CN105073741A - 作为rock抑制剂的酞嗪酮及异喹啉酮 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物：

Description

作为ROCK抑制剂的酞嗪酮及异喹啉酮
发明领域
本发明一般涉及新颖的酞嗪酮及异喹啉酮化合物及其类似物，其为Rho激酶抑制剂，含有它们的组合物以及使用它们例如用于治疗或预防与异常Rho激酶活性相关的病症的方法。
发明背景
Rho-激酶(ROCK)是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族的成员。ROCK以两种亚型(ROCK1和ROCK2)存在(Ishizaki，T.等人，EMBO　J.，15:1885-1893(1996))。ROCK已鉴别为RhoA的效应器分子，其是在多种细胞信号传导途径中起关键作用的小GTP结合蛋白(G蛋白)。ROCK和RhoA广泛表达于组织中。RhoA/ROCK信号传导途径参与多种细胞功能，诸如ACTIN?组织、细胞粘附、细胞迁移和胞质***(Riento，K.等人，Nat.　Rev.　Mol.　Cell　Biol.，4:446-456(2003))。其也直接参与调控平滑肌收缩(Somlyo，A.P.，Nature，389:908-911(1997))。在活化RhoA受体后，RhoA被活化，且相应地，其活化ROCK。活化的ROCK磷酸化肌球蛋白轻链磷酸酯酶的肌球蛋白结合亚单位，从而抑制磷酸酯酶的活性并导致收缩。脉管***中的平滑肌收缩使血压升高，从而导致高血压。
文献中有大量证据证明RhoA/ROCK信号传导途径在由例如以下的若干血管活性因子起始的信号转导中起重要作用：血管紧张素II(Yamakawa，T.等人，Hypertension，35:313-318(2000))、尾加压素II(Sauzeau，V.等人，Circ.　Res.，88:1102-1104(2001))、内皮素-1(Tangkijvanich，P.等人，Hepatology，33:74-80(2001))、血清素(Shimokawa，H.，Jpn.　Circ.　J.，64:1-12(2000))、去甲肾上腺素(Martinez，M.C.等人，Am.　J.　Physiol.，279:H1228-H1238(2000))和血小板衍生生长因子(PDGF)(Kishi，H.等人，J.　Biochem.，128:719-722(2000))。这些因子中许多与心血管疾病的发病机制相关。
文献中的其他研究(一些使用已知的ROCK抑制剂法舒地尔(Asano，T.等人，J.　Pharmacol.　Exp.　Ther.，241:1033-1040(1987))或Y-27632(Uehata，M.等人，Nature，389:990-994(1997)))进一步阐释ROCK与心血管疾病之间的关联。例如，已显示ROCK表达和活性在自发性高血压大鼠中有所升高，从而表明其与这些动物中高血压的发生的关联(Mukai，Y.等人，FASEB　J.，15:1062-1064(2001))。显示ROCK抑制剂Y-27632(Uehata，M.等人，Nature，ibid.)可使三种大鼠高血压模型(包括自发性高血压大鼠模型、肾性高血压大鼠模型和醋酸脱氧皮质酮盐型高血压大鼠模型(deoxycortisoneacetatesalthypertensiveratmodel))中的血压显著降低，而对对照大鼠中的血压仅具有较小效应。这增强ROCK与高血压之间的关联。
其他研究表明ROCK与动脉粥样硬化之间的关联。例如，ROCK的显性负性形式的基因转移抑制猪股动脉中的球囊损伤后新生内膜的形成(Eto，Y.等人，Am.　J.　Physiol.　Heart　Circ.　Physiol.，278:H1744-H1750(2000))。在类似模型中，ROCK抑制剂Y-27632也抑制大鼠中的新生内膜形成(Sawada，N.等人，Circulation，101:2030-2033(2000))。在猪的IL-1β诱导的冠状动脉狭窄模型中，显示用ROCK抑制剂法舒地尔长期治疗渐进地减少冠状动脉狭窄，以及促进冠状动脉收缩性重塑的消退(Shimokawa，H.等人，Cardiovascular　Res.，51:169-177(2001))。
其他调查表明ROCK抑制剂可用于治疗其他心血管疾病。例如，在大鼠中风模型中，显示法舒地尔减小梗塞面积和神经缺陷二者(Toshima，Y.，Stroke，31:2245-2250(2000))。显示ROCK抑制剂Y-27632改善Dahl盐敏感型大鼠的充血性心力衰竭模型中的心室肥大、纤维变性和功能(Kobayashi，N.等人，Cardiovascular　Res.，55:757-767(2002))。
其他动物或临床研究已暗示包括以下的其他疾病中的ROCK：冠状动脉血管痉挛(Shimokawa，H.等人，Cardiovasc.　Res.，43:1029-1039(1999))、脑血管痉挛(Sato，M.等人，Circ.　Res.，87:195-200(2000))、缺血/再灌注损伤(Yada，T.等人，J.　Am.　Coll.　Cardiol.，45:599-607(2005))、肺高血压(Fukumoto，Y.等人，Heart，91:391-392(2005))、心绞痛(Shimokawa，H.等人，J.　Cardiovasc.　Pharmacol.，39:319-327(2002))、肾病(Satoh，S.等人，Eur.　J.　Pharmacol.，455:169-174(2002))和***功能障碍(Gonzalez-Cadavid，N.F.等人，Endocrine，23:167-176(2004))。
在另一研究中，已证实RhoA/ROCK信号传导途径的抑制允许形成扰乱单核细胞的产生性迁移的多个竞争性板状伪足(Worthylake，R.A.等人，J.　Biol.　Chem.，278:13578-13584(2003))。也已报导，Rho激酶的小分子抑制剂能够抑制体外MCP-1介导的趋化性(Iijima，H.，Bioorg.　Med.　Chem.，15:1022-1033(2007))。由于免疫细胞迁移依赖RhoA/ROCK信号传导途径，因此可预料抑制Rho激酶也应为诸如类风湿性关节炎、牛皮癣和炎性肠病的疾病提供益处。
上述研究提供ROCK与心血管疾病(包括高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、中风、心力衰竭、冠状动脉血管痉挛、脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、肺高血压和心绞痛)以及肾病和***功能障碍之间的关联的证据。鉴于已证实ROCK对平滑肌的效应，ROCK抑制剂也可用于涉及平滑肌高反应性的其他疾病(包括哮喘和青光眼)中(Shimokawa，H.等人，Arterioscler.　Thromb.　Vase.　Biol.，25:1767-1775(2005))。此外，已指示Rho-激酶作为用于治疗各种其他疾病的药物靶标，包括气道发炎和高反应性(Henry，P.J.等人，Pulm.　Pharmacol.　Ther.，18:67-74(2005))、癌症(Rattan，R.等人，J.　Neurosci.　Res.，83:243-255(2006)；Lepley，D.等人，Cancer　Res.，65:3788-3795(2005))、纤维变性疾病(Jiang，C.等人，Int.　J.　Mol.　Sci.，13:8293-8307(2012)；Zhou，L.等人，Am.　J.　Nephrol.，34:468-475(2011))，以及神经病症，诸如脊髓损伤、阿尔茨海默病、多发性硬化、中风和神经性疼痛(Mueller，B.K.等人，Nat.　Rev.　Drug　Disc.，4:387-398(2005)；Sun，X.等人，J.　Neuroimmunol.，180:126-134(2006))。
对治疗心血管疾病的新药仍存在未满足的医学需求。在美国心脏病协会的心脏病和中风统计(HeartDiseaseandStrokeStatistics)的2012更新(Circulation，125:e2-e220(2012))中，已报导心血管疾病占美国所有死亡的32.8%，且冠心病占美国总体死亡的~1/6。对这些数字有贡献的，已发现，~33.5%的成年美国人口患有高血压，且据估计在2010年，~660万美国成年人将患有心力衰竭。因此，尽管存在大量可用于治疗心血管疾病(CVD)的药物(包括利尿剂、β阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素阻断剂和钙通道阻断剂)，但对于许多患者而言，CVD仍然控制不良或对当前药物有抗性。
尽管调查中有ROCK抑制剂的许多报导(参见，例如，US2012/0122842A1、US2010/0041645A1、US2008/0161297A1和Hu,E.等人,Exp.　Opin.　Ther.　Targets,9:715-736(2005))，但法舒地尔是此时唯一销售的ROCK抑制剂。日本已批准静脉注射制剂用于治疗脑血管痉挛。仍需要用于治疗心血管疾病、癌症、神经病、肾病、纤维变性疾病、支气管哮喘、***功能障碍和青光眼的新的治疗剂(包括ROCK抑制剂)。
发明概要
本发明提供新颖的酞嗪酮及异喹啉酮化合物，其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其可用作Rho激酶的选择性抑制剂。
本发明也提供用于制备本发明化合物的方法和中间体。
本发明也提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明化合物可用于治疗和/或预防与异常ROCK活性相关的疾病状态。
本发明化合物可用于治疗。
本发明化合物可用于制造用来治疗和/或预防与异常ROCK活性相关的疾病状态的药物。
在另一方面，本发明针对治疗心血管或相关疾病的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者给予如上文所述的本发明化合物。可治疗的此类疾病的实例包括，例如，高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、中风、心力衰竭、肾衰竭、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、冠状动脉血管痉挛、脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、肺高血压、心绞痛、***功能障碍和肾病。
在另一方面，本发明针对治疗涉及平滑肌高反应性的疾病(包括哮喘、***功能障碍和青光眼)的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者给予如上文所述的本发明化合物。
在另一方面，本发明针对治疗至少部分由Rho激酶介导的疾病(包括纤维变性疾病、肿瘤、脊髓损伤、阿尔茨海默病、多发性硬化、中风、神经性疼痛、类风湿性关节炎、牛皮癣和炎性肠病)的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者给予如上文所述的本发明化合物。
在其他方面，本发明针对包含上述化合物的药物组合物、制备上述化合物的方法和这些方法中所使用的中间体。
本发明化合物可单独、与本发明的其它化合物组合、或与一种或多种(优选一至两种)其它药剂组合使用。
本发明的这些和其它特征将随本公开内容的继续以展开形式阐述。
发明详述
I.本发明化合物
在一个方面，本发明尤其提供式(I)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
M选自N和CR10；
L选自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-、-NR6C(O)-和-NR6-；
R1选自NR5R5、C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的4至15元杂环；其中该烷基、碳环和杂环被1个至4个R7取代；
R2在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-OH、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、碳环和杂环，其中该烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、碳环和杂环，其中该烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R4在每次出现时独立地选自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4卤代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳环和杂环，其中该烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR6R6)n-4至10元杂环，其中该烷基、碳环和杂环被1个至4个R7取代；
或者，R5和R5连同其所连接的氮原子一起形成经1个至4个R7取代的4至15元杂环；
R6在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、=O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-C(O)O-烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中该烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
或者，R8和R8连同其所连接的氮原子一起形成被0个至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n碳环、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)nNRaRa、-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个Rb取代；
R10选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra连同其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中该烷基、亚烷基和杂环被0个至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自=O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的-(CH2)n-5元至6元杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；其中每一环部分被0个至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自=O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；
条件是
1)当L为NHC(O)时，R1不为、和，其中X为N或取代的或未被取代的碳原子；
2)当L为NR6时，R1被1个至4个R7取代的杂环。
在另一方面中，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
M为CR10；
L选自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-和-NR6C(O)-；
R1选自NR5R5、C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的4至15元杂环；其中该烷基、碳环和杂环被1个至4个R7取代；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基；
R4为H；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的4至10元杂环，其中该烷基、碳环和杂环被1个至4个R7取代；
或者，R5和R5连同其所连接的氮原子一起形成被1个至4个R7取代的4至15元杂环；
R7在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、-(CH2)n-碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R10选自H和C1-4烷基；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2；
其它变量如上式(I)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(II)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
M选自N和CR10；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR6R6)n-4至10元杂环，其中该烷基、碳环和杂环被1个至4个R7取代；
或者，R5和R5连同其所连接的氮原子一起形成被1个至4个R7取代的4至10元杂环；
R7在每次出现时独立地选自H、=O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)nC(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中该烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个Rb取代；
R10选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra连同其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中该烷基、亚烷基和杂环被0个至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自=O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的-(CH2)n-5元至6元杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；其中每一环部分被0个至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自=O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；
其它变量如上式(I)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R5选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳环、-(CH2)n-芳基、选自以下的-(CH2)n-4至10元杂环：
其中该烷基、环烷基、芳基被1个至4个R7取代；且
其它变量如上式(II)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R5和R5连同其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
R7在每次出现时独立地选自H、=O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中该烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
或者，R8和R8连同其所连接的氮原子一起形成被0个至4个R9取代的4至10元杂环；且
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra连同其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中该烷基、亚烷基和杂环被0个至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自=O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的-(CH2)n-5元至6元杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；其中每一环部分被0个至2个Rd取代；且
Rd在每次出现时独立地选自=O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；
其它变量如上式(II)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(III)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
M选自N和CR10；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR6R6)n-4至10元杂环，其中该烷基、碳环和杂环被1个至4个R7取代；
或者，R5和R5连同其所连接的氮原子一起形成被1个至4个R7取代的4至10元杂环；
R6在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、=O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中该烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个Rb取代；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2；
其它变量如上式(I)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L为-NR6-；
R1为被1个至4个R7取代的杂芳基；
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
其它变量如上式(I)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L为-NR6-；
R1选自
其它变量如上式(I)中所定义。
在又一方面中，本发明提供式(IV)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R1选自NR5R5、C3-10碳环和5元至10元杂环，其中该碳环和杂环被1个至4个R7取代；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR6R6)n-4至10元杂环，其中该烷基、碳环和杂环被1个至4个R7取代；
或者，R5和R5连同其所连接的氮原子一起形成被1个至4个R7取代的4至10元杂环；
R6在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、=O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烯基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个Rb取代；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；
其它变量如上式(I)中所定义。
在又一方面中，本发明提供式(IV)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R1选自
R7在每次出现时独立地选自H、=O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中该烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
或者，R8和R8连同其所连接的氮原子一起形成被0个至4个R9取代的4至10元杂环；且
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra连同其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中该烷基、亚烷基和杂环被0个至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自=O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的-(CH2)n-5元至6元杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；其中每一环部分被0个至2个Rd取代；且
Rd在每次出现时独立地选自=O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；
其它变量如上式(IV)中所定义。
在又一方面中，本发明提供式(IV)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R1为NR5R5；
R5和R5连同其所连接的氮原子一起形成被1个至4个R7取代的4至10元杂环；
R7在每次出现时独立地选自H、=O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CH2CONH2、-(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂环，其中该烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；且
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个Rb取代；且
其它变量如上式(IV)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
M选自N和CR10；
L选自被1个至2个R4取代的C1-2亚烷基，其中一或两个碳原子和其所连接的基团被O、NR6和C(O)替换；
R1选自NR5R5、C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的4至15元杂环；其中该烷基、碳环和杂环被1个至4个R7取代；
R2在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-OH、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、碳环和杂环，其中该烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、碳环和杂环，其中该烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R4在每次出现时独立地选自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4卤代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳环和杂环，其中该烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR6R6)n-4至10元杂环，其中该烷基、碳环和杂环被1个至4个R7取代；
或者，R5和R5连同其所连接的氮原子一起形成被1个至4个R7取代的4至15元杂环；
R6在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、=O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-C(O)O-烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中该烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
或者，R8和R8连同其所连接的氮原子一起形成被0个至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n碳环、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)nNRaRa、-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个Rb取代；
R10选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra连同其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中该烷基、亚烷基和杂环被0个至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自=O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的-(CH2)n-5元至6元杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；其中每一环部分被0个至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自=O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；
条件是
(1)当L为NHC(O)时，R1不为和，其中X为N或取代的或未被取代的碳原子；
(2)当L为NH时，R1不为
(3)当L为O时，R1不为。
在另一方面中，本发明提供式(V)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L选自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-、-NR6C(O)-和-NR6-；
R1选自NR5R5、C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的4至15元杂环；其中该烷基、碳环和杂环被1个至4个R7取代；
R2在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-OH、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、碳环和杂环，其中该烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、碳环和杂环，其中该烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R4在每次出现时独立地选自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4卤代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳环和杂环，其中该烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR6R6)n-4至10元杂环，其中该烷基、碳环和杂环被1个至4个R7取代；
或者，R5和R5连同其所连接的氮原子一起形成被1个至4个R7取代的4至15元杂环；
R6在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、=O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-C(O)O-烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中该烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
或者，R8和R8连同其所连接的氮原子一起形成被0个至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n碳环、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)nNRaRa、-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra连同其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中该烷基、亚烷基和杂环被0个至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自=O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的-(CH2)n-5元至6元杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；其中每一环部分被0个至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自=O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；
条件是
(1)当L为NHC(O)时，R1不为 ，其中X为N或取代的或未被取代的碳原子；
(2)当L为NR6时，R1被1个至4个R7取代的杂芳基。
在另一方面中，本发明提供式(VI)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR6R6)n-4至10元杂环，其中该烷基、碳环和杂环被1个至4个R7取代；
或者，R5和R5连同其所连接的氮原子一起形成被1个至4个R7取代的4至10元杂环；
R7在每次出现时独立地选自H、=O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)nC(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中该烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra连同其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中该烷基、亚烷基和杂环被0个至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自=O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的-(CH2)n-5元至6元杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；其中每一环部分被0个至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自=O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；
其它变量如上式(V)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(VI)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R5选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳环、-(CH2)n-芳基、选自以下的-(CH2)n-4至10元杂环：
其中该烷基、环烷基、芳基被1个至4个R7取代；且
其它变量如上式(V)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(VI)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R5和R5连同其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
R7在每次出现时独立地选自H、=O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中该烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
或者，R8和R8连同其所连接的氮原子一起形成被0个至4个R9取代的4至10元杂环；且
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra连同其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中该烷基、亚烷基和杂环被0个至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自=O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的-(CH2)n-5元至6元杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；其中每一环部分被0个至2个Rd取代；且
Rd在每次出现时独立地选自=O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；
其它变量如上式(VI)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(VII)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR6R6)n-4至10元杂环，其中该烷基、碳环和杂环被1个至4个R7取代；
或者，R5和R5连同其所连接的氮原子一起形成被1个至4个R7取代的4至10元杂环；
R6在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、=O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中该烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个Rb取代；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2；
其它变量如上式(V)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(V)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L为-NR6-；
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
其它变量如上式(V)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(V)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L为-NR6-；且
R1选自
其它变量如上式(V)中所定义。
在又一方面中，本发明提供式(VIII)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R1选自NR5R5、C3-10碳环和5元至10元杂环，其中该碳环和杂环被1个至4个R7取代；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR6R6)n-4至10元杂环，其中该烷基、碳环和杂环被1个至4个R7取代；
或者，R5和R5连同其所连接的氮原子一起形成被1个至4个R7取代的4至10元杂环；
R6在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、=O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烯基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个Rb取代；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；
其它变量如上式(V)中所定义。
在又一方面中，本发明提供式(VIII)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R1选自
R7在每次出现时独立地选自H、=O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中该烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
或者，R8和R8连同其所连接的氮原子一起形成被0个至4个R9取代的4至10元杂环；且
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra连同其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中该烷基、亚烷基和杂环被0个至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自=O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的-(CH2)n-5元至6元杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；其中每一环部分被0个至2个Rd取代；且
Rd在每次出现时独立地选自=O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；
其它变量如上式(VIII)中所定义。
在又一方面中，本发明提供式(VIII)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R1为NR5R5；
R5和R5连同其所连接的氮原子一起形成被1个至4个R7取代的4至10元杂环；
R7在每次出现时独立地选自H、=O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CH2CONH2、-(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂环，其中该烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；且
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个Rb取代；且
其它变量如上式(VIII)中所定义。
在一实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中M为N或CR10；L选自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-和-NR6C(O)-；R1选自NR5R5、C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的4元至12元杂环；其中该烷基、碳环和杂环被1个至4个R7取代。
在一实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中L选自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-和-NR6C(O)-；R1选自NR5R5、C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的4元至12元杂环；其中该烷基、碳环和杂环被1个至4个R7取代。
在一实施方案中，本发明提供式(I)、(IV)、(V)和(VIII)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中L选自-NR6C(O)-和-NR6-；R1为包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子且被1个至4个R7取代的4元至12元杂环。
在一实施方案中，本发明提供式(I)、(IV)、(V)和(VIII)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中L选自-NR6C(O)-或NR6-；R1选自。
在一实施方案中，本发明提供式(I)、(IV)、(V)和(VIII)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中L为-NR6C(O)-；R1为被1个至4个R7取代的C3-10碳环。
在一实施方案中，本发明提供式(I)、(IV)、(V)和(VIII)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中L选自-NR6C(O)-；R1为被1个至4个R7取代的C3-6环烷基或被1个至4个R7取代的芳基；R7在每次出现时独立地选自H、=O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CH2CONH2、-(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代。
在一实施方案中，本发明提供式(I)、(IV)、(V)和(VIII)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中L选自-NR6C(O)-；R1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基，各自被1个至4个R7取代；R7在每次出现时独立地选自H、=O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CH2CONH2、-(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代。
在一实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中L选自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-和-NR6C(O)-；R1为NR5R5；R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR6R6)n-4至10元杂环，其中该碳环和杂环被1个至4个R7取代。
在一实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中L选自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-和-NR6C(O)-；R1为NR5R5；R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳环、-(CH2)n-芳基、选自以下的-(CH2)n-4至10元杂环：
。
在一实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中L选自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-和-NR6C(O)-；R1为NR5R5；R5和R5连同其所连接的氮原子一起形成包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的4至10元杂环，其中该杂环被1个至4个R7取代。
在一实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中L选自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-和-NR6C(O)-；R1为NR5R5；R5和R5连同其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
R7在每次出现时独立地选自H、=O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CH2CONH2、-(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代。
在一实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中L选自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-和-NR6C(O)-；R1选自
。
在一实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中L选自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-和-NR6C(O)-；R1选自NR5R5、C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的4元至12元杂环；其中该烷基、碳环和杂环被1个至4个R7取代；R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR6R6)n-4至10元杂环，其中该烷基、碳环和杂环被1个至4个R7取代；或者，R5和R5连同其所连接的氮原子一起形成被1个至4个R7取代的4至10元杂环。
在一实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中L选自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-和-NR6C(O)-；R1选自C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的4元至12元杂环；其中该碳环和杂环被1个至4个R7取代；R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、被1个至4个R7取代的-(CR6R6)n-C3-10碳环和选自以下的-(CR6R6)n-4至10元杂环：
或者，R5和R5连同其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
。
在另一方面中，本发明提供选自本申请中所例示化合物的任一亚群列表的化合物。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤10μM的ROCKIC50值。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤1μM的ROCKIC50值。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤0.1μM的ROCKIC50值。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤0.05μM的ROCKIC50值。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤0.01μM的ROCKIC50值。
II.本发明的其它实施方案
在另一实施方案中，本发明提供组合物，其包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含：药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物的方法。
在另一实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物的中间体。
在另一实施方案中，本发明提供进一步包含其它治疗剂的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明提供治疗和/或预防与异常ROCK活性相关的疾病状态的方法，其包括向需要此类治疗和/或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。如本文所用，术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。
如本文所用，“治疗(treating或treatment)”涵盖治疗哺乳动物(尤其人类)的疾病状态，并且包括：(a)抑制所述疾病状态，即，阻止其进展；和/或(b)减轻所述疾病状态，即，引起所述疾病状态消退。
如本文所用，“预防(prophylaxis或prevention)”涵盖预防性治疗哺乳动物(尤其人类)的亚临床疾病状态，其旨在减小发生临床疾病状态的可能性。基于已知与一般群体相比患有临床疾病状态的风险增加的因素来选择用于预防性疗法的患者。“预防”疗法可分为(a)初级预防和(b)二级预防。初级预防定义为治疗尚未呈现临床疾病状态的患者，而二级预防定义为预防相同或类似临床疾病状态的二次发生。在另一实施方案中，本发明提供同时、单独或相继用于疗法中的本发明化合物和其它治疗剂的组合制剂。
本发明可在不偏离其精神或基本属性下以其它特定形式体现。本发明涵盖本文所提及的本发明的优选方面的所有组合。应理解，本发明的任何和所有实施方案可与用于描述另外的实施方案的任何其它一个或多个实施方案结合。还应理解，实施方案的每一个别要素为其自身独立的实施方案。此外，实施方案的任何要素意欲与任何实施方案的任何和所有其它要素组合来描述其它实施方案。
II.化学
在说明书和随附权利要求书中，给定化学式或名称在存在这种异构体的情况下应涵盖所有立体和光学异构体及其外消旋体。除非另外指出，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式都在本发明的范围内。所述化合物中也可存在C=C双键、C=N双键、环***等的许多几何异构体，且所有此类稳定异构体都涵盖于本发明中。描述本发明化合物的顺式和反式(或E-和Z-)几何异构体且可分离成异构体混合物或分开的异构体形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。可通过拆分外消旋形式或通过自光学活性起始材料合成来制备光学活性形式。用于制备本发明化合物和其中制得的中间体的所有方法都视为本发明的一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可通过常用方法(例如通过色谱法或分级结晶)进行分离。取决于方法条件，以游离(中性)或盐形式获得本发明的最终产物。这些最终产物的游离形式和盐都在本发明的范围内。若需要，则可将化合物的一种形式转化成另一形式。可将游离碱或酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一盐；可将本发明异构体化合物的混合物分离成个别异构体。本发明化合物、其游离形式和盐可以多种互变异构体形式存在，其中氢原子换位至分子的其它部分上并由此重排分子原子间的化学键。应理解，可存在的所有互变异构体形式都包括在本发明内。
术语“立体异构体”是指构成相同但在其原子空间排列上不同的异构体。对映异构体和非对映异构体是立体异构体的实例。术语“对映异构体”是指互为镜像但不可重叠的一对分子物质之一。术语“非对映异构体”是指不为镜像的立体异构体。术语“外消旋体”或“外消旋混合物”是指由等摩尔量的两种对映异构体物质组成的组合物，其中所述组合物没有光学活性。
符号“R”和“S”代表手性碳原子周围的取代基的构型。异构体描述语“R”和“S”如本文所述用于指示相对于核心分子的原子构型且意欲如文献中所定义来使用(IUPACRecommendations1996，Pure　and　Applied　Chemistry，68:2193-2222(1996))。
术语“手性”是指分子的使其不可能与其镜像重叠的结构特征。术语“纯手性”是指对映异构体纯度的状态。术语“光学活性”是指纯手性分子或手性分子的非外消旋混合物在偏振光平面上旋转的程度。
如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有规定数量的碳原子的支链和直链二者的饱和脂肪族烃基团。例如，“C1-C10烷基”或“C1-10烷基”(或亚烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。此外，例如，“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以是未取代的或至少一个氢被另一化学基团替换而被取代。实例性烷基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。在使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，其意欲表示直连键。
“烯基”或“亚烯基”意欲包括具有规定数量的碳原子以及一个或多个、优选一至两个碳-碳双键(其可沿链存在于任何稳定点)的直链或支链构型的烃链。例如，“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。
“炔基”或“亚炔基”意欲包括具有一个或多个、优选一至三个碳-碳三键(其可沿链存在于任何稳定点)的直链或支链构型的烃链。例如，“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。实例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”代表通过硫桥连接的具有指定数量的碳原子的如上文所定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
“卤代”或“卤素”包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。“卤代烷基”意欲包括被1个或多个卤素取代的具有规定数量碳原子的支链和直链二者的饱和脂肪族烃基团。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例也包括“氟烷基”，其意欲包括被1个或多个氟原子取代的具有规定数量碳原子的支链和直链二者的饱和脂肪族烃基团。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”代表通过氧桥连接的具有指定数量的碳原子的如上文所定义的卤代烷基。例如，“C1-C6卤代烷氧基”或“C1-6卤代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”代表通过硫桥连接的具有指定数量的碳原子的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
术语“环烷基”是指环状烷基，其包括单环、二环或多环环***。“C3-C7环烷基”或“C3-7环烷基”意欲包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。实例性环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰烷基。支链环烷基诸如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基包括在“环烷基”的定义中。
如本文所用，“碳环”或“碳环残基”意指任何稳定的3-、4-、5-、6-、7-或8-元单环或二环或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-元二环或三环烃环，任何所述环可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。此类碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢萘)。如上文所示，桥环也包括在碳环的定义内(例如，[2.2.2]二环辛烷)。除非另有说明，否则优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和茚满基。当使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个非毗邻碳原子时，出现桥环。优选的桥为一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化成三环。当环是桥接的时，对于该环所列举的取代基也可存在于桥上。
如本文所用，术语“二环碳环”或“二环碳环基团”意指含有两个稠环且由碳原子组成的稳定的9-或10-元碳环***。两个稠环中，一个环是稠合至第二个环的苯并环；且第二个环是饱和的、部分不饱和的或不饱和的5-或6-元碳环。二环碳环基团可在任何碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的二环碳环基团可在任何碳上被取代。二环碳环基团的实例是但不限于萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基和茚满基。
“芳基”是指单环或多环芳族烃，包括例如苯基、萘基和菲基。芳基部分是众所周知的且描述于例如Lewis，R.J.编辑，Hawley's　Condensed　Chemical　Dictionary，第13版，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork(1997)中。“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”是指苯基和萘基。除非另有说明，否则“芳基”、“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”或“芳族残基”可以是未取代的或被1至5个、优选1至3个下述基团取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3。
如本文所用，术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基替换的甲基，其中所述苯基可任选被1至5个、优选1至3个下述基团取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环基团”意指稳定的3-、4-、5-、6-或7-元单环或二环或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元多环杂环，其为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，且其含有碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子；且包括其中任何上文所定义的杂环稠合至苯环的任何多环基团。氮和硫杂原子可任选为氧化的(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可以是取代的或未取代的(即，如果定义的话，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。杂环可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的杂环可在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选为季铵化的。优选的是当杂环中的S和O原子总数超过1时，则这些杂原子不彼此毗邻。优选的是杂环中的S和O原子总数不大于1。当使用术语“杂环”时，其意欲包括杂芳基。
杂环的实例包括但不限于吖啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环辛四烯基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基(perimidinyl)、羟吲哚基(oxindolyl)、嘧啶基、啡啶基、菲罗啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基(piperonyl)、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基和呫吨基。含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物也包括在内。
5-至10-元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、***基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并***基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
5-至6-元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和***基。含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物也包括在内。
如本文所用，术语“二环杂环”或“二环杂环基团”意指稳定的9-或10-元杂环***，其含有两个稠环且由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。两个稠环中，一个环是5-或6-元单环芳族环，其包含5-元杂芳基环、6-元杂芳基环或苯并环，各自稠合至第二个环。第二个环是饱和的、部分不饱和的或不饱和的5-或6-元单环，且包含5-元杂环、6-元杂环或碳环(前提是当第二个环是碳环时，第一个环不为苯并环)。
二环杂环基团可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的二环杂环基团可在碳或氮原子上被取代。优选的是当杂环中的S和O原子总数超过1时，则这些杂原子不彼此毗邻。优选的是杂环中的S和O原子总数不大于1。
二环杂环基团的实例是但不限于喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。
如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指包括至少一个杂原子环成员诸如硫、氧或氮的稳定的单环和多环芳族烃。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、***基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊烷基和苯并二噁烷。杂芳基是取代的或未取代的。氮原子是取代的或未取代的(即，如果定义的话，则为N或NR，其中R是H或另一取代基)。氮和硫杂原子可任选为氧化的(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
桥环也包括在杂环的定义中。当一个或多个原子(即，C、O、N或S)连接两个非毗邻碳或氮原子时，出现桥环。桥环的实例包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转化成三环。当环为桥接的时，对于该环所列举的取代基也可存在于桥上。
术语“抗衡离子”用于表示带负电荷的物质，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根。
当环结构内使用虚线环时，这指示所述环结构可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。
如本文中所提及，术语“取代的”意指至少一个氢原子被非氢基团替换，前提是维持正常的化合价且所述取代得到稳定化合物。当取代基是酮(keto)(即，=O)时，则原子上的2个氢被替换。酮取代基不存在于芳族部分上。当提及环***(例如，碳环或杂环)被羰基或双键取代时，意指所述羰基或双键是环的一部分(即，在环内)。如本文所用，环双键为在两个毗邻环原子之间形成的双键(例如，C=C、C=N或N=N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如，胺)的情形下，可通过用氧化剂(例如，mCPBA和/或过氧化氢)处理而将其转化成N-氧化物，获得本发明的其它化合物。因此，所显示和要求保护的氮原子视为涵盖所显示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
当任何变量在化合物的任何构成或式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。因此，例如，如果显示基团被0-3个R基团取代，则所述基团可任选被至多三个R基团取代，且在每次出现时R独立地选自R的定义。此外，取代基和/或变量的组合仅当所述组合得到稳定化合物时才是允许的。
当显示键合至取代基的键与连接环中两个原子的键交叉时，则所述取代基可键合至所述环的任何原子上。当列举取代基但未指明所述取代基键合至给定式的化合物的其余部分上的原子时，则所述取代基可通过所述取代基中的任何原子来键合。取代基和/或变量的组合仅当所述组合得到稳定化合物时才是允许的。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指以下那些化合物、材料、组合物和/或剂型：其在合理医学判断的范围内，适用于与人类和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激性、过敏反应和/或其它问题或并发症，并与合理的益处/风险比率相称。
如本文中所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性基团诸如胺的无机或有机酸盐；和酸性基团诸如羧酸的碱性或有机盐。药学上可接受的盐包括例如自无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和制备自有机酸的盐，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可通过常用化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中反应来制备此类盐；通常，优选非水性介质，如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适宜盐的列表见于Remington's　Pharmaceutical　Sciences，第18版，MackPublishingCompany，Easton，PA(1990)中，其公开内容以引用方式并入本文中。
