/或至“约”另一特定值。当范围如此表示时，另一实施方案包括从所述一个特定值和/或至所述另一特定值。相似地，当数值通过“约”表达为近似值时，应当理解为具体值形成了另一个实施方案。还可理解的是，每一个范围的端值彼此有显著差距(significant)，并彼此独立。
“任选的”或“任选地”是指其后描述的情况或条件可能或不能发生，并且所述描述包括了所述情况或条件发生的状况或所述情况或条件不发生的状况。例如，短语“任选经取代的低级烷基”是指所述低级烷基可能或不能被取代，所述描述包括了未经取代的低级烷基和经取代的低级烷基。
要配制的鲜味酰胺化合物
用于配制本发明可食用组合物的多个高效鲜味化合物包括“酰胺”化合物，这些化合物最近公开在美国专利公开号No.US2005/0084506Al和美国专利公开号No.US2006/0045953Al中，为了本发明披露的目的，这两篇申请在此全部引入作为参考，但主要目的是因为它们描述的“酰胺”化合物，该酰胺化合物作为鲜味化合物具有非常好的效果，并且这两篇申请公开了所述酰胺化合物的合成方法和合成实施例，而且还公开了所述酰胺化合物作为鲜味剂或调味剂在生物有效性方面的数据。用在本发明可食用组合物和配方中的许多鲜味酰胺化合物为有机(含碳)化合物，这些化合物都具有至少一个“酰胺”基团，并且具有如下通式，所述化合物在下文中定义为具有如下所示式(I)的酰胺化合物：
式(I)的酰胺化合物不包括已知在生物***或食物中天然存在的任何酰胺化合物如肽、蛋白质、核酸、糖肽或糖蛋白等。本发明式(I)的酰胺化合物为人工制备并且人工合成的酰胺化合物。
对于通式(I)化合物的各种实施方案，R1、R2和R3基团可独立地通过多种方式进一步定义，例如在美国专利公开号No.US2005/0084506Al和美国专利公开号No.US2006/0045953Al中详细描述的那样，这两篇专利申请在此引入作为参考，因为它们公开了与本发明所述酰胺化合物的结构和生物活性及其合成和纯化方法相关的内容。因此需要专门指出的是，美国专利公开号No.US2005/0084506Al和美国专利公开号No.US2006/0045953Al中披露的式(I)化合物的任何亚类(subgenuses)和/或具体物质(species)都可用于本发明下述的组合物、方案和/或方法中，从而得到鲜味或甜味得到改善的食品或药品，或它们前体。
在通式(I)化合物的多个方面，R1包括具有至少3个碳原子和任选的1-20、1-15、1-10、1-8、1-7、1-6或1-5个杂原子的有机残基或基于烃的残基，所述杂原子独立地选自氧、氮、硫、卤素或磷。
在通式(I)化合物的多个方面，R2和R3之一任选为氢，并且R2和R3中的一个或两个包括具有至少3个碳原子和任选的1-10个杂原子的有机残基或基于烃的残基，所述杂原子独立地选自氧、氮、硫、卤素或磷。
在通式(I)化合物的多个方面，通式(I)化合物的分子量小于约800g/mol，在其它相关实施方案中，所述分子量小于或等于约700g/mol、600g/mol、500g/mol、450g/mol、400g/mol、350g/mol或300g/mol。相似地，式(I)化合物可具有优选的分子量范围，如约175-约500g/mol、约200-约450g/mol、约225-约400g/mol、约250-约350g/mol。
例如，在某些方面，R1、R2和R3可独立地选自芳基烯基、杂芳基烯基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基、烷氧基烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、-R4OH、-R4OR5、-R4CN、-R4CO2H、-R4CO2R5、-R4COR5、-R4SR5和-R4SO2R5，和所述基团任选经取代的衍生物，该衍生物包含1、2、3或4个羰基、氨基、羟基或卤素基团，其中R4和R5为C1-C6烃残基。
在式(I)的酰氨化合物的其它相关实施方案中，R1、R2和R3可独立地选自芳基烯基、杂芳基烯基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基、烷氧基-烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基，及所述基团任选经取代的衍生物，该衍生物包含1、2、3或4个羰基、氨基、羟基、氯或氟基团。在刚提到的两类实施方案中，一套可替换的和优选的任选取代基为独立选自下面的取代基：羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
在式(I)化合物的多个方面，R2和R3之一为氢，另一个为有机残基或基团。例如，在式(I)化合物的多个方面，R2和R3中的至少一个为支链或环状有机残基，该残基具有直接与(a)酰氨的氮原子和(b)其它有机残基上的两个额外的碳原子直接键合的碳原子，其中所述其它有机残基为支链或环状有机残基，其含有另外的氢原子和多达10个的另外的碳原子及任选的0-5个杂原子，该杂原子独立地选自氧、氮、硫、氟和氯。这样的支链R2和R3基团包括具有如下结构式的有机残基：
其中na和nb独立地选自1、2和3，每一个R2a或R2b取代残基独立地选自氢、卤素、羟基，或任选地含有0-5个杂原子的含碳残基，所述杂原子独立地选自氧，氮，硫和卤素。在一些这样的实施方案中，R2a或R2b为独立的取代基，但在其它实施方案中，R2a或R2b基团中的一个或多个可键合在一起形成环状结构。
在式(I)化合物的某些方面，R2和R3的至少一个为具有5-12个碳原子的支链烷基，或者，R2和R3的至少一个为含有5-12个环碳原子的环烷基或环烯基。在R2和R3的这些实施方案中，支链烷基或环烷基或环烯基环可任选地经1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、卤素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；R9和R10独立地选自H、烷基、环烷基和烯基。在某些相关方面，针对所述化合物的取代基可选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
在式(I)化合物的多个方面，R2或R3的至少一个为C3-C10或C3-C15支链烷基。已经发现，这些支链烷基对鲜味酰胺化合物来说是非常有效的R2基团。在其它方面，C3-C10支链烷基可任选地经一个或两个独立地选自下列的取代基取代：羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
在式(I)化合物的一些方面，R2或R3的至少一个为环烷基、环烯基或饱和的、具有3-10个环碳原子的杂环基，所述基团任选地经1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、羟基和卤素。在另一些实施方案中，R2或R3的至少一个为环戊基、环己基、环庚基、环辛基或哌啶基，所述基团任选地经1、2或3个独立选自下列的取代基取代：羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
在某些方面，R2或R3的至少一个为环己基，其任选地经1、2或3个甲基取代。这些经甲基取代的环己基的例子为如下结构式：
在式(1)化合物的某些方面，R2或R3的至少一个为具有如下结构式的1-(1,2,3,4)四氢萘基或2,3-二氢-lH-茚基：
其中m为0、1、2或3，各R2’可与芳香族环或非芳香族环键合并独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。应当理解的是，光学和/或非对映异构可发生在这些取代基的环己基或环戊基上，不同的光学和/或非对映异构体通常具有至少某种程度上不同的生物活性。
芳香族或杂芳香族化合物
在具有鲜味受体激动剂活性的式(I)酰胺化合物的多个方面，本发明涉及具有如下式(II)的芳香族酰胺化合物的亚类：
其中A包括5或6元芳基或杂芳基环；m为0、1、2、3或4；各R1’独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟基烷基、OH、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SR6、卤素、烯基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基；R6为C1-C6烷基，R2可以是上述任何实施方案，或与之类似的方案。
在多个方面，式(II)的A基团含有芳基环，即其含有至少一个六元苯基(苯)环。所述芳基至少包括苯和萘环，其可以不经取代，但在多个实施方案中，其经至少1、2或3个R1’取代基取代，该R1’取代基独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
在某些优选的实施方案中，R1’取代基的一个或两个键合在一起，在苯基环上形成饱和的亚烷基二氧基环，如下述优选结构(IIa)和(IIb)所示：
其中R1a、R1a’和R1b独立地为氢或低级烷基，或可选择地，R1a和R1b独立地为氢或甲基，或可选择地，R1a和R1b都为氢。
A基团为稠合二环杂芳基的另外的实例由如下的苯并唑化合物所示(式IIe)和(式IIf)：
其中R1a或R1b独立地为氢或低级烷基。
在式(II)的酰胺化合物的多个实施方案中，A为单环杂芳基环。可用作式(II)中A基团的单环杂芳基由如下结构代表：
其中m为0、1、2或3，各R1’独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
在上述式(II)各种亚类化合物的多个实施方案中，R1或R2的至少一个可以是C3-C15支链烷基；α-取代的羧酸或α-取代的羧酸低级烷基酯；任选经1、2、3或4个取代基取代的5或6元芳基或杂芳基环，所述取代基独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基；环己基，其任选经1、2或3个甲基取代；或具有如下结构式的l-(1,2,3,4)四氢萘基或2,3-二氢-lH-茚基：
其中m为0、1、2或3，各R2’可与芳香族环或非芳香族环键合，并独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基；与上述针对通式(I)酰胺化合物的描述相同。
在本发明披露的多个方面中，落在下述芳香族酰胺化合物亚类范围内的酰胺化合物或其一种或多种可食用盐可用于配制可食用浓缩物和/或最终的可食用组合物。
其中
i)A为5或6元芳基或杂芳基环，
ii)m为0、1、2、3或4，
iii)各R1’独立地选自羟基、NH2、SH、卤素和C1-C4有机基团，和
iv)R2具有3-15个碳原子，并且为支链烷基、环烷基或杂环基，所述基团任选经1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、NH2、SH、卤素和C1-C4有机基团。
上述式(II)的芳香族或杂芳香族酰胺化合物的亚类包括多种针对T1R1/T1R3鲜味(“umami”)味道受体的非常好的激动剂，这些激动剂可以以非常低的酰胺化合物浓度(微摩尔浓度或更低)有效地结合所述受体，并且可诱导人产生可感知的鲜味感觉，和/或可用作MSG鲜味的增强剂。
因此，当与很多种食品和/或可食用组合物或其前体物接触时，式(II)的多种芳香族或杂芳香族酰胺化合物可用作鲜味剂或鲜味增强剂，正如本发明其它地方所述。
草酰胺化合物
在式(I)酰胺化合物的另一个亚类中，所述酰胺化合物为具有如下式(V)的草酰胺化合物：
其中R10和R30各自独立地选自可含有一个或多个杂原子的烃残基，或优选地，R10和R30独立地选自芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基-烷基或其任选经取代的基团，和
R20和R40各自独立地为H或可含有一个或多个杂原子的烃残基；优选地，R20和R40为H或C1-C3烷基，或其任选经取代的基团。更优选地，R20和R40为H。而且，对于R10和R30来说，可有0、1、2、3或4个任选的取代基，所述取代基独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
在式(V)的草酰胺化合物的优选实施方案中，R10和R30独立地选自烃残基，该残基具有至少3个碳原子和任选的1-10个杂原子，该杂原子独立地选自氧、氮、硫、卤素或磷，其中R20和R40独立地选自氢和烃残基，该残基具有至少3个碳原子和任选的1-10个杂原子，该杂原子独立地选自氧、氮、硫和卤素。
在式(V)的草酰胺化合物的优选实施方案中，R20和R40为氢。在这样的实施方案中，R10和R30可独立地选自含有5-15个碳原子的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基-烷基和杂环基-烷基，其中各R10和R30可任选含有1-4个取代基，所述取代基独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
在式(V)的草酰胺化合物的多个实施方案中，所述草酰胺化合物具有如下式(Va)：
其中A和B独立地为含有5-12个环原子的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；m和n独立地为0、1、2、3或4-8；R20和R40为氢，R50为氢或烷基或取代的烷基残基，所述烷基或取代的烷基包含1-4个碳原子；R60不存在或为C1-C5亚烷基或C1-C5取代的亚烷基；R70和R80独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、卤素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烯基。
在式(Va)的草酰胺化合物的优选实施方案中，R60为-CH2CH2-基团，A和B独立地选自苯基、吡啶基、呋喃基、硫代呋喃基和吡咯基环，且R70和R80独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
在式(Va)的草酰胺化合物的一些实施方案中，A和B独立地为苯基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、苯并噻吩基、哌啶基、环戊基、环己基或环庚基环；m和n独立地为0、1、2或3；R20和R40为氢；R50为氢或甲基；R60为C1-C5亚烷基，或优选为C2亚烷基；R70和R80独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
在式(V)的草酰胺化合物的多个实施方案中，所述草酰胺化合物具有式(Vb)的结构：
其中A为苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、环戊基、环己基或环庚基环；m和n独立地为0、1、2或3；R50为氢或甲基；P为1或2；R70和R80独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基，或两个R70一起形成亚甲二氧基环(methylenedioxyring)。在式(Vb)的草酰胺化合物的多个实施方案中，所述的吡啶基-R80基团具有如下结构：
在式(V)的草酰胺化合物的某些优选实施方案中，所述草酰胺化合物具有式(Vc)：
其中Ar1为含有5-12个碳原子的取代的芳基或杂芳基环；R50为氢或甲基；n为0、1、2或3；各R80独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。在式(Vc)的草酰胺化合物的一些实施方案中，Ar1为2-、3-或4-单取代的苯基，2,4-、2,3-、2,5-、2,6-、3,5-或3,6-二取代的苯基、3-烷基-4-取代的苯基、三取代的苯基，其中所述取代基独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基，或两个相邻的取代基一起在苯基环上形成亚甲二氧基环。在式(Vc)的草酰胺化合物的某些实施方案中，Ar1为含有5-12个碳原子的取代的杂芳基，并且其中所述取代基独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
在式(V)的草酰胺化合物的某些优选实施方案中，所述草酰胺化合物具有式(Vd)：
其中A为含有5-12个碳原子的取代的芳基或杂芳基环；R50为氢或甲基；n为0、1、2或3；各R80独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。优选地，A为苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、环戊基、环己基或环庚基环，所述基团任选地经1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
在式(V)的草酰胺化合物的某些实施方案中，所述草酰胺化合物具有式(Ve)：
其中m和n独立地为0、1、2或3；R70和R80独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、卤素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烯基。在相关方面，R70和R80独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。优选地，式(Ve)的草酰胺化合物的吡啶基-R80基团具有如下结构：
最后，在与制备下述鲜味浓缩物组合物的方法有关的一些方面中，另一亚类的草酰胺化合物包括具有如下结构的化合物或其一种或多种可食用的盐，其中所述另一亚类的草酰胺化合物包括T1R1/T1R3鲜味(“umami”)味道受体的多种高效激动剂：
其中：
i)A和B独立地为含有5-12个环原子的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，
ii)m和n独立地为0、1、2、3或4-8，
iii)R70和R80独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、卤素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烯基，或两个R70一起形成亚甲二氧基环；
如通过后附的实施例可以看出，上述草酰胺化合物是非常好的T1R1/T1R3鲜味(“umami”)味道受体激动剂，其可以微摩尔浓度或更低的浓度发挥作用，且可使人产生可感知的鲜味感，和/或可用作MSG鲜味的增强剂。因此，当与很多种食品和/或可食用组合物或它们的前体接触时，所述草酰胺化合物可用作鲜味剂或鲜味增强剂，正如下面描述的那样。
食用或药用化合物
式(I)的多种酰胺化合物或其各种列举的亚类包括酸性或碱性基团，这样根据进行配制的食用或药用组合物的酸性或碱性特征(“pH”)这些化合物或亚类可以以盐的形式存在，优选可食用盐(即，普遍认为是安全的，或GRAS)或药用盐(其中多数已经被美国食品和药品监督管理局(FederalFoodandDrugAdministration)认可)。
具有酸性基团如羧酸基团的式(I)酰胺化合物会倾向于(在接近中性的生理pH中)以羧酸根阴离子的形式存在于溶液中，因此在优选的实施方案中，还存在相关的可食用和/或可药用阳离子，这些阳离子为本领域技术人员已知的。所述的可食用和/或可药用阳离子包括碱金属阳离子(锂离子，钠离子和钾离子)、碱土金属阳离子(镁离子，钙离子等)或铵根离子(NH4)+或有机取代的铵根离子如(R-NH3)+。
具有碱性取代基(如氨基或含氮杂环基团)的式(I)酰胺化合物会倾向于(在接近中性生理pH中，或在许多食物常见的酸性pH中)以阳离子铵基的形式存在于溶液中，因此在优选的实施方案中还存在相关的食用和/或药用阴离子，许多这样的阴离子是本领域技术人员已知的。所述的食用和/或药用阴离子包括多种羧酸的阴离子形式(醋酸根、枸橼酸根、酒石酸根、脂肪酸的阴离子盐等)、卤离子(特别是氟离子或氯离子)、硝酸根，等等。
式(I)的酰胺化合物及其各种亚类应当优选为可食用的，即被认为是适于用在食品或饮料中用于摄入，并且也应当是可药用的。认定某调料化合物是否适于食用的通常方法是通过美国香料及提取物制造者协会(FlavorandExtractManufacturersAssociation)的专家组对该化合物进行测试和/或评估，如果合格则被声明为“公认为安全的(GenerallyRecognizedAsSafe)”(“GRAS”)。针对调料化合物的FEMA/GRAS评估方案很复杂，然而是食品生产领域技术人员已知的，相关内容在Smith等人发表的、题目为"GRASFlavoringSubstances21，"FoodTechnology，57(5)，第46-59页，2003年5月的文章中进行描述，该文章的整体内容引入本文作为参考。
当利用FEMA/GRAS方案进行评估时，通常针对一种新的调料化合物要测试其对实验大鼠是否具有任何有害毒副作用，此时要以比该化合物在特定种类的、被批准的食物中建议采用的最大允许浓度高100倍的，或高1000倍的或甚至更高的浓度条件下将所述化合物喂食给这样的大鼠，喂食至少90天。例如，针对本发明的酰胺化合物的测试涉及将所述酰胺化合物和大鼠食物混合，并将其喂食给实验大鼠如Crl:CD(SD)IGSBR大鼠，喂食浓度为约100毫克/千克体重/天，喂食90天，然后处死并通过各种医学测试方法进行评估，从而说明所述通式(I)化合物对大鼠没有毒副作用。
四个化合物(如下在实施例1、24、26和30中进一步描述)已经成功地通过FEMA-GRAS方案测试，并且已经被声明为“公认为安全的”。
作为鲜味增强剂的本发明化合物
如上所述的式(I)酰胺化合物及其各种化合物亚类和具体化合物可用作食用或药用产品的鲜味化合物或味道调节剂。从本发明披露的内容和实施例可以看出，许多式(I)化合物至少在相对高的酰胺化合物浓度时为hTlRl/hTlR3“鲜味”受体激动剂。因此，多个式(I)酰胺化合物可至少以相对高浓度用作鲜味剂或鲜味增强剂。
然而，优选是使用尽可能少的所述人工调味剂，从而降低成本。而且，还希望能开发出不具有任何“副味道”的可食用组合物，如果上述化合物以不必要的高浓度使用时就可能产生所述的副味道。因此，需要测试式(I)化合物作为味道受体激动剂在较低浓度时的有效性，从而确认式(I)酰胺化合物中最好和最有效的酰胺化合物。如在WO03/001876和美国专利公开申请号No.US2003-0232407Al中披露的那样，和如下文所述，目前存在能测定化合物针对hTlRl/hTlR3“鲜味”受体的激动剂活性的实验室方法。所述测试方法通常测定“EC50”，即所述化合物活化50％相关受体的浓度。
优选地，作为鲜味调节剂的所述式(I)酰胺化合物针对hTlRl/hTlR3受体的EC50为小于约10μM。更优选地，所述酰胺化合物针对hTlRl/hTlR3受体的EC50小于约5μM、3μM、2μM、1μM或0.5μM。
在一些实施方案中，式(I)的酰胺化合物为鲜味调节剂或为谷氨酸钠对hTlRl/hTlR3受体的激动剂活性的增强剂。下文描述的是所谓的EC50比值的测定方法，即，将式(I)化合物溶解在含有MSG的水中，测定所述酰胺化合物降低要活化50％有效hTlRl/hTlR3受体所需要的MSG的量的程度。优选地，当所述式(I)的酰胺化合物溶解在含有约1μM的谷氨酸钠的水溶液时会使谷氨酸钠对hTlRl/hTlR3受体(表达在HEK293-Gα15细胞系中)的观测EC50降低至少50％，即所述酰胺化合物具有至少2.0，优选3.0、5.0或7.0的EC50比值。
上述鉴定实验用于识别就鲜味调节剂或增强剂的性质而言最有效的式(I)酰胺化合物，认为这样实验的结果与动物和人产生的实际的鲜味感知能很好相关，但最终该实验的结果需要通过人味道测试得到证实，至少针对最有效的式(I)化合物是这种情况。通过品尝在含水溶液中的候选化合物，将其与对照含水溶液相比较，或者通过品尝含有本发明酰胺化合物的真正的食品组合物，可以对上述人味道测试实验进行很好的量化和控制。
因此，为了鉴别出较有效的鲜味调节剂或鲜味剂，含有鲜味调节量的酰胺化合物的水溶液应经具有至少8人味道测试者的小组中的大多数判断为具有鲜味。
相应地，为了鉴别出较有效的鲜味增强剂，与含有12mM谷氨酸钠的对照水溶液相比，含有鲜味调节量的式(I)酰胺化合物和12mM谷氨酸钠的水溶液应该经具有至少8人味道测试者的小组中的大多数判断为具有增强的鲜味。优选地，为了鉴别较有效的鲜味增强剂，与含有12mM谷氨酸钠和100μM肌苷一磷酸的对照水溶液相比，含有鲜味调节量(优选约30、10、5或2ppm)的式(I)酰胺化合物和12mM谷氨酸钠的水溶液应该经具有至少8人味道测试者的小组中的大多数判断为具有增强的鲜味。
而且，如下所述，味道测试人已经品尝了配制到模型食用配方中的测试的几个上述酰胺和/或草酰胺化合物，并针对性地记录所述经调节的可食用组合物确实具有鲜味和/或可口的特征(这一特征是含有MSG的食品所具有的)，特别是当所述酰胺和/或草酰胺化合物能很好地分散在所述可食用组合物中时更是如此，采用的浓度为约0.1-约3ppm，或约0.2-约2ppm。因此，当正确配制并应用到合适的食品和新型饮料中时，上述化合物的调味用途包括但不限于：
i.在调料浓缩物成分如基料(base)、原汤(stock)、调味料混合物(seasoningmixe)、自溶性酵母提取物(autolyzedyeastextract)和水解植物蛋白中增强鲜味、肉味和/或咸味感知；
ii.增强和提高调味成分如各种草本香料的整体/研碎/油树脂提取物的香料强度；
iii.增强食品酸如醋酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸、磷酸的味道强度，和
iv.新型的鲜味为主的味道(novelsavorydimensionalflavor)，其能增强浓郁(kokumi)味道，和其它基于水解蛋白的调料的味道。Kokami为用于描述增强鲜味和使鲜味持久的日文。
然而，如果所述酰胺和/或草酰胺化合物没有充分分散在所述组合物中，或者这些化合物的浓度太高，所述鲜味会比MSG的味道“持久”，且会感觉到金属样副味道和/或麻刺样的身体感觉。这种“副味道”有时能进行掩盖，但为了保证味道的一致和均匀，需要小心地对所述化合物进行操作、配制和加到稀释的“方便型(user-friendly)”味道浓缩物组合物中，这对于传统的可食用组合物来说是很容易实现的，这些内容也在本发明披露的范围内。所述调料浓缩物组合物(flavorantconcentratecomposition)可以为液体或固体，或者可由亲水或疏水的味道稀释剂组分组成。
本发明所述的鲜味酰胺和/或草酰胺化合物通常具有至少某种程度的水溶性，从而适用于最终使用，通过将所述鲜味酰胺和/或草酰胺化合物溶解在水中就可形成鲜味酰胺和/或草酰胺化合物和/或MSG、AYE或HVP或其它所需成分的水溶液。然而，通过将所述鲜味酰胺和/或草酰胺化合物和其它组分溶解在食用有机溶剂中可使所述化合物在鲜味浓缩物组合物中的浓度较高。因此，在某些方面，本发明涉及制备液体鲜味调料浓缩物组合物的方法，包括：
a)以任何顺序混合下述物质，从而形成含有至少约10ppm的下述一种或多种酰胺化合物或其可食用盐的液体鲜味调料浓缩物组合物：
i)含有一种或多种可食用溶剂的液相，所述溶剂选自苄醇、枸橼酸三乙酯、苯甲酸苄酯、三醋精(triacetin)、甘油、丙二醇或其甲基醚或乙基醚或其醋酸酯，
ii)谷氨酸钠或谷氨酸，和
iii)一种或多种具有如下结构式的酰胺化合物或其一种或多种可食用盐：
其中
(1)A为5或6元芳基或杂芳基环，
(2)m为0、1、2、3或4，
(3)各R1’独立地选自羟基、NH2、SH、卤素和C1-C4有机基团，和
(4)R2具有3-15个碳原子，并且为支链烷基、环烷基环或杂环基，所述基团任选经1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、NH2、SH、卤素和C1-C4有机基团。
在相关方面，本发明涉及制备液体鲜味浓缩物组合物的方法，包括：
a)以任何顺序混合下述物质，从而形成含有至少约10ppm的下述一种或多种草酰胺化合物或其可食用盐的液体鲜味浓缩物组合物：
i)含有一种或多种可食用溶剂的液相，所述溶剂选自苄醇、枸橼酸三乙酯、苯甲酸苄酯、三醋精、甘油、丙二醇或其甲基醚或乙基醚或其醋酸酯，
ii)谷氨酸钠或谷氨酸，和一种或多种具有如下结构式的草酰胺化合物或其一种或多种可食用盐：
其中
(1)A和B独立地为含有5-12个环原子的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，
(2)m和n独立地为0、1、2、3或4-8，
(3)R70和R80独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、卤素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烯基，或两个R70一起形成亚甲二氧基环。
在许多方面，所述液体鲜味浓缩物组合物可含有较高浓度的一种或多种酰胺或草酰胺化合物或其可食用盐，所述浓度为约10ppm至约10,000ppm，约50ppm至约5,000ppm，或约100ppm至约1000ppm，谷氨酸钠或谷氨酸的总摩尔数除以一种或多种酰胺化合物的总摩尔数得到的摩尔比值为约5:1至约1000:1，或约10:1至约500:1，或约20:1至约300:1。在多个方面，所述液体鲜味调料浓缩物组合物进一步包含水。
而且，如上所述，已经出人意料地发现，在涉及液体和/或半固体可食用组合物的调味用途中，如上所述的鲜味酰胺和/或草酰胺化合物的存在可显著增强人对盐(氯化钠)的感知，从而使可食用组合物配方中的钠量减少。而且，现有已知的钠量减少的可食用组合物配方是用氯化钾(KCl)代替氯化钠，但如果氯化钾的浓度很大，其会导致产生金属样的副味道，申请人出人意料地发现，所述酰胺和/或草酰胺化合物可部分地或完全地将这种金属样的副味道掩盖。因此，在某些方面，本发明涉及减少含有氯化钠和谷氨酸钠的鲜味汤(savorysoup)、肉汤(broth)、清汤(bullion)、调味酱(sauce)或卤汁(gravy)中的钠含量的方法，该方法通过：
a)重新配制现有的汤(soup)、肉汤、清汤、调味酱、卤汁或它们的前体，从而使其含有至少约0.01ppm的具有如下结构式的酰胺化合物或其一种或多种可食用盐：
其中
i)A为5或6元芳基或杂芳基环，
ii)m为0、1、2、3或4，
iii)各R1独立地选自羟基、NH2、SH、卤素和C1-C4有机基团，和
iv)R2具有3-15个碳原子，并且为支链烷基、环烷基环或杂环基，所述基团任选地经1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、NH2、SH、卤素和C1-C4有机基团，
