CN107108581A - 作为强效rock抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物 - Google Patents

作为强效rock抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN107108581A
CN107108581A CN201580044710.7A CN201580044710A CN107108581A CN 107108581 A CN107108581 A CN 107108581A CN 201580044710 A CN201580044710 A CN 201580044710A CN 107108581 A CN107108581 A CN 107108581A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
independently selected
alkyl
pyrazoles
bases
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201580044710.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107108581B (zh
Inventor
胡子伦
D.F.西特科夫
陈丽芬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CN107108581A publication Critical patent/CN107108581A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107108581B publication Critical patent/CN107108581B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量如本文中所定义。这些化合物为选择性ROCK抑制剂。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物及使用其治疗心血管、平滑肌、肿瘤学、神经病理学、自身免疫、纤维变性和/或炎性病症的方法。

Description

作为强效ROCK抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物
相关申请的交叉参考
本申请享有根据35 U.S.C. §119(e)的于2014年8月21日提交的美国临时专利申请号62/040,044的优先权，该申请以其整体并入本文。
发明领域
本发明一般地涉及新颖的苯甲酰胺类及其类似物（其为Rho激酶的抑制剂）、含有它们的组合物以及使用它们例如用于治疗或预防与异常Rho激酶活性相关的病症的方法。
发明背景
Rho-激酶(ROCK)是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族的成员。ROCK以两种亚型(ROCK1和ROCK2)存在(Ishizaki，T.等人，EMBO J.，15:1885-1893 (1996))。ROCK已鉴别为RhoA的效应器分子，其是在多种细胞信号传导途径中起关键作用的小GTP结合蛋白(G蛋白)。ROCK和RhoA广泛表达于组织中。RhoA/ROCK信号传导途径参与多种细胞功能，诸如肌动蛋白组织(actin organization)、细胞粘附、细胞迁移和胞质***(Riento，K.等人，Nat. Rev. Mol. Cell Biol.，4:446-456 (2003))。其也直接参与调控平滑肌收缩(Somlyo，A.P.，Nature，389:908-911 (1997))。在活化RhoA受体后，RhoA被活化，且相应地，其活化ROCK。活化的ROCK磷酸化肌球蛋白轻链磷酸酯酶的肌球蛋白结合亚单位，而这会抑制磷酸酯酶的活性并导致收缩。脉管***中的平滑肌收缩使血压升高，从而导致高血压。
文献中有大量证据证明Rho A/ROCK信号传导途径在由例如以下的若干血管活性因子起始的信号转导中起重要作用：血管紧张素II (Yamakawa，T.等人，Hypertension，35:313-318 (2000))、尾加压素II (Sauzeau，V.等人，Circ. Res.，88:1102-1104 (2001))、内皮素-1 (Tangkijvanich，P.等人，Hepatology，33:74-80 (2001))、血清素 (Shimokawa，H.，Jpn. Circ. J.，64:1-12 (2000))、去甲肾上腺素(Martinez，M.C.等人，Am. J. Physiol.，279:H1228-H1238 (2000))和血小板衍生生长因子(PDGF) (Kishi，H.等人，J. Biochem.，128:719-722 (2000))。这些因子中许多与心血管疾病的发病机制相关。
文献中的其他研究(一些使用已知的ROCK抑制剂法舒地尔(Asano，T.等人，J. Pharmacol. Exp. Ther.，241:1033-1040 (1987))或Y-27632 (Uehata，M.等人，Nature，389:990-994 (1997)))进一步阐释ROCK与心血管疾病之间的关联。例如，已显示ROCK表达和活性在自发性高血压大鼠中有所升高，从而表明其与这些动物中高血压的发生的关联(Mukai，Y.等人，FASEB J.，15:1062-1064 (2001))。显示ROCK抑制剂Y-27632 (Uehata，M.等人，Nature，ibid.)可使三种大鼠高血压模型(包括自发性高血压大鼠模型、肾性高血压大鼠模型和醋酸脱氧皮质酮盐型高血压大鼠模型(deoxycortisone acetate salthypertensive rat model))中的血压显著降低，而对对照大鼠中的血压仅具有较小效应。这增强ROCK与高血压之间的关联。
其他研究表明ROCK与动脉粥样硬化之间的关联。例如，ROCK的显性负性形式的基因转移抑制猪股动脉中的球囊损伤后新生内膜的形成(Eto，Y.等人，Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.，278:H1744-H1750 (2000))。在类似模型中，ROCK抑制剂Y-27632也抑制大鼠中的新生内膜形成(Sawada，N.等人，Circulation，101:2030-2033 (2000))。在猪的IL-1β诱导的冠状动脉狭窄模型中，显示用ROCK抑制剂法舒地尔长期治疗渐进地减少冠状动脉狭窄，以及促进冠状动脉收缩性重塑的消退(Shimokawa，H.等人，Cardiovasc. Res.，51:169-177 (2001))。
其他调查表明ROCK抑制剂可用于治疗其他心血管疾病。例如，在大鼠中风模型中，显示法舒地尔减小梗塞面积和神经缺陷二者(Toshima，Y.，Stroke，31:2245-2250(2000))。显示ROCK抑制剂Y-27632改善Dahl 盐敏感型大鼠的充血性心力衰竭模型中的心室肥大、纤维变性和功能(Kobayashi，N.等人，Cardiovasc. Res.，55:757-767 (2002))。
其他动物或临床研究已暗示包括以下的其他疾病中的ROCK：冠状动脉血管痉挛(Shimokawa，H.等人，Cardiovasc. Res.，43:1029-1039 (1999))、脑血管痉挛(Sato，M.等人，Circ. Res.，87:195-200 (2000))、缺血/再灌注损伤(Yada，T.等人，J. Am. Coll. Cardiol.，45:599-607 (2005))、肺动脉高压(Fukumoto，Y.等人，Heart，91:391-392(2005))、心绞痛(Shimokawa，H.等人，J. Cardiovasc. Pharmacol.，39:319-327 (2002))、肾病(Satoh，S.等人，Eur. J. Pharmacol.，455:169-174 (2002))和***功能障碍(Gonzalez-Cadavid，N.F.等人，Endocrine，23:167-176 (2004))。
在另一研究中，已证实RhoA/ROCK信号传导途径的抑制允许形成扰乱单核细胞的产生性迁移的多个竞争性板状伪足(Worthylake，R.A.等人，J. Biol. Chem.，278:13578-13584 (2003))。也已报导，Rho激酶的小分子抑制剂能够抑制体外MCP-1介导的趋化性(Iijima，H.，Bioorg. Med. Chem.，15:1022-1033 (2007))。由于免疫细胞迁移依赖RhoA/ROCK信号传导途径，因此可预料抑制Rho激酶也应为诸如类风湿性关节炎、牛皮癣和炎性肠病的疾病提供益处。
上述研究提供ROCK与心血管疾病(包括高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、中风、心力衰竭、冠状动脉血管痉挛、脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、肺动脉高压和心绞痛)以及肾病和***功能障碍之间的关联的证据。鉴于已证实ROCK 对平滑肌的效应，ROCK抑制剂也可用于涉及平滑肌高反应性的其他疾病(包括哮喘和青光眼)中(Shimokawa，H.等人，Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.，25:1767-1775 (2005))。此外，已指示Rho-激酶作为用于治疗各种其他疾病的药物靶标，所述疾病包括气道发炎和高反应性(Henry，P.J.等人，Pulm. Pharmacol. Ther.，18:67-74 (2005))、癌症(Rattan，R.等人，J. Neurosci. Res.，83:243-255 (2006)；Lepley，D.等人，Cancer Res.，65:3788-3795 (2005))、纤维变性疾病(Jiang，C.等人，Int. J. Mol. Sci.，13:8293-8307 (2012)；Zhou，L.等人，Am. J. Nephrol.，34:468-475 (2011))，以及神经病症，诸如脊髓损伤、阿尔茨海默病、多发性硬化、中风和神经性疼痛(Mueller，B.K.等人，Nat. Rev. Drug Disc.，4:387-398 (2005)；Sun，X.等人，J. Neuroimmunol.，180:126-134 (2006))。
对治疗心血管疾病的新药仍存在未满足的医学需求。在美国心脏协会的心脏病和中风统计(Heart Disease and Stroke Statistics)的2012年更新(Circulation，125:e2-e220 (2012))中，已报导心血管疾病占美国所有死亡的32.8%，且冠心病占美国总体死亡的~1/6。对这些数字有贡献的，已发现，~33.5%的成年美国人口患有高血压，且据估计在2010年，~660万美国成年人将患有心力衰竭。因此，尽管存在大量可用于治疗心血管疾病(CVD)的药物(包括利尿剂、β阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素阻断剂和钙通道阻断剂)，但对于许多患者而言，CVD仍然控制不良或对当前药物有抗性。
尽管调查中有ROCK抑制剂的许多报导(参见，例如，US 2012/0122842、US 2010/0041645、US 2008/0161297、WO 2014/055996、WO 2014/113620、WO 2014/134388、WO 2014/134391和Hu, E. 等人, Exp. Opin. Ther. Targets, 9:715-736 (2005))，但法舒地尔是此时唯一销售的ROCK抑制剂。日本已批准静脉注射制剂用于治疗脑血管痉挛。仍需要用于治疗心血管疾病、癌症、神经学疾病、肾病、纤维变性疾病、支气管哮喘、***功能障碍和青光眼的新的治疗剂(包括ROCK抑制剂)。
发明概要
本发明提供新颖的苯甲酰胺类，其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其可用作Rho激酶的选择性抑制剂。
本发明也提供用于制备本发明化合物的方法和中间体。
本发明也提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明化合物可用于治疗和/或预防与异常ROCK活性相关的疾病状态。
本发明化合物可用于治疗。
本发明化合物可用于制造用来治疗和/或预防与异常ROCK活性相关的疾病状态的药物。
在另一方面，本发明涉及治疗心血管或相关疾病的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者给予如上文所述的本发明化合物。可治疗的此类疾病的实例包括，例如，高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、中风、心力衰竭、肾衰竭、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、冠状动脉血管痉挛、脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、肺动脉高压、心绞痛、***功能障碍和肾病。
在另一方面，本发明涉及治疗涉及平滑肌高反应性的疾病(包括哮喘、***功能障碍和青光眼)的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者给予如上文所述的本发明化合物。
在另一方面，本发明涉及治疗至少部分由Rho激酶介导的疾病(包括纤维变性疾病、肿瘤、脊髓损伤、阿尔茨海默病、多发性硬化、中风、神经性疼痛、类风湿性关节炎、牛皮癣和炎性肠病)的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者给予如上文所述的本发明化合物。
在其他方面，本发明涉及包含上述化合物的药物组合物、制备上述化合物的方法和这些方法中所使用的中间体。
本发明化合物可单独、与本发明的其它化合物组合、或与一种或多种(优选一至两种)其它药剂组合使用。
本发明的这些和其它特征将随本公开内容的继续以展开形式阐述。
发明详述
I. 本发明化合物
在一个方面，本发明尤其提供式(I)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
环A独立地选自、和；
R1独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、被0-3个Re取代的-OC1-4烷基和被0-3个Re取代的C1-4烷基；
R2独立地选自H、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0-3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0-3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R4独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、被0-3个Re取代的OC1-4烷基和被0-3个Re取代的C1-4烷基；
R5独立地选自H和被0-3个Re取代的C1-4烷基；
R6独立地选自被0-3个R8取代的二环碳环基和包含碳原子和1-3个选自N、NR7、O和S(O)p的杂原子并被1-3个R8取代的杂环基；
可替代地，R5和R6与它们都相连的氮原子一起形成包含碳原子和1-3个选自N、NR7、O和S(O)p的杂原子并被1-5个R8取代的杂环基；
R7独立地选自H、被0-4个 Re取代的C1-4烷基、-C(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)(CH2)rNRaRa、-C(=O)ORb、被0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R8独立地选自F、Cl、Br、CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)r-芳基、-(CH2)r-杂环和二环杂环，其各自被0-5个R9取代；
R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、硝基、-(CHRd)rS(O) p Rc、-(CHRd)rS(O) p NRaRa、-(CHRd)rNRaS(O) p Rc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)r OC(=O)Rb、-(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Re取代；
可替代地，两个相邻的R9基团相结合以形成碳环或包含碳原子和1-3个选自N、O和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述碳环和杂环被0-4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或者Ra和Ra与它们都相连的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)r-C3-6 环烷基、-(CH2)r-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6 环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们都相连的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；和
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；
条件是
(1) 当环A是时，R3不是H；
(2) 当环A是时，R3不是H、Cl或OPh；和
(3) 当环A是时，R5和R6与它们都相连的氮原子一起不形成螺杂环基。
在另一个方面中，本发明提供了式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R3独立地选自H、F、Cl、Br、CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、被0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R4独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN和被0-3个Re取代的C1-4烷基；
R5和R6与它们都相连的氮原子一起形成包含碳原子和1-3个选自N、NR7、O和S(O)p的杂原子并被1-5个R8取代的杂环基；
R7独立地选自H、被0-4个 Re取代的C1-4烷基、-C(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)(CH2)rNRaRa、-C(=O)ORb、被0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R8独立地选自F、Cl、Br、CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)-芳基、杂芳基和二环杂环，其各自被0-3个R9取代；和
R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-(CHRd)rS(O) p Rc、-(CHRd)rS(O) p NRaRa、-(CHRd)rNRaS(O) p Rc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)r OC(=O)Rb、-(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Re取代；和
其它变量如上面的式(I)中所定义。
在另一个方面中，本发明提供了式(II)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
环A独立地选自、和；
R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN和被0-4个 Re取代的C1-4烷基；
R2独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa和被0-4个 Re取代的C1-4烷基；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、被0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R4独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、被0-3个Re取代的OC1-4烷基和被0-3个Re取代的C1-4烷基；
R8独立地选自F、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、芳基、杂芳基和二环杂环，其各自被0-5个R9取代；
R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4 烷基、硝基、-(CH2)rS(O) p Rc、-(CH2)rS(O) p NRaRa、-(CH2)rNRaS(O) p Rc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)r-环烷基、-(CH2)r-杂环基、-(CH2)r-芳基和-(CH2)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10环烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或者Ra和Ra与它们都相连的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)r-C3-6 环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5 烷基、C3-6 环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们都相连的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
n在每次出现时独立地选自1、2和3；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；和
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在另一个方面中，本发明提供了式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R8独立地选自F、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、选自、、和的芳基和二环杂环；
R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4 烷基、硝基、-(CH2)rS(O) p Rc、-(CH2)rS(O) p NRaRa、-(CH2)rNRaS(O) p Rc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)r-环烷基、-(CH2)r-杂环基、-(CH2)r-芳基和-(CH2)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10环烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或者Ra和Ra与它们都相连的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)r-C3-6 环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5 烷基、C3-6 环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们都相连的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
n在每次出现时独立地选自1、2和3；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；和
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；和
其它变量如上面的式(I)中所定义。
在另一个方面中，本发明提供了式(III)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
环A独立地选自、和；
R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN和被0-4个 Re取代的C1-4烷基；
R2独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa和被0-4个 Re取代的C1-4烷基；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb和-S(O)pNRaRa；
R8独立地选自F、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa和-C(=O)ORb；
R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4 烷基、硝基、-(CH2)rS(O) p Rc、-(CH2)rS(O) p NRaRa、-(CH2)rNRaS(O) p Rc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)r-环烷基、-(CH2)r-杂环基、-(CH2)r-芳基和-(CH2)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10环烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或者Ra和Ra与它们都相连的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)r-C3-6 环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5 烷基、C3-6 环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们都相连的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
n在每次出现时独立地选自1和2；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；和
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在另一个方面中，本发明提供了式(IV)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R3独立地选自CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基和-ORb；
R8独立地选自F、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa和-C(=O)ORb；
R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4 烷基、硝基、-S(O) p Rc、-S(O) p NRaRa、-ORb、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-(CH2)r-环烷基、-(CH2)r-杂环基、-(CH2)r-芳基和-(CH2)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或者Ra和Ra与它们都相连的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)r-C3-6 环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5 烷基、C3-6 环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们都相连的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；和
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在另一个方面中，本发明提供了式(IV)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4 烷基、硝基、-S(O) p Rc、-S(O) p NRaRa、-ORb、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-(CH2)r-环烷基、-(CH2)r-杂环基、-(CH2)r-芳基和选自、和的-(CH2)r-杂芳基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)r-C3-6 环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf；和
Re'独立地选自H和被0-5个Rf取代的C1-4 烷基；和
其它变量如上面的式(IV)中所定义。
在另一个方面中，本发明提供了式(IV)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R9是-C(=O)NRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基和独立地选自、、、、、和的-(CH2)r-杂环基；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)r-C3-6 环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf；
Re'独立地选自H和被0-5个Rf取代的C1-4 烷基；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5 烷基、C3-6 环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们都相连的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；和
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；和
其它变量如上面的式(IV)中所定义。
在仍另一个方面中，本发明提供了式(V)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R3独立地选自CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基和-ORb；
R8独立地选自F、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa和-C(=O)ORb；
R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4 烷基、硝基、-S(O) p Rc、-S(O) p NRaRa、-ORb、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-(CH2)r-环烷基、-(CH2)r-杂环基、-(CH2)r-芳基和-(CH2)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或者Ra和Ra与它们都相连的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)r-C3-6 环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5 烷基、C3-6 环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们都相连的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；和
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在仍另一个方面中，本发明提供了式(VI)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R3独立地选自F、Cl、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-ORb和S(O)2Rc；
R4独立地选自H、F、甲基和乙基；
R7独立地选自H、被0-4个 Re取代的C1-4烷基、-C(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)(CH2)rNRaRa和-C(=O)ORb；
R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4 烷基、S(O) p Rc、-ORb、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或者Ra和Ra与它们都相连的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)r-C3-6 环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、C1-5 烷基、C3-6 环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们都相连的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；和
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在另一个方面中，本发明提供了式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R3独立地选自F、Cl、C1-4 烷基、-OC1-3 烷基和S(O)2Me；
R4是H；
R5独立地选自H和C1-4 烷基；
R6独立地选自被0-3个R8取代的二环碳环基和包含碳原子和1-3个选自N、NC1-4、O和S(O)p的杂原子并被1-3个R8取代的杂环基；
R8是被0-5个R9取代的杂芳基；
R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4 烷基、S(O) p Rc、-ORb、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Re取代；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)r-C3-6 环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、C1-5 烷基、C3-6 环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们都相连的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；和
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在另一方面，本发明提供选自本申请中所例示化合物的任何子列表的化合物。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤10 µM的ROCK IC50值。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤1 µM的ROCK IC50值。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤0.1 µM的ROCK IC50值。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤0.05 µM的ROCK IC50值。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤0.01 µM的ROCK IC50值。