此外，式I化合物可具有前药形式。本发明的范围和精神内的前药是在体内转化以提供生物活性剂(即，式I化合物)的任何化合物。前药的各种形式是本领域熟知的。此类前药衍生物的实例，参见：
a)Bundgaard，H.编辑，Design　of　Prodrugs，Elsevier(1985)，以及Widder，K.等人编辑，Methods　in　Enzymology，112:309-396，AcademicPress(1985)；
b)Bundgaard，H.，第5章，“DesignandApplicationofProdrugs”，Krosgaard-Larsen，P.等人编辑，A　Textbook　of　Drug　Design　and　Development，第113-191页，HarwoodAcademicPublishers(1991)；
c)Bundgaard，H.，Adv.　Drug　Deliv.　Rev.，8:1-38(1992)；
d)Bundgaard，H.等人，J.　Pharm.　Sci.，77:285(1988)；和
e)Kakeya，N.等人，Chem.　Pharm.　Bull.，32:692(1984)。
含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，所述酯通过在体内水解以得到式I化合物本身来用作前药。由于在许多情形下水解主要在消化酶的影响下发生，因此优选口服给予此类前药。肠胃外给予可用于酯自身具有活性的情形或在血液中发生水解的那些情形。式I化合物的生理上可水解酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘胺酰基氧基甲基、苯基甘胺酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)酯及用于例如青霉素和头孢菌素领域中的其它熟知的生理上可水解的酯。可通过本领域已知的常用技术来制备此类酯。
前药的制备是本领域熟知的并描述于，例如，King，F.D.编辑，Medicinal　Chemistry：Principles　and　Practice，TheRoyalSocietyofChemistry，Cambridge，UK(1994)；Testa，B.等人，Hydrolysis　in　Drug　and　Prodrug　Metabolism.　Chemistry，Biochemistry　and　Enzymology，VCHAandWiley-VCH，Zurich，Switzerland(2003)；Wermuth，C.G.编辑，The　Practice　of　Medicinal　Chemistry，AcademicPress，SanDiego，CA(1999)中。
本发明意欲包括在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。藉助一般实例但不加以限制，氢的同位素包括氘和氚。氘在其核中具有一个质子和一个中子且其具有普通氢的两倍的质量。氘可通过诸如“2H”或“D”的符号来表示。在本文中术语“氘化”，其本身或用于修饰化合物或基团，是指用氘原子代替连接至碳的一个或多个氢原子。碳的同位素包括13C和14C。
同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常用技术，或可通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当同位素标记试剂代替原本采用的未标记试剂来制备。此类化合物具有多种潜在用途，例如，作为测定潜在药物化合物结合至靶蛋白或受体的能力的标准品和试剂，或用于使体内或体外结合至生物受体的本发明化合物成像。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意欲指示足够稳健以经受自反应混合物以有用纯度分离并配制成有效治疗剂的化合物。优选地，本发明化合物不含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“溶剂合物”意指本发明化合物与一种或多种溶剂分子(有机或无机)的物理缔合。此物理缔合包括氢键合。在某些情形下，例如，当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够分离。溶剂合物中的溶剂分子可以规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离溶剂合物二者。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域普遍已知的。
如本文所用的缩写定义如下：“1x”为一次，“2x”为两次，“3x”为三次，“℃”为摄氏度，“eq”为当量，“g”为克，“mg”为毫克，“L”为升，“mL”为毫升，“μL”为微升，“N”为当量，“M”为摩尔，“mmol”为毫摩尔，“min”为分钟，“h”为小时，“rt”为室温，“RT”为保留时间，“atm”为大气压，“psi”为磅/平方英寸，“conc.”为浓，“sat”或“saturated”为饱和的，“MW”为分子量，“mp”为熔点，“ee”为对映异构体过量，“MS”或“MassSpec”为质谱，“ESI”为电喷雾离子化质谱，“HR”为高分辨，“HRMS”为高分辨质谱，“LCMS”为液相色谱质谱，“HPLC”为高效液相色谱，“RPHPLC”为反相HPLC，“TLC”或“tlc”为薄层色谱，“NMR”为核磁共振光谱，“nOe”为核欧沃豪斯效应光谱(nuclearOverhausereffectspectroscopy)，“1H”为质子，“δ”为德耳塔(delta)，“s”为单峰，“d”为双重峰，“t”为三重峰，“q”为四重峰，“m”为多重峰，“br”为宽峰，“Hz”为赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”为本领域技术人员熟悉的立体化学命名。
Me甲基
Et乙基
Pr丙基
i-Pr异丙基
Bu丁基
i-Bu异丁基
t-Bu叔丁基
Ph苯基
Bn苄基
Boc叔丁氧羰基
AcOH或HOAc乙酸
AlCl3氯化铝
AIBN偶氮二异丁腈
BBr3三溴化硼
BCl3三氯化硼
BEMP2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂磷杂苯(diazaphosphorine)
BOP试剂苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
Burgess试剂1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-甲亚胺酯
CBz苄氧羰基
CH2Cl2二氯甲烷
CH3CN或ACN乙腈
CDCl3氘代-氯仿
CHCl3氯仿
mCPBA或m-CPBA间-氯过氧苯甲酸
Cs2CO3碳酸铯
Cu(OAc)2乙酸铜(II)
Cy2NMeN-环己基-N-甲基环己胺
DBU1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCE1,2二氯乙烷
DCM二氯甲烷
DEA二乙胺
Dess-Martin1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰(beniziodoxol)-3-(1H)-酮
DIC或DIPCDI二异丙基碳二亚胺
DIEA、DIPEA或Hunig碱二异丙基乙胺
DMAP4-二甲基氨基吡啶
DME1,2-二甲氧基乙烷
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
cDNA互补DNA
Dppp(R)-(+)-1,2-双(二苯基膦基)丙烷
DuPhos(+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊基)苯
EDCN-(3-二甲基氨基丙基)-N?-乙基碳二亚胺
EDCIN-(3-二甲基氨基丙基)-N?-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA乙二胺四乙酸
(S,S)-EtDuPhosRh(I)(+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊基)苯(1,5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)
Et3N或TEA三乙胺
EtOAc乙酸乙酯
Et2O***
EtOH乙醇
GMF玻璃微纤维过滤器
Grubbs(II)(1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌
HCl盐酸
HATUO-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HEPES4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸
Hex己烷
HOBt或HOBT1-羟基苯并***
H2SO4硫酸
K2CO3碳酸钾
KOAc乙酸钾
K3PO4磷酸钾
LAH氢化铝锂
LG离去基团
LiOH氢氧化锂
MeOH甲醇
MgSO4硫酸镁
MsOH或MSA甲磺酸
NaCl氯化钠
NaH氢化钠
NaHCO3碳酸氢钠
Na2CO3碳酸钠
NaOH氢氧化钠
Na2SO3亚硫酸钠
Na2SO4硫酸钠
NBSN-溴代琥珀酰亚胺
NCSN-氯代琥珀酰亚胺
NH3氨
NH4Cl氯化铵
NH4OH氢氧化铵
OTf三氟甲磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯
Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2乙酸钯(II)
Pd/C碳载钯
Pd(dppf)Cl2[1,1?-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)
Ph3PCl2三苯基二氯化膦
PG保护基团
POCl3磷酰氯
i-PrOH或IPA异丙醇
PS聚苯乙烯
SEM-Cl2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯
SiO2二氧化硅
SnCl2氯化锡(II)
TBAI四-正丁基碘化铵
TEA三乙胺
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TMSCHN2三甲基甲硅烷基重氮甲烷
T3P丙烷膦酸酐
TRIS三(羟基甲基)氨基甲烷。
可以有机合成领域技术人员已知的多种方式来制备本发明化合物。
IV.生物学
体外试验
可在30μL试验(含有20mMHEPES，pH7.5，20mMMgCl2，0.015%Brij-35，4mMDTT，5μMATP和1.5μM肽底物(FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH))中测定本发明化合物作为ROCK抑制剂的有效性。将化合物溶于DMSO中，从而使得DMSO的最终浓度为<2%，并用Rho激酶变体起始反应。培育后，通过加入EDTA终止反应，并使用LABCHIP?3000读取器(CaliperLifeSciences)分离磷酸化肽和非磷酸化肽。对照由不含有化合物的试验组成，并且背景由含有酶和底物但从反应开始具有EDTA以抑制激酶活性的试验组成。以剂量反应形式测试化合物，并计算每一化合物浓度下的激酶活性抑制。使用曲线拟合程序拟合抑制数据以测定IC50；即，抑制50%的激酶活性所需的化合物浓度。
在上文所述的ROCK试验中测试代表性实施例并发现具有ROCK抑制活性。观察到ROCK抑制活性(IC50值)的范围为≤50μM(50000nM)。下表A列出以下实施例测得的ROCKIC50值。针对ROCK的IC50范围如下：+++=0.1nM至100nM；++=101nM至1000nM；+=1001nM至50000nM。
V.药物组合物、制剂和组合
本发明化合物可以这样的口服剂型给予，如片剂、胶囊剂(其各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂和乳剂。其也可以静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给予，所有均使用药学领域的普通技术人员所熟知的剂型。其可单独给予，但通常将与基于所选给予途径和标准药学实践选择的药物载体一起给予。
术语“药物组合物”意指包含本发明化合物与至少一种其它药学上可接受的载体的组合的组合物。“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受用于将生物活性剂递送至动物(尤其哺乳动物)的介质，包括，即，辅剂、赋形剂或溶媒，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，其取决于给予模式和剂型的性质。根据本领域普通技术人员所知范围内的许多因素来配制药学上可接受的载体。这些因素包括但不限于：所配制活性剂的类型和性质；含有所述药剂的组合物欲给予的患者；组合物的预期给予途径；和所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质，以及多种固体和半固体剂型。此类载体可包括除活性剂外的许多不同成份和添加剂，此类其它成份出于本领域普通技术人员所熟知的多种原因(例如，活性剂的稳定、粘合剂等)而包括在制剂中。合适的药学上可接受的载体及其选择中所涉及的因素的描述见于多个容易获得的来源，例如，Remington's　Pharmaceutical　Sciences，第18版(1990)。
当然，本发明化合物的剂量方案将根据已知因素而变化，诸如具体药剂的药效学特征及其给予模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学疾病状态和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；给予途径；患者的肾和肝功能；和期望效应。医师或兽医可确定和开出预防、抵抗或阻止病症进展所需的药物的有效量。
根据通用指南，当用于所示效应时，各活性成分的每日口服剂量的范围将为约0.001-约1000mg/kg体重，优选约0.01-约100mg/kg体重/天，且最优选约0.1-约20mg/kg/天。在恒速输注期间，静脉内最优选剂量的范围将为约0.001-约10mg/kg/分钟。本发明化合物可以每日单次剂量给予，或每日总剂量可以每日两次、三次或四次的分开剂量给予。
本发明化合物也可通过肠胃外给予(例如，静脉内、动脉内、肌内或皮下)来给予。当静脉内或动脉内给予时，所述剂量可连续或间歇给予。此外，可开发用于肌内和皮下递送以确保逐步释放活性药物成分的制剂。
本发明化合物可经由局部使用合适的鼻内溶媒以鼻内形式给予，或使用透皮皮肤贴剂经由透皮途径给予。当以透皮递送***的形式进行给予时，整个剂量方案中剂量给予当然将为连续的而非间歇的。
所述化合物通常以与针对预期给予形式(例如，口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)适当选择并与常规药物实践相符的合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)的混合物形式进行给予。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给予，所述活性药物组分可与口服无毒的药学上可接受的惰性载体组合，所述惰性载体诸如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等；对于以液体形式的口服给予，所述口服药物组分可与任何口服无毒的药学上可接受的惰性载体组合，所述惰性载体诸如乙醇、甘油、水等。此外，当期望或必要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(诸如***胶、西黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明化合物也可以脂质体递送***的形式给予，诸如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可形成自多种磷脂，诸如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。
本发明化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天门冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，本发明化合物可与可用于实现药物受控释放的一类生物可降解聚合物偶联，所述聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于给予的剂型(药物组合物)可含有约1毫克至约1000毫克活性成分/剂量单位。在这些药物组合物中，所述活性成分通常将以基于组合物总重量的约0.1-95重量％的量存在。
明胶胶囊剂可含有活性成分和粉末状载体，诸如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制备压制片剂。片剂和胶囊剂二者均可制成持续释放产品，以提供药物在数小时时段内的连续释放。压制片剂可以是包糖衣的或包薄膜衣的，以掩蔽任何不愉快的味道并保护片剂远离大气，或是包肠溶衣的，用于在胃肠道中选择性崩解。
用于口服给予的液体剂型可含有着色剂和矫味剂以提高患者接受度。
一般而言，水、合适的油、盐水、水性右旋糖(葡萄糖)以及相关的糖溶液和二醇类诸如丙二醇或聚乙二醇为用于肠胃外溶液剂的合适载体。用于肠胃外给予的溶液剂优选含有活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂和缓冲物质(如有必要)。抗氧化剂诸如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸(单独或组合)为合适的稳定剂。也使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，肠胃外溶液剂可含有防腐剂，诸如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。
本发明化合物可单独给予或与一种或多种其它治疗剂组合给予。“组合给予”或“组合疗法”意指向所治疗的哺乳动物同时给予本发明化合物和一种或多种其它治疗剂。当组合给予时，每一组分可同时给予或在不同时间点以任何顺序连续给予。因此，可单独给予每一组分但时间足够接近以提供期望的治疗效应。
本发明化合物也可用作涉及抑制ROCK的测试或试验中的标准或参考化合物，例如用作质量标准或对照。此类化合物可提供于商业试剂盒中，例如，用于涉及ROCK的药物研究中。例如，本发明化合物可用作试验中的参考以与具有未知活性的化合物比较其已知活性。这将确保实验者合理实施试验且提供比较依据，尤其在测试化合物是参考化合物的衍生物的情形下。当开发新试验或方案时，可使用本发明化合物测试其有效性。
本发明也涵盖制品。如本文所用，制品意欲包括但不限于试剂盒和包装。本发明制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗剂，其包含：本发明化合物或其药学上可接受的盐形式；和(c)包装说明书，其说明所述药物组合物可用于治疗心血管和/或炎性病症(如前文所定义)。在另一实施方案中，所述包装说明书说明所述药物组合物可与第二治疗剂组合使用(如前文所定义)以治疗心血管和/或炎性病症。所述制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内且组分(c)位于第二容器内部或外部。位于第一和第二容器内意指各容器将物品保留在其边界内。
第一容器为用于容纳药物组合物的贮器。该容器可用于制造、储存、运送和/或个别/批量销售。第一容器意欲涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳膏制剂)，或用于制造、容纳、储存或分配药物产品的任何其它容器。
第二容器为用于容纳第一容器和任选包装说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒(例如，纸盒或塑料盒)、篓、纸箱、袋(例如，纸袋或塑料袋)、小袋和大袋。包装说明书可经由胶带、胶水、U形钉或另一连接方法物理连接至第一容器外部，或其可放在第二容器内部，而无需连接至第一容器的任何物理方式。替代地，包装说明书位于第二容器外部。当位于第二容器外部时，优选的是包装说明书经由胶带、胶水、U形钉或另一连接方法物理连接。替代地，其可毗邻或接触第二容器外部而无物理连接。
包装说明书为标记、标签、标记物等，其记载与位于第一容器内的药物组合物相关的信息。所记载的信息通常将由管理销售制品的区域的管理机构(例如，美国食品与药品管理局)确定。优选地，包装说明书具体记载药物组合物获批用于的适应症。包装说明书可由任何材料制成，人们可在所述材料上读取包含于其中或其上的信息。优选地，包装说明书为可印刷材料(例如，纸、塑料、卡纸板、箔、胶粘纸或塑料等)，其上已形成(例如，印刷或施加)期望的信息。
在下文描述示例性实施方案的过程中，本发明的其它特征将变得显而易见，给出所述实施方案用于说明本发明而不意欲成为其限制。以下实施例使用本文所公开的方法制备、分离和表征。
VI.包括方案在内的一般合成
可通过有机化学领域技术人员可使用的方法来合成本发明化合物(Maffrand，J.P.等人，Heterocycles，16(1):35-37(1981))。下文描述用于制备本发明化合物的一般合成方案。这些方案是说明性的且并非意欲限制本领域技术人员可用于制备本文所公开化合物的可能技术。本领域技术人员将明了制备本发明化合物的不同方法。此外，可以交替(alternate)顺序实施合成中的各个步骤以得到一种或多种期望化合物。
通过一般方案中所述的方法制备的本发明化合物的实例在下文所述的中间体和实施例部分中给出。可通过本领域技术人员已知的技术来实施制备纯手性实例。例如，可通过手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备纯手性化合物。替代地，可通过已知获得富含对映异构体的产物的方法来制备实施例化合物。这些包括但不限于在外消旋中间体中掺入手性辅助官能团以用于控制转换的非对映异构选择性，从而在裂解手性辅助官能团后提供富含对映异构体的产物。
可以有机合成领域技术人员已知的多种方式来制备本发明化合物。可使用下述方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或通过本领域技术人员所了解的其变化形式来合成本发明化合物。优选方法包括但不限于下文所述的那些。在适用于所使用试剂和材料和适用于所实现转变的溶剂或溶剂混合物中实施反应。有机合成领域的技术人员将理解，分子上存在的官能性应与所提出的转变一致。这有时需要加以判断以改变合成步骤的顺序或选择一种特定方法方案(与另一方案相比)以获得期望的本发明化合物。
还将意识到，在计划该领域中的任何合成途径时的另一主要考虑为，谨慎选择用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能基的保护基团。描述用于经培训从业人员的许多替代方式的权威性报告为Greene等人(Protective　Groups　in　Organic　Synthesis，第4版，Wiley-Interscience(2006))。
方案1显示自共同中间体1d合成一般化合物1e、1f、1g。在诸如K3PO4的碱和诸如Pd(PPh3)4的催化剂的存在下芳基卤化物1a与硼酸或硼酸酯(1b)之间的Suzuki-Miyaura偶联提供中间体1c。当PG=Boc时使用(例如)TFA或HCl于二噁烷中裂解保护基团提供芳基胺中间体1d。藉由用异氰酸酯或氨甲酰氯处理来将中间体1d转化成脲靶标1e。藉由在诸如吡啶或DIEA的碱的存在下用酰氯处理来将中间体1d转化成酰胺靶标1f。或者，藉由在诸如HATU或BOP的偶联试剂和诸如DIEA的碱的存在下使中间体1d与羧酸偶联来制备靶标1f。藉由在诸如DIEA或TEA的碱的存在下用氯甲酸酯处理来将中间体1d转化成氨基甲酸酯靶标1g。
或者，可如方案2中所显示制备靶标1e至1g。藉由在诸如乙酸钾的碱和诸如PdCl2(dppf)的催化剂的存在下于二噁烷或DMSO中与双(频哪醇合)二硼偶联来将芳基卤化物2a(市面有售或藉由文献方法制备)转化成芳基硼酸或硼酸酯2b。在诸如K3PO4的碱和诸如Pd(PPh3)4的催化剂的存在下芳基卤化物1a与硼酸或硼酸酯(2b)之间的Suzuki-Miyaura偶联提供靶标化合物1e-g。
或者，可如方案3中所显示自异氰酸酯3a开始来制备靶标1e，异氰酸酯3a为市面有售或可自在用光气(或等效物)和诸如TEA的适当碱处理后的苯胺前体制备。使中间体3a与胺(3b)反应，从而提供脲3c。在诸如K3PO4的碱和诸如Pd(PPh3)4的催化剂的存在下芳基卤化物1a与硼酸或硼酸酯(3c)之间的Suzuki-Miyaura偶联提供靶标化合物1e。
方案4显示氨基甲酸酯靶标4e的合成，其自氯甲酸酯4a(市面有售或藉由用光气或光气等效物处理适当卤代酚来制备)开始。在诸如TEA的碱的存在下使中间体4a与胺(4b)反应，从而提供氨基甲酸酯4c。藉由在诸如乙酸钾的碱和诸如PdCl2(dppf)的催化剂的存在下于二噁烷或DMSO中与双(频哪醇合)二硼偶联来将芳基卤化物4c转化成芳基硼酸或硼酸酯4d。在诸如K3PO4的碱和诸如Pd(PPh3)4的催化剂的存在下芳基卤化物1a与硼酸或硼酸酯(4d)之间的Suzuki-Miyaura偶联提供靶标化合物4e。
方案5显示酰胺靶标5e的合成，其以硼酸/酯5a开始，5a为市面有售或自芳基卤化物前体制备。在诸如K3PO4的碱和诸如Pd(PPh3)4的催化剂的存在下芳基卤化物1a与硼酸或硼酸酯(5a)之间的Suzuki-Miyaura偶联提供中间体5b。藉由碱性水解(或视情况其它试剂)裂解保护基团(PG)提供羧酸5c。在诸如HATU或BOP的偶联试剂和诸如DIEA的碱的存在下中间体5c与胺5d的偶联提供靶标5e。
方案6显示靶标5e的替代合成，其自酸6a开始。在诸如HATU或BOP的偶联试剂和诸如DIEA的碱的存在下中间体6a与胺6b的偶联提供中间体酰胺6c。藉由在诸如乙酸钾的碱和诸如PdCl2(dppf)的催化剂的存在下于二噁烷或DMSO中与双(频哪醇合)二硼偶联来将芳基卤化物6c转化成芳基硼酸或硼酸酯6d。在诸如K3PO4的碱和诸如Pd(PPh3)4的催化剂的存在下芳基卤化物1a与硼酸或硼酸酯(6d)之间的Suzuki-Miyaura偶联提供靶标化合物5e。
方案7显示靶标7b的合成，其以中间体苯胺1d开始。在热SNAr条件下在诸如DIEA的碱的存在下于诸如DMF的溶剂中使苯胺1d与杂芳基卤化物7a偶联，从而提供7b。或者，可在Buchwald-HartwigN-芳基化条件下使用诸如Cs2CO3的碱、诸如Pd2(dba)3的催化剂和适当配体使1d和7a偶联，从而提供7b。
方案8显示靶标7b的替代合成，其自中间体8a开始，中间体8a为市面有售或可藉由文献方法制备。藉由用诸如碳酸钾的碱和诸如对甲氧基苄基氯的保护基团试剂处理来引入适当保护基团，从而提供8b。用叠氮化钠、Cu2O和诸如脯氨酸的配体处理芳基溴8b提供苯胺8c。在热SNAr条件下在诸如DIEA的碱的存在下于诸如DMF的溶剂中使苯胺8c与杂芳基卤化物7a偶联，从而提供中间体8d。或者，可在Buchwald-HartwigN-芳基化条件下使用诸如Cs2CO3的碱、诸如Pd2(dba)3的催化剂和适当配体使8c和7a偶联，从而提供中间体8d。在适当条件下(在对甲氧基苄基保护基团的情形下为TFA)裂解保护基团提供靶标7b。
方案9显示靶标7b的替代合成，其自芳基溴8b开始。在Buchwald-HartwigN-芳基化条件下使用诸如Cs2CO3的碱、诸如Pd2(dba)3的催化剂和适当配体使中间体8b与杂芳基胺9a偶联提供中间体8d。在适当条件下(在对甲氧基苄基保护基团的情形下为TFA)裂解保护基团提供靶标7b。
方案10显示中间体1a的合成，其中X=N。可藉由用诸如肼的试剂处理来将呋喃-2,5-二酮10a转化成中间体10b。藉由用诸如POCl3的试剂处理来使中间体10b氯化，从而提供二氯中间体10c。用诸如AcOH的试剂部分水解10c提供中间体1a。
方案11显示中间体1a的合成，其中X=CR。用诸如NBS的试剂使中间体11a溴化，从而提供中间体1a。
经由正相或反相色谱来实施中间体和最终产物的纯化。除非另外指明，否则使用预充填的SiO2筒(使用己烷和EtOAc或DCM和MeOH的梯度洗脱)实施正相色谱。使用C18管柱实施反相制备型HPLC，该管柱使用以下梯度进行洗脱：溶剂A(90%H2O、10%MeOH、0.1%TFA)和溶剂B(10%H2O、90%MeOH、0.1%TFA，UV220nm)的梯度或溶剂A(90%H2O、10%ACN、0.1%TFA)和溶剂B(10%H2O、90%ACN、0.1%TFA，UV220nm)的梯度或溶剂A(98%H2O、2%ACN、0.05%TFA)和溶剂B(98%ACN、2%H2O、0.05%TFA，UV220nm)的梯度，(或)使用SunFirePrepC18OBD5μ30×100mm，25分钟自0%至100%B的梯度。A=H2O/ACN/TFA90:10:0.1。B=ACN/H2O/TFA90:10:0.1，(或)使用WatersXBridgeC18，19×200mm，5μm颗粒；Guard管柱：WatersXBridgeC18，19×10mm，5μm颗粒；溶剂A：具有20mM乙酸铵的水；溶剂B：具有20mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：经20分钟25%至65%B，然后保持在100%B下5分钟；流速：20mL/min。
除非另有所述，否则藉由反相分析型HPLC来实施最终产物分析。
方法A：SunFireC18管柱(3.5μmC18,3.0×150mm)。使用经10分钟自10%至100%溶剂B且然后在5分钟内100%溶剂B的梯度洗脱(1.0mL/min)。溶剂A为(95%水、5%乙腈、0.05%TFA)且溶剂B为(5%水、95%乙腈、0.05%TFA，UV254nm)。
方法B：XBridgePhenyl管柱(3.5μmC18,3.0×150mm)。使用经10分钟自10%至100%溶剂B且然后在5分钟内100%溶剂B的梯度洗脱(1.0mL/min)。溶剂A为(95%水、5%乙腈、0.05%TFA)且溶剂B为(5%水、95%乙腈、0.05%TFA，UV254nm)。
方法C：WatersBEHC18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：具有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：具有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；温度：40℃；梯度：保持在0%B下0.5分钟，经4分钟0%至100%B，然后保持在100%B下0.5分钟；流速：1mL/min。
方法D：WatersBEHC18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：具有10mM乙酸铵的5:95甲醇:水；流动相B：具有10mM乙酸铵的95:5甲醇:水；温度：40℃；梯度：保持在0%B下0.5分钟，经4分钟0%至100%B，然后保持在100%B下0.5分钟；流速：0.5mL/min。
方法E：WatersBEHC18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：具有0.05%TFA的5:95乙腈:水；流动相B：具有0.05%TFA的95:5乙腈:水；温度：50℃；梯度：经3分钟0%至100%B；流速：1.11mL/min。
方法F：WatersBEHC18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：具有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：具有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；温度：50℃；梯度：经3分钟0%至100%B；流速：1.11mL/min。
中间体1：2-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙酸
中间体1A：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酸乙酯
向含有2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(1g,4.11mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.25g,4.94mmol)和乙酸钾(1.21g,12.3mmol)于二噁烷(10mL)中的经脱气(3×真空/Ar)混合物的小瓶中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(0.090g,0.123mmol)。使该反应混合物脱气，密封，并在110℃下加热16小时。将该混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将有机相浓缩，并经由快速色谱(EtOAc/己烷)纯化，从而提供1.1g(92%)的中间体1A。MS(ESI)m/z：291.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.84-7.71(m,2H),7.34-7.28(m,J=8.0Hz,2H),4.15(q,J=7.0Hz,2H),3.63(s,2H),1.27(s,12H),1.26-1.22(m,3H)。
中间体1B：2-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙酸乙酯
向4-氯酞嗪-1(2H)-酮(200mg,1.11mmol)、中间体1A(386mg,1.33mmol)和K3PO4(588mg,2.77mmol)中添加二噁烷(9mL)和水(1mL)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(5×)冲洗)。添加Pd(PPh3)4(64.0mg,0.055mmol)，然后使该混合物脱气(2×)。将反应小瓶密封并在150℃下于微波反应器中加热30分钟。将该反应混合物浓缩并经由快速色谱(EtOAc/己烷)纯化，从而提供218mg(46%)的中间体1B。MS(ESI)m/z：309.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),8.46-8.28(m,1H),7.99-7.82(m,2H),7.69(d,J=7.2Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.45(d,J=6.6Hz,2H),4.12(qd,J=7.1,1.8Hz,2H),3.79(s,2H),1.22(td,J=7.0,1.9Hz,3H)。
中间体1：
向中间体1B(210mg,0.681mmol)于MeOH(5mL)和THF(5mL)中的溶液中添加1M氢氧化锂水溶液(3.41mL,3.41mmol)。在室温下将该混合物搅拌过夜，然后浓缩。用TFA使残余物酸化，然后溶解于DMSO/MeOH中，并经制备型HPLC纯化，从而提供170mg(89%)的中间体1。MS(ESI)m/z：281.0(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.42-8.21(m,1H),7.99-7.82(m,2H),7.77-7.62(m,1H),7.59-7.50(m,2H),7.49-7.37(m,J=8.3Hz,2H),3.69(s,2H)。
中间体2：5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉，3TFA
中间体2A：二(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向N-2-丙炔基-2-丙炔-1-胺(1.110mL,10.74mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加BOC2O(2.58g,11.81mmol)。向此混合物中添加TEA(0.150mL,1.074mmol)。在室温下将该混合物搅拌14小时。将该反应混合物浓缩至油状物。在0.2NHCl与EtOAc之间分配该油状物。将有机相用H2O、饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，经1″SiO2垫过滤并浓缩，从而提供2.40g(100%)呈黄色油状物的中间体2A。MS(ESI)m/z：216.1(M+H)+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.17(br.s.,4H),2.22(t,J=2.4Hz,2H),1.48(s,9H)。
中间体2B：5-(羟基甲基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
在50℃下向丙-2-炔-1-醇(0.961mL,16.11mmol)于甲苯(5mL)中的经脱气(抽空并用Ar(5×)冲洗)溶液中以5份以10分钟间隔添加于经脱气甲苯(5mL)中的中间体2A(1.20g,5.37mmol)和三(三苯基膦)氯化铑(I)(0.124g,0.134mmol)。在最后一次添加后，在50℃下将褐色混合物搅拌1.25小时。将该反应混合物浓缩，然后与CHCl3(2×)一起共蒸发。藉由快速色谱(0%至100%乙酸乙酯/己烷，在75%EtOAc下洗脱)纯化粗产物，从而提供1.15g(86%产率)呈白色固体的中间体2B。MS(ESI)m/z：521.3(M+H)+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.21(m,3H),4.63(dd,J=5.6,3.2Hz,4H),4.60(s,2H),1.52(s,9H)。
中间体2C：5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
在0℃下向中间体2B(500mg,2.006mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DIEA(0.420mL,2.407mmol)和Ms-Cl(0.172mL,2.206mmol)。在0℃下将该混合物搅拌1.5小时。将该混合物用DCM稀释，然后用半饱和NH4Cl和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩，从而提供655mg(100%)呈褐色油状物的中间体2C。该材料未经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)m/z：272.0(M-t-Bu+2H)+。
中间体2D：5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
在室温下向中间体2C(657mg,2.007mmol)于丙酮(10mL)中的溶液中添加K2CO3(416mg,3.01mmol)和1-甲基哌嗪(0.556mL,5.02mmol)。在室温下将该混合物搅拌2.5小时，然后在50℃下搅拌1小时。将该混合物浓缩，然后于EtOAc与H2O之间分配。用EtOAc(2×)萃取水相。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并浓缩，从而提供呈褐色油状物的中间体2D。MS(ESI)m/z：332.2(M+H)+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.30-7.21(m,3H),4.63(dd,J=5.5,2.0Hz,4H),3.53(s,2H),2.50(br.s.,8H),2.27(s,3H),1.52(s,9H)。
中间体2：
用于二噁烷中的4NHCl(5mL,20.00mmol)处理中间体2D，且将所得悬浮液搅拌1小时，然后浓缩。将该混合物再溶解于TFA(10mL)中，并在室温下搅拌20分钟。浓缩该混合物。将褐色油状物与DCM(2×)、醚、MeOH和CH3CN一起共蒸发，从而提供1.36g(100%产率，约85%纯度)呈褐色半固体的中间体2，其未经进一步纯化即按原样使用。MS(ESI)m/z：232.2(M+H)+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.49-7.40(m,3H),4.62(s,4H),3.82(s,2H),3.34(br.s.,4H),2.89(s,3H),2.90(br.s,4H)。
中间体3：4-(4-氨基苯基)酞嗪-1(2H)-酮，TFA盐
中间体3A：(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
向4-氯酞嗪-1(2H)-酮(118mg,0.653mmol)、(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)硼酸(170mg,0.719mmol)和磷酸钾(347mg,1.634mmol)中添加二噁烷(9mL)和水(1mL)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(5×)冲洗)。添加Pd(PPh3)4(37.8mg,0.033mmol)，然后使该混合物脱气(2×)。将反应小瓶密封，并在150℃下于微波反应器中加热35分钟。将该反应混合物浓缩，并经由快速色谱纯化，从而提供150mg(68%)的中间体3A。MS(ESI)m/z：338.1(M+H)+。
中间体3：
向于CH2Cl2(3mL)中的中间体3A(150mg,0.445mmol)中添加TFA(2mL)。在室温下将该混合物搅拌2小时，然后浓缩。经由快速色谱、然后制备型HPLC纯化粗产物，从而提供62mg(59%)的中间体3。MS(ESI)m/z：238.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.44(dt,J=4.7,2.3Hz,1H),7.97-7.87(m,2H),7.81-7.75(m,1H),7.71-7.61(m,2H),7.41-7.30(m,2H)。
中间体4：2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-(异吲哚啉-2-基)乙酮
中间体4A：2-(4-溴-2-氟苯基)-1-(异吲哚啉-2-基)乙酮
向2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(300mg,1.287mmol)、异吲哚啉(0.161mL,1.416mmol)和HATU(587mg,1.545mmol)于DMF(5mL)中添加DIEA(0.450mL,2.57mmol)。在室温下将该混合物搅拌1小时。将所得异质混合物用EtOAc稀释，然后用H2O、1NHCl、H2O、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。藉由快速色谱(0%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度)纯化粗产物，从而提供147mg(34%)呈白色固体的中间体4A。MS(ESI)m/z：333.9(M+H)+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.30(m,3H),7.30-7.22(m,4H),4.89(s,2H),4.83(s,2H),3.73(s,2H)
中间体4：
向于反应小瓶中的中间体4A(146mg,0.437mmol)、双(频哪醇合)二硼(133mg,0.524mmol)和乙酸钾(129mg,1.31mmol)的混合物中添加二噁烷(3mL)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(3×)冲洗)。添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(9.6mg,0.013mmol)，然后使该反应混合物脱气(3×真空/Ar)。将小瓶密封，然后在110℃下加热2小时。将该反应混合物用EtOAc稀释，然后用H2O和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。藉由快速色谱(0%至50%乙酸乙酯/己烷的梯度)纯化粗产物，从而提供120mg(72%)呈黄色固体的中间体4。MS(ESI)m/z：386.1(M+H)+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(dd,J=7.5,0.9Hz,1H),7.50(d,J=10.1Hz,1H),7.39(t,J=7.4Hz,1H),7.32-7.22(m,4H),4.84(s,4H),3.80(s,2H),1.33(s,12H)。
中间体5：2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-(异吲哚啉-2-基)乙酮
中间体5A：2-(4-溴-3-氟苯基)-1-(异吲哚啉-2-基)乙酮
向2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸(300mg,1.287mmol)、异吲哚啉(0.161mL,1.416mmol)和HATU(734mg,1.931mmol)于DMF(5mL)中的混合物中添加DIEA(0.450mL,2.6mmol)。在室温下将该混合物搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc稀释，然后用H2O、1NHCl、H2O、饱和Na2CO3和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，经1″SiO2垫过滤并浓缩。藉由快速色谱(0%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度)纯化粗产物，从而提供379mg(88%)呈灰白色固体的中间体5A。MS(ESI)m/z：333.9(M+H)+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(dd,J=8.0,7.4Hz,1H),7.33-7.22(m,4H),7.14(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),7.01(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),4.83(s,4H),3.72(s,2H)。
中间体5：
向于反应小瓶中的中间体5A(200mg,0.598mmol)、双(频哪醇合)二硼(182mg,0.718mmol)和乙酸钾(176mg,1.80mmol)的混合物中添加二噁烷(5mL)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(3×)冲洗)。添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(13mg,0.018mmol)，然后使该反应混合物脱气(3×真空/Ar)。将小瓶密封，然后在110℃下加热2小时。添加其它催化剂(13mg)，且在110℃下将该反应混合物再搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，然后过滤并浓缩。藉由快速色谱(0%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度)纯化粗产物，从而提供208mg(91%)呈黄色固体的中间体5。MS(ESI)m/z：386.1(M+H)+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(t,J=6.9Hz,1H),7.35-7.20(m,4H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),7.04(d,J=10.1Hz,1H),4.83(s,2H),4.77(s,2H),3.78(s,2H),1.35(s,12H)。
中间体6：4-溴异喹啉-1(2H)-酮
向异喹啉-1(2H)-酮(105mg,0.723mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加NBS(142mg,0.796mmol)。在室温下将该混合物搅拌2小时，然后浓缩。经由制备型HPLC纯化粗产物，从而提供110mg(68%)的中间体6。MS(ESI)m/z：223.9(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.57(br.s.,1H),8.24(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.88-7.83(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.61(ddd,J=8.0,7.1,1.1Hz,1H),7.55(s,1H)。
中间体7：2-(4-溴苯基)-1-(异吲哚啉-2-基)乙酮
向2-(4-溴苯基)乙酸(300mg,1.395mmol)、异吲哚啉(183mg,1.535mmol)和HATU(796mg,2.093mmol)于DMF(5mL)中的混合物中添加DIEA(0.487mL,2.79mmol)。于室温下将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物用水淬灭，然后用EtOAc萃取。将有机相用10%LiCl、盐水洗涤，并浓缩。经由快速色谱(EtOAc/己烷)纯化残余物，从而提供390mg(88%)的中间体7。MS(ESI)m/z：316.0(M+H)+。
中间体8：(4-(2-(异吲哚啉-2-基)乙酰基)苯基)硼酸
使中间体7(30mg,0.095mmol)、双(频哪醇合)二硼(24mg,0.095mmol)和乙酸钾(27.9mg,0.285mmol)于二噁烷(1mL)中的混合物脱气(3×真空/Ar)。然后添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(2.083mg,2.85μmol)，使该反应混合物再次脱气(3×真空/Ar)，密封于小瓶中，并在110℃下加热2小时。经由制备型HPLC纯化该反应，从而提供14mg(53%)的中间体8。MS(ESI)m/z：282.1(M+H)+。
中间体9：1-(异吲哚啉-2-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酮
根据与中间体8制备类似的程序，中间体7(400mg,1.27mmol)在快速色谱(0%至60%EtOAc/己烷梯度)后提供406mg(88%)的中间体9。MS(ESI)m/z：364.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.82-7.77(m,J=8.3Hz,2H),7.39-7.33(m,J=8.0Hz,2H),7.27(d,J=0.6Hz,3H),7.27-7.24(m,1H),7.20(d,J=6.6Hz,1H),4.84(s,2H),4.77(s,2H),3.81(s,2H),1.38-1.31(m,12H)。
中间体10：N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吲哚啉-1-甲酰胺
中间体10A：N-(4-溴苯基)吲哚啉-1-甲酰胺
在室温下将1-溴-4-异氰酸基苯(300mg,1.515mmol)和吲哚啉(199mg,1.667mmol)于CH2Cl2(5mL)中的混合物搅拌1小时。该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，然后用1NHCl、饱和Na2CO3和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，然后浓缩。藉由快速色谱(0%至60%EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，从而提供470mg(98%)呈黄色泡沫状的中间体10A。MS(ESI)m/z：317.0(M+H)+；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.22-7.17(m,2H),6.99(td,J=7.4,1.1Hz,1H),6.47(br.s.,1H),4.15-4.05(m,2H),3.25(t,J=8.5Hz,2H)。
中间体10：
向中间体10A(470mg,1.482mmol)、双(频哪醇合)二硼(452mg,1.778mmol)和乙酸钾(436mg,4.45mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(32.5mg,0.044mmol)。使该反应混合物脱气(3×真空/Ar)，密封于小瓶中，并在110℃下加热3小时。将该反应用水淬灭，用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。藉由快速色谱(0%至60%EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，从而提供430mg(80%)呈白色固体的中间体10。MS(ESI)m/z：365.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.81-7.77(m,J=8.3Hz,2H),7.52-7.48(m,2H),7.23-7.18(m,2H),7.01-6.94(m,1H),6.56(s,1H),4.17-4.04(m,2H),3.25(t,J=8.5Hz,2H),1.39-1.32(m,12H)。
中间体11：2-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)丙酸
中间体11A：2-(4-溴苯基)丙酸乙酯
在-78℃下向2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(150mg,0.617mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加1.5MLDA(0.514mL,0.926mmol)。在-78℃下将该混合物搅拌20分钟，然后添加碘甲烷(175mg,1.23mmol)。使该溶液升温至室温，并搅拌过夜。浓缩该反应混合物，且藉由快速色谱(0%至20%EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，从而提供120mg(76%)呈黄色油状物的中间体11A。MS(ESI)m/z：257.0(M+H)+；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.47-7.42(m,2H),7.21-7.16(m,2H),4.12(dddd,J=17.6,10.4,7.1,3.7Hz,2H),3.67(q,J=7.3Hz,1H),1.48(d,J=7.2Hz,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)。
中间体11B：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙酸乙酯
向中间体11A(120mg,0.467mmol)、双(频哪醇合)二硼(142mg,0.56mmol)和乙酸钾(137mg,1.40mmol)于二噁烷(4mL)中的混合物中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(10mg,0.014mmol)。使该反应混合物脱气(3×真空/Ar)，密封，并在110℃下加热16小时。浓缩该反应混合物，且藉由快速色谱(0%至30%EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，从而提供120mg(85%)呈黄色油状物的中间体11B。MS(ESI)m/z：327.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.81-7.75(m,J=8.3Hz,2H),7.35-7.29(m,J=8.0Hz,2H),4.11(dddd,J=17.8,10.6,7.1,3.6Hz,2H),3.77-3.66(m,1H),1.49(d,J=7.2Hz,3H),1.37-1.30(m,12H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)。
中间体11C：2-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)丙酸乙酯
向4-氯酞嗪-1(2H)-酮(70mg,0.388mmol)、中间体11B(118mg,0.388mmol)和磷酸钾(206mg,0.969mmol)中添加二噁烷(3mL)和水(0.333mL)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(5×)冲洗)。添加Pd(PPh3)4(22.40mg,0.019mmol)，然后使该混合物脱气(2×)。将反应小瓶密封，并在150℃下于微波反应器中加热30分钟。浓缩该反应混合物，且藉由快速色谱(0%至80%EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，从而提供100mg(80%)呈黄色泡沫状的中间体11C。MS(ESI)m/z：323.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),8.41-8.31(m,1H),7.98-7.84(m,2H),7.70(d,J=7.7Hz,1H),7.57(d,J=8.3Hz,2H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),4.20-4.02(m,2H),3.91(d,J=6.9Hz,1H),1.46(d,J=7.2Hz,3H),1.17(t,J=7.0Hz,3H)。
中间体11：
向于THF(3mL)中的中间体11C(100mg,0.310mmol)的溶液中添加1MLiOH(0.620mL,0.620mmol)。在室温下将该混合物搅拌3小时，然后浓缩。经由制备型HPLC纯化残余物，从而提供90mg(99%)呈白色固体的中间体11。MS(ESI)m/z：295.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.42-8.23(m,1H),7.99-7.82(m,2H),7.78-7.66(m,1H),7.61-7.52(m,J=8.0Hz,2H),7.50-7.40(m,J=8.0Hz,2H),3.80(q,J=7.2Hz,1H),1.44(d,J=6.9Hz,3H)。
中间体12：6-甲氧基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吲哚啉-1-甲酰胺
中间体12A：N-(4-溴苯基)-6-甲氧基吲哚啉-1-甲酰胺
将1-溴-4-异氰酸基苯(146mg,0.737mmol)与6-甲氧基吲哚啉(110mg,0.737mmol)混合于DCM(3mL)中，并在室温下搅拌2小时。该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，然后用1NHCl、饱和Na2CO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。藉由快速色谱(梯度0%至50%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供呈紫色固体的中间体12A(230mg，0.662mmol，90%产率)。MS(ESI)m/z：346.9(M+H)+；1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ7.58(d,J=2.2Hz,1H),7.43-7.34(m,2H),7.34-7.28(m,2H),7.02(d,J=8.3Hz,1H),6.60(br.s.,1H),6.50(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),3.98(t,J=8.5Hz,2H),3.82-3.72(m,3H),3.07(t,J=8.4Hz,2H)。
中间体12：
向中间体12A(230mg,0.662mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(202mg,0.795mmol)和乙酸钾(195mg,1.99mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(14.5mg,0.020mmol)。使该反应混合物脱气(3×真空/Ar)，密封于小瓶中，并在110℃下加热3小时。将该混合物用水稀释，用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。残余物为藉由快速色谱纯化(梯度0%至60%EtOAc/Hex)，从而提供呈白色固体的中间体12(230mg，88%产率)。MS(ESI)m/z：395.1(M+H)+。
中间体13：4-(4-溴苯基)-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮
将4-(4-溴苯基)酞嗪-1(2H)-酮(1.50g,4.98mmol)、K2CO3(1.38g,9.96mmol)和干燥DMF(25mL)添加至圆底烧瓶中。在室温下经5分钟向上述混合物中，逐滴添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.35mL,9.96mmol)，同时搅拌。然后，在50℃下将该反应混合物搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，用水(150mL)和EtOAc(250mL)稀释。将有机相分离，用水(3×100mL)、盐水(1×50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。在减压下去除EtOAc，且藉由快速色谱(0%至50%EtOAc/Hex)纯化残余物。将该材料自己烷/EtOAc(7:3；约100mL)重结晶，用己烷洗涤并干燥，从而提供呈白色固体的中间体13(1.39g，66.2%产率)。MS(ESI)m/z：421.0(M+H)+；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.56-8.49(m,1H),7.75(quind,J=7.4,1.3Hz,2H),7.69-7.62(m,3H),7.47(t,J=7.9Hz,4H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),5.39(s,2H),3.77(s,3H)。
中间体14：4-(4-氨基苯基)-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮
将中间体13(0.500g,1.187mmol)、L-脯氨酸(0.178g,1.543mmol)和氧化亚铜(0.170g,1.19mmol)置于20mL压力小瓶中，且添加DMSO(8mL)。使该反应混合物在搅拌下脱气(3×真空/Ar)，且添加叠氮化钠(0.154g,2.37mmol)。使该反应混合物再次脱气(2×真空/Ar)，并在Ar下在100℃下搅拌5小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，用EtOAc(200mL)和水(100mL)稀释。将有机相用饱和Na2CO3(2×)、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经由快速色谱(0%至80%EtOAc/Hex)纯化产物，从而提供呈灰白色固体的中间体14(0.386g，91%产率)。MS(ESI)m/z：421.0(M+H)+；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.54-8.46(m,1H),7.84-7.77(m,1H),7.77-7.66(m,2H),7.50(d,J=8.6Hz,2H),7.41-7.35(m,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),5.40(s,2H),5.30(s,2H),3.77(s,3H)
中间体15：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体15A：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
向含有1H-吲唑-3-甲酸乙酯(75mg,0.39mmol)和2,2-二甲基环氧乙烷(0.088mL,0.99mmol)的小瓶中添加乙腈(1.5mL)。向此混合物中添加Cs2CO3(193mg,0.591mmol)。将小瓶密封，且在90℃下将该混合物搅拌2.5小时。在EtOAc与H2O之间分配该反应混合物。用EtOAc萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。藉由快速色谱(0%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度)纯化粗产物，从而提供呈无色油状物的中间体15A(45mg，43.5%产率)。MS(ESI)m/z：263.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.24(dt,J=8.3,0.9Hz,1H),7.58-7.52(m,1H),7.50-7.43(m,1H),7.32(ddd,J=8.0,6.9,0.9Hz,1H),4.52(q,J=7.2Hz,2H),4.45(s,2H),2.73(s,1H),1.48(t,J=7.2Hz,3H),1.26(s,6H)。
中间体15：
向中间体15A(45mg,0.17mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加1MLiOH水溶液(0.20mL,0.20mmol)，接着添加MeOH(0.3mL)。在室温下将均质混合物搅拌1.5小时。再添加1MLiOH水溶液(0.1mL,0.1mmol)，且在室温下将该混合物搅拌14小时。使该反应混合物部分蒸发以去除挥发性溶剂。将该溶液用H2O稀释，然后用1NHCl(约0.3mL)酸化。用EtOAc(3×)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，从而提供呈灰白色固体的中间体15(40mg，100%产率)。MS(ESI)m/z：235.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.27(d,J=8.1Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.48(t,J=7.6Hz,1H),7.41-7.31(m,1H),4.48(s,2H),1.30(s,6H)。
中间体16：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲酸
中间体16A：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
向含有1H-吲哚-3-甲酸甲酯(200mg,1.14mmol)和2,2-二甲基环氧乙烷(0.254mL,2.85mmol)的小瓶中添加乙腈(3mL)。向此混合物中添加Cs2CO3(558mg,1.71mmol)。将小瓶密封，并在90℃下将该混合物搅拌2.5小时。在EtOAc与H2O之间分配该反应混合物。用EtOAc萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。藉由快速色谱(0%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度)纯化粗产物，从而提供呈白色固体的中间体16A(274mg，1.108mmol，97%产率)。MS(ESI)m/z：248.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.26-8.11(m,1H),7.91(s,1H),7.49-7.38(m,1H),7.31-7.23(m,2H),4.13(s,2H),3.91(s,3H),1.48(s,1H),1.29(s,6H)。