b)与现有的汤、肉汤、清汤、调味酱或卤汁相比，减少加到所述重新配制的汤、肉汤、清汤、调味酱或卤汁中的一种或多种钠盐的量。
在相关方面，本发明涉及减少含有氯化钠和谷氨酸钠的鲜味汤、肉汤、清汤、调味酱或卤汁中的钠含量的方法，该方法是通过：
i)重新配制现有的汤、肉汤、清汤、调味酱、卤汁或它们的前体，从而使其含有至少约0.01ppm的具有如下结构式的一种或多种草酰胺化合物或其一种或多种可食用盐：
其中
(1)A和B独立地为含有5-12个环原子的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，
(2)m和n独立地为0、1、2、3或4-8，
(3)R70和R80独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、卤素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烯基，或两个R70一起形成亚甲二氧基环；
b)与现有的汤、肉汤、清汤、调味酱或卤汁相比，减少加到所述重新配制的汤、肉汤、清汤、调味酱或卤汁中的一种或多种钠盐的量。
在所述重新配制方法中，与现有的汤、肉汤、清汤、调味酱或卤汁配方相比，加到含有所述酰胺化合物的汤、肉汤、清汤、调味酱或卤汁中的钠量减少至少约10wt％，或任选地减少15、20、25、30、35、40、45或50wt％，同时保持了人能感知的良好味道。所述重新配制的汤、肉汤、清汤、调味酱或卤汁中的盐含量理想地是经具有至少8人味道测试者的小组中的多数判断为与现有的汤、肉汤、清汤、调味酱或卤汁相比在味道上没有区别。
本发明的其它方面涉及制备固体味道浓缩物组合物的方法，包括
a)提供一种或多种具有如下结构式的酰胺化合物或其一种或多种可食用盐：
其中
i)A为5或6元芳基或杂芳基环，
ii)m为0、1、2、3或4，
iii)各R1独立地选自羟基、NH2、SH、卤素和C1-C4有机基团，和
iv)R2具有3-15个碳原子，并且为支链烷基、环烷基环或杂环基，所述基团任选地经1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、NH2、SH、卤素和C1-C4有机基团，和
b)将所述一种或多种酰胺化合物或其可食用盐溶解在一种或多种可食用液体中形成调味溶液；
c)将所述调味溶液与一种或多种可食用固体载体或其溶液、分散液或乳液接触形成中间体组合物；和
d)使液体从所述中间体组合物中除去或使液体散失从而形成固体调料浓缩物组合物。
本发明相似方面涉及制备固体调料浓缩物组合物的方法，包括：
a)提供一种或多种具有如下结构式的草酰胺化合物或其一种或多种可食用盐：
其中
i)A和B独立地为含有5-12个环原子的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，
ii)m和n独立地为0、1、2、3或4-8，
iii)R70和R80独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、卤素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烯基，或两个R70一起形成亚甲二氧基环；
b)将一种或多种草酰胺化合物或其可食用盐溶解在一种或多种可食用液体中形成调味溶液；
c)将所述调味溶液与一种或多种可食用固体载体或其溶液、分散液或乳液接触形成中间体组合物；和
d)将液体从所述中间体组合物中除去或使其散失从而形成固体调料浓缩物组合物。
在该方法中，首先将所述具有高效调味效果的酰胺或草酰胺化合物溶解在一种或多种可食用液体中形成调味溶液而对所述化合物进行稀释，其中将所述调味分子分散或溶解至较低的和均质的浓度。可用于分散或溶解所述化合物的食用液体包括但不限于水、乙醇、丙二醇、甘油、三醋精、食用脂肪或食用油、食用甘油三酯、苄醇、枸橼酸三乙酯和苯甲酸苄酯。
然后将所述调味溶液与一种或多种可食用固体载体或其溶液、分散液或乳液接触形成中间体组合物，可任选地对该中间体组合物进一步加工以保证所述鲜味化合物均匀分散在所述中间体组合物中。合适的固体载体包括可食用多糖如天然淀粉或改性淀粉(modifiedstarch)、蔬菜粉(vegetableflour)、麦芽糖糊精(maltodextrin)、A型明胶、B型明胶、聚磷酸盐(polyphosphate)、藻酸盐(alginate)、壳聚糖、角叉菜胶、果胶(pectin)、淀粉、***胶、α-乳白蛋白(alpha-lactalbumin)、β-乳球蛋白(beta-lactoglobumin)、卵白蛋白(ovalbumin)、聚山梨醇(polysorbitol)、环糊精、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、奶粉(powderedmilk)、乳蛋白(milkprotein)、乳清蛋白(wheyprotein)、大豆蛋白(soyprotein)、芸苔蛋白(canolaprotein)、白蛋白、犹太教规不禁的明胶(koshergelatin)、犹太教规禁止的明胶(non-koshergelatin)、***教规不禁的明胶(Halalgelatin)和***教规禁止的明胶(non-Halalgelatin)。
所述中间体组合物进一步的加工方法包括简单的混合方法或更复杂和有效的方法如研磨或均化。本领域已知的任何均化技术或设备都可使用，许多合适的均化器可商业购得。均化可涉及使用超声、压力和/或机械设备以使流体均化。例如，所述均化可以是两步或两阶段均化、高压均化、超高压均化、转子-定子均化、叶片均化等。
在某些方面，均化步骤可以是基于压力的均化技术，该技术在约500至约12,000psi、约1,000至约9,000psi或约3,000至约6,000psi的压力下进行。在其它实施例中，所述均化步骤可在约500、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10000、10500、11000、11500或12000psi的压力下进行，其中如果合适，任何所述值都可形成上限或下限端点。均化可被用于产生均匀和/或较小的粒径，小到微米级或更小。
所述中间体组合物经均化后可经进一步加工，如可在溶液、乳液或流体分散形式下进行灭菌或巴氏消毒(pasteurize)。也可加入其它成分如谷氨酸钠，肌苷一磷酸、鸟苷一磷酸、自溶性酵母提取物、水解植物蛋白、香料、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和其它常用的食品添加剂和调味剂。
在上述讨论的方法中，在所述中间体组合物经加工以确保所述酰胺或草酰胺化合物均匀分散后，将液体从所述中间体组合物中除去或使之散失，从而形成固体调料浓缩物组合物，该组合物将用于调味最终的可食用组合物。所述液体的散失可通过加热或蒸发实现，或通过已知的方法如喷雾干燥使液体有效除去(activeremoval)，从而形成最终的固体调料浓缩物组合物。然而，需要注意的是，所述固体调料浓缩物组合物即使处于“固体”形式时仍可保留有一些液体(如少量的水、脂肪或油)。
在本发明的多个方面，所述一种或多种酰胺化合物在所述固体调料浓缩物组合物中的存在量为约100至约100,000ppm或200至50,000、500至30,000、700至20,000或1000至约10,000ppm。
当试图制备含有食用脂肪或油的亲脂性调料浓缩物组合物时遇到了一些具体的加工问题，其中所述酰胺和/或草酰胺化合物在脂肪或油中的溶解度有限，因此可能会以不容易分散的固体形式存在。解决该问题的一个办法是研磨所述脂肪或油与所述酰胺或草酰胺化合物颗粒的混合物或对其进行均化从而形成微粒分散体。因此，本发明的某些方面涉及制备亲脂性鲜味调料浓缩物组合物的方法，包括：
a)将一种或多种可食用脂肪或油与一种或多种具有如下结构式的酰胺化合物或其一种或多种可食用盐接触从而形成前体调料混合物：
其中
i)A为5或6元芳基或杂芳基环，
ii)m为0、1、2、3或4，
iii)各R1独立地选自羟基、NH2、SH、卤素和C1-C4有机基团，和
iv)R2具有3-15个碳原子，并且为支链烷基、环烷基环或杂环基，所述基团任选地经1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、NH2、SH、卤素和C1-C4有机基团，和
b)加工所述前体调料混合物形成亲脂性鲜味调料浓缩物组合物，其中所述一种或多种酰胺化合物或其可食用盐的至少主要部分是以分散的和未溶解的微粒形式存在。
在相关方面，本发明涉及制备亲脂性鲜味调料浓缩物组合物的方法，包括：
a)将一种或多种可食用脂肪或油与一种或多种具有如下结构式的草酰胺化合物或其一种或多种可食用盐接触从而形成前体调料混合物：
其中
i)A和B独立地为含有5-12个环原子的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，
ii)m和n独立地为0、1、2、3或4-8，
iii)R70和R80独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、卤素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烯基，或两个R70一起形成亚甲二氧基环，和
b)加工所述前体调料混合物形成亲脂性鲜味调料浓缩物组合物，其中所述一种或多种酰胺化合物或其可食用盐的至少主要部分是以分散的和未溶解的微粒形式存在。
在该方法中，所述加工步骤通常含有以下机械步骤：将所述酰胺或草酰胺化合物的颗粒尺寸减小到分散在油或脂肪中的化合物所希望的微粒尺寸范围内。分散在油或脂肪中所希望的微粒尺寸范围会根据最终用途的不同而变化，但在很多应用中，所希望的微粒应该具有小于约100、50、40、30、20、10、5、2或1μm的平均粒径。
鲜味化合物的混合物
已经发现，对于本发明披露的各种酰胺和草酰胺化合物，尽管它们在作为鲜味剂时通常各自都具有非常好的效果，但这些化合物也分别具有不同程度的溶解性、鲜味诱导速度和鲜味持久程度、副味道等。申请人出人意料地发现，当配制组合物时，本发明的酰胺和/或草酰胺化合物的鲜味效果或鲜味增强效果可通过采用一种或两种或多种本发明的化合物的混合物而得到提高。
因此，在一些实施方案中，本发明涉及可食用组合物，其包括
a)鲜味调节量的、具有如下结构式的一种或多种酰胺化合物或其一种或多种可食用盐：
其中
i)A’为5或6元芳基或杂芳基环，
ii)m为0、1、2、3或4，
iii)各R1’独立地选自羟基、NH2、SH、卤素和C1-C4有机基团，一个或两个R1’取代基键合在一起形成饱和的亚烷基二氧基环，和
iv)R2具有3-15个碳原子，并且为支链烷基、环烷基环或杂环基，所述基团任选地经1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、NH2、SH、卤素和C1-C4有机基团，和
b)鲜味调节量的、具有如下结构式的一种或多种草酰胺化合物或其一种或多种可食用盐：
其中对于所述一种或多种草酰胺化合物
i)A和B独立地为含有5-12个环原子的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，
ii)m和n独立地为0、1、2、3或4-8，
iii)R70和R80独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、卤素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烯基，或两个R70一起形成亚甲二氧基环。
在既含有酰氨化合物又含有草酰胺化合物的组合物中，在多个实施方案中该组合物进一步包含谷氨酸钠(MSG)。在这样的组合物中，所述酰胺和草酰胺化合物的组合能增强其中存在的MSG的鲜味，从而减少实现所需鲜味效果水平所需要的MSG的量和/或其相关钠离子的量，同时得到更健康的可食用组合物。
在既含有酰氨化合物又含有草酰胺化合物的组合物中，所述组合物可含有约0.1至约3ppm，或约0.2至约1ppm的一种或多种酰氨化合物，和约0.1至约3ppm，或约0.2至约1ppm的一种或多种草酰胺化合物。在一些实施方案中，所述酰胺化合物和草酰胺化合物的总量为约0.2至约3ppm，或约0.5至约1.0ppm。所述酰胺和草酰胺化合物可以以任何摩尔比例或重量比例存在，但是在多个实施方胺中，草酰胺对酰胺的重量比例为约1:1至约1:6，或约1:2至约1:4。
含有一种或多种酰胺化合物与一种或多种草酰胺化合物的混合物的可食用组合物可以是下述可食用组合物的众多类、亚类和具体形式中的任何一个，但是在一些优选的实施案中，所述可食用组合物为清汤、卤汁或汤(soup)；或调味酱(sauce)或调味品(condiment)；或蔬菜汁或番茄汁或沙拉调料(saladdressing)或蛋黄酱；或鲜味调料组合物，或挂糊的油炸食品。
含有一种或多种酰胺化合物与一种或多种草酰胺化合物的混合物的组合物也可为调料浓缩物组合物。这些调料浓缩物组合物可含有或可不含有MSG，并可含有约10至约10,000ppm的一种或多种酰胺或草酰胺化合物。这种调料浓缩物组合物可以为液体组合物或固体组合物。
在一些实施方案中，所述含有一种或多种酰胺化合物与一种或多种草酰胺化合物的混合物的可食用组合物含有具有如下结构式的酰氨化合物：
和具有如下结构的草酰胺化合物：
利用式(I)化合物制备可食用组合物
本发明的调料、调料调节剂、调味剂、调味增强剂、鲜味(“umami”)剂和/或鲜味增强剂可用于通常要使用鲜味化合物的食品、饮料和药物组合物中。这些组合物包括人用组合物和动物用组合物。其包括农业动物(agriculturalanimal)、宠物和动物园动物食用的食物。
制备和销售可食用组合物(即，可食用的食品或饮料，或其前体或味道调节物)的常规技术人员很清楚地了解所述可食用组合物的众多类、亚类或具体形式，并能使用该领域公知公认的术语来描述这些可食用组合物，同时努力开发和销售这些组合物。该领域的这些术语如下所列，需要专门指出的是，式(I)化合物的各种亚类和具体形式可用于调节或增强下列可食用组合物的鲜味，这些化合物可单独发挥作用或采用其任何合理的组合形式或混合物形式发挥作用，所述可食用组合物包括：
面包(bread)、面制糕点(pastries)、蛋糕(cakes)、包装的/工业化的点心(packaged/industrialcakes)、未包装的/手工的点心(unpackaged/artisanalcakes)、饼干(cookies)、巧克力涂层饼干(chocolatecoatedbiscuits)、夹层饼干(sandwichbiscuits)、夹心饼干(filledbiscuits)、开胃饼干(savourybiscuits)和薄脆饼干(crackers)、面包替代品(breadsubstitutes)、早餐谷物食品(breakfastcereals)、即食谷物(RTEcereals)、家庭早餐谷物食品(familybreakfastcereals)、燕麦片(flakes)、由未经烹煮的谷类、坚果、干果等混合制成的早餐食品(muesli)、其它即食谷物、儿童早餐谷物食品(children’sbreakfastcereals)、热谷物食品(hotcereals)、乳制品(dairyproducts)、牛奶(milk)、新鲜/巴氏消毒牛奶(fresh/pasteurisedmilk)、全脂新鲜/巴氏消毒牛奶(fullfatfresh/pasteurisedmilk)、半脱脂新鲜/巴氏消毒牛奶(semiskimmedfresh/pasteurisedmilk)、耐储存/超高温牛奶(long-life/uhtmilk)、全脂耐储存/超高温牛奶(fullfatlonglife/uhtmilk)、半脱脂耐储存/超高温牛奶(semiskimmedlonglife/uhtmilk)、脱脂耐储存/超高温牛奶(fat-freelonglife/uhtmilk)、羊奶(goatmilk)、浓缩牛奶/炼乳(condensed/evaporatedmilk)、原味浓缩牛奶/炼乳(plaincondensed/evaporatedmilk)、调味浓缩牛奶、功能型浓缩牛奶和其它浓缩牛奶(flavoured,functionalandothercondensedmilk)、调味牛奶饮料(flavouredmilkdrinks)、仅用奶制品调味的牛奶饮料(dairyonlyflavouredmilkdrinks)、用水果汁调味的牛奶饮料(flavouredmilkdrinkswithfruitjuice)、豆奶(soymilk)、酸奶饮料(sourmilkdrinks)、发酵乳制品饮料(fermenteddairydrinks)、咖啡伴侣(coffeewhiteners)、奶粉(powdermilk)、调味的奶粉饮料(flavouredpowdermilkdrinks)、奶油(cream)、乳酪(cheese)、精制乳酪(processedcheese)、可分散的精制乳酪(spreadableprocessedcheese)、不能分散的精制乳酪(unspreadableprocessedcheese)、未经加工的乳酪(unprocessedcheese)、可分散的未经加工的乳酪(spreadableunprocessedcheese)、硬干酪(hardcheese)、包装的硬干酪(packagedhardcheese)、未包装的干乳酪(unpackagedhardcheese)、酸奶(yoghurt)、原味/天然酸奶(plain/naturalyoghurt)、调味酸奶(flavouredyoghurt)、水果味酸奶(fruitedyoghurt)、益生菌酸奶(probioticyoghurt)、饮用酸奶(drinkingyoghurt)、常规饮用酸奶(regulardrinkingyoghurt)、益生菌饮用酸奶(probioticdrinkingyoghurt)、冷藏点心(chilledsnacks)、新鲜未熟的奶酪(fromagefrais)和夸克奶酪(quark)、原味新鲜未熟的奶酪和夸克奶酪(plainfromagefraisandquark)、调味的新鲜未熟的奶酪和夸克奶酪(flavouredfromagefraisandquark)、开胃的新鲜未熟的奶酪和夸克奶酪(savouryfromagefraisandquark)、甜味开胃点心(sweetandsavourysnacks)、水果点心(fruitsnacks)、土豆片/土豆条(chips/crisps)、挤压成形的点心(extrudedsnacks)、玉米饼/玉米片(tortilla/Cornchips)、玉米花(popcorn)、椒盐卷饼(pretzels)、坚果(nuts)、其它甜味开胃点心(sweetandsavourysnacks)、点心条(snackbars)、杂拌糕条(granolabars)、早餐糕条(breakfastbars)、能量条(energybars)、水果条(fruitbars)、其它点心条(snackbars)、膳食替代品(mealreplacementproducts)、减肥食品(slimmingproducts)、康复饮料(convalescencedrinks)、即食食品(readymeals)、罐装即食食品(cannedreadymeals)、冷冻即食食品(frozenreadymeals)、干即食食品(driedreadymeals)、冷藏即食食品(chilledreadymeals)、套餐(dinnermixes)、冰冻匹萨(frozenpizza)、冷藏匹萨(chilledpizza)、汤(soup)、罐装汤(cannedsoup)、汤粉(dehydratedsoup)、方便汤(instantsoup)、冷藏汤(chilledsoup)、超高温处理的汤(UHTsoup)、冷冻汤(frozensoup)、面食制品(pasta)、罐装面食制品(cannedpasta)、干面食制品(driedpasta)、冷藏的/新鲜的面食制品(chilled/freshpasta)、面条(noodles)、原味面条(plainnoodles)、方便面(instantnoodles)、杯装/碗装方便面(cups/bowlinstantnoodles)、袋装方便面(pouchinstantnoodles)、冷藏面条(chillednoodles)、风味面条(snacknoodles)、罐装食品(cannedfood)、罐装肉和肉制品(cannedmeatandmeatproducts)、罐装鱼/海鲜(cannedfish/seafood)、罐装蔬菜(cannedvegetables)、罐装番茄(cannedtomatoes)、罐装豆子(cannedbeans)、罐装水果(cannedfruit)、罐装即食食品(cannedreadymeals)/罐装汤(cannedsoup)、罐装面食制品(cannedpasta)、其它罐装食品(cannedfoods)、冷冻食品(frozenfood)、冷冻加工的红肉(frozenprocessedredmeat)、冷冻加工的家禽肉(frozenprocessedpoultry)、冷冻加工的鱼/海鲜(frozenprocessedfish/seafood)、冷冻加工的蔬菜(frozenprocessedvegetables)、冷冻肉替代品(frozenmeatsubstitutes)、冷冻马铃薯(frozenpotatoes)、烘培的马铃薯片(ovenbakedpotatochips)、其它烘培的马铃薯制品(ovenbakedpotatoproducts)、非烘培的冷冻马铃薯(non-ovenfrozenpotatoes)、冷冻的面包制品(frozenbakeryproducts)、冷冻的甜点(frozendesserts)、冷冻的即食食品(frozenreadymeals)、冷冻匹萨(frozenpizza)、冷冻汤(frozensoup)、冷冻面条(frozennoodles)、其它冷冻食物(frozenfood)、干食品(driedfood)、甜点拼盘(dessertmixes)、干即食食品(driedreadymeals)、汤粉(dehydratedsoup)、方便汤(instantsoup)、干面食制品(driedpasta)、原味面条(plainnoodles)、方便面(instantnoodles)、杯装/碗装方便面(cups/bowlinstantnoodles)、袋装方便面(pouchinstantnoodles)、冷藏食品(chilledfood)、冷藏的精制肉(chilledprocessedmeats)、冷藏的鱼/海产品(chilledfish/seafoodproducts)、冷藏的精制鱼肉(chilledprocessedfish)、冷藏挂糊鱼(chilledcoatedfish)、冷藏熏鱼(chilledsmokedfish)、冷藏午餐套餐(chilledlunchkit)、冷藏即食食品(chilledreadymeals)、冷藏匹萨(chilledpizza)、冷藏汤(chilledsoup)、冷藏的/新鲜的面食制品(chilled/freshpasta)、冷藏面条(chillednoodles)、油和脂肪(oilsandfats)、橄榄油(oliveoil)、植物和种子油(vegetableandseedoil)、烹饪脂肪(cookingfats)、黄油(butter)、人造黄油(margarine)、可分散的油和脂肪(spreadableoilsandfats)、功能型可分散油和脂肪(functionalspreadableoilsandfats)、调味酱(sauces)、浇汁(dressings)和调味品、番茄糊和番茄酱(tomatopasteandpurees)、清汤/高汤块(bouillon/stockcubes)、高汤块(stockcubes)、卤汁颗粒(gravygranules)、液体高汤和fonds(liquidstocksandfonds)、草本香料(herbsandspices)、发酵调味酱(fermentedsauces)、基于酱油的调味酱(soybasedsauces)、面酱(pastasauces)、湿酱(wetsauces)、干酱/粉混合料(drysauces/powdermixes)、调味蕃茄酱(ketchup)、蛋黄酱(mayonnaise)、常规蛋黄酱(regularmayonnaise)、芥末(mustard)、沙拉调料(saladdressings)、常规沙拉调料(regularsaladdressings)、低脂沙拉调料(lowfatsaladdressings)、油醋汁(vinaigrettes)、蘸酱(dips)、腌制品(pickledproducts)、其它调味酱(sauces)、浇汁(dressings)和调味品(condiments)、婴儿食品(babyfood)、配方奶粉(milkformula)、标准配方奶粉(standardmilkformula)、第二阶段配方奶粉(follow-onmilkformula)、少儿配方奶粉(toddlermilkformula)、低敏度配方奶粉(hypoallergenicmilkformula)、方便婴幼儿食品(preparedbabyfood)、干制婴幼儿食品(driedbabyfood)、其它婴幼儿食品、涂抹食品(spreads)、果酱(jams)和腌制品(preserves)、蜜(honey)、巧克力涂抹物(chocolatespreads)、坚果涂抹物(nut-basedspreads)和酵母涂抹物(yeast-basedspreads)。
优选地，所述式(I)化合物可用于调节或增强一种或多种下述亚类可食用组合物的鲜味：糖果(confectioneries)、面包制品(bakeryproducts)、奶制品(dairyproducts)、甜味开胃点心(sweetandsavorysnacks)、点心条(snackbars)、膳食替代品(mealreplacementproducts)、即食食品(readymeals)、汤(soups)、面食制品(pastas)、面条(noodles)、罐装食品(cannedfoods)、冷冻食品(frozenfoods)、干食品(driedfoods)、冷藏食品(chilledfoods)、油和脂肪(oilsandfats)、婴幼儿食品(babyfoods)，涂抹食品(spreads)或它们的混合物。更优选的食物组合物亚类为以下表中所列的可食用组合物：
通常，生产的可食用组合物含有足量的、上述至少一种在式(I)范围内的化合物或其各种亚类，这样得到的组合物具有所希望的味道或味道特征如具有“鲜味”特征。
通常，将本发明披露的、至少鲜味调节量或鲜味剂量的一种或多种式(I)化合物或鲜味调料浓缩物组合物加到食用或药用产品中，从而使鲜味调节的食用或药用产品与不含有所述酰胺化合物的食用或药用产品相比具有增强的鲜味和/或甜味，这一点通常由人或动物判断，或在配方测试的情况下，由具有至少8名味道测试者的小组的多数认可，这通过本发明其它地方描述的步骤进行判断。
用于调节或增强食用或药用产品或组合物味道的鲜味调味剂或甜味调味剂的浓度当然会随各种变量发生变化，所述变量包括可食用组合物的特定类型、使用什么样的鲜味化合物及其浓度，及特定化合物对这些鲜味化合物的影响。如所注意的那样，式(I)化合物的重要用途是用于调节(诱导、增强或抑制)其它天然或合成鲜味剂的鲜味或甜味或其它味道特性。通常所需要的式(I)酰胺化合物的浓度的范围很宽，但数值很小，即约0.001ppm至100ppm，或较窄的可选择的范围为从约0.1ppm至约10ppm，约0.01ppm至约30ppm，约0.05ppm至约15ppm，约0.1ppm至约5ppm，或约0.1ppm至约3ppm。
可加入本发明化合物的食品和饮料的例子为湿汤类(WetSoupCategory)、脱水和烹饪食品类(DehydratedandCulinaryFoodCategory)、饮料类(BeverageCategory)、冷冻食品类(FrozenFoodCategory)、点心类(SnackFoodCategory)和调味品及调味品共混物。
“湿汤类”是指湿的/液体汤，而不考虑汤的浓度和内容物，包括冷冻汤。为了该定义，汤是指由畜肉、家禽肉、鱼肉、蔬菜、谷类、水果和其它成分制备的食品，在液体中烹制，该液体可能含有这些成分中的一些或所有成分的肉眼可见的块。所述汤可以是清的(如肉汤)或浓的(如杂烩汤(chowder))、丝滑的(smooth)、浓稠的(pureed)或稠厚的(chunky)、即食的、半浓缩的或浓缩的，并且可以加热食用或冷冻食用，可作为一餐的第一道菜或作为主菜，或作为零食(betweenmealsnack)(像饮料一样饮用)。汤可以用作制备其它食品的成分，并且可以是从肉汤(清炖肉汤(consomme))到调味酱(奶油汤或奶酪汤)。
“脱水和烹饪食品类”是指：(i)烹饪辅助品如：粉末、颗粒、糊、浓缩的液体产品包括浓缩的清汤，清汤和压制的块、片或粉末或颗粒形式的清汤样产品(作为成品单独出售或作为产品中的成分)、调味酱和配料混合物(recipemixes)(不考虑工艺)；(ii)膳食溶液产品如：脱水的和冻干的汤粉包括脱水汤粉混合料、脱水即食汤粉、脱水即食可煮汤粉(dehydratedready-to-cooksoups)、脱水或常态现成食品制品(dehydratedorambientpreparationsofready-madedishes)、正餐和一人用主食(mealsandsingleserveentrees)包括面食制品、马铃薯和米饭(ricedishes)；和(iii)餐食调味产品如：调味品、腌泡汁(marinades)、沙拉调料(saladdressings)、沙拉酱(saladtoppings)、蘸酱(dips)、裹粉(breading)、面糊混合料(battermixes)、保质期长的抹酱(shelfstablespreads)、烧烤酱(barbecuesauces)、液体菜肴配料混合物(liquidrecipemixes)、浓缩物(concentrates)、调味酱或调味酱混合物(saucesorsaucemixes)包括沙拉用配料混合物，不管它们是以脱水、液体或者冷冻形式中的何种形式存在，都可以作为成品出售，或作为产品中的成分出售。
"饮料类"是指饮料、饮料混合物和浓缩物，包括但不限于醇或非醇性质的即食饮料和干燥的饮料粉。
能加入本发明化合物的食品和饮料的其它例子包括如碳酸饮料和非碳酸饮料，如水果汁或蔬菜汁、醇饮料和非醇饮料、糖食产品(confectionaryproducts)，如沙拉调料和其它调味品、谷类和其它早餐食品、罐装水果和果酱等。
此外，本发明的化合物可用在要加到食品和饮料中的调味品中。在优选的情况下，所述组合物可含有另一种调料或味道调节剂如鲜味剂。