II. 本发明的其它实施方案
在另一实施方案中，本发明提供组合物，其包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含：药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物的方法。
在另一实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物的中间体。
在另一实施方案中，本发明提供进一步包含其它治疗剂的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明提供治疗和/或预防与异常ROCK活性相关的疾病状态的方法，其包括向需要此类治疗和/或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。如本文所用，术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。
如本文所用，“治疗(treating或treatment)”涵盖治疗哺乳动物(尤其人类)的疾病状态，并且包括：(a)抑制所述疾病状态，即，阻止其进展；和/或(b)减轻所述疾病状态，即，引起所述疾病状态消退。
如本文所用，“预防(prophylaxis或prevention)”涵盖预防性治疗哺乳动物(尤其人类)的亚临床疾病状态，其旨在减小发生临床疾病状态的可能性。基于已知与一般群体相比患有临床疾病状态的风险增加的因素来选择用于预防性疗法的患者。“预防”疗法可分为(a)初级预防和(b)二级预防。初级预防定义为治疗尚未呈现临床疾病状态的患者，而二级预防定义为预防相同或类似临床疾病状态的二次发生。在另一实施方案中，本发明提供同时、单独或相继用于疗法中的本发明化合物和其它治疗剂的组合制剂。
本发明可在不偏离其精神或基本属性下以其它特定形式体现。本发明涵盖本文所提及的本发明的优选方面的所有组合。应理解，本发明的任何和所有实施方案可与用于描述另外的实施方案的任何其它一个或多个实施方案结合。还应理解，实施方案的每一个别要素为其自身独立的实施方案。此外，实施方案的任何要素意欲与任何实施方案的任何和所有其它要素组合来描述其它实施方案。
III. 化学
在说明书和随附权利要求书中，给定化学式或名称在存在这种异构体的情况下应涵盖所有立体和光学异构体及其外消旋体。除非另外指出，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式都在本发明的范围内。所述化合物中也可存在C=C双键、C=N双键、环***等的许多几何异构体，且所有此类稳定异构体都涵盖于本发明中。描述本发明化合物的顺式和反式(或E-和Z-)几何异构体且可分离成异构体混合物或分开的异构体形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。可通过拆分外消旋形式或通过自光学活性起始材料合成来制备光学活性形式。用于制备本发明化合物和其中制得的中间体的所有方法都视为本发明的一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可通过常用方法(例如通过色谱法或分级结晶)进行分离。取决于方法条件，以游离(中性)或盐形式获得本发明的最终产物。这些最终产物的游离形式和盐都在本发明的范围内。若需要，则可将化合物的一种形式转化成另一形式。可将游离碱或酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一盐；可将本发明异构体化合物的混合物分离成个别异构体。本发明化合物、其游离形式和盐可以多种互变异构体形式存在，其中氢原子换位至分子的其它部分上并由此重排分子原子间的化学键。应理解，可存在的所有互变异构体形式都包括在本发明内。
术语“立体异构体”是指构成相同但在其原子空间排列上不同的异构体。对映异构体和非对映异构体是立体异构体的实例。术语“对映异构体”是指互为镜像但不可重叠的一对分子物质之一。术语“非对映异构体”是指不为镜像的立体异构体。术语“外消旋体”或“外消旋混合物”是指由等摩尔量的两种对映异构体物质组成的组合物，其中所述组合物没有光学活性。
符号“R”和“S”代表手性碳原子周围的取代基的构型。异构体描述语“R”和“S”如本文所述用于指示相对于核心分子的原子构型且意欲如文献中所定义来使用(IUPACRecommendations 1996，Pure and Applied Chemistry，68：2193-2222 (1996))。
术语“手性”是指分子的使其不可能与其镜像重叠的结构特征。术语“纯手性”是指对映异构体纯度的状态。术语“光学活性”是指纯手性分子或手性分子的非外消旋混合物在偏振光平面上旋转的程度。
如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有规定数量的碳原子的支链和直链二者的饱和脂肪族烃基团。例如，“C1-C10烷基”或“C1-10烷基”(或亚烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。此外，例如，“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以是未取代的或至少一个氢被另一化学基团替换而被取代。实例性烷基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。当使用"C0烷基"或"C0亚烷基"时，其被意欲表示直连键。
“烯基”或“亚烯基”意欲包括具有规定数量的碳原子以及一个或多个、优选一至两个碳-碳双键(其可沿链存在于任何稳定点)的直链或支链构型的烃链。例如，“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。
“炔基”或“亚炔基”意欲包括具有一个或多个、优选一至三个碳-碳三键(其可沿链存在于任何稳定点)的直链或支链构型的烃链。例如，“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。实例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”代表通过硫桥连接的具有指定数量的碳原子的如上文所定义的烷基；例如，甲基-S-和乙基-S-。
“卤代”或“卤素”包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。“卤代烷基”意欲包括被1个或多个卤素取代的具有规定数量碳原子的支链和直链二者的饱和脂肪族烃基团。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例也包括“氟烷基”，其意欲包括被1个或多个氟原子取代的具有规定数量碳原子的支链和直链二者的饱和脂肪族烃基团。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”代表通过氧桥连接的具有指定数量的碳原子的如上文所定义的卤代烷基。例如，“C1-C6卤代烷氧基”或“C1-6卤代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”代表通过硫桥连接的具有指定数量的碳原子的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
术语“环烷基”是指环状烷基，其包括单环、二环或多环环***。“C3-C7环烷基”或“C3-7环烷基”意欲包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。实例性环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降冰片基。支链环烷基诸如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基包括在“环烷基”的定义中。
如本文所用，“碳环”或“碳环残基”意指任何稳定的3-、4-、5-、6-、7-或8-元单环或二环或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-元二环或三环烃环，任何所述环可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。此类碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢萘)。如上文所示，桥环也包括在碳环的定义内(例如，[2.2.2]二环辛烷)。除非另有说明，否则优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和茚满基。当使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个非毗邻碳原子时，出现桥环。优选的桥为一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化成三环。当环是桥接的时，对于该环所列举的取代基也可存在于桥上。
如本文所用，术语“二环碳环”或“二环碳环基团”意指含有两个稠环且由碳原子组成的稳定的9-或10-元碳环***。两个稠环中，一个环是稠合至第二个环的苯并环；且第二个环是饱和的、部分不饱和的或不饱和的5-或6-元碳环。二环碳环基团可在得到稳定结构的任何碳原子处连接至其侧基。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的二环碳环基团可在任何碳上被取代。二环碳环基团的实例是但不限于萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基和茚满基。
“芳基”是指单环或多环芳族烃，包括例如苯基、萘基和菲基。芳基基团是众所周知的且描述于例如Lewis，R.J.编辑，Hawley's Condensed Chemical Dictionary，第13版，John Wiley & Sons，Inc.，New York (1997)中。“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”是指苯基和萘基。除非另有说明，否则“芳基”、“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”或“芳族残基”可以是未取代的或被1至5个、优选1至3个下述基团取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3。
如本文所用，术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基替换的甲基，其中所述苯基可任选被1至5个、优选1至3个下述基团取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环基团”意指稳定的3-、4-、5-、6-或7-元单环或二环或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元多环杂环，其为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，且其含有碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子；且包括其中任何上文所定义的杂环稠合至苯环的任何多环基团。氮和硫杂原子可任选为氧化的(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可以是取代的或未取代的(即，如果定义的话，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。杂环可在得到稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的杂环可在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选为季铵化的。优选的是当杂环中的S和O原子总数超过1时，则这些杂原子不彼此毗邻。优选的是杂环中的S和O原子总数不大于1。当使用术语“杂环”时，其意欲包括杂芳基。
杂环的实例包括但不限于吖啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环辛四烯基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基(oxazolidinylperimidinyl)、羟吲哚基(oxindolyl)、嘧啶基、啡啶基、菲罗啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基(piperonyl)、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基和呫吨基。含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物也包括在内。
5-至10-元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、***基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并***基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
5-至6-元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和***基。含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物也包括在内。
如本文所用，术语“二环杂环”或“二环杂环基团”意指稳定的9-或10-元杂环***，其含有两个稠环且由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。两个稠环中，一个环是5-或6-元单环芳族环，其包含5-元杂芳基环、6-元杂芳基环或苯并环，各自稠合至第二个环。第二个环是饱和的、部分不饱和的或不饱和的5-或6-元单环，且包含5-元杂环、6-元杂环或碳环(前提是当第二个环是碳环时，第一个环不为苯并环)。
二环杂环基团可在得到稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的二环杂环基团可在碳或氮原子上被取代。优选的是当杂环中的S和O原子总数超过1时，则这些杂原子不彼此毗邻。优选的是杂环中的S和O原子总数不大于1。
二环杂环基团的实例是但不限于喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。
如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指包括至少一个杂原子环成员诸如硫、氧或氮的稳定的单环和多环芳族烃。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、***基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊烷基和苯并二噁烷。杂芳基是取代的或未取代的。氮原子是取代的或未取代的(即，如果定义的话，则为N或NR，其中R是H或另一取代基)。氮和硫杂原子可任选为氧化的(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
桥环也包括在杂环的定义中。当一个或多个原子(即，C、O、N或S)连接两个非毗邻碳或氮原子时，出现桥环。桥环的实例包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转化成三环。当环为桥接的时，对于该环所列举的取代基也可存在于桥上。
术语“抗衡离子”用于表示带负电荷的物质，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根。
当环结构内使用虚线环时，这指示所述环结构可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。
如本文中所提及，术语“取代的”意指至少一个氢原子被非氢基团替换，前提是维持正常的化合价且所述取代得到稳定化合物。当取代基是酮(keto)(即，=O)时，则原子上的2个氢被替换。酮取代基不存在于芳族基团上。当提及环***(例如，碳环或杂环)被羰基或双键取代时，意指所述羰基或双键是环的一部分(即，在环内)。如本文所用，环双键为在两个毗邻环原子之间形成的双键(例如，C=C、C=N或N=N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如，胺)的情形下，可通过用氧化剂(例如，mCPBA和/或过氧化氢)处理而将其转化成N-氧化物，从而获得本发明的其它化合物。因此，所显示和要求保护的氮原子视为涵盖所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
当任何变量在化合物的任何构成部分或式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。因此，例如，如果显示基团被0-3个R基团取代，则所述基团可任选被至多三个R基团取代，且在每次出现时R独立地选自R的定义。此外，取代基和/或变量的组合仅当所述组合得到稳定化合物时才是允许的。
当显示键合至取代基的键与连接环中两个原子的键交叉时，则所述取代基可键合至所述环的任何原子上。当列举取代基但未指明所述取代基键合至给定式的化合物的其余部分上的原子时，则所述取代基可通过所述取代基中的任何原子来键合。取代基和/或变量的组合仅当所述组合得到稳定化合物时才是允许的。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指以下那些化合物、材料、组合物和/或剂型：其在合理医学判断的范围内，适用于与人类和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激性、过敏反应和/或其它问题或并发症，并与合理的益处/风险比率相称。
如本文中所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性基团诸如胺的无机或有机酸盐；和酸性基团诸如羧酸的碱性或有机盐。药学上可接受的盐包括例如自无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和制备自有机酸的盐，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可通过常用化学方法自含有碱性或酸性基团的母体化合物合成。通常，可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中反应来制备此类盐；通常，优选非水性介质，如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适宜盐的列表见于Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton，PA (1990)中，其公开内容以引用方式并入本文中。
此外，式I化合物可具有前药形式。本发明的范围和精神内的前药是在体内转化以提供生物活性剂(即，式I化合物)的任何化合物。前药的各种形式是本领域熟知的。此类前药衍生物的实例，参见：
a) Bundgaard, H., 编辑, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)，以及Widder,K.等人编辑, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press (1985)；
b) Bundgaard, H., 第5章, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, 第113-191页, Krosgaard-Larsen, P.等人编辑,Harwood Academic Publishers (1991)；
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1-38 (1992)；
d) Bundgaard, H. 等人, J. Pharm. Sci., 77：285 (1988)；和
e) Kakeya, N. 等人, Chem. Pharm. Bull., 32：692 (1984)。
含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，所述酯通过在体内水解以得到式I化合物本身来用作前药。由于在许多情形下水解主要在消化酶的影响下发生，因此优选口服给予此类前药。肠胃外给予可用于酯自身具有活性的情形或在血液中发生水解的那些情形。式I化合物的生理上可水解酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、酞酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)酯及用于例如青霉素和头孢菌素领域中的其它熟知的生理上可水解的酯。可通过本领域已知的常用技术来制备此类酯。
前药的制备是本领域熟知的并描述于，例如，King，F.D.编辑，Medicinal Chemistry：Principles and Practice，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，UK(1994)；Testa，B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry， Biochemistry and Enzymology，VCHA and Wiley-VCH，Zurich，Switzerland (2003)；Wermuth，C.G.编辑，The Practice of Medicinal Chemistry，Academic Press，SanDiego，CA (1999)中。
本发明意欲包括在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般实例但不加以限制，氢的同位素包括氘和氚。氘在其核中具有一个质子和一个中子且其具有普通氢的两倍的质量。氘可通过诸如“2H”或“D”的符号来表示。在本文中术语“氘化”，其本身或用于修饰化合物或基团，是指用氘原子代替连接至碳的一个或多个氢原子。碳的同位素包括13C和14C。
同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常用技术，或可通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当同位素标记试剂代替在其它情况下采用的未标记试剂来制备。此类化合物具有多种潜在用途，例如，作为测定潜在医药化合物结合至靶蛋白或受体的能力的标准品和试剂，或用于使体内或体外结合至生物受体的本发明化合物成像。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意欲指示足够稳健以经受自反应混合物以有用纯度分离并配制成有效治疗剂的化合物。优选地，本发明化合物不含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“溶剂合物”意指本发明化合物与一种或多种溶剂分子(有机或无机)的物理缔合。此物理缔合包括氢键合。在某些情形下，例如，当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够分离。溶剂合物中的溶剂分子可以规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离溶剂合物二者。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域普遍已知的。
如本文所用的缩写定义如下：“1 x”为一次，“2 x”为两次，“3 x”为三次，“℃”为摄氏度，“eq”为当量，“g”为克，“mg”为毫克，“L”为升，“mL”为毫升，“μL”为微升，“N”为当量，“M”为摩尔，“mmol”为毫摩尔，“min”为分钟，“h”为小时，“rt”为室温，“RT”为保留时间，“atm”为大气压，“psi”为磅/平方英寸，“conc.”为浓，“sat”或“saturated”为饱和的，“MW”为分子量，“mp”为熔点，“ee”为对映异构体过量，“MS”或“Mass Spec”为质谱，“ESI”为电喷雾离子化质谱，“HR”为高分辨，“HRMS”为高分辨质谱，“LCMS”为液相色谱质谱，“HPLC”为高压液相色谱，“RP HPLC”为反相HPLC，“TLC”或“tlc”为薄层色谱，“NMR”为核磁共振光谱，“nOe”为核欧沃豪斯效应光谱(nuclear Overhauser effect spectroscopy)，“1H”为质子，“δ”为德尔塔(delta)，“s”为单峰，“d”为双重峰，“t”为三重峰，“q”为四重峰，“m”为多重峰，“br”为宽峰，“Hz”为赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”为本领域技术人员熟悉的立体化学命名。
Me 甲基
Et 乙基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
Ph 苯基
Bn 苄基
Boc 叔丁氧羰基
AcOH或HOAc 乙酸
AlCl3 氯化铝
AIBN 偶氮二异丁腈
BBr3 三溴化硼
BCl3 三氯化硼
BEMP 2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂磷杂苯(diazaphosphorine)
BOP试剂 苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
Burgess试剂 1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-甲亚胺酯
CBz 苄氧羰基
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN或ACN 乙腈
CDCl3 氘代-氯仿
CHCl3 氯仿
mCPBA或m-CPBA 间-氯过氧苯甲酸
Cs2CO3 碳酸铯
Cu(OAc)2 乙酸铜(II)
Cy2NMe N-环己基-N-甲基环己胺
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCE 1,2二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
Dess-Martin 1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰(beniziodoxol)-3-(1H)-酮
DIC或DIPCDI 二异丙基碳二亚胺
DIEA、DIPEA或 Hunig碱 二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
cDNA 互补DNA
Dppp (R)-(+)-1,2-双(二苯基膦基)丙烷
DuPhos (+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊基)苯
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺
EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA 乙二胺四乙酸
(S,S)-EtDuPhosRh(I) (+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊基)苯(1,5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)
Et3N或TEA 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O ***
EtOH 乙醇
GMF 玻璃微纤维过滤器
Grubbs (II) (1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌
HCl 盐酸
HATU O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HEPES 4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸
Hex 己烷
HOBt或HOBT 1-羟基苯并***
H2SO4 硫酸
K2CO3 碳酸钾
KOAc 乙酸钾
K3PO4 磷酸钾
LAH 氢化铝锂
LG 离去基团
LiOH 氢氧化锂
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
MsOH或MSA 甲磺酸
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2CO3 碳酸钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO3 亚硫酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
OTf 三氟甲磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd/C 碳载钯
Pd(dppf)Cl2 [1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)
Ph3PCl2 三苯基二氯化膦
PG 保护基团
POCl3 磷酰氯
i-PrOH或IPA 异丙醇
PS 聚苯乙烯
SEM-Cl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯
SiO2 二氧化硅
SnCl2 氯化锡(II)
TBAI 四-正丁基碘化铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMSCHN2 三甲基甲硅烷基重氮甲烷
T3P® 丙烷膦酸酐
TRIS 三(羟基甲基)氨基甲烷。
可以有机合成领域技术人员已知的多种方式来制备本发明化合物。
IV. 生物学
体外试验
可在30 µL 试验(含有20 mM HEPES，pH 7.5，20 mM MgCl2，0.015% Brij-35，4 mMDTT，5 µM ATP和1.5 µM肽底物(FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH))中测定本发明化合物作为ROCK抑制剂的有效性。将化合物溶于DMSO中，从而使得DMSO的最终浓度为< 2%，并用Rho激酶变体起始反应。温育后，通过加入EDTA终止反应，并使用LABCHIP® 3000读取器(CaliperLife Sciences)分离磷酸化肽和非磷酸化肽。对照由不含有化合物的试验组成，并且背景由含有酶和底物但从反应开始具有EDTA以抑制激酶活性的试验组成。以剂量反应形式测试化合物，并计算每一化合物浓度下的激酶活性抑制。使用曲线拟合程序拟合抑制数据以测定IC50，即抑制50%的激酶活性所需的化合物浓度。
在上文所述的ROCK试验中测试代表性实施例并发现具有ROCK抑制活性。观察到ROCK抑制活性(IC50值)的范围为≤ 50 µM (50000 nM)。下表A列出以下实施例测得的ROCKIC50值。
V. 药物组合物、制剂和组合
本发明化合物可以这样的口服剂型给予，如片剂、胶囊剂(其各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂和乳剂。其也可以静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给予，所有均使用药学领域的普通技术人员所熟知的剂型。其可单独给予，但通常将与基于所选给予途径和标准药学实践选择的药物载体一起给予。
术语“药物组合物”意指包含本发明化合物与至少一种其它药学上可接受的载体的组合的组合物。“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受用于将生物活性剂递送至动物(尤其哺乳动物)的介质，包括，即，辅剂、赋形剂或溶媒，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，其取决于给予模式和剂型的性质。根据本领域普通技术人员所知范围内的许多因素来配制药学上可接受的载体。这些因素包括但不限于：所配制活性剂的类型和性质；含有所述药剂的组合物欲给予的患者；组合物的预期给予途径；和所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质，以及多种固体和半固体剂型。此类载体可包括除活性剂外的许多不同成份和添加剂，此类其它成份出于本领域普通技术人员所熟知的多种原因(例如，活性剂的稳定、粘合剂等)而包括在制剂中。合适的药学上可接受的载体及其选择中所涉及的因素的描述见于多个容易获得的来源，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版 (1990)。
当然，本发明化合物的剂量方案将根据已知因素而变化，诸如具体药剂的药效学特征及其给予模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学疾病状态和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；给予途径；患者的肾和肝功能；和期望效应。医师或兽医可确定和开出预防、抵抗或阻止病症进展所需的药物的有效量。
根据通用指南，当用于所示效应时，各活性成分的每日口服剂量的范围将为约0.001-约1000mg/kg体重，优选约0.01-约100mg/kg体重/天，且最优选约0.1-约20mg/kg/天。在恒速输注期间，静脉内最优选剂量的范围将为约0.001-约10mg/kg/分钟。本发明化合物可以每日单次剂量给予，或每日总剂量可以每日两次、三次或四次的分开剂量给予。
本发明化合物也可通过肠胃外给予(例如，静脉内、动脉内、肌内或皮下)来给予。当静脉内或动脉内给予时，所述剂量可连续或间歇给予。此外，可开发用于肌内和皮下递送以确保逐步释放活性药物成分的制剂。
本发明化合物可经由局部使用合适的鼻内溶媒以鼻内形式给予，或使用透皮皮肤贴剂经由透皮途径给予。当以透皮递送***的形式进行给予时，整个剂量方案中剂量给予当然将为连续的而非间歇的。
所述化合物通常以与针对预期给予形式(例如，口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)适当选择并与常规药物实践相符的合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)的混合物形式进行给予。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给予，所述活性药物组分可与口服无毒的药学上可接受的惰性载体组合，所述惰性载体诸如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等；对于以液体形式的口服给予，所述口服药物组分可与任何口服无毒的药学上可接受的惰性载体组合，所述惰性载体诸如乙醇、甘油、水等。此外，当期望或必要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(诸如***胶、西黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明化合物也可以脂质体递送***的形式给予，诸如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可形成自多种磷脂，诸如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。
本发明化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天门冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，本发明化合物可与可用于实现药物受控释放的一类生物可降解聚合物偶联，所述聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于给予的剂型(药物组合物)可含有约1毫克至约1000毫克活性成分/剂量单位。在这些药物组合物中，所述活性成分通常将以基于组合物总重量的约0.1-95重量％的量存在。