中间体16：
向中间体16A(272mg,1.10mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加1MLiOH水溶液(1.2mL,1.2mmol)，接着添加MeOH(1mL)。在室温下将均质混合物搅拌1.5小时。再添加1MLiOH水溶液(1.0mL,1.0mmol)，且在室温下将该混合物搅拌14小时。在50℃下将该反应混合物加热24小时，然后在60℃下加热9小时。部分地浓缩该反应混合物以去除有机溶剂。将部分不溶性混合物用H2O稀释，并用Et2O洗涤。用H2O(2×)萃取有机相。用1NHCl使合并的水相酸化至pH3，然后用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，从而提供呈灰白色固体的中间体16(255mg，99%产率)。MS(ESI)m/z：234.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.27-8.20(m,1H),8.01(s,1H),7.49-7.42(m,1H),7.34-7.26(m,2H),4.15(s,2H),1.30(s,6H)。
中间体17：1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体18：2-(2-(二甲基氨基)乙基)-2H-吲唑-3-甲酸
中间体17A：1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
中间体17B：2-(2-(二甲基氨基)乙基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯
在密封管中，将1H-吲唑-3-甲酸乙酯(50mg,0.263mmol)与2-溴-N,N-二甲基乙胺(120mg,0.789mmol)、K2CO3(182mg,1.314mmol)混合于DMF(5mL)中，在80℃下搅拌过夜(o/n)。浓缩并藉由制备型HPLC纯化。收集两个级分，将第一级分浓缩，从而提供呈白色固体的中间体17A(29mg，45%产率)。MS(ESI)m/z：248.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)d8.21(d,J=8.4Hz,1H),7.65-7.59(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.43-7.36(m,1H),4.96(t,J=6.4Hz,2H),4.06(s,3H),3.81(t,J=6.4Hz,2H),2.88(s,6H)。
浓缩第二级分，从而提供呈白色固体的中间体17B(19mg，29%产率)。MS(ESI)m/z：248.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.38-7.29(m,1H),5.35(t,J=6.1Hz,2H),4.06(s,3H),3.80(t,J=6.1Hz,2H),3.00(s,6H)。
中间体17：
将中间体17A(28mg,0.113mmol)溶解于THF(2mL)中，添加1M氢氧化锂(0.283mL,0.283mmol)，在室温下搅拌过夜。浓缩并用TFA酸化，溶解于ACN中，经由制备型HPLC纯化，从而提供中间体17(23mg，87%产率)。MS(ESI)m/z：234.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.20(dt,J=8.3,0.9Hz,1H),7.79-7.73(m,1H),7.57(ddd,J=8.5,7.2,1.1Hz,1H),7.40(ddd,J=8.1,7.1,0.9Hz,1H),4.97-4.91(m,2H),3.89-3.81(m,2H),3.04(s,6H)。
中间体18：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体17b(19mg)皂化提供中间体18(16mg,89%)。MS(ESI)m/z：234.1；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.10(dt,J=8.5,1.0Hz,1H),7.76(dt,J=8.7,0.9Hz,1H),7.41(ddd,J=8.6,6.7,1.2Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),5.38-5.32(m,2H),3.89-3.81(m,2H),3.02(s,6H)。
中间体19：2-(环氧丙烷-3-基甲基)-2H-吲唑-3-甲酸
中间体20：1-(环氧丙烷-3-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体19A：2-(环氧丙烷-3-基甲基)-2H-吲唑-3-甲酸乙酯
中间体19B：1-(环氧丙烷-3-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
向含有于乙腈(2mL)中的1H-吲唑-3-甲酸乙酯(50mg,0.263mmol)的小瓶中添加3-(溴甲基)环氧丙烷(59.5mg,0.394mmol)和Cs2CO3(128mg,0.394mmol)。将小瓶密封，并在90℃下将该混合物搅拌3小时。添加DCM，过滤，浓缩，且将残余物装载至10g管柱上，用EtOAc/Hex(0%至60%)洗脱；在20%EtOAc下收集第一峰，浓缩，从而提供中间体19A(27mg，40%产率)。MS(ESI)m/z：261.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.03(dt,J=8.4,1.2Hz,1H),7.77(dt,J=8.5,1.0Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.33-7.28(m,1H),5.24(d,J=7.3Hz,2H),4.81(dd,J=7.9,6.4Hz,2H),4.67(t,J=6.3Hz,2H),4.50(q,J=7.0Hz,2H),3.80-3.64(m,1H),1.51(t,J=7.0Hz,3H)。
浓缩在35%EtOAc下收集的第二峰，从而提供中间体19B。(30mg，44%产率)。MS(ESI)261.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.23(dt,J=8.3,0.9Hz,1H),7.54-7.44(m,2H),7.33(ddd,J=8.1,6.7,1.2Hz,1H),4.85-4.76(m,4H),4.59-4.55(m,2H),4.54-4.48(m,2H),3.70(tt,J=7.5,5.8Hz,1H),1.48(t,J=7.2Hz,3H)。
中间体19：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体19a(27mg)皂化提供中间体19(24mg,99%)。MS(ESI)233.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)d8.39(dt,J=8.6,1.0Hz,1H),7.91-7.87(m,2H),7.65(ddd,J=8.5,5.4,2.3Hz,1H),5.18(dd,J=14.1,8.4Hz,1H),4.97(dd,J=13.9,5.3Hz,1H),4.90(dd,J=11.6,8.3Hz,1H),4.69(dd,J=11.6,5.2Hz,1H),3.86(d,J=5.3Hz,2H),3.69(tt,J=8.3,5.3Hz,1H)。
中间体20：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体19b(30mg)皂化提供中间体20(22mg,82%)。MS(ESI)233.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.15(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.71(dt,J=8.5,0.8Hz,1H),7.49(ddd,J=8.5,7.2,1.1Hz,1H),7.32(ddd,J=8.1,7.1,0.9Hz,1H),4.93-4.85(m,2H),4.61(t,J=6.2Hz,2H),3.76-3.60(m,1H)。
中间体21：1-((1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体21A：1-((1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
向含有于乙腈(5mL)中的1H-吲唑-3-甲酸乙酯(100mg,0.526mmol)的小瓶中添加4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(246mg,0.789mmol)和Cs2CO3(257mg,0.789mmol)。将小瓶密封，并在90℃下将该混合物搅拌12小时。浓缩，并藉由制备型HPLC纯化。收集两个级分，将第一级分浓缩，从而提供呈白色固体的中间体21a(80mg,37%产率)。MS(ESI)408.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ9.62(br.s.,1H),8.24(dt,J=8.1,0.9Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),7.40-7.30(m,6H),5.17-5.10(m,2H),4.36(d,J=7.3Hz,2H),4.30-4.15(m,2H),4.06(s,3H),2.86-2.66(m,2H),2.30(ddt,J=15.4,7.8,3.8Hz,1H),1.67-1.50(m,2H),1.30(qd,J=12.4,4.1Hz,2H)。
中间体21：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体21A(80mg)皂化提供中间体21(46mg,60%)。MS(ESI)394.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.15(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.65(d,J=8.6Hz,1H),7.46(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.34-7.24(m,6H),4.87(br.s.,2H),4.38(d,J=7.3Hz,2H),4.11(d,J=13.6Hz,2H),2.76(br.s.,2H),2.25(ddt,J=15.2,7.7,3.9Hz,1H),1.52(d,J=11.4Hz,2H),1.25(qd,J=12.4,4.4Hz,2H)。
中间体22：1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体22A：1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
向含有于DMF(2mL)中的1H-吲唑-3-甲酸乙酯(150mg,0.789mmol)的小瓶中添加4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(212mg,1.18mmol)和Cs2CO3(385mg,1.18mmol)。将小瓶密封，并在90℃下将该混合物搅拌3小时。将该反应混合物浓缩，并藉由制备型HPLC纯化。收集两个级分，将第一级分浓缩，从而提供呈白色固体的中间体22A(76mg，35%产率)。MS(ESI)275.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.23(dt,J=8.3,0.9Hz,1H),7.50-7.47(m,2H),7.34(ddd,J=8.1,4.6,3.2Hz,1H),4.37(d,J=7.5Hz,2H),4.09-3.99(m,5H),3.47-3.33(m,2H),2.46-2.30(m,1H),1.55-1.45(m,4H)。
中间体22：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体22A(78mg)皂化提供中间体22(66mg,89%)。MS(ESI)261.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.21-8.11(m,1H),7.66(d,J=8.6Hz,1H),7.46(td,J=7.7,0.9Hz,1H),7.30(ddd,J=8.1,7.1,0.7Hz,1H),4.37(d,J=7.3Hz,2H),3.88(dt,J=11.3,3.2Hz,2H),3.39-3.33(m,2H),2.29(dt,J=15.1,7.6Hz,1H),1.48-1.36(m,4H)。
中间体23：1-((3-甲基环氧丙烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体23A：1-((3-甲基环氧丙烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根据制备中间体19B的程序，利用3-(溴甲基)-3-甲基环氧丙烷使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(200mg)烷基化提供中间体23A(183mg,63%)。MS(ESI)275.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.26-8.20(m,1H),7.49-7.44(m,2H),7.35-7.28(m,1H),4.80(d,J=6.2Hz,2H),4.65(s,2H),4.56-4.47(m,2H),4.45-4.36(m,2H),1.48(t,J=7.2Hz,3H),1.30(s,3H)。
中间体23：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体23A(183mg)皂化以提供中间体23(145mg,88%)。MS(ESI)247.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.16(dt,J=8.3,1.0Hz,1H),7.66(d,J=8.6Hz,1H),7.46(ddd,J=8.4,7.1,1.0Hz,1H),7.30(ddd,J=8.1,7.1,0.9Hz,1H),4.83(d,J=6.2Hz,2H),4.69(s,2H),4.38(d,J=6.2Hz,2H),1.22(s,3H)。
中间体24：1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体24A：1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根据制备中间体19B的程序，利用3-(溴甲基)四氢呋喃使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(200mg)烷基化以提供中间体24A(140mg,49%)。MS(ESI)275.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.23(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.52-7.41(m,2H),7.35-7.28(m,1H),4.53(q,J=7.1Hz,2H),4.45(d,J=7.7Hz,2H),3.97(td,J=8.4,5.5Hz,1H),3.80-3.70(m,2H),3.67-3.58(m,1H),3.14-3.00(m,1H),2.01(dtd,J=12.9,7.9,5.6Hz,1H),1.80-1.67(m,1H),1.49(t,J=7.2Hz,3H)。
中间体24：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体24A(140mg)皂化提供中间体24(120mg,95%)。MS(ESI)247.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.11(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=8.6Hz,1H),7.39(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.28-7.19(m,1H),4.40(d,J=7.5Hz,2H),3.86(td,J=8.1,5.5Hz,1H),3.70-3.61(m,2H),3.56(dd,J=8.9,5.4Hz,1H),2.94-2.82(m,1H),2.00-1.84(m,1H),1.75-1.58(m,1H)。
中间体25：1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸(对映异构体1)
中间体26：1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸(对映异构体2)
经由以下条件分离中间体24(64mg)的对映异构体：
管柱：CHIRALPAK?AD-H，4.6×250mm，5μ
流动相：15%MeOH/85%CO2
流动条件：2.0mL/min，150巴，35℃
检测器波长：220nm
注射细节：10μL，约1mg/mL，于MeOH中。
第一异构体：中间体25(24mg,38%)。MS(ESI)247.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.16(d,J=8.1Hz,1H),7.68(d,J=8.6Hz,1H),7.48(t,J=7.5Hz,1H),7.32(t,J=7.4Hz,1H),4.49(d,J=7.7Hz,2H),3.93(td,J=8.1,5.5Hz,1H),3.82-3.71(m,2H),3.62(dd,J=8.9,5.2Hz,1H),3.05-2.86(m,1H),2.12-1.90(m,1H),1.87-1.66(m,1H)。
第二异构体：中间体26(25mg,39%)。MS(ESI)247.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.16(d,J=8.1Hz,1H),7.68(d,J=8.6Hz,1H),7.48(t,J=7.5Hz,1H),7.32(t,J=7.4Hz,1H),4.49(d,J=7.7Hz,2H),3.93(td,J=8.1,5.5Hz,1H),3.82-3.71(m,2H),3.62(dd,J=8.9,5.2Hz,1H),3.05-2.86(m,1H),2.12-1.90(m,1H),1.87-1.66(m,1H)。
中间体27：1-(环氧丙烷-2-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体27A：1-(环氧丙烷-2-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根据制备中间体19B的程序，利用2-(溴甲基)环氧丙烷使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(160mg)烷基化提供中间体27A(100mg,46%)。MS(ESI)247.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.21(dt,J=8.3,0.9Hz,1H),7.66(dt,J=8.5,0.8Hz,1H),7.43(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.36-7.27(m,1H),5.33-5.21(m,1H),4.82-4.66(m,2H),4.64-4.48(m,3H),4.23(dt,J=9.1,6.0Hz,1H),2.80-2.64(m,1H),2.64-2.46(m,1H),1.48(t,J=7.2Hz,3H)。
中间体27：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体27A(100mg)皂化提供中间体27(90mg,99%)。MS(ESI)233.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.14(dt,J=8.3,1.0Hz,1H),7.80-7.69(m,1H),7.44(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.37-7.25(m,1H),5.25(dtd,J=7.7,6.4,3.7Hz,1H),4.81-4.64(m,2H),4.55(ddd,J=8.6,7.3,5.7Hz,1H),4.28(dt,J=9.1,6.0Hz,1H),2.74(dtd,J=11.4,8.2,6.3Hz,1H),2.61-2.51(m,1H)。
中间体28：1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体28A：1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根据制备中间体19B的程序，利用1-溴-2-甲氧基乙烷使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(150mg)烷基化提供中间体28A(104mg,53%)。MS(ESI)249.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.20(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.55(d,J=8.6Hz,1H),7.42(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.29(ddd,J=8.0,7.0,0.8Hz,1H),4.63(t,J=5.5Hz,2H),4.52(q,J=7.0Hz,2H),3.85(t,J=5.4Hz,2H),3.26(s,3H),1.48(t,J=7.0Hz,3H)。
中间体28：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体28A(104mg)皂化提供中间体28(90mg,98%)。MS(ESI)221.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.14(dt,J=8.3,0.9Hz,1H),7.67(dt,J=8.6,0.9Hz,1H),7.45(ddd,J=8.5,7.2,1.1Hz,1H),7.30(ddd,J=8.1,7.0,0.8Hz,1H),4.64(t,J=5.2Hz,2H),3.85(t,J=5.3Hz,2H),3.27-3.20(m,3H)。
中间体29：1-(2-羟基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体29A：1-(2-羟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
向含有于DMF(3mL)中的1H-吲唑-3-甲酸乙酯(200mg,1.052mmol)的小瓶中添加2-甲基环氧乙烷(122mg,2.103mmol)和Cs2CO3(411mg,1.262mmol)。将小瓶密封，并在80℃下将该混合物搅拌过夜。LC/MS显示反应完全。用水淬灭，用EtOAc萃取，用10%LiCl、盐水洗涤有机层，浓缩，且藉由制备型HPLC纯化残余物，从而提供中间体29A(35mg,14%)。MS(ESI)235.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.19(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.58-7.52(m,1H),7.43(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.30(ddd,J=8.0,6.9,0.9Hz,1H),4.50-4.35(m,3H),4.03-3.94(m,3H),2.93(s,2H),2.85(d,J=0.4Hz,2H),1.37-1.24(m,3H)。
中间体29：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体29A(35mg)皂化提供中间体29(25mg,81%)。MS(ESI)221.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.15(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.73-7.65(m,1H),7.46(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.30(ddd,J=8.1,7.0,0.8Hz,1H),4.48-4.42(m,2H),4.29(td,J=6.4,5.4Hz,1H),1.28-1.18(m,3H)。
中间体30：1-(3-(苄基氧基)-2-羟基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸
向含有于DMF(3mL)中的1H-吲唑-3-甲酸乙酯(200mg,1.052mmol)的小瓶中添加2-((苄基氧基)甲基)环氧乙烷(345mg,2.103mmol)和Cs2CO3(514mg,1.577mmol)。将小瓶密封，并在80℃下将该混合物搅拌过夜。LC/MS显示反应完全。用水淬灭，用EtOAc萃取，用10%LiCl、盐水洗涤有机层，浓缩，并藉由制备型HPLC纯化残余物。将第一级分浓缩，从而提供呈白色固体的中间体30(120mg，35%产率)。MS(ESI)327.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.19(d,J=8.1Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.46-7.37(m,1H),7.36-7.27(m,6H),4.63-4.57(m,2H),4.51-4.48(m,2H),4.45-4.36(m,1H),3.59-3.41(m,4H)。
中间体31：1-(2,3-二羟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸
将中间体30(90mg,0.276mmol)溶解于MeOH(3mL)中，脱气，并添加10%Pd/C(20mg)。在H2气球下搅拌3小时，过滤并在真空下浓缩，从而提供呈无色油状物的中间体31(58mg,89%)。MS(ESI)237.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.17-8.10(m,1H),7.70(d,J=8.6Hz,1H),7.45(ddd,J=8.4,7.1,1.0Hz,1H),7.29(ddd,J=8.0,7.0,0.8Hz,1H),4.62(dd,J=14.3,4.4Hz,1H),4.51(dd,J=14.3,7.3Hz,1H),4.16(dq,J=7.3,5.0Hz,1H),3.66-3.53(m,2H)。
中间体32：1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体32A：1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根据制备中间体19B的程序，利用1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(150mg)烷基化提供中间体32A(105mg,46%)。MS(ESI)293.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.20(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.42(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.30(ddd,J=8.1,7.0,0.9Hz,1H),4.67(t,J=5.6Hz,2H),4.53(q,J=7.3Hz,2H),3.97(t,J=5.7Hz,2H),3.56-3.48(m,2H),3.43-3.37(m,2H),3.28(s,3H),1.48(t,J=7.2Hz,3H)。
中间体32：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体32A(105mg)皂化提供中间体32(93mg,98%)。MS(ESI)265.1(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.12(dt,J=8.2,0.9Hz,1H),7.72-7.62(m,1H),7.42(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.27(ddd,J=8.1,7.0,0.8Hz,1H),4.62(t,J=5.4Hz,2H),3.93(t,J=5.4Hz,2H),3.49-3.43(m,2H),3.37-3.32(m,2H),3.17(s,3H)。
中间体33：1-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体33A：1-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根据制备中间体19B的程序，利用3-(溴甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(150mg)烷基化提供中间体33A(180mg,48%)。MS(ESI)360.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.22(d,J=8.4Hz,1H),7.56-7.43(m,2H),7.32(ddd,J=8.0,6.8,1.1Hz,1H),4.67(d,J=7.7Hz,2H),4.57-4.44(m,2H),4.02(t,J=8.5Hz,2H),3.80(dd,J=8.9,5.2Hz,2H),3.24(ddd,J=7.9,5.1,2.6Hz,1H),1.48(t,J=7.0Hz,3H),1.44(s,9H)。
中间体33：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体33A(180mg)皂化提供中间体33(155mg,93%)。MS(ESI)332.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.16(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.73(d,J=8.6Hz,1H),7.50(ddd,J=8.5,7.2,1.1Hz,1H),7.33(ddd,J=8.0,7.0,0.8Hz,1H),4.72(d,J=7.3Hz,2H),4.06-3.96(m,2H),3.84(br.s.,2H),3.27-3.17(m,1H),1.41(s,9H)。
中间体34：1-(2-(苄基氧基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体34A：1-(2-(苄基氧基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根据制备中间体19B的程序，利用((2-溴乙氧基)甲基)苯使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(120mg)烷基化提供中间体34A(120mg,59%)。MS(ESI)325.2(M+H)+；1HNMR(500MHz，氯仿-d)d8.21(d,J=8.3Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz,1H),7.40(d,J=1.4Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.25-7.20(m,3H),7.11-7.06(m,2H),4.66(t,J=5.5Hz,2H),4.52(q,J=7.2Hz,2H),4.40(s,2H),3.93(t,J=5.4Hz,2H),1.47(t,J=7.0Hz,3H)。
中间体34：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体34A(120mg)皂化提供中间体34(100mg,91%)。MS(ESI)297.2(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)d8.15(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.42(ddd,J=8.5,7.1,1.0Hz,1H),7.33-7.25(m,1H),7.20-7.13(m,3H),7.05-6.90(m,2H),4.65(t,J=5.2Hz,2H),4.37(s,2H),3.91(t,J=5.1Hz,2H)。
中间体35：1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-3-甲酸
将中间体34(84mg,0.283mmol)溶解于MeOH(2mL)中，脱气，并添加10%Pd/C(15mg)，在H2气球下搅拌2小时。过滤并浓缩，从而提供呈白色固体的中间体35(55mg,94%)。MS(ESI)207.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)d8.14(dt,J=8.3,1.0Hz,1H),7.72-7.62(m,1H),7.45(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.29(ddd,J=8.1,7.1,0.9Hz,1H),4.64-4.53(m,2H),4.07-3.97(m,2H)。
中间体36：1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体36A：1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根据制备中间体19B的程序，利用4-(2-溴乙基)四氢-2H-吡喃使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(120mg)烷基化提供中间体36A(90mg,47%)。MS(ESI)303.2(M+H)+；1HNMR(500MHz，氯仿-d)d8.23(dt,J=8.3,1.0Hz,1H),7.54-7.42(m,2H),7.31(ddd,J=8.0,5.9,1.8Hz,1H),4.62-4.43(m,4H),4.01-3.87(m,2H),3.34(td,J=11.8,2.1Hz,2H),1.98-1.85(m,2H),1.65(dd,J=12.9,1.9Hz,2H),1.54(dd,J=7.4,3.6Hz,1H),1.48(t,J=7.2Hz,3H),1.41-1.29(m,2H)。
中间体36：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体36A(90mg)皂化提供中间体36(80mg,98%)。MS(ESI)275.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)d8.22-8.12(m,1H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),7.45(ddd,J=8.4,7.0,0.9Hz,1H),7.30(ddd,J=8.1,7.1,0.7Hz,1H),4.51(t,J=7.3Hz,2H),3.96-3.81(m,2H),3.38-3.24(m,2H),1.86(q,J=7.0Hz,2H),1.72-1.60(m,2H),1.54-1.42(m,1H),1.37-1.24(m,2H)。
中间体37：1-(3-(苄基氧基)丙基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体37A：1-(3-(苄基氧基)丙基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根据制备中间体19B的程序，利用((3-溴丙氧基)甲基)苯使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(120mg)烷基化提供中间体37A(105mg,49%)。MS(ESI)339.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.22(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.37-7.25(m,6H),4.66-4.60(m,2H),4.56-4.48(m,2H),4.43(s,2H),3.40(t,J=5.7Hz,2H),2.35-2.21(m,2H),1.48(t,J=7.2Hz,3H)。
中间体37：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体37A(105mg)皂化提供中间体37(88mg,91%)。MS(ESI)339.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)d8.15(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=8.6Hz,1H),7.38(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.31-7.20(m,7H),4.54(t,J=6.7Hz,2H),4.34(s,2H),3.41-3.36(m,2H),2.25-2.10(m,2H)。
中间体38：1-(3-羟基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸
将中间体37(80mg,0.258mmol)溶解于MeOH(3mL)中，脱气，并添加10%Pd/C(20mg)。在H2气球下搅拌3小时，过滤并在真空下浓缩，从而提供呈无色油状物的中间体38(50mg,75%)。MS(ESI)221.1(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)d8.17-8.13(m,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.46(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.30(ddd,J=8.0,7.1,0.8Hz,1H),4.60(t,J=6.9Hz,2H),3.55(t,J=6.1Hz,2H),2.14(t,J=6.3Hz,2H)。
中间体39：1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体39A：1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根据制备中间体19B的程序，利用1-溴-3-甲氧基丙烷使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(80mg)烷基化提供中间体39A(50mg,45%)。MS(ESI)263.2(M+H)+；1HNMR(500MHz，氯仿-d)d8.21(d,J=8.3Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz,1H),7.40(d,J=1.4Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.25-7.20(m,3H),7.11-7.06(m,2H),4.66(t,J=5.5Hz,2H),4.52(q,J=7.2Hz,2H),4.40(s,2H),3.93(t,J=5.4Hz,2H),1.47(t,J=7.0Hz,3H)。
中间体39：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体39A(50mg)皂化提供中间体39(44mg,99%)。MS(ESI)235.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)d8.14(dt,J=8.3,0.9Hz,1H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),7.49-7.41(m,1H),7.29(ddd,J=8.1,7.0,0.8Hz,1H),4.61-4.54(m,2H),3.28(t,J=5.9Hz,2H),3.25(s,3H),2.16(t,J=6.1Hz,2H)。
中间体40：1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体40A：1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根据制备中间体19B的程序，利用4-(溴甲基)吡啶使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(70mg)烷基化提供中间体40A(50mg,48%)。MS(ESI)282.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)d8.61-8.42(m,2H),8.26(dt,J=8.2,1.1Hz,1H),7.47-7.37(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.31(d,J=0.7Hz,1H),7.06-6.99(m,2H),5.70(s,2H),4.54(q,J=7.3Hz,2H),1.48(t,J=7.2Hz,3H)。
中间体40：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体40A(50mg)皂化提供中间体40(45mg,95%)。MS(ESI)254.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)d8.56-8.44(m,2H),8.28-8.13(m,1H),7.70-7.57(m,1H),7.48(d,J=1.3Hz,1H),7.36(dd,J=8.3,1.0Hz,1H),7.26-7.15(m,2H),5.84(s,2H)。
中间体41：1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体41A：1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根据制备中间体19B的程序，利用2-(溴甲基)吡啶使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(70mg)烷基化提供中间体41A(88mg,85%)。MS(ESI)282.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)d8.61-8.54(m,1H),8.24(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),7.55(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.45(dt,J=8.5,0.9Hz,1H),7.38(ddd,J=8.4,6.9,1.2Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.20-7.14(m,1H),6.92(d,J=7.9Hz,1H),5.84(s,2H),4.54(q,J=7.3Hz,2H),1.49(t,J=7.2Hz,3H)。
中间体41：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体41A(88mg)皂化提供中间体41(105mg,91%)。MS(ESI)254.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)d8.67(dd,J=5.4,0.8Hz,1H),8.21(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),8.12(td,J=7.8,1.8Hz,1H),7.74-7.61(m,2H),7.51(ddd,J=8.4,7.1,1.0Hz,1H),7.42(d,J=7.9Hz,1H),7.37(ddd,J=8.1,7.1,0.9Hz,1H),5.99(s,2H)。
中间体42：1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体42A：1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根据制备中间体19B的程序，利用3-(溴甲基)吡啶使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(70mg)烷基化提供中间体42A(18mg,18%)。MS(ESI)282.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)d8.61(d,J=1.8Hz,1H),8.54(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.25(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),7.54-7.47(m,1H),7.45-7.30(m,3H),7.22(ddd,J=7.9,4.8,0.8Hz,1H),5.73(s,2H),4.55(q,J=7.0Hz,2H),1.50(t,J=7.2Hz,3H)。
中间体42：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体42A(18mg)皂化提供中间体42(23mg,98%)。MS(ESI)254.1(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)d8.94-8.84(m,1H),8.78(d,J=5.5Hz,1H),8.49-8.37(m,1H),8.18(dt,J=8.3,0.8Hz,1H),8.02-7.92(m,1H),7.77(d,J=8.5Hz,1H),7.52(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.36(ddd,J=8.1,7.2,0.7Hz,1H),5.98(s,2H)。
中间体43：6-氟-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体44：6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸
向含有于DMF(3mL)中的6-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(200mg,1.030mmol)的小瓶中添加2,2-二甲基环氧乙烷(0.458mL,5.15mmol)和Cs2CO3(403mg,1.236mmol)。将小瓶密封，并在80℃下将该混合物搅拌3小时。用水淬灭，用1NHCl酸化。用EtOAc萃取，将有机层浓缩，并装载于10g管柱上，用MeOH/DCM洗脱。收集两个级分：第一级分：5%MeOH；第二级分：8%MeOH。
第一级分提供中间体43(26mg,11%)。MS(ESI)235.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.78(br.s.,1H),8.05(dd,J=9.1,5.5Hz,1H),7.55(dt,J=9.9,1.1Hz,1H),7.44-7.32(m,1H),7.21(td,J=9.3,2.3Hz,1H),1.93(d,J=1.1Hz,3H),1.79(d,J=1.4Hz,3H)。
第二级分提供中间体44(90mg,36%)。MS(ESI)253.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)d8.10(dd,J=9.0,5.3Hz,1H),7.44(dd,J=9.5,2.0Hz,1H),7.08(td,J=9.1,2.1Hz,1H),4.39(s,2H),1.24(s,6H)。
中间体45：5-氟-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体46：5-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸
向含有于ACN(3mL)中的5-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(200mg,1.03mmol)的小瓶中添加2,2-二甲基环氧乙烷(0.458mL,5.15mmol)和Cs2CO3(403mg,1.24mmol)。将小瓶密封，并在80℃下将该混合物搅拌3小时。过滤，浓缩，并将残余物装载至10g管柱上，用EtOAc/Hex(0%至60%)洗脱；在40%EtOAc下收集第一级分。然后用MeOH/DCM(0%至10%)洗脱；在10%MeOH下收集第二级分。
将第二级分浓缩，从而提供中间体45(20mg,8%)。MS(ESI)235.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)d7.84-7.70(m,1H),7.63(ddd,J=9.4,2.5,0.7Hz,1H),7.29(dt,J=3.1,1.5Hz,1H),7.21(td,J=9.2,2.4Hz,1H),1.98(d,J=1.3Hz,3H),1.76(d,J=1.3Hz,3H)。
将第一级分浓缩，从而提供中间体46A(130mg,48%)。MS(ESI)267.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)d7.81-7.76(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.18(td,J=8.9,2.4Hz,1H),4.42(s,2H),4.02-3.97(m,3H),1.26(s,6H)。
中间体46：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体46A(130mg)皂化提供呈白色固体的中间体46(115mg,93%)。MS(ESI)253.1(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)d7.77-7.68(m,2H),7.32-7.20(m,1H),4.43(s,2H),1.30-1.21(m,6H)。
中间体47：1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体47A：1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根据制备中间体19B的程序，利用2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(150mg)烷基化提供中间体47A(163mg,72%)。MS(ESI)267.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)d8.20(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.43(ddd,J=8.4,7.1,1.2Hz,1H),7.31(ddd,J=8.0,6.9,0.9Hz,1H),4.62-4.45(m,4H),4.00-3.81(m,2H),3.33(td,J=11.6,2.5Hz,1H),1.91-1.80(m,1H),1.68-1.59(m,1H),1.57-1.44(m,6H),1.42-1.28(m,1H)。
中间体47：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体47A(46mg)皂化提供呈白色固体的中间体47(30mg,72%)。MS(ESI)261.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)d8.13(dd,J=8.1,0.9Hz,1H),7.75-7.62(m,1H),7.52-7.40(m,1H),7.40-7.25(m,1H),4.59-4.41(m,2H),3.94-3.80(m,2H),1.93-1.78(m,1H),1.65(d,J=11.7Hz,1H),1.59-1.42(m,3H),1.41-1.26(m,1H)。
中间体48：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸
中间体48A：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向含有于DMF(3mL)中的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(120mg,0.681mmol)的小瓶中添加2,2-二甲基环氧乙烷(0.303mL,3.41mmol)和Cs2CO3(266mg,0.817mmol)。将小瓶密封，并在80℃下将该混合物搅拌3小时。用水淬灭，用EtOAc萃取，浓缩，且将残余物装载至10g管柱上，用EtOAc/Hex(0%至60%)洗脱；在40%EtOAc下收集级分。浓缩，从而提供中间体48A(134mg,79%)。MS(ESI)249.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)d8.45(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),8.33(dd,J=4.7,1.7Hz,1H),7.99(s,1H),7.24(dd,J=7.9,4.6Hz,1H),4.44(s,1H),4.33(s,2H),3.92(s,3H),1.24(s,6H)。
中间体48：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体48A(134mg)皂化提供呈白色固体的中间体48(127mg,99%)。MS(ESI)235.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)d8.47(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),8.29(d,J=4.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.23(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),4.33(s,2H),1.17(s,6H)。
中间体49：5-氟-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体49A：5-氟-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
根据制备中间体19B的程序，利用3-(溴甲基)四氢呋喃使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(100mg)烷基化提供中间体49A(66mg,46%)。MS(ESI)279.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)d7.87-7.81(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.22(td,J=8.9,2.4Hz,1H),4.41(d,J=7.7Hz,2H),4.06-4.00(m,3H),3.97-3.92(m,1H),3.80-3.67(m,2H),3.60(dd,J=9.1,4.7Hz,1H),3.11-2.95(m,1H),2.08-1.96(m,1H),1.74-1.64(m,1H)。
中间体49：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体49A(68mg)皂化提供呈白色固体的中间体49(63mg,98%)。MS(ESI)265.2(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)d7.74-7.67(m,2H),7.26(td,J=8.9,2.5Hz,1H),4.47(d,J=7.7Hz,2H),3.92(td,J=8.3,5.5Hz,1H),3.77-3.69(m,2H),3.60(dd,J=8.8,5.2Hz,1H),3.01-2.87(m,1H),2.08-1.95(m,1H),1.80-1.69(m,1H)。
中间体50：6-氟-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体50A：6-氟-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
根据制备中间体19B的程序，利用3-(溴甲基)四氢呋喃使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(100mg)烷基化提供中间体50A(68mg,47%)。MS(ESI)279.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)d8.22-8.15(m,1H),7.18-7.04(m,2H),4.37(d,J=7.7Hz,2H),4.03(s,3H),3.96(td,J=8.3,5.4Hz,2H),3.82-3.72(m,2H),3.61(dd,J=9.0,4.8Hz,1H),3.09-2.95(m,1H),2.02(dtd,J=12.9,8.0,5.5Hz,1H),1.74-1.63(m,1H)。
中间体50：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体50A(68mg)皂化提供呈白色固体的中间体50(50mg,77%)。MS(ESI)265.2(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)d8.12(dd,J=8.7,5.1Hz,1H),7.44(dd,J=9.4,1.9Hz,1H),7.10(td,J=9.1,2.2Hz,1H),4.43(d,J=7.7Hz,2H),3.93(td,J=8.2,5.4Hz,1H),3.84-3.71(m,2H),3.61(dd,J=8.8,5.5Hz,1H),3.04-2.83(m,1H),2.12-1.93(m,1H),1.84-1.65(m,1H)。
中间体51：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体51A：6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(130mg,0.59mmol)与三溴化铝(787mg,2.95mmol)混合于EtSH(2ml)中，并在室温下搅拌2小时。冷却至0℃，逐滴添加MeOH，浓缩，且将残余物装载至10g管柱上，用EtOAc/Hex(0%至40%)洗脱；在30%EtOAc下收集级分，浓缩，从而提供中间体51A(50mg,41%)。MS(ESI)207.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)d8.25(s,1H),8.15(dd,J=2.1,0.8Hz,1H),7.99(dd,J=9.5,0.7Hz,1H),7.27(dd,J=9.6,2.1Hz,1H),4.35(q,J=7.3Hz,2H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。
中间体51B：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向中间体51A(50mg,0.24mmol)于乙腈(3ml)和水(0.2ml)中的溶液中添加K2CO3(134mg,0.970mmol)和2,2-二甲基环氧乙烷(0.646ml,7.27mmol)。藉由MW将该反应混合物加热至120℃并持续35分钟，LCMS显示反应完全且形成期望产物。过滤，并藉助制备型HPLC纯化，从而提供中间体51B(51mg,76%)。MS(ESI)279.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)d8.35(s,1H),8.34-8.31(m,1H),8.11-8.04(m,1H),7.29(dd,J=9.6,2.1Hz,1H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),3.86(s,2H),1.45-1.39(m,9H)
中间体51：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体51B(51mg)皂化提供呈白色固体的中间体51(25mg,55%)。MS(ESI)251.2(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)d8.33(dd,J=2.2,0.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.03(dd,J=9.6,0.6Hz,1H),7.37(dd,J=9.6,1.9Hz,1H),3.86(s,2H),1.35(s,6H)
中间体52：6-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体52A：6-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向含有于CH3CN(3mL)中的中间体51A(30mg,0.145mmol)的小瓶中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(30.3mg,0.218mmol)和Cs2CO3(95mg,0.29mmol)。将小瓶密封，并在70℃下将该混合物搅拌3小时。LC/MS显示反应完全。过滤并浓缩。将残余物装载至10g管柱上，用EtOAc/Hex(0%至50%)洗脱；在30%EtOAc下收集级分，浓缩，从而提供中间体52A(25mg,65%)。MS(ESI)265.2(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)d8.35(dd,J=2.2,0.5Hz,1H),8.27(s,1H),8.03-7.99(m,1H),7.34(dd,J=9.6,2.2Hz,1H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),4.22-4.15(m,2H),3.82-3.74(m,2H),3.50-3.41(m,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。
中间体52：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体52A(25mg)皂化提供呈白色固体的中间体52(12mg,54%)。MS(ESI)237.1(M+H)+。
中间体53：6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体53A：6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
根据制备中间体52A的程序，利用1-(2-溴乙基)吡咯烷使中间体51A(36mg)烷基化提供呈白色固体的中间体53A(29mg,55%)。MS(ESI)304.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)d8.39-8.25(m,3H),8.07(d,J=9.5Hz,1H),7.21(dd,J=9.7,2.2Hz,1H),4.44-4.38(m,3H),4.38-4.33(m,1H),4.06-3.94(m,2H),3.69-3.62(m,2H),3.05(d,J=9.7Hz,2H),2.17(d,J=4.0Hz,4H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)。
中间体53：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体53A(29mg)皂化提供呈白色固体的中间体53(16mg,61%)。MS(ESI)276.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)d8.41(d,J=1.5Hz,1H),8.30(s,1H),8.04(d,J=9.5Hz,1H),7.39(dd,J=9.6,2.1Hz,1H),4.47-4.40(m,2H),3.80(d,J=7.5Hz,2H),3.76-3.68(m,2H),3.25(br.s.,2H),2.21-2.12(m,2H),2.09(br.s.,2H)。
中间体54：6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体54A：6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
根据制备中间体52A的程序，利用2-溴-N,N-二甲基乙胺使中间体51A(35mg)烷基化提供呈白色固体的中间体54A(20mg,43%)。MS(ESI)278.2(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)d8.47(dd,J=2.2,0.8Hz,1H),8.32(s,1H),8.07(dd,J=9.6,0.5Hz,1H),7.42(dd,J=9.6,2.2Hz,1H),4.52-4.42(m,2H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),3.70-3.61(m,2H),3.06-2.99(m,6H),1.45-1.35(m,3H)。
中间体54：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体54A(18mg)皂化提供呈白色固体的中间体54(8mg,61%)。MS(ESI)250.2(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)d8.47(dd,J=2.2,0.6Hz,1H),8.32(s,1H),8.11-8.07(m,1H),7.41(dd,J=9.6,2.2Hz,1H),4.49-4.40(m,2H),3.71-3.60(m,2H),3.02(s,6H)。
中间体55：6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体55A：6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
根据制备中间体52A的程序，利用4-(2-溴乙基)吗啉使中间体51A(40mg)烷基化提供呈白色固体的中间体55A(47mg,76%)。MS(ESI)320.3(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)d8.30(s,1H),8.13-8.10(m,1H),8.02(dd,J=9.7,0.7Hz,1H),7.20(dd,J=9.7,2.2Hz,1H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),4.11(t,J=5.6Hz,2H),3.77-3.69(m,4H),2.83(t,J=5.6Hz,2H),2.61-2.53(m,4H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。