式(I)的酰胺化合物及其各种亚类可与食用产品或药用产品或其前体组合或用到所述食用产品或药用产品或其前体中，加入的方式不计其数并且是世界各地的厨师或食用或药用产品的生产者已知的。例如，式(I)的酰胺化合物可以溶解在或分散在多种可食用液体、食用固体或其它食用载体中，例如中性pH、酸性pH或碱性pH的水，果汁或蔬菜汁、醋、腌泡汁、啤酒、果酒、天然水/脂肪乳浊液如牛奶或炼乳、食用油和起酥油、脂肪酸、丙二醇的某些低分子量低聚物、脂肪酸的甘油酯和这些疏水物质在含水介质中的分散液或乳液、盐如氯化钠、蔬菜粉、溶剂如乙醇、固体可食用稀释剂如蔬菜粉或碎粉等等，然后与食用或药用产品的前体组合，或直接用到食用或药用产品中。
其它食品制备和/或调料应用技术可用来配制本发明化合物，从而制备可食用组合物。就“干燥共混的”颗粒而言，只需简单地将本发明高效鲜味化合物或其固体调料浓缩物组合物以固体形式与其它调料成分和/或载体或稀释剂混合，从而理想地产生均质的调料粉末。所述载体或稀释剂是本领域已知的，如麦芽糖糊精、改性食物淀粉、各种水状胶体(hydrocolloidgum)如***树胶(gumacacia)、***胶等，或盐或糖，这些物质可单独使用或组合使用。经正确配制的干燥共混的组合物不应该是分开状态、分层状态或分离状态的颗粒，这样会使味道不均匀或不一致。
在另一个实施例中，固体调料浓缩物组合物可以通过聚集方法(agglomeration)制备，该方法也称流化床方法。在该方法中，本发明的化合物或其浓缩物组合物以固体颗粒的形式被喷洒涂敷在稀释剂或载体核心物质颗粒(如可食用多糖、淀粉等)上，该稀释剂或载体核心物质颗粒悬浮在具有控制温度和湿度的流动气体柱(columnofmovingair)中。颗粒从容器的底部向上通过气溶胶(aerosol)到达容器的顶部，这种移动是随机的，从而使本发明化合物均匀涂敷在核心物质上。所述颗粒融合(coalesce)形成多孔聚集体。将最终产品从容器中取出，通常在包装前要经过最终的干燥步骤和冷却步骤。最终的聚集物质为一种基质，其含有多孔体(pore)、结晶体(crystallization)、凝结体(coagulation)和/或聚合体(polymerization)。所得粗糙颗粒可诱导产生调味效果如遮味、改变味道释放的时间或延迟味道释放以减少本发明化合物的任何“鲜味滞留”，和/或调整鲜味释放以与MSG的时间/强度及鲜味释放相匹配。
另一种改变本发明化合物鲜味释放特性的技术是非热调料灌注与络合(non-thermalflavorinfusionandcomplexing)技术。在该技术中，加工本发明化合物使其经改性食物淀粉(典型地为β环糊精)络合。本发明所述的鲜味化合物经改性淀粉的环状结构络合，从而改变鲜味释放或特定味道释放的速度和程度。可采用各种方法使环糊精与本发明化合物络合。典型地，使用高剪切混合器或震摇器使本发明化合物溶解，将所述环糊精加入含水溶液(典型地为20-40％水)中，然后过滤除去所得沉淀络合物。所得糊状物可原样使用，或可将其干燥或研磨成粉末形式。含水糊状物可用传统的热气干燥箱、喷雾干燥器、真空干燥器、冷冻干燥器和/或沉降器(agglomerator)干燥。干燥聚集体最长采用的方法为冷冻干燥或真空干燥，在140-185°F这样相对较低的干燥温度下进行。一个可选择的方法是将固体环糊精与调料分子用揉合的方式共混。这种方式形成了固体水/调料分子水糊状物。可以直接使用该糊状物，或将其进一步干燥研磨形成粉末形式。这种技术可减少或增加“鲜味滞留时间”(根据消费者的喜好)和/或改进鲜味释放以与MSG的时间/强度和鲜味释放相匹配，或者为了实现在各种食品配方中对鲜味释放进行控制。
本发明的所述液体调料浓缩物组合物通常可利用液体调料混合(LiqidFlavorCompounding)技术进行制备，该技术包括用尽可能多的鲜味化合物使调料浓度“尽可能高”，同时尽可能减少液体调料浓缩物组合物中水的量。
式(I)酰胺化合物的制备
制备本发明化合物即式(I)酰胺化合物的各种结构亚类和具体物质及其合成前体的起始原料，以及制备上述化合物的方法公开在美国专利公开号No.US2005/0084506Al和美国专利公开号US2006/0045953Al中，这两篇专利申请在此引入作为参考，或如下所述。
合成方法
下述方案和实施例用于引导读者，同时也代表了制备本发明酰胺化合物的各种方法。所披露的方法仅用于举例而不是进行限制，本领域技术人员很清楚，其它方法(很多是公知的)可用于制备本发明各种实施方案中的酰胺化合物。这些方法具体地包括基于固相的化学方法，包括组合化学方法。
通过羧酸和/或它们衍生物(如酯、酰卤等)与伯胺或仲胺缩合来制备酰胺，这通常在脱水剂、偶合剂和/或合适的催化剂的存在下进行。大量的合适起始原料，如伯胺和仲胺及羧酸和它们的衍生物可通过文献披露的已知方法很容易地进行合成，或这些起始原料通过商业途径很容易地获得。在某些情况下，合成特定胺或羧酸起始原料的方法如下所述。
方案1a
如方案1a所示，酰胺衍生物(I)可通过酸衍生物(II)与胺(III)偶合来制备，这例如在偶合剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐和碱的存在下进行。在方法A中，采用聚合物支持的(PS)碳二亚胺。方法B采用非聚合物支持的碳二亚胺。
方案1b：制备酰胺的替代方法
如方案1B所示，酰胺衍生物(I)可选择地通过酰卤、酯或酸酐(IV)与胺(III)在碱的存在下偶合进行制备。
例如，如下所示的实施例1化合物可通过实施例1和1-1所示的方法进行制备，然后纯化。
在相关方面，本发明公开了制备实施例1化合物即具有如下结构式的2-H-苯并[3,4-d]l,3-二氧戊环-5-基-N-(丙基丁基)-甲酰胺的方法：
该改进的方法与最初的实验室方法相比具有几处改进的地方，其利用了多个出人意料的发现，这一点将在随后进行详细描述。
所述方法包括：
a)使具有如下结构式的胡椒基酸(piperonylicacid)与能够与羧酸反应形成酰氯的试剂反应：
从而形成具有如下结构式的胡椒基酰氯(piperonoylchloride)：
所述试剂包括但不限于亚硫酰氯、草酰氯和磷酰氯(phosphorusoxychloride)；
b)使步骤(a)形成的胡椒基酰氯与具有如下结构式的4-庚基胺反应形成2-H-苯并[3,4-d]1,3-二氧戊环-5-基-N-(丙基丁基)-甲酰胺：
步骤(a)
步骤(a)涉及由胡椒基酸形成胡椒基酰氯。所述胡椒基酸起始原料可很容易地从制造商处购得，例如AlfaAesarGmbH&Co.AlfaAesarAJohnsonMatthey和AlfaAesarJohnsonMatthey
步骤(a)利用了能与羧酸反应形成酰氯形式的活化羰基基团的试剂。适于该步骤的非限定性试剂包括亚硫酰氯、草酰氯和磷酰氯，或它们的混合物。
为了催化酰氯的形成，可使用少量或催化量的试剂如二甲基甲酰胺以增加反应速度并得到所述酰氯。
该反应也可以在溶剂存在下进行，所述溶剂的非限定性例子包括选自如下的溶剂：二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃。
在一些实施方案中，步骤(a)还包括一个或多个另外的步骤：
i)将胡椒基酸、二氯甲烷和二甲基甲酰胺混合形成液体混合物；
ii)冷却所述混合物至约0℃形成冷却的混合物；
iii)在约10℃或低于约10℃温度下将所述能够形成酰氯的试剂加到所述冷却的混合物中形成反应混合物；或
iv)加入所述酰氯形成试剂后加热所述反应混合物至回流，形成胡椒基酰氯溶液。
步骤(a)(i)涉及使用二氯甲烷作为溶剂，并且另外使用二甲基甲酰胺作为催化剂形成胡椒基酰氯。
步骤(a)(ii)涉及以下反应步骤，其中在加入酰氯形成试剂之前将在步骤(a)(i)形成的混合物预冷却至约0℃。
步骤(a)(iii)涉及重复步骤(iteration)，其中所述酰氯形成试剂为亚硫酰氯，并且在约10℃或低于约10℃加入所述亚硫酰氯。
步骤(a)(iv)涉及操作者可以选择在加入亚硫酰氯后将步骤(a)(iii)形成的反应混合物加热回流以保证能完全形成胡椒基酰氯。
步骤(a)也可在本发明上述有机碱的存在下进行，所述碱用作酸吸收剂(acidsponge)。许多叔胺都是适用的，其中三乙基胺可很容易购得，价格也不高，并且是能安全使用的有机碱，已发现该碱适用于本发明方法。
步骤(b)
步骤(b)涉及最终产品2-H-苯并[3,4-d]l,3-二氧戊环-5-基-N-(丙基丁基)-甲酰胺的形成，并且包括使在步骤(a)形成的胡椒基酰氯与4-庚基胺反应。4-庚基胺可很容易从商业购得。
在一些实施方按案中，步骤(b)包括：
i)将4-庚基胺、三乙胺、二氯甲烷和二甲基甲酰胺混合形成4-庚基胺溶液；
ii)在低于约5℃将所述胡椒基酰氯加到所述4-庚基胺溶液中，形成反应混合物；和
iii)加热反应混合物至约20℃-约25℃，形成含有2-H-苯并[3,4-d]l,3-二氧戊环-5-基-N-(丙基丁基)-甲酰胺的粗品反应溶液。
步骤(b)(i)涉及使用二氯甲烷作为溶剂，还使用二甲基甲酰胺作为催化剂用于形成最终产物。
步骤(b)(ii)涉及反应步骤的一次重复(iteration)，其中在低于约5℃将胡椒基酰氯加到步骤(b)(i)形成的溶液中。
步骤(b)(iii)涉及重复步骤，其中操作者可将溶液加热到例如约20℃-约25℃以保证反应完全。
然而，操作者可选择针对步骤(b)再另加其它步骤，例如，
iv)冷却在步骤(b)(iii)得到的粗品反应溶液至约0℃-约5℃，加入水形成两相溶液；
v)所述两相溶液通过以下方法来处理：除去水相，然后用下述溶液采用下列顺序处理所得有机相：
1.具有约0.1N至约2.0N当量浓度的盐酸水溶液；
2.碳酸氢钠饱和水溶液；和
3.氯化钠饱和水溶液；
从而形成2-H-苯并[3,4-d]l,3-二氧戊环-5-基-N-(丙基丁基)-甲酰胺溶液；
vi)除去有机相，形成粗品2-H-苯并[3,4-d]1,3-二氧戊环-5-基-N-(丙基丁基)-甲酰胺；和
vii)形成粗品2-H-苯并[3,4-d]1,3-二氧戊环-5-基-N-(丙基丁基)-甲酰胺的浆液，过滤分离得到2-H-苯并[3,4-d]1,3-二氧戊环-5-基-N-(丙基丁基)-甲酰胺。
根据操作者的需要，这些后处理步骤提供了分离所需产品的方法。
方案1c：草酰胺的制备
作为通用方法，使一种胺在室温条件下在叔胺存在下在有机溶剂中与草酸乙酯·酰氯(ethyloxalylchloride)反应0.5-2小时，所述有机溶剂为如二烷、乙腈、四氢呋喃、四氢吡喃和二甲基甲酰胺。然后加入第二种胺，利用油浴将悬浮液在80℃加热过夜，或在微波反应器中在160℃加热5分钟。所得反应混合物可经制备性HPLC制备，或者经含水后处理操作(aqueouswork-up)进行处理，所述粗品通常可经重结晶、快速柱色谱或本领域技术人员已知的其它方法进行纯化得到纯的草酰胺。
各种各样的羧酸衍生物(其是式(I)酰胺的R1基团的合适前体)和式(I)酰胺化合物的各种亚类可通过现有技术中已知的方法或对这些方法简单的改变得到的方法制备，或可通过商业途径购得。特别地，作为式(II)化合物前体的经取代的芳基或杂芳基羧酸化合物往往可通过商业途径购得，或通过使用公知的合成方法学得到。相似地，许多作为式(I)酰胺化合物合适前体的胺化合物可很容易通过商业渠道获得，或通过已知的合成方法得到。然而，在所述方案和/或下述实施例中披露的是用来合成R1、R2和R3基团特定起始构建模块(buildingblock)前体的方法。
在一些方面，本发明涉及合成上述草酰胺化合物及其合成前体的改进方法。
在一些实施方案中，本发明涉及用于制备具有如下结构式的N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺的方法：
N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺是新的FEMA-GRAS批准的高强度鲜味化合物，其可取代或明显增强谷氨酸钠(MSG)的鲜味。本发明在此披露的方法涉及对已知的实验室方法的几处改进，其利用许多出人意料的发现，下面将对其进行详细讨论。
在一些实施方案中，所述改进方法包括：
a)使2,4-二甲氧基苄胺或其盐与具有如下结构式的2-氯-2-氧代乙酸酯在叔胺碱和溶剂或溶剂混合物或芳香族溶剂存在下缩合，所述芳香族溶剂包括甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯或硝基苯：
从而形成具有如下结构式的2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯溶液：
其中R为C1-C4直链或支链烷基；和
b)使在步骤(a)形成的2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯溶液与具有如下结构式的2-(吡啶-2-基)乙胺反应：
从而形成N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺。
步骤(a)
步骤(a)涉及具有如下结构式的2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯的形成：
其中R为C1-C4直链或支链烷基。处理大规模操作的操作者能理解大规模合成某分子时还要考虑许多问题和多种变量因素。一个重要的因素是起始原料的获得。本发明的方法利用具有如下结构式的2-氯-2-氧代乙酸酯：
其中R为C1-C4直链或支链烷基。该物质可采用本领域技术人员已知的方法进行制备，从容易获得的起始原料，特别是草酰氯和相应的醇(甲醇、乙醇、叔丁醇等)进行制备。这些试剂具有的其它优点是它们可根据需要进行制备或者可储存起来以备后用。下述的实施例1采用了2-氯-2-氧代乙酸乙酯。
可以很方便地将2,4-二甲氧基苄胺以其盐的形式进行储存，例如以铵盐的形式，特别是以盐酸盐和氢溴酸盐的形式，所述盐(与游离胺形式相比)为氧化稳定的结晶固体，具有长的储存寿命(shelflife)。此外，2,4-二甲氧基苄胺盐酸盐作为起始原料可很容易获得，例如从Fisher(商品目录号No.AC17651-0050)购得。
然而，在本发明中，溶剂的选择很重要。就经验而言，通常的规律是反应温度每上升10℃，反应速度就为原来的两倍。尽管多种其它因素可能会减缓实际中反应速度在特定温度范围条件下的增加，但在所有因素相同的情况下，温度因素增加的越快，化学反应越完全，同时产率也越高。本发明公开了以下出人意料的发现，即具有高的沸点并与水不相混溶的芳香族溶剂混合物可用于提供较高反应速度和产率，而且随后的产品处理简单，通过萃取即可完成。当该反应的第一步骤在含有如下溶剂中的一种或多种的溶剂或溶剂混合物中进行时，该反应的生产能力得到提高，所得溶液可很容易地经下游处理，所述溶剂为甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、硝基苯，特别是甲苯。
如果操作者选择通过萃取来分离和/或纯化在步骤(a)形成的产品，则选择这些溶剂或溶剂混合物中的一种也能促进有机相和含水相的分离。特别地，甲苯可以从很多出售者那里以高的纯度和低廉的价格获得，而且也可用来共沸除去在任何任选干燥步骤后可能存在的任何水。
尽管2,4-二甲氧基苄胺可用作游离碱，但为了达到几个目的，特别是为了将2,4-二甲氧基苄胺从其盐酸盐中释放出来，或作为反应中形成的任何酸的吸收剂，步骤(a)可在有机碱的存在下进行。任何能与释放出来的酸配位的非反应性叔有机碱都是可接受的。三烷基胺、三烷氧基胺或杂芳族胺是特别合适的碱。三烷基胺的非限定性例子包括三乙胺、二异丙基乙胺和甲基二异丙基胺。三烷氧基胺的非限定性例子包括三乙醇胺。杂芳族胺的非限定例子包括吡啶和二甲基吡啶。其它非亲核胺，特别是l,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯也可用于本发明的方法中。三乙胺可很容易购得，价格不高，并且是被安全使用的有机碱，已发现其可适用于本发明的方法中。
在一个实施方胺中，制备N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺的步骤(a)包括：
a)在三乙胺和甲苯的存在下，使2,4-二甲氧基苄胺或其盐与2-氯-2-氧代乙酸乙酯反应，该步骤还包括一个或多个如下步骤：
i)将2,4-二甲氧基苄胺或其铵盐与三乙胺和甲苯混合形成混合物：
ii)将所述混合物冷却到约0℃形成冷却的混合物；
iii)在保持所述混合物的温度为约10℃或低于约10℃的条件下向所述冷却的混合物中加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯，形成反应溶液；和
iv)将所述反应溶液温热到约20℃至约27℃，形成不纯的2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸乙酯。
步骤(a)(i)涉及使用甲苯作为溶剂，并使用三乙胺作为除去反应生成的HCl的物质，同时当铵盐用作起始原料时，三乙胺还可用来释放出游离2,4-二甲氧基苄胺。
步骤(a)(ii)涉及反应步骤的一次重复，其中在加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯前将形成的所述混合物冷却到约0℃，如在步骤(a)(iii)中所述，在该重复步骤中，2-氯-2-氧代乙酸乙酯是在温度为约10℃或低于约10℃条件下加入的。
步骤(a)(iv)涉及该重复步骤的最后一个步骤，其中将含有所述不纯2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸乙酯和任何未反应的起始原料的反应溶液温热到约20℃至约27℃，以保证反应完全。
在步骤(a)的进一步重复操作中，该步骤也可包括一个或多个另外的步骤：
v)向2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯的溶液中加入盐酸水溶液，形成水相和含有所述2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯的有机液体相；
vi)干燥含有所述2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯的所述有机液体相形成2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯的无水溶液。
这样的萃取步骤可用于除去任何水溶性杂质或除去在第一反应步骤(a)形成的盐。
如果需要或有必要，所述中间体可在反应前经完全纯化，操作者也可选择针对步骤(a)添加下述步骤：
vii)从所述2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸乙酯的无水甲苯溶液中除去甲苯，形成2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸乙酯固体；和
viii)纯化所述2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸乙酯固体。
操作者会意识到，这些添加的步骤使本发明方法的使用者面临诸多选择，其中之一就是选择是否纯化中间体2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸乙酯。这个选择特别重要，因为本发明方法的最终产物为促味剂，其在多个应用中都可能要被用在供人摄入的食品中。因此，所述最终步骤有必要在与进行步骤(a)的设备不同的设备上进行。采用经纯化的中间体可使操作者在另一个设备或分开的反应器中完成本发明的方法。
步骤(b)
步骤(b)涉及最终产物N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺的形成，包括使在步骤(a)形成的2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯与具有如下结构式的2-(吡啶-2-基)乙胺反应：
同样，如果操作者需要，该步骤可采用前述溶剂例如甲苯。而且，对形成最终产物的步骤的选择利用了2-(2-氨基乙基)吡啶容易购得的事实，例如可从ABCRGmbH&Co.KG、ChemosGmbH、ConnectMarketingGmbH和RichFineChemicalsCo.,Ltd购得。
制备N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺的方法的其它实施方案涉及下述步骤，其中步骤(b)包括如下一个或多个步骤：
i)将2-(2-氨基乙基)吡啶混合到步骤(a)的溶液中，形成反应溶液，和
ii)加热所述反应溶液形成N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺。
步骤(b)(i)利用了步骤(a)得到的溶液，所述溶液没有进行任何任选的后处理步骤。
步骤(b)(ii)允许操作者对进行反应的温度范围进行选择，例如，使具有较高沸点的甲苯溶剂的溶液回流，甲苯在步骤(a)中用作溶剂，从而增加反应产量。
因此，在步骤(b)的某些实施方案中，该步骤也可包括如下步骤：
iii)将所述反应溶液冷却形成N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺的冷却溶液；
iv)通过加入二烷基醚从所述冷却溶液中固化所述N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺；和
v)收集所述N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺固体。
然而，操作者可选择性地进行该步骤，这就意味着其它步骤也可用于分离最终产物。例如，其它可用于提高产率和/或纯度的步骤包括：
vi)用己烷处理在步骤(b)(vi)得到的N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺固体，形成N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺浆液；和
vii)从所述浆液中收集所述N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺，形成纯的N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺。
在另一方面，本发明涉及制备N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺的方法，包括：
a)将具有如下结构式的2,4-二甲氧基苄胺或其铵盐溶解在三乙胺和甲苯中形成混合物：
b)在约10℃或低于约10℃向在步骤(a)形成的所述混合物中加入具有如下结构式的2-氯-2-氧代乙酸乙酯：
形成具有如下结构式的2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸乙酯：
c)使在步骤(b)形成的2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸乙酯与具有如下结构式的2-(吡啶-2-基)乙胺反应形成反应溶液：
接着，加热所述反应溶液形成N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺：和
d)任选地，通过如下步骤分离步骤(c)的产品：
i)将所述回流溶液冷却到约25℃至约35℃，形成N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺冷却溶液；
ii)通过加入甲基叔丁基醚从所述冷却溶液中沉淀出所述N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺；和
iii)收集所述N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺。
本发明披露的其它草酰胺化合物可采用与上述披露的方法类似的方法进行制备。
本发明披露的合成的其它改进方法涉及制备起始原料的改进方法。
例如，本发明的某些方面涉及制备2-甲氧基-4-甲基-苄胺或其盐的改进方法，其通过如下所述的反应顺序来进行：
a)用甲基化试剂对2-羟基-4-甲基-苯甲酰胺进行甲基化，得到2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺；和
b)用氢化物还原试剂还原2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺，得到2-甲氧基-4-甲基-苄胺或其盐，如下面方案所示：
在这种生产草酰胺化合物前体的方法中，所述甲基化试剂可包括本领域技术人员已知的各种试剂，如甲基卤化物、硫酸二甲酯、甲苯磺酸甲酯等。相似地，能选择性地将酰胺的羰基还原为胺的各种氢化物还原剂(如氢化铝锂，氢化二异丁基铝锂，氢化三叔丁氧基铝锂或氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠或类似的硼氢化物试剂)也是本领域公知的。参见实施例30-1。
相似地，本发明还涉及制备草酰胺化合物的其它前体的方法，如制备2-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺或其盐的方法所示那样，其包括
a)用强碱处理乙腈以除去其中的氢离子，
b)使2-溴-5-甲基吡啶与碱处理的乙腈缩合得到2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈；和
c)还原2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈的氰基得到2-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺或其盐。该方法如下面方案所示：
在这样的方法中，乙腈的一个氢原子可经非常强的碱(如烷基锂或芳基锂试剂或二烷基胺的锂盐)除去，产生乙腈的高亲核性有机金属盐，其可很容易地从芳基卤化物如2-溴-5-甲基吡啶上置换掉卤素得到2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈，该化合物可经各种已知的化学计量的氢化物还原剂，或通过催化氢化反应还原得到相应的2-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺。用于上述催化氢化的催化剂为兰尼镍(Raneynickel)。
最后，最终的草酰胺化合物可通过依次缩合草酰胺前体(如上所示)合成得到。例如，采用“一锅法”制备，如以下在实施例30-1中详细描述的那样。
这种制备N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草酰胺的“一锅法“包括：
a)使2-甲氧基-4-甲基苄胺与2-氯-氧代乙酸酯反应得到N-(2-甲氧基-4-甲基-苄基)-草酸酰胺·乙酯(N-(2-methoxy-4-methyl-benzyl)-oxalamicacidethylester)；和
b)使N-(2-甲氧基-4-甲基-苄基)-草酸酰胺·乙酯与2-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺反应得到N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草酰胺。
“一锅法”的两个步骤通常在单一溶剂如乙腈和温和有机或无机碱如三乙胺中进行。然而，申请人出人意料地发现，通过在两个步骤之间采用分离和纯化步骤有时可明显提高收率，如实施例30-2所述。
最后，申请人发现，本发明的许多酰胺和/或草酰胺化合物大部分在高度非极性介质如烃、脂肪或油中是不溶的，但通常可通过溶解和加热所述化合物的庚烷和乙酸乙酯混合物溶液，然后冷却该溶液来有利地重结晶得到高纯度的产品。特别地，如实施例30-2详细描述的那样，本发明涉及对N-(庚-4-基)-苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺进行结晶的方法，包括：
c)在高温将含有N-(庚-4-基)-苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺的组合物溶解在乙酸乙酯和庚烷中，形成溶液：和
d)冷却所得溶液，从而形成含有N-(庚-4-基)-苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺的固体。
在所述纯化方法的多个实施方案中，结晶是在干燥氮气气氛中进行的，溶解步骤是在约40℃至约60℃的温度下进行的，然后将所得溶液冷却到约0℃至约30℃，然后分离所得到的固体晶体，干燥得到干燥产物，其可以是纯度大于99％的N-(庚-4-基)-苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺。
测定本发明化合物的生物活性
基于细胞的技术和分析方法，如在WO02/064631和WO03/001876及美国专利公开号No.US2003/0232407Al中披露的那些，用于就对T1R1/T1R3“鲜味”味道受体或对在合适的细胞系中表达的T1R2/T1R3“甜味”味道受体的激动剂活性或拮抗剂活性来初级筛选各类化合物。一旦酰胺化合物在这样的细胞系中获得最初的"命中(hit)"，相同的分析方法和某些基于细胞和/或基于受体的分析方法就用作分析工具来测试式(I)化合物增强MSG鲜味或已知甜味剂如蔗糖、果糖甜味的能力，并且用于提供实验数据以指导酰胺化合物合成和测试结构变化的互动方法(interativeprocess)，其结合对目标化合物进行的临时人味道测试，从而设计、测试和识别具有增强的和最佳水平的所需生物活性的化合物的具体物质及类别。
本发明的许多实施方案涉及对式(I)酰胺化合物的具体化合物和类别的确认，这些化合物能调节(增强或减弱)T1R1/T1R3(优选hTlRl/hTlR3)鲜味味道受体(鲜味受体(umamireceptor))的活性，它们单独或与其它能活化hTlRl/hTlR3的化合物如MSG联合发挥作用。特别地，在本发明的多个实施方案中公开了能在体外和/或体内调节hTlRl/hTlR3(人鲜味受体)活性的式(I)酰胺化合物。在另一方面，本发明涉及调节人鲜味(umami)味道感知的化合物，当加到食用或药用产品或组合物中时，该化合物单独或与其它化合物或调味品联合发挥作用。
在本发明的一些实施方案中，已经出人意料地发现，至少某些式(I)的酰胺化合物可调节人的鲜味味道感知，当加到食用或药用产品或组合物中时，该化合物单独或与其它化合物或调味品联合发挥作用。
体外hT1R1/hT1R3鲜味受体活化实验