明胶胶囊剂可含有活性成分和粉末状载体，诸如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制备压制片剂。片剂和胶囊剂二者均可制成持续释放产品，以提供药物在数小时时段内的连续释放。压制片剂可以是包糖衣的或包薄膜衣的，以掩蔽任何不愉快的味道并保护片剂远离大气，或是包肠溶衣的，以用于在胃肠道中选择性崩解。
用于口服给予的液体剂型可含有着色剂和矫味剂以提高患者接受度。
一般而言，水、合适的油、盐水、水性右旋糖(葡萄糖)以及相关的糖溶液和二醇类诸如丙二醇或聚乙二醇为用于肠胃外溶液剂的合适载体。用于肠胃外给予的溶液剂优选含有活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂和缓冲物质(如有必要)。抗氧化剂诸如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸(单独或组合)为合适的稳定剂。也使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，肠胃外溶液剂可含有防腐剂，诸如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和三氯叔丁醇。
本发明化合物可单独给予或与一种或多种其它治疗剂组合给予。“组合给予”或“组合疗法”意指向所治疗的哺乳动物同时给予本发明化合物和一种或多种其它治疗剂。当组合给予时，每一组分可同时给予或在不同时间点以任何顺序连续给予。因此，可单独给予每一组分但时间足够接近以提供期望的治疗效应。
本发明化合物也可用作涉及抑制ROCK的抑制的测试或试验中的标准或参考化合物，例如用作质量标准或对照。此类化合物可提供于商业试剂盒中，例如，用于涉及ROCK的药物研究中。例如，本发明化合物可用作试验中的参考以与具有未知活性的化合物比较其已知活性。这将确保实验或试验被合理地实施且提供比较依据，尤其在测试化合物是参考化合物的衍生物的情形下。当开发新试验或方案时，可使用根据本发明的化合物测试其有效性。
本发明也涵盖制品。如本文所用，制品意欲包括但不限于试剂盒和包装。本发明制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗剂，其包含：本发明化合物或其药学上可接受的盐形式；和(c)包装说明书，其说明所述药物组合物可用于治疗心血管和/或炎性病症(如前文所定义)。在另一实施方案中，所述包装说明书说明所述药物组合物可与第二治疗剂组合使用(如前文所定义)以治疗心血管和/或炎性病症。所述制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内且组分(c)位于第二容器内部或外部。位于第一和第二容器内意指各容器将物品保留在其边界内。
第一容器为用于容纳药物组合物的贮器。该容器可用于制造、储存、运送和/或个别/批量销售。第一容器意欲涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳膏制剂)，或用于制造、容纳、储存或分配药物产品的任何其它容器。
第二容器为用于容纳第一容器和任选包装说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒(例如，纸盒或塑料盒)、板条箱、纸箱、袋(例如，纸袋或塑料袋)、小袋和麻袋。包装说明书可经由胶带、胶水、U形钉或另一连接方法物理连接至第一容器外部，或其可放在第二容器内部，而无需连接至第一容器的任何物理方式。可替代地，包装说明书位于第二容器外部。当位于第二容器外部时，优选的是包装说明书经由胶带、胶水、U形钉或另一连接方法物理连接。替代地，其可毗邻或接触第二容器外部而无物理连接。
包装说明书为标记、标签、标记物等，其记载与位于第一容器内的药物组合物相关的信息。所记载的信息通常将由管理销售制品的区域的管理机构(例如，美国食品与药品管理局)确定。优选地，包装说明书具体记载药物组合物获批用于的适应症。包装说明书可由任何材料制成，人们可在所述材料上读取包含于其中或其上的信息。优选地，包装说明书为可印刷材料(例如，纸、塑料、卡纸板、箔、胶粘纸或塑料等)，其上已形成(例如，印刷或施加)期望的信息。
在下文描述示例性实施方案的过程中，本发明的其它特征将变得显而易见，给出所述实施方案用于说明本发明而不意欲成为其限制。以下实施例使用本文所公开的方法制备、分离和表征。
VI. 包括方案在内的一般合成
可通过有机化学领域技术人员可使用的许多方法来合成本发明化合物。下文描述用于制备本发明化合物的一般合成方案。这些方案是说明性的且并非意欲限制本领域技术人员可用于制备本文所公开化合物的可能技术。本领域技术人员将明了制备本发明化合物的不同方法。此外，可以交替(alternate)顺序实施合成中的各个步骤以得到一种或多种期望化合物。
通过一般方案中所述的方法制备的本发明化合物的实施例在下文所述的中间体和实施例部分中给出。可通过本领域技术人员已知的技术来实施制备纯手性实施例。例如，可通过手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备纯手性化合物。可替代地，可通过已知获得富含对映异构体的产物的方法来制备实施例化合物。这些包括但不限于在外消旋中间体中掺入手性辅助官能团以用于控制转换的非对映异构选择性，从而在裂解手性辅助官能团后提供富含对映异构体的产物。
可以有机合成领域技术人员已知的多种方式来制备本发明化合物。可使用下述方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或通过本领域技术人员所了解的其变化形式来合成本发明化合物。优选方法包括但不限于下文所述的那些。在适用于所使用试剂和材料和适用于所实现转变的溶剂或溶剂混合物中实施反应。有机合成领域的技术人员将理解，分子上存在的官能性应与所提出的转变一致。这有时需要加以判断以改变合成步骤的顺序或选择一种特定方法方案(与另一方案相比)以获得期望的本发明化合物。
还将意识到，在计划该领域中的任何合成途径时的另一主要考虑为，谨慎选择用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能基的保护基团。描述用于经培训从业人员的许多替代方式的权威性报告为Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience (2006))。
方案1
方案1显示通用化合物1e自常见中间体1d的合成。在碱诸如K3PO4和Pd催化剂诸如PdCl2(dppf)存在下吡唑硼酸或硼酸酯1a与芳基卤化物或其它Suzuki偶联反应配偶体1b之间的Suzuki-Miyaura偶联得到中间体1c。在碱性诸如LiOH (R'= Me、Et等)或酸性诸如TFA (R'= 叔丁基)或者氢化条件(R'= Bn)下将酯1c转化成酸中间体1d 。通过在偶联试剂诸如HATU或EDC和碱诸如DIEA存在下偶联中间体1d与适宜的胺形成酰胺，提供靶标1e。
方案2
可替代地，具有通用结构1e的化合物可如方案2中所示制备。在酰胺形成条件下(诸如使用HATU或EDC作为偶联试剂与碱诸如DIEA或TEA)被取代的芳基羧酸2a与胺之间的酰胺偶联得到2b。在碱诸如K3PO4和催化剂诸如PdCl2(dppf)存在下芳基卤化物2b和吡唑硼酸衍生物 1a 之间的Suzuki-Miyaura 偶联得到靶标化合物1e。
方案3
2-芳基吡咯烷衍生物 3b的通用结构可以根据方案3（通过遵循与文献(JACS, 128：3538 (2006))中描述的相类似的程序）制备。当在(-)-司巴丁存在下用s-BuLi处理N-Boc吡咯烷，随后加入ZnCl2，然后与芳基溴化物偶联（采用钯催化剂诸如Pd(OAc)2催化，采用膦配位体诸如t-Bu3PHBF4）时，提供 2-芳基吡咯烷衍生物 3a。使用酸诸如TFA除去Boc保护基团，提供胺3b。
方案4
具有通用结构4d的化合物可以根据方案4制备。1d与4a的酰胺偶联提供酰胺4b。使用碱或酸水解将4b中的酯转化成酸 4c，提供4c。通过在偶联试剂诸如HATU或EDC和碱诸如DIEA存在下偶联中间体4c与适宜的胺形成酰胺，提供靶标4d。
方案5
具有通用结构5c的化合物可以根据方案5制备。1d 与5a 的酰胺偶联提供酰胺5b。在碱诸如K3PO4和催化剂诸如PdCl2(dppf)存在下5b和硼酸衍生物之间的Suzuki-Miyaura偶联得到靶标化合物5c。
方案6
具有通用结构6h的化合物可以根据方案6制备。醛6a与叔丁基亚磺酰胺的缩合提供亚磺酰胺中间体6b。当用烯丙基溴化物和铟粉末处理时，6b转化成烯丙基亚磺酰胺(allylsulfinamine)6c。通过用酸诸如在二噁烷中的HCl处理，除去亚磺酰基基团，提供胺6d。用乙酸酐乙酰化6d，提供烯丙基乙酰胺6e。用在THF/H2O中的碘处理6e（采用碱性水性后处理），提供乙酰氧基吡咯烷中间体6f。酰胺偶联6f与1d ，提供酰胺6g。在水性碱性条件下水解乙酸酯6g，提供靶标6h。
方案7
具有通用结构7b的化合物可以根据方案7制备。2a和6f之间的酰胺偶联提供酰胺7a。在碱诸如K3PO4和催化剂诸如PdCl2(dppf)存在下进行7a和硼酸衍生物之间的Suzuki-Miyaura偶联，随后进行乙酸酯的水性碱性水解，提供7b。
方案8
具有通用结构8c、8f和8h的化合物可以根据方案8制备。当用氟化试剂诸如DAST处理中间体8a（通过7a的水解制备的）时，提供氟化物8b。在碱诸如K3PO4和催化剂诸如PdCl2(dppf)或XPhos-G2 钯前段催化剂存在下8b和硼酸衍生物 1a 之间的Suzuki-Miyaura偶联提供8c。当在氧化条件诸如Swern或Dess-Martin下处理8a时，提供酮8d。酮8d可以随后与氟化试剂诸如DAST反应，提供二氟化物8e，随后使用Suzuki-Miyaura 偶联将其转化为8f。当用烷基或芳基金属试剂诸如格氏试剂或烷基/芳基锂试剂处理8d时，提供醇8g。在Suzuki-Miyaura 偶联后，得到8h。
方案9
具有通用结构9e的化合物可以根据方案9制备。2a和9a之间的酰胺偶联提供酰胺9b。当用碱诸如LiOH处理时，提供酸 9c。9c与适宜的胺的酰胺形成提供9d。最后的Suzuki-Miyaura偶联提供9e。
通过正相或反相色谱来实施中间体和最终产物的纯化。除非另外指出，否则使用预先填充的SiO2筒(用梯度的己烷和EtOAc或DCM和MeOH洗脱)实施正相色谱。使用以下实施反相制备型HPLC：C18柱(用梯度的溶剂A (90% H2O，10% MeOH，0.1% TFA)和溶剂B (10%H2O，90% MeOH，0.1% TFA，UV 220 nm)或梯度的溶剂A (90% H2O，10% ACN，0.1% TFA)和溶剂B (10% H2O，90% ACN，0.1% TFA，UV 220 nm)或梯度的溶剂A (98% H2O，2% ACN，0.05% TFA)和溶剂B (98% ACN，2% H2O，0.05% TFA，UV 220 nm)进行洗脱)(或)SunFire Prep C18 OBD5µ 30x100mm，25 min，梯度自0-100% B。A = H2O/ACN/TFA 90：10：0.1。B = ACN/H2O/TFA90：10：0.1 (或) Waters XBridge C18，19 x 200 mm，5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridgeC18，19 x 10 mm，5-μm颗粒；溶剂A：水(具有20-mM乙酸铵)；溶剂B：95：5乙腈：水(具有20-mM乙酸铵)；梯度：25-65% B经20分钟，然后在100% B下保持5分钟；流速：20 mL/min或用梯度的溶剂A (5：95乙腈：水(具有0.1%甲酸))和溶剂B (95：5乙腈：水(具有0.1%甲酸))。
除非另外说明，否则通过反相分析型HPLC 来实施最终产物的分析。
方法A：SunFire C18柱(3.5 μm C18，3.0 × 150 mm)。使用以下梯度洗脱(1.0mL/min)：自10至100% 溶剂B经10 min，然后100% 溶剂B达5 min。溶剂A为(95%水，5%乙腈，0.05% TFA)且溶剂B为(5%水，95%乙腈，0.05% TFA，UV 254 nm)。
方法B：XBridge Phenyl柱(3.5 μm C18，3.0 × 150 mm)。使用以下梯度洗脱(1.0mL/min)：自10至100% 溶剂B经10 min，然后100% 溶剂B达5 min。溶剂A为(95%水，5%乙腈，0.05% TFA)且溶剂B为(5%水，95%乙腈，0.05% TFA，UV 254 nm)。
方法C： Waters BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-μm颗粒；流动相A：5：95 乙腈：含有10 mM乙酸铵的水；流动相B：95：5 乙腈：含有10 mM乙酸铵的水；温度：40℃；梯度：在0%B保持0.5 min, 0-100% B经4分钟，然后在100% B保持0.5-分钟；流速：1 mL/min。
方法D： Waters BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-μm颗粒；流动相A：5：95 甲醇：含有10 mM乙酸铵的水；流动相B：95：5 甲醇：含有10 mM乙酸铵的水；温度：40℃；梯度：在0%B保持 0.5 min, 0-100% B经4分钟，然后在100% B保持0.5-分钟；流速：0.5 mL/min。
方法E： Waters BEH C18，2.1 x 50 mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水(具有0.05% TFA)；流动相B：95：5乙腈：水(具有0.05% TFA)；温度：50 ℃；梯度：0-100% B经3分钟；流速：1.11 mL/min。
方法F： Waters BEH C18，2.1 x 50 mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水(具有10 mM乙酸铵)；流动相B：95：5乙腈：水(具有10 mM乙酸铵)；温度：50 ℃；梯度：0-100% B经3分钟；流速：1.11 mL/min。
中间体1： 3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸
中间体1A： 3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯
在室温向4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯 (1.32 g, 5.39 mmol)在二噁烷(30 mL)和水(5mL)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.901 g, 6.46 mmol)、磷酸钾(2.86 g, 13.47 mmol)和PdCl2(dppf) (0.197g, 0.269 mmol)。将反应在氩气下在100℃搅拌3 h。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于DCM (10 mL)中并加入TFA (5mL)。将反应在室温搅拌1.5 h。除去溶剂。将残余物溶解在EtOAc中，将其用NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过正相色谱法纯化。分离期望的产物，为白色固体(0.86g, 69%收率)。LCMS(ESI) m/z：233.0 (M+H)+；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.13(s, 2H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s,3H)。
中间体1
在室温向中间体1A (860 mg, 3.70 mmol)在THF(10 mL)和水(5 mL)中的溶液中加入LiOH (133 mg, 5.55 mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌5 h。将反应用1 N HCl 溶液中和。除去溶剂，得到中间体1的粗产物的苍白色固体(810 mg. 100%收率)，其不经进一步纯化地使用。LCMS(ESI) m/z：219.0 (M+H)+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (br. s,2H), 7.54 (br. s, 1H), 7.43 (br. s, 2H), 3.84 (s, 3H)。
中间体2：2-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸
通过遵循与中间体1类似的途径合成中间体2（在步骤1A中使用 4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯）。LCMS(ESI) m/z：219.1 (M+H)+。
中间体3：3-((2R)-4-乙酰氧基吡咯烷-2-基)苯甲酸甲酯
中间体3A：(S)-3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)苯甲酸甲酯
向(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.36 g, 11.22 mmol)和Cs2CO3 (5.48 g, 16.83mmol)在DCM (30 mL)中的搅拌混悬液中逐滴加入3-甲酰基苯甲酸甲酯的溶液(2.026 g,12.34 mmol)。然后将溶液在室温搅拌过夜。将反应通过CELITE®垫过滤。除去溶剂。将粗产物通过正相色谱法纯化，得到中间体3A，为无色油状物(2.82 g, 94%)。LC-MS(ESI) m/z：268.0[M+H]+；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.45 (t, J=1.5 Hz, 1H),8.13 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.00 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.8Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.23 (s, 9H)。
中间体3B：3-((R)-1-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)丁-3-烯-1-基)苯甲酸甲酯
在室温向铟粉末(3.95 g, 34.4 mmol)和中间体3A (2.3 g, 8.60 mmol)在饱和NaBr水溶液 (80 mL)中的混悬液中加入烯丙基溴化物(2.98 ml, 34.4 mmol)。将反应混悬液在室温搅拌过夜。将反应用15 mL饱和NaHCO3淬灭。将混悬液过滤并用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱法纯化，得到中间体3B，为白色固体(2.70 g,100%)。LC-MS(ESI) m/z：310[M+H]+；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (t, J=1.8 Hz,1H), 7.95 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.37(m, 1H), 5.80 - 5.62 (m, 1H), 5.25 - 5.11 (m, 2H), 4.53 (ddd, J=8.0, 5.6, 2.2Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (d, J=1.5 Hz, 1H), 2.74 - 2.37 (m, 2H), 1.19 (s,9H)。
中间体3C：(R)-3-(1-氨基丁-3-烯-1-基)苯甲酸甲酯
在室温向中间体3B (2.7 g, 8.73 mmol)在MeOH (25 mL)中的溶液中加入HCl 溶液(4 M在二噁烷中, 8.73 mL, 34.9 mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌3 h。除去溶剂，并将产物在真空中干燥，得到中间体3C，为米色固体(2.11 g, 100%)。LC-MS(ESI) m/z：206.0[M+H]+；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 5.85 - 5.57 (m, 1H), 5.32 - 5.06 (m, 2H),4.47 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.90 - 2.59 (m, 2H)。
中间体3D：(R)-3-(1-乙酰氨基丁-3-烯-1-基)苯甲酸甲酯
在0℃向中间体3C (500 mg, 2.069 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中加入TEA (1.442ml, 10.35 mmol)和Ac2O (0.234 ml, 2.482 mmol)。将反应在氩气下在0℃搅拌1 h。将反应混合物用DCM稀释，用1 M HCl和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过正相色谱法纯化，得到中间体3D，为白色固体(505 mg, 99%)。LC-MS(ESI) m/z：248.2[M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1H),7.43 - 7.36 (m, 1H), 5.84 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.66 (ddt, J=17.1, 10.2, 7.0 Hz,1H), 5.23 - 5.02 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.65 - 2.48 (m, 2H), 2.01 (s, 3H)。
中间体3
在室温向中间体3D (150 mg, 0.607 mmol)在THF(4 mL)和水(1 mL)中的溶液中加入I2 (462 mg, 1.820 mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌过夜。向反应中加入饱和NaHCO3(10 mL)，并将搅拌在室温持续1 h。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和Na2S2O3和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体3，为固体(165 mg, 100%)。LC-MS(ESI) m/ z：264.1[M+H]+；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.16 - 8.06 (m, 1H), 8.00 - 7.94 (m,1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 5.44 - 5.30 (m, 1H), 4.58 -4.29 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.60 (dd, J=12.8, 5.5 Hz, 0.7 H), 3.28 (d, J=1.5Hz, 1H), 3.26 - 3.07 (m, 0.3H), 2.83 - 2.36 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H),2.09 (s, 3H)。1H NMR指示 ~2：1的非对映异构体比。
中间体4：(5R)-乙酸5-(3-(甲基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-酯
通过遵循与中间体3中所描述的相类似的程序，通过在步骤3A中用3-(甲基磺酰基)苯甲醛代替 3-甲酰基苯甲酸酯制备中间体4。LC-MS(ESI) m/z：284.0 [M+H]+；1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.9 Hz,1H), 7.67 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.48 - 5.31 (m, 1H), 4.62 (dd, J=10.9, 6.3 Hz,1H), 3.21 - 3.11 (m, 5H), 2.48 (dd, J=14.1, 6.2 Hz, 1H), 2.10 - 2.07 (m, 3H),2.00 - 1.91 (m, 1H)。
中间体5：(5R)-乙酸5-(2-氟苯基)吡咯烷-3-酯
通过遵循与中间体3中所描述的相类似的程序，通过在步骤3A中用2-氟苯甲醛代替 3-甲酰基苯甲酸酯制备中间体5。LC-MS(ESI) m/z：224.0[M+H]+；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ7.46 (td, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J=7.5, 5.7, 1.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.15(m, 1H), 7.09 (ddd, J=10.9, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 5.38 - 5.25 (m, 1H), 4.59 (dd,J=10.3, 6.4 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=12.5, 5.5 Hz, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.33(ddd, J=14.0, 6.5, 0.9 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H)。
中间体6：3-(二氟甲氧基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸
中间体6A：4-溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯
在室温向4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(0.66 g, 2.9 mmol)在DMF (9 mL)和水(1 mL)中的溶液中加入2-氯-2,2-二氟乙酸钠(1.7 g, 11 mmol)和K2CO3 (0.79 g, 5.7 mmol)。将反应在氩气下在100℃搅拌4 h，然后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过正相色谱法纯化，得到中间体6A(0.62 g, 77%)，为白色固体。LCMS(ESI) m/z：280.9/282.0 [M+H]+；1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 6.59(t, J=73.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)。
中间体6B：3-(二氟甲氧基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯
在室温向中间体6A (0.22 g, 0.78 mmol)在二噁烷(8 mL)和水(2 mL)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.28 g,0.94 mmol)、K3PO4 (0.42 g, 2.0 mmol)和PdCl2(dppf) (29 mg, 0.039 mmol)。将反应在氩气下在90℃搅拌2 h，并冷却至室温。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O洗涤。将有机相浓缩。向残余物中加入DCM (3 mL)和TFA (1 mL)。将其在室温搅拌1 h，并除去溶剂。将粗产物通过正相色谱法纯化，得到中间体6B (0.12 g, 59%)，为淡棕色固体。 (ESI) m/z：269.0[M+H]+；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.12 (br. s., 2H), 7.91 (dd, J=8.1, 1.5 Hz,1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.81 - 6.37 (t, J=72 Hz, 1H), 3.94(s, 3H)。
中间体6
在室温向中间体6B (0.12 g, 0.46 mmol)在THF(4 mL)和水(1 mL)中的溶液中加入LiOH (55 mg, 2.3 mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌18 h。在减压下除去溶剂，并在真空中干燥残余物，得到中间体6 (0.12 g, 100%)，为米色固体。LC-MS(ESI) m/z：255.0[M+H]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 2H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 (s,1H), 7.46 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.98 (t, J=75.7 Hz, 1H)。
中间体7：3-氰基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸
中间体7A：4-溴-3-氰基苯甲酸甲酯
在室温向4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(1.2 g, 5.0 mmol)在乙腈 (5 mL)中的溶液中加入2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(0.82 g, 5.0 mmol)、Pd(OAc)2 (56 mg, 0.25 mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.8 mL, 15 mmol)。将反应在氩气下在80℃搅拌24 h，然后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。将粗产物通过正相色谱法纯化，得到中间体8A (0.65 g, 54%)，为白色固体。LC-MS(ESI) m/z：249.9/241.9 [M+H]+；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.5,2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)。
中间体7B：3-氰基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯
在室温向中间体7A (0.25 g, 1.0 mmol)在二噁烷(10 mL)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.37 g, 1.3 mmol)、K3PO4 (1 M, 3.1 ml, 3.1 mmol)和XPhos-G2-Pd-PreCat (16 mg, 0.021 mmol)。将反应在氩气下在90℃搅拌2 h。将反应冷却至室温。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过正相色谱法纯化，得到中间体7B (0.22g, 93%)，为白色固体。LC-MS(ESI) m/z：228.1[M+H]+；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.27(br. s., 1H), 8.37 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.27 - 8.17 (m, 3H), 7.70 (d, J=8.1 Hz,1H), 3.97 (s, 3H)。
中间体7
在室温向中间体7B (0.22 g, 0.97 mmol)在THF(7 mL)和水(3 mL)中的溶液中加入LiOH (70 mg, 2.9 mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌5 h。将反应用1.0 N HCl中和。除去溶剂，得到中间体7 (0.21 g, 100%)，为白色固体。LC-MS(ESI) m/z：214.1[M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 3H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1H)。
实施例1：4-[2-甲氧基-4-(2-苯基吡咯烷-1-羰基)苯基]-1H-吡唑
在室温向中间体1 (15 mg, 0.069 mmol)在DMF (1.5 mL)中的溶液中加入2-苯基哌啶(13.30 mg, 0.082 mmol)、DIEA (0.060 mL, 0.344 mmol)和HATU (28.8 mg, 0.076mmol)。将粗产物通过反相色谱法纯化，得到实施例1 (21.1 mg, 78%)。LC-MS(ESI) m/z：362.2[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (br. s., 2H), 7.64 (br. s., 1H),7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.02 (d, J=15.0 Hz, 2H), 3.73 (br.s., 1H), 3.69 (br. s., 3H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.37 (br. s., 1H), 1.96 -1.14 (m, 6H)。分析型HPLC RT = 1.61 min (方法E), 1.69 min (方法F)。
通过使用与实施例1中所描述的相同的程序，通过偶联中间体1与适宜的胺类制备表1中的下述实施例。可以使用除了实施例1中所描述的之外的各种偶联试剂，诸如HATU、T3P®、BOP、PyBop、EDC/HOBt。
实施例31：4-{4-[(2R)-2-(3-甲烷磺酰基苯基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-1H-吡唑
实施例31A：(R)-2-(3-(甲基磺酰基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃向吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1 mL, 5.71 mmol)和(-)-司巴丁(1.310 mL, 5.70mmol)在MTBE (12 mL)中的溶液中逐滴加入sec-BuLi (1.4 M在环己烷中, 4.07 mL, 5.7mmol)。将得到的溶液在-78℃老化3 h。将ZnCl2的溶液(1 M在Et2O中, 3.4 mL, 3.40 mmol)逐滴加入至反应中。将得到的轻混悬液在-78℃老化30 min，然后温热至20℃。将得到的均质溶液在20℃搅拌30 min，然后加入1-溴-3-(甲基磺酰基)苯(1.117 g, 4.75 mmol)，随后加入Pd(OAc)2 (0.053 g, 0.238 mmol)和三叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.083 g, 0.285mmol)。将混合物在水浴中在20℃搅拌过夜。为了促进过滤，加入0.35 mL NH4OH，并将混合物老化1 h。将得到的浆料通过CELITE®垫过滤，并用60 mL MTBE洗涤。将滤液用50 mL 1 MHCl洗涤，然后用50 mL水洗涤2次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过正相色谱法纯化，提供实施例31A (0.95 g, 61.5%)，为白色晶状固体。LC-MS(ESI) m/z：348.0[M+Na]+；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.68 (m, 2H), 7.57 - 7.40 (m, 2H),5.16 - 4.68 (m, 1H), 3.75 - 3.43 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.36 (br. s., 1H),1.99 - 1.73 (m, 3H), 1.44 (br. s., 4H), 1.26 - 1.07 (m, 5H)。