中间体55：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体55A(47mg)皂化提供呈白色固体的中间体55(58mg,97%)。MS(ESI)320.3(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)d8.38(dd,J=2.2,0.7Hz,1H),8.32(s,1H),8.09(dd,J=9.7,0.7Hz,1H),7.36(dd,J=9.7,2.2Hz,1H),4.51-4.43(m,2H),3.97(br.s.,4H),3.72-3.64(m,2H),3.61-3.35(m,4H)。
中间体56：5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体56A：5-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(300mg,1.36mmol)与三溴化铝(1817mg,6.81mmol)混合于EtSH(5ml)中，并在室温下搅拌3小时。冷却至0℃，逐滴添加MeOH，然后逐滴添加水。用EtOAc萃取。浓缩，并将残余物装载至24g管柱上，用EtOAc/Hex(0%至40%)洗脱；在30%EtOAc下收集级分，浓缩，从而提供中间体56A(90mg,32%)。MS(ESI)207.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)d8.42(dd,J=7.5,0.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.41-7.27(m,1H),6.67(dd,J=7.5,2.6Hz,1H),4.32(q,J=7.0Hz,2H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)。
中间体56B：5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向中间体56A(22mg,0.107mmol)于乙腈(3ml)和水(0.2ml)中的溶液中添加K2CO3(59.0mg,0.427mmol)和2,2-二甲基环氧乙烷(0.142ml,1.600mmol)。藉由微波将该反应混合物加热至120℃并持续30分钟。再添加2,2-二甲基环氧乙烷(0.142ml,1.60mmol)，且在120℃下将该混合物搅拌30分钟。浓缩该混合物，且将残余物装载至10g管柱上，用EtOAc/Hex(0%至40%)洗脱；在30%EtOAc下收集产物，浓缩，从而提供中间体56B(27mg,91%)。MS(ESI)279.3(M+H)+。
中间体56：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体56B(27mg)皂化提供呈白色固体的中间体56(19mg,78%)。MS(ESI)251.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)d8.54-8.42(m,1H),8.25(s,1H),7.42(d,J=2.6Hz,1H),6.82(dd,J=7.5,2.6Hz,1H),3.92(s,2H),1.35(s,6H)。
中间体57：5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(19mg)皂化提供呈白色固体的中间体57(16mg,97%)。MS(ESI)193.1(M+H)+。
中间体58：5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体58A：5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向含有于DMF(3mL)中的中间体56A(45mg,0.22mmol)的小瓶中添加1-(2-溴乙基)吡咯烷氢溴酸盐(85mg,0.33mmol)和Cs2CO3(213mg,0.655mmol)。将小瓶密封，并在70℃下将该混合物搅拌16小时。LC/MS显示反应完全。过滤并浓缩。藉助制备型HPLC纯化，从而提供中间体58A(48mg,73%)。MS(ESI)304.3(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)d8.55(dd,J=7.4,0.6Hz,1H),8.30(s,1H),7.52(d,J=2.8Hz,1H),6.86(dd,J=7.7,2.8Hz,1H),4.55-4.47(m,2H),4.36(q,J=7.0Hz,2H),3.84-3.73(m,4H),3.29-3.19(m,2H),2.21(br.s.,2H),2.08(br.s.,2H),1.46-1.33(m,3H)。
中间体58：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体58A(48mg)皂化提供呈白色固体的中间体58(34mg,55%)。MS(ESI)276.3(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)dppm8.54(1H,dd,J=7.57,0.69Hz),8.29(1H,s),7.5(1H,d,J=2.75Hz),6.85(1H,dd,J=7.43,2.75Hz),4.44-4.56(2H,m),3.71-3.84(4H,m),3.26-3.28(2H,m),2.21(2H,br.s.),2.07(2H,br.s.)。
中间体59：5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体59A：5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
根据制备中间体58A的程序，利用1-溴-2-甲氧基乙烷使中间体56A(35mg)烷基化提供呈白色固体的中间体59A(37mg,82%)。MS(ESI)265.3(M+H)+；1HNMR(500MHz，氯仿-d)d8.31(dd,J=7.4,0.5Hz,1H),8.27(s,1H),7.42(d,J=2.8Hz,1H),6.66(dd,J=7.4,2.8Hz,1H),4.35(q,J=7.0Hz,2H),4.28-4.17(m,2H),3.85-3.74(m,2H),3.51-3.42(m,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)。
中间体59：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体59A(37mg)皂化提供呈白色固体的中间体59(28mg,85%)。MS(ESI)237.3(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)d8.47(dd,J=7.6,0.5Hz,1H),8.26(s,1H),7.44(d,J=2.6Hz,1H),6.77(dd,J=7.5,2.6Hz,1H),4.31-4.19(m,2H),3.90-3.75(m,2H),3.47-3.39(m,3H)。
中间体60：5-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体60A：5-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
根据制备中间体58A的程序，利用4-(2-溴乙基)吗啉使中间体56A(40mg)烷基化提供呈白色固体的中间体60A(51mg,82%)。MS(ESI)320.3(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)d8.30(dd,J=7.5,0.7Hz,1H),8.25(s,1H),7.40(d,J=2.6Hz,1H),6.60(dd,J=7.5,2.6Hz,1H),4.33(q,J=7.0Hz,2H),4.19(t,J=5.6Hz,2H),3.78-3.67(m,4H),2.83(t,J=5.6Hz,2H),2.61-2.53(m,4H),1.37(t,J=7.2Hz,3H)。
中间体60：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体60A(51mg)皂化提供呈白色固体的中间体60(60mg,93%)。MS(ESI)292.3(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)d8.53(dd,J=7.6,0.5Hz,1H),8.29(s,1H),7.50(d,J=2.6Hz,1H),6.83(dd,J=7.5,2.6Hz,1H),4.58-4.51(m,2H),4.05(br.s.,2H),3.88(br.s.,2H),3.78-3.70(m,2H),3.65-3.48(m,2H),3.45-3.34(m,2H)。
中间体61：5-(2-羟基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体61A：5-(2-羟基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向中间体56A(41mg,0.20mmol)于乙腈(3ml)和水(0.2ml)中的溶液中添加K2CO3(137mg,0.994mmol)和2-甲基环氧乙烷(0.417ml,5.97mmol)。在MW上将该反应混合物加热至120℃并持续30分钟。反应完全。浓缩，并将残余物装载至10g管柱上，用EtOAc/Hex(0%至50%)洗脱；在30%EtOAc下收集级分，浓缩，从而提供中间体61A(26mg,50%)。MS(ESI)265.2(M+H)+。
中间体61：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体61A(26mg)皂化提供呈白色固体的中间体61(21mg,82%)。MS(ESI)265.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)d8.46(dd,J=7.6,0.6Hz,1H),8.27-8.23(m,1H),7.41(d,J=2.6Hz,1H),6.84-6.75(m,1H),4.17(td,J=6.5,4.0Hz,1H),4.08-3.90(m,2H),1.38-1.23(m,3H)。
中间体62：5-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体62A：5-(2-(苄基氧基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
根据制备中间体58A的程序，利用((2-溴乙氧基)甲基)苯使5-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(43mg)烷基化提供中间体62A(71mg,99%)。MS(ESI)327.3(M+H)+。
中间体62B：5-(2-(苄基氧基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体62A(75mg)皂化提供呈白色固体的中间体62B(46mg,64%)。MS(ESI)313.2(M+H)+。
中间体62：
将中间体62B(43mg,0.138mmol)与MeOH(5mL)混合，脱气，添加10%Pd/C(约20mg)，在H2气球下搅拌过夜并持续16小时。过滤并浓缩，从而提供中间体62(26mg,85%)。MS(ESI)223.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)d8.46(d,J=7.7Hz,1H),8.25(s,1H),7.42(d,J=2.6Hz,1H),6.78(dd,J=7.6,2.8Hz,1H),4.25-4.14(m,2H),3.97-3.87(m,2H)。
中间体63：5-(2-羟基-3-甲氧基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体63A：5-(2-羟基-3-甲氧基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向中间体56A(38mg,0.184mmol)于乙腈(3ml)和水(0.2ml)中的溶液中添加K2CO3(102mg,0.737mmol)和2-(甲氧基甲基)环氧乙烷(487mg,5.53mmol)。在MW上将该反应混合物加热至120℃并持续35min，LCMS显示反应完全且形成期望产物。过滤，并藉助制备型HPLC纯化，从而提供中间体63A(30mg,55%)。MS(ESI)295.2(M+H)+。
中间体63：
根据制备中间体17的程序，利用氢氧化锂使中间体63A(60mg)皂化提供呈白色固体的中间体63(47mg,87%)。MS(ESI)267.1(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.48-8.45(m,1H),8.26(s,1H),7.43(d,J=2.8Hz,1H),6.78(dd,J=7.4,2.8Hz,1H),4.24-4.06(m,3H),3.60-3.53(m,2H),3.46-3.38(m,3H)。
中间体66：4-(4-氨基苯基)异喹啉-1(2H)-酮，TFA
向4-溴异喹啉-1(2H)-酮(166mg,0.741mmol)、(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)硼酸(176mg,0.741mmol)和K3PO4(393mg,1.85mmol)中添加二噁烷(9mL)和水(1mL)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(5×)冲洗)。添加Pd(PPh3)4(43mg,0.037mmol)，然后使该混合物脱气(2×)。将反应小瓶密封，并在150℃下于微波反应器中加热40分钟。将该反应混合物浓缩，然后藉由快速色谱(0%至100%EtOAc/Hex)纯化残余物。将产物溶解于DCM(2mL)中，然后用TFA(1mL)处理。在室温下将该混合物搅拌1小时，浓缩，并经由制备型HPLC纯化，从而提供中间体66(117mg，45%产率)。MS(ESI)m/z：237.1(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.41(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.70(ddd,J=8.3,7.0,1.5Hz,1H),7.61-7.50(m,5H),7.49-7.42(m,2H),7.14(s,1H),3.35(s,1H)。
中间体67：2-(4-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)乙酸
中间体67A：2-(4-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)乙酸乙酯
向4-溴异喹啉-1(2H)-酮(166mg,0.741mmol)、中间体1A(215mg,0.741mmol)和K3PO4(393mg,1.85mmol)中添加二噁烷(9mL)和水(1mL)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(5×)冲洗)。添加Pd(PPh3)4(43mg,0.037mmol)，然后使该混合物脱气(2×)。将反应小瓶密封，并在150℃下于微波反应器中加热40分钟。将该反应混合物浓缩，然后经由制备型HPLC纯化，从而提供中间体67A(21mg，9.2%产率)。MS(ESI)m/z：308.1(M+H)+。
中间体67：
用1M氢氧化锂(0.2ml,0.200mmol)处理中间体67A(21mg,0.068mmol)于THF中的溶液。在室温下将该混合物搅拌16小时，然后浓缩。经由制备型HPLC纯化残余物，从而提供中间体67(13mg，68%产率)。MS(ESI)m/z：280.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.40(br.s.,1H),11.43(d,J=5.2Hz,1H),8.30(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),7.69(ddd,J=8.1,7.0,1.4Hz,1H),7.57-7.49(m,2H),7.42-7.33(m,5H),7.08(d,J=5.8Hz,1H),3.31(br.s.,2H)。
中间体68：4-溴-6,7-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
向6,7-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(205mg,1.00mmol)于AcOH(2mL)中的溶液中添加于AcOH(1mL)中的溴(192mg,1.199mmol)。在室温下将该混合物搅拌1小时，然后倾倒至冰上，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，然后浓缩。藉由快速色谱(0%至80%EtOAc/Hex)纯化产物，从而提供呈白色泡沫状的中间体68(230mg，0.81mmol，81%产率)。MS(ESI)m/z：283.9(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.42(br.s.,1H),7.62(s,1H),7.44(br.s.,1H),7.13(s,1H),3.94(s,3H),3.89(s,3H)。
中间体69：6-异丙氧基吲哚啉
中间体69A：6-(苄基氧基)吲哚啉
在0℃下向6-(苄基氧基)-1H-吲哚(580mg,2.60mmol)于EtOH(5mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(326mg,5.20mmol)。在室温下将该混合物搅拌16小时，然后浓缩。经由制备型HPLC纯化残余物，从而提供呈黄色油状物的实施例69A(280mg；32%产率)。MS(ESI)m/z：226.1(M+H)+；1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ10.54(br.s.,2H),7.46-7.32(m,5H),7.26(d,J=8.5Hz,1H),7.13(d,J=2.2Hz,1H),6.99(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),4.99(s,2H),3.97-3.84(m,2H),3.23(t,J=7.6Hz,2H)。
中间体69B：6-(苄基氧基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯
在室温下向中间体69A(270mg,1.20mmol)和Boc2O(0.334mL,1.44mmol)于THF中的混合物中添加cat.DMAP。在室温下将所得混合物搅拌16小时，然后浓缩。经由快速色谱(0%至50%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供中间体69B(150mg；39%产率)。MS(ESI)m/z：326.1(M+H)+；1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ7.54-7.46(m,2H),7.45-7.37(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.04(d,J=8.0Hz,1H),6.60(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),5.10(s,2H),4.10-3.91(m,2H),3.04(t,J=8.7Hz,2H),1.71-1.55(m,9H)。
中间体69C：6-羟基吲哚啉-1-甲酸叔丁酯
向中间体69B(140mg,0.43mmol)于MeOH(5mL)中的经脱气溶液中添加10%Pd/C(30mg)。在H2(气球)下将该混合物搅拌4小时。将该混合物过滤并浓缩，从而提供呈白色固体的中间体69C(90mg；89%产率)。MS(ESI)m/z：236.1(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.32-7.12(m,1H),6.93-6.85(m,1H),6.41-6.30(m,1H),3.95-3.85(m,2H),3.01-2.88(m,2H),1.54(br.s.,9H)。
中间体69D：6-异丙氧基吲哚啉-1-甲酸叔丁酯
将中间体69C(45mg,0.19mmol)与2-碘丙烷(163mg,0.956mmol)、Cs2CO3(93mg,0.287mmol)混合于DMF(3mL)中。在80℃下将该混合物搅拌16小时，然后浓缩。经由快速色谱(0%至40%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供呈无色泡沫状的中间体69D(35mg；66%产率)。MS(ESI)m/z：277.9(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.50-7.26(m,1H),7.01-6.95(m,1H),6.46(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.50(dt,J=11.9,6.0Hz,1H),3.99-3.83(m,2H),3.03-2.92(m,2H),1.64-1.48(m,9H),1.32-1.25(m,6H)。
中间体69：
将中间体69D(35mg,0.13mmol)与TFA(0.5mL)和DCM(1mL)混合，并在室温下搅拌20分钟。浓缩该混合物，从而提供呈无色泡沫状的中间体69(36mg；99%产率)。MS(ESI)m/z：177.9(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.40-7.31(m,1H),7.05-6.95(m,2H),4.61(dt,J=12.1,6.1Hz,1H),3.86(t,J=7.7Hz,2H),3.24(t,J=7.7Hz,2H),1.34-1.27(m,6H)。
中间体70：1-(异吲哚啉-2-基)-2-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酮
中间体70A：2-(4-溴-3-甲基苯基)-1-(异吲哚啉-2-基)乙酮
向2-(4-溴-3-甲基苯基)乙酸(200mg,0.87mmol)、异吲哚啉(0.109mL,0.96mmol)和DIEA(0.305mL,1.75mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(398mg,1.05mmol)。在室温下将该混合物搅拌19小时。该反应混合物用EtOAc稀释，然后用H2O、饱和Na2CO3和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。藉由快速色谱纯化粗产物，从而提供呈灰白色固体的中间体70A(128mg，44%产率)。MS(ESI)329.9(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.32-7.27(m,3H),7.25-7.20(m,2H),7.01(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),4.82(d,J=5.3Hz,4H),3.69(s,2H),2.38(s,3H)。
中间体70：
向中间体70A(128mg,0.388mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(118mg,0.465mmol)和乙酸钾(114mg,1.16mmol)于二噁烷(2mL)中的经脱气(抽空并用Ar(3×)冲洗)混合物中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(15.8mg,0.019mmol)。使该混合物脱气(2×)，然后将小瓶密封，并在110℃下搅拌2.5小时。该反应混合物用EtOAc稀释，并用H2O和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，经1″SiO2垫过滤，并浓缩。藉由快速色谱(0%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度)纯化粗产物，从而提供呈黄色固体的中间体70(126mg，86%产率)。MS(ESI)378.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.73(d,J=7.7Hz,1H),7.32-7.23(m,3H),7.21-7.10(m,3H),4.82(s,2H),4.75(s,2H),3.75(s,2H),2.52(s,3H),1.32(s,12H)。
中间体71：1-(吲哚啉-1-基)-2-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酮
根据制备中间体70的程序，用吲哚啉替代异吲哚啉提供中间体71。MS(ESI)378.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.26(d,J=7.9Hz,1H),7.73(d,J=7.5Hz,1H),7.23-7.07(m,4H),7.04-6.96(m,1H),4.01(t,J=8.5Hz,2H),3.78(s,2H),3.13(t,J=8.5Hz,2H),2.52(s,3H),1.33(s,12H)。
中间体72：2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-(吲哚啉-1-基)乙酮
根据制备中间体5的程序，用吲哚啉替代异吲哚啉提供中间体72。MS(ESI)382.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.24(d,J=8.1Hz,1H),7.71(dd,J=7.5,6.6Hz,1H),7.23-7.13(m,2H),7.11(d,J=7.7Hz,1H),7.06-6.99(m,2H),4.03(t,J=8.5Hz,2H),3.82(s,2H),3.16(t,J=8.5Hz,2H),1.35(s,12H)。
中间体73：4-溴-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
向6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(112mg,0.639mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加NBS(137mg,0.767mmol)。在室温下将该混合物搅拌过夜，然后浓缩。经由制备型HPLC纯化残余物，从而提供呈白色固体的中间体73(120mg，74%产率)。MS(ESI)m/z：253.9(M+H)+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(br.s.,1H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),7.53(d,J=4.4Hz,1H),7.18(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.11(d,J=2.4Hz,1H),3.99-3.87(m,3H)。
中间体74：1-(吲哚啉-6-基氧基)-2-甲基丙-2-醇，TFA
中间体74A：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯
向中间体69C(12mg,0.051mmol)和2,2-二甲基环氧乙烷(37mg,0.51mmol)于乙腈(1mL)中的混合物中添加于水(0.1mL)中的K2CO3(35mg,0.26mmol)。在100℃下于密封管中将该混合物搅拌3小时，然后浓缩。经由快速色谱(0%至40%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供中间体74A(12mg，64%产率)。MS(ESI)m/z：308.2(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ7.61-7.46(m,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),6.50(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),3.99(t,J=8.3Hz,2H),3.80(s,2H),3.07-2.96(m,2H),1.59(d,J=18.4Hz,9H),1.33(s,6H)。
中间体74：
将中间体74A(12mg,0.039mmol)与TFA(0.5mL)和DCM(0.5mL)一起搅拌20分钟，然后浓缩，从而提供中间体74(12mg，96%产率)。MS(ESI)m/z：208.2(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.41-7.32(m,1H),7.07-6.97(m,2H),3.84(t,J=7.7Hz,2H),3.81(s,2H),3.24(t,J=7.7Hz,2H),1.32(s,6H)。
中间体75：6-(吡啶-3-基甲氧基)吲哚啉，2TFA
中间体75A：6-(吡啶-3-基甲氧基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯
向吡啶-3-基甲醇(26.4mg,0.242mmol)、中间体69C(38mg,0.162mmol)和三苯基膦(106mg,0.404mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加DEAD(0.064mL,0.404mmol)。在室温下将该反应搅拌过夜。藉由制备型HPLC纯化该混合物，从而提供呈白色固体的中间体75A(42mg，59%产率)。MS(ESI)m/z：327.1(M+H)+；1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ15.42(br.s.,1H),8.91(s,1H),8.81(d,J=5.2Hz,1H),8.35(d,J=8.0Hz,1H),7.82(dd,J=8.0,5.5Hz,1H),7.63(br.s.,1H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),6.54(d,J=7.2Hz,1H),5.23(s,2H),4.00(t,J=8.5Hz,2H),3.04(t,J=8.5Hz,2H),1.56(br.s.,9H)。
中间体75：
在室温下将中间体75A(45mg,0.102mmol)与TFA(1mL)和DCM(2mL)一起搅拌20分钟，然后浓缩，从而提供呈黄色油状物的中间体75(47mg，100%产率)。MS(ESI)m/z：227.1(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.01(s,1H),8.85(d,J=5.5Hz,1H),8.70(d,J=8.5Hz,1H),8.10(dd,J=8.0,5.8Hz,1H),7.45(d,J=8.5Hz,1H),7.24(d,J=2.2Hz,1H),7.21(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),5.40(s,2H),3.94-3.85(m,2H),3.28(t,J=7.7Hz,2H)。
中间体76：6-(吡啶-2-基甲氧基)吲哚啉，2TFA
根据制备中间体75的程序，用吡啶-2-基甲醇替代吡啶-3-基甲醇提供中间体76。MS(ESI)m/z：227.1(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.82(dd,J=5.5,0.8Hz,1H),8.48(td,J=7.8,1.7Hz,1H),8.07(d,J=7.7Hz,1H),7.98-7.82(m,1H),7.46(d,J=8.5Hz,1H),7.35-7.14(m,2H),5.56-5.39(m,2H),3.93-3.82(m,2H),3.30-3.25(m,2H)。
中间体77：6-(吡啶-4-基甲氧基)吲哚啉，2TFA
根据制备中间体75的程序，用吡啶-4-基甲醇替代吡啶-3-基甲醇提供中间体77。MS(ESI)m/z：227.1(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.94-8.84(m,2H),8.22-8.15(m,2H),7.48-7.41(m,1H),7.25(d,J=2.2Hz,1H),7.21(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),5.51(s,2H),3.93-3.87(m,2H),3.28(t,J=7.7Hz,2H)。
中间体78：(R)-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)吲哚啉，TFA
根据制备中间体75的程序，用(S)-四氢呋喃-3-醇替代吡啶-3-基甲醇提供中间体78。MS(ESI)m/z：206.1(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.38(d,J=8.3Hz,1H),7.05(d,J=2.2Hz,1H),7.01(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),5.03(qd,J=4.0,1.5Hz,1H),4.02-3.79(m,6H),3.25(t,J=7.7Hz,2H),2.32-2.21(m,1H),2.12-2.04(m,1H)。
中间体79：(S)-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)吲哚啉，TFA
根据制备中间体75的程序，用(R)-四氢呋喃-3-醇替代吡啶-3-基甲醇提供中间体79。MS(ESI)m/z：206.1(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.40-7.35(m,1H),7.08-6.97(m,2H),4.05-3.81(m,6H),3.25(t,J=7.7Hz,2H),2.38-2.23(m,1H),2.17-2.03(m,1H)。
中间体80：(R)-6-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吲哚啉，2TFA
根据制备中间体75的程序，用(S)-1-甲基吡咯烷-3-醇替代吡啶-3-基甲醇提供中间体80。MS(ESI)m/z：219.1(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.46-7.39(m,1H),7.17-7.11(m,1H),7.10-7.03(m,1H),5.24(br.s.,1H),3.98-3.79(m,4H),3.50-3.35(m,1H),3.27(t,J=7.7Hz,2H),3.01(br.s.,3H),2.68(br.s.,1H),2.49-2.33(m,1H),2.27(br.s.,1H)。
中间体81：(S)-6-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吲哚啉，2TFA
根据制备中间体75的程序，用(R)-1-甲基吡咯烷-3-醇替代吡啶-3-基甲醇提供中间体81。MS(ESI)m/z：219.1(M+H)+。
中间体82：2-(吲哚啉-6-基氧基)-N,N-二甲基乙胺，2TFA
根据制备中间体75的程序，用2-(二甲基氨基)乙醇替代吡啶-3-基甲醇提供中间体82。MS(ESI)m/z：207.2(M+H)+。
中间体83：6-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吲哚啉，2TFA
根据制备中间体75的程序，用1-甲基哌啶-4-醇替代吡啶-3-基甲醇提供中间体83。MS(ESI)m/z：233.2(M+H)+。
中间体84：2-(吲哚啉-6-基氧基)乙酸甲酯
根据制备中间体69的程序，用2-溴乙酸甲酯替代2-碘丙烷提供中间体84。MS(ESI)m/z：208.1(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.05(d,J=2.2Hz,1H),7.02(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),4.77(s,2H),3.86(t,J=7.7Hz,2H),3.78-3.75(m,3H),3.24(t,J=7.7Hz,2H)。
中间体85：6-(环氧丙烷-3-基甲氧基)吲哚啉，TFA
根据制备中间体75的程序，用3-(溴甲基)环氧丙烷替代吡啶-3-基甲醇提供中间体85。MS(ESI)m/z：206.1(M+H)+。
中间体86：6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吲哚啉，2TFA
根据制备中间体69的程序，用甲基1-(2-溴乙基)吡咯烷氢溴酸盐替代2-碘丙烷提供中间体86。MS(ESI)m/z：233.1(M+H)+。
中间体87：1-(6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吲哚啉-1-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酮
中间体87A：2-(4-溴苯基)-1-(6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吲哚啉-1-基)乙酮
向2-(4-溴苯基)乙酸(92mg,0.43mmol)、中间体74(138mg,0.43mmol)和HATU(245mg,0.644mmol)于DMF(5mL)中的混合物中添加DIEA(0.375mL,2.15mmol)。在室温下将该混合物搅拌16小时。将该反应混合物浓缩，且藉由快速色谱(0%至80%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供呈无色泡沫状的中间体87A(162mg，93%产率)。MS(ESI)m/z：404.0(M+H)+；1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ7.93(d,J=2.2Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.20-7.14(m,J=8.3Hz,2H),7.04(d,J=8.3Hz,1H),6.60(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),4.11-4.02(m,2H),3.77(s,2H),3.72(s,2H),3.10(t,J=8.4Hz,2H),1.36-1.28(m,6H)。
中间体87：
向中间体87A(163mg,0.403mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(123mg,0.484mmol)和乙酸钾(119mg,1.21mmol)于二噁烷(4mL)中的混合物中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(8.9mg,0.012mmol)。使该反应混合物脱气(3×真空/Ar)，密封于小瓶中，并在110℃下加热2小时。用水稀释该反应混合物，然后用EtOAc萃取。浓缩有机相，且藉由快速色谱(0%至80%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供中间体87(178mg，98%产率)。MS(ESI)m/z：452.2(M+H)+；1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ7.95(d,J=2.2Hz,1H),7.81-7.77(m,J=8.3Hz,2H),7.34-7.30(m,J=8.0Hz,2H),7.02(d,J=8.3Hz,1H),6.59(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),4.05(t,J=8.4Hz,2H),3.80(d,J=13.2Hz,4H),3.07(t,J=8.3Hz,2H),1.34(s,12H),1.24-1.22(m,6H)。
中间体88：N,N-二甲基吲哚啉-6-甲酰胺，TFA
中间体88A：N,N-二甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺
向1H-吲哚-6-甲酸(110mg,0.683mmol)、二甲基胺HCl(83mg,1.024mmol)和HATU(389mg,1.024mmol)于DMF(3mL)中的混合物中添加DIEA(0.596mL,3.41mmol)。在室温下将该混合物搅拌2小时，然后浓缩。藉由制备型HPLC纯化该混合物，从而提供中间体88A(125mg，97%产率)。MS(ESI)m/z：189.0(M+H)+；1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ9.56(br.s.,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.38-7.34(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.12(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),6.53-6.48(m,1H),3.27-3.05(m,3H),2.99(br.s.,3H)。
中间体88：
在0℃下向中间体88A(125mg,0.664mmol)于AcOH(3mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(83mg,1.328mmol)。在0℃下将该混合物搅拌5分钟，升温至室温，并搅拌5小时。在0℃下利用20%NaOH使该反应混合物变成碱性，然后用DCM(3×70mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并经由制备型HPLC纯化，从而提供呈黄色油状物的中间体88(155mg，0.509mmol，77%产率)。MS(ESI)m/z：191.1(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.60-7.53(m,1H),7.52-7.46(m,2H),3.89(t,J=7.8Hz,2H),3.36(t,J=7.8Hz,2H),3.11(s,3H),3.00(s,3H)。
中间体89：吲哚啉-6-基(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，2TFA
根据制备中间体88的程序，用1-甲基哌嗪替代二甲基胺HCl提供中间体89。MS(ESI)m/z：246.1(M+H)+。
中间体90：(4-羟基哌啶-1-基)(吲哚啉-5-基)甲酮
根据制备中间体88的程序，用哌啶-4-醇替代二甲基胺HCl且用1H-吲哚-5-甲酸替代1H-吲哚-6-甲酸提供中间体90。MS(ESI)m/z：247.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.16-7.12(m,1H),7.03(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),6.51(d,J=7.9Hz,1H),3.93(br.s.,1H),3.84(tt,J=8.3,4.0Hz,2H),3.64-3.41(m,4H),3.19(ddd,J=13.2,9.5,3.3Hz,2H),2.99(t,J=8.5Hz,2H),1.88-1.73(m,2H),1.57-1.41(m,2H)。
中间体91：(4-羟基哌啶-1-基)(吲哚啉-6-基)甲酮，TFA
根据制备中间体88的程序，用哌啶-4-醇替代二甲基胺HCl提供中间体91。MS(ESI)m/z：247.1(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.57(dd,J=7.7,0.8Hz,1H),7.51-7.47(m,2H),4.16(br.s.,1H),3.95-3.88(m,3H),3.60(br.s.,1H),3.37(t,J=7.8Hz,3H),3.28-3.17(m,1H),2.02-1.88(m,1H),1.82(br.s.,1H),1.57(br.s.,1H),1.46(br.s.,1H)。
中间体92：吲哚啉-6-基(吗啉代)甲酮，TFA
根据制备中间体88的程序，用吗啉替代二甲基胺HCl提供中间体92。MS(ESI)m/z：233.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ12.19(br.s.,3H),7.42(d,J=7.9Hz,1H),7.35(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.20(s,1H),3.93(t,J=7.8Hz,2H),3.77(br.s.,4H),3.60(br.s.,2H),3.42-3.24(m,4H)。
中间体93：吲哚啉-5-基(吗啉代)甲酮
根据制备中间体88的程序，用吗啉替代二甲基胺HCl且用1H-吲哚-5-甲酸替代1H-吲哚-6-甲酸提供中间体93。MS(ESI)m/z：233.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.19(d,J=1.1Hz,1H),7.11-7.06(m,1H),6.53(d,J=8.1Hz,1H),4.04(br.s.,1H),3.76-3.54(m,10H),3.02(t,J=8.6Hz,2H)。
中间体94：4-(4-氨基-2-甲基苯基)酞嗪-1(2H)-酮，TFA
中间体94A：(4-溴-3-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯
向4-溴-3-甲基苯胺(2.0g,10.8mmol)和Boc2O(2.82g,12.9mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加碳酸钠(2.51g,23.7mmol)。在室温下将该混合物搅拌5小时。再添加Boc2O(0.28g,1.3mmol)，并在室温下将该混合物搅拌20小时。过滤该反应混合物以去除无机盐。浓缩滤液，从而得到白色固体，将其悬浮于EtOAc(约100mL)中。经1″SiO2垫过滤该悬浮液。浓缩滤液，从而提供呈白色固体的中间体94A(3.03g，98%产率)。MS(ESI)m/z：307.9(M+Na)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.40(d,J=8.6Hz,1H),7.32(d,J=1.8Hz,1H),7.02(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.38(br.s.,1H),2.36(s,3H),1.51(s,9H)。
中间体94B：(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯
向含有中间体94A(1.5g,5.24mmol)、5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(1.30g,5.77mmol)和乙酸钾(1.54g,15.7mmol)的小瓶中添加二噁烷(15ml)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(3×)冲洗)，然后添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(0.214g,0.262mmol)。使该混合物脱气(3×)，然后将小瓶密封，并在110℃下加热2.5小时。在EtOAc与H2O之间分配该反应混合物。将有机相用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，经1″SiO2垫过滤，并浓缩。藉由快速色谱(0%至50%乙酸乙酯/己烷的梯度)纯化粗产物，从而提供呈橙色泡沫状的中间体94B(1.545g，4.84mmol，92%产率)。MS(ESI)m/z：250.2(M(硼酸)-H)-；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.17(s,1H),7.11(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),6.41(br.s.,1H),3.75(s,4H),2.49(s,3H),1.51(s,9H),1.02(s,6H)。
中间体94C：(3-甲基-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
向4-氯酞嗪-1(2H)-酮(400mg,2.22mmol)、中间体94B(778mg,2.44mmol)和磷酸钾盐(1175mg,5.54mmol)中添加二噁烷(6mL)和水(0.667mL)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(5×)冲洗)。添加Pd(PPh3)4(128mg,0.111mmol)，然后使该混合物脱气(2×)。将反应小瓶密封，并在150℃下于微波反应器中加热40分钟。在EtOAc与H2O之间分配该反应混合物。将有机相用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。藉由快速色谱(0%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度)纯化粗产物，从而提供呈白色固体的中间体94C(540mg，1.54mmol，69%产率)。MS(ESI)m/z：352.0(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.46-8.40(m,1H),7.91-7.80(m,2H),7.47-7.35(m,3H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),2.09(s,3H),1.54(s,9H)。
中间体94：
向中间体94C(540mg,1.54mmol)于DCM(5mL)中的悬浮液中添加TFA(2mL)。在室温下将该混合物搅拌2小时。将该反应混合物浓缩，然后与DCM(3×)一起共蒸发，从而提供呈固体的中间体94(723mg，98%产率)。MS(ESI)m/z：252.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.45(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),7.93-7.82(m,2H),7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.38-7.27(m,3H),2.19(s,3H)
中间体95：4-(二甲基氨基)-N-(吲哚啉-6-基)苯甲酰胺，2TFA
中间体95A：6-硝基吲哚啉-1-甲酸叔丁酯
在室温下向6-硝基吲哚啉(300mg,1.83mmol)和Boc2O(0.509mL,2.19mmol)于THF中的混合物中添加cat.DMAP。在室温下将所得混合物搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，且藉由快速色谱(0%至20%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供中间体95A(480mg，99%产率)。MS(ESI)m/z：287.0(M+Na)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.51(br.s.,1H),7.81(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),4.12-4.02(m,2H),3.25-3.16(m,2H),1.67-1.49(m,9H)。
中间体95B：6-氨基吲哚啉-1-甲酸叔丁酯
向中间体95A(450mg,1.70mmol)于MeOH(10mL)中的经脱气混合物中添加10%Pd/C。在室温下在H2(气球)下将该混合物搅拌2小时。将该反应混合物过滤并浓缩。藉由快速色谱(0%至40%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供中间体95B(300mg，75%产率)。MS(ESI)m/z：235.1(M+H)+；1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ7.78-7.14(m,1H),6.54-6.42(m,2H),3.90(br.s.,2H),3.61-3.40(m,2H),2.96(t,J=8.5Hz,2H),1.71-1.46(m,9H)。
中间体95C：6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(二甲基氨基)苯甲酰氯(22mg,0.12mmol)和中间体95B(23mg,0.098mmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加DIEA(0.051mL,0.30mmol)。在室温下将该混合物搅拌1小时，然后浓缩。藉由快速色谱(0%至60%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供中间体95C(17mg，45.4%产率)。MS(ESI)m/z：382.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.17-8.02(m,1H),7.91-7.82(m,2H),7.60(br.s.,1H),7.15(d,J=8.6Hz,2H),4.07-3.97(m,2H),3.19-3.14(m,6H),3.12-3.05(m,2H),1.58(br.s.,9H)
中间体95：
将中间体95C(17mg,0.045mmol)与TFA和DCM一起搅拌20分钟，然后浓缩，从而提供中间体95(19mg)。MS(ESI)m/z：282.1(M+H)+：1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.94-7.85(m,3H),7.76-7.67(m,1H),7.44(d,J=8.6Hz,1H),6.90-6.81(m,2H),3.93-3.87(m,2H),3.35(t,J=7.7Hz,2H),3.07(s,6H)。
中间体96：4-(4-氨基-2-氯苯基)酞嗪-1(2H)-酮
中间体96A：(4-溴-3-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯
向4-溴-3-氯苯胺(1.5g,7.3mmol)和Boc2O(2.38g,10.9mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加碳酸钠(1.694g,15.98mmol)。在室温下将该混合物搅拌16小时。浓缩该反应混合物。将残余物悬浮于水中，然后用DCM萃取。浓缩有机相，且藉由快速色谱(0%至20%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供中间体96A(2.0g，6.52mmol，90%产率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.64(d,J=2.4Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.08(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.46(br.s.,1H),1.53-1.51(m,9H)。
中间体96B：(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
中间体96A(1.96g,6.39mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.79g,7.03mmol)和乙酸钾(1.88g,19.2mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物。然后添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(0.14g,0.19mmol)，使该反应混合物脱气(3×真空/Ar)，密封于小瓶中，并在110℃下加热16小时。将该反应用水淬灭，用EtOAc萃取，浓缩，并经由快速色谱(0%至40%EtOAc/Hex)纯化，以提供中间体96B(1.40g，62%产率)。MS(ESI)m/z：298.1(M-(t-Bu)+2H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.63(d,J=8.1Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.18(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),6.50(s,1H),1.52(s,9H),1.40-1.33(m,12H)。
中间体96C：(3-氯-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
向4-氯酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.554mmol)、中间体96B(206mg,0.581mmol)和磷酸钾盐(294mg,1.38mmol)中添加二噁烷(5mL)和水(0.556mL)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(5×)冲洗)。添加Pd(PPh3)4(32mg,0.028mmol)，然后使该混合物脱气(2×)。将反应小瓶密封，并在150℃下于微波反应器中加热30分钟。将该反应混合物浓缩，然后藉由快速色谱(0%至80%EtOAc/Hex)纯化，从而提供中间体96C(200mg，97%产率)。(ESI)m/z:372.0(M+H)+。
中间体96：
在室温下将中间体96C(200mg,0.538mmol)与TFA(2mL)和DCM(3ml)一起搅拌30分钟。将该反应混合物浓缩，且藉由快速色谱(0%至100%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供中间体96(120mg，82%产率)。MS(ESI)m/z272.0(M+H)+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.36-8.22(m,1H),7.93-7.78(m,2H),7.41-7.24(m,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),6.76(d,J=2.2Hz,1H),6.64(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),5.75(s,1H)。
中间体97：N-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吲哚啉-1-甲酰胺
中间体97A：N-(4-溴-3-甲基苯基)吲哚啉-1-甲酰胺
向1-溴-4-异氰酸基-2-甲基苯(111mg,0.523mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加于CH2Cl2(1mL)中的吲哚啉(68.6mg,0.576mmol)。在室温下将该混合物搅拌1小时，然后浓缩。藉由快速色谱(0%至50%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供呈白色固体的中间体97A(170mg，0.513mmol，98%产率)。MS(ESI)m/z：331.0(M+H)+。
中间体97：
中间体97A(170mg,0.513mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(143mg,0.565mmol)和乙酸钾(151mg,1.54mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物。添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(11.27mg,0.015mmol)，使该反应混合物脱气(3×真空/Ar)，密封于小瓶中，并在110℃下加热3小时。将该反应用水淬灭，并用EtOAc萃取。浓缩有机相，且经由快速色谱(0%至40%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供中间体97(100mg，0.264mmol，51.5%产率)。MS(ESI)m/z：379.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.89(d,J=7.9Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),7.26-7.16(m,3H),7.01-6.93(m,1H),6.50(s,1H),4.08(t,J=8.5Hz,2H),3.23(t,J=8.6Hz,2H),2.54(s,3H),1.35(s,12H)。
中间体98：2-(3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯
中间体98A：3-((4-溴苯基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
向4-溴苯胺(63.0mg,0.366mmol)、1-(I-丁氧基羰基)-1H-吲唑-3-甲酸(96mg,0.366mmol)和HATU(146mg,0.384mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加DIEA(0.32mL,1.83mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌16小时，然后用水稀释。用EtOAc萃取该混合物。将有机相用10%LiCl和盐水洗涤，然后浓缩。藉由快速色谱(0%至20%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供中间体98A(118mg，77%产率)。MS(ESI)m/z：416.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.98(s,1H),8.48(dt,J=8.0,0.9Hz,1H),8.12(d,J=8.6Hz,1H),7.72-7.65(m,2H),7.63-7.56(m,1H),7.54-7.48(m,2H),7.45(ddd,J=8.1,7.1,0.9Hz,1H),1.78(s,9H)。
中间体98B：N-(4-溴苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
在室温下将中间体98A(118mg,0.283mmol)与TFA(1mL)和DCM(2mL)一起搅拌30分钟，然后浓缩。藉由快速色谱(0%至50%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供呈黄色固体的中间体98B(65mg，0.206mmol，72.5%产率)。MS(ESI)m/z：316.0(M+H)+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.80(br.s.,1H),10.49(s,1H),8.22(d,J=8.1Hz,1H),7.99-7.84(m,2H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.57-7.49(m,2H),7.46(ddd,J=8.3,7.0,1.0Hz,1H),7.34-7.24(m,1H)。
中间体98C：2-(3-((4-溴苯基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯
向含有于DMF(3mL)中的中间体98B(65mg,0.21mmol)的小瓶中添加2-溴乙酸甲酯(38mg,0.25mmol)和K2CO3(43mg,0.31mmol)。将小瓶密封，并在室温下将该混合物搅拌3小时。将该反应混合物浓缩，然后将残余物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，并浓缩。藉由快速色谱(0%至50%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供呈黄色固体的中间体98C(70mg，88%产率)。MS(ESI)m/z：388.0(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.80(s,1H),8.44(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),7.70-7.60(m,2H),7.55-7.45(m,3H),7.41-7.32(m,2H),5.20(s,2H),3.79(s,3H)。
中间体98：
向中间体98C(72mg,0.19mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(51.8mg,0.204mmol)和乙酸钾(54.6mg,0.556mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(4.1mg,5.6μmol)。使该反应混合物脱气(3×真空/Ar)，密封于小瓶中，并在110℃下加热3小时。将该反应用水稀释，然后用EtOAc萃取。浓缩有机相，然后藉由快速色谱(0%至50%EtOAc/Hex)纯化产物，从而提供呈无色油状物的中间体98(80mg，99%产率)。MS(ESI)m/z：388.0(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.89(s,1H),8.46(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),7.89-7.82(m,2H),7.81-7.73(m,2H),7.53-7.43(m,1H),7.35(td,J=8.1,1.0Hz,2H),5.21(s,2H),3.78(s,3H),1.36(s,12H)。
中间体99：3-(3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基)丙酸甲酯
根据制备中间体98的程序，用3-溴丙酸甲酯替代2-溴乙酸甲酯提供中间体99。MS(ESI)m/z:450.3(M+H)+。
中间体100：1-(3-羟基-3-甲基丁基)-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
中间体100A：3-(3-((4-溴苯基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基)丙酸甲酯
向含有于DMF(3mL)中的中间体98B(150mg,0.474mmol)的小瓶中添加3-溴丙酸甲酯(95mg,0.569mmol)和K2CO3(98mg,0.712mmol)。将小瓶密封，并在室温下将该混合物搅拌3小时。将该反应混合物浓缩，且将残余物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，并浓缩。藉由快速色谱(0%至50%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供中间体100A(180mg，94%产率)。MS(ESI)m/z：402.2(M+H)+；1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ8.80(s,1H),8.39(d,J=8.3Hz,1H),7.68-7.63(m,2H),7.56-7.44(m,4H),7.32(ddd,J=8.0,6.9,0.8Hz,1H),4.71(t,J=6.9Hz,2H),3.73-3.66(m,3H),3.05(t,J=6.7Hz,2H)。
中间体100B：N-(4-溴苯基)-1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