为了识别出新的鲜味剂和鲜味增强剂，包括识别具有鲜味激动剂和增强剂活性(双重活性)的化合物，在初级实验和二级实验中对式(I)化合物进行筛选，包括化合物剂量应答和增强实验。在用于判断潜在的调节鲜味的能力的初级实验中，人们已经发现式(I)酰胺化合物可以作为鲜味剂(其本来具有的性质)或作为MSG的味道增强剂，对这些化合物进行识别，并且其活性的分数以占最大MSG强度的百分数(％)给出。在化合物剂量应答中，计算EC50来反映化合物作为鲜味激动剂或增强剂的效力。
使用HEK293细胞系衍生物(参见，例如：Chandrashekar等人,Cell(2000)100:703-711)来鉴别具有鲜味特性的化合物，该细胞系在诱导型启动子的作用下可稳定表达Gα15和hTlRl/hTlR3(参见WO03/001876A2)。
该文件涵盖的化合物最初是根据它们对hTlRl/hTlR3-HEK293-Gα15细胞系的活性进行选择的。利用在FLIPR设备(荧光强度板读数器(FluorometricIntensityPlateReader)，MolecularDevices，Sunnyvale,CA)上进行的自动荧光成像分析(称为FLIPR分析)来测定活性。将来自一次克隆的细胞(命名为克隆I-17)接种在384-孔板上(约48,000个细胞/孔)，所述384-孔板包含的培养基含有达尔贝可改良的伊格尔培养基(DMEM,Dulbecco’smodifiedEagle’smedium)，所述培养基补充有GlutaMAX(Invitrogen,Carlsbad,CA)、10％透析胎牛血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)、100单位/ml青霉素G、100μg/ml链霉素(Invitrogen,Carlsbad,CA)和60pM米非司酮(mifepristone)(诱导hTlRl/hTlR3的表达)(参见WO03/001876A2)。使I-17细胞在37℃生长48小时。然后I-17细胞用钙染料Fluo-3AM(MolecularProbes，Eugene,OR)在磷酸盐缓冲盐水(D-PBS)(Invitrogen,Carlsbad,CA)中的4μM溶液负载，在室温持续1.5小时。用25μlD-PBS置换后，在室温在FLIPR设备中通过加入25μlD-PBS进行刺激，所述D-PBS补充有浓度为最终浓度两倍的浓度的不同刺激物。受体活性通过在相对于刺激前测量的基线荧光强度进行归一化后确定最大荧光增加量来量化(利用480nm的激发光，和535nm的发射光)。
对于剂量-应答分析，刺激物的浓度从1.5nM至30μM取10个不同值，重复进行。相对于用60mM谷氨酸钠产生的应答对活性进行归一化，60mM谷氨酸钠能引起受体最大应答。利用非线性回归算法测定EC50(能引起受体50％活化的化合物浓度)，其中坡度(Hillslope)、底部渐近线(bottomasymptote)和顶部渐近线可以发生变化。当利用商业购得的非线性回归分析软件如GraphPadPRISM(SanDieg,California)对剂量-应答数据进行分析时，得到理想的结果。
为了测定细胞应答所涉及的hTlRl/hTlR3对不同刺激物的依赖性，所选择化合物在I-17细胞中进行相似分析，这些细胞没有经米非司酮诱导受体表达(称为非诱导的I-17细胞)。该非诱导的I-17细胞在FLIPR实验中没有显示出任何对谷氨酸钠或其它鲜味物质的功能性应答。将10μM化合物或浓度为剂量应答分析中最大刺激3倍的化合物添加到非诱导的鲜味细胞中。当在FLIPR实验中使用非诱导的鲜味细胞时，本发明披露的化合物没有显示任何功能应答。
在本发明的某些方面，EC50小于约10mM说明化合物能诱导T1R1/T1R3活性，这样的化合物被认为是鲜味激动剂。优选地，鲜味激动剂具有小于约1mM的EC50值；更优选地，具有小于约20μM、15μM、10μM、5μM、3μM、2μM、1μM、0.8μM或0.5μM的EC50值。
鲜味增强活性分析实验得到“EC50比值”测量值，该值能说明本发明酰胺化合物如何有效地增强已存在在溶液中的鲜味调料(通常为MSG)的效果。一系列对剂量应答的测试在只含有MSG的溶液中进行，然后用MSG同时结合预先选定量的候选式(I)化合物再进行一次测试。
在该测试中，在固定浓度的测试化合物存在/不存在的情况下，增加谷氨酸钠的浓度(从12μM至81mM)，重复进行。典型的测试化合物的浓度为30μM、10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM和0.03μM。式(I)化合物在提高受体方面的相对效果通过计算谷氨酸钠EC50值的偏移程度来测定。所谓的增强定义为比值(EC50R)，其是在不存在测试化合物情况下谷氨酸钠的EC50除以化合物存在情况下谷氨酸钠的EC50得到的比值。如果化合物的EC50R>2.0则说明其是增强剂。
换言之，与MSG相比，“EC50比值”基于如下定义进行计算：
相对于MSG的EC50比值＝EC50(MSG)/EC50(MSG+[化合物])，
其中“[化合物]”是指用于引发(增强或提高)MSG剂量应答的式(I)化合物的浓度。
应该注意的是，测得的EC50比值从某种程度上依赖于化合物自身的浓度。优选的鲜味增强剂在所使用的化合物浓度低时具有就MSG而言高的EC50比值。优选地，测定鲜味增强作用的EC50比值实验在式(I)化合物浓度为约10μM至约0.1μM之间进行，或者优选在1.0μM或3.0μM进行。
如果EC50比值大于1，则说明化合物能调节(提高)hTlRl/hTlR3活性，该化合物为鲜味增强剂。更优选地，所述式(I)的鲜味增强剂化合物具有至少1.2、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、8.0或10.0或更高的EC50比值。
在一个方面，具体化合物鲜味调节程度是基于其对MSG体外活化T1R1/T1R3的作用来评价的。可以预测，可以使用其它已知能活化T1R1/T1R3受体的化合物进行相似的实验。
通过上述公式计算具体化合物和各类化合物的EC50证明这些化合物能调节hTlRl/hTlR3，在本发明、实施例和权利要求书中对这些化合物进行详细公开。
用于针对式(I)的鲜味化合物的人味道测试的方法如下所述。
实施例
下述实施例用于说明本发明各种实例性实施方案，但并不限于以任何方式限制本发明。
为了本发明披露的目的，在下述实施例中分别披露的化合物可通过实施例编号来代指。例如，正如下述实施例1所述，其公开了特定化合物(N-(庚-4-基)苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺)的合成及该化合物生物效果的实验分析结果，其中该化合物可以简称为化合物1。
实施例1
N-(庚-4-基)苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
0℃，向庚-4-胺(8.06mL，54mmol)的三乙胺(15.3mL，108mmol)和二氯甲烷(135mL)溶液中逐滴加入苯并[l,3]二氧杂环戊烯-5-酰氯(10g，54mmol)的二氯甲烷(135mL)溶液。将反应混合物搅拌1h。减压除去溶剂，残余物溶解在EtOAc(乙酸乙酯)中。有机层用1NHCl水溶液，1NNaOH水溶液、水、盐水接连洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物在EtOAc和己烷中重结晶，得到6.9g白色固体状的N-(庚-4-基)苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(48.3％)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.92(t,6H),1.38(m,6H),1.53(m,2H),4.11(m,1H),5.63(m,1H),6.01(s,2H),7.98(d,1H),7.27(s,d,2H)。MS(M+H,264)。
该化合物活化在HEK293细胞系上表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为0.2μM，并且当以0.03μM存在时能增强谷氨酸钠的效力，此时EC50比值为6.92。
实施例1-1
N-(庚-4-基)苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺制备和纯化的改进：
在干净的通风橱中，将装备有机械搅拌组件、加料漏斗、具有显示器的热电偶、氮气进气口和干燥管的3颈圆底烧瓶置于冷却浴中。该烧瓶也用氮气裹覆。氮气保护下向烧瓶中加入674g4-庚基胺(1当量，5.85摩尔)。然后向所述烧瓶中加入THF(四氢呋喃)(3.37L)，搅拌反应混合物。接着在氮气保护下向反应混合物中加入三乙胺(1184g，2当量，11.7摩尔)，将该反应混合物冷却至内部温度为-5℃至0℃。
在聚乙烯罐中，将胡椒基酰氯(1080g，5.85摩尔)溶解在THF(3.37L)中，并在氮气保护下储存。将该溶液转移到3颈瓶的加料漏斗中。历时1-2小时，将该溶液逐份加到反应混合物中，如果需要，利用外部冷却使反应混合物的内部温度保持在低于10℃。在加料过程之间，该胡椒基酰氯的THF溶液一直用氮气保护。加料完成后，将反应混合物加热到20℃至25℃，再搅拌30分钟。该反应用HPLC(高效液相色谱)监测。当反应完成时(剩余的胡椒基酰氯<1.0％)，加入甲基-叔丁基醚(6.73L)，同时快速搅拌，持续10分钟。将所得混合物转移到分液漏斗中，用1NHCl(1.7L)洗涤。有机层用1NNaOH(1.7L)、水(3.37L)和盐水(1.7L)洗涤，用100g硫酸镁干燥。将反应混合物经布氏漏斗过滤并真空浓缩，浴温为35℃至45℃。向所得粗品固体中加入庚烷(1.76L)，同时搅拌，形成粘稠浆液。使该浆液过滤通过布氏漏斗，并用庚烷(0.88L)洗涤一次。将固体转移到干净的干燥的干燥盘中，在40℃至45℃真空干燥，直到恒重。
将装备有机械搅拌组件、冷凝器、具有显示器的热电偶、氮气进气口和干燥管的3颈圆底烧瓶置于加热套中。该烧瓶用氮气裹覆，氮气保护下加入粗品N-(庚-4-基)苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(1484g)。另外加入乙酸乙酯(3.72L)。将反应混合物加热到内部温度为50℃至55℃。得到透明溶液。利用在滤纸上的玻璃纤维滤器将所述溶液经布氏漏斗热过滤。将装备有机械搅拌组件、加料漏斗、具有显示器的热电偶、氮气进气口和干燥管的3颈圆底烧瓶置于加热套中。该烧瓶用氮气裹覆，将上述滤液转移到该烧瓶中并搅拌。加热反应混合物到内部温度为40℃至50℃。历时最少30分钟，将庚烷(9.02L，利用滤纸经布氏漏斗过滤)以稳定的液流加入，同时保持内部温度为到40℃至50℃。加入完成后，将反应混合物冷却到0℃至5℃，在该温度保持1小时。利用聚丙烯过滤垫将所得溶液经布氏漏斗过滤，用冷庚烷(1.13L，利用滤纸经布氏漏斗过滤，并冷却到0℃)洗涤。将固体转移到干净的干燥的干燥盘中，在40℃至45℃真空干燥，最短干燥14小时，直到恒量。该操作方案得到1276gN-(庚-4-基)苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺，纯度大于99.9％(HPLC测定)，总收率为86％。
实施例1-2
氮气保护下，向500mL装备有磁力搅拌器、加料漏斗、热电偶、干燥管和冷却浴的3-颈烧瓶中加入胡椒基酸(25g，150mmol)、CH2Cl2(200mL)和DMF(二甲基甲酰胺)(2.5mL)。将所得混合物冷却到0℃，然后历时大约10分钟加入亚硫酰氯(18.8g，158mmol)。当加入完成后，将该溶液加热至回流，维持约1小时。将反应混合物冷却到0℃，并保持在该温度以备随后使用。
氮气保护下，向1L装备有磁力搅拌器、加料漏斗、热电偶、干燥管和冷却浴的3颈瓶中加入4-庚基胺(17.3g，150mmol)、三乙胺(30.5g，301mmol)、CH2Cl2(125mL)和DMF(2.5mL)。将该溶液冷却到0℃，然后历时约1小时将上述冷的酰氯溶液逐滴加入，同时保持温度低于10℃。当加入完成后，加入水(100mL)，同时使温度低于约20℃。然后将反应烧瓶中的内容物转移到分液漏斗中，有机层用1NHCl(水溶液)(2x40mL)、水(40mL)、1NNaOH(水溶液)(40mL)、水(40mL)萃取，然后用NaCl(饱和水溶液)(40mL)萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩使体积减小，之后加入庚烷(100mL)，将该溶液减压浓缩至干。所得粗品用庚烷(150mL)处理，过滤收集所得固体，用庚烷(50mL)洗涤，然后真空干燥得所需产品。收率为37.4g(94.4％)。
实施例2
N-(2-甲基庚-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
采用与实施例1相似的方法，利用苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-5-酰氯和2-甲基庚-4-胺(实施例2a)进行制备。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.93(m,9H)；1.38(m,5H)；1.53(m,1H)；1.66(m,1H)；4.21(m,1H)；5.61(d,1H)；6.01(s,2H)；6.82(d,1H)；7.26(m,2H)。MS(278,M+H)。
实施例2a：2-甲基庚-4-胺的制备：
向2-甲基庚-4-酮(4.24g，33.07mmol)的甲醇(60mL)溶液中加入醋酸铵(25.50g，330.71mmol)和氰基硼氢化钠(2.08g，33.07mmol)。将反应混合物在室温搅拌约24小时。减压除去溶剂，残余物用水稀释，并用15％NaOH水溶液碱化，用***萃取。萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得3.3g2-甲基庚-4-胺(77％)。MS(M+H，130)。
实施例2的化合物活化在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50为0.22μM。
实施例3
N-(2-甲基己-3-基)苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
采用与实施例1相似的方法，利用苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-5-酰氯和2-甲基己-3-胺(实施例3a)进行制备。1HNMR(500MHz，CDCl3):δ0.93(m,9H)；1.37(m,3H)；1.56(m,1H)；1.83(m,1H)；4.01(m,1H)；5.67(d,1H)；6.02(s,2H)；6.82(d,1H)；7.28(m,2H)。MS(M+H,264)。
实施例3a：采用与实施例2a描述的相同步骤，以2-甲基己-3-酮为起始原料制备2-甲基己-3-胺。收率：40％。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.86(d,3H)；0.91(m,6H)；1.20-1.29(m,2H)；1.38-1.47(m,2H)；1.47(s,2H)；1.58(m,1H)；2.51(m,1H)。MS(M+H.116)。
实施例3的化合物活化在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50为0.61μM。
实施例4
N-(2,3-二甲基环己烷)苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
将2,3-二甲基环己胺(20μmol)和苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸(1.1当量)分别溶解在乙腈/二氯甲烷(200μL，2:1)中。将PS-碳二亚胺树脂(2当量)负载到1.2mL96孔Greiner板中，然后加入胺和酸溶液。将羟基苯并***(1.l当量)溶解在DMF(100mL)中，然后加到反应孔中。室温振荡反应混合物过夜。一旦反应完成，就向反应混合物中加入PS-三胺树脂(PS-Trisamineresin)(1.5当量)，使所得溶液室温振荡过夜。将乙腈(200mL)加到反应孔中，将顶部清澈溶液转移到新的板中。将该溶液蒸干得N-(2,3-二甲基环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺。MS(M+H,276.20)。
该化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为0.45μM，并且当以1μM存在时，能增强谷氨酸钠的效力，此时EC50比值为8.4。
实施例5
(R)-2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲酰氨基)-4-甲基戊酸甲酯
采用与实施例1相似的方法，利用苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-5-酰氯和D-亮氨酸甲基酯盐酸盐进行制备。收率：83％。1HNMR(500MHz，CDCl3):δ0.98(m,6H)；1.63-1.67(m,1H)；1.71-1.76(m,2H)；3.76(s,3H)；4.83(m,1H)；6.03(s,2H)；6.38(d,1H)；6.83(d,1H)；7.32(s,1H)；7.33(d,1H)。MS(M+H,294)。m.p:89-90℃。
该化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为0.34μM，并且当以0.1μM存在时能增强谷氨酸钠的效力，此时EC50比值为4.9。
实施例6
(R)-2-(苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-6-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯
采用与实施例4相似的方法，利用苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸和(R)-2-氨基-3-甲基丁酸甲酯进行制备。收率：50％。MS(M+H；280.1)。
该化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为1.16μM。
实施例7
N-(己-3-基)-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺
采用与实施例4相似的方法，利用4-甲氧基-3-甲基苯甲酸和己-3-胺(实施例28a)进行制备。1HNMR(500MHz，CDCl3):δ0.94(m,6H)；1.41(m,4H)；1.46(m,1H)；1.64(m,1H)；2.24(s,3H)；3.87(s,3H)；4.08(m,1H)；5.69(d,1H)；6.83(d,1H)；7.54(s,1H)；7.62(d,1H)。MS(M+H,250)。
该化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为0.12μM。
实施例8
N-(庚-4-基)-6-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
采用与实施例4相似的方法，利用6-甲基苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸和庚-4-胺进行制备。MS(M+H,278.67)。
该化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为0.11μM。
实施例9
N-(庚-4-基)-2-甲基苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
将N-(庚-4-基)-3,4-二羟基苯甲酰胺(0.5mmol)溶解在甲苯(1.6mL)中。将对甲苯磺酸单水合物(0.3当量)加到反应混合物中，然后加入乙醛(2当量)。反应混合物利用微波(180℃，300W)进行处理，持续10分钟。将溶剂蒸干。残余物溶解在甲醇(1ML)中，经HPLC纯化。产率20％，MS(M+H278.10)。
a.采用与实施例4相似的方法利用3,4-二羟基苯甲酸和庚-4-胺制备N-(庚-4-基)-3,4-二羟基苯甲酰胺。收率：25％。MS(M+H,252.1)。
实施例9的化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为0.1μM，并且当以0.03μM存在时，能增强谷氨酸钠的效力，此时EC50比值为3.68。
实施例10
N-(庚-4-基)-2,2-二甲基苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
采用与实施例4相似的方法，利用2,2-二甲基苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸钠和4-庚基胺(实施例10a)进行制备。收率30％。1HNMR:0.92(t,6H,J＝7.2Hz),1.42(m,6H),1.53(m,2H),1.68(s,6H),4.12(m,1H),5.61(d,1H,J＝8.9Hz),6.72(d,1H,J＝8Hz),7.16(d,1H，J＝1.5Hz),7.22(dd,1H,J＝1.5Hz,J＝17Hz)。MS(M+H,292)。
a.2,2-二甲基苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸钠和4-庚基胺：
室温下，将2,2-二甲基苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸乙酯(实施例10b)(461mg，2.08mmol)在二烷(16mL)和1.0NNaOH水溶液(4.16mL)中搅拌20小时。将溶剂减压除去得到所需产物(449mg)。(M-H，193)。
b.2,2-二甲基苯并[d][l,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸乙酯：
将3,4-二羟基苯甲酸乙酯(910.9mg，5mmol)与2,2-二甲氧基丙烷(1.23mL，10mmol)及催化量的对甲苯磺酸在甲苯中混合。利用迪安-斯达克分水器(Dean-Starktrap)将所得混合物加热回流20小时。减压除去溶剂后，将粗品溶解在乙酸乙酯中，然后用碳酸氢钠的饱和水溶液、水和盐水依次洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。采用硅胶柱层析利用己烷:乙酸乙酯梯度：90:10至75:25进行纯化，得白色粉末(539.1mg，49％)。1HNMR(CDCl3):1.36(t,3H,J＝7.2Hz),1.69(s,6H),4.32(q,2H,J＝7.1Hz,J＝14.2Hz),6.74(d,1H,d,J＝8.2Hz),7.38(d,1H,J＝1.7Hz),7.61(dd,1H，J＝1.8Hz,J＝8.3Hz)。
实施例10的化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为2.7μM。
实施例11
2，3-二氢-苯并[1,4]二英-6-羧酸(1-丙基-丁基)-酰胺
采用与实施例4相似的方法，利用2,3-二氢-苯并[l,4]二英-6-羧酸和庚-4-胺进行制备。MS(M+H,278.2)。
该化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为0.49μM。
实施例12
(R)-4-甲基-2-(5-氯苯并呋喃-2-甲酰氨基)戊酸甲酯的制备
采用与实施例4相似的方法，利用5-氯苯并呋喃-2-羧酸和D-亮氨酸甲基酯进行制备。MS(M+H,324)。
该化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为0.82μM。
实施例13
N-(庚-4-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
采用与实施例4相似的方法，利用苯并[b]噻吩-2-羧酸和4-庚基胺进行制备。MS(M+H,276)。
该化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为0.21μM。
实施例14
4-甲基-3-甲硫基-N-(l-丙基丁基)苯甲酰胺
采用与实施例4相似的方法，利用4-甲基-3-(甲基硫基)苯甲酸(实施例14a)和4-庚基胺进行制备。收率：50％。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.93(t,6H,J＝7.2Hz),1.40-1.41(m,8H),2.35(s,3H),2.51(s,1H),4.15(m,1H),5.75(d,1H,J＝8.5Hz),7.15(d,1H,J＝7.8Hz),7.31(d,1H,J＝7.8Hz),7.65(d,1H,J＝1.5Hz)。MS(M+H,280)。
a.4-甲基-3-(甲基硫基)苯甲酸：将3-氨基-4-甲基苯甲酸悬浮在冰水(55mL)中，缓慢加入浓HCl(8.56mL)。历时15分钟向悬浮液中加入亚硝酸钠水溶液(2.4g在5.5mL中)，将所得混合物再搅拌15分钟。然后，逐滴加入醋酸钠水溶液(9.31g在18mL中)。使反应进行45分钟。得到深橘黄色沉淀物。将沉淀物过滤出来并用几份冰水洗涤。将固体与黄原酸钾(11.93g)和碳酸钾(8.22g)的250mL水溶液混合。将反应容器置于油浴中，油浴预先加热至70℃，将所得混合物搅拌25分钟。将所得淡红色溶液从油浴中取出，并再搅拌15分钟，直到温度达到30℃。加入氢氧化钠(0.782g)，搅拌使之溶解。加入硫酸二甲酯(5.70mL)。将混合物室温搅拌1小时，然后简短回流。减压除去溶剂，得到橘黄色固体。将该固体用2.0N的H2SO4溶液处理，并用EtOAc萃取。萃取液用水洗，然后经无水MgSO4干燥。减压除去溶剂得淡红色粗品固体。将该固体吸附在硅胶上并用柱层析纯化(梯度为5至50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到4-甲基-3-(甲基硫基)苯甲酸，为浅黄色粉末(2g)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.39(s,3H),2.54(s,3H),7.24(d,1H,J＝7.8Hz),7.79(d,1H,J＝7.8Hz),7.86(d,1H,J＝1.5Hz)。
实施例14的化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为0.21μM。
实施例15
4-甲氧基-3-甲基-N-(2-甲基庚-4-基)苯甲酰胺
采用与实施例4描述的方法相似的方法，利用4-甲氧基-3-甲基苯甲酸和2-甲基-4-庚胺(实施例2a)进行制备。产率：45％。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.93(m,9H)；1.39(m,5H)；1.53(m,1H)；1.67(m,1H)；2.24(s,3H)；3.86(s,3H)；4.23(m,1H)；5.64(d,1H)；6.82(d,1H)；7.54(s,1H)；7.61(d,1H)。MS(278,M+H)。
该化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为0.1μM。
实施例16
(R)-2-(3-氯-4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基戊酸甲酯
采用与实施例4相似的方法，利用3-氯-4-甲氧基苯甲酸和D-亮氨酸甲基酯盐酸盐进行制备。MS(M+H,314.10)。
该化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为0.08μM，并且当以0.01μM存在时，能增强谷氨酸钠的效力，此时EC50比值为13.18。
实施例17
3,4-二甲氧基-N-(l-丙基-丁基)-苯甲酰胺
采用与实施例4相似的方法，利用3,4-二甲氧基苯甲酸和庚-4-胺进行制备。MS(M+H,279.37)。
该化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为0.36μM。
实施例18
(R)-N-(l-甲氧基-4-甲基戊-2-基)-3,4-二甲基苯甲酰胺
向(R)-N-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)-3,4-二甲基苯甲酰胺(1.59g,6.39mmol)(实施例18a)的无水DMF(20mL)溶液中加入NaOH(281mg,7mmol)粉末，将该溶液在0℃搅拌2小时。历时1小时逐滴加入碘甲烷(1当量,6.39mmol)的DMF(10ml)溶液。温度维持在0℃，并将所得混合物搅拌1小时。加入300ml水将反应淬灭。水层用二氯甲烷萃取，经MgSO4干燥并蒸干。残余物经硅胶快速色谱纯化(甲苯-乙酸乙酯；5-20％梯度)得1.23g(R)-N-(1-甲氧基-4-甲基戊-2-基)-3,4-二甲基苯甲酰胺(73％)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.94-0.97(t,6H),1.41-1.47(M,1H),1.54-1.60(m,1H),1.64-1.68(m,1H),2.29(d,6H)53.36(s33H),3.45-3.50(m,2H),4.34-4.39(m,1H),6.23-6.25(d,1H),7.16-7.17(d,1H),7.47-7.49(dd,1H),7.56(s,1H)。MS(M+H,264.3)。
a.采用与实施例4相似的方法，利用3,4-二甲基苯甲酸和(R)-氨基亮氨醇，制备(R)-N-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)-3,4-二甲基苯甲酰氨。产率：75％。MS(M+H,250.3)。
实施例18的化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为0.2μM。
实施例19
(R)-2-(2,3-二甲基呋喃-5-甲酰氨基)-4-甲基戊酸甲酯
采用与实施例4相似的方法，利用4,5-二甲基-呋喃-2-羧酸和D-亮氨酸甲基酯进行制备。收率：27％.1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.96(t,6H),1.66(m,3H),1.96(s,3H),2.26(s,3H),3.75(s,3H),4.78(m,1H),6.51(d,1H),6.89(s,1H)。MS(M+H,268)。