实施例31
在室温向31A (35 mg, 0.108 mmol)在DCM (1 mL)中的溶液中加入TFA (0.5 mL,6.49 mmol)。将反应在室温搅拌1 h。除去溶剂。在室温向残余物中加入中间体1 (23.47mg, 0.108 mmol)、DIEA (0.094 mL, 0.538 mmol)和HATU (45.0 mg, 0.118 mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌1 h。反相纯化提供实施例31 (26.8 mg, 57.4%)。LC-MS(ESI) m/z：426.15[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 7.98 (m, 2H), 7.91 - 7.01 (m,7H), 5.34 - 5.04 (m, 1H), 4.01 - 3.44 (m, 5H), 3.30 - 3.01 (m, 3H), 2.49 -2.28 (m, 1H), 2.04 - 1.66 (m, 3H)。分析型HPLC RT = 1.18 min (方法E), 1.22 min(方法F)。
实施例32：3-[(2R)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酸甲酯
通过遵循与实施例31中所描述的相类似的程序，通过在实施例31A中用3-溴苯甲酸甲酯代替 1-溴-3-(甲基磺酰基)苯制备实施例32。LC-MS(ESI) m/z：406.0[M+H]+；1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.30 - 8.08 (m, 2H), 8.07 - 7.72 (m, 2H), 7.69 - 7.58 (m,1H), 7.57 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 6.93 -6.58 (m, 1H), 5.44 - 5.01 (m, 1H), 4.09 - 3.52 (m, 8H), 2.62 - 2.39 (m, 1H),2.12 - 1.89 (m, 3H)。分析型HPLC RT = 1.38 min (方法E), 1.42 min (方法F)。
实施例33：3-[(2R)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酸
在室温向实施例32(95 mg, 0.234 mmol)在THF(2 mL)中的溶液中加入水(0.5 ml)和LiOH (5.61 mg, 0.234 mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌过夜。除去溶剂。将粗产物通过反相色谱法纯化，得到实施例33，为白色固体(59 mg, 64.3%)。LC-MS(ESI) m/z：391[M+H]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.16 - 7.95 (m, 2H), 7.93 - 7.60 (m, 3H), 7.56 -7.33 (m, 2H), 7.22 (br. s., 1H), 6.85 - 6.61 (m, 1H), 5.27 - 5.00 (m, 1H),3.98 - 3.41 (m, 5H), 2.47 - 2.26 (m, 1H), 2.03 - 1.69 (m, 3H)。分析型HPLC RT =5.90 min (方法A), 5.57 min (方法B)。
实施例34 (对映异构体)：4-{4-[(2R)-2-(3-甲烷磺酰基苯基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-1H-吡唑
在室温向实施例33 (18 mg, 0.046 mmol)在DMF (1 mL)中的溶液中加入乙基胺HCl盐(7.50 mg, 0.092 mmol)、DIEA (0.080 mL, 0.460 mmol)和HATU (20.98 mg, 0.055mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌2 h。将粗产物通过反相色谱法纯化，得到实施例34，为白色固体(15.8 mg, 82%)。LC-MS(ESI) m/z：419.0[M+H]+；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.61 - 7.44(m, 2H), 7.44 - 7.25 (m, 2H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.37 - 5.03(m, 1H), 4.08 - 3.51 (m, 5H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 2.64 - 2.34 (m, 1H), 2.12- 1.90 (m, 3H), 1.35 - 1.11 (m, 3H)。分析型HPLC RT = 5.74 min (方法A), 5.41min (方法B)。
实施例35：N-乙基-3-(1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-基)苯甲酰胺
实施例35A： 2-(3-(乙基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温向3-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)苯甲酸(23 mg, 0.079 mmol)在CHCl3(1mL)中的溶液中加入乙基胺HCl 盐(3.56 mg, 0.079 mmol)、DIEA (0.014 mL, 0.079mmol)和HATU (30.0 mg, 0.079 mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌2 h。将粗产物通过正相色谱法纯化，得到白色固体(22 mg, 88%)。LC-MS(ESI) m/z：263.0 [M-55]+；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H),6.08 (br. s., 1H), 5.14 - 4.65 (m, 1H), 3.73 - 3.42 (m, 4H), 2.34 (br. s.,1H), 1.97 - 1.76 (m, 3H), 1.45 (br. s., 3H), 1.25 (t, J=7.3 Hz, 4H), 1.18(br. s., 5H)。
实施例35
在室温向实施例35A (22 mg, 0.069 mmol)在DCM (1 mL)中的溶液中加入TFA (0.5mL, 6.49 mmol)。将反应在室温搅拌1 h。除去溶剂，并在真空中干燥残余物。在室温向该中间体中加入DMF (1 mL)，然后加入中间体1 (15.08 mg, 0.069 mmol)、DIEA (0.060 mL,0.345 mmol)和HATU (31.5 mg, 0.083 mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌1 h。通过反相色谱法纯化，得到实施例35 (19 mg, 64%)。LC-MS(ESI) m/z：419.2[M+H]+；1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (br. s., 1H), 8.24 - 7.98 (m, 2H), 7.83 - 7.26 (m,5H), 7.22 (br. s., 1H), 6.96 - 6.53 (m, 1H), 5.28 - 4.92 (m, 1H), 4.02 - 3.84(m, 3H), 3.82 - 3.54 (m, 1H), 3.46 - 3.21 (m, 2H), 2.47 - 2.22 (m, 1H), 2.02- 1.69 (m, 4H), 1.13 (br. s., 3H)。分析型HPLC RT = 1.18 min (方法E), 1.21 min(方法F)。
通过使用与实施例34和实施例35中所描述的相类似的程序制备表2中的下述实施例。
实施例43：3-[(2R)-4-(乙酰氧基)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酸甲酯
在室温向中间体3 (90 mg, 0.342 mmol)在DMF (5 mL)中的溶液中加入中间体1(74.6 mg, 0.342 mmol)、DIEA (0.179 mL, 1.025 mmol)和HATU (136 mg, 0.359 mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌2 h。将粗产物通过反相色谱法纯化，得到实施例43，为白色固体(102 mg, 62.4%)。LC-MS(ESI) m/z：464.2[M+H]+；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.24 (s,3H), 7.74 (dd, J=16.0, 7.8 Hz, 2H), 7.56 - 7.21 (m, 3H), 7.04 - 6.38 (m, 1H),5.54 - 5.12 (m, 2H), 4.42 - 3.53 (m, 8H), 2.96 - 2.55 (m, 1H), 2.37 - 2.16(m, 1H), 2.12 - 1.76 (m, 3H)；分析型HPLC RT = 10.36 min (方法A), 9.68 min (方法B)。
实施例44：3-[(2R)-4-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酸
在室温向实施例43 (100 mg, 0.216 mmol)在THF(2 mL)中的溶液中加入LiOH (25.8mg, 1.079 mmol)和水(0.5 mL)。将反应在氩气下在室温搅拌3 h。除去溶剂。将残余物溶解于DMSO中并用TFA中和。将粗产物通过反相色谱法纯化，得到实施例44，为白色固体(75 mg,84%)。LC-MS(ESI) m/z：408.2[M+H]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 2H), 8.02- 7.78 (m, 2H), 7.77 - 7.61 (m, 2H), 7.47 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.14 (m,2H), 5.44 - 4.98 (m, 1H), 4.31 - 4.03 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 - 3.42 (m,2H), 2.96 - 2.60 (m, 0.4H), 2.45 - 2.15 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 0.6H)；分析型HPLC RT = 6.81 min (方法A), 6.35 min (方法B)。
实施例45：N-乙基-3-[(2R)-4-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酰胺
在室温向实施例44 (20 mg, 0.049 mmol)在DMF (1.5 mL)中的溶液中加入乙基胺HCl盐(12.01 mg, 0.147 mmol)、DIEA (0.043 mL, 0.245 mmol)和HATU (22.40 mg, 0.059mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌2 h。通过反相色谱法纯化，得到实施例45 (12.5 mg,58.6%)。LC-MS(ESI) m/z：435.25 [M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.56 - 8.31 (m,1H), 8.29 - 7.98 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (dd, J=14.5, 7.8 Hz, 2H), 7.53(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 2H), 5.33 - 4.95(m, 2H), 4.32 - 3.45 (m, 5H), 3.41 - 3.15 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 1.92- 1.62 (m, 1H), 1.20 - 1.00 (m, 3H)；分析型HPLC RT = 0.95 min (方法E), 0.97min(方法F)。
通过使用与实施例45中所描述的相类似的程序制备表3中的下述实施例。
实施例68：1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]-2-苯基哌嗪
实施例68A：4-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)-3-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温向中间体1 (20 mg, 0.092 mmol)在DMF (1.5 mL)中的溶液中加入3-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(28.9 mg, 0.110 mmol)、DIEA (0.080 mL, 0.458 mmol)和HATU (38.3mg, 0.101 mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌1 h。通过反相色谱法纯化，得到实施例68A(33 mg, 77%)。LC-MS(ESI) m/z：463.25[M+H]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (br.s., 1H), 8.17 (br. s., 1H), 8.00 (br. s., 1H), 7.69 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.40(d, J=11.9 Hz, 4H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.10 (br. s., 1H), 7.05 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.54 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.85 (br. s., 3H), 3.52 - 3.34 (m, 4H),3.02 (br. s., 2H), 1.34 (br. s., 9H)；分析型HPLC RT = 1.75 min (方法E), 1.68min (方法F)。
实施例68：1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]-2-苯基哌嗪
在室温向实施例68A (27.8 mg, 0.06 mmol)在DCM(1 mL)中的溶液中加入TFA (0.5mL, 6.49 mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌1 h。除去溶剂。反相色谱法纯化得到实施例68 (12.2 mg, 53%)。LC-MS(ESI) m/z：363.2[M+H]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.99(br. s., 2H), 7.59 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 4H), 7.21 (br. s., 1H),6.97 (s, 1H), 6.92 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.75 (br. s., 4H), 3.54 - 2.68(m, 6H)；分析型HPLC RT = 0.97 min (方法E), 0.99 min (方法F)。
实施例69：3-甲氧基-N-[(3S,4R)-4-苯基吡咯烷-3-基]-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
通过遵循与实施例68中所描述的相类似的程序制备实施例69。LC-MS(ESI) m/z：363.0[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (br. s., 1H), 9.16 (br. s., 1H), 9.02(br. s., 1H), 8.75 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.23 (br. s., 1H), 8.05 (br. s., 1H),7.74 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.38 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.33 -7.26 (m, 1H), 4.74 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.68(quin, J=10.2 Hz, 2H), 3.19 (t, J=9.5 Hz, 1H)；分析型HPLC RT = 1.04 min (方法E), 1.05 min (方法F)。
实施例70：反式-(±)-3-甲氧基-N-(4-苯基吡咯烷-3-基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
通过遵循与实施例69中所描述的相类似的程序制备实施例70。LC-MS(ESI) m/z：363.0[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.73(d, J=7.4 Hz, 1H), 8.13 (br. s., 2H), 7.73 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m,4H), 7.37 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 4.72 (quin, J=8.4 Hz, 1H),3.91 (s, 3H), 3.79 (br. s., 1H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.34 (br. s., 1H), 3.18(br. s., 1H)；分析型HPLC RT = 1.03 min (方法E), 1.06 min (方法F)。
实施例71：4-(2-甲氧基-4-{2-[3-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-1-羰基}苯基)-1H-吡唑
实施例71A：2-(3-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向2-(3-溴苯基)吡咯烷 HCl 盐(1.05 g, 4.00 mmol)在THF(15 mL)中的溶液中加入NaHCO3 (0.672 g, 8.00 mmol)和BOC2O (1.021 mL, 4.40 mmol)。将反应在氩气下从0℃至室温搅拌过夜。将反应混合物通过CELITE®垫过滤。除去溶剂，得到实施例71A，为淡黄褐色固体(1.30 g, 100%)。LC-MS(ESI) m/z：326/328[M+H]+；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (单峰, 1H), 5.07 - 4.55(单峰, 1H), 3.61 (br. s., 2H), 2.32 (br. s., 1H), 2.00 - 1.72 (m, 3H), 1.50 -1.38 (m, 3H), 1.20 (br. s., 6H)。
实施例71B：4-(3-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
在室温向实施例71A (30 mg, 0.092 mmol)在二噁烷(1.5 mL)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(29.8 mg, 0.101mmol)、K3PO4 (0.5 mL, 0.500 mmol)和PdCl2(dppf) (3.36 mg, 4.60 µmol)。将反应在氩气下在90℃搅拌1 h，并冷却至室温。除去溶剂。将粗产物通过正相色谱法纯化，得到实施例71B，为白色固体(28 mg, 74%)。LC-MS(ESI) m/z：258.0[M-Boc-55]+；1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 7.10 (d, J=7.5 Hz,1H), 5.17 - 4.62 (m, 1H), 3.64 (br. s., 2H), 2.35 (br. s., 1H), 1.99 - 1.78(m, 3H), 1.68 (s, 9H), 1.46 (br. s., 3H), 1.17 (br. s., 6H)。
实施例71
向实施例71B (18.61 mg, 0.045 mmol)在DCM (1 mL)中的溶液中加入TFA (0.5 mL,6.49 mmol)。将反应在室温搅拌30 min。除去溶剂。在室温向残余物中加入DMF (1 mL)，随后加入中间体1 (9.82 mg, 0.045 mmol)、DIEA (0.05 mL, 0.286 mmol)和HATU (17.11mg, 0.045 mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌1 h。通过反相色谱法纯化，得到实施例71(16.9 mg, 87%)。LC-MS(ESI) m/z：414.20[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.11(br. s., 4H), 7.76 - 7.42 (m, 3H), 7.38 - 7.12 (m, 3H), 7.06 - 6.70 (m, 1H),5.26 - 4.86 (m, 1H), 4.02 - 3.71 (m, 3H), 3.59 (br. s., 1H), 3.45 - 3.34 (m,1H), 2.46 - 2.22 (m, 1H), 2.01 - 1.71 (m, 3H)；分析型HPLC RT = 1.23 min (方法E), 1.30 min (方法F)。
通过使用与实施例71中所描述的相类似的程序制备表4中的下述实施例。
实施例78：N-环丙基-3-[(2R)-4-氟-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酰胺
实施例78A：3-((2R)-4-乙酰氧基-1-(4-溴-3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-基)苯甲酸甲酯
在室温向中间体3 (200 mg, 0.760 mmol)在CHCl3(5 mL)中的溶液中加入4-溴-3-甲氧基苯甲酸 (176 mg, 0.760 mmol)、DIEA (0.265 mL, 1.519 mmol)和HATU (318 mg,0.836 mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌3 h。除去大多数溶剂。将粗产物通过正相色谱法纯化，得到实施例78A，为白色固体(310 mg, 86%)。LC-MS(ESI) m/z：476.0/478.0[M+H]+；1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.13 - 7.76 (m, 2H), 7.56 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.47 -7.35 (m, 1H), 7.24 - 6.94 (m, 2H), 5.54 - 4.96 (m, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.84 -3.40 (m, 2H), 2.81 - 2.44 (m, 1H), 2.35 - 2.17 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 3H)。
实施例78B：3-((2R)-1-(4-溴-3-甲氧基苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-基)苯甲酸
在室温向实施例78A (310 mg, 0.651 mmol)在THF(10 mL)和水(3 mL)中的溶液中加入LiOH (78 mg, 3.25 mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用1M HCl和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到实施例78B，为白色固体(285 mg, 100%)。LC-MS(ESI) m/z：420.0/422.0[M+H]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.97 - 7.86 (m, 1H), 7.80 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 2H), 7.46 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.07 (m, 2H), 5.23 (t, J=8.7 Hz, 1H), 5.15 - 4.98 (m,1H), 4.28 (br. s., 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.70 - 2.54 (m,1H), 2.43 - 2.26 (m, 1H)。
实施例78C：3-((2R)-1-(4-溴-3-甲氧基苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-基)-N-环丙基苯甲酰胺
在室温向实施例78B (95 mg, 0.226 mmol)在DMF (3 mL)中的溶液中加入环丙胺(25.8 mg, 0.452 mmol)、DIEA (0.118 mL, 0.678 mmol)和HATU (103 mg, 0.271 mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌2 h。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过正相色谱法纯化，得到实施例78C，为白色固体(68 mg, 66%)。LC-MS(ESI) m/z：459.1/461.1[M+H]+；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.07 -7.66 (m, 1H), 7.63 - 7.28 (m, 4H), 7.14 - 6.45 (m, 3H), 5.54 - 4.85 (m, 1H),4.68 - 4.23 (m, 1H), 4.07 - 3.32 (m, 5H), 2.84 - 2.35 (m, 2H), 2.03 (d, J=3.5Hz, 1H), 0.82 (d, J=5.5 Hz, 2H), 0.59 (d, J=4.0 Hz, 2H)。
实施例78D：3-((2R)-1-(4-溴-3-甲氧基苯甲酰基)-4-氟吡咯烷-2-基)-N-环丙基苯甲酰胺
在0℃向实施例78C (68 mg, 0.148 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液中加入DAST (0.098mL, 0.740 mmol)。将反应在氩气下从0℃至室温搅拌过夜。加入MeOH (1 mL)以淬灭反应并除去溶剂。将粗产物通过正相色谱法纯化，得到实施例78D (55 mg, 81%)。LC-MS(ESI) m/ z：461.0/463.0[M+H]+；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 - 7.29 (m, 4H), 7.23 - 5.80(m, 3H), 5.74 - 4.86 (m, 2H), 4.22 - 3.28 (m, 6H), 2.81 - 2.02 (m, 2H), 0.92- 0.78 (m, 2H), 0.73 - 0.53 (m, 2H)。
实施例78
在室温向实施例78D (55 mg, 0.119 mmol)在二噁烷(3 mL)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(52.6 mg, 0.179mmol)、K3PO4 (1 M, 0.358 mL, 0.358 mmol)和XPhos-G2-Pd-PreCat (4.69 mg, 5.96 µmol)。将反应在氩气下在90℃搅拌1 h。将反应冷却至室温。将其用EtOAc萃取，并除去溶剂。向残余物中加入DCM (1 mL)和TFA (0.5 mL)。在室温搅拌30 min后，除去溶剂。通过反相色谱法纯化，得到实施例78 (23.6 mg, 44%)。LC-MS(ESI) m/z：449.20[M+H]+；1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (br. s., 1H), 8.13 (br. s., 2H), 7.88 - 7.31 (m,5H), 7.28 - 6.73 (m, 2H), 5.57 - 5.05 (m, 2H), 4.41 - 3.33 (m, 5H), 2.86 -2.59 (m, 2H), 2.23 (br. s., 1H), 0.69 (br. s., 2H), 0.56 (br. s., 2H)；分析型HPLC RT = 1.14 min (方法E), 1.17 min (方法F)。
实施例79：N-环丙基-3-[(2R)-4,4-二氟-1-[3-甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酰胺
实施例79A：(R)-3-(1-(4-溴-3-甲氧基苯甲酰基)-4-氧代吡咯烷-2-基)-N-环丙基苯甲酰胺
在-78℃向草酰氯(0.431 mL, 0.862 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液中加入DMSO(0.122 mL, 1.724 mmol)。将反应在氩气下在-78℃搅拌10 min。然后加入溶解在DCM (2mL)中的实施例78C (132 mg, 0.287 mmol)的溶液。将反应在-78℃搅拌15 min，然后在-50℃搅拌30 min。然后在相同温度向反应中加入TEA (0.360 mL, 2.59 mmol)。经30 min使反应温热至室温。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NH4Cl 溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱法纯化，得到实施例79A，为淡棕色固体(128 mg, 97%)。LC-MS(ESI) m/z：456.9/458.9[M+H]+；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J=7.5 Hz, 2H),7.57 - 7.28 (m, 3H), 7.10 - 6.66 (m, 2H), 6.50 (br. s., 1H), 4.23 - 3.54 (m,4H), 3.45 (s, 2H), 3.15 (dd, J=18.5, 9.9 Hz, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.77 -2.51 (m, 1H), 0.84 (q, J=6.1 Hz, 2H), 0.65 - 0.53 (m, 2H)。
实施例79B：(R)-3-(1-(4-溴-3-甲氧基苯甲酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)-N-环丙基苯甲酰胺
在0℃向实施例79A (128 mg, 0.280 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液中加入DAST(0.222 ml, 1.680 mmol)。将反应在氩气下从0℃至室温搅拌4 h。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NH4Cl洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱法纯化，得到实施例79B，为淡黄褐色固体(89 mg, 66.3%)。LC-MS(ESI) m/z：478.9/480.9[M+H]+；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J=7.0 Hz, 3H), 7.44 - 7.29 (m, 2H), 7.20 - 6.68(m, 2H), 6.27 (br. s., 1H), 5.58 - 5.25 (m, 1H), 4.07 - 3.25 (m, 5H), 3.03 -2.79 (m, 2H), 2.58 - 2.37 (m, 1H), 0.86 (d, J=5.9 Hz, 2H), 0.68 - 0.53 (m,2H)。
实施例79
在室温向实施例79B (45 mg, 0.094 mmol)在二噁烷(2 mL)中的溶液中加入吡啶-4-基硼酸(13.85 mg, 0.113 mmol)、K3PO4 (1 M, 0.282 mL, 0.282 mmol)和XPhos-G2-Pd-PreCat (3.69 mg, 4.69 µmol)。将反应在氩气下在90℃搅拌1 h。除去溶剂。通过反相色谱法纯化，得到实施例79 (27.1 mg, 60.5%)。LC-MS(ESI) m/z：478.2[M+H]+；1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (br. s., 2H), 8.58 - 8.35 (m, 1H), 8.05 (br. s.,1H), 7.86 (br. s., 1H), 7.77 - 6.73 (m, 7H), 5.56 - 5.15 (m, 1H), 4.68 - 4.11(m, 1H), 4.07 - 3.81 (m, 3H), 3.65 - 3.45 (m, 1H), 3.15 - 2.95 (m, 1H), 2.86- 2.75 (m, 1H), 2.48 - 2.31 (m, 1H), 0.70 (br. s., 2H), 0.61 - 0.39 (m, 2H)；分析型HPLC RT = 1.01 min (方法E), 1.39 min (方法F)。
实施例80：N-环丙基-3-[(2R)-4,4-二氟-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酰胺