在0℃下用3M甲基氯化镁(0.704mL,2.11mmol)处理中间体100A(85mg,0.211mmol)，从而提供呈无色油状物的中间体100B(68mg，80%产率)。MS(ESI)m/z：402.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.84(s,1H),8.40(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.71-7.63(m,2H),7.52-7.40(m,4H),7.31(ddd,J=8.1,6.7,1.1Hz,1H),4.64-4.52(m,2H),2.20-2.09(m,2H),1.34(s,6H)。
中间体100：
中间体100B(70mg,0.17mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(49mg,0.191mmol)和乙酸钾(51mg,0.52mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物。然后添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(3.8mg,5.22μmol)，使该反应混合物脱气(3×真空/Ar)，密封于小瓶中，并在110℃下加热3小时。将该反应进程用水淬灭，用EtOAc萃取。将有机相浓缩，并藉由快速色谱(0%至50%EtOAc/Hex)纯化，从而提供中间体100(78mg，100%产率)。MS(ESI)m/z:450.3。
中间体101：1-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
根据制备中间体21的程序，用4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯氢溴酸盐替代4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯提供中间体101。MS(ESI)m/z：360.3(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),7.31-7.25(m,1H),4.36(d,J=7.2Hz,2H),4.06-3.97(m,2H),2.66(br.s.,2H),2.21(ddt,J=11.2,7.5,3.8Hz,1H),1.53-1.45(m,2H),1.44-1.35(m,9H),1.26-1.17(m,2H)。
中间体102：4-(4-氨基-2-甲氧基苯基)酞嗪-1(2H)-酮，TFA
中间体102A：(4-溴-3-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
向4-溴-3-甲氧基苯胺HCl(0.6g,2.5mmol)和Boc2O(0.824g,3.77mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加碳酸钠(0.80g,7.55mmol)。在室温下将该混合物搅拌3小时。将该反应混合物浓缩，且藉由快速色谱(0%至20%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供中间体102A(550mg，72%产率)。MS(ESI)m/z：302.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.32(s,1H),6.63(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.49(br.s.,1H),3.91(s,3H),1.55-1.48(m,9H)。
中间体102B：(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体102A(340mg,1.13mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(314mg,1.24mmol)和乙酸钾(331mg,3.38mmol)于二噁烷(8mL)中的混合物中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(24.7mg,0.034mmol)。使该反应混合物脱气(3×真空/Ar)，密封于小瓶中，并在110℃下加热3小时。将该反应用水稀释，并用EtOAc萃取。浓缩有机相，且藉由快速色谱(0%至50%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供呈无色泡沫状的中间体102B(200mg，51%产率)。MS(ESI)m/z：350.3(M+H)+；1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.18(br.s.,1H),6.81(br.s.,1H),6.75(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),3.81(s,3H),1.54-1.48(m,9H),1.36-1.31(m,12H)。
中间体102C：(3-甲氧基-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向5mL含有中间体102B(155mg,0.443mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液的微波小瓶中添加磷酸三钾(235mg,1.107mmol)、二噁烷(3mL)、水(0.3mL)和PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(36.2mg,0.044mmol)。将该反应用氮气吹洗，且然后利用微波在130℃下加热15分钟。将该反应混合物浓缩，且藉由快速色谱(0%至80%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供中间体102C(88mg，54%产率)。MS(ESI)m/z：368.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ9.83(s,1H),8.47(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.84-7.63(m,2H),7.48(s,1H),7.45-7.34(m,1H),6.84(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),6.64(s,1H),3.76(s,3H),1.57(s,9H)。
中间体102：
在室温下将中间体102C(85mg,0.231mmol)与TFA(1ml)和DCM(2ml)一起搅拌30分钟，浓缩，从而得到中间体102(78mg，88%产率)。MS(ESI)m/z：268.2(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.42-8.37(m,1H),7.83(quind,J=7.3,1.5Hz,2H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),7.17(d,J=1.9Hz,1H),7.14(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),3.82-3.76(m,3H)。
中间体103：4-(4-氨基-2-乙氧基苯基)酞嗪-1(2H)-酮
根据制备中间体102的程序，用4-溴-3-乙氧基苯胺替代4-溴-3-甲氧基苯胺HCl在快速色谱(0%至90%EtOAc/Hex)后提供中间体103。MS(ESI)m/z：282.2(M+H)+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),8.33-8.13(m,1H),7.90-7.72(m,2H),7.44-7.33(m,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.34(d,J=1.8Hz,1H),6.26(dd,J=7.9,2.0Hz,1H),5.38(s,2H),3.97-3.81(m,2H),0.97(t,J=7.0Hz,3H)。
中间体104：4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)酞嗪-1(2H)-酮
根据制备中间体102的程序，用4-溴-2-甲氧基苯胺HCl替代4-溴-3-甲氧基苯胺HCl在快速色谱(0%至100%EtOAc/Hex)后提供中间体104。MS(ESI)m/z：268.2(M+H)+；1HNMR(400MHz,THF)δ11.64(br.s.,1H),8.43-8.34(m,1H),7.87-7.81(m,1H),7.77-7.69(m,2H),7.01(d,J=1.8Hz,1H),6.91(dd,J=7.9,2.0Hz,1H),6.71(d,J=7.9Hz,1H),3.84(s,3H)。
中间体105：4-(4-氨基-3-羟基苯基)酞嗪-1(2H)-酮
中间体105A：(2-甲氧基-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
根据制备中间体102C的程序，用4-溴-2-甲氧基苯胺HCl替代4-溴-3-甲氧基苯胺HCl提供中间体105A。
中间体105：
向中间体105A(25mg,0.068mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加三溴化硼(0.34mL,0.34mmol)。在室温下将该混合物搅拌过夜，然后用水稀释，并利用Na2CO3变成碱性。用EtOAc萃取该混合物，然后浓缩有机相。藉由快速色谱(0%至100%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供中间体105(8mg，46%产率)。MS(ESI)m/z：254.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.21-7.15(m,1H),6.72-6.65(m,1H),6.64-6.57(m,2H),5.72(d,J=1.8Hz,1H),5.70-5.58(m,2H)。
中间体106：5-氨基-2-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯甲酸甲酯
中间体106A：2-溴-5-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯
向5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(0.45g,1.96mmol)和Boc2O(0.64g,2.93mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加碳酸钠(0.456g,4.30mmol)。在室温下将该混合物搅拌16小时，然后浓缩。将残余物用水稀释，并用DCM萃取。浓缩有机相，且藉由快速色谱(0%至20%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供中间体106A(540mg，84%产率)。MS(ESI)m/z：330.1(M+H)+。
中间体106B：5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
向中间体106A(360mg,1.09mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(305mg,1.20mmol)和乙酸钾(321mg,3.27mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(24mg,0.033mmol)。使该反应混合物脱气(3×真空/Ar)，密封于小瓶中，并在110℃下加热3小时。将该反应混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。浓缩有机相，且藉由快速色谱(0%至40%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供呈黄色油状物的中间体106B(310mg，75%产率)。MS(ESI)m/z：376.3(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)dppm7.95(1H,d,J=1.98Hz),7.54(1H,dd,J=8.14,1.76Hz),7.40(1H,d,J=7.92Hz),7.03(1H,s),3.87(3H,s),1.50(9H,s),1.39(12H,s)。
中间体106C：5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在室温下向5mL含有中间体106B(92mg,0.24mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液的微波小瓶中添加4-氯酞嗪-1(2H)-酮(40mg,0.22mmol)、磷酸三钾(118mg,0.554mmol)、水(0.3mL)和PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(18.09mg,0.022mmol)。将该反应用氮气吹洗，密封，且然后在微波反应器中在130℃下加热15分钟。将该反应混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。浓缩有机相，且藉由快速色谱(0%至80%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供呈白色固体的中间体106C(38mg，43%产率)。MS(ESI)m/z：396.3(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.44-8.38(m,1H),8.22(d,J=2.4Hz,1H),7.88-7.76(m,3H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),3.55(s,3H),1.56(s,9H)。
中间体106：
在室温下将中间体106C(66mg,0.17mmol)与TFA(1mL)和DCM(1mL)一起搅拌30分钟，然后浓缩。藉由快速色谱(0%至90%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供中间体106(47mg，95%产率)。MS(ESI)m/z：296.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.48-8.36(m,1H),7.87-7.75(m,2H),7.46-7.38(m,1H),7.36(d,J=2.4Hz,1H),7.19(d,J=8.1Hz,1H),6.96(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),3.49(s,3H)。
中间体107：4-(4-氨基-3-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮，TFA
中间体107A：(2-氟-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
向含有4-氯酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.554mmol)、(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氟苯基)硼酸(155mg,0.609mmol)和磷酸三钾(294mg,1.38mmol)的小瓶中添加二噁烷(1.8mL)和水(0.2mL)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(3×)冲洗)，然后用Pd(Ph3P)4(32mg,0.028mmol)处理。使该混合物脱气(3×)，然后将小瓶密封，并在微波反应器中在150℃下加热30分钟。在EtOAc与H2O之间分配该混合物。用EtOAc萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。藉由快速色谱(0%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度)纯化粗产物，从而提供呈白色固体的中间体107A(124mg，63%产率)。MS(ESI)m/z：356.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.40-8.48(m,1H),8.06(t,J=8.36Hz,1H),7.86-7.96(m,2H),7.81-7.86(m,1H),7.35-7.43(m,2H),1.56(s,9H)；19FNMR(376MHz，甲醇-d4)δ-129.38(s,1F)。
中间体107：
向中间体107A(123mg,0.346mmol)于DCM(2mL)中的悬浮液中添加TFA(2mL)。在室温下将所得黄色溶液搅拌1.25小时，然后浓缩，从而提供呈白色固体的中间体107(128mg，100%产率)。MS(ESI)m/z：256.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.39-8.46(m,1H),7.82-7.96(m,3H),7.25(dd,J=1.98,11.88Hz,1H),7.19(dd,J=1.98,8.14Hz,1H),6.94-7.04(m,1H)。
中间体108：4-(4-氨基-2-(羟基甲基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
在室温下向中间体106C(220mg,0.556mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加2.0M(于THF中)硼氢化锂(0.684mL,1.37mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌16小时，然后用MeOH淬灭，并浓缩。藉由快速色谱(0%至90%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供(3-(羟基甲基)-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(88mg，59%产率)。将该材料与TFA(1mL)和DCM(1mL)一起搅拌30分钟，然后浓缩。藉由快速色谱(0%至20%MeOH/DCM)纯化残余物，从而提供中间体108(88mg，59%产率)。MS(ESI)m/z：268.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.48-8.36(m,1H),7.83(quind,J=7.3,1.5Hz,2H),7.54-7.41(m,1H),7.23-7.15(m,2H),6.93(dd,J=7.9,2.6Hz,1H),4.42(br.s.,2H)。
中间体109：1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体109A：1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
向含有于乙腈(3mL)中的1H-吲唑-3-甲酸乙酯(200mg,1.05mmol)的小瓶中添加2-(溴甲基)四氢呋喃(226mg,1.37mmol)和Cs2CO3(514mg,1.58mmol)。将小瓶密封，且在70℃下将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。有机相为利用10%LiCl和盐水洗涤，然后浓缩。藉由快速色谱(0%至60%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供中间体109A(199mg，69%产率)。MS(ESI)m/z：275.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.19(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.41(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.29(ddd,J=8.1,7.0,0.9Hz,1H),4.64-4.47(m,4H),4.40(qd,J=6.3,4.5Hz,1H),3.81-3.63(m,2H),2.05-1.94(m,1H),1.88-1.64(m,3H),1.48(t,J=7.2Hz,3H)。
中间体109：
向中间体109A(205mg,0.747mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加1M氢氧化锂(2.242mL,2.242mmol)，在室温下搅拌过夜。浓缩该反应混合物，然后将残余物吸收于水和EtOAc中，然后用1NHCl酸化。分离各相，然后用EtOAc(3×)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，从而提供呈无色油状物的中间体109(175mg，95%产率)。MS(ESI)m/z：247.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.15(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),7.72(dt,J=8.6,0.9Hz,1H),7.47(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.31(ddd,J=8.1,7.0,0.9Hz,1H),4.65-4.52(m,2H),4.46-4.33(m,1H),3.87-3.62(m,2H),2.16-1.94(m,1H),1.93-1.65(m,3H)。
中间体110：4-(4-氨基苯基)-7-甲氧基酞嗪-1(2H)-酮，TFA
中间体110A：2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酰基)-5-甲氧基苯甲酸乙酯
将(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)硼酸(915mg,3.86mmol)、2-溴-5-甲氧基苯甲酸乙酯(500mg,1.930mmol)、PEPPSI-IPR催化剂(65.8mg,0.096mmol)和Cs2CO3(1886mg,5.79mmol)置于小瓶中。添加PhCl(10mL)，且将小瓶排空，并用CO气体(3×)回填。在80℃下于CO的气球下在搅拌下将该混合物加热20小时。在减压下去除大部分PhCl，藉由快速色谱(0-70%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供呈琥珀色油状物的中间体110A(308mg，40%产率)，其在静置后固化。MS(ESI)m/z：400.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm9.78(s,1H),7.67-7.57(m,2H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.40(d,J=8.6Hz,1H),7.37(d,J=2.4Hz,1H),7.26(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),3.97(q,J=7.1Hz,2H),3.88(s,3H),1.48(s,9H),0.98(t,J=7.2Hz,3H)。
中间体110B：(4-(6-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
将中间体110A(308mg,0.799mmol)置于压力小瓶中，且依序添加二噁烷(4mL)和水合肼(0.581mL,12.0mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌15分钟，且然后在100℃下搅拌3小时。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(3×)、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。浓缩有机相，且藉由快速色谱(5%至100%EtOAc/Hex)纯化残余物，从而提供呈白色固体的中间体110B(172mg，59%产率)。MS(ESI)m/z：368.1(M+H)+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.69(s,1H),9.56(s,1H),7.71(d,J=2.9Hz,1H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.61(d,J=8.6Hz,2H),7.49-7.42(m,3H),3.95(s,3H),1.50(s,9H)。
中间体110：
将中间体110B(172mg,0.468mmol)溶解于TFA(2mL)中，且在室温下将该反应混合物搅拌15分钟。在减压下去除TFA，将残余物与Et2O一起研磨，从而得到呈灰白色固体的中间体110(171mg，96%产率)。MS(ESI)m/z：268.1(M+H)+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.65(s,1H),7.71(d,J=2.6Hz,1H),7.68(d,J=9.0Hz,1H),7.46(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.38(d,J=8.6Hz,2H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),3.95(s,3H)。
中间体111：N-(4-(3-(二环丙基甲基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
中间体111A：4-(4-溴苯基)-2-(二环丙基甲基)酞嗪-1(2H)-酮
将Ph3P(4.35g,16.60mmol)溶解于干燥THF(40mL)中，且将经搅拌反应混合物冷却至0℃。其后，经5分钟逐滴添加DIAD(3.23mL,16.60mmol)，且在0℃下将该反应混合物搅拌15分钟(形成浓悬浮液)。然后，添加4-(4-溴苯基)酞嗪-1(2H)-酮(2.000g,6.64mmol)和二环丙基甲醇(0.979mL,8.30mmol)于干燥THF(20mL)中的悬浮液，且使该反应混合物达到室温，并在室温下搅拌16小时。将该反应混合物用MeOH(5mL)淬灭，用EtOAc(250mL)稀释。然后添加CELITE?，在减压下去除溶剂，且以快速色谱(EtOAc/己烷)纯化残余物，从而提供1.396g(53.2%)呈白色固体的中间体111A。MS(ESI)m/z：395.1(M+H)+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.56-8.47(m,1H),7.85-7.72(m,3H),7.71-7.63(m,2H),7.59-7.48(m,2H),3.81(t,J=9.2Hz,1H),1.63-1.56(m,2H),0.75-0.63(m,2H),0.57-0.46(m,2H),0.43-0.30(m,4H)。
中间体111B：4-(4-氨基苯基)-2-(二环丙基甲基)酞嗪-1(2H)-酮
在防爆屏蔽后面实施以下反应。将中间体111A(1.396g,3.53mmol)、L-脯氨酸(0.529g,4.59mmol)和氧化亚铜(0.505g,3.53mmol)置于圆底烧瓶中，且添加DMSO(20mL)。在搅拌下使该反应混合物脱气(3×真空/Ar)，且添加叠氮化钠(0.459g,7.06mmol)。使该反应混合物再次脱气(2×真空/Ar)，并在Ar下在100℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，用NH4Cl(std.aq，10mL)淬灭，用EtOAc(500mL)和水(200mL)稀释。将有机相分离，用Na2CO3(aq.std.，2×50mL)、水(1×100mL)、盐水(1×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并过滤。在减压下去除EtOAc，且藉由快速色谱(EtOAc/己烷)纯化残余物，从而提供呈灰白色固体的中间体111B(0.742g，63.4%产率)。MS(ESI)m/z：332.1(M+H)+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.34(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.97-7.81(m,3H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),6.72(d,J=8.6Hz,2H),5.45(s,2H),3.67(t,J=9.0Hz,1H),1.58-1.45(m,2H),0.70-0.60(m,2H),0.55(dq,J=9.4,4.9Hz,2H),0.40-0.29(m,2H),0.18(dq,J=9.4,4.9Hz,2H)。
中间体111：
将1H-吡唑-4-甲酸(0.301g,2.69mmol)悬浮于DCM(20mL)中，且添加一滴DMF。然后，逐滴添加草酰氯(2M，于DCM中)(5.60mL,11.19mmol)，且在室温下将该反应混合物搅拌2小时(反应混合物变得均质)。然后，在减压下去除DCM，且在后续步骤中使用所获得的酰氯(白色固体)。在单独烧瓶中，向中间体111B(0.742g,2.239mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加三甲基氰硅烷(2.99mL,22.39mmol)。在室温下将所得溶液搅拌10分钟，且然后用上文所获得的1H-吡唑-4-甲酰氯于THF(5mL)中的溶液处理。在50℃下将该混合物搅拌1.5小时。其后，浓缩该反应混合物，然后添加三氟乙醇(10mL)。在70℃下将该混合物搅拌15分钟，且然后浓缩。藉由快速色谱(MeOH/DCM)纯化所获得的残余物，从而得到0.781g(82%)的中间体111。MS(ESI)m/z：426.1(M+H)+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.29(br.s.,1H),10.01(s,1H),8.37(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),8.27(br.s.,1H),7.99-7.87(m,4H),7.87-7.81(m,1H),7.66(d,J=8.6Hz,2H),3.70(t,J=9.2Hz,1H),1.61-1.47(m,2H),0.72-0.61(m,2H),0.57(dq,J=9.5,4.8Hz,2H),0.42-0.31(m,2H),0.20(dq,J=9.6,4.9Hz,2H)。
中间体112：5-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-***-4-甲酸
中间体112A：5-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-***-4-甲酸乙酯
在0℃下向苯胺(0.33g,3.54mmol)于乙腈(6mL)中的溶液中逐滴添加亚硝酸异戊酯(0.524mL,3.90mmol)，接着逐滴添加叠氮基三甲基甲硅烷(0.513mL,3.90mmol)。5分钟后，去除冷浴，且在室温下将该反应搅拌10分钟，然后添加丁-2-炔酸乙酯(0.795g,7.09mmol)，且在80℃下于密封管中将该反应搅拌20小时，然后冷却至室温。浓缩该反应混合物，然后经由制备型HPLC纯化残余物，从而提供中间体112A(50mg，6%产率)。MS(ESI)m/z：232.0(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.63-7.55(m,3H),7.49-7.41(m,2H),4.47(q,J=7.0Hz,2H),2.60(s,3H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。
中间体112：
将中间体112A(36mg,0.16mmol)与1M氢氧化锂(0.3mL,0.3mmol)混合于THF(2mL)和MeOH(2mL)中，在室温下搅拌2小时。浓缩该反应混合物，且经由制备型HPLC纯化残余物，从而提供中间体112(26mg,，82%产率)。MS(ESI)m/z：204.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.70-7.61(m,3H),7.60-7.52(m,2H),2.59-2.54(m,3H)。
中间体113：1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-***-4-甲酸
中间体113A：1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-***-4-甲酸乙酯
中间体113B：1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-***-5-甲酸乙酯
在0℃下向4-甲氧基苯胺(0.31g,2.5mmol)于乙腈(6mL)中的溶液中逐滴添加亚硝酸异戊酯(0.372mL,2.77mmol)，接着逐滴添加叠氮基三甲基甲硅烷(0.364mL,2.77mmol)。5分钟后，去除冷浴，且在室温下将该反应搅拌10分钟，然后添加丁-2-炔酸乙酯(0.564g,5.03mmol)，且在80℃下于密封管中搅拌该反应。在80℃下将该反应搅拌20小时，然后冷却至室温。浓缩该反应混合物，然后经由制备型HPLC纯化残余物，从而提供中间体113A(60mg，9%产率)和中间体113B(22mg，3%产率)。
中间体113A：MS(ESI)m/z：262.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.36-7.30(m,2H),7.06-7.00(m,2H),4.43(q,J=7.2Hz,2H),3.86(s,3H),2.53(s,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。
中间体113B：MS(ESI)m/z：262.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.37-7.31(m,2H),7.03-6.97(m,2H),4.27(q,J=7.0Hz,2H),3.87(s,3H),2.62(s,3H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)。
中间体113：
将中间体113A(60mg,0.23mmol)与1M氢氧化锂(0.5mL,0.5mmol)混合于THF(1mL)和MeOH(1mL)中。在室温下将该反应混合物搅拌3小时。浓缩该反应混合物，且经由制备型HPLC纯化残余物，从而提供呈白色固体的中间体113(48mg，90%产率)。MS(ESI)m/z：234.0(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.48-7.41(m,2H),7.17-7.11(m,2H),3.88(s,3H),2.52(s,3H)。
中间体114：1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-***-5-甲酸
将中间体113B(22mg,0.084mmol)与1M氢氧化锂(0.2mL,0.2mmol)混合于THF(1mL)和MeOH(1mL)中，并在室温下搅拌2小时。浓缩该反应混合物，且用TFA使残余物酸化。浓缩该混合物，且藉由快速色谱(0%至20%MeOH/DCM)纯化残余物，从而提供中间体114。MS(ESI)m/z：234.0(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.45-7.24(m,2H),7.08-6.90(m,2H),3.87(s,3H),2.58(s,3H)。
实施例1：4-(4-(2-(异吲哚啉-2-基)-2-氧代乙基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
向4-氯酞嗪-1(2H)-酮(9.9mg,0.055mmol)、中间体8(14mg,0.050mmol)和磷酸钾(26.4mg,0.125mmol)中添加二噁烷(3mL)和水(0.5mL)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(5×)冲洗)。添加Pd(PPh3)4(2.9mg,2.5μmol)，然后使该混合物脱气(2×)。将反应小瓶密封，并在150℃下于微波反应器中加热25分钟。将该反应混合物浓缩，然后藉由制备型HPLC纯化，从而提供4.4mg(18%)的实施例1。MS(ESI)m/z：382.20(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),8.42-8.29(m,1H),7.96-7.84(m,2H),7.77-7.67(m,1H),7.61-7.52(m,2H),7.52-7.43(m,2H),7.41-7.36(m,2H),7.36-7.27(m,2H),4.98(s,2H),4.70(s,2H),3.89(s,2H)；分析HPLCRT=1.51分钟(方法E)，1.52分钟(方法F)。
实施例2：4-(4-(2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-2-氧代乙基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
根据与制备实施例1类似的方法，用5-氟异吲哚啉替代异吲哚啉提供实施例2。MS(ESI)m/z：400.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),8.38-8.31(m,1H),7.93-7.86(m,2H),7.74-7.69(m,1H),7.66-7.36(m,5H),7.23(d,J=9.1Hz,1H),7.18-7.10(m,1H),4.95(d,J=16.8Hz,2H),4.68(d,J=16.8Hz,2H),3.87(s,2H)；分析HPLCRT=1.53分钟(方法E)，1.52分钟(方法F)。
实施例3：4-(4-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-2-氧代乙基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
向中间体1(25mg,0.089mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加5-甲氧基异吲哚啉(20mg,0.134mmol)、PyBOP(69.6mg,0.134mmol)和DIEA(0.078mL,0.446mmol)。在室温下将该混合物搅拌2小时，然后藉由制备型HPLC纯化，从而提供28.1mg(59%)的实施例3。MS(ESI)m/z：412.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),8.36-8.31(m,1H),7.93-7.86(m,2H),7.73-7.68(m,1H),7.55(d,J=7.7Hz,2H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.26(dd,J=8.3,4.4Hz,1H),6.95(d,J=11.6Hz,1H),6.88(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),4.95-4.86(m,2H),4.69-4.59(m,2H),3.87(s,2H),3.75(s,3H)；分析HPLCRT=1.61分钟(方法E)，1.61分钟(方法F)。
藉由使用与实施例3中所显示相同的程序制备表1中的以下实施例。使中间体1与适当胺偶联。可使用除实施例3中所阐述偶联试剂以外的各种偶联试剂，例如BOP、PyBop、EDC/HOBt或HATU。
实施例36：2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-(异吲哚啉-2-基)乙酮
向含有中间体4(34.8mg,0.091mmol)、4-氯酞嗪-1(2H)-酮(15mg,0.083mmol)和磷酸钾(44mg,0.21mmol)的小瓶中添加二噁烷(0.9mL)和水(0.1mL)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(3×)冲洗)。向此混合物中添加Pd(Ph3P)4(4.8mg,4.2μmol)。使该混合物脱气(3×)，然后将小瓶密封。于微波反应器中在150℃下将小瓶加热25分钟。将该混合物浓缩，然后用4mL1:1DMSO/MeOH稀释。添加TFA(0.1mL)，然后过滤该悬浮液且收集固体。将固体用H2O(约5mL)、然后MeOH(约5mL)洗涤，吸干，并在真空下干燥，从而提供34.8mg(42%)呈白色固体的实施例36。MS(ESI)m/z：400.0(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),8.38-8.32(m,1H),7.92(quind,J=7.1,1.7Hz,2H),7.76-7.71(m,1H),7.51(t,J=7.8Hz,1H),7.43(dd,J=10.5,1.4Hz,1H),7.41-7.37(m,3H),7.35-7.30(m,2H),5.02(s,2H),4.71(s,2H),3.92(s,2H)；HPLCRT=7.96分钟(方法A)，8.02分钟(方法B)。
实施例37：4-(2-氟-4-(2-(异吲哚啉-2-基)-2-氧代乙基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
向含有中间体5(34.8mg,0.091mmol)、4-氯酞嗪-1(2H)-酮(15mg,0.083mmol)和磷酸钾(44.1mg,0.208mmol)的小瓶中添加二噁烷(0.9mL)和水(0.1mL)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(3×)冲洗)。向此混合物中添加Pd(Ph3P)4(4.8mg,4.15μmol)。使该混合物脱气(3×)，然后将小瓶密封。于微波反应器中在150℃下将小瓶加热25分钟。在冷却后将该反应混合物分离成两个相。收集有机相，并藉由制备型HPLC进行纯化，从而提供11.7mg(35%)的实施例37。MS(ESI)m/z：400.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.94(br.s.,1H),8.37-8.29(m,1H),7.92-7.86(m,2H),7.65-7.49(m,4H),7.45-7.28(m,4H),4.99(s,2H),4.71(s,2H),3.93(s,2H)；HPLCRT=1.56分钟(方法E)，1.52分钟(方法F)。
实施例38：4-(4-(2-(异吲哚啉-2-基)-2-氧代乙基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮
根据制备实施例36的程序，中间体6(30mg,0.13mmol)和中间体9(51mg,0.14mmol)的偶联提供17mg(33%)的实施例38。MS(ESI)m/z：381.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.43(d,J=5.8Hz,1H),8.29(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.69(td,J=7.7,1.4Hz,1H),7.61-7.51(m,2H),7.44-7.35(m,6H),7.33-7.28(m,2H),7.08(s,1H),4.97(s,2H),4.69(s,2H),3.84(s,2H)；HPLCRT=8.20分钟(方法A)，7.53分钟(方法B)。
实施例42：4-(4-(1-(吲哚啉-1-基)-1-氧代丙-2-基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
根据制备实施例3的程序，中间体11(13mg,0.044mmol)和吲哚啉(7.9mg,0.066mmol)使用HATU的偶联提供8.2mg(46%)的实施例42。MS(ESI)m/z：396.15(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.38-8.30(m,1H),8.18(d,J=8.4Hz,1H),7.92-7.84(m,2H),7.74-7.68(m,1H),7.62-7.55(m,J=8.4Hz,2H),7.55-7.49(m,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=7.4Hz,1H),7.16(t,J=7.7Hz,1H),7.02-6.94(m,1H),4.37(td,J=10.4,6.4Hz,1H),4.23(q,J=6.4Hz,1H),3.91-3.75(m,1H),3.16-3.00(m,2H),1.46(d,J=6.4Hz,3H)；HPLCRT=1.77分钟(方法E)，1.75分钟(方法F)。
实施例43：4-(4-(1-(异吲哚啉-2-基)-1-氧代丙-2-基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
根据制备实施例3的程序，中间体11(13mg,0.044mmol)和异吲哚啉(7.9mg,0.066mmol)使用HATU的偶联提供9.0mg(52%)的实施例43。MS(ESI)m/z：396.15(M+H)+；1HNMR(500MHz,1:1CD3OD/CDCl3)δ8.49-8.43(m,1H),7.90-7.83(m,2H),7.83-7.78(m,1H),7.61-7.58(m,2H),7.57-7.52(m,2H),7.35-7.23(m,4H),5.04(d,J=13.9Hz,1H),4.92-4.85(m,1H),4.83-4.77(m,1H),4.66(d,J=13.9Hz,1H),4.09(q,J=6.9Hz,1H),1.58(d,J=6.9Hz,3H)。
实施例44：N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺
实施例44A：N-(4-溴苯基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺
向2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(141mg,0.872mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加4-溴苯胺(150mg,0.872mmol)、PyBOP(499mg,0.959mmol)和DIEA(0.457mL,2.62mmol)。在室温下将该混合物搅拌16小时。浓缩该反应混合物，并将残余物溶解于EtOAc中，用10%LiCl、1NHCl和盐水洗涤。经由快速色谱纯化粗产物，从而提供90mg(33%)的实施例44A。MS(ESI)m/z：316.0(M+H)+。
实施例44B：N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺
使实施例44A(62mg,0.20mmol)、双(频哪醇合)二硼(74.7mg,0.294mmol)和乙酸钾(57.7mg,0.588mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物脱气(3×真空/Ar)。添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(4.3mg,5.9μmol)。使该反应混合物再次脱气(3×真空/Ar)，密封于小瓶中，并在110℃下加热2小时。将该反应混合物过滤并浓缩，从而提供40mg(56%)的实施例44B，其按原样用于下一步骤中。MS(ESI)m/z：364.2(M+H)+。
实施例44：
向4-氯酞嗪-1(2H)-酮(28.3mg,0.157mmol)、实施例44B(40mg,0.11mmol)和磷酸钾(76mg,0.36mmol)中添加二噁烷(3mL)和水(0.5mL)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(5×)冲洗)。添加Pd(PPh3)4(8.2mg,7.1μmol)，然后使该混合物脱气(2×)。将反应小瓶密封，并在150℃下于微波反应器中加热25分钟。将该反应混合物浓缩，然后藉由制备型HPLC纯化，从而得到17.1mg(24%)的实施例44。MS(ESI)m/z：382.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),10.26(s,1H),8.38-8.31(m,1H),7.93-7.85(m,2H),7.84-7.79(m,J=8.5Hz,2H),7.76-7.69(m,1H),7.59-7.50(m,J=8.5Hz,2H),7.24(dd,J=5.1,3.4Hz,2H),7.15(dd,J=5.4,3.2Hz,2H),3.46(t,J=8.5Hz,1H),3.21(dd,J=8.4,3.2Hz,4H)；HPLCRT=1.67分钟(方法E)，1.66分钟(方法F)。
实施例45：N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺
向中间体3(25mg,0.105mmol)、2-(吡啶-4-基)噻唑-4-甲酸(44mg,0.21mmol)和HATU(60mg,0.16mmol)于THF(1mL)中的混合物中添加DIEA(0.046mL,0.26mmol)和DMF(1mL)。在室温下将该混合物搅拌2小时，然后浓缩。经由制备型HPLC纯化粗产物，从而提供25mg(36%)的实施例45。MS(ESI)m/z：426.0(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),10.53(s,1H),8.86(d,J=4.1Hz,2H),8.73(s,1H),8.44-8.32(m,1H),8.25(d,J=6.1Hz,2H),8.12-8.02(m,2H),7.97-7.86(m,2H),7.82-7.76(m,1H),7.68-7.60(m,2H)；HPLCRT=5.13分钟(方法A)，5.69分钟(方法B)。
藉由使用与实施例45中所显示相同的程序制备表2中的以下实施例。使中间体3与适当羧酸偶联。可使用除实施例45中所阐述偶联试剂以外的各种偶联试剂，例如BOP、PyBop、EDC/HOBt或T3P。
实施例68：异吲哚啉-2-甲酸4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基酯
实施例68A：异吲哚啉-2-甲酸4-溴苯基酯
向异吲哚啉(167mg,1.401mmol)和DIEA(0.445mL,2.55mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加氯甲酸4-溴苯基酯(300mg,1.274mmol)。在室温下将该混合物搅拌1小时，然后用水淬灭。将该混合物用EtOAc(100mL)稀释，然后用1NHCl、饱和Na2CO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。经由快速色谱纯化粗产物，从而提供310mg(76%)的实施例68A。MS(ESI)m/z：318.0(M+H)+；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.53-7.48(m,2H),7.36-7.29(m,4H),7.13-7.07(m,2H),4.94(s,2H),4.84(s,2H)。
实施例68B：(4-((异吲哚啉-2-羰基)氧基)苯基)硼酸
使实施例68A(100mg,0.314mmol)、双(频哪醇合)二硼(104mg,0.409mmol)和乙酸钾(93mg,0.943mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物脱气(3×真空/Ar)。添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(6.90mg,9.43μmol)，然后使该反应混合物再次脱气(3×真空/Ar)，密封于小瓶中，并在110℃下加热2小时。将该反应浓缩，并经由制备型HPLC纯化，从而提供75mg(84%)的实施例68B。MS(ESI)m/z：284.1(M+H)+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.83-7.76(m,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.40-7.28(m,4H),7.24-7.10(m,2H),4.95(s,2H),4.78(s,2H)。
实施例68：
向4-氯酞嗪-1(2H)-酮(18.24mg,0.101mmol)、实施例68B(26mg,0.092mmol)和磷酸钾(48.7mg,0.230mmol)中添加二噁烷(3mL)和水(0.5mL)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(5×)冲洗)。添加Pd(PPh3)4(5.31mg,4.59μmol)，然后使该混合物脱气(2×)。将反应小瓶密封，并在150℃下于微波反应器中加热25分钟。藉由制备型HPLC纯化粗产物，从而提供9mg(20%)的实施例68。MS(ESI)m/z：384.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),8.45-8.29(m,1H),7.92(qd,J=7.3,5.8Hz,2H),7.75-7.69(m,1H),7.67-7.59(m,2H),7.46-7.37(m,4H),7.36-7.28(m,2H),4.96(s,2H),4.76(s,2H)；HPLCRT=1.77分钟(方法E)，1.78分钟(方法F)。
实施例69：3-苯基吡咯烷-1-甲酸4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基酯
实施例69A：3-苯基吡咯烷-1-甲酸4-溴苯基酯
在0℃下向3-苯基吡咯烷(141mg,0.956mmol)和DIEA(0.223mL,1.274mmol)于CH2Cl2(3mL)中的混合物中添加氯甲酸4-溴苯基酯(150mg,0.637mmol)。在室温下将该混合物搅拌1小时。将该反应混合物用水淬灭，并添加EtOAc(100mL)。将有机相用1NHCl、饱和Na2CO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并快速色谱纯化，从而提供210mg(95%)的实施例69A。MS(ESI)m/z：345.9(M+H)+；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.56-7.44(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.31-7.26(m,3H),7.09-6.99(m,2H),4.12-3.94(m,1H),3.89-3.73(m,1H),3.64(td,J=10.2,6.7Hz,1H),3.60-3.40(m,3H),2.36(ddtd,J=18.5,12.4,6.3,2.6Hz,1H),2.18-2.01(m,1H)。
实施例69B：3-苯基吡咯烷-1-甲酸4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基酯
向实施例69A(210mg,0.607mmol)、双(频哪醇合)二硼(185mg,0.728mmol)和乙酸钾(179mg,1.820mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(13.31mg,0.018mmol)。使该反应混合物脱气(3×真空/Ar)，密封于小瓶中，并在110℃下加热2小时。将该反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相浓缩，然后经由快速色谱(EtOAc/己烷)纯化，从而提供220mg(92%)的实施例69B。MS(ESI)m/z：394.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(dd,J=7.8,3.7Hz,2H),7.42-7.35(m,2H),7.33-7.26(m,3H),7.22(t,J=7.0Hz,2H),4.13-3.99(m,1H),3.92-3.77(m,1H),3.72-3.41(m,3H),2.38(t,J=13.1Hz,1H),2.19-2.07(m,1H),1.37(s,12H)。
实施例69：
向4-氯酞嗪-1(2H)-酮(28mg,0.16mmol)、实施例69B(79mg,0.20mmol)和磷酸钾(82mg,0.39mmol)中添加二噁烷(3mL)和水(0.33mL)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(5×)冲洗)。添加Pd(PPh3)4(9.0mg,7.8μmol)，然后使该混合物脱气(2×)。将反应小瓶密封，并在150℃下于微波反应器中加热35分钟。将该反应混合物浓缩，然后藉由制备型HPLC纯化，从而提供8.2mg(10%)的实施例69。MS(ESI)m/z：412.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.35(d,J=7.4Hz,1H),7.99-7.86(m,2H),7.70(d,J=7.4Hz,1H),7.62(dd,J=8.5,3.9Hz,2H),7.44-7.30(m,6H),7.29-7.19(m,1H),4.13-3.97(m,1H),3.97-3.76(m,1H),3.72-3.59(m,1H),3.55-3.42(m,2H),2.42-2.26(m,1H),2.17-1.99(m,1H)；HPLCRT=1.73分钟(方法E)，1.74分钟(方法F)。
实施例70：5-甲氧基异吲哚啉-2-甲酸4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基酯
实施例70A：5-甲氧基异吲哚啉-2-甲酸4-溴苯基酯
在0℃下向5-甲氧基异吲哚啉(80mg,0.54mmol)和DIEA(0.18mL,1.02mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加氯甲酸4-溴苯基酯(120mg,0.51mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌1小时，然后用水淬灭。用EtOAc(100mL)稀释该混合物。将有机相用1NHCl、饱和Na2CO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。经由快速色谱纯化粗产物，从而提供112mg(63%)的实施例70A。MS(ESI)m/z：348.0(M+H)+；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.55-7.45(m,2H),7.19(dd,J=12.2,8.4Hz,1H),7.13-7.03(m,2H),6.88(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.82(dd,J=10.5,1.9Hz,1H),4.87(d,J=16.2Hz,2H),4.78(d,J=17.1Hz,2H),3.83(s,3H)。
实施例70B：5-甲氧基异吲哚啉-2-甲酸4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基酯
向实施例70A(112mg,0.322mmol)、双(频哪醇合)二硼(98mg,0.39mmol)和乙酸钾(95mg,0.97mmol)于二噁烷(10mL)的混合物中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(7.1mg,9.7μmol)。使该反应混合物脱气(3×真空/Ar)，密封于小瓶中，并在110℃下加热2小时。将该反应用水稀释，并用EtOAc萃取。浓缩有机相，并经由快速色谱纯化残余物，从而提供100mg(79%)的实施例70B。MS(ESI)m/z：396.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=8.3Hz,2H),7.25-7.15(m,3H),6.92-6.80(m,2H),4.89(d,J=16.5Hz,2H),4.79(d,J=18.2Hz,2H),3.83(s,3H),1.44-1.32(m,12H)。
实施例70：
向4-氯酞嗪-1(2H)-酮(13mg,0.072mmol)、实施例70B(29.9mg,0.076mmol)和磷酸钾(38.2mg,0.180mmol)中添加二噁烷(3mL)和水(0.33mL)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(5×)冲洗)。添加Pd(PPh3)4(4.2mg,3.6μmol)，然后使该混合物脱气(2×)。将反应小瓶密封，并在150℃下于微波反应器中加热25分钟。将该反应混合物浓缩，然后经由制备型HPLC纯化，从而提供9mg(23%)的实施例70。MS(ESI)m/z：414.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),8.35(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.98-7.88(m,2H),7.76-7.70(m,1H),7.68-7.61(m,J=8.5Hz,2H),7.43-7.36(m,J=8.5Hz,2H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),6.99(br.s.,1H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),4.92(s,1H),4.87(s,1H),4.72(s,1H),4.68(s,1H),3.81-3.72(m,3H)；HPLCRT=9.48分钟(方法A)，8.98分钟(方法B)。
实施例71：5-氟异吲哚啉-2-甲酸4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基酯
实施例71A：5-氟异吲哚啉-2-甲酸4-溴苯基酯
在0℃下向5-氟异吲哚啉(141mg,1.03mmol)和DIEA(0.326mL,1.87mmol)于CH2Cl2(3mL)中的混合物中添加氯甲酸4-溴苯基酯(220mg,0.934mmol)。在室温下将该混合物搅拌1小时，然后用水淬灭。将该混合物用EtOAc(100mL)稀释，然后用1NHCl、饱和Na2CO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。经由快速色谱(EtOAc/己烷)纯化粗产物，从而提供190mg(61%)的实施例71A。MS(ESI)m/z：414.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.56-7.46(m,2H),7.34-7.21(m,1H),7.16-7.07(m,2H),7.05-6.97(m,2H),4.92(d,J=14.0Hz,2H),4.82(d,J=14.0Hz,2H)。
实施例71B：5-氟异吲哚啉-2-甲酸4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基酯
向实施例71A(182mg,0.541mmol)、双(频哪醇合)二硼(165mg,0.65mmol)和乙酸钾(159mg,1.62mmol)于二噁烷(4mL)中的混合物中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(11.9mg,0.016mmol)。使该反应混合物脱气(3×真空/Ar)，密封于小瓶中，并在110℃下加热2小时。在EtOAc与H2O之间分配该反应混合物。浓缩有机相，并经由快速色谱纯化残余物，从而提供150mg(72%)的实施例71B。MS(ESI)m/z：384.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.88-7.83(m,2H),7.28-7.19(m,3H),7.09-6.95(m,2H),4.93(d,J=14.3Hz,2H),4.82(d,J=14.0Hz,2H),1.43-1.34(m,12H)。
实施例71：
向4-氯酞嗪-1(2H)-酮(20mg,0.11mmol)、实施例71B(44.6mg,0.116mmol)和磷酸钾(58.8mg,0.277mmol)中添加二噁烷(3mL)和水(0.33mL)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(5×)冲洗)。添加Pd(PPh3)4(6.4mg,5.5μmol)，然后使该混合物脱气(2×)。将反应小瓶密封，并在150℃下于微波反应器中加热25分钟。浓缩该反应混合物，并经由制备型HPLC纯化残余物，从而提供5mg(8%)的实施例71。MS(ESI)m/z：402.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),8.39-8.32(m,1H),7.95-7.89(m,2H),7.75-7.69(m,1H),7.66-7.60(m,2H),7.44-7.35(m,4H),7.29-7.15(m,4H),4.94(d,J=17.3Hz,2H),4.74(d,J=17.1Hz,2H)；HPLCRT=9.62分钟(方法A)，9.15分钟(方法B)。
实施例72：5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-甲酸4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基酯，2TFA
实施例72A：5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-甲酸4-溴苯基酯，2TFA
在0℃下向中间体2(196mg,0.849mmol)和DIEA(0.297mL,1.70mmol)于CH2Cl2(3mL)的溶液中添加氯甲酸4-溴苯基酯(200mg,0.849mmol)。在室温下将该混合物搅拌1小时。将该反应混合物用水淬灭并用EtOAc(100mL)稀释。将有机相用1NHCl、饱和Na2CO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。藉由快速色谱、接着制备型HPLC纯化粗产物，从而提供280mg(50%)的实施例72A。MS(ESI)m/z：430.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,CD3OD)δ7.60-7.51(m,2H),7.49-7.38(m,3H),7.21-7.10(m,2H),4.96(s,2H),4.79(s,2H),4.15(s,2H),3.49(br.s.,4H),3.30-3.19(m,4H),2.94(s,3H)。
实施例72B：5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-甲酸4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基酯
向实施例72A(70mg,0.106mmol)、双(频哪醇合)二硼(32.4mg,0.128mmol)和乙酸钾(31.3mg,0.319mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(2.3mg,3.2μmol)。使该反应混合物脱气(3×真空/Ar)，密封于小瓶中，并在110℃下加热2小时。将该反应用水淬灭，然后用EtOAc萃取。浓缩有机相，从而提供80mg的实施例72B，其未经进一步纯化即按原样用于下一步骤中。MS(ESI)m/z：478.4(M+H)+。
实施例72：