该化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为0.59μM。
实施例20
(R)-2-(2,6-二甲氧基异烟酰氨基)-4-甲基戊酸甲酯
采用与实施例4相似的方法，利用2,6-二甲氧基-异烟酸和D-亮氨酸甲基酯进行制备。1HNMR(500MHz，CDCl3):δ0.92(d,3H,J＝7.27Hz),0.93(d,3H,J＝7.26Hz),1.41-1.58(m,8H),3.95(s,3H),4.08(s,3H),4.15(m,1H),6.43(d,1H,J＝8.32Hz),7.47(m,宽峰,1H),8.41(d,1H,J＝8.34Hz)。MS(M+H；311)。
该化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为1.91μM。
实施例21
(S)-N-(2,3-二氢-lH-茚-l-基)-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺
采用与实施例4相似的方法，利用4-甲氧基-3-甲基苯甲酸和(S)-2,3-二氢-lH-茚-l-胺进行制备。收率63％。1HNMR(500MHz,DMSO):δ1.94-1.99(m,1H),2.17(s,3H),2.41-2.46(m,1H),2.82-2.87(m,1H),2.96-3.01(m,1H),3.83(s,3H),5.53-5.57(dd,1H),6.98-6.99(d,1H),7.16-7.23(m,3H),7.26-7.27(m,lH),7.75-7.80(m,2H),8.54-8.55(d,1H)。MS(M+H,282)。
该化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为0.08μM。
实施例22
(R/S)-4-甲氧基-N-(5-甲氧基-2,3-二氢-lH-茚-l-基)-3-甲基苯甲酰胺
采用与实施例4相似的方法，利用4-甲氧基-3-甲基苯甲酸和5-甲氧基-2,3-二氢-lH-茚-l-胺(实施例22-2a)进行制备(47％)。MS(M+H，312)。
该化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为0.08μM。
实施例22-2a：5-甲氧基-2,3-二氢-lH-茚-l-胺
将5-甲氧基-2,3-二氢茚-1-酮(1g,6.17mmol)加到盐酸羟胺(730mg,10.5mmol)的10ml水溶液中。将所得混合物温热至70℃，加入醋酸钠(1.4g,16.7mmol)在7mLH2O、14mlMeOH、3mlTHF中的溶液。在70℃搅拌1.5小时后，加入10mlH2O，产生沉淀物，将悬浮液再搅拌2小时。过滤收集沉淀物得几乎定量的5-甲氧基-2,3-二氢茚-1-酮肟，该化合物不经进一步纯化直接用于下一步。将所述肟(0.5g,2.82mmol)溶解在MeOH中，加入催化量的兰尼镍和氨的甲醇溶液(25mL,7N)。将反应混合物在室温在氢气下搅拌过夜。所得浆液经硅藻土过滤，真空浓缩，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得标题胺化合物的粗品(收率45％)。所述粗品胺不经进一步纯化直接使用。
也合成了落在本发明其它地方披露的"草酰胺"化合物亚类范围内的众多式(I)酰胺化合物，并对它们作为在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的活化剂的效力进行了实验测试。
实施例23
制备草酰胺的通用步骤A
N-(2-甲氧基-苄基)-N’-(2-吡啶-2-基-乙基)-草酰胺的合成
将2-甲氧基苄胺(5mmol)与三乙胺(2当量)在无水二烷中混合。加入草酸乙酯·酰氯(1当量)，所得混合物在室温振荡0.5-2小时。然后加入2-(2-吡啶基)乙基胺(1当量)，所得悬浮液在80℃加热过夜。将所得溶液浓缩，残余物溶解在乙酸乙酯中，并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸干得粗品，该粗品经快速色谱纯化得到标题化合物。收率70％，m.p.118-119℃；m/e＝314[M+l]；1HNMR(CDCl3):3.02(t,2H),3.76(dt,2H),3.86(s,3H),4.47(d,2H),6.80-6.90(m,2H),7.14-7.18(m,2H),7.20-7.30(m,2H),7.55-7.62(m,1H),7.75-7.83(m,1H),8.05-8.12(m,1H),8.55-8.63(m,1H)。
该化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为0.34μM，并且当以0.3μM存在时，能增强谷氨酸钠的效力，此时EC50比值为18.85。
实施例24
N-(2,4-二甲氧基-苄基)-N’-(2-吡啶-2-基-乙基)-草酰胺
采用与实施例23相似的方法，利用2,4-二甲氧基苄胺、草酸乙酯·酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺进行制备。收率72％，m.p.123-124℃；m/e＝344[M+l]；1HNMR(CDCl3):δ3.02(t,2H)；3.73(dd,2H)；3.78(s,3H)；3.82(s,3H)；4.38(d,2H)；6.40(dd,1H)；6.44(d,1H)；7.14(m,3H)；7.59(m,1H)；7.82(t,1H)；8.11(t,1H)；8.56(d,1H)；13CNMR:δ36.9,38.9,39.4,55.6,55.6,98.8,104.1,117.8,121.9,123.5,130.7,136.8,149.6,158.8,158.8,159.6,160.1,161.0。
该化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为0.09μM，并且当以0.3μM存在时能增强谷氨酸钠的效力，此时EC50比值为6.51。
实施例24-1
对N-(2,4-二甲氧基-苄基)-N’-(2-吡啶-2-基-乙基)-草酰胺制备和纯化的改进：
干净并干燥的带护套的反应器装备有冷凝器、克莱森接头(Claisenadapter)、温度探头和加料漏斗或柱头(headcolumn)。将该反应器用氮气冲洗至少15分钟。然后向反应器中加入1396g(1当量,8.3mol)2,4-二甲氧基苄胺，1,693g(2当量,16.7mol)三乙胺，和25,086mLTHF。将所述混合物冷却到0至5℃。将氯氧代乙酸乙酯(1140g,1当量,8.3mol)加到加料漏斗或柱头中并以使内部温度不超过10℃的速度加到反应物中。加入约1/3后开始形成固体。加入完成后，停止冷却，在5℃至15℃搅拌所得浆液30分钟。当完成时，将反应混合物温热至20℃至25℃。有机相用22,580mL1NHCl洗涤两次，然后用12,600mL饱和碳酸氢钠洗涤。接着用12,463mL盐水洗涤，经硫酸镁干燥。所得混合物经薄硅藻土垫过滤，在40℃至45℃浓缩得黄色油状物。分离得到总量为2,052g(7.7mol,92％)的粗品N-(2,4-二甲氧基-苄基)-草酸酰胺·乙酯。
在干净的通风橱中，将装备有机械搅拌组件、加料漏斗、带有显示器的热电偶、氮气进气口和干燥管的3颈圆底烧瓶置于加热套中。将烧瓶用氮气裹覆。在氮气保护下，将N-(2,4-二甲氧基-苄基)-草酸酰胺·乙酯(1116g，1当量，4.18摩尔)、乙腈(12.5L)和2-(2-吡啶基)-乙胺(1当量,4.18摩尔)加到烧瓶中。将所得溶液加热回流，并保持该温度至少20小时(81℃)。反应完成后，将反应混合物转移到冷水浴中并冷却到65℃。接着将所得溶液转移到圆底烧瓶中，真空浓缩，浴温度为40℃至45℃。将残余物溶解在1NHCl(16Lx2分液漏斗)中，并转移到分液漏斗中用乙酸异丙酯萃取(13.95Lx2分液漏斗)。合并有机层，用1NHCl(13.61Lx2分液漏斗)萃取。合并水层，用乙酸异丙酯(3.4Lx2分液漏斗)洗涤并转移到装备有机械搅拌组件、加料漏斗和带有显示器的热电偶的3颈圆底烧瓶中，该烧瓶置于冷却浴中。通过加料漏斗向烧瓶中加入6NNaOH，使反应混合物维持在20℃至30℃。加入二氯甲烷使所得浆液(9.82L)溶解，将所得清澈溶液转移到分液漏斗中。收集有机相，用NaOH水溶液(6.88L)洗涤，经K2CO3干燥，通过布氏漏斗利用聚丙烯滤布过滤。将所得溶液转移到圆底烧瓶中，真空浓缩，浴温为35℃至40℃。将所得固体转移到干净的干燥的干燥盘中，在40℃至45℃真空干燥直到恒重。
将装备有机械搅拌组件、冷凝器、带有显示器的热电偶、氮气进气口和干燥管的3颈圆底烧瓶置于加热套中。将烧瓶用氮气裹覆。氮气保护下加入1317g粗品N-(2,4-二甲氧基-苄基)-N’-(2-吡啶-2-基-乙基)-草酰胺，然后加入18.7L乙酸乙酯。将反应混合物加热至内部温度为50℃至55℃直到得到清澈溶液。撤去加热，通过加料漏斗以稳定的液流加入庚烷。加入完成后，将反应混合物置于冰浴中，冷却到20℃至25℃，保持在该温度至少30分钟。通过布氏漏斗利用聚丙烯过滤件过滤所得物质，并将其转移到庚烷-乙酸乙酯的2:3混合物(7L)中。将所得浆液搅拌30分钟，通过布氏漏斗利用聚丙烯过滤件过滤。将所得固体用800mL庚烷-乙酸乙酯的2:3混合物清洗并干燥。重复该重结晶洗涤步骤得到1079g最终产物(收率63％)，经HPLC测定纯度大于99.5％。如果需要可再进行重结晶以使纯度大于或等于99.5％。在这些情况中，所述物质用8:2的乙酸乙酯：庚烷进行重结晶，采用的方法与上述方法相似，从而制备纯度大于99.5％的产品。
该重结晶方法可用于纯化本发明披露的其它草酰胺类似物。
实施例24-2
N-(2,4-二甲氧基-苄基)-N’-(2-吡啶-2-基-乙基)-草酰胺制备和纯化的改进
向浸入冷却浴中的12L装备有机械搅拌器、热电偶、加料漏斗、干燥管和氮气裹覆的3-颈圆底烧瓶中加入2,4-二甲氧基苄胺盐酸盐(500g,2.45mol)和甲苯(6L)。缓慢加入三乙胺(1027mL,7.36mol)，将所得溶液在环境温度搅拌1小时，然后将反应容器置于甲醇/冰浴中，所得溶液冷却到0℃。历时约25分钟加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(273mL,2.45mol)，同时保持反应温度低于约10℃。然后将反应溶液温热到22℃，在环境温度搅拌过夜。反应过程经气相色谱监测(取一小份反应溶液，使其通过过滤注射器，然后用TEA/THF的1：1混合物清洗该盐)。当2,4-二甲氧基苄胺的存在量小于1％时，可判断反应已经完全。
一旦判断反应完全，将溶液重新冷却到15℃，加入1NHCl(水溶液)(3L)，加入速度是使其温度不超过约23℃。将反应溶液转移到聚乙烯罐中并在甲苯(2.5至4mL/g起始原料)中浆化，过滤收集，滤液置于一边。将固体重新在甲苯(2.5至4mL/g起始原料)中浆化，再次过滤收集液体滤液。
合并滤液并将其转移到分液漏斗中，将有机相滗出。固体再次用甲苯处理，将有机层滗出。合并有机层，用1NHCl(水溶液)(2x2L)、NaHCO3(饱和水溶液)(2x2L)、NaCl(饱和水溶液)(2L)洗涤，经MgSO4干燥，过滤。氮气保护下，将滤液装入12L装备有机械搅拌器、热电偶、加料漏斗、干燥管和加热套的3-颈圆底烧瓶中。缓慢加入2-(2-氨基乙基)吡啶(292mL)，保持温度为15℃至25℃。加入完成后，将反应混合物加热回流过夜。然后将反应容器冷却到约35℃，加入甲基叔丁基醚(6.3L)，将所得混合物冷却到约20℃，之后产物开始沉淀。将所述溶液在10℃维持4小时，然后在0℃至5℃再保持30分钟。过滤收集产品，用庚烷(4x6L)洗涤得610g粗品。氮气保护下将粗品装入12L装备有机械搅拌器、热电偶、加料漏斗、干燥管和加热套的3-颈圆底烧瓶中。加入乙酸乙酯(9.15L,15mL/g粗品物质)，将所得溶液加热直到得到清澈溶液。加入额外的庚烷(6.71mL)，将所得浆液冷却到约20℃，再搅拌30分钟。过滤收集所得固体，然后再在庚烷/乙酸乙酯(2:3)混合物(6.1L)中浆化。再次过滤收集固体，滤饼用庚烷/乙酸乙酯(370mL)洗涤。收集的产品经干燥至恒重。产量为356g(42％)。
实施例25
合成草酰胺即N-(4-甲基-苄基)-N’-(2-吡啶-2-基-乙基)-草酰胺的通用步骤B
使4-甲基苄胺(1mmol)与草酸乙酯·酰氯(1当量)在乙腈中在三乙胺(2当量)的存在下在室温反应0.5-1小时。然后加入2-(2-吡啶基)乙基胺(1当量)，将悬浮液在微波反应器中在160℃加热5分钟。所得反应混合物经制备性HPLC后得纯标题草酰胺化合物。产率60％；m.p.152-154℃；m/e＝298[M+l]；1HNMR(CDCl3):δ2.33(s,3H),3.10(t,2H),3.75(dt,2H),4.43(d,2H),7.10-7.15(m,4H),7.18-7.22(m,2H),7.65-7.73(m,2H),8.12(b,1H),8.60(d,lH)。
该化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为0.41μM。
实施例26
N-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N’-(2-(吡啶-2-基)乙基)草酰胺
采用与实施例25相似的方法，利用(2-甲氧基-4-甲基苯基)甲胺(实施例132a)、草酸乙酯·酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺进行制备，产率为20％。m.p:128-131℃；m/e＝328[M+l]；1HNMR(CDCl3):2.33(s,3H)；3.02(t,2H)；3.73(m,2H)；3.84(s,3H)；4.42(d,2H)；6.70(m,2H)；7.14(m,3H)；7.60(m,1H)；7.86(s,1H)；8.09(s,1H)；8.56(d,1H)。
a.(2-甲氧基-4-甲基苯基)甲胺：在室温向2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺(实施例132b)(200mg，1.21mmol)的THF(0.5mL)溶液中缓慢加入1MBH3·THF(2.4ml,2.42mmol)。将所得混合物在微波反应器中在130℃加热7分钟。然后在室温逐滴加入6NHCl水溶液(1mL)。所得混合物在微波反应器中在120℃加热4分钟。将所得反应混合物用Et2O(***)(3x3mL)洗涤，然后冷却到0℃，加入10NNaOH水溶液(0.8mL)。所得水溶液用K2CO3饱和。产物用CHCl3(6x5mL)萃取。干燥有机萃取液(1:1K2CO3/Na2SO4)，过滤，真空浓缩得180mg(2-甲氧基-4-甲基苯基)甲胺，该产物直接使用。
b.2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺：2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(500mg,3.01mmol)与l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(577mg,3.01mmol)及1-羟基苯并***(407mg,3.01mmol)在25ml二氯甲烷中在室温混合，搅拌5分钟。加入2M氨的甲醇溶液(4.5ml,9.03mmol)，反应混合物在室温搅拌约5小时，然后用二氯甲烷稀释，用1NHCl、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤蒸发得440mg2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺，收率为88％。
实施例26的化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为0.04μM。
实施例27
N-(2,4-二甲基苄基)-N’-(2-(吡啶-2-基)乙基)草酰胺
采用与实施例25类似的方法，利用(2,4-二甲基苯基)甲胺(实施例133a)、草酸乙酯·酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺进行制备，收率为60％；m.p.148-149℃；m/e＝312[M+l]；1HNMR(CDCl3):2.28(s,3H)；2.30(s,3H)；3.05(t,2H)；3.76(dd,2H)；4.43(d,2H)；6.99(m,2H)；7.11(d,1H)；7.17(m,2H)；7.54(s,1H)；7.62(m,1H)；8.17(s,1H)；8.58(d,1H)。
a.(2,4-二甲基苯基)甲胺：在0℃和氩气保护下将氢化铝锂的1MTHF溶液(15.2ml,15.2mmol)置于预先干燥的烧瓶中；将2,4-二甲基苯甲腈(1.0g,7.6mmol)的15ml无水***溶液逐滴加入。加入后，将反应混合物缓慢温热到室温，搅拌3小时。然后冷却到0℃，加入无水硫酸钠，逐滴加入1ml水。将所得混合物用乙酸乙酯稀释，过滤除去不溶物质，滤液用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸干，获得定量得率的1.03g纯(2,4-二甲基苯基)甲胺，不需纯化。
实施例27的化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为0.07μM。
实施例28
N-(4-乙氧基-2-甲氧基苄基)-N’-(2-(吡啶-2-基)乙基)草酰胺
采用与实施例25相似的方法，利用(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)甲胺(实施例134a)、草酸乙酯·酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺进行制备；收率10％；m.p.117-118℃；m/e＝358[M+l]；1HNMR(CDCl3):1.40(t,3H)；3.03(t,2H)；3.74(dd,2H)；3.82(s,3H)；4.01(dd,2H)；4.39(d,2H)；6.39(d,1H)；6.44(s,1H)；7.15(m,3H),7.61(m,1H)；7.81(s,1H)；8.10(s,1H)；8.56(d,1H)。
a.(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)甲胺：向4-乙氧基-2-甲氧基苯甲醛(实施例134b)(880mg,4.88mmol)的50ml无水甲醇溶液中加入醋酸铵(7.5g,97.60mmol)和氰基硼氢化钠(613mg,9.76mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌约4小时，然后经旋转蒸发仪浓缩，残余物用水稀释，用15％NaOH水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH：9:1)得150mg产物；收率为17％(该方法没有经优化)。
b.4-乙氧基-2-甲氧基苯甲醛：向4-羟基-2-甲氧基苯甲醛(1.0g,6.57mmol)的10ml丙酮溶液中加入碳酸钾(0.91g,6.57mmol)和碘乙烷(1.6ml,19.71mmol)，将所得反应混合物在室温搅拌过夜。通过旋转蒸发仪除去丙酮；残余物用水和乙酸乙酯稀释；用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸干，得粗品产物，其经硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷＝1:4)得943mg产物；收率为80％。
实施例29的化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为0.1μM。
实施例29
N-(2-氯苄基)-N’-(2-(吡啶-2-基)乙基)草酰胺
采用与实施例25相似的方法，利用(2-氯苯基)甲胺、草酸乙酯·酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺进行制备；收率为45％；m/e＝318[M+l]。
该化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为0.01μM。
实施例30
N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草酰胺
1HNMR(CDCl3，500MHz):δ2.29(3H,s)；2.33(3H,s)；2.97(2H,t,J＝6.5Hz)；3.71(2H,q,J＝6.5Hz)；3.83(3H5s)；4.40(2H,d,J＝6.2Hz)；6.68(1H,s)；6.69(1H,d,J＝7.7Hz)；7.02(1H,d,J＝7.9Hz)；7.09(1H,d,J＝7.5Hz)；7.40(1H,dd,J1＝1.8Hz,J2＝7.8Hz)；7.85(1H,brt)；8.06(1H,brt)；8.38(1H,s,J＝7.5Hz)。
13CNMR(CDCl3,500MHz):18.3,21.8,36.5,39.1,39.6,55.5,111.5,121.3,122.3,123.0,129.9,131.3,137.4,139.6,150.0,155.7,157.7,159.7,160.1。
元素分析：就C18H21N3O3.l/4H2O而言的计算值:C,65.97；H,6.85；N,12.15；实测值:C，66.10；H,7.34；N,12.17。MS(342,M+l)。白色粉末，熔点＝133.5-134℃。
该化合物活化在HEK293细胞系中表达的hTlRl/hTlR3鲜味受体的EC50为0.03μM。
该化合物通过下述方案中所列的步骤进行合成，对这6个合成步骤的每
步骤1：向2-羟基-4-甲基苯甲酸(25g，0.164mol)的丙酮(350mL)溶液中加入K2CO3(68g，0.492mmol)，然后加入MeI(41mL，0.656mmol)，将所得反应混合物加热回流48小时。在冷却至室温后，将所得反应混合物过滤，滤液蒸干得粗品2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯。将KOH(11.3g，1.2当量)溶解在MeOH(300mL)中，将上述粗品酯加到所得混合物中，将该溶液加热回流48小时。在冷却后，将所得反应混合物用HCl(1N)水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸干。残余物用乙酸乙酯/己烷研磨得20g呈膏状白色固体的2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(收率为85％)。
步骤2：向2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(20g，120.4mmol)、EDC(23.1g，120.4mmol)和HOBt(16.3g，120.4mmol)在二氯甲烷(1L)中的混合物中逐滴加入NH3(7NMeOH溶液，52mL，3当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后顺序用HCl(1N)，饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸干。残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶得16.5g2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺(收率为83％)。
步骤3：在0℃和N2气氛下向2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺(14.55g，88.08mmol)的无水THF(50mL)溶液中逐滴加入硼烷-四氢呋喃复合物(1.0M在THF中，220mL，2.5当量)。然后将反应混合物加热到60℃过夜。将反应混合物冷却到室温，小心加入HCl水溶液(6N，37mL)，然后将反应混合物在70℃加热2小时。冷却后，加入水，所得溶液用***洗。水层用NaOH水溶液(10N)在0℃碱化，用K2CO3饱和，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤蒸干得8.5g(2-甲氧基-4-甲基苯基)甲胺。(收率为64％)。
步骤4：在-78℃和氮气保护下向无水乙腈(10.1mL，191.83mmol，3.3当量)的无水THF(500mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，69.8mL，174.39mmol，3当量)。所得白色悬浮液在-78℃搅拌1小时，然后加入2-溴-5-甲基吡啶(10.0g，58.13mmol，l当量)的无水THF(30mL)溶液。所得反应混合物在-78℃保持1小时，然后缓慢温热至室温，再搅拌1小时。加入冰/水，分离各层。有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤蒸干得18g粗品2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈。鉴于所得产品非常容易挥发，因此不在高真空下对其进行干燥，因此该产品含有一定量的溶剂。
步骤5：在0℃和氮气保护下向18g粗品2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈的无水THF(100mL)溶液中逐滴加入硼烷-四氢呋喃复合物(1.0MTHF溶液，232mL，232.5mmol，4当量)。然后将所得反应混合物加热到60℃过夜。将反应混合物冷却到室温，小心加入HCl水溶液(6N，40mL)，然后将反应混合物在70℃加热2小时。冷却后，加入水，所得溶液用***洗涤。水层用NaOH水溶液(10N)在0℃碱化，用K2CO3饱和，然后用***(5x100mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤蒸干得7.6g粗品2-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺(粗品收率为96％)。
当蒸干***时，水浴温度保持在25℃，因为所述胺的沸点为约100℃。
步骤6：在N2保护下将2g(2-甲氧基-4-甲基苯基)甲胺(来自步骤3)和Et3N(三乙胺)(3.7mL，2当量)在无水CH3CN(45mL)中的混合物冷却到0℃，逐滴加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(1.47mL,1当量)。加入完成后，将反应混合物在室温搅拌4小时，然后加入2-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺(2.52g,1.4当量,来自步骤5)。将反应混合物加热回流24小时。冷却后，将溶剂减压除去，残余物溶解在乙酸乙酯中，顺序用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤蒸干。残余物经硅胶层析(洗脱液:25-35％丙酮的己烷溶液)，用乙酸乙酯/己烷重结晶，然后用乙醇/水重结晶，得650mgN1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草酰胺(15％)。
实施例30-1
N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草酰胺制备和纯化的改进
根据方案1所示的合成策略，制备N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草酰胺。下述对合成的描述参考在该方案中所示的化合物编号。
方案1
步骤1：2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺的制备：
将2-羟基-4-甲基-苯甲酰胺(15.1g，0.1mol)和K2CO3(41.7g，0.3mol)在1000mL丙酮中的混合物加热回流1小时，然后在该温度下加入Me2SO4(硫酸二甲酯)。所得混合物回流过夜。然后将反应混合物过滤，滤液浓缩。所得残余物溶解在1000mL甲醇/氨(1:1)中，在室温搅拌3小时。将溶剂除去后，残余物用EtOAc/PE重结晶得102g2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺(收率为61％)。1HNMR(400MHz，DMSOd6):δ7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(brs,1H),7.46(brs,1H),6.92(s,lH),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),3.85(s,3H),2.31(s,3H)。
步骤2：2-甲氧基-4-甲基-苄胺盐酸盐的制备：
在0℃和N2保护下，向2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺(41g,0.25mol)的1500mLTHF溶液中加入氢化铝锂(19g,0.5mol)。将所得混合物加热回流过夜。冷却后，将反应混合物用10％NaOH水溶液淬灭。将反应混合物过滤，滤液浓缩得粗品产物。残余物溶解在Et2O(***)中，然后加入HCl/Et2O溶液。收集所得沉淀物，用TMBE洗涤得方案1中的结构片段A(35g,收率为75％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.15(brs,3H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),6.77(d,J＝7.5Hz,1H),3.94-3.86(m,2H),3.79(s,3H),2.30(s,3H)。
步骤3：2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈的制备：