通过遵循与实施例79中所描述的相同的程序，通过在79C中用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯代替吡啶-4-基硼酸制备实施例80。LC-MS(ESI) m/z：467.2[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (br. s., 1H), 8.14(br. s., 2H), 7.91 - 7.53 (m, 4H), 7.51 - 7.16 (m, 3H), 5.41 (br. s., 1H),4.10 - 3.41 (m, 6H), 3.06 (br. s., 1H), 2.84 (br. s., 1H), 0.71 (d, J=5.4 Hz,2H), 0.57 (br. s., 2H)；分析型HPLC RT = 1.22 min (方法E), 1.28 min (方法F)。
实施例81：4-{2-甲氧基-4-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羰基]苯基}吡啶-2-胺
实施例81A：(4-溴-3-甲氧基苯基)(2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)甲酮
在0℃向4-溴-3-甲氧基苯甲酸 (700 mg, 3.03 mmol)在DMF (8 mL)中的溶液中加入2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷 (537 mg, 3.03 mmol)、DIEA (1.058 mL, 6.06 mmol)和HATU(1267 mg, 3.33 mmol)。将反应在氩气下在0℃搅拌1 h。将反应混合物用EtOAc稀释，用1MHCl、1 M K2HPO4和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过正相色谱法纯化，得到实施例81A，为淡黄褐色固体(1.10 g, 93%)。LC-MS(ESI) m/z：389.9/391.9[M+H]+；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.33 (m, 1H), 7.30 - 6.88 (m, 2H), 6.86 -6.45 (m, 4H), 5.38 - 4.64 (m, 1H), 4.04 - 3.34 (m, 8H), 2.54 - 2.12 (m, 1H),2.03 - 1.66 (m, 3H)。
实施例81
在室温向实施例81A (30 mg, 0.077 mmol)在二噁烷(1.5 mL)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(33.8 mg, 0.154 mmol)、K3PO4(1 M, 0.231 mL, 0.231 mmol)和PdCl2(dppf) (5.62 mg, 7.69 µmol)。将反应在氩气下在90℃搅拌1 h。通过反相色谱法纯化，得到实施例81 (18.4 mg, 59.3%)。LC-MS(ESI) m/ z：404.2[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.95 - 7.83 (m, 1H), 7.41 - 6.85 (m,5H), 6.83 - 5.90 (m, 5H), 5.22 - 4.82 (m, 1H), 3.89 - 3.38 (m, 8H), 2.44 -2.20 (m, 1H), 1.91 - 1.66 (m, 3H)；分析型HPLC RT = 1.28 min (方法E), 1.51 min(方法F)。
通过使用与实施例81中所描述的相类似的程序制备表5中的下述实施例。
实施例86：N-(环丙基甲基)-3-[(2R)-4-甲氧基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酰胺
实施例86A：3-((2R)-1-(4-溴-3-甲氧基苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺
在室温向实施例78A (200 mg, 0.476 mmol)在DMF (10 mL)中的溶液中加入环丙基甲胺(50.8 mg, 0.714 mmol)、DIEA (0.249 mL, 1.428 mmol)和HATU (199 mg, 0.523mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌3 h。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱法纯化，得到实施例86A，为米色固体(185mg, 82%)。LC-MS(ESI) m/z：473.0/474.9[M+H]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.39 -8.17 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.20 -7.09 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.08 - 4.93 (m, 1H), 4.79(d, J=2.6 Hz, 1H), 4.15 - 3.75 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.27 (br. s., 1H), 2.94- 2.89 (m, 2H), 1.70 - 1.43 (m, 1H), 1.07 - 0.99 (m, 1H), 0.79 (d, J=6.8 Hz,1H), 0.25 - 0.13 (m, 2H), 0.00 (d, J=4.0 Hz, 2H)。
实施例86B：3-((2R)-1-(4-溴-3-甲氧基苯甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺，和
实施例86C：3-((2R)-1-(4-溴-3-甲氧基苯甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-N-(环丙基甲基)-N-甲基苯甲酰胺
在0℃向实施例86A (30 mg, 0.063 mmol)在DMF (2 mL)中的溶液中加入NaH (7.60mg, 0.190 mmol)和MeI (0.038 mL, 0.076 mmol)。将反应在氩气下在0℃ 搅拌1 h。将反应用MeOH淬灭。通过反相色谱法纯化，得到为固体的实施例86B (10 mg, 32.4%)和为固体的实施例86C (7 mg, 22%)。实施例86B：LC-MS(ESI) m/z：487.0/489.0[M+H]+；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.74 (m, 1H), 7.67 - 7.31 (m, 4H), 7.21 - 6.37 (m,3H), 5.38 (t, J=8.6 Hz, 1H), 4.33 - 3.55 (m, 6H), 3.45 - 3.18 (m, 5H), 2.84 -2.44 (m, 1H), 2.27 - 2.02 (m, 1H), 1.09 (d, J=3.1 Hz, 1H), 0.59 (d, J=7.5 Hz,2H), 0.31 (br. s., 2H)。实施例86C：LC-MS(ESI) m/z：503.1[M+H]+；1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.61 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 (br. s., 3H), 7.28 - 6.71 (m, 3H), 5.49- 4.96 (m, 1H), 4.31 - 3.34 (m, 9H), 3.31 - 2.92 (m, 5H), 2.78 - 2.43 (m,1H), 2.24 - 1.86 (m, 1H), 1.20 - 0.81 (m, 1H), 0.75 - 0.25 (m, 3H), 0.22 - -0.09 (m, 1H)。
实施例86
在室温向实施例86B (10 mg, 0.021 mmol)在二噁烷(1.5 mL)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(12.07 mg,0.041 mmol)、K3PO4 (0.3 mL, 0.300 mmol)和XPhos-G2-Pd-PreCat (1.614 mg, 2.052 µmol)。将反应在氩气下在90℃搅拌1.5 h。除去溶剂。通过反相色谱法纯化，得到实施例86(6.3 mg, 64.1%)。LC-MS(ESI) m/z：475.3[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.58(br. s., 1H), 8.12 (s, 2H), 7.94 - 7.77 (m, 1H), 7.71 (t, J=6.9 Hz, 2H), 7.56(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 5.28 - 5.00(m, 1H), 4.18 - 3.47 (m, 6H), 3.30 - 3.04 (m, 5H), 2.57 (d, J=7.4 Hz, 1H),2.08 - 1.73 (m, 1H), 1.03 (br. s., 1H), 0.42 (d, J=7.4 Hz, 2H), 0.22 (d, J=4.0 Hz, 2H)；分析型HPLC RT = 1.12 min (方法E), 1.16 min (方法F)。
实施例87：N-(环丙基甲基)-3-[(2R)-4-甲氧基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]-N-甲基苯甲酰胺
通过遵循与实施例86中所描述的相同的程序，通过在86D中用86C代替实施例86B制备实施例87。LC-MS(ESI) m/z：489.2[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (br. s.,2H), 7.70 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 3H), 7.26 - 7.05 (m, 3H), 5.11(br. s., 1H), 4.17 - 3.25 (m, 9H), 3.16 (s, 2H), 3.08 - 2.90 (m, 3H), 2.67 -2.56 (m, 1H), 1.84 (br. s., 1H), 1.18 - 0.72 (m, 1H), 0.54 - 0.12 (m, 3H), -0.04 (br. s., 1H)。 分析型HPLC RT = 1.24 min (方法E), 1.25 min (方法F)。
实施例88：N-(环丙基甲基)-3-[(2R,4R)-4-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]-4-甲基吡咯烷-2-基]苯甲酰胺
实施例88A：(R)-3-(1-(4-溴-3-甲氧基苯甲酰基)-4-氧代吡咯烷-2-基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺
在-78℃向草酰氯(0.412 mL, 0.824 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液中加入DMSO(0.117 mL, 1.648 mmol)。将反应在氩气下在-78℃搅拌10 min。实施例86A (130 mg,0.275 mmol)溶解在DCM (2 mL)中的溶液。将反应在-78℃搅拌15 min，然后在-50℃搅拌30min。然后在相同温度将反应用TEA (0.345 mL, 2.472 mmol)处理。经30 min使反应温热至室温。将反应混合物用DCM稀释，用饱和NH4Cl洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱法纯化，得到实施例88A，为淡棕色固体(97 mg, 74.9%)。LC-MS(ESI) m/z：471/473[M+H]+。
实施例88B：3-((2R)-1-(4-溴-3-甲氧基苯甲酰基)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺
在0℃向实施例88A (62 mg, 0.132 mmol)在THF(4 mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(3M在***中, 0.110 ml, 0.330 mmol)。将反应在氩气下在0℃搅拌1 h。加入另外1当量的甲基溴化镁。在室温搅拌2 h后，加入NH4Cl 溶液以淬灭反应。除去溶剂。通过反相色谱法纯化，得到实施例88B (8 mg, 12.48%)。LC-MS(ESI) m/z：487.0/489.0[M+H]+。
实施例88
在室温向实施例88B (8 mg, 0.016 mmol)在二噁烷(1.5 mL)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(9.66 mg, 0.033mmol)、K3PO4 (1 M, 0.3 mL, 0.300 mmol)和XPhos-G2-Pd-PreCat (2.58 mg, 3.28 µmol)。将反应在氩气下在60℃搅拌1 h。分离有机相并除去溶剂。向残余物中加入DCM (1mL)和TFA (0.5 mL)，并将其在室温搅拌30 min。除去溶剂。通过反相色谱法纯化，得到实施例88 (1.5 mg, 18.68%)。LC-MS(ESI) m/z：475.2[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ8.59 (br. s., 1H), 8.02 (br. s., 4H), 7.83 (br. s., 1H), 7.69 (br. s., 2H),7.54 (br. s., 1H), 7.41 (br. s., 1H), 5.13 (br. s., 1H), 3.89 (d, J=17.7 Hz,2H), 3.69 (s, 3H), 3.16 (br. s., 2H), 2.36 (br. s., 1H), 1.90 (br. s., 1H),1.20 (br. s., 3H), 1.03 (br. s., 1H), 0.41 (br. s., 2H), 0.21 (br. s., 2H)；分析型HPLC RT = 1.11 min (方法E), 1.13 min (方法F)。
实施例89：(5R)-乙酸5-(3-甲烷磺酰基苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-酯
在室温向中间体1 (20 mg, 0.071 mmol)在DMF (1.5 mL)中的溶液中加入中间体4(20 mg, 0.071 mmol)、DIPEA (0.062 mL, 0.353 mmol)和HATU (29.5 mg, 0.078 mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌30 min。通过反相色谱法纯化，得到实施例89 (5.9 mg,16.9%)。LC-MS(ESI) m/z：484.1[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (br. s.,2H), 7.96 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.83 (br. s., 2H), 7.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.69- 7.58 (m, 1H), 7.30 - 7.10 (m, 2H), 5.42 - 5.27 (m, 1H), 5.24 (br. s., 1H),4.37 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.15 - 3.44 (m, 4H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.55 (s,3H), 2.12 (br. s., 1H), 2.01 (s, 3H)；分析型HPLC RT = 1.00 min (方法E), 1.05min (方法F)。
实施例90：(5R)-5-(3-甲烷磺酰基苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-醇
实施例90A：(5R)-乙酸1-(4-溴-3-甲氧基苯甲酰基)-5-(3-(甲基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-酯
在室温向中间体4 (325 mg, 1.147 mmol)在DMF (10 mL)中的溶液中加入4-溴-3-甲氧基苯甲酸(278 mg, 1.204 mmol)、DIPEA (0.501 mL, 2.87 mmol)和HATU (480 mg,1.262 mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌2 h。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱法纯化，得到实施例90A，为白色固体(546 mg, 96%)。LC-MS(ESI) m/z：496.0/497.9[M+H]+；1H NMR (400MHz,CD3OD) δ 8.06 - 7.88 (m, 2H), 7.87 - 7.55 (m, 3H), 7.26 - 6.46 (m, 2H), 5.53- 5.38 (m, 1H), 5.37 - 5.08 (m, 1H), 4.31 - 4.10 (m, 1H), 4.00 - 3.59 (m,4H), 3.12 (s, 3H), 2.76 - 2.58 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m,3H)。
实施例90
在室温向实施例90A (28 mg, 0.056 mmol)在二噁烷(2 mL)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(24.89 mg, 0.085mmol)、K3PO4 (0.282 mL, 0.282 mmol)和XPhos-G2-Pd-PreCat (4.44 mg, 5.64 µmol)。将反应在氩气下在90℃搅拌1 h。向反应中加入1.0 N NaOH 溶液，并使混合物在90℃搅拌30min。除去溶剂。通过反相色谱法纯化，得到实施例90 (6.5 mg, 25.6%)。LC-MS(ESI) m/z：442.1[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 2H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.79(d, J=6.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.29 - 7.12(m, 2H), 5.37 - 5.16 (m, 1H), 4.31 (br. s., 1H), 4.19 - 3.59 (m, 5H), 3.28 -2.97 (m, 3H), 2.41 (dd, J=13.1, 7.1 Hz, 1H), 1.89 (t, J=9.6 Hz, 1H)；分析型HPLC RT = 0.72 min (方法E), 0.77 min (方法F)。
实施例91：(5R)-乙酸5-(2-氟苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-酯
在室温向中间体5 (45 mg, 0.202 mmol)在DMF中的溶液中加入中间体1(44.0 mg,0.202 mmol)、DIPEA (106 µl, 0.605 mmol)和HATU (77 mg, 0.202 mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌1 h。通过反相色谱法纯化，得到实施例91 (79.8 mg, 90%收率)。LC-MS(ESI)m/z：424.2[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.12 (br. s., 2H), 7.78 - 7.51 (m, 1H), 7.46 (dd, J=8.2, 4.2 Hz,1H), 7.37 - 7.10 (m, 3H), 5.41 (t, J=8.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J=8.8 Hz, 1H),3.97 - 3.58 (m, 4H), 3.45 (br. s., 1H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 2.55 (s, 3H),2.17 - 2.04 (m, 1H)。分析型HPLC RT = 1.30 min (方法E), 1.36 min (方法F)。
实施例92：(3R,5R)-5-(2-氟苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-醇，和
实施例93：(3S,5R)-5-(2-氟苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-醇
在室温向实施例91 (50.8 mg, 0.12 mmol)在DMF (1.5 mL)中的溶液中加入氢氧化钠(0.4 mL, 0.400 mmol)。将反应在氩气下在50℃搅拌30 min。通过反相色谱法纯化，得到实施例92 (19.9 mg, 43.5 5)和实施例93 (5.1 mg 11.0%)。
实施例92：LC-MS(ESI) m/z：382.1[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.12(br. s., 2H), 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 1H), 7.33 - 7.03 (m,5H), 5.49 - 5.22 (m, 1H), 4.44 - 4.23 (m, 1H), 4.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.63 - 3.45 (m, 1H), 2.37 (dd, J=12.8, 7.7 Hz, 1H), 2.05 - 1.73 (m,1H)；分析型HPLC RT = 1.00 min (方法E), 1.07 min (方法F)。
实施例93：LC-MS(ESI) m/z：382.2[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.13(s, 2H), 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.08 (m, 5H),5.40 - 5.09 (m, 1H), 4.52 - 4.17 (m, 1H), 4.10 - 3.85 (m, 3H), 3.79 - 3.40(m, 2H), 2.60 (br. s., 1H), 1.73 (br. s., 1H)；分析型HPLC RT = 0.97 min (方法E), 1.00 min (方法F)。
实施例94：(3R,5R)-1-[3-(二氟甲氧基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]-5-(2-氟苯基)吡咯烷-3-醇，和
实施例95：(3S,5R)-1-[3-(二氟甲氧基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]-5-(2-氟苯基)吡咯烷-3-醇
通过遵循与实施例93中所描述的相类似的程序，通过用中间体6代替中间体1制备实施例94和95。
实施例94： LC-MS(ESI) m/z：418.2[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.12(br. s., 2H), 7.84 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.33 - 7.07 (m, 4H), 5.39 (t, J=8.8 Hz, 1H),4.48 - 4.26 (m, 1H), 4.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.46 (d, J=11.1 Hz, 1H), 2.36(dd, J=13.0, 7.2 Hz, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H)；分析型HPLC RT = 1.30 min (方法E), 1.30 min (方法F)。
实施例95：LC-MS(ESI) m/z：418.1[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.12(br. s., 2H), 7.85 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.32 (m, 3H), 7.31 - 6.87 (m,4H), 5.39 - 5.13 (m, 1H), 4.51 - 4.22 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.68 -3.58 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 1.87 - 1.67 (m, 1H)；分析型HPLC RT = 1.12min (方法E), 1.13 min (方法F)。
实施例96：5-[(2R,4R)-2-(2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-羰基]-2-(1H-吡唑-4-基)苄腈，和
实施例97：5-[(2R)-2-(2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-羰基]-2-(1H-吡唑-4-基)苄腈
通过遵循与实施例92中所描述的相类似的程序，通过用中间体7代替中间体6制备实施例96和97。
实施例96：LC-MS(ESI) m/z：377.1[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.44 -8.24 (m, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 2H), 7.94 - 7.82 (m, 2H), 7.55 (t, J=6.9 Hz,1H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 5.48 - 5.33 (m, 1H), 5.30 -5.10 (m, 1H), 4.47 - 4.25 (m, 1H), 4.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.41 (d, J=10.8Hz, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 2.03 - 1.76 (m, 1H)；分析型HPLC RT = 1.03 min(方法E), 1.03 min (方法F)。
实施例97：LC-MS(ESI) m/z：377.2[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.50 -8.23 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 1H), 7.63 - 7.02 (m, 6H), 5.35 -5.21 (m, 1H), 4.65 - 4.43 (m, 1H), 4.42 - 4.21 (m, 1H), 3.69 (d, J=6.4 Hz,1H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.29 (dd, J=13.8, 6.4 Hz, 1H)；分析型HPLC RT = 0.99min (方法E), 0.99 min (方法F)。
实施例98：(3R,5R)-5-(2-氟苯基)-1-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-醇
通过遵循与实施例93中所描述的相类似的程序，通过用中间体2代替中间体1制备实施例98。
实施例98：LC-MS(ESI) m/z：382.35[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.50 -7.94 (m, 2H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.13 (m, 5H), 7.12 - 6.82 (m,1H), 5.43 (t, J=8.1 Hz, 1H), 5.26 - 5.09 (m, 1H), 4.54 - 4.23 (m, 1H), 4.02(s, 2H), 3.89 - 3.64 (m, 2H), 3.25 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.50 - 2.28 (m, 1H),2.03 - 1.85 (m, 1H)；分析型HPLC RT = 1.14 min (方法E), 1.16 min (方法F)。
实施例100：1-{5-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羰基]-2-(1H-吡唑-4-基)苯基}乙烷-1-醇
实施例100A：(4-溴-3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)(2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)甲酮
在室温向4-溴-3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯甲酸(120 mg, 0.439 mmol)在DMF (2mL)中的溶液中加入2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷(78 mg, 0.439 mmol)、DIEA (0.230 mL,1.318 mmol)和HATU (184 mg, 0.483 mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌1 h。将反应用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。正相纯化得到实施例100A，为黄褐色油状物(180 mg, 95%)。LC-MS(ESI) m/z：431.9/433.9 [M+H]+。
实施例100B：(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)(2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)甲酮
向实施例100A (165 mg, 0.382 mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(189 mg, 0.611 mmol)、K3PO4 (186 mg, 0.878 mmol)、PdCl2(dppf) (31.2 mg, 0.038 mmol)和水(0.600 mL)。将反应用微波在130℃加热15 min。除去溶剂，并正相纯化，得到100B，为白色固体泡沫(121mg, 76%)。LC-MS(ESI) m/z：420.0 [M+H]+；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.10 - 6.70 (m,9H), 5.85 - 5.70 (m, 1H), 4.25 - 3.55 (m, 10H), 2.45 - 1.75 (m, 4H)。
实施例100C：5-(2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羰基)-2-(1H-吡唑-4-基)苯甲醛
在室温向实施例100B (121 mg, 0.288 mmol)在THF(5 mL)中的溶液中加入浓HCl(0.494 mL, 3.46 mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌2 h。除去溶剂。将残余物溶解于EtOAc中，用1.5 M K2HPO4水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并干燥，得到实施例100C，为固体泡沫(92 mg, 85%)。LC-MS(ESI) m/z：376.0 [M+H]+；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ10.24-10.07 (m, 1H), 7.90 - 6.52 (m, 9H), 4.05-3.63 (m, 6H), 2.49-1.88 (m,4H)。
实施例100
在0℃向实施例100C (87 mg, 0.232 mmol)在THF(4 mL)中的溶液中逐滴加入甲基溴化镁的溶液(3.0 M在***中, 0.541 mL, 1.622 mmol)。将反应在氩气下搅拌40 min，然后用MeOH/NH4Cl水溶液淬灭。除去溶剂。反相色谱法纯化得到实施例100。LC-MS(ESI) m/z：392.5 [M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 6.57 (m, 9H), 5.18 - 4.95 (m,2H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (br. s., 1H), 2.37 (d, J=6.4 Hz,1H), 1.97 - 1.66 (m, 4H), 1.33 (d, J=6.1 Hz, 3H)；分析型HPLC RT = 1.21 min (方法E), 1.20 min (方法F)。
实施例101：(5R)-1-[3-乙基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]-5-(2-氟苯基)吡咯烷-3-醇
实施例101A：(5R)-乙酸1-(4-氯-3-乙基苯甲酰基)-5-(2-氟苯基)吡咯烷-3-酯
在室温向中间体5 (310 mg, 1.389 mmol)在DCM (3 mL)中的溶液中加入4-氯-3-乙基苯甲酸(256 mg, 1.389 mmol)、DIEA (0.606 mL, 3.47 mmol)和HATU (581 mg, 1.527mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌2 h。通过正相色谱法纯化，得到实施例101A，为白色固体(390 mg, 72.0%)。LCMS(ESI) m/z：390.1[M+H]+；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.55 -7.31 (m, 3H), 7.28 - 6.83 (m, 4H), 5.48 - 5.29 (m, 1H), 5.61 - 5.15 (m, 1H),4.24 - 4.00 (m, 1H), 3.74 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.87 - 2.23 (m, 4H), 2.16和2.06(s, 3H), 1.30 - 0.99 (m, 3H)。
实施例101