向含有4-氯酞嗪-1(2H)-酮(22mg,0.12mmol)、实施例72B(80mg,0.106mmol)和磷酸钾(64.6mg,0.305mmol)的小瓶中添加二噁烷(3mL)和水(0.33mL)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(5×)冲洗)。添加Pd(PPh3)4(7.0mg,6.1μmol)，然后使该混合物脱气(2×)。将反应小瓶密封，并在150℃下于微波反应器中加热25分钟。将该反应混合物浓缩，并经由制备型HPLC纯化，从而提供22mg(25%)的实施例72。MS(ESI)m/z：496.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),8.43-8.31(m,1H),8.02-7.86(m,2H),7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.47-7.34(m,4H),7.30(d,J=7.4Hz,1H),4.95(s,2H),4.76(br.s.,2H),3.65(br.s.,2H),2.99(br.s.,4H),2.77(br.s.,3H),2.36(br.s.,2H)；HPLCRT=4.32分钟(方法A)，5.17分钟(方法B)。
实施例73：4-(4-((5-苯基噁唑-2-基)氨基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
实施例73A：N-(4-溴苯基)-5-苯基噁唑-2-胺
在80℃下向2-叠氮基-1-苯基乙酮(Angew.　Chem.　Int.　Ed.,46:4489-4491(2007))(126mg,0.782mmol)和1-溴-4-异硫氰基苯(167mg,0.782mmol)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加三苯基膦(205mg,0.782mmol)。在85℃下将该混合物搅拌30分钟，然后冷却至室温。浓缩该反应混合物。使固体自热CH3Cl(约5mL)重结晶。将沉淀物悬浮于EtOAc(约3mL)中，过滤，并收集，从而提供134mg(54%)呈白色固体的实施例73A。MS(ESI)m/z：315.0(M+H)+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.62-7.57(m,2H),7.51-7.46(m,2H),7.46-7.41(m,2H),7.39(t,J=7.7Hz,2H),7.26(dt,J=7.4,1.3Hz,1H),7.24(s,1H)。
实施例73B：5-苯基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)噁唑-2-胺
向含有实施例73A(136mg,0.432mmol)、双(频哪醇合)二硼(164mg,0.647mmol)和乙酸钾(127mg,1.30mmol)的小瓶中添加二噁烷(2mL)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(3×)冲洗)。添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(17.6mg,0.022mmol)，然后使该混合物脱气(2×)，然后密封。在110℃下将该混合物搅拌2小时。该反应混合物用EtOAc稀释。将有机相用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。藉由快速色谱(0%至50%乙酸乙酯/己烷的梯度)纯化粗产物，从而提供122mg(78%)呈白色固体的实施例73B。MS(ESI)m/z：363.1(M+H)+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J=8.8Hz,2H),7.55(dd,J=8.3,1.2Hz,2H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.43(s,1H),7.42-7.36(m,2H),7.29-7.23(m,1H),7.18(s,1H),1.35(s,12H)。
实施例73：
向于二噁烷(3mL)和水(0.5mL)中的4-氯酞嗪-1(2H)-酮(36.7mg,0.203mmol)、实施例73B(67mg,0.185mmol)和磷酸钾(98mg,0.46mmol)中添加Pd(PPh3)4(10.7mg,9.25μmol)。使该混合物脱气(3×)，然后将反应小瓶密封，并在150℃下于微波反应器中加热25分钟。藉由制备型HPLC纯化粗产物，从而提供9.7mg(11%)的实施例73。MS(ESI)m/z：381.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),10.60(s,1H),8.40-8.30(m,1H),7.96-7.87(m,2H),7.84-7.73(m,3H),7.62(d,J=7.7Hz,2H),7.57(d,J=8.5Hz,2H),7.51(s,1H),7.45(t,J=7.7Hz,2H),7.33-7.24(m,1H)；HPLCRT=8.99分钟(方法A)，8.46分钟(方法B)。
实施例74：4-(4-((4-苯基噻唑-2-基)氨基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
实施例74A：N-(4-溴苯基)-4-苯基噻唑-2-胺
将2-溴-1-苯基乙酮(105mg,0.528mmol)和1-(4-溴苯基)硫脲(122mg,0.528mmol)混合于甘油(5mL)中，并在90℃下搅拌2小时。在EtOAc与水之间分配该反应混合物。将有机相浓缩，并经由快速色谱(EtOAc/己烷)纯化，从而提供165mg(94%)的实施例74A。MS(ESI)m/z：331.0(M+H)+；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.87-7.82(m,2H),7.44-7.38(m,4H),7.36-7.31(m,1H),7.29-7.22(m,2H),6.84(s,1H)。
实施例74B：4-苯基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)噻唑-2-胺
向实施例74A(160mg,0.483mmol)、双(频哪醇合)二硼(147mg,0.580mmol)和乙酸钾(142mg,1.45mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(10.6mg,0.014mmol)。使该反应混合物脱气(3×真空/Ar)，密封于小瓶中，并在110℃下加热2小时。将该反应用水稀释，并用EtOAc萃取。浓缩有机相，并经由快速色谱纯化产物，从而提供130mg(71%)的实施例74B。MS(ESI)m/z：379.0(M+H)+。
实施例74：
向4-氯酞嗪-1(2H)-酮(18mg,0.10mmol)、实施例74B(45.2mg,0.120mmol)和磷酸钾(53mg,0.25mmol)中添加二噁烷(3mL)和水(0.33mL)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(5×)冲洗)。添加Pd(PPh3)4(5.8mg,5.0μmol)，然后使该混合物脱气(2×)。将反应小瓶密封，并在150℃下于微波反应器中加热35分钟。将该反应混合物浓缩，然后藉由制备型HPLC纯化，从而提供2.0mg(3.9%)的实施例74。MS(ESI)m/z：397.0(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),10.53(s,1H),8.39-8.31(m,1H),8.01-7.86(m,6H),7.81(d,J=7.4Hz,1H),7.59(d,J=8.5Hz,2H),7.48-7.38(m,3H),7.37-7.30(m,1H)；HPLCRT=1.85分钟(方法E)，1.90分钟(方法F)。
实施例75：4-(4-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
将中间体3(35mg,0.100mmol)、2-氯苯并[d]噁唑(0.015mL,0.130mmol)和DIEA(0.087mL,0.498mmol)溶解于NMP(1mL)中，且于加盖小瓶中在150℃下将该反应混合物加热18小时。藉由制备型HPLC纯化该反应混合物，从而提供5.0mg(14%)的实施例75。MS(ESI)m/z：355.05(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),10.90(br.s.,1H),8.39-8.30(m,1H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.93-7.87(m,2H),7.80-7.76(m,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.51(dd,J=16.6,7.7Hz,2H),7.28-7.22(m,1H),7.19-7.14(m,1H)；HPLCRT=1.58分钟(方法E)，1.64分钟(方法F)。
实施例76：N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)吲哚啉-1-甲酰胺
向4-氯酞嗪-1(2H)-酮(29mg,0.16mmol)、中间体10和磷酸钾(85mg,0.40mmol)中添加二噁烷(3mL)和水(0.33mL)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(5×)冲洗)。添加Pd(PPh3)4(9.28mg,8.03μmol)，然后使该混合物脱气(2×)。将反应小瓶密封，并在150℃下于微波反应器中加热30分钟。将该反应混合物浓缩，并经由制备型HPLC纯化，从而提供6.1mg(9.4%)的实施例76。MS(ESI)m/z：383.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),8.74(s,1H),8.34(dd,J=7.7,1.2Hz,1H),8.00-7.85(m,3H),7.76(d,J=8.9Hz,3H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=7.4Hz,1H),7.14(t,J=7.7Hz,1H),6.92(t,J=7.4Hz,1H),4.18(t,J=8.7Hz,2H),3.20(t,J=8.7Hz,2H)；HPLCRT=1.65分钟(方法E)，1.66分钟(方法F)。
实施例77：N-(4-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)吲哚啉-1-甲酰胺
根据制备实施例76的程序，中间体6(28mg,0.125mmol)和中间体10(54.6mg,0.150mmol)的偶联提供7.5mg(16%)的实施例77。MS(ESI)m/z：382.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.41(br.s.,1H),8.63(s,1H),8.30(d,J=8.0Hz,1H),7.89(d,J=8.3Hz,1H),7.75-7.66(m,3H),7.59-7.51(m,2H),7.35(d,J=8.3Hz,2H),7.21(d,J=7.4Hz,1H),7.13(t,J=7.7Hz,1H),7.07(s,1H),6.91(t,J=7.3Hz,1H),4.17(t,J=8.5Hz,2H),3.20(t,J=8.3Hz,2H)；HPLCRT=1.77分钟(方法E)，1.73分钟(方法F)。
实施例78：4-{4-[(喹唑啉-2-基)氨基]苯基}-1,2-二氢酞嗪-1-酮，TFA
根据制备实施例75的程序，在150℃下使中间体3(35mg,0.100mmol)与2-氯喹唑啉反应40小时，从而提供4.1mg(8.6%)的实施例78。MS(ESI)m/z：366.2(M+H)+；1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)δppm12.78(s,1H),10.14(s,1H),9.37(s,1H),8.38-8.31(m,1H),8.19(d,J=8.5Hz,2H),7.96(d,J=7.7Hz,1H),7.93-7.87(m,2H),7.84-7.78(m,2H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.57(d,J=8.5Hz,2H),7.42(t,J=7.3Hz,1H)；HPLCRT=1.45分钟(方法E)，1.70分钟(方法F)。
实施例79：4-(4-(喹唑啉-2-基氨基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮，TFA
根据制备实施例76的程序，4-氯酞嗪-1(2H)-酮(25mg,0.14mmol)和中间体12(60.0mg,0.152mmol)的偶联提供2.5mg(4.3%)的实施例79。MS(ESI)m/z：413.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)d12.79(br.s.,1H),8.72(s,1H),8.38-8.30(m,1H),8.01-7.86(m,2H),7.76(d,J=8.5Hz,3H),7.60-7.49(m,3H),7.09(d,J=8.3Hz,1H),6.49(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.19(t,J=8.7Hz,2H),3.72(s,3H),3.12(t,J=8.5Hz,2H)；HPLCRT=1.67分钟(方法E)，1.67分钟(方法F)。
实施例80：6-甲氧基-N-(4-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)吲哚啉-1-甲酰胺
根据制备实施例76的程序，中间体6(29mg,0.129mmol)和中间体12(61.2mg,0.155mmol)的偶联提供5.9mg(11%)的实施例80。MS(ESI)m/z：412.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.42(br.s.,1H),8.63(s,1H),8.30(d,J=8.0Hz,1H),7.75-7.66(m,3H),7.60-7.51(m,3H),7.35(d,J=8.5Hz,2H),7.11-7.03(m,2H),6.48(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),4.18(t,J=8.5Hz,2H),3.72(s,3H),3.11(t,J=8.5Hz,2H)；HPLCRT=1.47分钟(方法E)，1.48分钟(方法F)。
实施例81：(R)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙酰胺
根据制备实施例3的程序，中间体1(25mg,0.089mmol)与(R)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(14.3mg,0.107mmol)的偶联提供13.7mg(38%)的实施例81。MS(ESI)m/z：396.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.53(d,J=8.3Hz,1H),8.38-8.32(m,1H),7.94-7.85(m,2H),7.74-7.68(m,1H),7.58-7.52(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.29-7.24(m,1H),7.24-7.14(m,3H),5.29(q,J=7.8Hz,1H),3.64-3.54(m,2H),2.99-2.90(m,1H),2.86-2.76(m,1H),2.46-2.37(m,1H),1.81(dq,J=12.7,8.4Hz,1H)；HPLCRT=1.58分钟(方法E)，1.60分钟(方法F)。
实施例82：(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙酰胺
根据制备实施例3的程序，中间体1(25mg,0.089mmol)与(S)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(14.3mg,0.107mmol)的偶联提供19.7mg(56%)的实施例82。MS(ESI)m/z：396.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.53(d,J=8.3Hz,1H),8.38-8.31(m,1H),7.94-7.86(m,2H),7.75-7.68(m,1H),7.58-7.52(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.24-7.14(m,3H),5.29(q,J=7.9Hz,1H),3.65-3.54(m,2H),2.99-2.91(m,1H),2.81(dt,J=16.0,8.3Hz,1H),2.46-2.37(m,1H),1.81(dq,J=12.5,8.4Hz,1H)；HPLCRT=1.63分钟(方法E)，1.63分钟(方法F)。
实施例83：4-(4-(2-(6-(苄基氧基)吲哚啉-1-基)-2-氧代乙基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
根据制备实施例3的程序，中间体1(56mg,0.20mmol)与6-(苄基氧基)吲哚啉(71.2mg,0.21mmol)的偶联提供38mg(38%)的实施例83。MS(ESI)m/z：488.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.40-8.30(m,1H),7.99-7.81(m,3H),7.76-7.69(m,1H),7.60-7.53(m,2H),7.50-7.44(m,J=8.0Hz,2H),7.44-7.40(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.34-7.26(m,1H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),6.66(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),5.05(s,2H),4.24(t,J=8.5Hz,2H),3.96(s,2H),3.10(t,J=8.3Hz,2H)；HPLCRT=10.56分钟(方法A)，9.34分钟(方法B)。
实施例84
于压力小瓶中添加中间体13(50mg,0.12mmol)、苯并[d]噻唑-2-胺(17.8mg,0.119mmol)、二-叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基-[1,1’-联苯]-2-基)膦(7.6mg,0.016mmol)、Pd2(dba)3(3.3mg,3.6μmol)和K2CO3(23mg,0.17mmol)。使该反应混合物脱气(3×真空/Ar)，且然后添加tBuOH(1mL)和AcOH(1滴)。使该反应混合物再次脱气，加盖，并在110℃下搅拌3小时。将该反应混合物用MeOH/DMSO稀释，过滤，并藉由制备型HPLC纯化，从而提供呈白色固体的4-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯基)-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮(45.9mg，79%产率)。MS(ESI)m/z：491.1(M+H)+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.77(br.s.,1H),8.38(br.s.,1H),7.99(d,J=7.9Hz,2H),7.92(d,J=3.3Hz,2H),7.85(d,J=7.7Hz,2H),7.69-7.56(m,3H),7.35(d,J=6.2Hz,3H),7.19(t,J=7.0Hz,1H),6.90(d,J=7.9Hz,2H),5.32(br.s.,2H),3.71(s,3H)。将残余物溶解于TFA(3mL)中，并密封于小瓶，并于微波反应器中在150℃下加热30分钟。使该反应混合物蒸发，并藉由制备型HPLC纯化，从而提供2.3mg(6%)的实施例84。MS(ESI)m/z：371.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.80(s,1H),10.72(s,1H),8.35(d,J=7.4Hz,1H),7.98(d,J=8.5Hz,2H),7.94-7.89(m,2H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.79(d,J=7.7Hz,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.36(t,J=7.7Hz,1H),7.19(t,J=7.6Hz,1H)；HPLCRT=1.68分钟(方法E)，1.84分钟(方法F)。
实施例85：4-(4-(酞嗪-1-基氨基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
根据制备实施例84的程序，中间体13(50mg,0.12mmol)和1-氯酞嗪(25.3mg,0.154mmol)在偶联和脱保护后提供6.6mg(40%)的实施例85。MS(ESI)m/z：366.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.81(s,1H),9.39(s,1H),9.20(s,1H),8.65(d,J=8.0Hz,1H),8.36(d,J=7.7Hz,1H),8.16(d,J=8.3Hz,2H),8.09-8.05(m,1H),8.03(d,J=7.7Hz,1H),8.02-7.97(m,1H),7.96-7.88(m,2H),7.84(d,J=7.7Hz,1H),7.61(d,J=8.5Hz,2H)；HPLCRT=1.07分钟(方法E)，1.40分钟(方法F)。
实施例86：4-{4-[(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1,2-二氢酞嗪-1-酮
根据制备实施例76的程序，2-氯-5-甲基苯并[d]噁唑(25.05mg,0.149mmol)和中间体12(35mg,0.10mmol)的偶联提供6.8mg(18%)的实施例86。MS(ESI)m/z：469.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)d12.80(br.s.,1H),8.34(d,J=7.7Hz,1H),7.97-7.84(m,4H),7.78(d,J=7.7Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.29(s,1H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),2.38(s,3H)；HPLCRT=1.75分钟(方法E)，1.81分钟(方法F)。
实施例87：4-(4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
将中间体14(50mg,0.14mmol)和2-氯-5-苯基-1,3,4-噻二唑(33mg,0.17mmol)溶解于干燥THF(2mL)中。然后，将LiHMDS(1M，于THF中)(0.364mL,0.364mmol)逐滴添加至经搅拌反应混合物中。在50℃下将该反应混合物搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，用MeOH(1mL)淬灭，并在减压下浓缩。将残余物再溶解于TFA(3mL)中，并在微波辐照下在150℃下搅拌15分钟。蒸发掉TFA，然后藉由制备型HPLC纯化残余物，从而提供14.1mg(25%)的实施例87。MS(ESI)m/z：498.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.80(s,1H),10.79(br.s.,1H),8.35(d,J=7.4Hz,1H),7.98-7.87(m,4H),7.85(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J=7.7Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.56-7.48(m,3H)；HPLCRT=1.67分钟(方法E)，1.68分钟(方法F)。
实施例88：4-(4-((5-苯基噻唑-2-基)氨基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
根据制备实施例87的程序，中间体14(40mg,0.112mmol)和2-氯-5-苯基噻唑(26.3mg,0.134mmol)偶联并在TFA脱保护和HPLC纯化后提供1.3mg(3%)的实施例88。MS(ESI)m/z：397.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.78(br.s.,1H),10.59(br.s.,1H),8.34(d,J=7.2Hz,1H),7.96-7.87(m,2H),7.85-7.76(m,3H),7.74(s,1H),7.56(d,J=7.7Hz,4H),7.40(t,J=7.2Hz,2H),7.31-7.24(m,1H)；HPLCRT=1.74分钟(方法E)，1.95分钟(方法F)。
藉由使用与实施例45中所显示相同的程序制备表3中的以下实施例。使中间体3与适当羧酸偶联。可使用除实施例45中所阐述偶联试剂以外的各种偶联试剂，例如BOP、PyBop、EDC/HOBt或T3P。
实施例244：3-(二甲基氨基)-N-[4-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基]苯甲酰胺，TFA
将中间体66(15mg,0.043mmol)、3-(二甲基氨基)苯甲酸(14mg,0.086mmol)和HATU(24mg,0.064mmol)溶解于DMF(1mL)中。添加DIEA(0.037mL,0.21mmol)，然后在室温下将该混合物搅拌24小时。将该混合物浓缩，然后藉由制备型HPLC纯化，从而提供实施例244(9mg，41%产率)。MS(ESI)m/z：384.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.43(d,J=5.8Hz,1H),10.24(s,1H),8.30(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.97-7.86(m,2H),7.77-7.68(m,1H),7.60-7.52(m,2H),7.49-7.39(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.29-7.20(m,2H),7.09(d,J=5.8Hz,1H),6.99-6.91(m,1H),2.98(s,6H)；HPLCRT=5.63分钟(方法A)，5.22分钟(方法B)。
实施例245：4-(二甲基氨基)-N-(4-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)苯甲酰胺甲酸盐
根据制备实施例244的程序，中间体66(15mg,0.043mmol)和4-(二甲基氨基)苯甲酸(14.15mg,0.086mmol)的偶联提供实施例245(2.1mg，11%产率)。MS(ESI)m/z：384.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.42(d,J=4.4Hz,1H),9.98(s,1H),8.30(d,J=8.0Hz,1H),7.89(d,J=8.5Hz,4H),7.71(t,J=7.6Hz,1H),7.59-7.49(m,2H),7.38(d,J=7.7Hz,2H),7.08(d,J=5.0Hz,1H),6.78(d,J=8.0Hz,2H),3.01(s,6H)；HPLCRT=1.51分钟(方法E)，1.71分钟(方法F)。
实施例246：N-(4-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-甲酰胺
根据制备实施例244的程序，中间体66(15mg,0.043mmol)和4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-甲酸(12mg,0.064mmol)的偶联提供实施例246(7.9mg，46%产率)。MS(ESI)m/z：402.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.51(br.s.,1H),10.86(br.s.,1H),8.29(d,J=7.2Hz,1H),8.02-7.94(m,2H),7.71(br.s.,1H),7.58-7.51(m,2H),7.47-7.37(m,J=7.7Hz,2H),7.10(br.s.,1H),2.95-2.81(m,4H),1.85(br.s.,4H)；HPLCRT=2.02分钟(方法E)，2.02分钟(方法F)。
实施例247：N-(4-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺
根据制备实施例244的程序，中间体66(15mg,0.043mmol)和苯并[c]异噁唑-3-甲酸(10.5mg,0.064mmol)的偶联提供实施例247(4mg，19%产率)。MS(ESI)m/z：382.0(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.46(br.s.,1H),11.25(br.s.,1H),8.31(d,J=8.0Hz,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),8.00(d,J=6.9Hz,2H),7.83(d,J=9.1Hz,1H),7.72(br.s.,1H),7.56(d,J=7.2Hz,3H),7.47(d,J=6.9Hz,2H),7.39-7.31(m,1H),7.13(d,J=5.5Hz,1H)；HPLCRT=8.83分钟(方法A)，7.54分钟(方法B)。
实施例248：1-甲基-N-(4-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
根据制备实施例244的程序，中间体66(15mg,0.043mmol)和1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(11.3mg,0.064mmol)的偶联提供实施例248(1.4mg，8%产率)。MS(ESI)m/z：394.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.44(br.s.,1H),10.44(br.s.,1H),8.31(d,J=7.7Hz,1H),7.92-7.88(m,J=7.7Hz,2H),7.71(br.s.,2H),7.64-7.51(m,3H),7.48-7.40(m,J=7.7Hz,2H),7.37-7.29(m,2H),7.15(t,J=7.0Hz,1H),7.10(br.s.,1H),4.04(br.s.,3H)；HPLCRT=1.96分钟(方法E)，1.94分钟(方法F)。
实施例249：N-(4-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)-4-(哌啶-1-基)苯甲酰胺
根据制备实施例244的程序，中间体66(15mg,0.043mmol)和4-(哌啶-1-基)苯甲酸(12mg,0.059mmol)的偶联提供实施例249(4.8mg，26%产率)。MS(ESI)m/z：424.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.43(br.s.,1H),10.03(br.s.,1H),8.30(d,J=7.7Hz,1H),7.93-7.85(m,4H),7.75-7.67(m,1H),7.58-7.49(m,2H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),7.08(s,1H),7.00(d,J=8.3Hz,2H),1.60(br.s.,6H)；HPLCRT=1.39分钟(方法E)，1.97分钟(方法F)。
实施例250：4-吗啉代-N-(4-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)苯甲酰胺
根据制备实施例244的程序，中间体66(13mg,0.037mmol)和4-吗啉代苯甲酸(11.54mg,0.056mmol)的偶联提供实施例250(3.7mg，22%产率)。MS(ESI)m/z：422.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.41(br.s.,1H),10.08(br.s.,1H),8.30(d,J=8.0Hz,1H),8.02-7.86(m,4H),7.71(t,J=7.4Hz,1H),7.60-7.52(m,2H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),7.11-7.02(m,3H),3.76(br.s.,4H),3.27(br.s.,4H)；HPLCRT=1.51分钟(方法E)，1.51分钟(方法F)。
实施例251：N-(4-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
根据制备实施例244的程序，中间体66(13mg,0.037mmol)和4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(10.65mg,0.056mmol)的偶联提供实施例251(0.4mg，3%产率)。MS(ESI)m/z：410.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.95(br.s.,1H),8.30(d,J=7.7Hz,1H),7.89(d,J=7.7Hz,4H),7.76-7.67(m,1H),7.59-7.51(m,2H),7.37(d,J=8.0Hz,2H),7.08(s,1H),6.61(d,J=8.3Hz,2H),3.90(s,1H),1.99(br.s.,4H)；HPLCRT=1.92分钟(方法E)，1.91分钟(方法F)。
实施例252：4-(4-(2-(5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-1-基)-2-氧代乙基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
将中间体1(15mg,0.038mmol)、5-甲氧基-7-甲基吲哚啉(9.3mg,0.057mmol)和HATU(21.8mg,0.057mmol)溶解于DMF(1mL)中。向此混合物中添加DIEA(0.017mL,0.095mmol)。在室温下将该混合物搅拌过夜，然后浓缩。藉由制备型HPLC纯化残余物，从而提供实施例252(11mg，65%产率)。MS(ESI)m/z：426.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.34(d,J=6.9Hz,1H),7.98-7.85(m,2H),7.71(d,J=6.6Hz,1H),7.63-7.54(m,J=7.4Hz,2H),7.50-7.42(m,J=7.4Hz,2H),6.72(br.s.,1H),6.57(br.s.,1H),4.12(t,J=7.0Hz,2H),4.00(br.s.,2H),3.71(s,3H),2.97(t,J=6.9Hz,2H),2.13(s,3H)；HPLCRT=1.77分钟(方法E)，1.76分钟(方法F)。
实施例253：4-(4-(2-(7-溴-5-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)-2-氧代乙基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
根据制备实施例252的程序，中间体1(15mg,0.038mmol)和7-溴-5-(三氟甲氧基)吲哚啉HCl(18.2mg,0.057mmol)的偶联提供实施例253(11mg，54%产率)。MS(ESI)m/z：544.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.34(d,J=6.9Hz,1H),8.00-7.82(m,2H),7.71(d,J=6.9Hz,1H),7.61-7.53(m,2H),7.51-7.43(m,3H),7.40(br.s.,1H),4.22(t,J=7.3Hz,2H),4.06(s,2H),3.15(t,J=7.2Hz,2H)；HPLCRT=2.08分钟(方法E)，2.06分钟(方法F)。
实施例254：4-(4-(2-(6-乙氧基吲哚啉-1-基)-2-氧代乙基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮
根据制备实施例252的程序，中间体67(12mg,0.043mmol)和6-乙氧基吲哚啉(0.430mL,0.086mmol)的偶联提供实施例254(10.5mg，55%产率)。MS(ESI)m/z：425.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.44(br.s.,1H),8.30(d,J=7.7Hz,1H),7.75(br.s.,1H),7.73-7.66(m,1H),7.54(d,J=7.7Hz,2H),7.40(s,4H),7.13-7.05(m,2H),6.55(d,J=8.0Hz,1H),4.23(t,J=7.8Hz,2H),3.95(q,J=6.6Hz,2H),3.91(br.s.,2H),3.08(t,J=8.0Hz,2H),1.29(t,J=6.7Hz,3H)；HPLCRT=1.95分钟(方法E)，1.95分钟(方法F)。
实施例255：4-(4-(2-(异吲哚啉-2-基)-2-氧代乙基)苯基)-6,7-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
向中间体68(20mg,0.070mmol)、中间体9(25.6mg,0.070mmol)和K3PO4(37.4mg,0.176mmol)中添加二噁烷(3mL)和水(0.333mL)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(5×)冲洗)。添加Pd(PPh3)4(4.1mg,3.5μmol)，然后使该混合物脱气(2×)。将反应小瓶密封，并在150℃下于微波反应器中加热25分钟。将该反应混合物浓缩，然后藉由制备型HPLC纯化，从而提供实施例255(7.5mg，24%产率)。MS(ESI)m/z：441.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.30(br.s.,1H),7.68(s,1H),7.50-7.33(m,6H),7.31(br.s.,2H),6.98(br.s.,2H),4.96(br.s.,2H),4.69(br.s.,2H),3.95-3.86(m,3H),3.84(br.s.,2H),3.72(s,3H)；HPLCRT=1.62分钟(方法E)，1.62分钟(方法F)。
实施例256：4-(2-氟-4-(2-(异吲哚啉-2-基)-2-氧代乙基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮
根据制备实施例255的程序，中间体5(37mg,0.098mmol)和4-溴异喹啉-1(2H)-酮(20mg,0.089mmol)的偶联提供实施例256(6.6mg，18%产率)。MS(ESI)m/z：339.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.50(br.s.,1H),8.28(d,J=8.0Hz,1H),7.69(t,J=7.4Hz,1H),7.53(t,J=7.3Hz,1H),7.37(d,J=4.4Hz,3H),7.34-7.20(m,5H),7.16(br.s.,1H),4.98(br.s.,2H),4.70(br.s.,2H),3.88(br.s.,2H)；HPLCRT=1.72分钟(方法E)，1.70分钟(方法F)。
实施例257：N-(4-(6,7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)-6-甲氧基吲哚啉-1-甲酰胺
根据制备实施例255的程序，中间体12(33mg,0.084mmol)和中间体68(20mg,0.070mmol)的偶联提供实施例257(8.9mg，27%产率)。MS(ESI)m/z：472.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(br.s.,1H),8.61(br.s.,1H),7.95(br.s.,1H),7.74-7.66(m,3H),7.55(br.s.,1H),7.40(d,J=8.0Hz,2H),7.08(d,J=7.7Hz,1H),7.03-6.93(m,2H),6.48(d,J=8.0Hz,1H),4.17(t,J=8.1Hz,2H),3.89(s,3H),3.74(s,3H),3.71(s,3H),3.11(t,J=8.3Hz,2H)；HPLCRT=1.71分钟(方法E)，1.70分钟(方法F)。
实施例258：4-(4-(2-(6-异丙氧基吲哚啉-1-基)-2-氧代乙基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
向中间体1(12mg,0.043mmol)、中间体69(12.5mg,0.043mmol)和HATU(24.4mg,0.064mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.037mL,0.21mmol)。在室温下将该混合物搅拌16小时，然后经由制备型HPLC纯化该混合物，从而提供呈白色固体的实施例258(13mg；69%产率)。MS(ESI)m/z：440.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.86(br.s.,1H),8.40-8.32(m,1H),7.90(br.s.,2H),7.74(br.s.,2H),7.60-7.53(m,2H),7.48-7.42(m,2H),7.10(d,J=7.2Hz,1H),6.55(d,J=7.7Hz,1H),4.48(d,J=5.2Hz,1H),4.28-4.17(m,2H),3.96(br.s.,2H),3.09(br.s.,2H),1.23(br.s.,6H)；HPLCRT=1.93分钟(方法E)，191分钟(方法F)。
实施例259：4-(4-(2-(吲哚啉-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基苯基)酞嗪-1(2H)-酮
根据制备实施例76的程序，4-氯酞嗪-1(2H)-酮(15mg,0.083mmol)和中间体71(34.5mg,0.091mmol)的偶联提供1.8mg(5.5%)的实施例259。MS(ESI)m/z：396.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.82(br.s.,1H),8.33(d,J=3.3Hz,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.87(d,J=3.3Hz,2H),7.34-7.21(m,5H),7.15(br.s.,1H),7.00(br.s.,1H),4.23(t,J=7.8Hz,2H),3.92(br.s.,2H),3.19(br.s.,2H),2.07(br.s.,3H)；HPLCRT=1.96分钟(方法E)，1.99分钟(方法F)。
实施例260：4-(4-(2-(异吲哚啉-2-基)-2-氧代乙基)-2-甲基苯基)酞嗪-1(2H)-酮
根据制备实施例76的程序，4-氯酞嗪-1(2H)-酮(15mg,0.083mmol)和中间体70(34.5mg,0.091mmol)的偶联提供10.4mg(32%)的实施例260。MS(ESI)m/z：396.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),8.35-8.29(m,1H),7.90-7.81(m,2H),7.41-7.34(m,2H),7.34-7.29(m,3H),7.27(s,2H),7.24-7.20(m,1H),4.98(s,2H),4.70(s,2H),3.84(s,2H),2.07(s,3H)；HPLCRT=1.70分钟(方法E)，1.73分钟(方法F)。
实施例261：4-(2-氟-4-(2-(吲哚啉-1-基)-2-氧代乙基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
根据制备实施例76的程序，4-氯酞嗪-1(2H)-酮(15mg,0.083mmol)和中间体72(34.8mg,0.091mmol)的偶联提供10.6mg(31%)的实施例261。MS(ESI)m/z：400.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.98(br.s.,1H),8.36-8.30(m,1H),8.08(d,J=8.3Hz,1H),7.93-7.86(m,2H),7.53(t,J=7.7Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.36(d,J=11.0Hz,1H),7.32(d,J=7.7Hz,1H),7.26(d,J=7.2Hz,1H),7.16(t,J=7.7Hz,1H),7.05-6.97(m,1H),4.24(t,J=8.5Hz,2H),4.01(s,2H),3.20(t,J=8.4Hz,2H)；HPLCRT=1.81分钟(方法E)，1.83分钟(方法F)。
实施例262：4-{4-[2-(2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]苯基}-6-甲氧基-1,2-二氢异喹啉-1-酮
根据制备实施例76的程序，中间体73(25mg,0.098mmol)和中间体9(35.7mg,0.098mmol)的偶联提供14.4mg(35%)的实施例262。MS(ESI)m/z：411.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.30(br.s.,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),7.41(s,4H),7.38-7.34(m,2H),7.32-7.28(m,2H),7.14(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.06(s,1H),6.92(d,J=2.5Hz,1H),4.96(s,2H),4.69(s,2H),3.84(s,2H),3.75(s,3H)；HPLCRT=1.61分钟(方法E)，1.62分钟(方法F)。
实施例263：4-(4-(2-(异吲哚啉-2-基)-2-氧代乙基)-2-甲基苯基)异喹啉-1(2H)-酮
根据制备实施例255的程序，中间体70(32.8mg,0.087mmol)和4-溴异喹啉-1(2H)-酮(15mg,0.067mmol)的偶联提供实施例263(2.1mg，8%产率)。MS(ESI)m/z：395.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.40(d,J=5.8Hz,1H),8.27(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.64(ddd,J=8.3,7.0,1.5Hz,1H),7.53-7.48(m,1H),7.40-7.34(m,2H),7.34-7.29(m,2H),7.28(s,1H),7.24-7.19(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.03-6.97(m,2H),4.97(s,2H),4.69(s,2H),3.80(s,2H),2.03(s,3H)；HPLCRT=1.68分钟(方法E)，1.67分钟(方法F)。
实施例264：4-(4-(2-(吲哚啉-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基苯基)异喹啉-1(2H)-酮
根据制备实施例255的程序，中间体71(32.8mg,0.087mmol)和4-溴异喹啉-1(2H)-酮(15mg,0.067mmol)的偶联提供实施例264(1.7mg，6%产率)。MS(ESI)m/z：395.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.41(d,J=4.4Hz,1H),8.28(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.64(td,J=7.6,1.5Hz,1H),7.54-7.47(m,1H),7.28(s,1H),7.25(d,J=7.4Hz,1H),7.23-7.20(m,1H),7.19-7.16(m,1H),7.16-7.13(m,1H),7.01(d,J=7.4Hz,3H),4.23(t,J=8.7Hz,2H),3.88(s,2H),3.18(t,J=8.5Hz,2H),2.04(s,3H)；HPLCRT=1.81分钟(方法E)，1.80分钟(方法F)。
实施例265：4-(4-(2-(6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吲哚啉-1-基)-2-氧代乙基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
根据制备实施例258的程序，中间体1(10mg,0.036mmol)、中间体74(11.5mg,0.036mmol)的偶联提供实施例265(13.2mg，0.028mmol，78%产率)。MS(ESI)m/z：470.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),8.39-8.30(m,1H),7.93-7.88(m,2H),7.76(d,J=2.5Hz,1H),7.73-7.68(m,1H),7.60-7.54(m,J=8.3Hz,2H),7.50-7.43(m,J=8.3Hz,2H),7.11(d,J=8.3Hz,1H),6.57(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.61(s,1H),4.24(t,J=8.5Hz,2H),3.96(s,2H),3.63(s,2H),3.10(t,J=8.4Hz,2H),1.18(s,6H)；HPLCRT=1.61分钟(方法E)，1.61分钟(方法F)。
实施例266：N-(4-(6-甲氧基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)吲哚啉-1-甲酰胺
根据制备实施例76的程序，中间体73(18mg,0.071mmol)和中间体10(28.4mg,0.078mmol)的偶联提供5.3mg(17%)的实施例266。MS(ESI)m/z：412.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(d,J=6.1Hz,1H),8.64(s,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.70-7.65(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.21(d,J=7.2Hz,1H),7.17-7.11(m,2H),7.05(d,J=6.1Hz,1H),6.94(d,J=2.5Hz,1H),6.93-6.88(m,1H),4.16(t,J=8.8Hz,2H),3.77(s,3H),3.19(t,J=8.5Hz,2H)；HPLCRT=1.71分钟(方法E)，1.71分钟(方法F)。
实施例267：5-甲氧基异吲哚啉-2-甲酸4-(6-甲氧基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基酯
根据制备实施例76的程序，中间体73(18mg,0.071mmol)和实施例70B(28mg,0.071mmol)的偶联提供11.9mg(36%)的实施例267。MS(ESI)m/z：443.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.33(br.s.,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),7.54-7.44(m,2H),7.35-7.26(m,3H),7.15(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.14-7.08(m,1H),6.98(s,1H),6.94-6.86(m,2H),4.89(s,1H),4.85(s,1H),4.71(s,1H),4.66(s,1H),3.77(d,J=2.2Hz,6H)；HPLCRT=1.86分钟(方法E)，1.86分钟(方法F)。
实施例268：6-甲氧基-N-(4-(6-甲氧基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)吲哚啉-1-甲酰胺
根据制备实施例76的程序，中间体73(25mg,0.098mmol)和中间体12(42.7mg,0.108mmol)的偶联提供3.9mg(9%)的实施例268。MS(ESI)m/z：442.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),7.74-7.65(m,J=8.8Hz,2H),7.55(d,J=2.5Hz,1H),7.42-7.34(m,J=8.5Hz,2H),7.14(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),7.04(d,J=6.1Hz,1H),6.94(d,J=2.5Hz,1H),6.48(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.17(t,J=8.5Hz,2H),3.77(s,3H),3.71(s,3H),3.11(t,J=8.5Hz,2H)；HPLCRT=1.71分钟(方法E)，1.71分钟(方法F)。
实施例269：异吲哚啉-2-甲酸4-(6-甲氧基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基酯
根据制备实施例76的程序，中间体73(18mg,0.071mmol)和实施例68B(25.9mg,0.071mmol)的偶联提供7.1mg(23%)的实施例269。MS(ESI)m/z：413.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.34(d,J=5.5Hz,1H),8.23(d,J=9.1Hz,1H),7.53-7.45(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.36-7.33(m,3H),7.16(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.10(d,J=5.8Hz,1H),6.90(d,J=2.5Hz,1H),4.94(s,2H),4.75(s,2H),3.77(s,3H)；HPLCRT=1.88分钟(方法E)，1.88分钟(方法F)。
藉由使用与实施例3中所显示相同的程序制备表4中的以下实施例。使中间体1与适当胺偶联。可使用除实施例3中所阐述偶联试剂以外的各种偶联试剂，例如BOP、PyBop、EDC/HOBt或HATU。
实施例287：4-(2-氟-4-(2-(吲哚啉-1-基)-2-氧代乙基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮
根据制备实施例76的程序，中间体6(15mg,0.067mmol)和中间体72(33.2mg,0.087mmol)的偶联提供10.6mg(31%)的实施例287。MS(ESI)m/z：399.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.55(br.s.,1H),8.28(dd,J=8.1,1.0Hz,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.69(ddd,J=8.3,7.1,1.4Hz,1H),7.58-7.50(m,1H),7.40(t,J=7.8Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.27-7.20(m,3H),7.19-7.12(m,2H),7.04-6.97(m,1H),4.23(t,J=8.5Hz,2H),3.97(s,2H),3.19(t,J=8.5Hz,2H)；HPLCRT=1.76分钟(方法E)，1.76分钟(方法F)。
实施例288：4-(4-(2-(6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吲哚啉-1-基)-2-氧代乙基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮
根据制备实施例76的程序，中间体6(20mg,0.089mmol)和中间体87(40.3mg,0.089mmol)的偶联提供11.9mg(28%)的实施例287。MS(ESI)m/z：469.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.47(d,J=5.5Hz,1H),8.33-8.27(m,1H),7.76(d,J=1.9Hz,1H),7.73-7.67(m,1H),7.58-7.51(m,2H),7.40(s,4H),7.13-7.06(m,2H),6.57(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),4.62(s,1H),4.23(t,J=8.5Hz,2H),3.91(d,J=7.2Hz,2H),3.63(s,2H),3.09(t,J=8.4Hz,2H),1.18(s,6H)；HPLCRT=1.70分钟(方法E)，1.69分钟(方法F)。
实施例289：4-(4-(2-(6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吲哚啉-1-基)-2-氧代乙基)苯基)-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
根据制备实施例76的程序，中间体73(22mg,0.087mmol)和中间体87(39.1mg,0.087mmol)的偶联提供12.4mg(29%)的实施例289。MS(ESI)m/z：499.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.30(d,J=5.8Hz,1H),8.23(d,J=9.1Hz,1H),7.76(d,J=1.9Hz,1H),7.48-7.37(m,4H),7.23-7.09(m,2H),7.06(d,J=5.5Hz,1H),6.94(d,J=2.2Hz,1H),6.57(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),4.61(s,1H),4.23(t,J=8.4Hz,2H),3.92(s,2H),3.77(s,3H),3.63(s,2H),3.09(t,J=8.4Hz,2H),1.17(s,6H)；HPLCRT=1.70分钟(方法E)，1.70分钟(方法F)。
实施例290：2-((1-(2-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙酰基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酸
在室温下将实施例283(32mg,0.068mmol)和1M氢氧化锂(0.2mL,0.200mmol)于THF(2mL)中的混合物搅拌2小时。将该混合物浓缩，然后藉由制备型HPLC纯化，从而提供实施例290(28mg，90%产率)。MS(ESI)m/z：456.0(M+H)+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.50-8.44(m,1H),7.96-7.84(m,4H),7.63-7.58(m,2H),7.57-7.52(m,2H),7.11(d,J=8.3Hz,1H),6.64(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.62(s,2H),4.27(t,J=8.4Hz,2H),4.00(s,2H),3.16(t,J=8.3Hz,2H)；HPLCRT=7.44分钟(方法A)，7.57分钟(方法B)。
实施例297：4-(4-(2-(6-(2-吗啉代-2-氧代乙氧基)吲哚啉-1-基)-2-氧代乙基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
向实施例290(8mg,0.018mmol)、吗啉(3.06mg,0.035mmol)和HATU(10.02mg,0.026mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.015mL,0.088mmol)。在室温下将该混合物搅拌1小时，然后藉由制备型HPLC纯化，从而提供实施例297(6.1mg，64%产率)。MS(ESI)m/z：525.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.86(br.s.,1H),8.34(d,J=6.1Hz,1H),7.90(br.s.,2H),7.73(br.s.,2H),7.56(d,J=6.6Hz,2H),7.46(d,J=6.9Hz,2H),7.12(d,J=5.8Hz,1H),6.57(d,J=8.0Hz,1H),4.75(br.s.,2H),4.24(t,J=7.4Hz,2H),3.96(br.s.,2H),3.59(br.s.,2H),3.55(br.s.,2H),3.44(d,J=11.8Hz,4H),3.10(t,J=7.6Hz,2H)；HPLCRT=1.45分钟(方法E)，1.45分钟(方法F)。
实施例298：2-((1-(2-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙酰基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酰胺
根据制备实施例297的程序，实施例290(8mg,0.018mmol)和氯化铵(1.9mg,0.035mmol)的偶联提供实施例298(5.1mg，63%产率)。MS(ESI)m/z：455.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.86(br.s.,1H),8.34(d,J=6.3Hz,1H),7.90(br.s.,2H),7.79(br.s.,1H),7.73(d,J=6.6Hz,1H),7.56(d,J=7.4Hz,2H),7.53-7.45(m,3H),7.35(br.s.,1H),7.13(d,J=6.3Hz,1H),6.65-6.55(m,1H),4.35(br.s.,2H),4.24(t,J=7.8Hz,2H),3.96(br.s.,2H),3.10(t,J=7.8Hz,2H)；HPLCRT=1.48分钟(方法E)，1.49分钟(方法F)。
实施例299：4-(4-(2-(6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)吲哚啉-1-基)-2-氧代乙基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
根据制备实施例297的程序，实施例290(8mg,0.018mmol)和1-甲基哌嗪(4.40mg,0.044mmol)的偶联提供实施例299(1.2mg，9%产率)。MS(ESI)m/z：538.4(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.87(br.s.,1H),9.98(br.s.,1H),8.40-8.29(m,1H),7.91(br.s.,2H),7.76-7.67(m,2H),7.57(d,J=6.9Hz,2H),7.46(d,J=6.9Hz,2H),7.19-7.09(m,1H),6.59(d,J=7.7Hz,1H),4.87(br.s.,1H),4.79(br.s.,1H),4.39(br.s.,1H),4.26(br.s.,2H),4.06(br.s.,1H),3.98(br.s.,2H),3.17-3.04(m,3H),2.65(br.s.,3H)；HPLCRT=1.30分钟(方法E)，1.30分钟(方法F)。
实施例300：4-(二甲基氨基)-N-(1-(2-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙酰基)吲哚啉-6-基)苯甲酰胺
根据制备实施例3的程序，中间体1(11mg,0.039mmol)和中间体95(22mg,0.043mmol)的偶联提供实施例300(8.6mg，40%产率)。MS(ESI)m/z：544.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),9.81(s,1H),8.38-8.31(m,1H),8.01(d,J=8.5Hz,1H),7.92-7.81(m,4H),7.76-7.69(m,2H),7.57(d,J=8.0Hz,2H),7.48(d,J=8.0Hz,3H),6.75(d,J=9.1Hz,2H),4.24(t,J=8.5Hz,2H),3.96(s,2H),3.19(t,J=8.4Hz,2H),2.99(s,6H)；HPLCRT=1.55分钟(方法E)，1.70分钟(方法F)。
藉由使用与实施例45中所显示相同的程序制备表5中的以下实施例。使中间体94与适当羧酸偶联。可使用除实施例45中所阐述偶联试剂以外的各种偶联试剂，例如BOP、PyBop、EDC/HOBt或T3P。
藉由使用与实施例45中所显示相同的程序制备表6中的以下实施例。使中间体96与适当羧酸偶联。可使用除实施例45中所阐述偶联试剂以外的各种偶联试剂，例如BOP、PyBop、EDC/HOBt或T3P。
实施例321：1-((1-(4-羟基丁基)哌啶-4-基)甲基)-N-(3-甲基-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
向实施例307(24mg,0.038mmol)于THF(2mL)中的经脱气溶液中添加10%Pd/C(5mg)。在H2(气球)下搅拌该混合物。将该混合物过滤，然后藉由制备型HPLC纯化，从而提供实施例321(20mg，0.034mmol，88%产率)。MS(ESI)m/z：565.3(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.48-8.43(m,1H),8.33(d,J=8.1Hz,1H),7.91-7.86(m,2H),7.85-7.82(m,1H),7.80(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.73(d,J=8.6Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.39-7.32(m,2H),4.60-4.52(m,2H),3.66-3.56(m,2H),3.41(d,J=13.0Hz,1H),3.18-3.07(m,1H),3.05-2.89(m,2H),2.48(ddt,J=11.2,7.5,3.9Hz,1H),2.22-2.14(m,3H),2.03-1.75(m,4H),1.74-1.51(m,4H)；HPLCRT=5.67分钟(方法A)，6.19分钟(方法B)。
实施例322：1-((1-(4-羟基丁基)哌啶-4-基)甲基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据实施例45的程序使中间体3(23.7mg,0.051mmol)与中间体21(20mg,0.051mmol)偶联，从而在制备型HPLC后提供酰胺产物(21mg，67%产率)。MS(ESI)m/z：613.2(M+H)+。将残余物(21mg)溶解于THF(2mL)中。向此混合物中添加10%Pd/C(5mg)。在H2(气球)下将该混合物搅拌16小时。将该混合物过滤，并藉由制备型HPLC纯化，从而提供实施例322(15mg，79%产率)。MS(ESI)m/z：551.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.46-8.42(m,1H),8.32(d,J=8.1Hz,1H),8.01-7.95(m,2H),7.92-7.83(m,3H),7.74-7.69(m,1H),7.66-7.61(m,2H),7.52(td,J=7.7,0.9Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),4.54(dd,J=6.7,3.2Hz,2H),3.63-3.55(m,2H),3.41(d,J=13.0Hz,1H),3.18-3.05(m,2H),3.05-2.87(m,2H),2.55-2.37(m,1H),1.93(d,J=14.7Hz,2H),1.89-1.76(m,2H),1.75-1.53(m,3H)；HPLCRT=5.53分钟(方法A)，6.33分钟(方法B)。
实施例323：N-(4-(6-甲氧基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)-3-甲基苯基)吲哚啉-1-甲酰胺
根据制备实施例76的程序，中间体73(10mg,0.039mmol)和中间体97(14.9mg,0.039mmol)的偶联提供2.7mg(15%)的实施例323。MS(ESI)m/z：426.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(d,J=5.8Hz,1H),8.55(s,1H),8.21(d,J=8.8Hz,1H),7.89(d,J=8.3Hz,1H),7.57(s,1H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.21(d,J=7.2Hz,1H),7.12(t,J=7.0Hz,3H),6.96(d,J=5.8Hz,1H),6.91-6.85(m,1H),6.39(s,1H),4.15(t,J=8.7Hz,2H),3.70(s,3H),3.19(t,J=8.5Hz,2H),2.06(s,3H)；HPLCRT=1.77分钟(方法E)，1.78分钟(方法F)。
实施例324：N-(3-甲基-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)吲哚啉-1-甲酰胺
根据制备实施例76的程序，4-氯酞嗪-1(2H)-酮(20mg,0.11mmol)和中间体97(46mg,0.12mmol)的偶联提供4.4mg(10%)的实施例324。MS(ESI)m/z：397.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),8.63(s,1H),8.37-8.28(m,1H),7.93-7.83(m,3H),7.61(s,1H),7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.21(d,J=7.4Hz,1H),7.24(d,J=8.5Hz,1H),7.14(t,J=7.7Hz,1H),6.92(t,J=7.3Hz,1H),4.17(t,J=8.4Hz,2H),3.20(t,J=8.5Hz,2H),2.07(s,3H)；HPLCRT=1.73分钟(方法E)，1.73分钟(方法F)。
实施例326：1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-(3-甲基-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，TFA
实施例326A：3-((3-((3-甲基-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向中间体94(55mg,0.12mmol)、中间体33(38mg,0.12mmol)和HATU(45.8mg,0.12mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.1mL,0.57mmol)。在室温下将该混合物搅拌4小时，然后浓缩。经由制备型HPLC纯化残余物，从而提供实施例326A(45mg，70%产率)。MS(ESI)m/z：565.3(M+H)+。
实施例326：
将实施例326A(30mg,0.053mmol)与TFA(0.5ml)一起于DCM(1ml)中搅拌10分钟，然后浓缩。藉由制备型HPLC纯化残余物，从而提供实施例326(30mg，97%产率)。MS(ESI)m/z：465.0(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.53-8.42(m,1H),8.35(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.94-7.86(m,2H),7.85-7.82(m,1H),7.80(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.74(d,J=8.6Hz,1H),7.56(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.39-7.33(m,2H),4.82-4.79(m,2H),4.27-4.12(m,4H),3.76-3.61(m,1H),2.19(s,3H)；HPLCRT=5.38分钟(方法A)，5.98分钟(方法B)。
实施例327：1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[3-氯-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺，TFA
将实施例316(24mg,0.041mmol)与TFA(0.5ml)和DCM(2ml)一起搅拌10分钟，然后浓缩。经由制备型HPLC纯化残余物，从而提供实施例327(20mg，81%产率)。MS(ESI)m/z：485.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.49-8.40(m,1H),8.39-8.31(m,1H),8.24-8.17(m,1H),7.96-7.85(m,3H),7.74(d,J=8.6Hz,1H),7.61-7.48(m,2H),7.46-7.35(m,2H),4.83-4.81(m,2H),4.31-4.10(m,4H),3.67(t,J=7.8Hz,1H)；HPLCRT=5.83分钟(方法A)，6.83分钟(方法B)。
实施例328：2-(3-{[4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基]氨基甲酰基}-1H-吲唑-1-基)乙酸
向4-氯酞嗪-1(2H)-酮(40.8mg,0.226mmol)、中间体98(82mg,0.188mmol)和磷酸钾盐(100mg,0.47mmol)中添加二噁烷(5mL)和水(0.56mL)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(5×)冲洗)。添加Pd(PPh3)4(10.9mg,9.42μmol)，然后使该混合物脱气(2×)。将反应小瓶密封，并在150℃下于微波反应器中加热25分钟。藉由制备型HPLC纯化产物，从而提供实施例328(20mg，24%产率)。MS(ESI)m/z：440.1(M+H)+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),10.60(s,1H),8.40-8.32(m,1H),8.28(d,J=8.1Hz,1H),8.15-8.06(m,J=8.6Hz,2H),7.97-7.87(m,2H),7.82(d,J=8.6Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.63-7.56(m,J=8.6Hz,2H),7.53(td,J=7.7,1.1Hz,1H),7.36(t,J=7.6Hz,1H),5.46(s,2H)；HPLCRT=7.28分钟(方法A)，6.64分钟(方法B)。
实施例329：1-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-N-(3-氯-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将实施例327(10mg,0.021mmol)与乙酸酐(3.2mg,0.031mmol)和TEA(4.17mg,0.041mmol)一起混合于CH2Cl2(1mL)中，并在室温下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，然后藉由制备型HPLC纯化，从而提供实施例329(9.6mg，87%产率)。MS(ESI)m/z：527.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),10.62(br.s.,1H),8.38-8.31(m,2H),8.26(d,J=8.3Hz,1H),8.04(d,J=8.3Hz,1H),7.98-7.92(m,1H),7.92-7.85(m,2H),7.60-7.50(m,2H),7.37(t,J=7.2Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),7.20(s,1H),7.10(s,1H),7.00(s,1H),4.83(br.s.,2H),4.21(t,J=8.3Hz,1H),4.05(br.s.,1H),3.96-3.86(m,1H),3.79(br.s.,1H),3.25(br.s.,2H),2.55(br.s.,2H),1.74(s,3H)；HPLCRT=1.55分钟(方法E)，1.55分钟(方法F)。
实施例330：N-(3-甲基-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
向实施例326(10mg,0.017mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加TEA(1.7mg,0.017mmol)，接着添加甲醛(2.8mg,0.035mmol)、乙酸(5.2mg,0.086mmol)和Na(OAc)3BH(7.3mg,0.035mmol)。在室温下将该混合物搅拌16小时，然后浓缩，并藉由制备型HPLC纯化，从而提供实施例330(3.8mg，46%产率)。MS(ESI)m/z：479.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),10.30(s,1H),8.34(d,J=4.7Hz,1H),8.25(d,J=7.7Hz,1H),7.92-7.77(m,4H),7.52(t,J=7.4Hz,1H),7.39-7.21(m,3H),4.76(d,J=6.9Hz,2H),3.14(br.s.,4H),3.05-2.96(m,1H),2.25(br.s.,3H),2.10(s,3H)；HPLCRT=1.35分钟(方法E)，1.35分钟(方法F)。
实施例331：3-(3-((4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基)丙酸
实施例332：3-(3-((4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基)丙酸甲酯
根据制备实施例76的程序，4-氯酞嗪-1(2H)-酮(40.7mg,0.225mmol)和中间体99(92mg,0.205mmol)的偶联提供实施例331(8mg，8.5%产率)和实施例332(42mg，43%产率)。
实施例331：MS(ESI)m/z：454.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),12.45(br.s.,1H),10.45(s,1H),8.41-8.31(m,1H),8.24(d,J=8.3Hz,1H),8.13-8.05(m,2H),8.00-7.83(m,3H),7.82-7.73(m,1H),7.65-7.57(m,2H),7.52(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.39-7.29(m,1H),4.77(t,J=6.7Hz,2H),3.04(t,J=6.9Hz,2H))；HPLCRT=7.51分钟(方法A)，6.78分钟(方法B)。
实施例332：MS(ESI)m/z：468.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),10.45(s,1H),8.42-8.28(m,1H),8.26-8.20(m,1H),8.12-8.03(m,2H),7.97-7.83(m,3H),7.83-7.73(m,1H),7.67-7.59(m,2H),7.53(ddd,J=8.5,7.1,1.0Hz,1H),7.41-7.28(m,1H),4.81(t,J=6.7Hz,2H),3.58(s,3H),3.13(t,J=6.7Hz,2H)；HPLCRT=8.90分钟(方法A)，7.84分钟(方法B)。
实施例333：1-(3-羟基-3-甲基丁基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例76的程序，4-氯酞嗪-1(2H)-酮(22.6mg,0.113mmol)和中间体100(51mg,0.125mmol)的偶联提供实施例333(5.2mg，9.7%产率)。MS(ESI)m/z：468.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),10.48(s,1H),8.35(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),8.26(d,J=8.3Hz,1H),8.09(d,J=8.5Hz,2H),7.97-7.90(m,2H),7.81-7.74(m,2H),7.60(s,1H),7.57-7.48(m,1H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),4.69-4.63(m,2H),4.57(br.s.,1H),2.55(t,J=5.0Hz,1H),2.09-2.00(m,2H),1.21(s,6H)；HPLCRT=1.68分钟(方法E)，1.68分钟(方法F)。
实施例334：1-(2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
向于DMF(1mL)中的实施例328(8mg,0.018mmol)、1-氨基-2-甲基丙-2-醇(3.3mg,0.036mmol)和HATU(7.6mg,0.020mmol)中添加DIEA(0.016mL,0.091mmol)。在室温下将该混合物搅拌16小时，然后藉由制备型HPLC纯化，从而提供实施例334(6mg，64%产率)。MS(ESI)m/z：511.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),10.55(s,1H),8.39-8.34(m,1H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),8.18(t,J=6.1Hz,1H),8.12-8.03(m,2H),7.98-7.86(m,2H),7.83-7.76(m,1H),7.73(d,J=8.5Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),7.51(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.42-7.32(m,1H),5.36(s,2H),3.10(d,J=6.1Hz,2H),1.10(s,6H)；HPLCRT=1.42分钟(方法E)，1.41分钟(方法F)。
实施例335：1-(2-(((1-羟基环丁基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例334的程序，实施例328(8mg,0.018mmol)和1-(氨基甲基)环丁醇(3.7mg,0.036mmol)的偶联提供实施例335(2.7mg，26%产率)。MS(ESI)m/z：523.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),10.57(s,1H),8.41-8.32(m,1H),8.29-8.21(m,2H),8.14-8.06(m,2H),7.98-7.86(m,3H),7.78(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),7.75-7.71(m,1H),7.63-7.55(m,2H),7.53-7.47(m,1H),7.40-7.31(m,1H),5.36(s,2H),3.90(s,1H),3.26(d,J=5.8Hz,2H),2.00-1.86(m,4H),1.70-1.55(m,1H),1.42(dt,J=11.2,9.0Hz,1H)；HPLCRT=1.47分钟(方法E)，1.46分钟(方法F)。
实施例336：1-(3-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-3-氧代丙基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例334的程序，实施例331(9mg,0.02mmol)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(3.5mg,0.040mmol)的偶联提供实施例336(7.4mg，65%产率)。MS(ESI)m/z：525.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),10.44(s,1H),8.35(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),8.23(d,J=8.3Hz,1H),8.12-8.05(m,J=8.5Hz,2H),7.98-7.84(m,3H),7.82(d,J=8.5Hz,1H),7.78(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),7.63-7.58(m,J=8.5Hz,2H),7.53-7.47(m,1H),7.33(t,J=7.4Hz,1H),4.79(t,J=6.7Hz,2H),2.98(d,J=6.1Hz,2H),2.93-2.86(m,2H),0.92(s,6H)；HPLCRT=1.46分钟(方法E)，1.46分钟(方法F)。
实施例337：1-(3-吗啉代-3-氧代丙基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例334的程序，实施例331(9mg,0.02mmol)和吗啉(3.5mg,0.040mmol)的偶联提供实施例337(7.3mg，70%产率)。MS(ESI)m/z：523.2(M+H)+；1HNMR12.82(s,1H),10.46(s,1H),8.40-8.30(m,1H),8.24(d,J=8.3Hz,1H),8.13-8.05(m,2H),7.98-7.83(m,3H),7.81-7.73(m,1H),7.62-7.58(m,2H),7.51(ddd,J=8.3,7.1,0.8Hz,1H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),4.80(t,J=7.0Hz,2H),3.52-3.37(m,8H),3.09(t,J=6.9Hz,2H)；HPLCRT=1.55分钟(方法E)，1.51分钟(方法F)。
实施例338：1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例326的程序，中间体3和中间体33的偶联，接着TFA脱保护提供实施例338。MS(ESI)m/z：451.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),10.40(s,1H),8.68(br.s.,1H),8.52(br.s.,1H),8.40-8.34(m,1H),8.29-8.23(m,1H),8.09-8.03(m,2H),7.97-7.85(m,3H),7.80-7.72(m,1H),7.67-7.60(m,2H),7.57(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),4.81(d,J=6.9Hz,2H),4.14-4.02(m,2H),3.99-3.87(m,2H)；HPLCRT=5.09分钟(方法A)，5.73分钟(方法B)。
实施例339：1-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例329的程序，利用乙酸酐酰化实施例338(9mg,0.016mmol)提供实施例339(5.0mg，63%产率)。MS(ESI)m/z：493.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),10.46(s,1H),8.35(d,J=7.7Hz,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),8.11-8.06(m,J=8.3Hz,2H),7.97-7.90(m,3H),7.78(d,J=7.7Hz,1H),7.64-7.58(m,J=8.5Hz,2H),7.54(t,J=7.7Hz,1H),7.36(t,J=7.4Hz,1H),4.83(dd,J=6.9,4.7Hz,2H),4.21(t,J=8.4Hz,1H),4.05(dd,J=8.1,5.6Hz,1H),3.97-3.89(m,2H),3.79(dd,J=9.4,5.5Hz,1H),3.30-3.19(m,1H),1.74(s,3H)；HPLCRT=1.48分钟(方法E)，1.47分钟(方法F)。
实施例340：1-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例330的程序，实施例339(12mg,0.021mmol)的还原胺化提供实施例340(9.1mg，90%产率)。MS(ESI)m/z：465.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),10.41(d,J=13.5Hz,1H),9.82(br.s.,1H),8.36(d,J=7.7Hz,1H),8.30-8.24(m,1H),8.11-8.03(m,J=8.3Hz,2H),7.98-7.87(m,3H),7.77(d,J=7.7Hz,1H),7.65-7.60(m,J=8.3Hz,2H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.38(t,J=7.4Hz,1H),4.84(t,J=7.3Hz,2H),4.31(d,J=5.5Hz,1H),4.27-4.14(m,1H),4.03(d,J=6.9Hz,2H),2.85(dd,J=16.4,4.5Hz,3H)；HPLCRT=1.33分钟(方法E)，1.36分钟(方法F)。
实施例341：3-((3-((4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯
根据制备实施例329的程序，利用氯甲酸甲酯酰化实施例338(8mg,0.014mmol)提供实施例341(5.1mg，67%产率)。MS(ESI)m/z：509.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),10.46(s,1H),8.35(d,J=7.7Hz,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),8.12-8.04(m,J=8.0Hz,2H),7.97-7.88(m,3H),7.78(d,J=7.7Hz,1H),7.63-7.59(m,J=8.0Hz,2H),7.53(t,J=7.7Hz,1H),7.35(t,J=7.6Hz,1H),4.82(d,J=7.2Hz,2H),4.01(br.s.,2H),3.93-3.84(m,2H),3.54(s,3H),3.27-3.14(m,1H)；HPLCRT=1.74分钟(方法E)，1.74分钟(方法F)。
实施例342：N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，TFA
根据制备实施例45的程序，中间体3(95mg,0.20mmol)和中间体101(88mg,0.245mmol)偶联并在TFA脱保护后提供实施例342(78mg，79%产率)。MS(ESI)m/z：479.4(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),10.49(s,1H),8.48(d,J=9.9Hz,1H),8.38-8.34(m,1H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),8.15(d,J=11.3Hz,1H),8.11-8.07(m,2H),7.94-7.88(m,3H),7.79-7.74(m,1H),7.64-7.59(m,2H),7.54(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.39-7.33(m,1H),4.55(d,J=6.6Hz,2H),3.27(d,J=12.4Hz,2H),2.93-2.80(m,2H),2.39-2.27(m,1H),1.71(d,J=13.8Hz,2H),1.54-1.39(m,2H)；HPLCRT=8.74分钟(方法A)，9.34分钟(方法B)。
实施例343：1-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例329的程序，利用乙酸酐酰化实施例342(12mg,0.020mmol)提供实施例343(8.9mg，84%产率)。MS(ESI)m/z：521.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),10.52(s,1H),8.35(d,J=7.4Hz,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),8.14-8.04(m,J=8.0Hz,2H),7.98-7.87(m,3H),7.78(d,J=7.4Hz,1H),7.62-7.58(m,J=7.7Hz,2H),7.52(t,J=7.6Hz,1H),7.34(t,J=7.2Hz,1H),4.49(d,J=6.6Hz,2H),4.37(d,J=12.4Hz,1H),3.80(d,J=13.5Hz,1H),2.96(t,J=12.9Hz,1H),2.30(br.s.,1H),1.97(s,3H),1.50(t,J=15.5Hz,2H),1.37-1.25(m,1H),1.18(d,J=12.1Hz,1H)；HPLCRT=1.61分钟(方法E)，1.61分钟(方法F)。
实施例344：4-((3-((4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯
根据制备实施例329的程序，利用氯甲酸甲酯酰化实施例342(10mg,0.017mmol)提供实施例344(4.7mg，52%产率)。MS(ESI)m/z：537.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),10.51(s,1H),8.35(d,J=7.4Hz,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),8.12-8.05(m,J=8.0Hz,2H),7.95-7.87(m,3H),7.78(d,J=7.7Hz,1H),7.63-7.57(m,J=7.7Hz,2H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),7.34(t,J=7.3Hz,1H),4.48(d,J=6.9Hz,2H),3.96(br.s.,2H),3.57(s,3H),2.73(br.s.,2H),2.25(br.s.,1H),1.47(br.s.,2H),1.32-1.19(m,2H)；HPLCRT=1.83分钟(方法E)，1.83分钟(方法F)。
实施例345：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(3-甲氧基-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例45的程序，中间体102(16mg,0.042mmol)和中间体15(9.8mg,0.042mmol)的偶联提供实施例345(14.8mg，73%产率)。MS(ESI)m/z：484.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.75(br.s.,1H),10.37(br.s.,1H),8.35-8.28(m,1H),8.24(d,J=7.2Hz,1H),7.90-7.80(m,4H),7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.48(br.s.,1H),7.40-7.28(m,3H),4.79(br.s.,1H),4.49(br.s.,2H),3.72(br.s.,3H),1.20(br.s.,6H)；HPLCRT=1.65分钟(方法E)，1.66分钟(方法F)。
实施例346：N-(3-乙氧基-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例45的程序，中间体103(14mg,0.050mmol)和中间体15(11.7mg,0.050mmol)的偶联提供实施例346(22.9mg，92%产率)。MS(ESI)m/z：498.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.74(br.s.,1H),10.35(br.s.,1H),8.33-8.27(m,1H),8.24(d,J=7.7Hz,1H),7.92-7.81(m,4H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.48(br.s.,1H),7.42-7.37(m,1H),7.33(d,J=7.7Hz,2H),4.77(br.s.,1H),4.49(br.s.,2H),4.06(br.s.,2H),1.20(br.s.,6H),1.06(br.s.,3H)；HPLCRT=1.76分钟(方法E)，1.76分钟(方法F)。
实施例347：N-(3-乙氧基-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例45的程序，中间体103(11mg,0.039mmol)和中间体24(9.6mg,0.039mmol)的偶联提供实施例347(17.6mg，87%产率)。MS(ESI)m/z：510.4(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),10.40(s,1H),8.34-8.24(m,2H),7.90(s,1H),7.86-7.82(m,3H),7.71(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.53(ddd,J=8.3,7.1,1.1Hz,1H),7.43-7.29(m,3H),4.58(d,J=7.7Hz,2H),4.14-4.00(m,2H),3.87-3.81(m,1H),3.72-3.64(m,2H),3.58(dd,J=8.8,5.5Hz,1H),2.96(s,1H),1.94(s,1H),1.72(d,J=7.4Hz,1H),1.06(t,J=7.0Hz,3H)；HPLCRT=1.81分钟(方法E)，1.81分钟(方法F)。
实施例348：N-(3-甲氧基-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例45的程序，中间体102(15mg,0.039mmol)和中间体24(9.7mg,0.039mmol)的偶联提供实施例348(19.1mg，97%产率)。MS(ESI)m/z：496.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.79(br.s.,1H),10.48(br.s.,1H),8.28(br.s.,2H),7.90(d,J=7.2Hz,1H),7.88-7.81(m,3H),7.73(br.s.,1H),7.53(br.s.,1H),7.35(d,J=8.8Hz,3H),4.58(br.s.,2H),3.86(br.s.,1H),3.72(br.s.,3H),3.68(br.s.,2H),3.59(br.s.,1H),2.96(br.s.,1H),1.94(br.s.,1H),1.77-1.65(m,1H)；HPLCRT=1.71分钟(方法E)，1.71分钟(方法F)。
实施例349：4-[(3-{[4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基]氨基甲酰基}-1H-吲唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸丙-2-基酯
根据制备实施例329的程序，利用氯甲酸异丙基酯酰化实施例342(10mg,0.017mmol)提供实施例349(8mg，84%产率)。MS(ESI)m/z：565.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),10.47(s,1H),8.35(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),8.25(d,J=8.3Hz,1H),8.13-8.06(m,J=8.8Hz,2H),7.97-7.85(m,3H),7.81-7.73(m,1H),7.63-7.58(m,J=8.5Hz,2H),7.55-7.48(m,1H),7.34(t,J=7.4Hz,1H),4.75(quin,J=6.2Hz,1H),4.48(d,J=7.2Hz,2H),4.07-3.93(m,2H),2.82-2.66(m,2H),2.25(ddd,J=11.1,7.4,3.7Hz,1H),1.48(d,J=11.0Hz,2H),1.30-1.22(m,2H),1.20-1.10(m,6H)；HPLCRT=2.04分钟(方法E)，2.04分钟(方法F)。
实施例350：4-[(3-{[4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基]氨基甲酰基}-1H-吲唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸2-氟乙基酯
根据制备实施例329的程序，利用氯甲酸2-氟乙基酯酰化实施例342(10mg,0.017mmol)提供实施例350(8.5mg，86%产率)。MS(ESI)m/z：569.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.82(br.s.,1H),10.48(s,1H),8.35(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),8.26(d,J=8.3Hz,1H),8.12-8.05(m,J=8.5Hz,2H),7.96-7.84(m,3H),7.77(d,J=7.7Hz,1H),7.65-7.56(m,J=8.5Hz,2H),7.55-7.48(m,1H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),4.66-4.61(m,1H),4.55-4.51(m,1H),4.49(d,J=7.2Hz,2H),4.27-4.23(m,1H),4.23-4.15(m,1H),3.99(d,J=13.2Hz,2H),2.77(br.s.,1H),2.73(s,1H),2.27(ddd,J=11.1,7.4,3.7Hz,1H),1.51(d,J=11.0Hz,2H),1.27(qd,J=12.4,4.1Hz,2H)；HPLCRT=1.93分钟(方法E)，1.95分钟(方法F)。
实施例351：4-[(3-{[4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基]氨基甲酰基}-1H-吲唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟乙基酯
根据制备实施例329的程序，利用氯甲酸2,2,2-三氟乙基酯酰化实施例342(10mg,0.017mmol)提供实施例351(6.6mg，62%产率)。MS(ESI)m/z：605.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.82(br.s.,1H),10.47(s,1H),8.35(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),8.26(d,J=8.3Hz,1H),8.13-8.06(m,J=8.5Hz,2H),7.98-7.85(m,3H),7.81-7.72(m,1H),7.64-7.56(m,J=8.5Hz,2H),7.56-7.48(m,1H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),4.68(q,J=9.1Hz,2H),4.50(d,J=7.2Hz,2H),3.97(br.s.,2H),2.95-2.80(m,2H),2.29(ddt,J=11.2,7.5,3.9Hz,1H),1.65-1.47(m,2H),1.28(qd,J=12.3,4.3Hz,2H)；HPLCRT=2.02分钟(方法E)，2.02分钟(方法F)。
实施例352：N-(2-甲氧基-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例45的程序，中间体104(15mg,0.056mmol)和中间体24(13.8mg,0.056mmol)的偶联提供实施例352(19.4mg，68%产率)。MS(ESI)m/z：496.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),9.58(s,1H),8.55(d,J=8.3Hz,1H),8.35(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),8.27(d,J=8.3Hz,1H),7.95-7.88(m,3H),7.86-7.80(m,1H),7.59-7.51(m,1H),7.38(t,J=7.4Hz,1H),7.34(d,J=1.7Hz,1H),7.25(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),4.65-4.52(m,2H),4.00(s,3H),3.89-3.84(m,1H),3.75(dd,J=8.5,6.9Hz,1H),3.72-3.66(m,1H),3.59(dd,J=8.5,5.8Hz,1H),2.99-2.86(m,1H),2.05-1.92(m,1H),1.72(dd,J=12.9,6.6Hz,1H)；HPLCRT=1.82分钟(方法E)，1.82分钟(方法F)。
实施例353：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(2-羟基-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例45的程序，中间体105(8mg,0.032mmol)和中间体15(7.4mg,0.032mmol)的偶联提供实施例353(0.9mg，6%产率)。MS(ESI)m/z：470.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),9.59(s,1H),8.53(d,J=8.3Hz,1H),8.35(d,J=7.4Hz,1H),8.26(d,J=8.3Hz,1H),7.98-7.80(m,4H),7.49(t,J=7.7Hz,1H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),7.11(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),4.76(s,1H),4.56-4.43(m,2H),1.28-1.15(m,6H)；HPLCRT=1.60分钟(方法E)，1.56分钟(方法F)。
实施例354：N-(2-羟基-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例45的程序，中间体105(16mg,0.063mmol)和中间体24(15.6mg,0.063mmol)的偶联提供实施例354(4mg，13%产率)。MS(ESI)m/z：482.4(M+H)+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),10.63(s,1H),9.59(s,1H),8.51(d,J=8.4Hz,1H),8.37-8.32(m,1H),8.31-8.26(m,1H),7.96-7.87(m,3H),7.86-7.80(m,1H),7.54(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.44-7.33(m,1H),7.17(d,J=1.8Hz,1H),7.12(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),4.67-4.54(m,2H),3.95-3.82(m,1H),3.75(dd,J=8.6,7.0Hz,1H),3.70-3.63(m,1H),3.63-3.50(m,1H),2.96-2.82(m,1H),2.06-1.91(m,1H),1.72(dt,J=13.5,6.6Hz,1H)；HPLCRT=9.20分钟(方法A)，8.67分钟(方法B)。
实施例355：N-(3-(羟基甲基)-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
实施例355A：2-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)-5-(1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰氨基)苯甲酸甲酯
向中间体106(34mg,0.12mmol)、中间体24(28mg,0.12mmol)和HATU(48.2mg,0.127mmol)于DMF(2mL)中的混合物中添加DIEA(0.100mL,0.58mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌16小时，然后浓缩。藉由制备型HPLC纯化残余物，从而提供实施例355A(39mg，64%产率)。MS(ESI)m/z：524.4(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.70(d,J=2.2Hz,1H),8.39-8.31(m,1H),8.28(td,J=5.5,2.8Hz,2H),7.90(d,J=8.5Hz,1H),7.88-7.80(m,2H),7.61-7.51(m,2H),7.42-7.34(m,1H),7.32-7.25(m,1H),4.68-4.52(m,2H),3.86(td,J=8.0,5.6Hz,1H),3.77-3.63(m,2H),3.63-3.58(m,1H),3.55(s,3H),3.06-2.92(m,1H),2.03-1.87(m,1H),1.78-1.67(m,1H)。
实施例355：
在室温下向实施例355A(13.2mg,0.025mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加硼氢化锂(2M，于THF中，0.684mL，1.37mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌4小时，然后用MeOH和DMSO稀释，且藉由制备型HPLC纯化该溶液，从而提供实施例355(7.6mg，58%产率)。MS(ESI)m/z：496.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),10.40(s,1H),8.39-8.30(m,1H),8.26(d,J=8.3Hz,1H),8.22(d,J=1.9Hz,1H),7.93(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.91-7.83(m,3H),7.55-7.49(m,1H),7.39-7.28(m,3H),4.65-4.52(m,2H),4.35(br.s.,2H),3.87-3.81(m,1H),3.73-3.65(m,2H),3.59(dd,J=8.8,5.5Hz,1H),3.04-2.93(m,1H),2.04-1.89(m,1H),1.80-1.68(m,1H)；HPLCRT=1.55分钟(方法E)，1.55分钟(方法F)。
实施例356：1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例330的程序，实施例342(12mg,0.021mmol)的还原胺化提供实施例356(6.4mg，64%产率)。MS(ESI)m/z：493.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),10.47(s,1H),8.42-8.32(m,1H),8.25(d,J=8.3Hz,1H),8.13-8.05(m,J=8.5Hz,2H),7.99-7.84(m,3H),7.78(d,J=8.3Hz,1H),7.65-7.55(m,J=8.8Hz,2H),7.51(t,J=7.7Hz,1H),7.34(t,J=7.4Hz,1H),4.47(d,J=7.2Hz,2H),2.83-2.66(m,2H),2.14(s,3H),2.05-1.96(m,1H),1.81(t,J=11.1Hz,2H),1.52-1.30(m,4H)；HPLCRT=1.30分钟(方法E)，1.28分钟(方法F)。
实施例357：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(2-甲氧基-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例45的程序，中间体104(16mg,0.060mmol)和中间体15(14mg,0.060mmol)的偶联提供实施例357(6.1mg，20%产率)。MS(ESI)m/z：484.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),9.59(s,1H),8.57(d,J=8.3Hz,1H),8.35(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),7.98-7.78(m,4H),7.54-7.46(m,1H),7.39-7.31(m,2H),7.25(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),4.77(s,1H),4.47(s,2H),3.99(s,3H),1.21(s,6H)；HPLCRT=1.69分钟(方法E)，1.70分钟(方法F)。
实施例358：N-(2-氟-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
在室温下向中间体107(15mg,0.041mmol)、中间体15(10.5mg,0.045mmol)和DIEA(0.035mL,0.20mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(17mg,0.045mmol)。在室温下将该混合物搅拌5天。将该反应混合物用MeOH(1mL)稀释，然后过滤，并藉由制备型HPLC纯化，从而提供实施例358(6.0mg，30%产率)。MS(ESI)m/z：472.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),9.85(s,1H),8.29-8.44(m,1H),8.17-8.29(m,2H),7.89-7.99(m,2H),7.88(d,J=8.80Hz,1H),7.78(d,J=7.43Hz,1H),7.60(dd,J=1.65,11.28Hz,1H),7.46-7.53(m,2H),7.33(t,J=7.43Hz,1H),4.48(s,2H),1.20(s,6H)；HPLCRT=1.67分钟(方法E)，1.66分钟(方法F)。
实施例359：1-(2-羟乙基)-N-(3-(羟基甲基)-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例355的程序，用中间体35替代中间体24提供实施例359。MS(ESI)m/z：456.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),10.45(s,1H),8.36-8.30(m,1H),8.27-8.19(m,2H),7.93-7.84(m,3H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.49(t,J=7.6Hz,1H),7.38-7.28(m,3H),4.61(t,J=5.0Hz,2H),4.34(br.s.,2H),3.94(d,J=5.4Hz,2H)；HPLCRT=1.31分钟(方法E)，1.31分钟(方法F)。
实施例360：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(3-(羟基甲基)-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例355的程序，用中间体15替代中间体24提供实施例360。MS(ESI)m/z：484.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),10.39(s,1H),8.38-8.28(m,1H),8.23(d,J=8.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.99-7.80(m,4H),7.48(t,J=7.6Hz,1H),7.38-7.20(m,3H),5.17(t,J=5.4Hz,1H),4.84(s,1H),4.48(s,2H),4.34(br.s.,2H),3.89(s,1H),1.19(s,6H)；HPLCRT=1.39分钟(方法E)，1.40分钟(方法F)。
实施例361：N-(3-(羟基甲基)-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例45的程序，中间体108(12.5mg,0.047mmol)和中间体15(14mg,0.051mmol)的偶联提供实施例361(13.4mg，53%产率)。MS(ESI)m/z：484.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),10.40(s,1H),8.34-8.29(m,1H),8.28-8.19(m,2H),7.97-7.80(m,4H),7.52(td,J=7.7,1.1Hz,1H),7.40-7.27(m,3H),5.11(t,J=5.4Hz,1H),4.61(t,J=7.4Hz,2H),4.34(br.s.,2H),3.85-3.79(m,2H),3.29-3.19(m,3H),1.96-1.85(m,2H)；HPLCRT=1.63分钟(方法E)，1.64分钟(方法F)。
实施例362：N-(3-(羟基甲基)-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
根据制备实施例45的程序，中间体108(13mg,0.049mmol)和吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(7.9mg,0.049mmol)的偶联提供实施例362(4.1mg，20%产率)。MS(ESI)m/z：412.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.78(br.s.,1H),10.16(br.s.,1H),8.90-8.77(m,2H),8.43-8.24(m,2H),8.04(br.s.,1H),7.96-7.81(m,3H),7.55(t,J=7.5Hz,1H),7.39-7.26(m,2H),7.14(t,J=6.4Hz,1H),4.33(br.s.,2H)；HPLCRT=1.28分钟(方法E)，1.16分钟(方法F)。
实施例363：N-(3-(羟基甲基)-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例45的程序，中间体108(8mg,0.030mmol)和1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸(5.3mg,0.030mmol)的偶联提供实施例363(7mg，55%产率)。MS(ESI)m/z：426.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),10.49(s,1H),8.37-8.29(m,1H),8.28-8.20(m,2H),7.92-7.83(m,3H),7.80(d,J=8.5Hz,1H),7.53(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.41-7.25(m,3H),5.10(t,J=5.4Hz,1H),4.34(br.s.,2H),4.23(s,3H)；HPLCRT=1.40分钟(方法E)，1.41分钟(方法F)。
实施例364：N-(3-(羟基甲基)-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例45的程序，中间体108(8mg,0.030mmol)和1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸(6.1mg,0.030mmol)的偶联提供实施例364(6.9mg，51%产率)。MS(ESI)m/z：454.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),10.25(s,1H),8.37-8.30(m,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),8.19(d,J=1.9Hz,1H),8.01-7.92(m,1H),7.91-7.83(m,3H),7.50(td,J=7.7,0.8Hz,1H),7.38-7.28(m,3H),5.25-5.06(m,2H),4.35(br.s.,2H),1.62(d,J=6.6Hz,6H)；HPLCRT=1.81分钟(方法E)，1.69分钟(方法F)。
实施例365：N-(3-(羟基甲基)-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据制备实施例45的程序，中间体108(10mg,0.037mmol)和咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(6.7mg,0.041mmol)的偶联提供实施例365(10.7mg，68%产率)。MS(ESI)m/z：412.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.51(d,J=7.0Hz,1H),8.66(s,1H),8.41-8.23(m,1H),8.05(s,1H),7.93(s,1H),7.92-7.83(m,3H),7.78(d,J=8.9Hz,1H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),7.32(d,J=7.9Hz,2H),7.21(t,J=6.7Hz,1H),4.34(br.s.,2H),3.11(d,J=7.3Hz,1H)；HPLCRT=0.95分钟(方法E)，1.14分钟(方法F)。
实施例366：5-氟-N-(3-(羟基甲基)-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例45的程序，中间体108(10mg,0.037mmol)和中间体49(10.9mg,0.041mmol)的偶联提供实施例366(8.6mg，45%产率)。MS(ESI)m/z：514.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.32(d,J=5.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.99-7.77(m,6H),7.42(t,J=9.0Hz,1H),7.36-7.26(m,2H),4.54(d,J=7.3Hz,2H),4.33(br.s.,2H),3.91-3.76(m,1H),3.61-3.51(m,1H),2.99-2.90(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.69(dq,J=12.7,6.6Hz,1H)；HPLCRT=1.52分钟(方法E)，1.48分钟(方法F)。
实施例367：N-(3-(羟基甲基)-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例45的程序，中间体108(9.5mg,0.036mmol)和中间体109(9.6mg,0.039mmol)的偶联提供实施例367(13.7mg，74%产率)。MS(ESI)m/z：496.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.41-8.30(m,1H),8.29-8.18(m,2H),8.00-7.78(m,4H),7.50(t,J=7.6Hz,1H),7.38-7.26(m,3H),4.62(d,J=5.4Hz,2H),4.41(quin,J=6.1Hz,1H),4.34(br.s.,2H),3.73(q,J=6.8Hz,1H),3.68-3.56(m,1H),3.44-3.33(m,1H),2.08-1.94(m,1H),1.86-1.71(m,3H)；HPLCRT=1.54分钟(方法E)，1.66分钟(方法F)。
实施例368：6-氟-N-(3-(羟基甲基)-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例45的程序，中间体108(9.5mg,0.036mmol)和中间体50(10.3mg,0.039mmol)的偶联提供实施例368(8.6mg，47%产率)。MS(ESI)m/z：514.2(M+H)+；(500MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.39-8.30(m,1H),8.30-8.17(m,2H),7.96-7.77(m,4H),7.39-7.31(m,2H),7.24(t,J=8.9Hz,1H),4.63-4.49(m,2H),4.34(br.s.,2H),3.88-3.80(m,1H),3.76-3.64(m,2H),3.58(dd,J=8.6,5.6Hz,1H),2.95(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),2.07-1.89(m,1H),1.71(dq,J=12.9,6.6Hz,1H)；HPLCRT=1.55分钟(方法E)，1.76分钟(方法F)。
实施例369：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(4-(6-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例45的程序，中间体110(15mg,0.039mmol)和中间体15(11mg,0.047mmol)的偶联提供实施例369(0.9mg，6%产率)。MS(ESI)m/z：484.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.75(s,1H),10.40(s,1H),8.23(d,J=8.3Hz,1H),8.06(d,J=8.8Hz,2H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.76-7.69(m,2H),7.58(d,J=8.5Hz,2H),7.53-7.42(m,2H),7.32(t,J=7.6Hz,1H),4.79(s,1H),4.49(s,2H),3.97(s,3H),1.20(s,6H)；HPLCRT=1.76分钟(方法E)，1.64分钟(方法F)。
实施例370：N-(4-(6-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
根据制备实施例45的程序，中间体110(15mg,0.039mmol)和中间体15(7.7mg,0.047mmol)的偶联提供实施例370(0.5mg，3%产率)。MS(ESI)m/z：412.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.74(s,1H),10.51(s,1H),8.64(d,J=6.6Hz,1H),8.57(s,1H),8.09(d,J=8.3Hz,2H),7.76-7.64(m,3H),7.56(d,J=8.5Hz,2H),7.49(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.43-7.36(m,1H),7.04(t,J=6.7Hz,1H),3.96(s,3H)；HPLCRT=1.18分钟(方法E)，1.37分钟(方法F)。
实施例371：N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-1-甲酰胺
将2-(4-异氰酸基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(50mg,0.204mmol)和螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯(58.8mg,0.204mmol)溶解于THF(3mL)中，并添加DIEA(0.053mL,0.31mmol)。该反应混合物在室温下搅拌1小时。在减压下去除THF。向所获得的残余物中添加4-氯酞嗪-1(2H)-酮(18.4mg,0.102mmol)和磷酸钾盐(54.1mg,0.255mmol)，接着添加二噁烷(3mL)和水(0.333mL)。使该混合物脱气(抽空并用Ar(3×)冲洗)。添加Pd(PPh3)4(11.8mg,10.2μmol)，然后使该混合物脱气(2×)。将反应小瓶密封，并在150℃下于微波反应器中加热30分钟。在减压下去除溶剂，且用TFA(2mL)处理残余物。将该反应混合物搅拌15分钟。在减压下去除TFA。藉由制备型HPLC纯化残余物，从而提供实施例371(11.9mg，25%产率)。MS(ESI)m/z：452.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.83(s,1H),8.90(br.s.,1H),8.81(s,1H),8.35(d,J=7.4Hz,1H),8.02-7.85(m,4H),7.76(d,J=8.4Hz,3H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.18(d,J=7.4Hz,1H),7.06-6.95(m,1H),4.18(s,2H),3.48-3.33(m,1H),3.02(br.s.,2H),2.11-1.99(m,2H),1.88(d,J=13.8Hz,2H)；HPLCRT=1.13分钟(方法E)，1.09分钟(方法F)。
实施例372：N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-***-4-甲酰胺
向中间体12(20mg,0.084mmol)、1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-***-4-甲酸(25mg,0.084mmol)、HATU(38.5mg,0.101mmol)于DMF(1.5mL)中的混合物中添加DIEA(0.074mL,0.42mmol)。在室温下将该混合物搅拌16小时，然后浓缩。将残余物与TFA(0.5mL)一起于DCM(1mL)中搅拌30分钟，然后浓缩，并藉由制备型HPLC纯化，从而提供实施例372(9.6mg，27%产率)。MS(ESI)m/z：416.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.88-12.81(m,1H),10.71(s,1H),8.88(s,1H),8.34(d,J=7.4Hz,1H),8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.95-7.85(m,2H),7.75(d,J=7.1Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),4.94(br.s.,1H),3.46(d,J=12.1Hz,1H),3.18-3.04(m,2H),2.38(d,J=12.8Hz,2H),2.23(d,J=10.8Hz,2H)；HPLCRT=0.78分钟(方法E)，0.75分钟(方法F)。
实施例373：1-环己基-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，TFA
将中间体111(25mg,0.059mmol)悬浮于干燥MeCN(1.5mL)中，然后添加溴环己烷(0.072mL,0.588mmol)，接着添加碳酸铯(96mg,0.294mmol)，并在微波辐照下在150℃下将该反应混合物加热30分钟。将该反应混合物冷却至室温，在减压下去除大部分MeCN。所获得的残余物用TFA(2mL)处理，且在室温下将该反应混合物搅拌15分钟。在减压下去除TFA。藉由制备型HPLC纯化粗产物，从而提供17.6mg(57%)的实施例373。MS(ESI)m/z：414.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.81(s,1H),10.01(s,1H),8.40(s,1H),8.36-8.30(m,1H),8.05(s,1H),7.93-7.84(m,4H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz,2H),4.27-4.14(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.82(d,J=13.4Hz,2H),1.77-1.60(m,3H),1.41(q,J=12.9Hz,2H),1.22(q,J=13.0Hz,1H)；HPLCRT=1.61分钟(方法E)，1.62分钟(方法F)。
实施例374：1-环戊基-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，TFA
根据制备实施例373的程序，用溴环戊烷替代溴环己烷提供实施例374。MS(ESI)m/z：400.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.82(s,1H),10.04(s,1H),8.39(s,1H),8.35-8.31(m,1H),8.04(s,1H),7.94-7.88(m,2H),7.86(d,J=8.5Hz,2H),7.74(d,J=7.3Hz,1H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),4.74(quin,J=6.9Hz,1H),2.17-2.05(m,2H),1.91(dd,J=12.8,7.0Hz,2H),1.84-1.74(m,2H),1.71-1.60(m,2H)；HPLCRT=1.50分钟(方法E)，1.51分钟(方法F)。