在-78℃和氮气保护下向无水乙腈(10.1mL，191.83rnmol，3.3当量)的无水THF(500mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，69.8mL，174.39mmol，3当量)。所得白色悬浮液在-78℃搅拌1小时，然后加入2-溴-5-甲基吡啶(10.0g,58.13mmol,l当量)的无水THF(30mL)溶液。将反应混合物在-78℃保持1小时，然后缓慢温热至室温，再搅拌1小时。加入冰/水，分离各层。有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4，过滤，蒸干得18g粗品，该粗品不经进一步纯化用于下一步骤反应。
步骤4：2-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐的制备：
在0℃和氮气保护下向18g粗品2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈的无水THF(100mL)溶液中逐滴加入硼烷-二甲基硫醚复合物(10M的THF溶液,23.2mL,232.5mmol,4当量)。然后将所得反应混合物加热到60℃过夜。将反应混合物冷却到室温，小心加入HCl水溶液(6N,40mL)，然后将反应混合物在70℃加热2小时。冷却后，加入水，所得溶液用***洗涤。在0℃水层用NaOH水溶液(10N)碱化，用K2CO3饱和，然后用***(5x100mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸干得7.6g粗品。将粗品溶解在CH2Cl2中，然后用HCl/Et2O处理得2-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(4g，以化合物3计收率为40％)，该化合物不经进一步纯化用于下一步骤反应。
步骤5：N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草酰胺的制备(一锅法)：
在0℃和氮气保护下向1.8g(2-甲氧基-4-甲基苯基)甲胺盐酸盐和三乙胺(5.1mL,3当量)的无水乙腈(45mL)混合物中逐滴加入加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(1.47mL,1当量)。加完后，将反应混合物在室温搅拌2小时，加入2-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺(2.52g,1.4当量)。将反应混合物加热回流24小时。除去溶剂后，将残余物溶解在乙酸乙酯中，顺序用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤蒸干。残余物用甲基叔丁基醚(20mL)洗涤，用乙醇重结晶，得到1.3g白色粉末状的N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草酰胺(收率为30％)。m/e＝342[M+l]；m.p.＝133.5-134℃；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),8.07(brs,1H),7.85(brs,1H),7.40(dd,J1,＝1.6Hz,J2＝8Hz,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(d,J＝7.2Hz,1H),6.68(s,1H),4.42(d,J＝6.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.71(q,J＝6.4Hz,2H),2.97(t,J＝6.4Hz,2H),2.33(s,3H),2.30(s,3H)；13CNMR(400MHz,CDCl3):18.6,22.2,36.9,39.4,39.9,55.8,111.9,121.6,122.6,123.3,130.2,131.6,137.7,139.9,150.5,156.1,158.1,160.0,160.5；元素分析：就C18H21N3O3.1/4H2O而言的计算值:C,65.97；H,6.85；N,12.15，实测值:C,66.10；H,7.34；N,12.17。
实施例30-2
N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草酰胺制备和纯化的可选改进：
N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草酰胺也可根据方案2所述的合成策略进行制备。下述对合成的描述参考在该方案中所示的化合物编号。
方案2
如下所述制备2-甲氧基-4-甲基-苄胺和2-甲氧基-4-甲基-苄胺盐酸盐
步骤3：2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈的制备：
在-78℃和氮气保护下向无水乙腈(10.1mL，191.83mmol，3.3当量)的干燥THF(500mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，69.8mL，174.39mmol,3当量)。将所得白色悬浮液在-78℃搅拌1小时，然后加入2-溴-5-甲基吡啶(10.0g，58.13mmol，1当量)的干燥THF(30mL)溶液。将反应混合物在-78℃保持1小时，然后缓慢温热至室温，再搅拌1小时。加入冰水，分离各层。有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得18g粗品。将粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱液,PE/EtOAc＝15:1)得2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈(6.2g,产率为80％)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.40(d,J＝3.0Hz,1H),7.54(dd,J1＝3.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),7.32(d,J＝6.0Hz,1H),3.90(s,2H),2.40(s,3H)。
步骤4：2-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺的制备：
向粗品2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈(3g,22.7mmol)的饱和NH3-MeOH(50mL)溶液中加入0.5g兰尼镍。然后将反应混合物在室温和6MPa条件下氢化过夜。过滤反应混合物，滤液真空浓缩得2-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺(3.02g,收率为97％)，该产物不经进一步纯化直接使用。经1H-NMR检测没有发现杂质。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.27(brs,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),2.69-2.83(m,4H),2.21(s,3H)。
步骤5：2-(2-甲氧基-4-甲基苄基氨基)-2-氧代乙酸乙酯的制备：
在0℃和氮气保护下向2-甲氧基-4-甲基苄胺盐酸盐(10g，0.053mol)和三乙胺(30g)的干燥乙腈(100mL)溶液中逐滴加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(7.28g，0.053mol)。加入完成后，将反应混合物在室温搅拌4小时。真空除去溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯中，用盐水洗涤(100mLX3)，经Na2SO4干燥，除去溶剂后得标题化合物5(12g,收率为89％)，该化合物不经进一步纯化用于下一步骤反应。经1H-NMR检测没有发现杂质。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(brs,1H),6.98(d,J＝8Hz,1H),6.79(s,1H),6.70(d,J＝8Hz,1H),4.19-4.27(m,4H),3.77(s,3H),2.26(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤6：N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草酰胺的制备：
向化合物5(36.9g，0.147mol)和结构片段B(30g，0.22mol)的混合物中加入三乙胺(120mL)和干燥的乙腈(800mL)。将反应混合物加热回流34小时。真空蒸发除去溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯(1L)中，用水洗涤(300mLX3)，经Na2SO4干燥。过滤，真空除去溶剂，残余物用乙醇/水(10:1)重结晶，得到17gN1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草酰胺(收率为44％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6):δ8.83(m,2H),8.30(d,J＝2.1Hz,1H),7.49(dd,J1＝2.1Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),6.91(d,J＝7.5Hz,1H),6.79(s,1H),6.68(d,J＝7.5Hz,1H),4.23(d,J＝6Hz,2H),3.77(s,3H),3.43-3.50(q,J1＝7.5Hz,J2＝14.4Hz,2H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),2.23(s,3H),2.26(s,3H)。
与先前实施例的收率(40％)相比，本实施例的方法通过用柱层析纯化化合物4和用H2/兰尼镍代替BH3-SMe2使收率提高为85％。而且，在该实施例中将先前实施例中一锅法制备N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草酰胺分成两个步骤。该实施例中，通过纯化2-(2-甲氧基-4-甲基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯使产率从先前实施例一锅法的30％提高到44％，其中先前实施例的一锅法不纯化2-(2-甲氧基-4-甲基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯。
利用人小组成员进行的鲜味实验：
小组成员的常规选择：味道测试者的基本筛选：测试可能作为小组成员的受试者对代表5种基本味道的溶液的强度进行分级和认定(rankandrate)的能力。小组成员对下述5种化合物的每一种的5个不同浓度的强度进行分级和认定：蔗糖(甜味)、氯化钠(咸味)、枸橼酸(酸味)、咖啡因(苦味)和谷氨酸钠(鲜味)。为了能参加测试，小组成员需要就强度对样品进行正确的分级和认定，出现错误的次数应合理。
初级的味道测试：按照上述方法选定小组成员，这些人员被认为能进行初级的味道测试。该初级味道测试用于评估新化合物的基本味道(basictastes)和异味(off-tastes)的强度。数个小组成员(n＝5)为1个小组，品尝约5个浓度的化合物(通常浓度范围为1-100μM，以半对数循环(half-logcycle)的形式，如1、3、10、30和100μM)，这些化合物溶解在水中，和溶解在12mMMSG溶液中以评价增强程度。小组成员在标示的强度尺度(labeledmagnitudescale)上认定所述5种基本味道(甜味、咸味、酸味、苦味和鲜味)及异味(如化学味道、金属味道和硫味道)。提供处于室温每份10mL的样品。测试的目的是确定不会有可察觉的异味的最高浓度，并在任一测试浓度时确定是否有明显的鲜味或对鲜味有增强作用。
如果化合物是有效的并且没有可察觉的异味，则在更大规模的研究中经专业人员(专业小组成员)对其进行测试。
专业小组成员的选择：专业的有经验的小组成员进一步对通过初级味道测试的化合物进行评价。
专业小组的成员从大量取得资格的味道测试人员中选择。这些小组成员要经过进一步针对鲜味的训练，这一训练是利用MSG和IMP的组合进行分级和认定测试。小组成员利用鲜味溶液完成一系列分级、认定和与对照品相区分的测试。在分级和认定测试中，小组成员评价了MSG水溶液的容易评价的浓度(0、6、18、36mM)和MSG水溶液的较难评价的浓度(3、6、12、18mMMSG)。
专业小组对化合物的测试：评价经专业小组测试的化合物与对照实验的化合物的不同。给小组成员提供对照样品(12mMMSG+100μMIMP)，要求其在-5至+5分数范围内根据与对照品在鲜味上的不同对样品进行认定(分数:-5＝比对照品的鲜味少很多；0＝与对照品具有相同的鲜味；+5＝比对照品的鲜味多很多)。测试样品为具有不同量MSG、IMP和化合物的溶液。典型地，每一轮测试要将对照样品与多个测试样品进行对比。测试通常包括具有各种MSG和IMP浓度的不同样品，以及包括对照品本身的一个盲(blind)样品，这样是为了评估小组成员评价的准确度。味道测试的结果公开在表3中，结果表明与100μMIMP+MSG相比，本发明化合物具有鲜味或在3μM+MSG时能增强鲜味。在具有和不具有12mMMSG的样品中，相对于对照品，对化合物进行测试。所有的样品都是室温条件下10ml体积。针对每个测试化合物进行两轮测试以评价小组的再现性。
对产品原型(ProductPrototype)的味道测试可采用与上述相似的方式进行。
表3：鲜味测试结果
实施例31
利用乙醇原液(EthanolStockSolution)制备汤
将表3的化合物用200酒精度的乙醇(200proofethanol)稀释至1000倍于汤中的理想浓度。可将所述化合物超声处理并加热以保证其在乙醇中的完全溶解。由清汤基料(bouillonbase)制备的汤是通过以下方法制备的：将6g蔬菜清汤基料加到装在玻璃碗或瓷碗中的500mL热水中。将水加热到80℃。在溶解的清汤中的MSG的浓度为2.2g/L，没有加入IMP。待清汤基料溶解后，向汤品中加入上述乙醇原液。500mL汤加入0.5mL的1000x乙醇原液，最终乙醇浓度为0.1％。如果乙醇干扰了汤的味道，则可制备更高浓度的乙醇原液，前提是只要该化合物在这种情况下是可溶的。
实施例32
薯片的制备
通过将本发明化合物与盐混合来制备本发明化合物的盐混合物，混合的标准是当按重量计将1.4％的盐混合物加入薯片中后就能满足对化合物浓度的要求。如果希望薯片上最终含有1ppm的化合物，则需要将7mg的化合物与10g盐混合。用研钵和研杵将化合物与盐一起研磨，使化合物与盐充分混合。利用搅拌器(blender)将薯片碎裂成均一的小块。每98.6g薯片称取1.4g盐混合物。将薯片块先在微波中加热50秒直到变热。将小块铺在大块的铝箔纸上。将盐混合物均匀撒在薯片上。然后将薯片放置在塑料袋中以保证所有盐也同样装在袋子中。然后摇晃盐混合物和薯片，以保证盐能均匀分布在薯片上。
实施例33
香辣番茄汁或番茄汁伏特加酒配制的鸡尾酒混合物(bloodymarymix)
将本发明化合物以干燥成分的形式加到香辣共混物(spiceblend)中，并充分共混，所述香辣共混物可任选含有谷氨酸钠。将香辣共混物分散到一部分番茄糊中，共混，将该共混糊状物进一步共混到剩余的番茄糊中。然后用水稀释该糊状物制备香辣番茄汁(spicytomatojuice)或番茄汁伏特加酒配制的鸡尾酒混合物。
实施例34
低钠番茄汁的人味道测试
为了评价本发明化合物增强低钠番茄汁(其天然含有一定量的谷氨酸钠)的鲜味的能力，进行人味道测试。
样品制备方法
制备用于味道测试的最终番茄汁样品，其含有90％(按体积计)预先制备的低钠番茄汁原液(pH4.2，80～100mgNa/8oz，天然存在的MSG为16mM)、5％(按体积计)被配制成使最终汁的最终钠水平为所选水平的原液和5％(按体积计)本发明化合物原液。将所选的本发明草酰胺化合物溶解在LSB(低钠磷酸盐缓冲液)中，得到原液，该原液的浓度为番茄汁成品中所需最终浓度的20倍。番茄汁成品中所需最终钠浓度在多数实验中为73.6mM(在8oz汁中为400mg钠)，因此制备NaCl浓度为1.48M的NaCl原液。用1M枸橼酸溶液将原液的pH调整到4.2，然后对原液进行超声以保证添加的化合物能完全溶解。为了制备1,000mL最终用于味道测试的番茄汁样品，向900mL预先制备的低钠番茄汁原液中加入50mL测试化合物原液和50mL上述氯化钠原液。
人味道测试
16个人进行该味道测试。在测试前至少1小时内，限制测试者的餐饮(水除外)。在测试前测试者食用一块薄脆饼干(cracker)并用水漱口以清洁口腔。在室温将15mL样品装在2oz.样品杯中供测试用。小组成员在测试两个样品之间用水漱口，并建议食用一块薄脆饼干以除去所有味道，然后测试下一样品。在每一测试阶段，将样品以随机平衡顺序(randomcounterbalancedorder)方式提供(具有不同的盲编号)。要求小组成员评价鲜味(umaminess)(鲜味水平)，在非结构线性尺度(unstructuredlinescale)(分数为0-10)上对样品进行评价，重复实验。在两个测试阶段之间有5分钟休息，2天时间内进总共进行4次实验。品尝的样品如下所述：
测试样品
400mg Na/8oz番茄汁
400mg Na+3μM化合物24/8oz番茄汁
400mg Na+3μM化合物30/8oz番茄汁
将每个小组成员及每轮实验的得分进行平均，利用双向ANOVA(因子：小组成员和样品)和邓肯氏多重比较实验(Duncan’smultiplecomparisontest)(α＝0.05)对得分进行评价以判断强度分级上的显著差异。结果总结如下：
表G.番茄汁味道测试结果
实施例35
通过喷雾干燥制备鲜味浓缩物组合物
如本发明其它地方所述，本发明披露的鲜味化合物特别有效；为了合适地配制调料混合物和/或最终可食用组合物，希望制备稀释的调料浓缩物组合物。下述喷雾干燥步骤用于制备两种这样的固体调料浓缩物组合物，一种包含0.10％(w/w)实施例1的酰胺化合物，另一种含有实施例24的草酰胺化合物。
将344.74克可购得的NeobeeM-5中链甘油三酯组合物置于2升不锈钢圆柱容器中，在蒸汽台上加热到200°F，用Lightnin混合器搅拌。将18.14克实施例1的酰胺化合物(化合物1)在剧烈搅拌情况下缓慢加入，混合30分钟直到所述化合物充分溶解且溶液变得清澈，从而形成鲜味预共混组合物，然后将温度降到180°F。
在另一个2升不锈钢圆柱容器中用Lightnin混合器搅拌2721.60g水，加热到140°F，然后将Lightnin混合器的速度设定在500rpm，产生漩涡，缓慢加入1451.52gN-Lok1930改性食物淀粉，混合20分钟。然后将1814.40g上述鲜味预共混组合物缓慢加到所述N-lok水溶液中，以500rpm混合30分钟，温度降到120°F，然后将混合物用Gaulin匀浆机(E型)均化，第一阶段设置在2000psi(磅/平方英寸)，第二阶段设置在500psi，形成乳状液。
利用Stock-BowenConicalLaboratorySpray-Aire喷雾干燥器将所得乳状液喷雾干燥，进口温度为203℃，出口温度为119℃，流速为160ml/分钟，空气压力为40psi，形成1306.20克含有1％实施例1化合物的粉末。这相当于产率为71.99％，或者相当于在真空室中损失了18.01％的产品。将1磅(453.6g)喷雾干燥的粉末与9.0磅(4082.4g)的10DE麦芽糖糊精(TateandLyIe)在40夸脱Hobart行星式混合器(Hobartplanetarymixer)中混合，混合20分钟，得到干燥的鲜味调料浓缩物粉末，其含有0.10％(wt/wt)的实施例1化合物。HPLC分析表明占化合物1理论量的82％。利用相同的加工方法制备含有0.1％(wt/wt)实施例24化合物(化合物24)的鲜味调料浓缩物组合物。特别地，将349.272gNeobeeM-5和13.608g实施例24的草酰胺化合物在200°F混合直到溶解形成鲜味预共混组合物，将溶液温度降低到180°F。
将1451.52gN-Lok1930和2721.60g水混合并加热直到达到140°F，利用Lightnin混合器在500rpm产生漩涡，加入1814.40g鲜味预共混组合物，在500rpm混合30秒，然后将溶液维持在120°F，用Gaulin匀浆机(E型)均化。所得乳状液经喷雾干燥，进口温度为203℃，出口温度为119℃，流速为160ml/分钟，空气压力为40psi，得到1400.72克喷雾干燥的粉末，其含有0.75％(wt/wt)的实施例24化合物。
将1.334磅(605.1024g)经喷雾干燥的粉末与8.666磅(3930.8976g)10DE麦芽糖糊精(TateandLyIe)混合，得到最终干燥的鲜味调料浓缩物粉末，该粉末含有0.10％(wt/wt)的实施例24化合物。
实施例36
替换香肠调味料中的MSG
概述：
包含实施例1或24化合物的鲜味调料浓缩物组合物用于制备供意大利香肠用的香肠调味料混合物和香肠实例本身，并且在人味道测试中与含有和不含有MSG的对照香肠进行比较。人测试者对样品进行比较并报告含有实施例1化合物和实施例24化合物的香肠比对照香肠具有更高的鲜味、可感知的更浓的咸味和更浓的香辣味。
香肠的制备：
通过对下表所列成分进行干燥共混，配制三种不同的干燥的意大利香肠调味料混合物，然后在制备相应的香肠的过程中重新进行水化。调味料混合物的一个对照样品(表36-1a、b)不含有MSG，也不含有本发明化合物。调味料混合物的第二个样品和相应的香肠含有添加的MSG(表36-2a、b)。调味料混合物的第三个样品和相应的香肠含有添加的鲜味浓缩物组合物(根据实施例34制备)，其含有0.1％(wt/wt)的化合物1和24(表36-1a、b)。
表36-1a：不含有MSG的意大利香肠调味料混合物
成分 克 配方％(wt/wt)
盐(Morton Salt) 64.16 32.08
糖(C&H#801461) 37.74 18.87
辣椒粉(Pacific Spice SA#1406) 37.74 18.87
蒜粉(American Ingredients#5557) 30.56 15.28
经烘培的茴香种子(Spice Island 6C08B) 11.32 5.66
黑胡椒28目(Pacific Spice SA#01406) 9.44 4.72
欧芹片(Pacific Spice SA#C1406) 3.78 1.89
研磨的茴芹种子(零售Kroger 09BK) 3.38 1.69
辣椒(Pacific Spice SA#C1406) 1.88 0.94
总计 200 100
对干燥混合物的10％溶液的分析
pH 5.00
盐％ 31.53
白利糖度(Brix) 6.60
表36-1b：香肠制品(没有MSG)
成分 克 配方％(wt/wt)
研碎的猪肉(20％脂肪) 280.68 93.56
不含有MSG的干燥的意大利香肠调味料混合物 15.9 5.30
水 3.42 1.14
总计 300 100
表36-2a：含有MSG的意大利香肠调味料混合物
成分 克 配方％(wt/wt)
盐(Morton Salt) 62.96 31.48
谷氨酸钠(Ajinomoto#310704) 3.70 1.85
糖(C&H#801461) 37.04 18.52
辣椒粉(Pacific Spice SA#1406) 37.04 18.52
蒜粉(American Ingredients#5557) 30.00 15.00
经烘培的茴香种子(Spice Island 6C08B) 11.12 5.56
黑胡椒28目(Pacific Spice SA#01406) 9.26 4.63
欧芹片(Pacific Spice SA#C1406) 3.70 1.85
研磨的茴芹种子(零售Kroger 09BK) 3.32 1.66
辣椒(Pacific Spice SA#C1406) 1.86 0.93
总计 200 100
对干燥混合物的10％溶液的分析
pH 5.00
％盐 31.53
白利糖度 6.60
表36-2b：香肠制品(含有MSG)
成分 克 配方％(wt/wt)
研碎的猪肉(20％脂肪) 280.41 93.47
含有MSG的干燥的意大利香肠调味料混合物 16.17 5.39
水 3.42 1.14
总计 300 100
表36-3a：含有0.5ppm化合物1和0.7ppm化合物24的
意大利香肠调味料混合物
成分 克 配方％(wt/wt)
盐(Morton Salt) 61.60 31.37
含0.10％化合物1的调料浓缩物 1.82 0.92
含0.10％化合物24的调料浓缩物 2.54 1.29
糖(C&H#801461) 36.24 18.45
辣椒粉(Pacific Spice SA#1406) 36.24 18.45
蒜粉(American Ingredients#5557) 29.34 14.95
经烘培的茴香种子(Spice Island 6C08B) 10.88 5.54
黑胡椒28目(Pacific Spice SA#01406) 9.06 4.61
欧芹片(Pacific Spice SA#C1406) 3.62 1.85
研磨的茴芹种子(零售Kroger 09BK) 3.26 1.67
辣椒(Pacific Spice SA#C1406) 1.82 0.92
总计 200 100
对干燥混合物的10％溶液的分析
pH 5.00
％盐 31.53
白利糖度 6.60
表36-3b：香肠制品
感官评价：
10个专业味道测试者经训练以鉴别下述味道属性的强度：咸味、鲜味/肉味、鲜味(umami)、肉汤味(brothiness)、苦味、后味(linger)和异味(offflavors)。分级-认定强度测试用于评价意大利香肠样品。分级认定(rankrating)是一种区别性测试，用于判定是否能感知不同样品之间的感官差距。用于评价的样品是不含有MSG的意大利香肠、含有MSG的意大利香肠、含有化合物1和24但不含有MSG的意大利香肠。小组成员评价了1盎司意大利香肠的3个经随机、盲编码的样品，样品温度为140°F，并对鲜味、咸味、香辣味在0-10尺度内进行分级：0为强度最低，10为强度最高，对每一类的分数进行平均。
表36c：意大利香肠的每一类味道的平均分
鲜味 香辣味 咸味
含有MSG 6.13 5.42 5.24
不含有MSG 4.70 5.88 5.56
含有化合物1和24 6.34 6.42 5.97
结论：小组成员能够指出样品之间的不同：
a.鲜味：小组成员将没有MSG的样品分级为鲜味最低，将含有鲜味增强剂化合物1和24的样品分级为鲜味最高。
b.咸味：小组成员将含有MSG的样品分级为咸味最低，将含有鲜味增强剂化合物1和24的样品分级为咸味最高。
c.香辣味：小组成员将含有MSG的样品分级为香辣味最低，将含有鲜味增强剂化合物1和24的样品分级为香辣味最高。
实施例37
部分替换方便面汤中的MSG
概述：
实施例1和24化合物的混合物用于重新配制方便面汤以使其含有的MSG仅为对照量的1/3，通过人味道测试将其与含有全量MSG的对照汤和仅含有MSG正常量的1/3的另一对照汤进行对比。人测试者可以区分含有全量MSG的对照汤和仅含有MSG正常量的1/3的对照汤之间鲜味的差别，但不能区分含有全量MSG的对照汤与重新配制的含有正常量MSG的1/3和本发明两种化合物的汤在鲜味上的区别。
面条汤样品的制备步骤：
方便面汤的制备：下述步骤用于制备3种不同的方便面汤调味料共混物，其可加到煮好的方便面汤中，用于人味道测试。一种对照调味料共混物含有全负荷量MSG(表1a、1b和1c)。第二对照调味料共混物含有MSG负荷量的1/3(表2a、2b和2c)。第三调味料共混物包括含有化合物1和24的调料浓缩物组合物及MSG负荷量的1/3。
方便面汤调味料混合物：
将在表37-la、37-2a、37-3a中所列的干燥成分共混在6夸脱碗中，利用厨房辅助混合器用搅棒搅拌10分钟，然后用橡胶铲进行手工共混，达到目测均匀。在制备汤之前将干燥的调味料混合物存放在聚氨酯不透气食品袋中。然后根据表37-lc、37-2c、37-3c中的比例用该调味料用热水制备方便面汤。用于制备方便面汤(实际上还含有面条)的成分的比例列在表37-lc、37-2c、37-3c中，但这些样品没有经实际品尝。
表37-la：方便面汤调味料混合物(全量MSG)-对照配方A
成分 配方％(wt/wt)
盐(Morton Salt) 31.53
谷氨酸钠(Ajinomoto) 15.24
自溶性酵母提取物(Sensient#945) 0.79
水解植物蛋白(Basic Food Flavors#C-303) 5.25
Ajitide I+G(Ajinomoto) 0.26
豆酱粉(Nikken#5310) 11.04
蒜粉(American Food Flavors，Inc#GA45) 9.25
鸡粉(Henningson C-100-1B-AR#730) 9.04
鸡调味品(chicken flavor)(Mastertaste#F42X32) 5.78
洋葱粉(Elite Spice#516) 4.20
糖，颗粒状(C&H) 2.57
鸡脂粉(powdered chicken Fat)(Henningson#732) 2.52
姜黄(McCormick) 1.05
白胡椒(Pacific Natural Spices) 0.63
芹菜粉(Food Source，Inc#60) 0.53
枸橼酸(ADM) 0.32
总计 100.00％
表37-lb：方便面汤的制备(与面条一起进行制备)
成分 克 配方％(wt/wt)
方便面汤调味料-配方A 8.99 1.61
方便面(零售) 77.36 13.82
水 473.20 84.57
总计 559.55g 100.00％
表37-lc：方便面汤的制备(由味道品尝小组评价)
成分 克 配方％(wt/wt)
方便面汤调味料-配方A 17.98 1.86
水 946.40 98.14
总计 964.38g 100.00％
表37-2a：方便面汤调味品(MSG减少了66％)-配方B
成分 配方％(wt/wt)
盐(Morton Salt) 35.07
谷氨酸钠(Ajinomoto) 5.71
水解植物蛋白(Basic Food Flavors#C-303) 5.85
自溶性酵母提取物(Sensient#945) 0.88
Ajitide I+G(Ajinomoto) 0.29
豆酱粉(Nikken#5310) 12.28