在室温向实施例101A (33 mg, 0.085 mmol)在DMF (1.5 mL)和水(0.5 mL)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(37.3 mg, 0.127 mmol)、K3PO4 (53.9 mg, 0.254 mmol)和XPhos-G2-Pd-PreCat (3.33mg, 4.23 µmol)。将反应在氩气下在90℃搅拌1 h。将反应冷却至室温，并加入0.5 mL NaOH(1 N)。在室温搅拌30 min后，将其用TFA酸化。通过反相色谱法纯化，得到实施例101 (9.6mg, 29.6%)。LC-MS(ESI) m/z：380.00[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.17 - 7.57(m, 2H), 7.53 - 6.98 (m, 7H), 5.41 (t, J=8.7 Hz, 1H), 5.28 - 5.06 (m, 1H),4.47 - 4.21 (m, 1H), 4.08 - 3.76 (m, 1H), 3.45 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.76 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.37 (dd, J=12.5, 7.9 Hz, 1H), 2.02 - 1.77 (m, 1H), 1.15 (t, J=7.5 Hz, 3H)；分析型HPLC RT = 1.26 min (方法E), 1.31 min (方法F)。
实施例102：4-(4-{2-[3-(2,2-二氟乙氧基)苯基]吡咯烷-1-羰基}-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑
实施例102A：3-(吡咯烷-2-基)苯酚
在0℃向2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷(220 mg, 1.241 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液中加入BBr3 (1 M在庚烷中, 1.241 ml, 1.241 mmol)。将反应在氩气下在0℃搅拌1 h，然后将其温热至室温。形成焦油状固体。在室温搅拌2 h后，加入MeOH以淬灭反应。除去溶剂，得到实施例102A，为固体泡沫(200 mg, 100%)。LC-MS(ESI) m/z：164.0[M+H]+。
实施例102B：(4-溴-3-甲氧基苯基)(2-(3-羟基苯基)吡咯烷-1-基)甲酮
在室温向实施例102A (180 mg, 1.1 mmol)在DMF (5 mL)中的溶液中加入4-溴-3-甲氧基苯甲酸(254 mg, 1.10 mmol)、DIPEA (0.576 mL, 3.30 mmol)和HATU (418 mg, 1.10mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌2 h。将反应混合物用EtOAc稀释，用1M HCl、H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过正相色谱法纯化，得到实施例102B，为白色固体(405 mg, 98%)。LC-MS(ESI) m/z：376.0/378.0[M+H]+；1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.73 - 7.75 (m, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 1H), 7.17 - 6.42 (m, 6H), 5.36- 4.68 (m, 1H), 4.02 - 3.14 (m, 5H), 2.45 - 2.11 (m, 1H), 2.01 - 1.73 (m,3H)。
实施例102C： (4-溴-3-甲氧基苯基)(2-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮
在室温向实施例102B (20 mg, 0.053 mmol)在DMF (1 mL)中的溶液中加入K2CO3(22.04 mg, 0.159 mmol)和2-溴-1,1-二氟乙烷(23.11 mg, 0.159 mmol)。将反应在氩气下在60℃搅拌过夜。将反应混合物不经纯化用于下一步中。 LC-MS(ESI) m/z：442.0[M+H]+。
实施例102
在室温向实施例102C在DMF (1 mL)中的反应溶液中加入水(0.3 mL)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(23.39 mg, 0.080 mmol)和XPhos-G2-Pd-PreCat (2.085 mg, 2.65 µmol)。将反应在90℃搅拌1 h。通过反相色谱法纯化，得到实施例102 (11.2 mg, 48.9%)。LC-MS(ESI) m/z：428.15[M+H]+；1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.23 - 7.96 (m, 2H), 7.78 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.11 (m,2H), 7.03 - 6.65 (m, 4H), 6.54 - 6.15 (m, 1H), 5.24 - 4.83 (m, 1H), 4.48 -4.11 (m, 2H), 4.01 - 3.42 (m, 5H), 2.43 - 2.21 (m, 1H), 1.80 (br. s., 3H)；分析型HPLC RT = 1.54 min (方法E), 1.57 min (方法F)。
实施例103：3-(3-{1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基}苯氧基甲基)-5-甲基-1,2-噁唑
通过遵循与实施例103中所描述的相类似的程序，通过在实施例102A中用3-(溴甲基)-5-甲基异噁唑代替 2-溴-1,1-二氟乙烷制备实施例103。LC-MS(ESI) m/z：459.1[M+H]+；1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.33 - 7.87 (m, 2H), 7.80 - 7.45 (m, 1H), 7.31 - 7.09(m, 2H), 7.02 - 6.58 (m, 4H), 6.39 - 6.15 (m, 1H), 5.26 - 4.82 (m, 3H), 4.02- 3.65 (m, 2H), 3.50 (br. s., 3H), 2.38 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.34 - 2.17 (m,1H), 1.97 - 1.61 (m, 3H)。
实施例104：4-(3-{1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基}苯氧基)-1-甲基哌啶
实施例104A：4-(3-(1-(4-溴-3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温向实施例102B (22 mg, 0.058 mmol)在DMF (1.5 mL)中的溶液中加入Cs2CO3(57.2 mg, 0.175 mmol)和1-Boc-4-溴哌啶(30.9 mg, 0.117 mmol)。将反应在氩气下在90℃搅拌过夜。除去溶剂。将粗产物通过正相色谱法纯化，得到实施例104A (17 mg, 52%)。LC-MS(ESI) m/z：559.1/561.1[M+H]+。
实施例104B：(4-溴-3-甲氧基苯基)(2-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮
在室温向实施例104A (17 mg, 0.030 mmol)在DCM (1 mL)中的溶液中加入TFA (0.5mL)。将反应在N2 下在室温搅拌30 min。除去溶剂。将粗产物未经进一步纯化地用于下一步中。 LC-MS(ESI) m/z：459.1/461.1[M+H]+。
实施例104C：(4-溴-3-甲氧基苯基)(2-(3-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮
在室温向实施例104B (13 mg, 0.028 mmol)在DCE/MeOH(1：1, 2 mL)中的溶液中加入多聚甲醛 (8.50 mg, 0.283 mmol)、一滴AcOH和NaBH(OAc)3 (17.99 mg, 0.085 mmol)。将反应在N2下在室温搅拌过夜。除去溶剂。将粗产物通过反相色谱法纯化，得到实施例104C(12.3 mg, 74.0%)。LC-MS(ESI) m/z：473.1/475.1[M+H]+；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ7.68 - 7.39 (m, 1H), 7.33 - 7.08 (m, 2H), 7.03 - 6.70 (m, 3H), 6.64 - 6.48(m, 1H), 5.16 - 4.42 (m, 2H), 4.00 - 3.77 (m, 3H), 3.70 - 3.53 (m, 1H), 3.52- 3.33 (m, 4H), 3.15 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.91 (d, J=2.4 Hz, 3H), 2.55 - 1.76(m, 8H)。
实施例104
在室温向实施例104C (13 mg, 0.022 mmol)在DMF (1 mL)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(13.02 mg, 0.044mmol)、K3PO4 (4.70 mg, 0.022 mmol)、水(0.3 mL)和XPhos-G2-Pd-PreCat (1.741 mg,2.213 µmol)。将反应在N2下在90℃搅拌1 h。将反应用TFA酸化。通过反相色谱法纯化，得到实施例104 (6.3 mg, 60.6%)。LC-MS(ESI) m/z：461.30[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δ 8.25 - 7.95 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.74 - 7.44 (m, 1H), 7.30 - 7.13 (m,2H), 6.96 - 6.54 (m, 4H), 5.23 - 4.83 (m, 1H), 4.52 - 4.16 (m, 1H), 4.02 -3.37 (m, 5H), 2.68 (br. s., 1H), 2.43 - 2.10 (m, 6H), 1.92 - 1.48 (m, 7H)；分析型HPLC RT = 1.13 min (方法E), 1.15 min (方法F)。
实施例105：N-(3-{1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基}苯基)-1-甲基哌啶-4-胺
实施例105A：2-(3-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温向实施例71A (20 mg, 0.061 mmol)在二噁烷(1.5 mL)中的溶液中加入1-甲基哌啶-4-胺(14.00 mg, 0.123 mmol)、Cs2CO3 (59.9 mg, 0.184 mmol)和XPhos-G2-Pd-PreCat (4.82 mg, 6.13 µmol)。将反应用氩气净化，然后在氩气下在100℃搅拌4 h。除去溶剂。将粗产物通过反相色谱法纯化，得到实施例105A，为固体(14 mg, 38.9%)。LC-MS(ESI) m/z：360.2[M+H]+；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.05 (m, 1H), 6.95 -6.33 (m, 3H), 4.87 - 4.65 (m, 1H), 3.82 - 3.33 (m, 5H), 3.25 - 3.02 (m, 2H),2.94 - 2.83 (m, 3H), 2.43 - 1.64 (m, 8H), 1.45和1.19 (两个单峰, 9H)。
实施例105B：(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)(2-(3-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮
向实施例105A (20 mg, 0.034 mmol)在DCM (2 mL)中的溶液中加入TFA (1 mL)。在室温搅拌30 min后，除去溶剂。在室温向残余物中加入中间体1 (7.43 mg, 0.034 mmol)、DIEA (0.030 mL, 0.170 mmol)和HATU (15.53 mg, 0.041 mmol)。将反应在N2下在室温搅拌1 h。通过反相色谱法纯化，得到实施例105 (6.8 mg, 43%)。LC-MS(ESI) m/z：460.4[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.33 - 7.89 (m, 2H), 7.77 - 7.47 (m, 1H), 7.24- 6.52 (m, 4H), 6.50 - 6.29 (m, 2H), 5.15 - 4.74 (m, 1H), 3.97 - 3.74 (m,1H), 3.72 - 3.52 (m, 1H), 3.50 - 3.28 (m, 4H), 3.22 - 2.88 (m, 4H), 2.77 (d,J=11.8 Hz, 3H), 2.34 - 1.44 (m, 8H)；分析型HPLC RT = 0.84 min (方法E), 1.01min (方法F)。
实施例106：(3S,5R)-5-(2-氟苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-胺，和
实施例107：(3R,5R)-5-(2-氟苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-胺
实施例106A：(5R)-乙酸1-(4-溴-3-甲氧基苯甲酰基)-5-(2-氟苯基)吡咯烷-3-酯
在室温向中间体5 (330 mg, 1.478 mmol)在DCM (3 mL)中的溶液中加入4-溴-3-甲氧基苯甲酸 (342 mg, 1.478 mmol)、DIEA (0.645 mL, 3.70 mmol)和HATU (618 mg, 1.626mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌2 h。将粗产物通过正相色谱法纯化，得到实施例106A，为白色固体(469 mg, 72.7%)。LC-MS(ESI) m/z：436.0/438.0[M+H]+；1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.58 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 1H), 7.28 - 6.96 (m, 4H),6.93 - 6.47 (m, 1H), 5.61 - 5.14 (m, 2H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.93 (s, 2H),3.76 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 2.74 - 2.48 (m, 1H), 2.42 - 2.23 (m,1H), 2.09 - 2.00 (m, 3H)。
实施例106B：(4-溴-3-甲氧基苯基)((2R)-2-(2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
在室温向实施例106A (469 mg, 1.075 mmol)在THF(5 mL)和水(2 mL)中的溶液中加入LiOH (51.5 mg, 2.150 mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌过夜。将反应用1.0 N HCl酸化，并用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到实施例106B，为白色固体(420 mg, 100%)。LC-MS(ESI) m/z：394.0/396.0[M+H]+。
实施例106C：(5R)-甲烷磺酸1-(4-溴-3-甲氧基苯甲酰基)-5-(2-氟苯基)吡咯烷-3-酯
在0℃向实施例106B (200 mg, 0.507 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液中加入TEA(0.141 mL, 1.015 mmol)和MsCl (0.047 mL, 0.609 mmol)。将反应在N2下在0℃ 搅拌1.5h。除去溶剂，得到未经纯化而使用的粗产物。LC-MS(ESI) m/z：471.9/473.9[M+H]+。
实施例106D：((2R)-4-叠氮基-2-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-溴-3-甲氧基苯基)甲酮
在室温向实施例106C (59.5 mg, 0.126 mmol)在DMF (1 mL)中的溶液中加入NaN3(24.57 mg, 0.378 mmol)。将反应在N2下在60℃搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过正相色谱法纯化，得到实施例106D，为固体(43 mg, 81%)。LC-MS(ESI) m/z：419.0/421.0[M+H]+；1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.69 - 6.70 (m, 7H), 5.59 - 5.07 (m, 1H), 4.54 - 4.23 (m, 1H), 4.19- 4.00 (m, 1H), 3.94 (br. s., 2H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 3.62 - 3.41 (m, 1H),2.88 - 2.50 (m, 1H), 2.37 - 2.00 (m, 1H)。
实施例106E：((2R)-4-叠氮基-2-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)甲酮
在室温向实施例106D (43 mg, 0.103 mmol)在二噁烷(5 mL)和H2O (1 mL)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(45.3 mg, 0.154 mmol)、K3PO4 (65.3 mg, 0.308 mmol)和XPhos-G2-Pd-PreCat (8.07mg, 10.26 µmol)。将反应在N2下在室温搅拌1.5 h。将反应混合物用DCM稀释，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶解于DCM (1 mL)中，并加入TFA(0.5 mL)。在室温搅拌30 min后，除去溶剂，得到实施例106E的粗产物(42 mg, 100%)。LC-MS(ESI) m/z：407.0[M+H]+。
实施例106和实施例107
向实施例106E (42 mg, 0.103 mmol)在MeOH (3 mL)中的溶液中加入催化量的10%Pd/C。将反应在氢气囊下搅拌1 h。将催化剂过滤，并从滤液中除去溶剂。通过反相色谱法纯化，得到实施例106 (18.4 mg, 47.0%)和实施例107 (1.5 mg, 3.8%)。
实施例106：LC-MS(ESI) m/z：381.05[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.19(br. s., 2H), 7.81 (br. s., 1H), 7.56 (br. s., 1H), 7.45 - 6.97 (m, 5H), 5.40(d, J=7.9 Hz, 1H), 3.99 (br. s., 3H), 3.66 (d, J=13.4 Hz, 3H), 2.86 (br. s.,1H), 1.98 (d, J=9.8 Hz, 1H)；分析型HPLC RT = 0.91 min (方法E), 0.98 min (方法F)。
实施例107 ：LC-MS(ESI) m/z：381.05[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.20- 7.94 (m, 2H), 7.71 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.45 - 6.70 (m, 6H), 5.57 - 5.18 (m,1H), 4.08 - 3.79 (m, 2H), 3.72 - 3.43 (m, 3H), 3.36 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.23(d, J=9.5 Hz, 1H), 1.96 (br. s., 1H)；分析型HPLC RT = 0.99 min (方法E), 1.07min (方法F)。
实施例108：(5R)-5-(1H-吲唑-6-基)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-醇，和
实施例109：(5R)-5-(3-碘-1H-吲唑-6-基)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-醇
实施例108A：(5R)-乙酸5-(1H-吲唑-6-基)吡咯烷-3-酯，和
实施例108B：(5R)-乙酸5-(3-碘-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-3-酯
通过遵循与中间体3中所描述的相类似的程序，通过在步骤3A中用1H-吲唑-6-甲醛代替 3-甲酰基苯甲酸酯，获得为混合物的实施例108A和108B，其未经分离而使用。实施例108A的LC-MS(ESI) m/z：246.1[M+H]+； 实施例108B的LC-MS(ESI) m/z：372.0[M+H]+。
实施例108C、实施例108和实施例109
在室温向实施例108A和108B的混合物(30 mg, ~0.122 mmol)在DMF (2 mL)中的溶液中加入中间体1 (26.7 mg, 0.122 mmol)、DIEA (0.043 mL, 0.245 mmol)和HATU (46.5mg, 0.122 mmol)。将反应在N2下在室温搅拌1 h。向反应中加入NaOH (1 N, 0.5 mL)。将反应另外搅拌30 min。将反应用HCl中和。将粗产物通过反相色谱法纯化，得到实施例108(14.5 mg, 28.5%)和实施例109 (4.8 mg, 7.3%)。
实施例108：LC-MS(ESI) m/z：404.1[M+H]+；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.87 -8.12 (m, 3H), 8.06 - 7.61 (m, 3H), 7.42 - 6.83 (m, 3H), 5.89 - 5.11 (m, 2H),4.52 - 4.14 (m, 2H), 4.12 - 3.82 (m, 3H), 2.66 - 2.07 (m, 2H)；分析型HPLC RT =4.27 min (方法A), 4.70 min (方法B)。
实施例109：LC-MS(ESI) m/z：530.0[M+H]+；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.32 -7.99 (m, 2H), 7.81 - 6.78 (m, 6H), 5.83 - 5.17 (m, 2H), 4.67 - 4.11 (m, 2H),4.02 (s, 3H), 2.67 - 2.08 (m, 2H)；分析型HPLC RT = 5.52 min (方法A), 5.94 min(方法B)。
实施例110：(2R)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]-N-苯基吡咯烷-2-甲酰胺
实施例110A：(R)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸
在室温向实施例24 (151 mg, 0.407 mmol)在DCM (3 mL)中的溶液中加入TFA (2 mL,26.0 mmol)。将反应在N2下在室温搅拌2 h。除去溶剂，得到实施例110A (125 mg, 98%)，为白色固体。LC-MS(ESI) m/z：316.0[M+H]+。
实施例110B、实施例110：
在室温向实施例110A (20 mg, 0.063 mmol)在DMF (1 mL)中的溶液中加入苯胺(11.81 mg, 0.127 mmol)、DIEA (0.055 mL, 0.317 mmol)和HATU (26.5 mg, 0.070mmol)。将反应在N2下在室温搅拌1 h。通过反相色谱法纯化，得到实施例110 (12.2 mg,49.3%)。LC-MS(ESI) m/z：391.40[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.24 - 9.76 (m,1H), 8.21 - 7.93 (m, 2H), 7.73 - 7.33 (m, 3H), 7.33 - 6.89 (m, 5H), 4.67 -4.32 (m, 1H), 3.92 - 3.51 (m, 5H), 2.28 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.75 (m,3H)；分析型HPLC RT = 1.21 min (方法E), 1.25 min (方法F)。
实施例111：1-[(2R)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羰基]-2,3-二氢-1H-吲哚
通过遵循与实施例110中所描述的相同的程序，通过用吲哚啉代替苯胺制备实施例111。LC-MS(ESI) m/z：417.15[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.20 - 7.88 (m,3H), 7.76 - 7.51 (m, 1H), 7.30 - 6.89 (m, 5H), 4.91 - 4.61 (m, 1H), 4.41 -4.17 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.72 - 3.55 (m, 4H), 3.36 - 2.94 (m, 2H), 2.39(br. s., 1H), 2.03 - 1.90 (m, 3H)；分析型HPLC RT = 1.34 min (方法E), 1.38 min(方法F)。
实施例112：N-乙基-3-[(2R)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯-1-磺酰胺
通过遵循如实施例31中所描述的程序，通过在实施例31A中用3-溴-N-乙基苯磺酰胺代替 1-溴-3-(甲基磺酰基)苯制备实施例112。LC-MS(ESI) m/z：455.2[M+H]+；1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.22 - 7.96 (m, 2H), 7.80 - 7.30 (m, 6H), 7.24 - 6.58 (m,2H), 5.19, 5.10 (s, 1H), 4.01 - 3.36 (m, 5H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.63 (br.s., 1H), 1.90 (s, 3H), 1.76 (d, J=5.8 Hz, 1H), 1.01 - 0.80 (m, 3H)；分析型HPLCRT = 1.29 min (方法E), 1.30 min (方法F)。

Claims (20)

1.根据式(I)的化合物：
或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐，其中：
环A独立地选自、和；
R1独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、被0-3个Re取代的-OC1-4烷基和被0-3个Re取代的C1-4烷基；
R2独立地选自H、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0-3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0-3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R4独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、被0-3个Re取代的OC1-4烷基和被0-3个Re取代的C1-4烷基；
R5独立地选自H和被0-3个Re取代的C1-4烷基；
R6独立地选自被0-3个R8取代的二环碳环基和包含碳原子和1-3个选自N、NR7、O和S(O)p的杂原子并被1-3个R8取代的杂环基；
可替代地，R5和R6与它们都相连的氮原子一起形成包含碳原子和1-3个选自N、NR7、O和S(O)p的杂原子并被1-5个R8取代的杂环基；
R7独立地选自H、被0-4个 Re取代的C1-4烷基、-C(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)(CH2)rNRaRa、-C(=O)ORb、被0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R8独立地选自F、Cl、Br、CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)r-芳基、-(CH2)r-杂环和二环杂环，其各自被0-5个R9取代；
R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、硝基、-(CHRd)rS(O) p Rc、-(CHRd)rS(O) p NRaRa、-(CHRd)rNRaS(O) p Rc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)r OC(=O)Rb、-(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Re取代；
可替代地，两个相邻的R9基团相结合以形成碳环或包含碳原子和1-3个选自N、O和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述碳环和杂环被0-4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或者Ra和Ra与它们都相连的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)r-C3-6 环烷基、-(CH2)r-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6 环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们都相连的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；和
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；
条件是
(1) 当环A是时，R3不是H；
(2) 当环A是时，R3不是H、Cl或OPh；和
(3) 当环A是时，R5和R6与它们都相连的氮原子一起不形成螺杂环基。
2.权利要求1的化合物或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐，其中：
R3独立地选自H、F、Cl、Br、CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、被0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R4独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN和被0-3个Re取代的C1-4烷基；
R5和R6与它们都相连的氮原子一起形成包含碳原子和1-3个选自N、NR7、O和S(O)p的杂原子并被1-5个R8取代的杂环基；
R7独立地选自H、被0-4个 Re取代的C1-4烷基、-C(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)(CH2)rNRaRa、-C(=O)ORb、被0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R8独立地选自F、Cl、Br、CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)-芳基、杂芳基和二环杂环，其各自被0-3个R9取代；和
R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-(CHRd)rS(O) p Rc、-(CHRd)rS(O) p NRaRa、-(CHRd)rNRaS(O) p Rc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)r OC(=O)Rb、-(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Re取代。
3.权利要求2的化合物，具有式(II)：
或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐，其中：
环A独立地选自、和；
R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN和被0-4个 Re取代的C1-4烷基；
R2独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa和被0-4个 Re取代的C1-4烷基；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、被0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R4独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、被0-3个Re取代的OC1-4烷基和被0-3个Re取代的C1-4烷基；
R8独立地选自F、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、芳基、杂芳基和二环杂环，其各自被0-5个R9取代；
R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4 烷基、硝基、-(CH2)rS(O) p Rc、-(CH2)rS(O) p NRaRa、-(CH2)rNRaS(O) p Rc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)r-环烷基、-(CH2)r-杂环基、-(CH2)r-芳基和-(CH2)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10环烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或者Ra和Ra与它们都相连的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)r-C3-6 环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5 烷基、C3-6 环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们都相连的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