实施例375：1-(环丙基甲基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，TFA
根据制备实施例373的程序，用(溴甲基)环丙烷替代溴环己烷提供实施例375。MS(ESI)m/z：386.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.82(s,1H),10.08(s,1H),8.40(s,1H),8.33(d,J=7.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.95-7.82(m,4H),7.74(d,J=7.3Hz,1H),7.55(d,J=8.2Hz,2H),4.02(d,J=7.3Hz,2H),1.32-1.22(m,1H),0.59-0.52(m,2H),0.42-0.34(m,2H)；HPLCRT=1.36分钟(方法E)，1.36分钟(方法F)。
实施例376：N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，TFA
根据制备实施例373的程序，用三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯替代溴环己烷提供实施例376。MS(ESI)m/z：386.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.83(s,1H),10.23(s,1H),8.50(s,1H),8.33(d,J=7.3Hz,1H),8.18(s,1H),7.95-7.82(m,4H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),5.20(q,J=9.1Hz,2H)；HPLCRT=1.34分钟(方法E)，1.35分钟(方法F)。
实施例377：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
根据制备实施例373的程序，用2,2-二甲基环氧乙烷替代溴环己烷提供实施例377。MS(ESI)m/z：404.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.84(s,1H),10.10(s,1H),8.36-8.28(m,2H),8.05(s,1H),7.95-7.84(m,4H),7.75(d,J=7.4Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),4.91(s,1H),4.07(s,2H),1.08(s,6H)；HPLCRT=0.98分钟(方法E)，0.98分钟(方法F)。
实施例378：N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
根据制备实施例373的程序，用2-(三氟甲基)环氧乙烷替代溴环己烷提供实施例378。MS(ESI)m/z：440.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.83(s,1H),10.11(s,1H),8.44(s,1H),8.36-8.30(m,1H),8.14(s,1H),7.99-7.84(m,5H),7.75(d,J=7.4Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),4.53-4.40(m,2H),4.39-4.27(m,1H)；HPLCRT=1.11分钟(方法E)，1.11分钟(方法F)。
实施例379：1-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
根据制备实施例373的程序，用2-(甲氧基甲基)环氧乙烷替代溴环己烷提供实施例379。MS(ESI)m/z：420.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm10.07(s,1H),8.38-8.29(m,2H),8.06(s,1H),7.96-7.84(m,4H),7.75(d,J=7.4Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),4.23(dd,J=13.8,3.7Hz,1H),4.13-4.04(m,1H),3.98(br.s.,1H),3.31-3.25(m,5H)；HPLCRT=0.91分钟(方法E)，1.00分钟(方法F)。
实施例380：N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
根据制备实施例373的程序，用2,2-双(三氟甲基)环氧乙烷替代溴环己烷提供实施例380。MS(ESI)m/z：512.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.83(s,1H),10.17(s,1H),8.40(s,1H),8.33(d,J=7.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.97-7.81(m,4H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.56(d,J=7.9Hz,2H),4.81(s,2H)；HPLCRT=1.48分钟(方法E)，1.50分钟(方法F)。
实施例381：1-(叔丁基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将中间体111(25mg,0.059mmol)悬浮于干燥MeCN(1.5mL)中，然后添加2-溴-2-甲基丙烷(0.066mL,0.59mmol)，接着添加碳酸银(81mg,0.29mmol)，且在微波辐照下在150℃下将该反应混合物搅拌15分钟。将该反应混合物冷却至室温，且在减压下去除大部分MeCN。用TFA(2mL)处理所获得的残余物，且在室温下将该反应混合物搅拌15分钟。在减压下去除TFA，将残余物用DMF(2mL)稀释，过滤，并藉由制备型HPLC纯化，从而提供实施例381(2.6mg，11%产率)。MS(ESI)m/z：388.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.82(s,1H),10.03(s,1H),8.46(s,1H),8.33(d,J=7.9Hz,1H),8.05(s,1H),7.95-7.88(m,2H),7.86(d,J=8.5Hz,2H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),1.55(s,9H)；HPLCRT=1.42分钟(方法E)，1.44分钟(方法F)。
实施例382：N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺，TFA
根据制备实施例373的程序，用1-溴丙烷替代溴环己烷提供实施例382。MS(ESI)m/z：374.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.82(s,1H),10.09(s,1H),8.32(s,2H),8.05(s,1H),7.94-7.87(m,2H),7.85(d,J=8.2Hz,2H),7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.54(d,J=8.2Hz,2H),4.10(t,J=6.9Hz,2H),1.79(sxt,J=7.2Hz,2H),0.81(t,J=7.3Hz,3H)；HPLCRT=1.30分钟(方法E)，1.32分钟(方法F)。
实施例383：N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-(2,2,3,3-四氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，TFA
根据制备实施例373的程序，用三氟甲烷磺酸2,2,3,3-四氟丙酯替代溴环己烷提供实施例383。MS(ESI)m/z：446.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.83(s,1H),10.22(s,1H),8.46(s,1H),8.33(d,J=7.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.95-7.87(m,2H),7.85(d,J=8.5Hz,2H),7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.55(d,J=8.2Hz,2H),6.73-6.25(m,1H),4.99(t,J=15.0Hz,2H)；HPLCRT=1.40分钟(方法E)，1.40分钟(方法F)。
实施例384：N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
根据制备实施例373的程序，用4-溴四氢-2H-吡喃替代溴环己烷提供实施例384。MS(ESI)m/z：416.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.81(s,1H),10.01(s,1H),8.46(s,1H),8.34(d,J=7.6Hz,1H),8.10(s,1H),7.98-7.85(m,4H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.57(d,J=8.2Hz,2H),4.49(t,J=11.3Hz,1H),3.98(d,J=10.1Hz,2H),3.49(t,J=11.4Hz,1H),2.10-1.89(m,4H)；HPLCRT=1.22分钟(方法E)，1.22分钟(方法F)。
实施例385：1-(环丙基甲基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，TFA
根据制备实施例373的程序，用溴环丁烷替代溴环己烷提供实施例385。MS(ESI)m/z：386.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.81(s,1H),10.02(s,1H),8.46(s,1H),8.34(d,J=7.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.94-7.84(m,4H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz,2H),4.90(quin,J=8.3Hz,1H),2.49-2.37(m,4H),1.87-1.76(m,2H)；HPLCRT=1.39分钟(方法E)，1.39分钟(方法F)。
实施例386：1-(2,2-二氟乙基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
根据制备实施例373的程序，用三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯替代溴环己烷提供实施例386。MS(ESI)m/z：396.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.83(s,1H),10.14(s,1H),8.46(s,1H),8.34(d,J=7.1Hz,1H),8.16(s,1H),7.97-7.85(m,4H),7.76(d,J=7.4Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,2H),6.42(t,J=54.2Hz,1H),4.73(td,J=15.2,3.2Hz,2H)；HPLCRT=1.17分钟(方法E)，1.17分钟(方法F)。
实施例387：1-(2-羟基丙基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
根据制备实施例373的程序，用2-甲基环氧乙烷替代溴环己烷提供实施例387。MS(ESI)m/z：396.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.83(s,1H),10.06(s,1H),8.37-8.31(m,2H),8.06(s,1H),7.95-7.86(m,4H),7.75(d,J=7.4Hz,1H),7.56(d,J=8.1Hz,2H),5.06(d,J=4.7Hz,1H),4.15-4.08(m,1H),4.07-3.95(m,2H),1.07(d,J=6.1Hz,3H)；HPLCRT=0.99分钟(方法E)，0.99分钟(方法F)。
实施例388：1-(4-氯苯基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将中间体111(20mg,0.047mmol)、1-氯-4-碘苯(34mg,0.141mmol)、水杨醛肟(6.5mg,0.047mmol)和碳酸铯(46mg,0.14mmol)悬浮于DMF(1.5mL)中。使所获得的悬浮液脱气(3×真空/Ar)，然后添加氧化亚铜(I)(1.7mg,0.012mmol)。使该反应混合物再次脱气(2×真空/Ar)，并在微波辐照下在200℃下搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温，并蒸发掉大部分DMF。所获得的残余物用TFA(2mL)处理，且在室温下将该反应混合物搅拌15分钟。在减压下去除TFA，藉由制备型HPLC纯化残余物，从而提供实施例388(2.2mg，10%产率)。MS(ESI)m/z：442.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.82(s,1H),10.22(s,1H),9.13(s,1H),8.37(s,1H),8.34(d,J=7.6Hz,1H),8.02-7.84(m,6H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.61(dd,J=13.9,8.4Hz,4H)；HPLCRT=1.77分钟(方法E)，1.76分钟(方法F)。
实施例389：1-(环氧丙烷-3-基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
根据制备实施例373的程序，用3-溴环氧丙烷替代溴环己烷提供实施例389。MS(ESI)m/z：388.0(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.84(s,1H),10.12(s,1H),8.54(s,1H),8.37-8.30(m,1H),8.21(s,1H),7.96-7.85(m,4H),7.75(d,J=7.4Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),5.65(quin,J=6.9Hz,1H),5.00-4.93(m,2H),4.93-4.87(m,2H)；HPLCRT=1.03分钟(方法E)，0.94分钟(方法F)。
实施例390：N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
根据制备实施例373的程序，用3-溴四氢呋喃替代溴环己烷提供实施例390。MS(ESI)m/z：402.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.83(s,1H),10.07(s,1H),8.45(s,1H),8.34(d,J=7.1Hz,1H),8.09(s,1H),7.97-7.85(m,4H),7.75(d,J=7.7Hz,1H),7.57(d,J=8.1Hz,2H),5.10(br.s.,1H),4.06-3.97(m,2H),3.97-3.90(m,1H),3.88-3.78(m,1H),2.48-2.36(m,1H),2.27(d,J=3.7Hz,1H)；HPLCRT=1.10分钟(方法E)，1.02分钟(方法F)。
实施例391：N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，TFA
用TFA(2mL)处理中间体111(20mg,0.047mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌15分钟。在减压下去除TFA，然后藉由制备型HPLC纯化残余物，从而提供实施例391(11.6mg，53%产率)。MS(ESI)m/z：332.0(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.81(s,1H),10.02(s,1H),8.41(br.s.,1H),8.34(d,J=7.3Hz,1H),8.10(br.s.,1H),7.96-7.84(m,4H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.56(d,J=7.9Hz,2H)；HPLCRT=1.01分钟(方法E)，1.01分钟(方法F)。
实施例392：1-(双环[2.2.1]庚-7-基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例393：1-((1S,2S,4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将中间体111(20mg,0.047mmol)悬浮于干燥MeCN(1.5mL)中，然后添加(1R,4S)-7-溴双环[2.2.1]庚烷(0.060mL,0.470mmol)，接着添加碳酸铯(153mg,0.470mmol)，且在微波辐照下在150℃下将该反应混合物加热15分钟。在175℃下将该反应混合物加热30分钟(3×)。将该反应混合物冷却至室温，且在减压下去除大部分MeCN。用TFA(2mL)处理所获得的残余物，且在室温下将该反应混合物搅拌15分钟。在减压下去除TFA，藉由制备型HPLC纯化残余物，从而提供实施例392(7.8mg，38%产率)和实施例393(2.5mg，13%产率)。
实施例392：MS(ESI)m/z：426.0(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.81(s,1H),9.98(s,1H),8.46(s,1H),8.34(d,J=7.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.98-7.87(m,4H),7.76(d,J=7.3Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),4.38-4.29(m,1H),2.47(br.s.,1H),2.39(br.s.,1H),2.05(d,J=13.4Hz,1H),1.91-1.83(m,1H),1.75(d,J=9.8Hz,1H),1.65-1.46(m,2H),1.38-1.30(m,1H),1.21(d,J=9.2Hz,2H)；HPLCRT=1.51分钟(方法E)，1.52分钟(方法F)。
实施例393：MS(ESI)m/z：426.0(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.81(br.s.,1H),9.99(br.s.,1H),8.51-8.40(m,1H),8.34(d,J=7.0Hz,1H),8.07(br.s.,1H),7.89(d,J=7.9Hz,4H),7.76(d,J=7.0Hz,1H),7.57(d,J=7.3Hz,2H),4.73(br.s.,1H),2.34(br.s.,1H),2.08(d,J=14.3Hz,1H),1.90(br.s.,1H),1.78(br.s.,1H),1.65-1.47(m,2H),1.46-1.27(m,4H)；HPLCRT=1.49分钟(方法E)，1.49分钟(方法F)。
实施例394：5-甲基-N-(3-甲基-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺
将中间体94(50mg,0.137mmol)溶解于干燥DMF(2mL)中，然后添加5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(55.4mg,0.274mmol)和DIEA(0.143mL,0.821mmol)。在室温下搅拌5分钟后，添加HATU(52mg,0.137mmol)，且在60℃下将该反应混合物搅拌4小时。将该反应混合物用MeOH(0.1mL)淬灭，并藉由制备型HPLC纯化，从而提供呈灰白色固体的实施例394(18mg，29%产率)。MS(ESI)m/z：436.0(M+H)+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.78(s,1H),9.97(s,1H),8.37(s,1H),8.35-8.29(m,1H),7.91-7.84(m,2H),7.79(d,J=1.8Hz,1H),7.74(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.63-7.54(m,4H),7.54-7.46(m,1H),7.32-7.26(m,2H),2.58(s,3H),2.09(s,3H)；HPLCRT=8.43分钟(方法A)，8.11分钟(方法B)。
实施例395：5-(叔丁基)-1-甲基-N-(3-甲基-4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据制备实施例394的程序，中间体94(40mg,0.109mmol)与5-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(31.9mg,0.175mmol)的持续2天的60℃偶联提供实施例395(18.2mg，39%产率)。MS(ESI)m/z：416.1(M+H)+；1HNMR1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)δppm12.77(s,1H),10.00(s,1H),8.35-8.29(m,1H),7.91-7.83(m,3H),7.79(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.31-7.24(m,2H),6.59(s,1H),4.05(s,3H),2.07(s,3H),1.39(s,9H)；HPLCRT=13.24分钟(方法A)，11.79分钟(方法B)。
实施例396：1-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，TFA
根据制备实施例373的程序，用3-溴四氢噻吩1,1-二氧化物替代溴环己烷提供实施例396。MS(ESI)m/z：450.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.81(s,1H),10.09(s,1H),8.54(s,1H),8.34(d,J=7.3Hz,1H),8.19(s,1H),7.98-7.84(m,4H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.58(d,J=7.9Hz,2H),5.35(t,J=7.3Hz,1H),3.78(dd,J=13.6,8.4Hz,1H),3.51(dd,J=13.9,7.5Hz,1H),3.49-3.38(m,1H),2.73-2.65(m,1H),2.64-2.55(m,1H)；HPLCRT=1.13分钟(方法E)，1.14分钟(方法F)。
实施例397：N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
根据制备实施例373的程序，用3-溴吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代溴环己烷提供实施例397。MS(ESI)m/z：401.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm10.09(s,1H),8.45(s,1H),8.34(d,J=7.1Hz,1H),8.09(s,1H),7.95-7.83(m,5H),7.74(d,J=7.4Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),4.96(br.s.,1H),3.29(dd,J=12.1,7.1Hz,1H),3.17-3.06(m,2H),3.03-2.93(m,1H),2.32-2.22(m,1H),2.15-2.01(m,1H)；HPLCRT=0.85分钟(方法E)，0.85分钟(方法F)。
实施例398：N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
根据制备实施例373的程序，用3-溴-1,1,1-三氟丙烷替代溴环己烷提供实施例398。MS(ESI)m/z：428.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.84(s,1H),10.11(s,1H),8.44(s,1H),8.34(d,J=7.1Hz,1H),8.13(s,1H),7.95-7.83(m,4H),7.75(d,J=7.7Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),4.46(t,J=6.6Hz,2H),2.98-2.89(m,2H)；HPLCRT=1.35分钟(方法E)，1.35分钟(方法F)。
实施例399：N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
根据制备实施例373的程序，用1-(3-溴丙基)吡咯烷HCl替代溴环己烷提供实施例399。MS(ESI)m/z：443.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.83(s,1H),10.02(s,1H),8.39(s,1H),8.34(d,J=7.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.97-7.85(m,4H),7.76(d,J=8.1Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),4.21(t,J=6.9Hz,2H),2.43(br.s.,4H),2.37(t,J=7.1Hz,2H),1.97(quin,J=6.9Hz,2H),1.69(br.s.,4H)；HPLCRT=0.91分钟(方法E)，0.90分钟(方法F)。
实施例400：5-甲基-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-苯基-1H-1,2,3-***-4-甲酰胺
向中间体12(15mg,0.043mmol)、中间体112(9.5mg,0.047mmol)和HATU(18mg,0.047mmol)于DMF(1.5mL)中的混合物中添加DIEA(0.037mL,0.21mmol)。在室温下将该混合物搅拌3小时，然后在50℃下搅拌过夜。藉由制备型PHLC纯化该混合物，从而提供实施例400(4.6mg，24%产率)。MS(ESI)m/z：423.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)d12.82(s,1H),10.73(s,1H),8.35(d,J=6.7Hz,1H),8.09-8.03(m,J=7.9Hz,2H),7.97-7.87(m,2H),7.76(d,J=7.3Hz,1H),7.67(br.s.,5H),7.61-7.55(m,J=7.9Hz,2H),2.60(s,3H)；HPLCRT=1.70分钟(方法E)，1.71分钟(方法F)。
实施例401：1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-甲酰胺
根据制备实施例400的程序，中间体12(12mg,0.034mmol)和中间体113(8.8mg,0.038mmol)的偶联提供实施例401(1.8mg，11%产率)。MS(ESI)m/z：453.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),10.70(s,1H),8.34(d,J=7.6Hz,1H),8.05(d,J=7.9Hz,2H),7.91(t,J=7.6Hz,2H),7.76(d,J=7.9Hz,1H),7.58(d,J=8.2Hz,4H),7.19(d,J=8.2Hz,2H),3.86(s,3H),2.56(s,3H)；HPLCRT=1.69分钟(方法E)，1.70分钟(方法F)。
实施例402：1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-***-5-甲酰胺
根据制备实施例400的程序，中间体12(12mg,0.034mmol)和中间体114(8.8mg,0.038mmol)的偶联提供实施例402(2.5mg，16%产率)。MS(ESI)m/z：453.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),10.98(s,1H),8.33(d,J=7.6Hz,1H),7.89(d,J=4.3Hz,2H),7.76(d,J=7.9Hz,2H),7.70(d,J=7.0Hz,1H),7.58(d,J=7.9Hz,2H),7.50(d,J=8.2Hz,2H),7.11(d,J=8.5Hz,2H),3.80(s,3H),2.45(s,3H)；HPLCRT=1.44分钟(方法E)，1.45分钟(方法F)。
实施例403：5-(二氟甲氧基)-1-甲基-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
实施例403A：5-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(J.　Med.　Chem.,54:8174(2011))(0.35g,2.24mmol)、K2CO3(0.62g,4.48mmol)和氯二氟乙酸钠(0.684g,4.48mmol)溶解于DMF(10ml)和水(1ml)中。该反应将加热至130℃并持续20分钟。用水(100mL)和EtOAc(200mL)稀释该反应。将有机相分离，用水(5×)、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。在减压下去除EtOAc，且藉由快速色谱纯化残余物：(40g)0%至80%EtOAc/Hex。将级分合并在一起，并在减压下浓缩，从而得到呈无色浆液的实施例403A(0.373g，81%产率)。MS(ESI)m/z：207.0(M+H)+；1H-NMR：(400MHz,CDCl3)δppm6.44(t,J=1.0Hz,1H),6.46(t,J=72.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.82(s,3H)；19F-NMR：(376MHz,CDCl3)δppm-84.02(s,2F)。
实施例403B：5-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
将实施例403A(0.373g,1.809mmol)溶解于THF(7.5ml)和MeOH(1.5ml)中，然后添加LiOH(1M，于水中)(5.43ml,5.43mmol)。将该反应加热至50℃并持续2小时。将该反应混合物用TFA(0.418ml,5.43mmol)淬灭，并在减压下浓缩。将残余物用DMSO/MeOH/水稀释，并藉由制备型HPLC纯化。将级分合并在一起，并浓缩，从而提供呈白色固体的实施例403B(0.230g，66%产率)。MS(ESI)m/z：192.9(M+H)+；1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)δppm7.30(t,J=70.4Hz,1H),6.42(s,1H),3.74(s,3H)；19F-NMR：(376MHz,DMSO-d6)δppm-84.72(s,2F)
实施例403：
根据制备实施例400的程序，中间体12(30mg,0.064mmol)和实施例403B(24.8mg,0.129mmol)的偶联提供实施例403(14.7mg，55%产率)。MS(ESI)m/z：412.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)δppm12.83(s,1H),10.37(s,1H),8.34(d,J=7.1Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,2H),7.93-7.84(m,2H),7.74(d,J=7.4Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.52-7.14(m,1H),6.58(s,1H),3.81(s,3H)；HPLCRT=1.45分钟(方法E)，1.45分钟(方法F)。
实施例404：1-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-甲酰胺
实施例404A：1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-***-4-甲酸乙酯
在0℃下向3-甲氧基苯胺(0.3g,2.44mmol)于乙腈(6mL)中的溶液中逐滴添加亚硝酸异戊酯(0.327mL,2.44mmol)，接着逐滴添加叠氮基三甲基甲硅烷(0.320mL,2.44mmol)。在5分钟后，去除冰浴，且在室温下将该反应混合物搅拌10分钟，然后添加丙炔酸乙酯(0.494mL,4.87mmol)。在80℃下于密封管中将该反应混合物搅拌20小时，然后冷却至室温。浓缩该反应混合物，且藉由快速色谱(0%至40%EtOAc/己烷)纯化残余物，从而提供实施例404A。MS(ESI)m/z：248.0(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.48(s,1H),7.42-7.32(m,1H),7.28(t,J=2.2Hz,1H),7.26-7.19(m,1H),6.99-6.88(m,1H),4.38(q,J=7.0Hz,2H),3.81(s,3H),1.36(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例404B：1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-***-4-甲酸。
将实施例404A(120mg,0.485mmol)与1M氢氧化锂(1.2mL,1.2mmol)一起混合于THF(2mL)和THF(2mL)中。在室温下将该反应混合物搅拌2小时，然后浓缩。藉由快速色谱(0%至20%MeOH/DCM)纯化残余物，从而提供呈黄色固体的实施例404B(100mg，94%产率)。MS(ESI)m/z：220.0(M+H)+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)d9.03(s,1H),7.59-7.43(m,3H),7.08-7.00(m,1H),3.86(s,3H)。
实施例404：
根据制备实施例400的程序，中间体12(10mg,0.028mmol)和实施例404B(6.9mg,0.031mmol)的偶联提供实施例404(1.9mg，15%产率)。MS(ESI)m/z：439.15(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),10.88(s,1H),9.59(s,1H),8.42(d,J=7.6Hz,1H),8.13(d,J=7.9Hz,2H),7.98(t,J=7.6Hz,2H),7.83(d,J=7.3Hz,1H),7.73-7.64(m,4H),7.61(d,J=7.0Hz,1H),7.19(d,J=8.2Hz,1H),3.95(s,3H)；HPLCRT=1.66分钟(方法E)，1.66分钟(方法F)。
实施例405：1-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-甲酰胺
实施例405A：1-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-***-4-甲酸乙酯
在0℃下向2-甲氧基苯胺(0.30g,2.44mmol)于乙腈(3mL)中的溶液中逐滴添加亚硝酸异戊酯(0.360mL,2.68mmol)，接着逐滴添加叠氮基三甲基甲硅烷(0.352mL,2.68mmol)。在5分钟后，去除冷浴，且在室温下将该反应混合物搅拌10分钟，然后添加丁-2-炔酸乙酯(0.546g,4.87mmol)，且在80℃下于密封管中将该反应混合物搅拌20小时，然后冷却至室温。将该反应混合物浓缩，且藉由快速色谱(0%至40%EtOAc/己烷)纯化残余物，从而提供在30%EtOAc下的第一峰和在35%EtOAc下的第二峰。
第一峰：1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-***-5-甲酸乙酯(55mg，8.6%产率)黄色固体。MS(ESI)m/z：262.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)d7.47(ddd,J=8.3,7.6,1.8Hz,1H),7.40(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.08(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.01(dd,J=8.4,1.1Hz,1H),4.21(q,J=7.3Hz,2H),3.74(s,3H),2.62(s,3H),1.16(t,J=7.2Hz,3H)。
第二峰：实施例405A(0.177g，28%产率)黄色固体。MS(ESI)m/z：262.2(M+H)+；1HNMRδ7.57-7.50(m,1H),7.36(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.16-7.07(m,2H),4.46(q,J=7.0Hz,2H),3.80(s,3H),2.42(s,3H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例405B：1-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-***-4-甲酸
在室温下将实施例405A(177mg,0.677mmol)与1MLiOH一起于THF(2mL)中搅拌3小时。用TFA使该反应混合物酸化，然后浓缩。经由制备型HPLC纯化残余物，从而提供实施例405B。MS(ESI)m/z：234.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.64-7.57(m,1H),7.40(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.16(td,J=7.6,1.1Hz,1H),3.83(s,3H),2.38(s,3H)。
实施例405：
将中间体12(12mg,0.051mmol)、实施例405B(13mg,0.056mmol)、HATU(21mg,0.056mmol)混合于DMF(1.5mL)中，添加DIEA(0.044mL,0.253mmol)，在45℃下搅拌4小时。藉由制备型HPLC纯化该反应混合物，从而提供实施例405(7.1mg，31%产率)。MS(ESI)m/z：453.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),8.35(d,J=7.4Hz,1H),8.03(d,J=8.4Hz,2H),7.95-7.91(m,2H),7.77(d,J=8.1Hz,1H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=7.4Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),3.82(s,3H),2.39(s,3H)；HPLCRT=1.67分钟(方法E)，1.58分钟(方法F)。
实施例406：1-(2-甲氧基苯基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-甲酰胺
根据制备实施例404的程序，用2-甲氧基苯胺替代3-甲氧基苯胺提供实施例406。MS(ESI)m/z：439.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),10.77(s,1H),9.04(s,1H),8.35(d,J=7.4Hz,1H),8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.95-7.90(m,2H),7.76(d,J=7.7Hz,1H),7.69(d,J=7.7Hz,1H),7.64-7.56(m,3H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.19(t,J=7.7Hz,1H),3.88(s,3H)；HPLCRT=1.51分钟(方法E)，1.51分钟(方法F)。
实施例407：3-环丙基-1-甲基-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将中间体12，2TFA(30mg,0.064mmol)溶解于干燥DMF(1mL)中，然后添加3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(21.4mg,0.129mmol)和DIEA(0.068mL,0.387mmol)。在室温下搅拌5分钟后，添加HATU(37mg,0.097mmol)，且在60℃下将该反应混合物搅拌3小时。将该反应混合物用MeOH(0.1mL)淬灭，用DMF稀释，过滤，并藉由制备型HPLC纯化，从而提供实施例407(21.7mg，87%产率)。MS(ESI)m/z：386.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),10.33(s,1H),8.34(d,J=7.1Hz,1H),7.97-7.83(m,4H),7.73(d,J=7.7Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),6.78(s,1H),3.99(s,3H),1.97-1.83(m,1H),0.96-0.82(m,2H),0.67(d,J=3.7Hz,2H)；HPLCRT=1.47分钟(方法E)，1.48分钟(方法F)。
实施例408：1-甲基-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将中间体12，2TFA(30mg,0.064mmol)溶解于干燥DMF(1mL)中，然后添加1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(25.0mg,0.129mmol)和DIEA(0.068mL,0.387mmol)。在室温下搅拌5分钟后，添加HATU(36.8mg,0.097mmol)，且在60℃下将该反应混合物搅拌3小时。将该反应混合物用MeOH(0.1mL)淬灭，用DMF稀释，过滤，并藉由制备型HPLC纯化，从而提供实施例408(19.6mg，73%产率)。MS(ESI)m/z：414.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),10.64(s,1H),8.34(d,J=7.1Hz,1H),7.98-7.84(m,4H),7.73(d,J=7.7Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.54(s,1H),4.18(s,3H)；HPLCRT=1.68分钟(方法E)，1.68分钟(方法F)。
实施例409：N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将中间体12，2TFA(30mg,0.064mmol)溶解于干燥DMF(1mL)中，然后添加1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸(25.0mg,0.129mmol)和DIEA(0.068mL,0.387mmol)。在室温下搅拌5分钟后，添加HATU(36.8mg,0.097mmol)，且在60℃下将该反应混合物搅拌3小时。将该反应混合物用MeOH(0.1mL)淬灭，用DMF稀释，过滤，并藉由制备型HPLC纯化，从而提供实施例409(21.2mg，79%产率)。MS(ESI)m/z：414.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),10.32(s,1H),8.34(d,J=7.3Hz,1H),8.03(br.s.,1H),7.98(d,J=7.6Hz,2H),7.90(t,J=7.6Hz,2H),7.75(d,J=7.3Hz,1H),7.57(d,J=7.9Hz,2H),6.95(br.s.,1H),5.28(q,J=8.5Hz,2H)；HPLCRT=1.46分钟(方法E)，1.47分钟(方法F)。
实施例410：1-(二氟甲基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将中间体12，2TFA(30mg,0.064mmol)溶解于干燥DMF(1mL)中，然后添加1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(20.9mg,0.129mmol)和DIEA(0.068mL,0.387mmol)。在室温下搅拌5分钟，添加HATU(36.8mg,0.097mmol)，且在60℃下将该反应混合物搅拌3小时。将该反应混合物用MeOH(0.1mL)淬灭，用DMF稀释，过滤，并藉由制备型HPLC纯化，从而提供实施例410(16.6mg，67%产率)。MS(ESI)m/z：382.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),10.58(s,1H),8.44(d,J=2.4Hz,1H),8.34(d,J=7.1Hz,1H),8.09-7.80(m,5H),7.75(d,J=7.4Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.06(d,J=2.0Hz,1H)；HPLCRT=1.34分钟(方法E)，1.25分钟(方法F)。
实施例411：1-(2,2-二氟乙基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
中间体411A：1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
中间体411B：1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
将1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.500g,3.96mmol)溶解于干燥MeCN(30mL)中，然后添加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(0.633mL,4.76mmol)，接着添加碳酸铯(1.94g,5.95mmol)，且在60℃下将该反应混合物搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。然后添加CELITE?，且在减压下去除溶剂。藉由快速色谱(固体装载于CELITE?上)纯化残余物：0%至60%EtOAc/Hex，从而提供两种产物。
呈无色浆液的实施例411A(0.271g，1.425mmol，35.9%产率)：峰1，在约25%EtOAc下洗脱。MS(ESI)m/z：190.9(M+H)+；1H-NMR：(400MHz,CDCl3)δppm7.57(d,J=2.0Hz,1H),6.89(d,J=2.0Hz,1H),6.31-5.95(m,1H),4.98(td,J=13.1,4.4Hz,2H),3.91(s,3H)；19F-NMR：(376MHz,CDCl3)δppm-122.87(s,2F)。
呈无色浆液的实施例411B：(0.398g，2.093mmol，52.8%产率)：峰2，在约45%EtOAc下洗脱。MS(ESI)m/z：190.9(M+H)+；1H-NMR：(400MHz,CDCl3)δppm7.51(d,J=2.4Hz,1H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),6.29-5.94(m,1H),4.55(td,J=13.4,4.3Hz,2H),3.94(s,3H)；19F-NMR：(376MHz,CDCl3)δppm-122.42(s,2F)。
实施例411C：1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸
将实施例411A(0.398g,2.093mmol)溶解于THF(8.7ml)和MeOH(1.7ml)中，然后添加LiOH(1M，于水中)(6.28ml,6.28mmol)。将该反应加热至50℃并持续2小时。将该反应混合物用TFA(0.484ml,6.28mmol)淬灭，并在减压下浓缩。将残余物用DMSO/MeOH/水稀释，并藉由制备型HPLC纯化，从而提供呈白色固体的实施例411C(0.173g，46.9%产率)。MS(ESI)m/z：176.9(M+H)+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(br.s.,1H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),6.90(d,J=2.0Hz,1H),6.60-6.12(m,1H),4.98(td,J=14.5,4.0Hz,2H)。
实施例411：
将中间体12，2TFA(30mg,0.064mmol)溶解于干燥DMF(1mL)中，然后添加实施例411C(22.7mg,0.129mmol)和DIEA(0.068mL,0.387mmol)。在室温下搅拌5分钟后，添加HATU(36.8mg,0.097mmol)，且在60℃下将该反应混合物搅拌3小时。将该反应混合物用MeOH(0.1mL)淬灭，用DMF稀释，过滤，并藉由制备型HPLC纯化，从而提供实施例411(16.6mg，67%产率)。MS(ESI)m/z：396.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),10.56(s,1H),8.35(d,J=7.1Hz,1H),7.98-7.85(m,4H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.71(d,J=1.7Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=1.7Hz,1H),6.56-6.25(m,1H),5.03(td,J=14.6,3.5Hz,2H)；HPLCRT=1.38分钟(方法E)，1.28分钟(方法F)。
实施例412：1-(2,2-二氟乙基)-N-(4-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
实施例412A：1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸
将实施例411B(0.271g,1.43mmol)溶解于THF(5.9ml)和MeOH(1.2ml)中，然后添加LiOH(1M，于水中)(4.28ml,4.28mmol)。将该反应加热至50℃并持续2小时。将该反应混合物用TFA(0.329ml,4.28mmol)淬灭，并在减压下浓缩。将残余物用DMSO/MeOH/水稀释，并藉由制备型HPLC纯化，从而提供呈白色固体的实施例412A(0.177g，71%产率)。MS(ESI)m/z：176.9(M+H)+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),7.88(d,J=2.4Hz,1H),6.75(d,J=2.4Hz,1H),6.59-6.19(m,1H),4.72(td,J=15.2,3.7Hz,2H)。
实施例412：
将中间体12，2TFA(30mg,0.064mmol)溶解于干燥DMF(1mL)中，然后添加实施例412A(22.7mg,0.129mmol)和DIEA(0.068mL,0.387mmol)。在室温下搅拌5分钟后，添加HATU(36.8mg,0.097mmol)，且在60℃下将该反应混合物搅拌3小时。将该反应混合物用MeOH(0.1mL)淬灭，用DMF稀释，过滤，并藉由制备型HPLC纯化，从而提供实施例412(23.3mg，91%产率)。MS(ESI)m/z：396.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),10.26(s,1H),8.30(d,J=7.1Hz,1H),7.99-7.81(m,5H),7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),6.86(d,J=2.0Hz,1H),6.58-6.30(m,1H),4.74(td,J=15.1,3.2Hz,2H)；HPLCRT=1.31分钟(方法E)，1.31分钟(方法F)。

Claims (19)

1.一种式(I)的化合物，
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
M选自N和CR10；
L选自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-、-NR6C(O)-和-NR6-；
R1选自NR5R5、C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的4至15元杂环；其中该烷基、碳环和杂环被1个至4个R7取代；
R2在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-OH、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、碳环和杂环，其中该烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、碳环和杂环，其中该烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R4在每次出现时独立地选自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4卤代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳环和杂环，其中该烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR6R6)n-4至10元杂环，其中该烷基、碳环和杂环被1个至4个R7取代；
或者，R5和R5连同其所连接的氮原子一起形成被1个至4个R7取代的4至15元杂环；
R6在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、=O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-C(O)O-烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中该烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
或者，R8和R8连同其所连接的氮原子一起形成被0个至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n碳环、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)nNRaRa、-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个Rb取代；
R10选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra连同其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中该烷基、亚烷基和杂环被0个至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自=O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的-(CH2)n-5元至6元杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；其中每一环部分被0个至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自=O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；
条件是
当L为NHC(O)时，R1不为、和，其中X为N或取代的或未被取代的碳原子；
当L为NR6时，R1为被1个至4个R7取代的杂环。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
M为CR10；
L选自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-和-NR6C(O)-；
R1选自NR5R5、C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的4至15元杂环；其中该烷基、碳环和杂环被1个至4个R7取代；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基；
R4为H；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的4至10元杂环，其中该烷基、碳环和杂环被1个至4个R7取代；
或者，R5和R5连同其所连接的氮原子一起形成被1个至4个R7取代的4至15元杂环；
R7在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、-(CH2)n-碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R10选自H和C1-4烷基；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
3.如权利要求1所述的化合物，其具有式(II)：
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
M选自N和CR10；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR6R6)n-4至10元杂环，其中该烷基、碳环和杂环被1个至4个R7取代；
或者，R5和R5连同其所连接的氮原子一起形成被1个至4个R7取代的4至10元杂环；
R7在每次出现时独立地选自H、=O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)nC(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中该烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个Rb取代；
R10选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra连同其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中该烷基、亚烷基和杂环被0个至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自=O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的-(CH2)n-5元至6元杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；其中每一环部分被0个至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自=O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
4.如权利要求3所述的化合物，其中：
R5选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳环、-(CH2)n-芳基、选自以下的-(CH2)n-4至10元杂环：、
、、、
、、、、
、、、、
、和；
其中该烷基、环烷基、芳基被1个至4个R7取代。
5.如权利要求3所述的化合物，其中：
R5和R5连同其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
、、、、
、、和
；
R7在每次出现时独立地选自H、=O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中该烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
或者，R8和R8连同其所连接的氮原子一起形成被0个至4个R9取代的4至10元杂环；且
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra连同其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中该烷基、亚烷基和杂环被0个至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自=O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的-(CH2)n-5元至6元杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；其中每一环部分被0个至2个Rd取代；且
Rd在每次出现时独立地选自=O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p。
6.如权利要求1所述的化合物，其具有式(III)：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
M选自N和CR10；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR6R6)n-4至10元杂环，其中该烷基、碳环和杂环被1个至4个R7取代；
或者，R5和R5连同其所连接的氮原子一起形成被1个至4个R7取代的4至10元杂环；
R6在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、=O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中该烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个Rb取代；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
7.如权利要求1所述的化合物，其中：
L为-NR6-；
R1为被1个至4个R7取代的杂芳基；
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代。
8.如权利要求7所述的化合物，其中：
L为-NR6-；且
R1选自、、、
、、和
。
9.如权利要求2所述的化合物，其具有式(IV)：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
R1选自NR5R5、C3-10碳环和5元至10元杂环，其中该碳环和杂环被1个至4个R7取代；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR6R6)n-4至10元杂环，其中该烷基、碳环和杂环被1个至4个R7取代；
或者，R5和R5连同其所连接的氮原子一起形成被1个至4个R7取代的4至10元杂环；
R6在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、=O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烯基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个Rb取代；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
10.如权利要求9所述的化合物，其中：
R1选自、、
、、、、
、、、、
、、、、
、、、、
、、、、
、、、、
、、、、、
、、、、、
和；
R7在每次出现时独立地选自H、=O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中该烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
或者，R8和R8连同其所连接的氮原子一起形成被0个至4个R9取代的4至10元杂环；且
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra连同其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中该烷基、亚烷基和杂环被0个至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自=O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的-(CH2)n-5元至6元杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；其中每一环部分被0个至2个Rd取代；且
Rd在每次出现时独立地选自=O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)和含有碳原子和1个至4个选自以下杂原子的杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p。
11.如权利要求9所述的化合物，其中：
R1为NR5R5；
R5和R5连同其所连接的氮原子一起形成被1个至4个R7取代的4至10元杂环；
R7在每次出现时独立地选自H、=O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CH2CONH2、-(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环和包含碳原子和1个至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂环，其中该烷基、碳环和杂环被0个至4个R9取代；且
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环被0个至4个Rb取代。
12.一种药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1-11中任一项的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
13.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其用于治疗。
14.根据权利要求1-11中任一项的化合物用于预防和/或治疗与异常Rho激酶活性相关的病症的用途。
15.权利要求14的用途，其中所述病症选自心血管病症、平滑肌相关病症、纤维变性疾病、炎性疾病、神经性病症、肿瘤学病症和自身免疫性病症。
16.权利要求15的用途，其中所述心血管病症选自心绞痛、动脉粥样硬化、中风、脑血管疾病、心力衰竭、冠状动脉疾病、心肌梗塞、外周血管疾病、狭窄、血管痉挛、高血压和肺高血压。
17.权利要求15的用途，其中所述平滑肌相关病症选自青光眼、***功能障碍和支气管哮喘。
18.权利要求15的用途，其中所述自身免疫性病症选自类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、多发性硬化、肠易激综合征和***性硬化。
19.一种抑制Rho激酶活性的方法，其包括(a)提供靶细胞和包含如权利要求1所述的化合物的组合物；和(b)使所述靶细胞在一定条件下暴露于所述组合物，从而使得所述组合物结合至所述靶细胞以抑制所述靶细胞内的Rho激酶活性。
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