蒜粉(American Food Flavors，Inc#GA45) 10.29
鸡粉(Henningson C-100-1B-AR#730) 10.05
鸡调味品(chicken flavor)(Mastertaste#F42X32) 6.43
洋葱粉(Elite Spice#516) 4.68
糖，颗粒状(C&H) 2.86
鸡脂粉(powdered chicken Fat)(Henningson#732) 2.81
姜黄(McCormick) 1.17
白胡椒(Pacific Natural Spices) 0.70
芹菜粉(Food Source，Inc#60) 0.58
枸橼酸(ADM) 0.35
总计 100％
表37-2b：方便面汤的制备(与面条一起进行制备)
成分 克 配方％(wt/wt)
方便面汤调味料-配方B 8.09 1.45
方便面(零售) 77.36 13.85
水 473.20 84.70
总计 558.65g 100％
表37-2c：方便面汤的制备(由味道品尝小组评价)
成分 克 配方％(wt/wt)
方便面汤调味料-配方B 16.18 1.68
水 946.40 98.32
总计 964.38g 100.00％
表37-3a：方便面汤调味品(MSG减少了66％及含有鲜味增强剂)-配方C
成分 配方％(wt/wt)
盐(Morton Salt) 33.39
含有0.1％化合物24的调料浓缩物(8.5ppm) 0.85
含有0.1％化合物1的调料浓缩物(39.5ppm) 3.96
谷氨酸钠(Ajinomoto) 5.44
水解植物蛋白(Basic Food Flavors#C-303) 5.56
自溶性酵母提取物(Sensient#945) 0.83
Ajitide I+G(Ajinomoto) 0.28
豆酱粉(Nikken#5310) 11.69
蒜粉(American Food Flavors，Inc#GA45) 9.79
鸡粉(Henningson C-100-1B-AR#730) 9.57
鸡调味品(chicken flavor)(Mastertaste#F42X32) 6.12
洋葱粉(Elite Spice#516) 4.45
糖，颗粒状(C&H) 2.73
鸡脂粉(powdered chicken Fat)(Henningson#732) 2.67
姜黄(McCormick) 1.11
白胡椒(Pacific Natural Spices) 0.67
芹菜粉(Food Source，Inc#60) 0.56
枸橼酸(ADM) 0.33
总计 100％
表37-3b：方便面汤的制备(与面条一起进行制备)
成分 克 配方％(wt/wt)
方便面汤调味料-配方C 8.49 1.52
方便面(零售) 77.36 13.84
水 473.20 84.64
总计 559.05 100％
表37-3c：方便面汤的制备(由味道品尝小组评价)*
成分 克 配方％(wt/wt)
方便面汤调味料-配方C 16.98 1.76
水 946.40 98.24
总计 968.38g 100％
*配方37-3a含有化合物24和1的组合，两者在最终方便面汤中的比例为1:4.5，在最终方便面汤中，化合物24的最终浓度为0.15ppm，化合物1的最终浓度为0.70ppm。
感官评价步骤：
8名专业的外部测试者经训练以在配对对比测试中识别下述味道特性的相对强度：咸味、鲜味/肉味、鲜味(umarni)、肉汤味、苦味(bitter)、后味(linger)和异味(offflavor)。配对对比测试用于确定在两个经随机盲编号的样品之间在味道上是否存在可感觉到的差异。每一个样品含有2盎司面条汤，温度为120°F，每一个小组成员总共进行5个配对对比测试。
评价#1：区别高MSG对照配方和低MSG对照配方的鲜味的能力
目的是确定小组成员是否能区别高MSG对照品(全负荷量MSG，配方A)和MSG减少了66％的对照品(配方B)之间在鲜味上的差别。
结果：
8名小组成员在配对对比测试中评价100％MSG方便面卤汁对33％MSG方便面卤汁，评价5次。结果表明，25个评价结果将100％MSG方便面卤汁分级为比33％MSG方便面卤汁更鲜，而15个评价结果是将33％MSG方便面卤汁分级为更鲜。结果参见表37-4。
表37-4：100％MSG方便面卤汁对33％MSG方便面卤汁
n＝40(8名小组成员×5次)。
样品 总计
选择100％MSG方便面汤 25
选择33％MSG方便面汤 15
总计 40
置信度 0.923
选择100％MSG方便面汤(p值) 0.077
结论：小组成员可区别100％MSG方便面汤对MSG减少了66％的方便面汤；并且能正确识别100％MSG样品明显比33％MSG方便面卤汁更具有鲜味(p<0.1)。
评价#2：对比高MSG方便面汤和重新配制的含有化合物1和24及MSG减少了66％的汤
目的是测定小组成员是否能区别高MSG面条汤(全量MSG，配方A)与重新配制的、MSG减少了66％的、含有0.7ppm化合物1和0.15ppm化合物24的面条汤之间在鲜味上的不同。
结果：
8名小组成员在配对对比实验中评价100％MSG方便面汤对33％MSG方便面卤汁+0.15ppm化合物24和0.7ppm化合物1，重复5次，n＝40。结果表明20个评价结果认为100％MSG方便面汤更鲜，另外20个评价结果认为33％MSG+0.15ppm化合物24和0.70ppm化合物1更鲜。结果参见表37-5。
表37-5：100％MSG方便面汤对33％MSG+0.15ppm化合物24和0.7ppm
化合物1方便面汤(n＝40)(8名小组成员×5次)。
样品 总计
选择100％MSG方便面汤 20
选择33％MSG+0.15ppm化合物24和0.7ppm化合物1方便面卤汁 20
总计 40
置信度 <0.125
选择100％MSG方便面汤(p-值) >0.875
结论：
小组成员不能感知100％MSG方便面汤和33％MSG+0.15ppm化合物24和0.7ppm化合物1方便面汤之间在鲜味强度上有显著的区别(p<0.1)。因此，MSG的用量被明显减少，用Senomyx’s增强剂S336和S807代替，在鲜味强度上没有任何改变。
受试者中的极少数人还报告说有其它的味道感觉，包括采用化合物1和24后，样品的咸味增加，在使用化合物1和24的样品中，鲜味滞留时间的延长促进了味道之间的平衡，使香辣味、草本香料味和热辣味增强。因此，化合物混合物的使用可减少MSG和其它鲜味增强剂如IMP、GMP等的用量，从而降低成本。
实施例38
替换Cajun烧烤味的薯片中的MSG
概述：
制备Cajun味的4个薯片样品，通过人味道测试进行对比。一种对照薯片样品中不含有MSG，另一种对照薯片样品中含有0.6％添加的MSG，一个薯片样品含有3ppm实施例1酰胺化合物(以调料浓缩物组合物的形式加入)，一个薯片样品中含有3ppm的实施例24草酰胺化合物(以调料浓缩物组合物的形式加入)。在人味道测试小组中，11个人中的9个人认为含有实施例1和24化合物的薯片样品的Cajun香辣和胡椒味增强。一些小组成员报告说含有实施例1和24化合物的薯片样品的鲜味增加。
样品的制备
通过与实施例35中描述的相同的喷雾干燥步骤制备两种固体鲜味浓缩物组合物。含有0.01％(wt/wt)实施例1化合物的一种鲜味浓缩物样品由实施例1的化合物、NeobeeM-5中链甘油三酯、N-Lok1930改性食物淀粉和麦芽糖糊精制备。含有0.01％(wt/wt)实施例24化合物的另一种鲜味浓缩物样品类似地由实施例24化合物、NeobeeM-5中链甘油三酯、N-Lok1930改性食物淀粉和麦芽糖糊精制备。
利用厨房辅助混合器，通过对表38-1中所列成分进行干燥共混(以40-80rpm混合5分钟，使用绞线搅拌部件(wirewhipattachment))，制备能使薯片具有Cajun味的基本的干燥调料混合物。
表38-1：干燥的调料混合物-配方A
成分 克 配方％(wt/wt)
麦芽糖糊精DE18(Grain Processing Co.) 29.33 29.33
盐粉(Morton) 13.10 13.10
蜜粉-50％蜜(Mastertaste) 27.37 27.37
洋葱粉(American Food Ingredients) 7.16 7.16
蒜粉(American Food Ingredients) 6.55 6.55
辣椒(McCormick) 2.18 2.18
红胡椒(McCormick) 1.09 1.09
研碎的Cayane红胡椒(McCormick) 0.71 0.71
白胡椒(McCormick) 0.22 0.22
酸橙粉(Mastertaste) 4.58 4.58
安蔻椒(McCormick) 0.95 0.95
芸苔油喷雾 0.87 0.87
番茄糊(McCormick) 5.62 5.62
Chardex Hickory MS(Red Arrow) 0.27 0.27
总计 100.00 100.00
经调味的薯片样品的通用制备方法：
将Kettle(R)新鲜薯片手工碎裂成合理均匀的1/2"x1/2"块并放置在聚乙烯26.7cmx27.9cm不透气的食品袋中。然后将所述薯片在AmanaCommercial1200瓦特微波中加热20秒以使油泛出，从而能使调料粘在薯片上。将芸苔油喷洒在薯片上，然后将各种调料成分(上述干燥的调料混合物，与任何添加的MSG或鲜味浓缩物组合物预混合)喷洒到袋中。然后将袋子用手摇晃1分钟直到所有薯片上均匀地覆盖有所述调料混合物(表2)。品尝前将薯片冷却至环境温度(20℃/68°F)。
表38-2：不含有MSG或鲜味浓缩物组合物的Cajun烧烤味薯片
表38-3：含有0.6％MSG的Cajun烧烤味薯片
表38-4：含有3ppm化合物1的Cajun烧烤味薯片
表38-5：含有3ppm化合物24的Cajun烧烤味薯片
感官评价步骤：
11个外部测试者经训练以识别下述味道特性的相对强度：甜味、咸味、鲜味/肉味、鲜味(umarni)、肉汤味、苦味(bitter)、后味(linger)和异味(offflavors)。小组成员在小组座谈形式的(FocusGroup)味道测试步骤中评价了Cajun烧烤味薯片的四种样品类型，并被要求记录对以下若干特性的评价：甜味、烧烤味、Cajun香辣味、胡椒味、洋葱味、盐味、马铃薯味、鲜味(umami)、异味和其它味道，及评价是否喜欢或不喜欢。并被要求评价鲜味上的不同及在味道和味道增强方面的可能性。
结果：
总体而言，9/11小组成员报告说，含有化合物1和24的样品具有较强的Cajun香辣味和胡椒味。
实施例39
替换匹萨酱中的MSG
概述：
制备含有实施例1化合物的水可溶调料浓缩物组合物，然后用其替换匹萨酱(pizzasauce)中的MSG，通过人味道测试将其与含有全量MSG的匹萨酱进行对比。大多数测试者不能区分开它们之间的味道。
含有化合物1的水可溶调料浓缩物组合物：
为了能有效地配制到匹萨酱中，将化合物1溶解在丙二醇中制备含有0.1％化合物1的水可溶鲜味调料浓缩物组合物。
称取18221.7600g丙二醇(由GoldCoast,Inc.提供)放置在2000ml不锈钢圆柱体中，用SilversonMill(L4RT型)(所述SilversonMill具有方形孔高剪切筛并设置在2000rmp)将18.2400克化合物1缓慢加到700.00g丙二醇中，直到所有的干燥S807(化合物1)都被加到丙二醇中，将磨的转速增加到5,000-6,000rpm，持续8-10分钟。将剩余的17,521.76g丙二醇置于10加仑装备有Lightnin混合器(利用三片叶轮)的蒸汽夹层壶中，加热到50℃(120°F)，然后将经研磨的溶液缓慢加到装在壶中的经加热搅拌的丙二醇中。加热混合历时30分钟直到化合物1完全溶解，然后将溶液冷却到80°F，接着用Unispense充填器将62克液体鲜味调料填充到经灭菌的2oz玻璃容器中，储存。溶液的水活性(wateractivity)为0.95324.7℃，折射率为1.4328，该鲜味调料的最终浓度为含有0.10％化合物1。经HPLC分析表明化合物1的平均回收率为理论值的94％。
匹萨酱的制备步骤：
采用下述表39-1和39-2所列成分利用下述步骤制备两种匹萨酱样品，一种含有0.4％的MSG，一种不含有MSG但含有1.1ppm化合物1。
将盐、枸橼酸、糖、香辛料和草本香料包括MSG预先以固体形式以80-100rpm在6夸脱碗中共混，利用具有搅拌部件(whipattachment)的厨房辅助混合器混合5分钟。将水置于干净壶中，用Lightnin混合器以120-200rpm搅拌形成漩涡。向水中缓慢加入0.10％鲜味形成化合物1，混合5分钟。在混合器继续以80-100rpm进行共混的条件下缓慢加入醋和固体香辛料混合物，直到干燥的调味品溶解，需要约5分钟。加入番茄糊，将浆液再混合10分钟。将所得匹萨酱转移到置于煤气炉上的不锈钢6夸脱锅中，加热至巴氏灭菌温度(175-190°F)，最短维持2分钟，冷却至环境温度(70+/-2°F)。
表39-1：含有谷氨酸钠的对照匹萨酱
成分 克 配方％(wt/wt)
水 252.75 50.55
番茄糊(零售的Ralphs 5TP1Q) 220.80 44.16
盐(Morton Salt) 9.00 1.80
糖(C&H#801461) 7.95 1.59
蒸馏醋50滴(Heinz HF6A06UW) 3.75 0.75
谷氨酸钠(Ajinomoto 310704) 2.00 0.40
黑胡椒28目(Pacific Spice SA#01406) 1.05 0.21
洋葱粉(Pacific Spice SA#C1406) 0.70 0.14
蒜粉(American Ingredients GA45) 0.70 0.14
枸橼酸(ADM S501132) 0.70 0.14
研碎的牛至(oregano)(McCormick 523561) 0.45 0.09
紫苏(Basil)(McCormick 526961) 0.15 0.03
总计 500 100
分析
pH 3.92
％TA(以醋酸计的可滴定酸度) 0.72
白利糖度 16.72
表39-2：含有1.10ppm化合物1但不含有MSG的匹萨酱
成分 克 配方％(wt/wt)
水 253.58 50.７2
番茄糊(零售的Ralphs 5TP1Q) 220.80 44.16
盐(Morton Salt) 9.625 1.93
糖(C&H#801461) 7.95 1.59
蒸馏醋５0滴(Heinz) 3.75 0.75
黑胡椒２８目(Pacific Spice SA#01406) 1.05 0.21
洋葱粉(Pacific Spice SA#C1406) 0.70 0.14
蒜粉(American Ingredients GA45) 0.70 0.14
枸橼酸(ADM S501132) 0.70 0.14
含有０.１０％化合物１的浓缩物 0.55 0.11
研碎的牛至(oregano)(McCormick 523561) 0.45 0.06
紫苏(Basil)(McCormick 526961) 0.15 0.03
总计 500 100
分析
pH 3.75
％TA 0.80
白利糖度 16.10
感官评价：
10个专业味道测试者经训练以识别下述味道特性的相对强度：咸味、鲜味/肉味、鲜味(umarni)、肉汤味、苦味(bitter)、后味(linger)和异味(offflavors)。三角差别实验(triangledifferencetest)能测定两个产品之间是否有鲜味上的差别。给小组成员提供三个盲编号、随机样品。两个样品是相同的，一个是不同的。为了能准确地进行实验，小组成员需要品尝所有这三个样品并能正确指出与其它两个不同的样品。
经盲编号的样品是以随机形式提供的。每名小组成员总共要进行2次三角实验(triangletest)，每次实验3个样品。
a.实验1：2个样品含有1.1ppm化合物1；一个样品含有MSG。
b.实验2：2个样品含有MSG；一个样品含有1.1ppm化合物1。
表39-3：三角实验结果(n＝20)(10名小组成员×2次)
样品 实验1 实验２ 总计
不正确的次数 7 4 11
正确的次数 3 6 9
总计 10 10 20
显著性(p-值) 0.701 0.077 ０.191
在实验#1中，10个小组成员中仅3个正确识别了不同的样品(即含有MSG的样品)。在实验#2中，10个小组成员中的6个正确识别了不同的样品(即含有化合物1的样品)。在总共20次实验中，9次实验正确识别了不同的样品。
本领域技术人员清楚理解的是，在不背离本发明范围和精神的情况下可以对本发明进行修饰和变化。在本发明说明书和披露的实施例的基础上，本发明的其它实施方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。本发明说明书和实施例仅用于对本发明进行实例性说明，本发明的实际范围如权利要求书所述。

Claims (22)

1.一种制备2-甲氧基-4-甲基-苄胺或其盐的方法，包括：
a)用甲基化试剂对2-羟基-4-甲基-苯甲酰胺进行甲基化，得到2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺；和
b)用氢化物还原剂对2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺进行还原，得到2-甲氧基-4-甲基-苄胺或其盐。
2.一种制备2-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺或其盐的方法，包括：
a)用强碱处理乙腈，使氢离子从其中离去；
b)使2-溴-5-甲基吡啶与所述经碱处理的乙腈缩合，得到2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈；和
c)对2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈的氰基进行还原，得到2-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺或其盐。
3.权利要求2的方法，其中所述处理步骤是用烷基锂或芳基锂试剂或二烷基胺的锂盐进行的。
4.权利要求2的方法，其中所述还原步骤包括在催化剂的存在下进行氢化。
5.权利要求4的方法，其中所述催化剂为兰尼镍。
6.一种制备N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草酰胺的方法，包括：
a)使2-甲氧基-4-甲基苄胺与2-氯-氧代乙酸酯反应，得到N-(2-甲氧基-4-甲基-苄基)-草酸酰胺·乙酯；和
b)使N-(2-甲氧基-4-甲基-苄基)-草酸酰胺·乙酯与2-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺反应，得到N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草酰胺。
7.权利要求6的方法，其中所述步骤(b)是在乙腈和三乙胺的存在下进行的。
8.一种制备具有如下结构式的N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺的方法，包括：
a)在叔胺碱和溶剂或溶剂混合物的存在下，使2,4-二甲氧基苄胺或其盐与2-氯-2-氧代乙酸酯缩合，所述溶剂或溶剂混合物包括如下的一种或多种：甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯和硝基苯，所述2-氯-2-氧代乙酸酯具有如下结构式：
形成具有如下结构式的2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯的溶液：
其中R是C1-C4直链或支链烷基；和
b)使在步骤(a)形成的所述2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯的溶液与具有如下结构式的2-(吡啶-2-基)乙胺反应：
形成N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺。
9.权利要求8的方法，其中R是甲基或乙基。
10.权利要求8的方法，其中用于步骤(a)的所述溶剂或溶剂混合物包括甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯或它们的混合物。
11.权利要求10的方法，其中所述溶剂或溶剂混合物为甲苯。
12.权利要求8的方法，其中所述叔胺碱为三烷基胺、三烷氧基胺或含有吡啶残基的杂芳族碱。
13.权利要求12的方法，其中所述叔胺碱选自三乙胺、吡啶、二甲基吡啶和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
14.权利要求13的方法，其中所述叔胺碱为三乙胺。
15.权利要求8的方法，其中步骤(a)中的所述2,4-二甲氧基苄胺或其盐最初是以铵盐的形式存在。
16.权利要求8的方法，其中步骤(a)包括：
a)在三乙胺和甲苯的存在下，使2,4-二甲氧基苄胺或其铵盐与2-氯-2-氧代乙酸乙酯反应，所述步骤还包括如下的步骤：
i)使2,4-二甲氧基苄胺或其铵盐、三乙胺和甲苯混合，形成混合物；
ii)冷却所述混合物至约0℃，形成冷却的混合物；
iii)将2-氯-2-氧代乙酸乙酯加到所述冷却的混合物中，同时保持所述混合物的温度为约10℃或低于约10℃，形成反应溶液；和
iv)使所述反应溶液温热到约20℃至约27℃，形成不纯的2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸乙酯。
17.权利要求8的方法，其中所述2-(2,4-二甲氧基-苄基氨基)-2-氧代乙酸酯的溶液还经如下的一个或多个步骤处理：
a)将盐酸水溶液加到所述2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯的溶液中，形成水相和含有所述2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯的有机液相；
b)将所述含有2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯的有机液相分离出来并干燥，形成所述2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯的无水溶液。
18.权利要求17的方法，其中所述方法包括如下的步骤：
a)从所述2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯的无水溶液中除去有机溶剂，形成固体2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸酯；和
b)对所述固体2-(2,4-二甲氧基苄基-氨基)-2-氧代乙酸酯进行纯化。
19.权利要求8的方法，其中步骤(b)也包括：
i)将2-(2-氨基乙基)吡啶混合到步骤(a)的溶液中，形成反应溶液，和
ii)加热所述反应溶液，形成N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺。
20.权利要求19的方法，其中步骤(b)还包括：
i)冷却所述反应溶液，形成N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺的冷却溶液；
ii)通过加入二烷基醚使所述N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺从所述冷却的溶液中固化；和
iii)收集所述固体N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺。
21.权利要求20的方法，其中所述方法包括如下的步骤：
iv)用庚烷处理步骤(b)得到的所述固体N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]-草酰胺，形成N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]-草酰胺的浆液；和
v)从所述浆液中收集所述N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]-草酰胺，得到经纯化的N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]-草酰胺。
22.一种制备具有如下结构式的N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺的方法：
所述方法包括：
a)将具有如下结构式的2,4-二甲氧基苄胺或其铵盐溶解在三乙胺和甲苯中，形成混合物：
b)在约10℃或低于约10℃的温度向在步骤(a)形成的所述混合物中加入具有如下结构式的2-氯-2-氧代乙酸乙酯：
形成具有如下结构式的2-(2,4-甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸乙酯的溶液：
c)使所述在步骤(b)形成的2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-2-氧代乙酸乙酯的溶液与具有如下结构式的2-(吡啶-2-基)乙胺反应：
形成反应溶液，随后加热所述反应溶液，形成N-(2,4-二甲氧基苄基)-N’-[2-(吡啶-2-基)乙基]草酰胺。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110291069A (zh) * 2016-12-21 2019-09-27 拜耳农作物科学股份公司 腈的催化氢化
CN112493897A (zh) * 2020-12-29 2021-03-16 珠海优特智厨科技有限公司 配料方法、配料机及存储介质
CN115087367A (zh) * 2020-02-18 2022-09-20 弗门尼舍有限公司 已调味颗粒递送***

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3431464A3 (en) 2003-08-06 2019-07-31 Senomyx Inc. Novel flavors, flavor modifiers, tastants, taste enhancers, umami or sweet tastants, and/or enhancers and use thereof
DK3235811T3 (en) 2006-04-21 2018-11-12 Senomyx Inc PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF OXALAMIDS
US20110077996A1 (en) * 2009-09-25 2011-03-31 Hyungil Ahn Multimodal Affective-Cognitive Product Evaluation
GB201001796D0 (en) 2010-02-04 2010-03-24 Givaudan Sa Compounds
US8956859B1 (en) 2010-08-13 2015-02-17 Aviex Technologies Llc Compositions and methods for determining successful immunization by one or more vaccines
US20120093984A1 (en) * 2010-10-13 2012-04-19 Alert Packaging Ltd. Smoke ink and method of manufacture
US20130281394A1 (en) * 2010-10-19 2013-10-24 Elcelyx Therapeutics, Inc. Chemosensory Receptor Ligand-Based Therapies
EP2629617A4 (en) * 2010-10-19 2014-08-27 Elcelyx Therapeutics Inc THERAPIES BASED ON CHEMOSOUS RECEPTOR LIGANDS
CN102311352B (zh) * 2011-07-11 2013-10-16 上海应用技术学院 一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法
JP2015097474A (ja) * 2012-03-09 2015-05-28 味の素株式会社 調味料
WO2013135511A1 (en) 2012-03-12 2013-09-19 Imax Discovery Gmbh N-(2,4-dimethylpentan-3-yl)-methylbenzamides and their use as flavoring agents
JP5871272B2 (ja) * 2012-04-02 2016-03-01 キッコーマン株式会社 容器詰め醤油含有呈味組成物の製造法
WO2013158928A2 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Elcelyx Therapeutics, Inc. Chemosensory receptor ligand-based therapies
CN102775521B (zh) * 2012-08-01 2015-03-18 浙江金壳生物化学有限公司 一种壳聚糖鸟苷酸盐增味剂
EP2832234A1 (en) 2013-07-30 2015-02-04 IMAX Discovery GmbH Imidazo[1,2-a]pyridine-ylmethyl-derivatives and their use as flavoring agents
EP2832233A1 (en) 2013-07-30 2015-02-04 IMAX Discovery GmbH 1H-pyrrole-2,4-dicarbonyl-derivatives and their use as flavoring agents
JP2017502659A (ja) * 2013-12-05 2017-01-26 ジボダン エス エー 有機化合物
CN106998771B (zh) 2014-12-10 2021-06-22 马斯公司 风味组合物及包含该组合物的宠物食品
MX2018004049A (es) 2015-10-01 2018-09-28 Senomyx Inc Compuestos utiles como moduladores de canal receptor 8 de potencial transitorio de melastatina (trpm8).