n在每次出现时独立地选自1、2和3；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；和
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
4.权利要求3的化合物，或者其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐，其中：
R8独立地选自F、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、选自、、和的芳基和二环杂环；
R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4 烷基、硝基、-(CH2)rS(O) p Rc、-(CH2)rS(O) p NRaRa、-(CH2)rNRaS(O) p Rc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)r-环烷基、-(CH2)r-杂环基、-(CH2)r-芳基和-(CH2)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10环烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或者Ra和Ra与它们都相连的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)r-C3-6 环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5 烷基、C3-6 环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们都相连的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
n在每次出现时独立地选自1、2和3；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；和
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
5.权利要求4的化合物，具有式(III)：
或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐，其中：
环A独立地选自、和；
R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN和被0-4个 Re取代的C1-4烷基；
R2独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa和被0-4个 Re取代的C1-4烷基；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb和-S(O)pNRaRa；
R8独立地选自F、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa和-C(=O)ORb；
R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4 烷基、硝基、-(CH2)rS(O) p Rc、-(CH2)rS(O) p NRaRa、-(CH2)rNRaS(O) p Rc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)r-环烷基、-(CH2)r-杂环基、-(CH2)r-芳基和-(CH2)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10环烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或者Ra和Ra与它们都相连的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)r-C3-6 环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5 烷基、C3-6 环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们都相连的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
n在每次出现时独立地选自1和2；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；和
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
6.权利要求5的化合物，具有式(IV)：
或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐，其中：
R3独立地选自CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基和-ORb；
R8独立地选自F、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa和-C(=O)ORb；
R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4 烷基、硝基、-S(O) p Rc、-S(O) p NRaRa、-ORb、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-(CH2)r-环烷基、-(CH2)r-杂环基、-(CH2)r-芳基和-(CH2)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或者Ra和Ra与它们都相连的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)r-C3-6 环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5 烷基、C3-6 环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们都相连的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；和
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
7.权利要求6的化合物或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐，其中：
R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4 烷基、硝基、-S(O) p Rc、-S(O) p NRaRa、-ORb、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-(CH2)r-环烷基、-(CH2)r-杂环基、-(CH2)r-芳基和选自、和的-(CH2)r-杂芳基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)r-C3-6 环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf；和
Re'独立地选自H和被0-5个Rf取代的C1-4 烷基。
8.权利要求7的化合物或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐，其中：
R9是-C(=O)NRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基和独立地选自、、、、、和的-(CH2)r-杂环基；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)r-C3-6 环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf；
Re'独立地选自H和被0-5个Rf取代的C1-4 烷基；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5 烷基、C3-6 环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们都相连的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；和
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
9.权利要求3的化合物，具有式(V)：
或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐，其中：
R3独立地选自CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基和-ORb；
R8独立地选自F、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa和-C(=O)ORb；
R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4 烷基、硝基、-S(O) p Rc、-S(O) p NRaRa、-ORb、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-(CH2)r-环烷基、-(CH2)r-杂环基、-(CH2)r-芳基和-(CH2)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或者Ra和Ra与它们都相连的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)r-C3-6 环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5 烷基、C3-6 环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们都相连的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；和
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
10.权利要求2的化合物，具有式(VI)：
或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐，其中：
R3独立地选自F、Cl、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-ORb和S(O)2Rc；
R4独立地选自H、F、甲基和乙基；
R7独立地选自H、被0-4个 Re取代的C1-4烷基、-C(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)(CH2)rNRaRa和-C(=O)ORb；
R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4 烷基、S(O) p Rc、-ORb、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或者Ra和Ra与它们都相连的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)r-C3-6 环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、C1-5 烷基、C3-6 环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们都相连的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；和
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
11.权利要求1的化合物或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐，其中：
R3独立地选自F、Cl、C1-4 烷基、-OC1-3 烷基和S(O)2Me；
R4是H；
R5独立地选自H和C1-4 烷基；
R6独立地选自被0-3个R8取代的二环碳环基和包含碳原子和1-3个选自N、NC1-4、O和S(O)p的杂原子并被1-3个R8取代的杂环基；
R8是被0-5个R9取代的杂芳基；
R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4 烷基、S(O) p Rc、-ORb、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Re取代；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)r-C3-6 环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、C1-5 烷基、C3-6 环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们都相连的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；和
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
12.化合物，其选自：
4-[2-甲氧基-4-(2-苯基吡咯烷-1-羰基)苯基]-1H-吡唑 (1)；
4-[2-甲氧基-4-(3-苯基吡咯烷-1-羰基)苯基]-1H-吡唑 (2)；
[(2S)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]甲醇 (3)；
4-{2-甲氧基-4-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羰基]苯基}-1H-吡唑 (4)；
N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺 (5)；
4-{2-甲氧基-4-[2-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羰基]苯基}-1H-吡唑 (6)；
1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]-3-苯基哌啶(7)；
2-(2-氟苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]哌啶(8)；
1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]-2-(3-甲氧基苯基)哌啶(9)；
4-{4-[2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-1H-吡唑 (10)；
4-{2-甲氧基-4-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羰基]苯基}-1H-吡唑 (11)；
4-{2-甲氧基-4-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羰基]苯基}-1H-吡唑 (12)；
1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚 (13)；
4-[4-(2-苄基吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基]-1H-吡唑 (14)；
4-{4-[2-(3-溴苯基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-1H-吡唑 (15)；
3-{1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基}苯-1-磺酰胺(16)；
3-{1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基}苯-1-磺酰胺(17)；
3-{1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基}苯-1-磺酰胺(18)；
4-{4-[2-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-1H-吡唑 (19)；
4-{4-[2-(2-氟苯基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-1H-吡唑 (20)；
3-{1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基}苯酚 (21)；
4-(2-甲氧基-4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-羰基}苯基)-1H-吡唑 (22)；
4-{2-甲氧基-4-[2-(4-甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]苯基}-1H-吡唑 (23)；
(2R)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(24)；
4-{2-甲氧基-4-[2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羰基]苯基}-1H-吡唑 (25)；
4-[2-甲氧基-4-(2-苯基吡咯烷-1-羰基)苯基]-1H-吡唑 (26)；
4-{2-甲氧基-4-[2-(3-甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]苯基}-1H-吡唑 (27)；
4-{4-[2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-1H-吡唑 (28)；
4-{2-甲氧基-4-[2-(萘-2-基)吡咯烷-1-羰基]苯基}-1H-吡唑 (29)；
4-{4-[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-1H-吡唑 (30)；
4-{4-[(2R)-2-(3-甲烷磺酰基苯基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-1H-吡唑 (31)；
3-[(2R)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酸甲酯 (32)；
3-[(2R)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酸 (33)；
4-{4-[(2R)-2-(3-甲烷磺酰基苯基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-1H-吡唑 (34)；
N-乙基-3-(1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-基)苯甲酰胺 (35)；
3-{1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺 (36)；
3-{1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺 (37)；
3-{1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺 (38)；
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-[(2R)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酰胺 (39)；
3-[(2R)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺 (40)；
N-(1,1-二氧代-1λ6-四氢噻吩-3-基)-3-[(2R)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酰胺 (41)；
N-环丙基-3-[(2R)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酰胺 (42)；
3-[(2R)-4-(乙酰氧基)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酸甲酯 (43)；
3-[(2R)-4-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酸(44)；
N-乙基-3-[(2R)-4-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酰胺 (45)；
3-[(2R)-4-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]-N-甲基苯甲酰胺 (46)；
3-[(2R)-4-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺 (47)；
N-环丙基-3-[(2R)-4-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酰胺 (48)；
N-{[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-3-[(2R)-4-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酰胺 (49)；
3-[(2R)-4-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺 (50)；
N-(环丙基甲基)-3-[(2R)-4-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酰胺 (51)；
3-[(2R)-4-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]-N-(丙烷-2-基)苯甲酰胺 (52)；
3-[(2R)-4-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]-N-(1-甲基环丁基)苯甲酰胺 (53)；
N-环丁基-3-[(2R)-4-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酰胺 (54)；
3-[(2R)-4-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]-N-(1,3-噁唑-2-基甲基)苯甲酰胺 (55)；
3-[(2R)-4-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]-N-(噁烷-4-基)苯甲酰胺 (56)；
3-[(2R)-4-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺 (57)；
3-[(2R)-4-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]-N-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]苯甲酰胺 (58)；
3-[(2R)-4-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]-N-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]苯甲酰胺 (59)；
N-(2,2-二氟乙基)-3-[(2R)-4-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酰胺 (60)；
1-{3-[(2R)-4-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酰基}氮杂环丁烷-3-甲腈 (61)；
(5R)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]-5-[3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基]吡咯烷-3-醇 (62)；
N-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-[(2R)-4-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酰胺 (63)；
(5R)-5-[3-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基]-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-醇 (64)；
(5R)-5-[3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基]-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-醇 (65)；
N-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-[(2R)-4-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酰胺 (66)；
(5R)-5-[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基]-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-醇 (67)；
1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]-2-苯基哌嗪 (68)；
3-甲氧基-N-[(3S,4R)-4-苯基吡咯烷-3-基]-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺 (69)；
反式-(±)-3-甲氧基-N-(4-苯基吡咯烷-3-基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺 (70)；
4-(2-甲氧基-4-{2-[3-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-1-羰基}苯基)-1H-吡唑 (71)；
4-(3-甲氧基-4-{2-[3-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-1-羰基}苯基)-1H-吡唑 (72)；
5-(3-{1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑 (73)；
1-[4-(3-{1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基}苯基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙烷-2-醇 (74)；
4-(3-{1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基}苯基)-3,5-二甲基-1,2-噁唑 (75)；
4-(4-{2-[3-(呋喃-3-基)苯基]吡咯烷-1-羰基}-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑 (76)；
4-(2-甲氧基-4-{2-[3-(1H-吡唑-5-基)苯基]吡咯烷-1-羰基}苯基)-1H-吡唑 (77)；
N-环丙基-3-[(2R)-4-氟-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酰胺 (78)；
N-环丙基-3-[(2R)-4,4-二氟-1-[3-甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酰胺 (79)；
N-环丙基-3-[(2R)-4,4-二氟-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酰胺 (80)；
4-{2-甲氧基-4-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羰基]苯基}吡啶-2-胺(81)；
1-(3-甲氧基-4-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}苯甲酰基)-2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷(82)；
2-氟-4-{2-甲氧基-4-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羰基]苯基}吡啶 (83)；
3-氟-4-{2-甲氧基-4-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羰基]苯基}吡啶 (84)；
4-{2-甲氧基-4-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羰基]苯基}-3-甲基吡啶 (85)；
(5R)-5-(3-甲烷磺酰基苯基)-1-(4-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}苯甲酰基)吡咯烷-3-醇 (99)；
N-(环丙基甲基)-3-[(2R)-4-甲氧基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酰胺 (86)；
N-(环丙基甲基)-3-[(2R)-4-甲氧基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]-N-甲基苯甲酰胺 (87)；
N-(环丙基甲基)-3-[(2R,4R)-4-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]-4-甲基吡咯烷-2-基]苯甲酰胺 (88)；
(5R)-乙酸5-(3-甲烷磺酰基苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-酯 (89)；
(5R)-5-(3-甲烷磺酰基苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-醇 (90)；
(5R)-乙酸5-(2-氟苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-酯(91)；
(3R,5R)-5-(2-氟苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-醇(92)；
(3S,5R)-5-(2-氟苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-醇(93)；
(3R,5R)-1-[3-(二氟甲氧基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]-5-(2-氟苯基)吡咯烷-3-醇 (94)；
(3S,5R)-1-[3-(二氟甲氧基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]-5-(2-氟苯基)吡咯烷-3-醇 (95)；
5-[(2R,4R)-2-(2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-羰基]-2-(1H-吡唑-4-基)苄腈 (96)；
5-[(2R)-2-(2-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-羰基]-2-(1H-吡唑-4-基)苄腈 (97)；
(3R,5R)-5-(2-氟苯基)-1-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-醇(98)；
1-{5-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羰基]-2-(1H-吡唑-4-基)苯基}乙烷-1-醇(100)；
(5R)-1-[3-乙基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]-5-(2-氟苯基)吡咯烷-3-醇 (101)；
4-(4-{2-[3-(2,2-二氟乙氧基)苯基]吡咯烷-1-羰基}-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑(102)；
3-(3-{1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基}苯氧基甲基)-5-甲基-1,2-噁唑 (103)；
4-(3-{1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基}苯氧基)-1-甲基哌啶(104)；
N-(3-{1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基}苯基)-1-甲基哌啶-4-胺(105)；
(3S,5R)-5-(2-氟苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-胺(106)；
(3R,5R)-5-(2-氟苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-胺(107)；
(5R)-5-(1H-吲唑-6-基)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-醇(108)；
(5R)-5-(3-碘-1H-吲唑-6-基)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-醇 (109)；
(2R)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]-N-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(110)；
1-[(2R)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羰基]-2,3-二氢-1H-吲哚 (111)；和
N-乙基-3-[(2R)-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯-1-磺酰胺 (112)。
13.一种药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1-12中任一项的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
14.根据权利要求1-12中任一项的化合物，其用于治疗。
15.根据权利要求1-12中任一项的化合物用于预防和/或治疗与异常Rho激酶活性相关的病症的用途。
16.权利要求15的用途，其中所述病症选自心血管病症、平滑肌相关病症、纤维变性疾病、炎性疾病、神经性病症、肿瘤学病症和自身免疫性病症。
17.权利要求16的用途，其中所述心血管病症选自心绞痛、动脉粥样硬化、中风、脑血管疾病、心力衰竭、冠状动脉疾病、心肌梗塞、外周血管疾病、狭窄、血管痉挛、高血压和肺动脉高压。
18.权利要求16的用途，其中所述平滑肌相关病症选自青光眼、***功能障碍和支气管哮喘。
19.权利要求16的用途，其中所述自身免疫性病症选自类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、多发性硬化、肠易激综合征和***性硬化。
20.一种抑制Rho激酶活性的方法，其包括(a)提供靶细胞和包含如权利要求1-8中任一项所述的化合物的组合物；和(b)使所述靶细胞在如下条件下暴露于所述组合物：所述条件使得所述组合物结合至所述靶细胞以抑制所述靶细胞内的Rho激酶活性。