MX2018005235A (es) 2015-10-29 2018-08-15 Senomyx Inc Edulcorantes de alta intensidad.
KR101723314B1 (ko) * 2015-12-17 2017-04-04 배남순 매운맛을 경감시키는 식품 첨가물
ITUA20162015A1 (it) * 2016-03-25 2017-09-25 Emanuela Comparini Procedimento per la preparazione di un alimento e kit per la preparazione di detto alimento mediante detto procedimento.
JP7285786B2 (ja) 2017-05-03 2023-06-02 フィルメニッヒ インコーポレイテッド 高強度の甘味料の製造方法
BR112021001176A2 (pt) 2018-08-10 2021-04-27 Firmenich Incorporated antagonistas de 2tr54 e composições e usos dos mesmos
CN109511943B (zh) * 2018-12-20 2021-11-19 江苏黎明食品集团有限公司 一种黑蒜酱油的制备方法
EP4044827A1 (en) * 2019-12-18 2022-08-24 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
WO2022138890A1 (ja) * 2020-12-25 2022-06-30 味の素株式会社 香料組成物
US20230329303A1 (en) * 2021-07-02 2023-10-19 Health Remedies Llc Taste tailoring and/or flavor cloaking compositions and methods
CN116058486A (zh) * 2021-10-29 2023-05-05 味之素株式会社 麻辣味增强剂组合物和食品
US20230289492A1 (en) * 2022-03-10 2023-09-14 Aka Foods LTD Mixture Modeling Systems and Methods
CN115886222A (zh) * 2022-11-17 2023-04-04 成都圣恩生物科技股份有限公司 一种低pH汤料及制备方法

Family Cites Families (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2258567A (en) * 1938-09-12 1941-10-07 Grayslake Gelatin Co Method for conserving flavoring materials
US2510945A (en) 1945-04-24 1950-06-13 Us Agriculture Nu-cyclohexyl nicotinamide
US3492323A (en) 1963-08-21 1970-01-27 Hoffmann La Roche N-(2-propynyloxy)-sulfanilamides
US3294544A (en) 1964-11-06 1966-12-27 Richardson Merrell Inc Artificial sweetener-arabinogalactan composition and edible foodstuff utilizing same
GB1193289A (en) 1965-07-14 1970-05-28 Science Union & Cie New Isoindolino-Sulphonylurea Derivatives and Process for Preparing them
NL129208C (zh) 1965-07-14
NL131479C (zh) 1966-04-20
DE1695428C3 (de) 1967-06-08 1978-10-05 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Derivate des 5-Mercaptopyridoxins und Verfahren zu deren Herstellung
US3715217A (en) * 1967-08-15 1973-02-06 Michael D & Co Method of making free-flowing flavoring powders of high flavor-concentration and products thereof
US3736149A (en) * 1970-11-09 1973-05-29 Monsanto Co Stabilized flavoring compositions
US4136163A (en) 1971-02-04 1979-01-23 Wilkinson Sword Limited P-menthane carboxamides having a physiological cooling effect
US4150052A (en) 1971-02-04 1979-04-17 Wilkinson Sword Limited N-substituted paramenthane carboxamides
US4034109A (en) 1973-01-18 1977-07-05 Wilkinson Sword Limited Compounds having a physiological cooling effect and compositions containing them
US4177279A (en) 1973-10-10 1979-12-04 John Wyeth & Brother Ltd. 1-[(3-Indolyl)-alkyl]-piperidyl ureas and hypotensive compositions
JPS5716973B2 (zh) 1973-10-17 1982-04-08
GB1457671A (en) 1974-01-31 1976-12-08 Wilkinson Sword Ltd Flavour
GB1489359A (en) 1974-12-11 1977-10-19 Wilkinson Sword Ltd Alicyclic carboxamides having physiological cooling activity
GB1502680A (en) 1975-06-03 1978-03-01 Wilkinson Sword Ltd Compositions for application to or consumption by the human body and containing compounds having a physiological cooling effect
JPS5825980B2 (ja) 1976-02-12 1983-05-31 ヤマサ醤油株式会社 サイクリックヌクレオチドの定量法
US4049717A (en) 1976-05-13 1977-09-20 American Cyanamid Company Novel 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-(oxy)-1-naphthylamines and method of preparation thereof
US4332724A (en) 1976-08-12 1982-06-01 American Cyanamid Co. Process for preparing 4,5,6,7-tetrahydro-7-oxobenzo[b]thiophenes and 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxonaphthalenes
GB2000516A (en) * 1977-06-29 1979-01-10 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Preparation of B-cyclodextrin inclusion complexes
EP0005501B1 (de) 1978-05-20 1981-11-25 Bayer Ag Heteroaryl-oxyessigsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide
US4535084A (en) 1979-10-15 1985-08-13 Pfizer Inc. Certain 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridines and derivatives thereof having immunoregulatory activity
US4391904A (en) 1979-12-26 1983-07-05 Syva Company Test strip kits in immunoassays and compositions therein
US4458066A (en) 1980-02-29 1984-07-03 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4376110A (en) 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
US4366241A (en) 1980-08-07 1982-12-28 Syva Company Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays
EP0055689B1 (de) 1980-12-22 1984-07-04 Schering Aktiengesellschaft In 3-Stellung substituierte 2,4,6-trihalogenierte Benzamide und deren Salze, deren Herstellung und Verwendung als Ersatzstoffe für natürliche Süssstoffe sowie Süssungsmittel auf Basis dieser Verbindungen
US4517288A (en) 1981-01-23 1985-05-14 American Hospital Supply Corp. Solid phase system for ligand assay
DE3216843C2 (de) 1982-05-05 1986-10-23 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FR2533210A1 (fr) 1982-09-17 1984-03-23 Lyon I Universite Claude Edulcorants de synthese
GB8309855D0 (en) 1983-04-12 1983-05-18 Tate & Lyle Plc Flavour modifiers
US4571345A (en) 1983-06-13 1986-02-18 Cumberland Packing Corp. 1,1-Diaminoalkane derived sweeteners
US5476849A (en) 1984-03-19 1995-12-19 The Rockefeller University Methods for glycosylation inhibition using amino-benzoic acids and derivatives
DD227040A1 (de) * 1984-10-04 1985-09-11 Inst F Getreide Verarbeitung Verfahren zur herstellung granulierter wuerzmittel
JPS61200951A (ja) 1985-03-01 1986-09-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd シクロペンタンカルボン酸誘導体
US5506337A (en) 1985-03-15 1996-04-09 Antivirals Inc. Morpholino-subunit combinatorial library and method
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
JPS6181858A (ja) 1985-08-09 1986-04-25 Honda Motor Co Ltd 車両のアンチロック制動装置
CA1291031C (en) 1985-12-23 1991-10-22 Nikolaas C.J. De Jaeger Method for the detection of specific binding agents and their correspondingbindable substances
US4835181A (en) 1987-02-18 1989-05-30 Eli Lilly And Company Anticonvulsant agents using cyano dimethylphenyl benzamides
JPH0784428B2 (ja) 1987-10-19 1995-09-13 鐘淵化学工業株式会社 ジペプチド誘導体およびそれを含有する甘味剤
FR2624699B1 (fr) 1987-12-18 1990-04-13 Bernard Lyon I Universite Clau Derives heterocycliques de n-carbamoyl-, n-thiocarbamoyl- ou n-amidino-glycine ou beta-alanine utiles comme agents edulcorants
US5010175A (en) 1988-05-02 1991-04-23 The Regents Of The University Of California General method for producing and selecting peptides with specific properties
US5176928A (en) 1988-08-04 1993-01-05 The Nutrasweet Company Reduced calorie diary mix
JPH02108697A (ja) 1988-10-15 1990-04-20 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ジペプチド誘導体及びそれを含有するペプチド甘味剤
US4910031A (en) 1988-12-19 1990-03-20 Frito-Lay, Inc. Topped savory snack foods
US5147463A (en) 1989-08-18 1992-09-15 Basf K&F Corporation Cyclic acetals
US5464764A (en) 1989-08-22 1995-11-07 University Of Utah Research Foundation Positive-negative selection methods and vectors
US5021249A (en) 1989-11-09 1991-06-04 Warner-Lambert Company Method of making a savory flavor granule and a free flowing savory flavor granule
EP0779362B2 (en) 1989-12-22 2012-06-13 Laboratoires Serono SA DNA constructs for endogenous gene activation and expression modification
US5272071A (en) 1989-12-22 1993-12-21 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Method for the modification of the expression characteristics of an endogenous gene of a given cell line
WO1991012650A1 (fr) 1990-02-09 1991-08-22 Asulab S.A. Micromoteur electrostatique a champ radial realise par microfabrication photolithographique et procede de realisation d'un tel micromoteur
IE66205B1 (en) 1990-06-14 1995-12-13 Paul A Bartlett Polypeptide analogs
US5650489A (en) 1990-07-02 1997-07-22 The Arizona Board Of Regents Random bio-oligomer library, a method of synthesis thereof, and a method of use thereof
US5401629A (en) 1990-08-07 1995-03-28 The Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates, Inc. Assay methods and compositions useful for measuring the transduction of an intracellular signal
US5508407A (en) 1991-07-10 1996-04-16 Eli Lilly And Company Retroviral protease inhibitors
US6270989B1 (en) 1991-11-05 2001-08-07 Transkaryotic Therapies, Inc. Protein production and delivery
NZ245015A (en) 1991-11-05 1995-12-21 Transkaryotic Therapies Inc Delivery of human growth hormone through the administration of transfected cell lines encoding human growth hormone, which are physically protected from host immune response; the transfected cells and their production
US5641670A (en) 1991-11-05 1997-06-24 Transkaryotic Therapies, Inc. Protein production and protein delivery
FR2684670B1 (fr) 1991-12-05 1995-04-07 Commissariat Energie Atomique Amides a substituant heterocyclique azote, leur procede de preparation et leur utilisation pour extraire selectivement les actinides (iii) et les separer en particulier des lanthanides (iii).
US5573905A (en) 1992-03-30 1996-11-12 The Scripps Research Institute Encoded combinatorial chemical libraries
US5288514A (en) 1992-09-14 1994-02-22 The Regents Of The University Of California Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support
CN1081587A (zh) * 1992-12-28 1994-02-09 项道荣 调味用速溶香味素的生产方法
US6664107B1 (en) 1993-05-26 2003-12-16 Ontario Cancer Institute, University Health Network CD45 disrupted nucleic acid
US5426039A (en) 1993-09-08 1995-06-20 Bio-Rad Laboratories, Inc. Direct molecular cloning of primer extended DNA containing an alkane diol
US5547966A (en) 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
US5914349A (en) 1994-01-10 1999-06-22 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
AU1867095A (en) 1994-01-10 1995-08-01 Technion Research & Development Foundation Ltd. 1-aminoindan derivatives and compositions thereof
US5519134A (en) 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5593853A (en) 1994-02-09 1997-01-14 Martek Corporation Generation and screening of synthetic drug libraries
US5691188A (en) 1994-02-14 1997-11-25 American Cyanamid Company Transformed yeast cells expressing heterologous G-protein coupled receptor
US5539083A (en) 1994-02-23 1996-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Peptide nucleic acid combinatorial libraries and improved methods of synthesis
US5522175A (en) 1994-06-01 1996-06-04 Biosource Technologies, Inc. Natural savory and umami flavoring materials from dehydrated mushroom
US5525735A (en) 1994-06-22 1996-06-11 Affymax Technologies Nv Methods for synthesizing diverse collections of pyrrolidine compounds
US5549974A (en) 1994-06-23 1996-08-27 Affymax Technologies Nv Methods for the solid phase synthesis of thiazolidinones, metathiazanones, and derivatives thereof
JPH08103243A (ja) 1994-10-06 1996-04-23 T Hasegawa Co Ltd 持続性香気香味賦与剤
DE69530067T2 (de) 1994-10-07 2004-01-29 Firmenich & Cie Aromazusammensetzungen und aromatisierungsverfahren
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
ZA96211B (en) 1995-01-12 1996-07-26 Teva Pharma Compositions containing and methods of using 1- aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
BR9608688A (pt) 1995-05-31 1999-07-06 Kumiai Vhemical Industry Co Lt Derivados de amida de fenilalcano e fungicidas agricolas e horticolas
EP0831854A4 (en) 1995-06-06 2001-01-24 Isis Pharmaceuticals Inc OLIGONUCLEOTIDS WITH PHOSPHOROTHIOATE BINDINGS OF HIGH CHIRAL PURITY
US5977322A (en) 1995-06-14 1999-11-02 The Regents Of The University Of California High affinity human antibodies to tumor antigens
US5985662A (en) 1995-07-13 1999-11-16 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of hepatitis B virus replication
EP0783253B1 (fr) 1995-07-26 2002-10-23 Firmenich Sa Produits aromatises et procede pour leur preparation
US6133317A (en) * 1995-11-15 2000-10-17 Hart; Francis J. Oxalic acid or oxalate composition and method of treatment
JPH09206027A (ja) * 1996-02-02 1997-08-12 Kao Corp 食肉改質剤及びこれで処理した食用肉片
JP3573757B2 (ja) 1997-01-29 2004-10-06 ファイザー・インク スルホニルウレア誘導体、およびインターロイキン−１の活性を制御する上でのスルホニルウレア誘導体の使用
WO2004096919A1 (ja) 1997-04-07 2004-11-11 Masahiro Suzuki 樹脂組成物及び接着フィルム
MY119059A (en) 1997-08-11 2005-03-31 Cadbury Adams Usa Llc Enhanced flavoring compositions containing n-ethyl-p-menthane-3-carboxamide and method of making and using same
CA2311131A1 (en) 1997-11-21 1999-06-03 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists for treating central nervous system diseases
US6429207B1 (en) 1997-11-21 2002-08-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
DE19808261A1 (de) 1998-02-27 1999-10-28 Bayer Ag Arylphenylsubstituierte cyclische Ketoenole
DE19818732A1 (de) 1998-04-27 1999-10-28 Bayer Ag Arylphenylsubstituierte cyclische Ketoenole
AU753703B2 (en) 1998-07-28 2002-10-24 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Nucleic acids encoding a G-protein coupled receptor involved in sensory transduction
DK1100811T3 (da) 1998-07-28 2007-11-05 Univ California Nucleinsyrer, som koder for en G-protein-koblet receptor involveret i sensorisk transduktion
US7588900B2 (en) 2001-07-03 2009-09-15 The Regents Of The University Of California Mammalian sweet and amino acid heterodimeric taste receptors
US7402400B2 (en) 2001-07-03 2008-07-22 Regents Of The University Of California Mammalian sweet taste receptors
US6617351B1 (en) 1998-07-31 2003-09-09 Eli Lilly And Company Amide, carbamate, and urea derivatives
PE20000942A1 (es) 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de amida, carbamato y urea
JP2000169438A (ja) 1998-10-02 2000-06-20 Kumiai Chem Ind Co Ltd アリ―ル酢酸アミド誘導体及び農園芸用殺菌剤
US6399731B2 (en) 1998-10-08 2002-06-04 The University Of Akron Chain transfer agents and its use in polymer synthesis
KR100283413B1 (ko) 1998-12-15 2001-04-02 김영환 텍스처 매핑시스템
US6180157B1 (en) * 1999-02-18 2001-01-30 The Nutrasweet Company Process for preparing an N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester agglomerate
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
AUPP891299A0 (en) 1999-02-26 1999-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New 6-membered cyclic compounds
TW593241B (en) 1999-04-20 2004-06-21 Hoffmann La Roche Carbamic acid derivatives
WO2000069283A1 (en) 1999-05-13 2000-11-23 The Nutrasweet Company USE OF ADDITIVES TO MODIFY THE TASTE CHARACTERISTICS OF N-NEOHEXYL-α-ASPARTYL-L-PHENYLALANINE METHYL ESTER
WO2001035768A1 (en) 1999-11-15 2001-05-25 J.Manheimer, Inc. Flavor freshness enhancers
AU2001228811A1 (en) 2000-01-26 2001-08-07 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Nitrogen-containing 5-membered cyclic compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
JP3112457B2 (ja) 2000-03-01 2000-11-27 曽田香料株式会社 甘味強化剤
TW201006846A (en) 2000-03-07 2010-02-16 Senomyx Inc T1R taste receptor and genes encidung same
US6608176B2 (en) 2000-03-31 2003-08-19 University Of Miami Taste receptor for umami (monosodium glutamate) taste
EP1692952A3 (en) 2000-04-06 2006-10-25 Quest International B.V. Flavouring a foodstuff with compounds containing a sulphur atom linked to two specific atoms or groups
WO2001077292A2 (en) 2000-04-07 2001-10-18 Senomyx, Inc. Novel signal transduction molecules
AU5125801A (en) 2000-04-07 2001-10-23 Senomyx Inc T2r taste receptors and genes encoding same
DE10019145A1 (de) 2000-04-18 2001-10-25 Bayer Ag Phenylsubstituierte 4-Hydroxy-tetrahydropyridone
DE10021246A1 (de) 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1234358C (zh) 2000-06-21 2006-01-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯并噻唑衍生物
US7374878B2 (en) 2000-06-22 2008-05-20 Senomyx, Inc. Receptor fingerprinting, sensory perception, and biosensors of chemical sensants
DE10030891A1 (de) 2000-06-23 2002-01-03 Haarmann & Reimer Gmbh 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate und ihre Verwendung als Antioxidantien in kosmetischen und pharmazeutischen Präparaten
US6399641B1 (en) 2000-07-13 2002-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. 2H-tetrazole-amide compounds with therapeutic activity as metabotropic glutamate receptor agonists
US7041457B2 (en) 2000-10-30 2006-05-09 Senomyx, Inc. Gαq protein variants and their use in the analysis and discovery of agonists and antagonists of chemosensory receptors
WO2002036622A2 (en) 2000-10-30 2002-05-10 Senomyx, Inc. GαqPROETIN VARIANTS AND THEIR USE IN THE ANALYSIS AND DISCOVERY OF AGONISTS AND ANTAGONISTS OF CHEMOSENSORY RECEPTORS
US6365215B1 (en) 2000-11-09 2002-04-02 International Flavors & Fragrances Inc. Oral sensory perception-affecting compositions containing dimethyl sulfoxide, complexes thereof and salts thereof
TW201022287A (en) 2001-01-03 2010-06-16 Senomyx Inc T1R taste receptors and genes encoding same
JP2002234898A (ja) 2001-02-08 2002-08-23 Ajinomoto Co Inc 新規ｎ−アルキルアスパルチルジペプチド誘導体及び甘味剤
EP1361878A1 (en) 2001-02-15 2003-11-19 Neurosearch A/S Treatment of parkinson's disease by the combined action of a compound with neurotrophic activity and a compound enhancing the dopamine activity
DE10109856A1 (de) 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
US7309577B2 (en) 2001-03-07 2007-12-18 Senomyx, Inc. Binding assays that use the T1R1/T1R3 (umami) taste receptor to identify compounds that elicit or modulate umami taste
US6955887B2 (en) 2001-03-30 2005-10-18 Senomyx, Inc. Use of T1R hetero-oligomeric taste receptor to screen for compounds that modulate taste signaling
US7368285B2 (en) 2001-03-07 2008-05-06 Senomyx, Inc. Heteromeric umami T1R1/T1R3 taste receptors and isolated cells that express same
US7301009B2 (en) 2001-06-26 2007-11-27 Senomyx, Inc. Isolated (T1R1/T1R3) umami taste receptors that respond to umami taste stimuli
EP1252825A1 (en) 2001-04-25 2002-10-30 Société des Produits Nestlé S.A. Flavouring compositions
AU2002307434A1 (en) 2001-04-25 2002-11-05 Senomyx, Inc. Use of low molecular weight acetal, alcohol, acylated alcohol and ester compounds to block or reduce odor of carboxylic acids
WO2002087306A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Senomyx, Inc. High throughput cell-based assay for monitoring sodium channel activity and discovery of salty taste modulating compounds
AU2002326315B2 (en) 2001-06-26 2007-07-05 Senomyx, Inc. T1R hetero-oligomeric taste receptors and cell lines that express said receptors and use thereof for identification of taste compounds
US7052857B2 (en) 2001-07-06 2006-05-30 Senomyx, Inc. Expression of functional human olfactory cyclic nucleotide gated (CNG) channel in recombinant host cells and use thereof in cell based assays to identify GPCR modulators
JP4551656B2 (ja) 2001-07-10 2010-09-29 セノミックス インコーポレイテッド 苦味を阻止する化合物を同定するための特異的ｔ２ｒ味覚受容体の使用
AU2002342607B2 (en) 2001-08-06 2006-10-19 Pharmacia Italia S.P.A. Aminoisoxazole derivatives active as kinase inhibitors
US7326731B2 (en) 2001-09-21 2008-02-05 Eli Lilly And Company Muscarinic agonists
JP4840837B2 (ja) 2001-09-28 2011-12-21 日本たばこ産業株式会社 旨味を有する新規ペプチド、及びそれを旨味成分とする調味料
JPWO2003030937A1 (ja) 2001-10-05 2005-01-20 小野薬品工業株式会社 ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体アンタゴニストからなるストレス疾患の治療剤
DE60208815T2 (de) 2001-10-12 2006-07-20 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Phenyl substituierte 5-gliedrige stickstoff enthaltende heterocyclen zur behandlung von fettleibigkeit
US7329426B2 (en) * 2001-11-13 2008-02-12 Applied Food Biotechnology, Inc. Treatment of vegetable oils or animal fats with sulfur or nitrogen donor compounds for animal food flavorings
EP1312268A1 (en) 2001-11-19 2003-05-21 Société des Produits Nestlé S.A. Flavouring compositions
US7208290B2 (en) 2001-12-14 2007-04-24 Senomyx, Inc. Methods of co-expressing umami taste receptors and chimeric Gα15 variants
US7344845B2 (en) 2001-12-21 2008-03-18 Senomyx, Inc. Olfactory receptor for isovaleric acid and related malodorants and use thereof in assays for identification of blockers of malodor
US7057040B2 (en) 2002-02-07 2006-06-06 Council Of Scientific And Industrial Research Substituted aryl alkenoic acid heterocyclic amides
BR0309522A (pt) 2002-04-26 2005-02-09 Ishihara Sangyo Kaisha Compostos piridina ou sais destes e herbicidas contendo os mesmos
AU2003242127A1 (en) 2002-06-05 2003-12-22 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitors against the activation of ap-1 and nfat
US20040006135A1 (en) 2002-06-19 2004-01-08 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
EP1525184A1 (en) 2002-07-25 2005-04-27 Givaudan SA Flavourant compounds
EP1572960A4 (en) 2002-07-29 2009-03-18 Senomyx Inc IDENTIFICATION OF A NEW BITTER RECEPTOR, T2R76
GB0221697D0 (en) 2002-09-18 2002-10-30 Unilever Plc Novel compouds and their uses
US7635709B2 (en) 2002-09-26 2009-12-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Compositions and methods for bowel care in individuals with chronic intestinal pseudo-obstruction
JP2006516659A (ja) * 2002-12-20 2006-07-06 カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ ｂａｓｍａｔｉ米香味料、２−アセチル−１−ピロリン、を安定化させるための改良された方法
ATE368678T1 (de) 2003-03-10 2007-08-15 Nestec Sa Pyridinium-betain verbindungen und deren verwendung
GB2415430B (en) 2003-03-12 2006-07-12 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
JP2006526623A (ja) 2003-04-08 2006-11-24 フレキシトラル，インコーポレーテッド ベンゾ［４，５］チエノ［３，２ｂ］ピラン−２−オンを含む芳香剤組成物
EP1615698B1 (en) 2003-04-11 2010-09-29 High Point Pharmaceuticals, LLC New amide derivatives and pharmaceutical use thereof
US7632531B2 (en) * 2003-04-11 2009-12-15 International Flavors & Fragnances Inc. Alkyldienamides exhibiting taste and sensory effect in flavor compositions
US20060094699A1 (en) 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
WO2004113304A1 (en) 2003-05-22 2004-12-29 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
EP3431464A3 (en) 2003-08-06 2019-07-31 Senomyx Inc. Novel flavors, flavor modifiers, tastants, taste enhancers, umami or sweet tastants, and/or enhancers and use thereof
US20060045953A1 (en) * 2004-08-06 2006-03-02 Catherine Tachdjian Aromatic amides and ureas and their uses as sweet and/or umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers
US7427421B2 (en) * 2004-09-10 2008-09-23 International Flavors & Fragrances Inc. Saturated and unsaturated N-alkamides exhibiting taste and flavor enhancement effect in flavor compositions
JP4734346B2 (ja) 2005-02-04 2011-07-27 セノミックス インコーポレイテッド 連結ヘテロアリール部分を含む化合物、ならびに食用組成物のための新規なうまみフレーバー改変剤、味物質および味覚増強剤としての使用
TW200638882A (en) 2005-02-04 2006-11-16 Senomyx Inc Molecules comprising linked organic moieties as flavor modifiers for comestible compositions
AR055329A1 (es) 2005-06-15 2007-08-15 Senomyx Inc Amidas bis-aromaticas y sus usos como modificadores de sabor dulce, saborizantes, y realzadores de sabor
DK3235811T3 (en) 2006-04-21 2018-11-12 Senomyx Inc PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF OXALAMIDS

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110291069A (zh) * 2016-12-21 2019-09-27 拜耳农作物科学股份公司 腈的催化氢化
CN115087367A (zh) * 2020-02-18 2022-09-20 弗门尼舍有限公司 已调味颗粒递送***
CN112493897A (zh) * 2020-12-29 2021-03-16 珠海优特智厨科技有限公司 配料方法、配料机及存储介质

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