CN201580044710.7A 2014-08-21 2015-08-20 作为强效rock抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物 Active CN107108581B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462040044P 2014-08-21 2014-08-21
US62/040044 2014-08-21
PCT/US2015/046032 WO2016028971A1 (en) 2014-08-21 2015-08-20 Tied-back benzamide derivatives as potent rock inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107108581A true CN107108581A (zh) 2017-08-29
CN107108581B CN107108581B (zh) 2020-06-23

Family

ID=54011128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580044710.7A Active CN107108581B (zh) 2014-08-21 2015-08-20 作为强效rock抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10112939B2 (zh)
EP (1) EP3183248B1 (zh)
JP (1) JP6633618B2 (zh)
CN (1) CN107108581B (zh)
ES (1) ES2838573T3 (zh)
WO (1) WO2016028971A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106924254A (zh) * 2015-12-31 2017-07-07 中国医学科学院药物研究所 黄连碱在制备预防和/或治疗***性红斑狼疮及其并发症药物中的应用
WO2021073592A1 (zh) * 2019-10-18 2021-04-22 南京明德新药研发有限公司 作为rho激酶抑制剂的苯并吡唑类化合物的盐型、晶型及其制备方法
WO2022100614A1 (zh) * 2020-11-11 2022-05-19 南京明德新药研发有限公司 苯并脲环衍生物及其制备方法和应用

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR103990A1 (es) 2015-01-09 2017-06-21 Bristol Myers Squibb Co Ureas cíclicas como inhibidoras de rock
EP3268360B1 (en) 2015-03-09 2019-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Lactams as inhibitors of rock
TWI730032B (zh) 2016-01-13 2021-06-11 美商必治妥美雅史谷比公司 作為ｒｏｃｋ抑制劑之螺庚烷水楊酸醯胺及相關化合物
EP3464262B1 (en) 2016-05-27 2020-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Triazolones and tetrazolones as inhibitors of rock
CN109689639B (zh) 2016-07-07 2022-02-18 百时美施贵宝公司 作为rock抑制剂的螺内酰胺
JP6903731B2 (ja) 2016-07-07 2021-07-14 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 強力で選択的なｒｏｃｋ阻害剤としてのラクタム、環状尿素、およびカルバメート、およびトリアゾロン誘導体
CN109661396B (zh) 2016-07-07 2022-07-01 百时美施贵宝公司 作为rock抑制剂的螺稠合环状脲
CN110023291B (zh) 2016-11-30 2023-07-18 百时美施贵宝公司 三环rho激酶抑制剂
WO2018108156A1 (zh) * 2016-12-16 2018-06-21 成都先导药物开发有限公司 Rock抑制剂及其应用
CN110914257B (zh) 2017-07-12 2023-05-26 百时美施贵宝公司 作为rock抑制剂的螺庚基乙内酰脲
KR20200028424A (ko) 2017-07-12 2020-03-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Rock 억제제로서의 페닐아세트아미드
TW201908293A (zh) 2017-07-12 2019-03-01 美商必治妥美雅史谷比公司 作為rock抑制劑之5員及雙環雜環醯胺
ES2894128T3 (es) 2017-07-12 2022-02-11 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores aminoheterocíclicos de cinco miembros y aminoheterocíclicos bicíclicos de 5,6 o 6,6 miembros de ROCK para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
JP7163385B2 (ja) 2017-11-03 2022-10-31 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ジアザスピロｒｏｃｋ阻害剤
WO2019201297A1 (zh) 2018-04-18 2019-10-24 南京明德新药研发有限公司 作为rho激酶抑制剂的苯并吡唑类化合物

Citations (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0533267A1 (en) * 1991-09-18 1993-03-24 Glaxo Group Limited Benzanilide derivatives as 5-HT1D antagonists
WO1995006637A1 (en) * 1993-09-03 1995-03-09 Smithkline Beecham Plc Indole and indoline derivatives as 5ht1d receptor antagonists
WO1995011243A1 (en) * 1993-10-19 1995-04-27 Smithkline Beecham Plc Benzanilide derivatives as 5ht-1d receptor antagonists
WO2000006085A2 (en) * 1998-07-28 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
WO2000066558A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists
WO2001070673A2 (en) * 2000-03-17 2001-09-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company CYCLIC β-AMINO ACID DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEASES AND TNF-$g(a)
WO2002064545A1 (en) * 2001-02-13 2002-08-22 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
WO2003068749A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-21 Glaxo Group Limited Vanilloid receptor modulators
WO2003087057A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives useful as histone deacetylase inhibitors
WO2004056774A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Neurogen Corporation Substituted biphenyl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators
WO2004072025A2 (de) * 2003-02-14 2004-08-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte n-arylheterozyklen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP1553089A1 (en) * 2002-07-30 2005-07-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antagonist of melanin-concentrating hormone receptor comprising benzimidazole derivative as active ingredient
WO2005074643A2 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Smithkline Beecham Corporation Benzamide compounds useful as rock inhibitors
WO2006127587A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
CN1960969A (zh) * 2004-04-01 2007-05-09 伊莱利利公司 组胺h3受体药物、其制备方法及治疗用途
WO2007084667A2 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceutical, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
WO2009072643A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use thereof
WO2010077624A1 (en) * 2008-12-09 2010-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl carboxamides
WO2010080357A1 (en) * 2008-12-18 2010-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Serotonin 5-ht2b receptor inhibitors
CN101903349A (zh) * 2007-08-27 2010-12-01 雅培股份有限两合公司 4-(4-吡啶基)-苯甲酰胺及其作为rock活性调节剂的应用
WO2010137738A1 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds for the treatment of stress-related conditions
WO2010142752A1 (en) * 2009-06-11 2010-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Janus kinase inhibitor compounds and methods
WO2011073376A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Euroscreen S.A. Pyrrolidine or thiazolidine carboxylic acid derivatives, pharmaceutical composition and methods for use in treating metabolic disordersas as agonists of g- protein coupled receptor 43 (gpr43)
WO2013153539A1 (en) * 2012-04-13 2013-10-17 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Tricyclic compounds as tec kinase inhibitors
WO2014012614A1 (en) * 2012-07-17 2014-01-23 Ares Trading S.A. Fused triazole derivatives as gamma secretase modulators
EP2743256A1 (en) * 2011-08-09 2014-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropaneamine compound

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0259559A (ja) 1988-08-23 1990-02-28 Mitsubishi Kasei Corp ピリドン誘導体又はその塩類
EP1104754A1 (en) 1998-08-11 2001-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfonyl derivatives
GB2361003A (en) 2000-04-07 2001-10-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20020045613A1 (en) 2000-04-27 2002-04-18 Heinz Pauls 1-aroyl-piperidinyl benzamidines
PL369337A1 (en) 2001-10-01 2005-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
MXPA05006354A (es) 2002-12-13 2005-08-26 Smithkline Beecham Corp Antagonistas ccr5 como agentes terapeuticos.
CA2517256C (en) 2003-02-26 2013-04-30 Sugen, Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
EP2295433A3 (en) 2003-03-06 2011-07-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
CA2608957C (en) 2005-05-19 2013-12-10 Astellas Pharma Inc. Pyrrolidine derivative or salt thereof
BRPI0612287A8 (pt) 2005-06-27 2019-01-22 Exelixis Inc composição para uso farmacêutico no tratamento de doenças através da medicina nuclear e métodos de uso e para modulação de atividade de receptor nuclear
GB0514812D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200808751A (en) 2006-04-13 2008-02-16 Astrazeneca Ab New compounds
US7601716B2 (en) 2006-05-01 2009-10-13 Cephalon, Inc. Pyridopyrazines and derivatives thereof as ALK and c-Met inhibitors
CN101511796B (zh) 2006-09-05 2012-05-09 协和发酵麒麟株式会社 咪唑衍生物
JP5235887B2 (ja) 2006-09-20 2013-07-10 アエリー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
CL2007003874A1 (es) 2007-01-03 2008-05-16 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de benzamida; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedades cardiovasculares, hipertension, aterosclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardiaca, lesion isquemica, hipertensio
WO2008133955A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Exelixis, Inc. 6-phenylpyrimidinones as pim modulators
RU2010106974A (ru) 2007-08-07 2011-09-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Ариловые эфиры пирролидина в качестве антагонистов рецепторов nk3
CA2707445A1 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Biota Scientific Management Pty Ltd Tetrahydro-isoquinoline ppat inhibitors as antibacterial agents
CA2728054A1 (en) 2008-06-16 2009-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as nk2 receptor antagonists
WO2010005783A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidinyl and piperidinyl compounds useful as nhe-1 inhibitors
WO2010023161A1 (en) 2008-08-25 2010-03-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use
MX2011003312A (es) 2008-10-09 2011-04-26 Hoffmann La Roche Derivados de pirrolidina n-bencilo.
WO2010086259A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives as nk3 receptor antagonists
US8324250B2 (en) 2009-03-19 2012-12-04 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives as NK3 receptor antagonists
AR076332A1 (es) 2009-04-21 2011-06-01 Boehringer Ingelheim Int Derivados heterociclicos de 5-alquinil-piridinas, composiciones farmaceuticas que los comprenden y uso de los mismos para el tratamiento y/o prevencion del cancer, procesos inflamatorios, autoinmunes, y/o infecciones.
EA201270566A1 (ru) 2009-10-16 2012-11-30 Риб-Экс Фармасьютикалз, Инк. Противомикробные соединения и способы их получения и применения
UY33199A (es) 2010-01-26 2011-08-31 Boehringer Ingelheim Int 5-alquinil-pirimidinas.
US8507535B2 (en) 2010-07-07 2013-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Methyl-pyrrolidine ether derivatives
US9079880B2 (en) 2010-07-07 2015-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
MX2013005454A (es) 2010-11-15 2013-06-24 Abbvie Inc Inhibidores de nampt y rock.
MX2014012294A (es) 2012-04-12 2015-06-05 Ruga Corp Benzamidas sustituidas y sus usos.
IN2014MN02562A (zh) 2012-06-27 2015-07-24 4Sc Discovery Gmbh
AU2013286894B2 (en) * 2012-07-03 2017-12-07 Sagimet Biosciences Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis
CN103664878A (zh) 2012-09-12 2014-03-26 山东亨利医药科技有限责任公司 杂芳环及其衍生物类酪氨酸激酶抑制剂
EA201500362A1 (ru) 2012-10-05 2015-08-31 Кадмон Корпорейшн, Ллк Ингибиторы rho-киназы
HUE055618T2 (hu) * 2012-12-07 2021-12-28 Vertex Pharma 2-amino-N-(piperidin-1-il-piridin-3-il)-pirazolo-[1,5-alfa]-pirimidin-3-karboxamid, mint atr-kináz inhibítoraként használható vegyület
CA2898440A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Phthalazinones and isoquinolinones as rock inhibitors
TW201444798A (zh) 2013-02-28 2014-12-01 必治妥美雅史谷比公司 作爲強效ｒｏｃｋ１及ｒｏｃｋ２抑制劑之苯基吡唑衍生物
US9828345B2 (en) 2013-02-28 2017-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors

Patent Citations (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0533267A1 (en) * 1991-09-18 1993-03-24 Glaxo Group Limited Benzanilide derivatives as 5-HT1D antagonists
WO1995006637A1 (en) * 1993-09-03 1995-03-09 Smithkline Beecham Plc Indole and indoline derivatives as 5ht1d receptor antagonists
WO1995011243A1 (en) * 1993-10-19 1995-04-27 Smithkline Beecham Plc Benzanilide derivatives as 5ht-1d receptor antagonists
WO2000006085A2 (en) * 1998-07-28 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
WO2000066558A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists
WO2001070673A2 (en) * 2000-03-17 2001-09-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company CYCLIC β-AMINO ACID DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEASES AND TNF-$g(a)
WO2002064545A1 (en) * 2001-02-13 2002-08-22 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
WO2003068749A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-21 Glaxo Group Limited Vanilloid receptor modulators
WO2003087057A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives useful as histone deacetylase inhibitors
EP1553089A1 (en) * 2002-07-30 2005-07-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antagonist of melanin-concentrating hormone receptor comprising benzimidazole derivative as active ingredient
WO2004056774A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Neurogen Corporation Substituted biphenyl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators
WO2004072025A2 (de) * 2003-02-14 2004-08-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte n-arylheterozyklen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2005074643A2 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Smithkline Beecham Corporation Benzamide compounds useful as rock inhibitors
CN1960969A (zh) * 2004-04-01 2007-05-09 伊莱利利公司 组胺h3受体药物、其制备方法及治疗用途
WO2006127587A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
WO2007084667A2 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceutical, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
CN101903349A (zh) * 2007-08-27 2010-12-01 雅培股份有限两合公司 4-(4-吡啶基)-苯甲酰胺及其作为rock活性调节剂的应用
WO2009072643A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use thereof
WO2010077624A1 (en) * 2008-12-09 2010-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl carboxamides
WO2010080357A1 (en) * 2008-12-18 2010-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Serotonin 5-ht2b receptor inhibitors
WO2010137738A1 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds for the treatment of stress-related conditions
WO2010142752A1 (en) * 2009-06-11 2010-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Janus kinase inhibitor compounds and methods
WO2011073376A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Euroscreen S.A. Pyrrolidine or thiazolidine carboxylic acid derivatives, pharmaceutical composition and methods for use in treating metabolic disordersas as agonists of g- protein coupled receptor 43 (gpr43)
EP2743256A1 (en) * 2011-08-09 2014-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropaneamine compound
WO2013153539A1 (en) * 2012-04-13 2013-10-17 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Tricyclic compounds as tec kinase inhibitors
WO2014012614A1 (en) * 2012-07-17 2014-01-23 Ares Trading S.A. Fused triazole derivatives as gamma secretase modulators

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COLUMBUS,OHIO,US: "REGISTRY[Online]", 《REGISTRY》 *
MING YU ET AL.: "Identification of piperazine-bisamide GHSR antagonists for the treatment of obesity", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106924254A (zh) * 2015-12-31 2017-07-07 中国医学科学院药物研究所 黄连碱在制备预防和/或治疗***性红斑狼疮及其并发症药物中的应用
WO2021073592A1 (zh) * 2019-10-18 2021-04-22 南京明德新药研发有限公司 作为rho激酶抑制剂的苯并吡唑类化合物的盐型、晶型及其制备方法
CN114555561A (zh) * 2019-10-18 2022-05-27 南京明德新药研发有限公司 作为rho激酶抑制剂的苯并吡唑类化合物的盐型、晶型及其制备方法
US11702400B2 (en) 2019-10-18 2023-07-18 Medshine Discovery Inc. Salt types, crystal forms, and preparation methods for benzopyrazole compounds as RHO kinase inhibitors
CN114555561B (zh) * 2019-10-18 2023-08-11 南京明德新药研发有限公司 作为rho激酶抑制剂的苯并吡唑类化合物的盐型、晶型及其制备方法
WO2022100614A1 (zh) * 2020-11-11 2022-05-19 南京明德新药研发有限公司 苯并脲环衍生物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
ES2838573T3 (es) 2021-07-02
JP2017524026A (ja) 2017-08-24
WO2016028971A1 (en) 2016-02-25
US20170226105A1 (en) 2017-08-10
EP3183248A1 (en) 2017-06-28
CN107108581B (zh) 2020-06-23
JP6633618B2 (ja) 2020-01-22
US10112939B2 (en) 2018-10-30
EP3183248B1 (en) 2020-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105358547B (zh) 作为rock1和rock2抑制剂的苯基吡唑衍生物
CN107108581A (zh) 作为强效rock抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物
CN105102448B (zh) 作为rock1和rock2抑制剂的苯基吡唑衍生物
CN105073741B (zh) 作为rock抑制剂的酞嗪酮及异喹啉酮
CN105492444B (zh) 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物
CN105518005B (zh) 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物
EP3538525B1 (en) 3-substituted propionic acids as alpha v integrin inhibitors
CN110049977A (zh) 作为强效和选择性rock抑制剂的内酰胺、环状脲和氨基甲酸酯及***酮衍生物
CN107406426A (zh) 作为rock抑制剂的环状脲类
CN109153663A (zh) 作为rock抑制剂的***酮类化合物和四唑酮类化合物
CN109661396A (zh) 作为rock抑制剂的螺稠合环状脲
CN110869361B (zh) 用于治疗心力衰竭的rock的五元氨基杂环和5,6元或6,6元双环氨基杂环抑制剂
WO2004080966A1 (ja) 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
WO2012176763A1 (ja) 新規インダゾール誘導体
KR20200083543A (ko) 디아자스피로 rock 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant