CN103619817A - 新颖的二环含氮杂芳基tgr5受体调节剂 - Google Patents

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halo
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J.A.罗布尔
李俊
L.J.肯尼迪
S.J.沃尔克
王海夏
W.N.沃什伯恩
S.阿迈德
吴克扬
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Bristol Myers Squibb Co
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    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems

Abstract

本发明提供新颖的式I化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中m、Q、T、U、V、环A、X、Y、R3、R4、R4a、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R6a、R6b和R6c如本文所定义，其为TGR5G蛋白偶联受体调节剂。TGR5G蛋白偶联受体调节剂适用于治疗、预防或减缓需要TGR5G蛋白偶联受体调节剂疗法的疾病进展。因此，本发明还涉及包含这些新颖的化合物的组合物和通过使用任何这些新颖的化合物或包含任何所述新颖的化合物的组合物来治疗与TGR5G蛋白偶联受体活性有关的疾病或病症的方法。

Description

新颖的二环含氮杂芳基TGR5受体调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年4月28日提交的美国临时申请61/479,917的优先权，特此将其全部引入作为参考。
技术领域
本发明提供作为TGR5G蛋白偶联受体激动剂的新颖的二环含氮杂芳基化合物，含有它们的组合物，以及使用其(例如)预防和/或治疗与调节TGR5G蛋白偶联受体有关的疾病或障碍(例如糖尿病及肥胖症)的方法，所述化合物优选为四氢喹啉基、四氢环丙并喹啉基、二氢苯并噁嗪基、四氢苯并氮杂
Figure BDA0000447802480000011
基和四氢苯并氧氮杂
Figure BDA0000447802480000012
基化合物及其类似物。
背景技术
糖尿病是一种流行病，其为全世界第四大主要死亡原因、发达国家中肾病的主要原因和工业化国家中失明的主要原因。在2007年，由于生产力丧失和保健的相关费用，该疾病造成1740亿美元花费。最普遍形式2型糖尿病，靶向多个器官且为一种进行性疾病，随着其进展需要额外的治疗和费用。因此，新的和有区别的治疗可选方案代表主要未满足的医学需求。一项主要的最新治疗进展靶向肠促胰岛素轴(incretin axis)，并经由给予稳定GLP-1类似物来直接提供额外的高血糖素样肽-1(GLP-1)或经由抑制降解性蛋白水解酶(诸如二肽基肽酶IV(DPP4))来防止天然产生的GLP-1降解的疗法。相应地(In turn)，GLP-1可调节胰岛素分泌，使得胰岛素分泌和葡萄糖摄取增强。
胆汁酸在膳食脂质吸收和胆酸生物合成调控方面发挥必要的作用。虽然很久以来已知胆汁酸在膳食脂质吸收和胆固醇分解代谢中是必需的，但近年来已显现出胆汁酸作为信号传导分子的重要作用。胆汁酸为G蛋白偶联受体(GPCR)TGR5的配体并能活化核激素受体，诸如类法尼醇X受体a(FXR-a)。经由活化这些不同信号传导通道，胆汁酸不仅可调控它们自身的肠肝循环，还能调节甘油三酯、胆固醇、能量和葡萄糖稳态。因此，胆汁酸(BA)控制的信号传导通道是有希望用于治疗常见代谢性疾病(诸如肥胖症、II型糖尿病、高脂血症和动脉粥样硬化)的新颖的药物靶标。
通常称为TGR5(也称为GPBAR1、BG37、AXOR109、GPCR19和GPR131)的受体已经显示对胆汁酸有响应，并因此假定会介导最近发现的归于这些分子的信号传导特性。膜结合型受体高度表达在胆囊和整个肠道中，且也已报导其表达在肌细胞、单核细胞/巨噬细胞以及其它组织和器官中。已知TGR5受体与Gs型G蛋白偶联，所述Gs型G蛋白活化cAMP生物合成，认为其进而会介导一些或所有TGR5介导的生物学作用。
高血糖素样肽-1(GLP-1)由远端消化道中的L细胞产生并影响多种代谢参数，包括胰岛素分泌增强、高血糖素抑制和血糖降低。已经提出调节TGR5受体可刺激胃肠道中GLP-1分泌，其在作用于胰脏β细胞时因而会引起另外的葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)。已经表明TGR5受体信号传导还会增强肌肉中的氧化磷酸化和能量代谢并在其它糖尿病性损伤部位介导抗炎作用，其可共同或分别保持治疗所述疾病的潜在益处。已经报导对小鼠给予胆汁酸也可增加能量消耗，从而防止肥胖症和胰岛素抵抗。认为胆汁酸的该新颖的代谢效应依赖于2型碘甲状腺氨酸脱碘酶(D2)的诱导和T4向T3的转化，因为其在D2-/-小鼠中不存在。
相应地，单独或与其它药物组合活化TGR5的化合物可展示治疗炎性、过敏性、自身免疫性、代谢性、癌症和/或心血管疾病，尤其是糖尿病的一系列广泛效用。PCT公开号WO2010/093845A1、WO2011/071565A1、WO2010/059859A1、WO2010/016846A1、WO2009/026241A1、WO2008/067222A1、WO2008/097976A1和WO2008/067219A2公开了活化TGR5的化合物和治疗与TGR5有关的疾病的方法。所述参考文献还公开了制备这些化合物的各种方法。
发明内容
根据本发明，提供具有式I通式结构的化合物：
Figure BDA0000447802480000031
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中m、Q、T、U、V、环A、X、Y、R3、R4、R4a、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R6a、R6b和R6c如下文所定义。
本发明化合物可调节G蛋白偶联受体的活性。优选地，本发明化合物可调节TGR5G蛋白偶联受体(“TGR5”)的活性。因此，本发明化合物可用于治疗多种与TGR5有关的疾病或障碍，诸如糖尿病及相关病症、与糖尿病有关的微血管并发症、与糖尿病有关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成病症、肥胖症及其它病患(maladies)。可根据本发明预防、调节或治疗的与调节TGR5G蛋白偶联受体有关的疾病或障碍的实例包括，但不限于，糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病、神经病、肾病、伤口愈合延迟(delayed woundhealing)、动脉粥样硬化及其后遗症、心脏功能异常、心肌缺血、中风(stroke)、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心脏性缺血、血管再狭窄和胰腺炎。
另外，本发明涉及配制的产物，其中所选制剂制备如下：使用式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式Ij和实施例的化合物作为唯一活性成分，或者将以下成分组合：(a)式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式Ij和实施例的化合物(使用本文所列化合物实施方案中的任一种)和(b)另外的活性成分，例如二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂(例如选自沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)和阿格列汀(alogliptin)的成员)。
另外，本发明涉及配制的产物，其中所选制剂制备如下：使用式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式Ij和实施例的化合物作为唯一活性成分，或者将以下成分组合：(a)式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式Ij和实施例的化合物(使用本文所列化合物实施方案中的任一种)和(b)二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂，其中所述DPP4抑制剂为沙格列汀。
另外，本发明涉及配制的产物，其中所选制剂制备如下：使用式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式Ij和实施例的化合物作为唯一活性成分，或者将以下成分组合：(a)式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式Ij和实施例的化合物(使用本文所列化合物实施方案中的任一种)和(b)另外的活性成分，例如SGLT2抑制剂(例如选自以下的成员：3-(苯并[b]呋喃-5-基)-2',6'-二羟基-4'-甲基苯丙酮-2'-O-(6-O-甲氧羰基)-β-d-吡喃葡萄糖苷、根皮苷(phlorizin)、TS-033、达格列净(dapagliflozin)、舍格列净(sergiflozin)、AVE2268和坎格列净(canagliflozin))。
另外，本发明涉及配制的产物，其中所选制剂制备如下：使用式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式Ij和实施例的化合物作为唯一活性成分，或者将以下成分组合：(a)式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式Ij和实施例的化合物(使用本文所列化合物实施方案中的任一种)和(b)SGLT2抑制剂，其中所述SGLT2抑制剂为达格列净。
因此，在本发明的另一个实施方案中，提供式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式Ij和实施例的化合物、含有所述化合物的药物组合物及使用所述化合物的方法。具体而言，本发明提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式Ij和实施例的化合物，单独或与可药用载体组合。
此外，在本发明之另一个实施方案中，提供一种预防、调节或治疗与TGR5G蛋白偶联受体的活性有关的疾病或障碍(诸如上文和下文所定义的)进展或发作的方法，其中对需要治疗的哺乳动物(即人类)患者给予治疗有效量的式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式Ij和实施例的化合物。
本发明的化合物可单独、与本发明的其它化合物组合或与一或多种其它药剂组合使用。
此外，本发明提供一种预防、调节或治疗如上文和下文所定义的疾病的方法，其中对需要治疗的哺乳动物(即人类)患者给予治疗有效量的式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式Ij和实施例的化合物与另一种式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式Ij和实施例的化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂的组合。
具体实施方式
在一个实施方案中，本发明提供式I化合物：
其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
m为1或2；
Q为CR2aR2、O、-CR2aR2-O-、S、SO或SO2；
T为(C1-C5)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C5-10)-芳基或(C5-10)-杂芳基，所述基团都任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、2H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基，且其中所述烷基链的碳原子可用选自N、O和S的杂原子替换；
U为键、S、NR7a、O或(C3-C6)-环烷基；
V为键、-CH2-、O或(C3-C6)-环烷基；
环A为5员至6员芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基和卤代(C1-C6)烷基，且所述杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
X为键、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基、(C5-10)-芳基、(C5-10)-芳氧基、(C5-10)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C5-10)-芳基-氧基-(C1-C6)-烷基、(C5-10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基或杂芳基-(C1-C6)-烷基，其中所述杂芳基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子，且任何烷基、芳基和杂芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、-COOH、-NR28R29、-OH、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷氧基和卤代(C1-C6)-烷基；
Y为-(CR22R22a)n-W；
W为氢、-OH、氰基、可任选地取代有一个或多个R20的杂芳基、可任选地取代有一个或多个R20的杂环、-N(R18)R19、
Figure BDA0000447802480000061
Figure BDA0000447802480000062
Figure BDA0000447802480000071
Figure BDA0000447802480000081
其中氨基、羟基或酸性部分可连接在R18的任何位置；
R2为氢、-OH、氧代、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R2a为氢、-OH、氧代、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
或R2和R2a可任选地连接形成含有1至2个碳原子的连接基团；
R3为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
或R2和R3可任选地连接形成含有1至5个碳原子的连接基团，从而形成(C3-C7)-环烷基环、卤代(C3-C7)-环烷基环或芳基环；
R4在每次出现时独立地为氢、-OH、卤素、卤代(C1-C6)-烷基或(C1-C8)-烷基；
R4a在每次出现时独立地为氢、-OH、卤素、卤代(C1-C6)-烷基或(C1-C8)-烷基；
或R3和R4可任选地连接形成含有1至5个碳原子的连接基团，从而与它们所连接的碳一起形成(C3-C7)-环烷基环、卤代(C3-C7)-环烷基环或芳基环；
或R4和R4a可任选地连接形成含有1至4个碳原子的连接基团；
R5a为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5b为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5c为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5d为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5e为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
或R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的两个可与它们所连接的原子一起形成3员至8员环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R6a为氢、卤素或C1-C6烷基；
R6b为氢、卤素或C1-C6烷基；
R6c为氢、卤素或C1-C6烷基；
R7a为氢、C1-C6烷基或-CO2(C1-C6)-烷基；
n为0-6；
R16为H或-CN；
R18在每次出现时独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C12)-环烷基、稠合(C3-C18)-环烷基、(C1-C8)烷基-(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-(C3-C12)-环烷基、(C5-10)-芳基、(C5-C10)-芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基、杂环(C1-C8)烷基或杂环基，所述基团都任选地取代有一个或多个R20，且其中所述杂芳基和杂环基为4至10元且含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R19在每次出现时独立地为氢；(C1-C6)-烷基；(C3-C12)-环烷基；(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O及S的杂原子；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环可任选地取代有一个或多个R20；
或R18和R19与它们所连接的氮一起形成3员至8员环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子并任选地取代有一个或多个R20；
R20在每次出现时选自卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、-(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、氧代、硝基、-COOH、-SO3H、-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C6-C12)-芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-NR28C(=O)NR28R29、-NR28C(=NR29)NR28R29、-SR28、-S(=O)(=NR28)R29、-S(-OH)R29、-S(=O)R29、-S(=O)2R29、-NR29CO2(C1-C6)-烷基、-NR28SO2R19、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-C6)-烷基、(C6-10)芳氧基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-N(R28)R29R29、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；卤代(C1-C6)-烷基和卤代(C1-C6)-烷氧基；
R22在每次出现时独立地为氢、-OH、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基和卤代(C1-C6)-烷基；
R22a在每次出现时独立地为氢、-OH、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基及杂环可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基和卤代(C1-C6)-烷基；
R28和R29在每次出现时独立地为氢、(C3-C12)-环烷基或(C1-C8)烷基，其中所述环烷基和烷基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR38R39、-NR38R39、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR38R39、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR38R39、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR39)、-O-CR38R39-P(=O)(OH)(OR39)、-P(=O)(OH)(OR39)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；卤代(C1-C6)-烷基和卤代(C1-C6)-烷氧基；
或R28和R29与它们所连接的氮一起形成3员至8员环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R38和R39在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基；
或R38和R39与它们所连接的氮一起形成3员至8员环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中所述化合物为式Ia化合物：
Figure BDA0000447802480000111
在再一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中所述化合物为式Ib化合物：
Figure BDA0000447802480000112
Figure BDA0000447802480000121
在再一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中所述化合物为式Ic化合物：
在再一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中所述化合物为式Id化合物：
Figure BDA0000447802480000123
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中所述化合物为式Ie化合物：
Figure BDA0000447802480000131
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中所述化合物为式If化合物：
Figure BDA0000447802480000132
在再一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中所述化合物为式Ig化合物：
Figure BDA0000447802480000133
在再一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中所述化合物为式Ih化合物：
在再一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中所述化合物为式Ij化合物：
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中R22和R22a都为氢。
在再一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中R6a、R6b和R6c都为氢。
在再一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中V为键、-CH2-或O。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中V为键或O。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中V为键。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中U为O。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中V为键、-CH2-或O且U为O。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中V为键或O且U为O。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中V为键且U为O。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中R4、R4a、R6a、R6b、R6c、R22和R22a都为氢，V为键且U为O。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
W为可任选地取代有一个或多个R20的杂芳基、
Figure BDA0000447802480000151
Figure BDA0000447802480000152
Figure BDA0000447802480000171
在另一实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
W为可任选地取代有一个或多个R20的杂芳基、
Figure BDA0000447802480000181
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
W为可任选地取代有一个或多个R20的杂芳基、
Figure BDA0000447802480000182
Figure BDA0000447802480000191
在另一实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
W为可任选地取代有一个或多个R20的杂芳基、
Figure BDA0000447802480000201
Figure BDA0000447802480000202
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
W为
Figure BDA0000447802480000211
Figure BDA0000447802480000212
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中A为5员至6员芳基。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中A为6员芳基。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中A为苯基。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中A为5员至6员杂芳基，其中所述杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中A为吡唑基、噻唑基、四唑基、噻吩基或吡啶基。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中A为吡唑基、四唑基、噻吩基或吡啶基。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中A为吡唑基或噻唑基。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中A为吡唑基。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
m为1或2；
Q为CR2aR2、O、S、SO或SO2；
T为(C1-C5)-烷基，其可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基，且其中所述烷基链的碳原子可用选自N、O和S的杂原子替换；
U为键或O；
V为键、-CH2-、O或(C3-C6)-环烷基；
环A为5员至6员芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基和卤代(C1-C6)-烷基，且所述杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
X为键、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基、(C5-10)-芳基、(C5-10)-芳氧基、(C5-10)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C5-10)-芳基-氧基-(C1-C6)-烷基、(C5-10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基或杂芳基-(C1-C6)-烷基，其中所述杂芳基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子，且任何烷基、芳基和杂芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷氧基和卤代(C1-C6)-烷基；
Y为-(CR22R22a)n-W；
W为可任选地取代有一个或多个R20的杂芳基、可任选地取代有一个或多个R20的杂环、-N(R18)R19、
Figure BDA0000447802480000221
Figure BDA0000447802480000231
Figure BDA0000447802480000241
R2为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R2a为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
或R2与R2a可任选地连接形成含有1至2个碳原子的连接基团；
R3为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
或R2与R3可任选地连接形成含有1至2个碳原子的连接基团，从而形成(C3-C4)-环烷基环、卤代(C3-C4)-环烷基环或芳基环；
R4在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基；
R4a在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基；
或R4与R4a可任选地连接形成含有1至2个碳原子的连接基团；
R5a为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5b为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5c为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5d为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5e为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
或R5a、R5b、R5c、R5d或R5e中的两者可与它们所连接的原子一起形成3员至8员环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R6a为氢、卤素或C1-C6烷基；
R6b为氢、卤素或C1-C6烷基；
R6c为氢、卤素或C1-C6烷基；
n为0-4；
R16为H或-CN；
R18在每次出现时独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C8)烷基-(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)烷基、(C5-10)-芳基、(C5-C10)-芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基或杂环基，所述基团都可任选地取代有一个或多个R20，且其中所述杂芳基和杂环基为4至10元且含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R19在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环可任选地取代有一个或多个R20；
或R18和R19与它们所连接的氮一起形成3员至8员环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子且任选地取代有一个或多个R20；
R20在每次出现时选自卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、-(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、氧代、硝基、-COOH、-SO3H、-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C6-C12)-芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-NR28C(=O)NR28R29、-NR28C(=NR29)NR28R29、-SR28、-S(=O)(=NR28)R29、-S(-OH)R29、-S(=O)R29、-NR29CO2(C1-C6)-烷基、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-C6)-烷基、(C6-10)芳氧基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；卤代(C1-C6)-烷基和卤代(C1-C6)-烷氧基；
R22在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基和卤代(C1-C6)-烷基；
R22a在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基和卤代(C1-C6)-烷基；
R28和R29在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR38R39、-NR38R39、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR38R39；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR38R39、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR39)、-O-CR38R39-P(=O)(OH)(OR39)、-P(=O)(OH)(OR39)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；
或R28和R29与它们所连接的氮一起形成3员至8员环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R38和R39在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基；
或R38和R39与它们所连接的氮一起形成3员至8员环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
m为1或2；
Q为CR2aR2、O、S、SO或SO2；
T为(C1-C5)-烷基或(C2-C6)-烯基，所述基团都任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、2H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基，且其中所述烷基链的碳原子可用选自N、O和S的杂原子替换；
U为键、NR7a或O；
V为键、-CH2-或O；
环A为5员至6员芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基和卤代(C1-C6)-烷基，且所述杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
X为键、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基、(C5-10)-芳基、(C5-10)-芳氧基、(C5-10)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C5-10)-芳基-氧基-(C1-C6)-烷基、(C5-10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基或杂芳基-(C1-C6)-烷基，其中所述杂芳基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子，且任何烷基、芳基和杂芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、-NR28R29、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷氧基和卤代(C1-C6)-烷基；
Y为-(CR22R22a)n-W；
W为可任选地取代有一个或多个R20的杂芳基、-N(R18)R19、
Figure BDA0000447802480000272
Figure BDA0000447802480000281
Figure BDA0000447802480000291
R2为氢、-OH、氧代、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R2a为氢、-OH、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
或R2和R2a可任选地连接形成含有1至2个碳原子的连接基团；
R3为氢、(C1-C6)-烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
或R2和R3可任选地连接形成含有1至5个碳原子的连接基团，从而形成(C3-C7)-环烷基环、卤代(C3-C7)-环烷基环或芳基环；
R4在每次出现时独立地为氢、-OH、卤素或(C1-C8)烷基；
R4a在每次出现时独立地为氢、-OH、卤素或(C1-C8)烷基；
或R4和R4a可任选地连接形成含有1至3个碳原子的连接基团；
R5a为氢、卤素、C1-C6烷基、CN、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5b为氢、卤素、C1-C6烷基、CN、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5c为氢、卤素、C1-C6烷基、CN、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5d为氢、卤素、C1-C6烷基、CN、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5e为氢、卤素、C1-C6烷基、CN、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
或R5a、R5b、R5c、R5d或R5e中的两者可与它们所连接的原子一起形成3员至8员环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R6a为氢、卤素或C1-C6烷基；
R6b为氢、卤素或C1-C6烷基；
R6c为氢、卤素或C1-C6烷基；
R7a为氢或C1-C6烷基；
n为0-5；
R16为H或-CN；
R18在每次出现时独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C8)烷基-(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)烷基、(C5-10)-芳基、(C5-C10)-芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基或杂环基，所述基团都可任选地取代有一个或多个R20，且其中所述杂芳基和杂环基为4至10元且含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R19在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-10)-芳基；或4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环可任选地取代有一个或多个R20；
或R18和R19与它们所连接的氮一起形成3员至8员环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子并任选地取代有一个或多个R20；
R20在每次出现时选自卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、-(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、氧代、硝基、-COOH、-SO3H、-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C6-C12)-芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-NR28C(=O)NR28R29、-NR28C(=NR29)NR28R29、-SR28、-S(=O)(=NR28)R29、-S(-OH)R29、-S(=O)R29、-S(=O)2R29、-NR29CO2(C1-C6)-烷基、-NR28SO2R19、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-C6)-烷基、(C6-10)芳氧基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-N(R28)R29R29、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；卤代(C1-C6)-烷基和卤代(C1-C6)-烷氧基；
R22在每次出现时独立地为氢、-OH、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基和卤代(C1-C6)-烷基；
R22a在每次出现时独立地为氢、-OH、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基和卤代(C1-C6)烷基；
R28和R29在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR38R39、-NR38R39、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR38R39；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR38R39、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR39)、-O-CR38R39-P(=O)(OH)(OR39)、-P(=O)(OH)(OR39)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；卤代(C1-C6)-烷基和卤代(C1-C6)-烷氧基；
或R28和R29与它们所连接的氮一起形成3员至8员环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R38和R39在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基；
或R38和R39与它们所连接的氮一起形成3员至8员环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
m为1或2；
Q为CR2aR2、O或S；
T为(C1-C5)-烷基，其可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、2H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基，且其中所述烷基链的碳原子可用选自N、O及S的杂原子替换；
U为键或O；
V为键或O；
环A为5员至6员芳基或杂芳基，其中所述芳基及杂芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基和卤代(C1-C6)-烷基且所述杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
X为键、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基、(C5-10)-芳基、(C5-10)-芳氧基、(C5-10)-芳基-(C1-C6)-烷基或杂芳基-(C1-C6)-烷基，其中所述杂芳基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子，且任何烷基、芳基和杂芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)环烷基、(C3-C12)-环烷氧基和卤代(C1-C6)-烷基；
Y为-(CR22R22a)n-W；
W为可任选地取代有一个或多个R20的杂芳基、
Figure BDA0000447802480000321
Figure BDA0000447802480000331
Figure BDA0000447802480000341
R2为氢、OH、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R2a为氢、-OH、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
或R2和R2a可任选地连接形成含有1至2个碳原子的连接基团；
R3为氢或(C1-C6)烷基；
或R2和R3可任选地连接形成含有1至5个碳原子的连接基团，从而形成(C3-C7)-环烷基环、卤代(C3-C7)-环烷基环或芳基环；
R4在每次出现时独立地为氢、-OH或(C1-C8)烷基；
R4a在每次出现时独立地为氢、-OH或(C1-C8)烷基；
或R4和R4a可任选地连接形成含有1至2个碳原子的连接基团；
R5a为氢、卤素、C1-C6烷基、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5b为氢、卤素、C1-C6烷基、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5c为氢、卤素、C1-C6烷基、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5d为氢、卤素、C1-C6烷基、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5e为氢、卤素、C1-C6烷基、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
或R5a、R5b、R5c、R5d或R5e中的两者可与它们所连接的原子一起形成3员至8员环，所述环可任选含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R6a为氢或C1-C6烷基；
R6b为氢或C1-C6烷基；
R6c为氢或C1-C6烷基；
n为0-3；
R18在每次出现时独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C12)-环烷基、(C5-10)-芳基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基或杂环基，所述基团都可任选地取代有一个或多个R20，且其中所述杂芳基和杂环含有4至10个成员且含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R19在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-10)-芳基；或4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O及S的杂原子，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环可任选地取代有一个或多个R20；
或R18和R19与它们所连接的氮一起形成3员至8员环，所述环可任选含有1至4个选自N、O和S的杂原子且任选地取代有一个或多个R20；
R20在每次出现时选自卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、-(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、氧代、硝基、-COOH、-SO3H、-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C6-C12)-芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-NR28C(=O)NR28R29、-NR28C(=NR29)NR28R29、-SR28、-S(=O)(=NR28)R29、-S(-OH)R29、-S(=O)R29、-S(=O)2R29、-NR29CO2(C1-C6)-烷基、-NR28SO2R19、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-10)芳氧基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；卤代(C1-C6)-烷基和卤代(C1-C6)-烷氧基；
R22在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基和卤代(C1-C6)-烷基；
R22a在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基和卤代(C1-C6)-烷基；
R28和R29在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR38R39、-NR38R39、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR38R39；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR38R39、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR39)、-O-CR38R39-P(=O)(OH)(OR39)、-P(=O)(OH)(OR39)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；卤代(C1-C6)-烷基和卤代(C1-C6)-烷氧基；
或R28和R29与它们所连接的氮一起形成3员至8员环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R38和R39在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基；
或R38和R39与它们所连接的氮一起形成3员至8员环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
m为1或2；
Q为CR2aR2或O；
T为(C1-C4)烷基，其可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、2H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
U为键或O；
V为键或O；
环A为5员至6员芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN和卤代(C1-C6)-烷基，且所述杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
X为键、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基、(C5-10)-芳基、(C5-10)-芳氧基或(C5-10)-芳基-(C1-C6)-烷基，其中任何烷基和芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷氧基和卤代(C1-C6)-烷基；
Y为-(CR22R22a)n-W；
W为可任选地取代有一个或多个R20的杂芳基、
Figure BDA0000447802480000371
Figure BDA0000447802480000372
Figure BDA0000447802480000381
R2为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R2a为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R3为氢或(C1-C6)-烷基；
或R2和R3可任选地连接形成含有1至5个碳原子的连接基团，从而形成(C3-C7)-环烷基环、卤代(C3-C7)-环烷基环或芳基环；
R4在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基；
R4a在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基；
或R4和R4a可任选地连接形成含有1至2个碳原子的连接基团；
R5a为氢、卤素、C1-C6烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5b为氢、卤素、C1-C6烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5c为氢、卤素、C1-C6烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5d为氢、卤素、C1-C6烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5e为氢、卤素、C1-C6烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
或R5a、R5b、R5c、R5d或R5e中的两者可与它们所连接的原子一起形成3员至8员环，所述环可任选含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R6a为氢或C1-C6烷基；
R6b为氢或C1-C6烷基；
R6c为氢或C1-C6烷基；
n为0-2；
R18在每次出现时独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C12)-环烷基、(C5-10)-芳基、杂芳基或杂芳基(C1-C8)烷基，所述基团都可任选地取代有一个或多个R20，且其中所述杂芳基含有4至10个成员并含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R19在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-10)芳基；或4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
或R18和R19与它们所连接的氮一起形成3员至8员环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子并任选地取代有一个或多个R20；
R20在每次出现时选自卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、-(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、氧代、硝基、-COOH、-SO3H、-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C6-C12)-芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-NR28C(=O)NR28R29、-NR28C(=NR29)NR28R29、-SR28、-S(=O)(=NR28)R29、-S(-OH)R29、-S(=O)R29、-NR29CO2(C1-C6)-烷基、-NR28SO2R19、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-10)芳氧基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；卤代(C1-C6)-烷基和卤代(C1-C6)-烷氧基；
R22在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-10)芳基；或4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)环烷基和卤代(C1-C6)烷基；
R22a在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-10)芳基；或4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基和卤代(C1-C6)-烷基；
R28和R29在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR38R39、-NR38R39、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR38R39；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR38R39、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR39)、-O-CR38R39-P(=O)(OH)(OR39)、-P(=O)(OH)(OR39)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；卤代(C1-C6)-烷基和卤代(C1-C6)-烷氧基；
或R28和R29与它们所连接的氮一起形成3员至8员环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R38和R39在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基；
或R38和R39与它们所连接的氮一起形成3员至8员环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
m为1或2；
Q为CHR2或O；
T为(C1-C4)-烷基，其可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
U为O；
V为键；
环A为5员至6员芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN和卤代(C1-C6)-烷基，且所述杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
X为键、(C3-C6)-环烷基、(C5-10)-芳基、(C5-10)-芳氧基或(C5-10)-芳基-(C1-C6)-烷基，其中任何芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷氧基和卤代(C1-C6)-烷基；
Y为-(CR22R22a)n-W；
W为可任选地取代有一个或多个R20的杂芳基、
Figure BDA0000447802480000411
Figure BDA0000447802480000412
Figure BDA0000447802480000421
R2为氢、(C1-C6)-烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R3为氢或(C1-C6)-烷基；
或R2与R3可任选地连接形成含有1至3个碳原子的连接基团，从而形成(C3-C5)-环烷基环、卤代(C3-C5)-环烷基环或芳基环；
R4和R4a为氢；
R5a为氢、卤素、C1-C6烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5b为氢、卤素、C1-C6烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5c为氢、卤素、C1-C6烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5d为氢、卤素、C1-C6烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5e为氢、卤素、C1-C6烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R6a、R6b和R6c为氢；
n为0-2；
R18在每次出现时独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C12)-环烷基、(C5-10)-芳基或杂芳基，所述基团都可任选地取代有一个或多个R20，且其中所述杂芳基含有4至10个成员并含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R19在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基或(C6-10)-芳基；
或R18和R19与它们所连接的氮一起形成3员至8员环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子并任选地取代有一个或多个R20；
R20在每次出现时选自卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、-(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、氧代、硝基、-COOH、-SO3H、-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C6-C12)-芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-NR28C(=O)NR28R29、-NR28C(=NR29)NR28R29、-SR28、-S(=O)(=NR28)R29、-S(-OH)R29、-S(=O)R29、-NR29CO2(C1-C6)-烷基、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-C6)-烷基、(C6-10)芳氧基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；卤代(C1-C6)-烷基和卤代(C1-C6)-烷氧基；
R22在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-10)芳基；或4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R22a在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-10)芳基；或4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R28和R29在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR38R39、-NR38R39、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR38R39；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR38R39、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR39)、-O-CR38R39-P(=O)(OH)(OR39)、-P(=O)(OH)(OR39)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；卤代(C1-C6)-烷基和卤代(C1-C6)-烷氧基；
或R28和R29与它们所连接的氮一起形成3员至8员环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R38和R39在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基；
或R38和R39与它们所连接的氮一起形成3员至8员环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
m为1或2；
Q为CHR2；
T为(C1-C4)-烷基；
U为O；
V为键；
环A为5员至6员芳基或杂芳基，其中所述杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
X为键、(C3-C6)-环烷基、(C5-10)-芳基或(C5-10)-芳基-(C1-C6)烷基，其中任何芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷氧基和卤代(C1-C6)-烷基；
Y为-(CR22R22a)n-W；
W为
Figure BDA0000447802480000441
Figure BDA0000447802480000442
Figure BDA0000447802480000451
R2和R3为氢；
或R2和R3可任选地连接形成含有1至3个碳原子的连接基团，从而形成(C3-C5)-环烷基环、卤代(C3-C5)-环烷基环或芳基环；
R4和R4a为氢；
R5a为氢、卤素或C1-C6烷基；
R5b为氢、卤素或C1-C6烷基；
R5c为氢、卤素或C1-C6烷基；
R5d为氢、卤素或C1-C6烷基；
R5e为氢、卤素或C1-C6烷基；
R6a、R6b和R6c为氢；
n为0-2；
R18在每次出现时独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C12)-环烷基或(C5-10)-芳基，所述基团都可任选地取代有一个或多个R20；
R19在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C12)-环烷基；
R20在每次出现时选自卤代、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、-(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、氧代、硝基、-COOH、-SO3H、-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C6-C12)-芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-NR28C(=O)NR28R29、-NR28C(=NR29)NR28R29、-SR28、-S(=O)(=NR28)R29、-S(-OH)R29、-S(=O)R29、-NR29CO2(C1-C6)-烷基、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-C6)-烷基、(C6-10)芳氧基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；卤代(C1-C6)-烷基及卤代(C1-C6)-烷氧基；
R22在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基或(C6-10)芳基；
R22a在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基或(C6-10)芳基；
R28和R29在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR38R39、-NR38R39、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR38R39；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR38R39、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR39)、-O-CR38R39-P(=O)(OH)(OR39)、-P(=O)(OH)(OR39)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；卤代(C1-C6)-烷基和卤代(C1-C6)-烷氧基；且
R38和R39在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
m为1或2；
Q为CHR2；
T为(C1-C4)-烷基；
U为O；
V为键；
A为5员至6员芳基或杂芳基，其中所述杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
X为键、(C5-10)-芳基或(C5-10)-芳基-(C1-C6)-烷基，其中任何芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷氧基和卤代(C1-C6)-烷基；
Y为-(CR22R22a)n-W；
W为
Figure BDA0000447802480000471
Figure BDA0000447802480000472
Figure BDA0000447802480000481
R2和R3为氢；
或R2和R3可任选地连接形成含有1至3个碳原子的连接基团，从而形成(C3-C5)-环烷基环、卤代(C3-C5)-环烷基环或芳基环；
R4和R4a为氢；
R5a为氢、卤素或C1-C6烷基；
R5b为氢、卤素或C1-C6烷基；
R5c为氢、卤素或C1-C6烷基；
R5d为氢、卤素或C1-C6烷基；
R5e为氢、卤素或C1-C6烷基；
R6a、R6b及R6c为氢；
n为0-2；
R18在每次出现时独立地为(C1-C8)烷基或(C3-C12)-环烷基，所述基团都可任选地取代有一个或多个R20取代；
R19在每次出现时独立地为氢或(C1-C6)烷基；
R20在每次出现时选自卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、-(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、氧代、硝基、-COOH、-SO3H、-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C6-C12)-芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-NR28C(=O)NR28R29、-NR28C(=NR29)NR28R29、-SR28、-S(=O)(=NR28)R29、-S(-OH)R29、-S(=O)R29、-NR29CO2(C1-C6)-烷基、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-C6)-烷基、(C6-10)芳氧基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；卤代(C1-C6)-烷基和卤代(C1-C6)-烷氧基；
R22在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基或(C6-10)芳基；
R22a在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基或(C6-10)芳基；
R28和R29在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR38R39、-NR38R39、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR38R39；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR38R39、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR39)、-O-CR38R39-P(=O)(OH)(OR39)、-P(=O)(OH)(OR39)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；卤代(C1-C6)-烷基和卤代(C1-C6)-烷氧基；且
R38和R39在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
m为1或2；
Q为CHR2；
T为(C1-C4)-烷基；
U为O；
V为键；
环A为苯基、吡唑基、四唑基、噻吩基或吡啶基；
X为键或(C5-10)-芳基-(C1-C6)-烷基，其中所述芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷氧基和卤代(C1-C6)-烷基；
Y为-(CR22R22a)n-W；
W为
Figure BDA0000447802480000501
Figure BDA0000447802480000502
R2、R3、R4和R4a为氢；
R5a为氢、Cl、F或甲基；
R5b为氢、Cl、F或甲基；
R5c为氢、Cl、F或甲基；
R5d为氢、Cl、F或甲基；
R5e为氢、Cl、F或甲基；
R6a、R6b和R6c为氢；
n为0-2；
R18在每次出现时独立地为(C1-C8)烷基，其可任选地取代有一个或多个R20；
R19在每次出现时独立地为氢或(C1-C6)-烷基；
R20在每次出现时选自卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、-(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、氧代、硝基、-COOH、-SO3H、-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C6-C12)-芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-NR28C(=O)NR28R29、-NR28C(=NR29)NR28R29、-SR28、-S(=O)(=NR28)R29、-S(-OH)R29、-S(=O)R29、-NR29CO2(C1-C6)-烷基、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-C6)-烷基、(C6-10)芳氧基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；卤代(C1-C6)-烷基和卤代(C1-C6)-烷氧基；
R22在每次出现时独立地为氢或(C1-C6)-烷基；
R22a在每次出现时独立地为氢或(C1-C6)-烷基；
R28和R29在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR38R39、-NR38R39、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR38R39；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR38R39、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR39)、-O-CR38R39-P(=O)(OH)(OR39)、-P(=O)(OH)(OR39)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；卤代(C1-C6)-烷基和卤代(C1-C6)-烷氧基；且
R38和R39在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
m为1；
Q为CHR2；
T为(C1-C4)-烷基；
U为O；
V为键；
环A为苯基、吡唑基、四唑基、噻吩基或吡啶基；
X为键或苯基-(C1-C6)-烷基，其中所述苯基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN和卤代(C1-C6)-烷基；
Y为-(CR22R22a)n-W；
W为
Figure BDA0000447802480000521
Figure BDA0000447802480000522
Figure BDA0000447802480000531
R2、R3、R4和R4a为氢；
R5a为氢、Cl、F或甲基；
R5b为氢、Cl、F或甲基；
R5c为氢、Cl、F或甲基；
R5d为氢、Cl、F或甲基；
R5e为氢、Cl、F或甲基；
R6a、R6b和R6c为氢；
n为0或1；
R18在每次出现时独立地为(C1-C6)-烷基，其可任选地取代有一个或多个R20取代；
R19在每次出现时独立地为氢或(C1-C6)-烷基；
R20在每次出现时选自卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、-(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、氧代、硝基、-COOH、-SO3H、-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C6-C12)-芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-NR28C(=O)NR28R29、-NR28C(=NR29)NR28R29、-SR28、-S(=O)(=NR28)R29、-S(-OH)R29、-S(=O)R29、-NR29CO2(C1-C6)-烷基、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-C6)-烷基、(C6-10)芳氧基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29；-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基；4员至10员杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；4员至10员杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；卤代(C1-C6)-烷基和卤代(C1-C6)-烷氧基；
R22和R22a为氢；且
R28和R29在每次出现时独立地为氢或(C1-C6)-烷基。
术语“式I”、“式Ia”、“式Ib”、“式Ic”、“式Id”、“式Ie”、“式If”、“式Ig”、“式Ih”、“式Ij”及其所有实施方案应包括其对映异构体、非对映异构体、前药、溶剂合物和盐(具体而言为其对映异构体、非对映异构体和可药用盐)。
在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物，或其对映异构体、非对映异构体或可药用盐，其中所述化合物选自实施例中的一种，优选实施例29、32、32G、43、69B、69C、69E、69F、69G、69H、81、82、83、110T、112、138A、142、146R、168F、168J、171、176、177、179、182、222、231、238、240、242、244、248、249、250、251、257、270、273、275、282、297、302、316、336、350、352、354、358、367、375、392、418、430、434、436、448、500、521、527、534、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、597、600、614、617、626、628、635、662、672、685、690、693、698、699、702、703、719、730、784、786、792、830、836、848、864、878、887、891、896、914、916、924A、924B和934，更优选实施例69B、69C、69E、69G、69H、69F、83、138A、146R、171、176、177、179、222、231、238、240、242、244、248、250、350、354、358、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、600、614、662、672、685、690、698、699、702、703、878、891、914、916、924A和924B，最优选实施例83、138A、250、350、566、574、577、581、592、662、698、891、914、916、924A和924B。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij化合物或其对映异构体、非对映异构体或可药用盐，及可药用载体，所述化合物优选地为选自实施例中的一种，更优选实施例29、32、32G、43、69B、69C、69E、69F、69G、69H、81、82、83、110T、112、138A、142、146R、168F、168J、171、176、177、179、182、222、231、238、240、242、244、248、249、250、251、257、270、273、275、282、297、302、316、336、350、352、354、358、367、375、392、418、430、434、436、448、500、521、527、534、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、597、600、614、617、626、628、635、662、672、685、690、693、698、699、702、703、719、730、784、786、792、830、836、848、864、878、887、891、896、914、916、924A、924B和934，更优选选自实施例69B、69C、69E、69G、69H、69F、83、138A、146R、171、176、177、179、222、231、238、240、242、244、248、250、350、354、358、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、600、614、662、672、685、690、698、699、702、703、878、891、914、916、924A和924B，最优选选自实施例83、138A、250、350、566、574、577、581、592、662、698、891、914、916、924A和924B。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij化合物或其对映异构体、非对映异构体或可药用盐，及一种或多种其它治疗活性剂，所述化合物优选地选自实施例中的一种，更优选实施例29、32、32G、43、69B、69C、69E、69F、69G、69H、81、82、83、110T、112、138A、142、146R、168F、168J、171、176、177、179、182、222、231、238、240、242、244、248、249、250、251、257、270、273、275、282、297、302、316、336、350、352、354、358、367、375、392、418、430、434、436、448、500、521、527、534、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、597、600、614、617、626、628、635、662、672、685、690、693、698、699、702、703、719、730、784、786、792、830、836、848、864、878、887、891、896、914、916、924A、924B和934，更优选实施例69B、69C、69E、69G、69H、69F、83、138A、146R、171、176、177、179、222、231、238、240、242、244、248、250、350、354、358、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、600、614、662、672、685、690、698、699、702、703、878、891、914、916、924A和924B，最优选实施例83、138A、250、350、566、574、577、581、592、662、698、891、914、916、924A和924B。
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其中所选组合物通过将以下成分组合来制备：(a)式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij化合物，所述化合物优选地选自实施例中的一种，更优选实施例29、32、32G、43、69B、69C、69E、69F、69G、69H、81、82、83、110T、112、138A、142、146R、168F、168J、171、176、177、179、182、222、231、238、240、242、244、248、249、250、251、257、270、273、275、282、297、302、316、336、350、352、354、358、367、375、392、418、430、434、436、448、500、521、527、534、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、597、600、614、617、626、628、635、662、672、685、690、693、698、699、702、703、719、730、784、786、792、830、836、848、864、878、887、891、896、914、916、924A、924B和934，更优选实施例69B、69C、69E、69G、69H、69F、83、138A、146R、171、176、177、179、222、231、238、240、242、244、248、250、350、354、358、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、600、614、662、672、685、690、698、699、702、703、878、891、914、916、924A和924B，最优选实施例83、138A、250、350、566、574、577、581、592、662、698、891、914、916、924A和924B(使用上文所列的化合物实施方案中的任一种)，和(b)二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂(例如，选自沙格列汀、西他列汀、维格列汀及阿格列汀的成员)。
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其中所选组合物通过将以下成分组合来制备：(a)式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij化合物，所述化合物优选地选自实施例中的一种，更优选实施例29、32、32G、43、69B、69C、69E、69F、69G、69H、81、82、83、110T、112、138A、142、146R、168F、168J、171、176、177、179、182、222、231、238、240、242、244、248、249、250、251、257、270、273、275、282、297、302、316、336、350、352、354、358、367、375、392、418、430、434、436、448、500、521、527、534、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、597、600、614、617、626、628、635、662、672、685、690、693、698、699、702、703、719、730、784、786、792、830、836、848、864、878、887、891、896、914、916、924A、924B和934，更优选实施例69B、69C、69E、69G、69H、69F、83、138A、146R、171、176、177、179、222、231、238、240、242、244、248、250、350、354、358、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、600、614、662、672、685、690、698、699、702、703、878、891、914、916、924A和924B，最优选实施例83、138A、250、350、566、574、577、581、592、662、698、891、914、916、924A和924B(使用上文所列的化合物实施方案中的任一种)，和(b)二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂，其中所述DPP4抑制剂为沙格列汀。
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其中所选组合物通过将以下成分组合来制备：(a)式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij化合物，所述化合物优选地选自实施例中的一种，更优选实施例29、32、32G、43、69B、69C、69E、69F、69G、69H、81、82、83、110T、112、138A、142、146R、168F、168J、171、176、177、179、182、222、231、238、240、242、244、248、249、250、251、257、270、273、275、282、297、302、316、336、350、352、354、358、367、375、392、418、430、434、436、448、500、521、527、534、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、597、600、614、617、626、628、635、662、672、685、690、693、698、699、702、703、719、730、784、786、792、830、836、848、864、878、887、891、896、914、916、924A、924B和934，更优选实施例69B、69C、69E、69G、69H、69F、83、138A、146R、171、176、177、179、222、231、238、240、242、244、248、250、350、354、358、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、600、614、662、672、685、690、698、699、702、703、878、891、914、916、924A和924B，最优选实施例83、138A、250、350、566、574、577、581、592、662、698、891、914、916、924A和924B(使用上文所列的化合物实施方案中的任一种)，和(b)SGLT2抑制剂(例如，选自以下的成员：3-(苯并[b]呋喃-5-基)-2',6'-二羟基-4'-甲基苯丙酮-2'-O-(6-O-甲氧羰基)-β-d-吡喃葡萄糖苷、根皮苷、TS-033、达格列净、舍格列净、AVE2268和坎格列净)。
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其中所选组合物通过将以下成分组合来制备：(a)式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij化合物，所述化合物优选地选自实施例中的一种，更优选实施例29、32、32G、43、69B、69C、69E、69F、69G、69H、81、82、83、110T、112、138A、142、146R、168F、168J、171、176、177、179、182、222、231、238、240、242、244、248、249、250、251、257、270、273、275、282、297、302、316、336、350、352、354、358、367、375、392、418、430、434、436、448、500、521、527、534、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、597、600、614、617、626、628、635、662、672、685、690、693、698、699、702、703、719、730、784、786、792、830、836、848、864、878、887、891、896、914、916、924A、924B和934，更优选实施例69B、69C、69E、69G、69H、69F、83、138A、146R、171、176、177、179、222、231、238、240、242、244、248、250、350、354、358、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、600、614、662、672、685、690、698、699、702、703、878、891、914、916、924A和924B，最优选实施例83、138A、250、350、566、574、577、581、592、662、698、891、914、916、924A和924B(使用上文所列的化合物实施方案中的任一种)，和(b)SGLT2抑制剂，其中所述SGLT2抑制剂为达格列净。
在一个实施方案中，本发明涉及调节TGR5G蛋白偶联受体活性的方法，其包括对有需要的哺乳动物患者(例如，人类患者)给予治疗有效量的式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij化合物，单独或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药，所述化合物优选地选自实施例中的一种，更优选实施例29、32、32G、43、69B、69C、69E、69F、69G、69H、81、82、83、110T、112、138A、142、146R、168F、168J、171、176、177、179、182、222、231、238、240、242、244、248、249、250、251、257、270、273、275、282、297、302、316、336、350、352、354、358、367、375、392、418、430、434、436、448、500、521、527、534、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、597、600、614、617、626、628、635、662、672、685、690、693、698、699、702、703、719、730、784、786、792、830、836、848、864、878、887、891、896、914、916、924A、924B和934，更优选实施例69B、69C、69E、69G、69H、69F、83、138A、146R、171、176、177、179、222、231、238、240、242、244、248、250、350、354、358、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、600、614、662、672、685、690、698、699、702、703、878、891、914、916、924A和924B，最优选实施例83、138A、250、350、566、574、577、581、592、662、698、891、914、916、924A和924B。
在一个实施方案中，本发明涉及预防、调节或治疗与调节TGR5G蛋白偶联受体有关的疾病或障碍进展或发作的方法，其包括对需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如，人类患者)给予治疗有效量的式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij化合物，单独或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药，所述化合物优选地选自实施例中的任一种，更优选实施例29、32、32G、43、69B、69C、69E、69F、69G、69H、81、82、83、110T、112、138A、142、146R、168F、168J、171、176、177、179、182、222、231、238、240、242、244、248、249、250、251、257、270、273、275、282、297、302、316、336、350、352、354、358、367、375、392、418、430、434、436、448、500、521、527、534、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、597、600、614、617、626、628、635、662、672、685、690、693、698、699、702、703、719、730、784、786、792、830、836、848、864、878、887、891、896、914、916、924A、924B和934，更优选实施例69B、69C、69E、69G、69H、69F、83、138A、146R、171、176、177、179、222、231、238、240、242、244、248、250、350、354、358、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、600、614、662、672、685、690、698、699、702、703、878、891、914、916、924A和924B，最优选实施例83、138A、250、350、566、574、577、581、592、662、698、891、914、916、924A和924B。
可根据本发明预防、调节或治疗的与调节TGR5G蛋白偶联受体有关的疾病或障碍的实例包括，但不限于，糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病、神经病、肾病、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心脏功能异常、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心脏性缺血、感染、癌症、血管再狭窄和胰腺炎。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防、调节或治疗糖尿病、高血糖症、肥胖症、血脂异常和高血压进展或发作的方法，其包括对需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如，人类患者)给予治疗有效量的式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij化合物，单独或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药，所述化合物优选地选自实施例中的任一种，更优选实施例29、32、32G、43、69B、69C、69E、69F、69G、69H、81、82、83、110T、112、138A、142、146R、168F、168J、171、176、177、179、182、222、231、238、240、242、244、248、249、250、251、257、270、273、275、282、297、302、316、336、350、352、354、358、367、375、392、418、430、434、436、448、500、521、527、534、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、597、600、614、617、626、628、635、662、672、685、690、693、698、699、702、703、719、730、784、786、792、830、836、848、864、878、887、891、896、914、916、924A、924B和934，更优选实施例69B、69C、69E、69G、69H、69F、83、138A、146R、171、176、177、179、222、231、238、240、242、244、248、250、350、354、358、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、600、614、662、672、685、690、698、699、702、703、878、891、914、916、924A和924B，最优选实施例83、138A、250、350、566、574、577、581、592、662、698、891、914、916、924A和924B。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防、调节或治疗糖尿病进展或发作的方法，其包括对需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如，人类患者)给予治疗有效量的式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij化合物，单独或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药，所述化合物优选地选自实施例中的任一种，更优选实施例29、32、32G、43、69B、69C、69E、69F、69G、69H、81、82、83、110T、112、138A、142、146R、168F、168J、171、176、177、179、182、222、231、238、240、242、244、248、249、250、251、257、270、273、275、282、297、302、316、336、350、352、354、358、367、375、392、418、430、434、436、448、500、521、527、534、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、597、600、614、617、626、628、635、662、672、685、690、693、698、699、702、703、719、730、784、786、792、830、836、848、864、878、887、891、896、914、916、924A、924B和934，更优选实施例69B、69C、69E、69G、69H、69F、83、138A、146R、171、176、177、179、222、231、238、240、242、244、248、250、350、354、358、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、600、614、662、672、685、690、698、699、702、703、878、891、914、916、924A和924B，最优选实施例83、138A、250、350、566、574、577、581、592、662、698、891、914、916、924A及924B。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防、调节或治疗高血糖症进展或发作的方法，其包括对需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如，人类患者)给予治疗有效量的式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij化合物，单独或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药，所述化合物优选地选自实施例中的任一种，更优选实施例29、32、32G、43、69B、69C、69E、69F、69G、69H、81、82、83、110T、112、138A、142、146R、168F、168J、171、176、177、179、182、222、231、238、240、242、244、248、249、250、251、257、270、273、275、282、297、302、316、336、350、352、354、358、367、375、392、418、430、434、436、448、500、521、527、534、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、597、600、614、617、626、628、635、662、672、685、690、693、698、699、702、703、719、730、784、786、792、830、836、848、864、878、887、891、896、914、916、924A、924B和934，更优选实施例69B、69C、69E、69G、69H、69F、83、138A、146R、171、176、177、179、222、231、238、240、242、244、248、250、350、354、358、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、600、614、662、672、685、690、698、699、702、703、878、891、914、916、924A和924B，最优选实施例83、138A、250、350、566、574、577、581、592、662、698、891、914、916、924A和924B。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防、调节或治疗肥胖症进展或发作的方法，其包括对需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如，人类患者)给予治疗有效量的式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij化合物，单独或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药，所述化合物优选地选自实施例中的任一种，更优选实施例29、32、32G、43、69B、69C、69E、69F、69G、69H、81、82、83、110T、112、138A、142、146R、168F、168J、171、176、177、179、182、222、231、238、240、242、244、248、249、250、251、257、270、273、275、282、297、302、316、336、350、352、354、358、367、375、392、418、430、434、436、448、500、521、527、534、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、597、600、614、617、626、628、635、662、672、685、690、693、698、699、702、703、719、730、784、786、792、830、836、848、864、878、887、891、896、914、916、924A、924B和934，更优选实施例69B、69C、69E、69G、69H、69F、83、138A、146R、171、176、177、179、222、231、238、240、242、244、248、250、350、354、358、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、600、614、662、672、685、690、698、699、702、703、878、891、914、916、924A和924B，最优选实施例83、138A、250、350、566、574、577、581、592、662、698、891、914、916、924A及924B。
在一个实施方案中，本发明涉及预防、调节或治疗血脂异常进展或发作的方法，其包括对需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如，人类患者)给予治疗有效量的式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij化合物，单独或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药，所述化合物优选地选自实施例中的任一种，更优选实施例29、32、32G、43、69B、69C、69E、69F、69G、69H、81、82、83、110T、112、138A、142、146R、168F、168J、171、176、177、179、182、222、231、238、240、242、244、248、249、250、251、257、270、273、275、282、297、302、316、336、350、352、354、358、367、375、392、418、430、434、436、448、500、521、527、534、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、597、600、614、617、626、628、635、662、672、685、690、693、698、699、702、703、719、730、784、786、792、830、836、848、864、878、887、891、896、914、916、924A、924B和934，更优选实施例69B、69C、69E、69G、69H、69F、83、138A、146R、171、176、177、179、222、231、238、240、242、244、248、250、350、354、358、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、600、614、662、672、685、690、698、699、702、703、878、891、914、916、924A和924B，最优选实施例83、138A、250、350、566、574、577、581、592、662、698、891、914、916、924A和924B。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防、调节或治疗高血压进展或发作的方法，其包括对需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如，人类患者)给予治疗有效量的式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij化合物，单独或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药，所述化合物优选地选自实施例中的任一种，更优选实施例29、32、32G、43、69B、69C、69E、69F、69G、69H、81、82、83、110T、112、138A、142、146R、168F、168J、171、176、177、179、182、222、231、238、240、242、244、248、249、250、251、257、270、273、275、282、297、302、316、336、350、352、354、358、367、375、392、418、430、434、436、448、500、521、527、534、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、597、600、614、617、626、628、635、662、672、685、690、693、698、699、702、703、719、730、784、786、792、830、836、848、864、878、887、891、896、914、916、924A、924B和934，更优选实施例69B、69C、69E、69G、69H、69F、83、138A、146R、171、176、177、179、222、231、238、240、242、244、248、250、350、354、358、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、600、614、662、672、685、690、698、699、702、703、878、891、914、916、924A和924B，最优选实施例83、138A、250、350、566、574、577、581、592、662、698、891、914、916、924A和924B。
对于本申请中所述各实施方案，在各实施方案中所用术语的更多及更具体涵义可选自以下定义；这些涵义可在任何实施方案或任何组合中单独使用。应注意的是，“=O”的任何出现可经适当调整用于该位置的键结构，这应当为本领域的技术人员所理解。
在不背离本发明的精神或本质属性的情况下，可以其它特定形式具体实施本发明。本发明还包括本文所述本发明可选择方面的所有组合。应当了解的是，本发明的任何及所有实施方案可与任何其它实施方案一起用于描述本发明的其它实施方案。此外，实施方案的任何要素可与任何实施方案的任何及所有其它要素组合来描述其它实施方案。
定义
本文所述的化合物可具有不对称中心。含有不对称取代原子的本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。如何制备光学活性形式在本领域是众所周知的，诸如通过拆分外消旋形式或通过从光学活性起始原料的合成。烯烃、C=N双键等的多种几何异构体也可存在于本文所述的化合物中，且所有所述稳定的异构体预期(contemplated)在本发明中。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体并可将其分离成异构体混合物或分离的异构形式。除非特定指明具体的立体化学或异构形式，意指结构的所有手性形式、非对映异构形式、外消旋形式及所有几何异构形式。
与其它对映异构体相比，式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij化合物的一种对映异构体可展现较高的活性。因此，所有立体化学都被认为是本发明的部分。必要时，可通过使用手性柱进行高效液相色谱(HPLC)或通过使用诸如莰烷酰氯(camphonic chloride)拆分剂进行拆分来分离外消旋物质，如Young,S.D.等人，Antimicrobial Agents andChemotherapy,2602-2605(1995)中所述。
就式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式Ij化合物及其盐可以其互变异构形式存在而言，本文中所有所述互变异构形式都预期为本发明的部分。
本文所用的术语“经取代”表示指定原子或环上的任何一个或多个氢用来自所示基团的选项替换，条件是不超过指定原子或环原子的正常化合价，且所述取代产生稳定化合物。当取代基为酮基(也即=O)时，则替换原子上的2个氢。
当任何变量(例如，R20)在化合物的任何组分或式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其在所有其它处出现时的定义无关。因此，例如，若显示基团取代有一个或多个R20，则所述基团可任选地取代有一个或多个R20基团且R20在每次出现时独立地选自R20的定义。并且，只有当取代基和/或变量的组合产生稳定化合物时，可容许所述组合存在。
当将连接取代基的键显示成与连接环中两个原子的键交叉时，所述取代基可与环上任意原子连接。当列出取代基而没有指明所述取代基通过哪个原子来与给定结构式的化合物的其余部分连接时，所述取代基可通过所述取代基中的任意原子来连接。仅当取代基和/或变量的组合可得到稳定的化合物时，所述组合才是允许的。
除非另有说明，术语“烷基”意在包括在正链中含有1至20个碳优选1至10个碳更优选1至8个碳的支链和直链饱和脂族烃基团，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、它们的各种支链异构体等，及所述基团可任选包括1至4个取代基，诸如卤素例如F、Br、Cl或者I或者CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基(芳基)或者联芳基(diaryl)、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、氨基、羟基、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基氨酰基(alkylamido)、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷基硫基。
除非另有说明，本申请单独使用或者作为另一基团的部分而使用的术语“烯基”是指在正链中含有2至20个碳优选2至12个碳更优选2至8个碳的直链或者支链基团，所述基团在正链中包含1至6个双键，诸如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4,8,12-十四碳三烯基等，且所述基团可任选被1至4个取代基取代，所述取代基即卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、杂环烷基、烷酰基氨基、烷基氨酰基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、烷基硫基和/或本申请所述烷基上的取代基中的任意一种。
除非另有说明，本申请单独使用或者作为另一基团的部分而使用的术语“炔基”是指在正链中含有2至20个碳优选2至12个碳更优选2至8个碳的直链或者支链基团，所述基团在正链中包含一个叁键，诸如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等，且所述基团可任选被1至4个取代基取代，所述取代基即卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷酰基氨基、烷基氨酰基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、烷基硫基和/或本申请所述烷基上的取代基中的任意一种。
除非另有说明，本申请单独使用或者作为另一基团的部分而使用的术语“环烷基”包括饱和或者部分不饱和(含有1或者2个双键)的含有1至10个环，优选1至3个环的环状烃基团，包括单环烷基、二环状烷基(或者二环烷基)和三环烷基，其含有总数为3至20个的成环碳原子，优选总数为3至15个，更优选为3至10个成环碳原子，且所述基团可与1或者2个就芳基所述的芳族环稠合，所述环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基、
这些基团中的任意一种可任选被1至4个取代基取代，所述取代基为诸如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、环烷基、烷基氨酰基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷基硫基和/或就烷基而言的任意取代基。
当如上定义的烷基在两个不同碳原子处具有与其它基团连接的单键时，所述烷基被称为“亚烷基”，且可任选如以上就“烷基”所定义的那样被取代。
当如上定义的烯基和如上定义的炔基分别在两个不同碳原子处具有用于连接的单键时，它们分别被称为“亚烯基”和“亚炔基”，且可任选如以上就“烯基”和“炔基”所定义的那样被取代。
本申请使用的“卤代”或者“卤素”是指氟、氯、溴和碘；且“卤代烷基”意在包括支链和直链饱和脂族烃基团，例如CF3，所述烃基团具有特定的碳原子数目，且被一个或者多个卤素取代(例如-CvFw，其中v=1至3，且w=1至(2v+1))。
除非另有说明，本申请单独使用或者作为另一基团的部分而使用的术语“芳基”是指在环部分中含有6至10个碳的单环和二环芳族基团(诸如苯基或者萘基(包括萘-1-基和萘-2-基))，且可任选包含1至3个与碳环或者杂环(诸如芳基环、环烷基环、杂芳基环或者杂环烷基环)稠合的其它环，例如
Figure BDA0000447802480000671
且芳基可任选通过可用的碳而被1、2或者3个取代基取代，所述取代基为例如氢、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳基氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基(其中所述氨基包括1或者2个取代基(所述取代基为烷基、芳基或者定义中所提到的任意其它芳基化合物))、巯基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳基硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基或者芳基磺酰氨基羰基和/或本申请所述烷基上的取代基中的任意一种。
除非另有说明，本申请单独使用或者作为另一基团的部分而使用的术语“低级烷氧基”、“烷氧基”、“芳基氧基”或者“芳烷氧基”包括与氧原子相连的任意上述烷基、芳烷基或者芳基。
除非另有说明，本申请单独使用或者作为另一基团的部分而使用的“氨基”是指可被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基可以相同或不同，且为诸如烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或者烷基硫基。另外，氨基上的取代基可与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂
Figure BDA0000447802480000681
-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-烷基-哌嗪-1-基、4-芳基烷基-哌嗪-1-基、4-二芳基烷基-哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或氮杂
Figure BDA0000447802480000682
-1-基，所述基团任选被烷基、烷氧基、烷基硫基、卤素、三氟甲基或者羟基取代。
除非另有说明，本申请单独使用或者作为另一基团的部分而使用的术语“低级烷基硫基”、“烷基硫基”、“芳基硫基”或者“芳烷基硫基”包括与硫原子相连的任意上述烷基、芳烷基或者芳基。
除非另有说明，本申请单独使用或者作为另一基团的部分而使用的术语“低级烷基氨基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”或者“芳基烷基氨基”包括与氮原子相连的任意上述烷基、芳基或者芳基烷基。
除非另有说明，术语“杂环基”意在指稳定的4员至14员单环、二环或三环杂环，所述杂环为饱和的或部分不饱和的并由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、NH、O和S的杂原子组成且包括其中任何上文所定义的杂环稠合至苯环的任何二环基团。所述氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化。杂环可在能得到稳定结构的任意杂原子或者碳原子处与其侧基相连。本申请描述的杂环可在碳或者氮上被取代，其条件是所得化合物是稳定的。如果专门指出，则杂环中的氮可任选被季铵化。优选的是，当杂环中S原子和O原子的总数超过1时，则这些杂原子不彼此相邻。
杂环的实例包括，但不限于，吡咯烷酮基、哌啶-4-酮基、色满基、十氢喹啉基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、二氢吲哚基、异色满基、异二氢吲哚基、八氢异喹啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、哌啶-4-酮基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、吗啉基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、吡喃基、二氢吡喃基、1,4-二噁烷基及1,3-二噁烷基。也包括含有(例如)上述杂环的稠合环和螺环化合物。
除非另有说明，术语“杂芳基”意在指稳定的5员至7员单环或二环或者7员至10员二环杂环芳环，所述环由碳原子和1至4个独立地选自N、O和S的杂原子组成且性质为芳族的。
杂芳基的实例为1H-吲唑基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、吲哚基、4aH-咔唑基、4H-喹嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、吖啶基、氮杂环辛四烯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、萘嵌间二氮杂苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、吡唑并三嗪基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基、四唑基和呫吨基。在本发明另一个方面，杂芳基的实例为吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡唑并三嗪基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基和四唑基。
本申请单独使用或者作为另一基团的部分而使用的术语“杂环基烷基”是指通过C原子或者杂原子而与烷基链相连的杂环基。
本申请单独使用或者作为另一基团的部分而使用的术语“杂芳基烷基”或者“杂芳基烯基”是指通过C原子或者杂原子而与如上定义的烷基链、亚烷基或者亚烯基相连的杂芳基。
本申请使用的术语“氰基”是指-CN基团。
本申请使用的术语“硝基”是指-NO2基团。
本申请使用的术语“羟基”是指-OH基团。
本申请使用的短语“药用”是指在合理医药判断范围内适用于与人类和动物组织接触而没有过度毒性、刺激性、***反应或者其它问题或者并发症的那些化合物、物质、组合物和/或剂型，这与合理的益处/风险比例相称。
本申请使用的“药用盐”是指所披露化合物的衍生物，其中通过制备母体化合物的酸加成盐或者碱加成盐而对所述母体化合物进行修饰。药用盐的实例包括但不限于碱性残基(诸如胺)的无机酸盐或者有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)的碱盐或者有机盐等。药用盐包括母体化合物的例如由无毒无机酸或者有机酸形成的常规无毒盐或者季铵盐。例如，这样的常规无毒盐包括由无机酸衍生的那些盐，所述无机酸为诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨磺酸、磷酸、硝酸等；和由有机酸制备的盐，所述有机酸为诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、氨苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
本发明的药用盐可由含有碱性部分或者酸性部分的母体化合物通过常规化学方法来合成。通常，这样的盐可通过使这些化合物的游离酸形式或者游离碱形式与化学计量的合适碱或者合适酸在水或者有机溶剂或者这两者的混合物中反应来制备；通常，非水介质诸如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或者乙腈是优选的。适合盐的列举见Remington's PharmaceuticalSciences,第17版，Mack Publishing Company,Easton,PA,第1418页(1985)中，特此将其公开内容引入作为参考。
可体内转化提供生物活性剂(即式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij的化合物)的任何化合物为前药，处于本发明范围和精神内。
本文所用的术语“前药”包括通过使用本领域技术人员已知的操作使式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij的化合物的一个或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应产生乙酸酯、特戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等而形成的酯和碳酸酯。
各种前药形式在本领域中是众所周知的且描述于以下文献中：
a)Wermuth,C.G.等人，The Practice of Medicinal Chemistry,第31章，Academic Press(1996)；
b)Design of Prodrugs,H.Bundgaard编，Elsevier(1985)；
c)Bundgaard,H.,第5章，“Design and Application of Prodrugs”,ATextbook of Drug Design and Development,第113-191页，Krosgaard-Larsen,P.等人编，Harwood Academic Publishers(1991)；及
d)Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Wiley-VCH(2003)。
特此将所述参考文献引入本文作为参考，尤其是关于对前药的描述。
另外，式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij的化合物在其制备之后优选经分离和纯化获得含有含量等于或大于99重量%的式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij的化合物(“基本上纯的”化合物)的组合物，然后将其如本文所述来使用或配制。所述“基本上纯的”式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij的化合物也预期在本文中作为本发明的部分。
本发明化合物的所有立体异构体预期呈混合物形式或纯的形式或基本上纯的形式。本发明的化合物可在包括任一种R取代基的任何碳原子上具有不对称中心和/或展现多态现象。因此，式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij的化合物可以对映异构形式或非对映异构形式或其混合物形式存在。制备方法可利用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为起始物质。当制备非对映异构或对映异构产物时，它们可通过(例如)色谱或分步结晶的常规方法来分离。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数，但原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子所替换。适于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，诸如2H和3H；碳的同位素，诸如11C、13C和14C；氯的同位素，诸如36Cl；氟的同位素，诸如18F；碘的同位素，诸如123I和125I；氮的同位素，诸如13N和15N；氧的同位素，诸如15O、17O和18O；磷的同位素，诸如32P；以及硫的同位素，诸如35S。某些同位素标记的本发明化合物(例如掺入放射性同位素的化合物)适用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于放射性同位素氚3H和碳-1414C容易掺入且检测方式简便，其尤其适用于此目的。较重同位素(诸如氘2H)的取代可因代谢稳定性较大而提供某些治疗优势，例如体内半衰期延长或剂量需求降低，且因此在一些情况下可为优选的。正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O及13N)的取代可适用于正电子发射断层扫描法(Positron Emission Topography，PET)研究中用于研究底物受体占据。
同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述方法的方法，使用适当同位素标记的试剂替代否则会使用的未标记的试剂来制备。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在说明这样的化合物，其足够稳定，从而经受得住由反应混合物分离为有用的纯度，且经受得住配制成有效的治疗剂。本发明意在实施稳定的化合物。
“治疗有效量”意在包括单独的本发明化合物的量或者所要求保护的化合物的组合量或者本发明化合物与其它活性成份的组合量，所述量可有效调节TGR5或者可有效治疗或者预防多种障碍。
本申请所使用的“治疗”涵盖在哺乳动物特别是人类中对病症进行治疗，且包括：(a)预防所述病症在哺乳动物中发生，特别是当所述哺乳动物易患所述病症但尚未确诊患有所述病症时；(b)调节所述病症，即阻止其发展；和/或(c)缓解所述病症，即令所述病症消退。
合成
可以有机合成领域的技术人员已知的多种方式制备本发明化合物。本发明化合物可使用下文所述的方法，以及合成有机化学领域中已知的合成方法，或本领域技术人员所理解的其变体来合成。优选的方法包括，但不限于，下文所述的方法。特此将本文引用的所有参考文献全部引入本文作为参考。
新颖的式I化合物可使用本部分所述的反应和技术来制备。反应在适于所用试剂和物质的溶剂中进行且适用于所达成的转化。此外，在下文所述合成方法的描述中，应当理解的是所有建议的反应条件，包括溶剂、反应氛围、反应温度、实验持续时间和后处理操作，被选择为所述反应的标准条件，其应当易于由本领域的技术人员认识到。有机合成领域的技术人员应当理解的是，存在于所述分子各个部分上的官能团必须与所建议的试剂和反应相容。并非所有落入既定类别的式I化合物均可与一些所述方法中的一些所需反应条件相容。所述对与反应条件相容的取代基的限制，对于本领域的技术人员应当是易于显而易见且必须使用替代方法。
方案1
Figure BDA0000447802480000731
方案1描述制备式III-a化合物的方法。中间体II-a可通过文献中已知的方法或通过本领域的技术人员已知的其它方法来制备。化合物III-a可通过以下方法形成：使用丙基磷酸酐(T3P)和Hunig氏碱、DIEA或其它常用的胺/酸偶联方法(诸如HATU在适当碱(诸如DIEA)存在下)由II-a和酸II-b形成，或II-a与相应的酰氯II-c在适当碱(诸如碳酸钠或DIEA)存在下直接偶联。
方案2
Figure BDA0000447802480000741
可选择地，如方案2中所述，当II-e中V为-O-时，化合物III-a可通过在碱(诸如DIEA)存在下用光气或类似试剂(诸如双光气或三光气)处理II-a而经由碳酰氯中间体II-d制备。然后在碱(诸如Hunig氏碱或Na2CO3水溶液)存在下用II-e处理所得中间体II-d，得到所需的III-a。
方案3
Figure BDA0000447802480000742
方案3描述制备式IV化合物的方法。硼酸或酯III-c可市售得到，或通过文献中已知的方法或通过本领域的技术人员已知的其它方法来制备。化合物IV可在钯催化剂存在下经硼酸或酯III-c与III-a发生偶联反应获得。反应可在室温或加热下进行，或在微波反应器中进行。可选择地，式IV化合物可经III-b与III-d以与上文所述相似的方式偶联制备，而化合物III-b可在钯催化剂(诸如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))存在下经双(频哪醇合)二硼烷与III-a的偶联反应制备。
方案4
如方案4中所述，当Z为-OH或NHR19时，化合物I-b可在碱(诸如DIEA)存在下通过用光气或类似试剂(诸如双光气或三光气)处理IV制备。然后可在碱(诸如Hunig氏碱或Na2CO3水溶液)存在下用胺Y-b处理所得中间体氯甲酸酯或氨基甲酰氯，直接得到或在碱性条件(诸如LiOH水溶液)下水解后得到所需的I-b。化合物I-b还可在碱(诸如DIEA、LDA或LiHMDS)存在下通过用适合的异氰酸酯直接处理来获得，然后在碱性条件(诸如LiOH水溶液)下水解。
方案5
Figure BDA0000447802480000761
如方案5中所述，当Z为NHR19时，化合物I-c也可直接在碱(诸如DIEA)存在下，在室温或高温下通过用适合磺酰氯或氨磺酰氯处理来获得，然后必要时在碱性条件(诸如LiOH水溶液)下水解得到I-c。
方案6
Figure BDA0000447802480000762
如方案6中所述，当Z为SO3H或CO2H时，可首先在标准条件(诸如亚硫酰氯)下将磺酸转化成相应的磺酰氯。然后在碱(诸如DIEA)存在下于室温或高温下用胺Y-e处理所得磺酰氯，必要时，在碱性条件(诸如LiOH水溶液)下水解后得到所需的I-d。
方案7
如方案7中所述，当Z为SO2NHR19时，在适合碱性条件(诸如用K2CO3、LiHMDS或LDA)下，IV可与亲电子试剂Y-e反应，在碱性条件(诸如LiOH水溶液)下水解后得到化合物I-e。
方案8
Figure BDA0000447802480000772
如方案8中所述，当Z为-OH、SH或NHR19时，化合物I-f可通过如下方法制备：用碱(诸如DIEA、K2CO3、LDA或LiHMDS)处理IV，然后与亲电子试剂Y-f反应，在碱性条件(诸如LiOH水溶液)下水解后得到所需的I-f。
实施例
提供以下实例以说明本发明的部分范围和具体实施方案，而并非意在限制本发明的范围。除非另有说明，缩写和化学符号具有其通常及惯用的意义。除非另有说明，本文所述的化合物可使用本文所公开的方案及其它方法来制备、分离和表征，或可使用相同的方法来制备。
在适当时，在干燥氮气(或氩气)氛围下进行反应。对于无水反应，使用来自EM的
Figure BDA0000447802480000773
溶剂。对于其它反应，使用试剂级或HPLC级溶剂。除非另外说明，所有市售得到的试剂按原样使用。
NMR(核磁共振)谱通常在Bruker或JEOL400MHz和500MHz仪器上在所示溶剂中获得。所有化学位移均以作为内标的四甲基硅烷的溶剂共振峰的ppm报告。1H-NMR谱数据通常报告如下：化学位移、多重性(s=单峰，br s=宽单峰，d=双峰，dd=双二重峰，t=三重峰，q=四重峰，sep=七重峰，m=多重峰，app=表观)、偶合常数(Hz)和积分。
本领域的技术人员应当认识本文在整篇说明书中所使用的标准缩写。为便于参考，缩写包括，但未必限于：Aq=水溶液；AcOH=乙酸；DIBAL-H=氢化二异丁基铝；t-BuOH=叔丁醇；BOC=叔丁氧基羰基；BOP=六氟磷酸苯并***-1-基-氧基-三(二甲基氨基)鏻；CAN=硝酸铈(IV)铵；CH2Cl2或DCM=二氯甲烷；MeCN或CH3CN=乙腈；DEAD=偶氮二甲酸二乙酯；DIAD=偶氮二甲酸二异丙酯；DIPEA=二异丙基乙基胺；DME=二甲氧基乙烷；DMF=N,N-二甲基甲酰胺；DMAP=4-二甲基氨基吡啶；DMSO=二甲基亚砜；EtOAc=乙酸乙酯；TEA或Et3N=三乙胺；Et2O=***；HATU=六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓；HPLC或LC=高效液相色谱；K2CO3=碳酸钾；LiOH=氢氧化锂；m-CPBA=间氯过氧苯甲酸；MeOH=甲醇；MgSO4=硫酸镁；MS或Mass Spec=质谱；NaH=氢化钠；NaHCO3=碳酸氢钠；NH4OAc=乙酸铵；Na2SO4=硫酸钠；Na2CO3=碳酸钠；NaHMDS=六甲基二硅氨基钠(sodium hexamethyldisilazide)；NaOH=氢氧化钠；NaClO2=亚氯酸钠；NaHPO4=磷酸钠；Pd2(dba)3=三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；Pd(dppf)Cl2=[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2=[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷；Ph3P=三苯基膦；PCl5=五氯化膦；rt=室温；RT=保留时间；TFA=三氟乙酸；THF=四氢呋喃；T3P=丙基磷酸酐；TMS-N3=叠氮基三甲基硅烷；min=分钟；h或hr=小时；L或l.=升；mL或ml=毫升；μL或μl=微升；μm或μM=微摩尔浓度；g或gm=克；mg=毫克；mol=摩尔；mmol=毫摩尔；M=摩尔浓度；nm=纳米；[M+H]=母体加上质子；rt=室温；LCMS=液相色谱质谱和MS=低分辨率质谱。
“α”、“β”、“R”和“S”为本领域的技术人员所熟知的立体化学命名。
概要
术语HPLC指用下列方法中的一种进行的Shimadzu高效液相色谱：
HPLC-1：Sunfire C18(4.6×150mm)3.5微米，梯度10%至100%B:A，历时12分钟，然后在100%B下保持3分钟。
流动相A：含0.05%TFA的水:CH3CN(95:5)
流动相B：含0.05%TFA的CH3CN:水(95:5)
TFA缓冲液，pH值=2.5；流速：1毫升/分钟；波长：254nm、220nm。
HPLC-2：XBridge Phenyl(4.6×150mm)3.5微米，梯度10%至100%B:A，历时12分钟，然后在100%B下保持3分钟。
流动相A：含0.05%TFA的水:CH3CN(95:5)
流动相B：含0.05%TFA的CH3CN:水(95:5)
TFA缓冲液，pH值=2.5；流速：1毫升/分钟；波长：254nm、220nm。
HPLC-3：
Figure BDA0000447802480000791
Ascentis4.6×50mm2.7μm C18，梯度0%至100%B:A，历时4分钟。
流动相A：水:CH3CN(90:10)+10μM NH4OAc
流动相B：CH3CN:水(90:10)+10μM NH4OAc
HPLC-4：Waters Xbridge4.6×100mm，5微米C18，梯度0%至100%B:A，历时4分钟。
流动相A：水+10μM NH4OAc
流动相B：CH3CN+10μM NH4OAc
HPLC-5：SunFire4.6×50mm CombiScreen，梯度0%至100%B:A，历时4分钟，然后在100%B下保持1分钟。
流动相A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA
流动相B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA
梯度时间=4分钟
流速=4毫升/分钟
波长=220
方法A：
Figure BDA0000447802480000792
C185微米4.6×50mm柱，使用0%至100%溶剂B[90%MeOH:10%H2O:0.2%H3PO4]和100%至0%溶剂A[10%MeOH:90%H2O:0.2%H3PO4]的4分钟梯度，流速为4毫升/分钟并保持1分钟，紫外线(UV)检测器设定于220nm。
方法B：
Figure BDA0000447802480000793
S5ODS4.6×30mm柱，梯度洗脱0%至100%B历时2分钟(溶剂A=10%MeOH/H2O(含有0.1%TFA)，溶剂B=90%MeOH/H2O(含有0.1%TFA))，流速：5毫升/分钟，在220nm下进行UV检测。
方法C：YMC S7ODS3.0×50mm柱，梯度洗脱0%至100%B历时2分钟(溶剂A=10%MeOH/H2O(含有0.1%TFA)，溶剂B=90%MeOH/H2O(含有0.1%TFA))，流速：5毫升/分钟，在220nm下进行UV检测。
方法D：YMC S-5C185微米4.6×50mm柱，使用0%至100%溶剂B[90%CH3CN:10%H2O:0.1%TFA]和100%至0%溶剂A[10%CH3CN:90%H2O:0.1%TFA]的4分钟梯度，流速为4毫升/分钟并保持(100%B)1分钟，紫外线(UV)检测器设定于220nm。
术语制备型HPLC指使用溶剂A(10%MeOH/90%H2O/0.1%TFA)与溶剂B(90%MeOH/10%H2O/0.1%TFA)的混合物或溶剂A(10%CH3CN/90%H2O/0.1%TFA)与溶剂B(90%CH3CN/10%H2O/0.1%TFA)的混合物的自动化Shimadzu HPLC***。制备型柱填充有YMC或ODSC185微米树脂或等效物。
实施例1
2-(4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
Figure BDA0000447802480000801
步骤A.4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟
Figure BDA0000447802480000802
向4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(3.00g，14.21mmol)在MeOH(40mL)中的溶液加入盐酸羟胺(3.95g，56.9mmol)。使所得混合物回流1小时并在真空中浓缩。将所得残余物在DCM与50%饱和NaHCO3之间分配，并剧烈搅拌20分钟。分离有机层，以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(3.18g，99%产率)，为浅黄色固体。LCMS,[M+H]+=226.0。
步骤B.5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉盐酸盐
Figure BDA0000447802480000811
在0℃历时30分钟向4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(3.16g，13.98mmol)在DCM(70mL)中的部分悬浮液加入DIBAL-H(84mL，84.0mmol，1.0M甲苯溶液)。加入完成后，使反应混合物缓慢温热至室温，在室温将其搅拌过夜。此后，在氩气流下将反应混合物冷却至0℃，并逐份加入氟化钠(35.2g，839mmol)，接着以保持内部温度低于10℃的速率加入水(4mL)。30分钟后，经
Figure BDA0000447802480000813
过滤所得混合物并浓缩滤液。将所得残余物再溶解于乙酸乙酯(40mL)中并过滤。向滤液中加入浓HCl(2mL)并将所得混合物搅拌30分钟。在该阶段结束时，经过滤收集所得固体，用乙酸乙酯洗涤，并干燥，得到标题化合物(2.57g，74%产率)。LCMS,[M+H]+=212.0。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.74(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),7.38-7.28(m,2H),3.56-3.46(m,2H),2.95-2.87(m,2H),2.26-2.16(m,2H)。
步骤C.4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酸乙酯
在60℃将2,3-二甲基苯酚(12.2g，100mmol)、碘化四丁基铵(0.738g，1.997mmol)、4-溴丁酸乙酯(14.29mL，100mmol)和碳酸钾(27.6g，200mmol)在THF(100mL)中的混合物加热20小时。此后，将反应混合物冷却至室温。在处于规定温度之后，用水(50mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(2×50mL)萃取。浓缩合并的有机相，并通过快速色谱(0%至30%EtOAc:己烷)纯化，得到标题化合物(22.5g，90%产率)，为无色油状物。LCMS,[M+Na]+=259.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(dd,J=8.2,7.5Hz,1H),6.75(d,J=7.5Hz,1H),6.67(d,J=8.2Hz,1H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),3.97(t,J=6.0Hz,2H),2.52(t,J=7.4Hz,2H),2.25(s,3H),2.15-2.07(m,2H),2.12(s,3H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)。
步骤D.4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酸
Figure BDA0000447802480000821
在60℃将4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酸乙酯(22.28g，94mmol)、4NLiOH(94mL，377mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物加热4小时。冷却至室温后，用3N HCl将混合物调节至pH2至3，并用EtOAc(2×10mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(20g，100%产率)。LCMS,[M-H]+=207.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(dd,J=8.2,7.5Hz,1H),6.76(d,J=7.5Hz,1H),6.67(d,J=8.2Hz,1H),3.99(t,J=6.0Hz,2H),2.60(t,J=7.3Hz,2H),2.25(s,3H),2.18-2.09(m,2H),2.12(s,3H)。
步骤E.1-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮
Figure BDA0000447802480000822
在0℃下向4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酸(1.35g，6.5mmol)、5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉盐酸盐(1.24g，5.0mmol)和Hunig氏碱(3.49mL，20mmol)在乙酸乙酯(25mL)中的溶液逐滴加入T3P在Et2O中的溶液(50%w/w，5.95mL，10mmol)。使反应混合物缓慢温热至室温，在室温将其搅拌过夜。在该阶段结束时，再加入乙酸乙酯和水，并剧烈搅拌所得混合物15分钟。此后，分离有机层，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(0%至30%乙酸乙酯：己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(1.50g，74%产率)，为灰白色固体。LCMS,[M+H]+=402.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J=8.5Hz,1H),7.02(dd,J=14.9,7.7Hz,2H),6.74(t,J=11.0Hz,1H),6.64(d,J=8.2Hz,1H),5.30(s,1H),3.95(t,J=5.6Hz,2H),3.77(t,J=6.0Hz,2H),2.73(t,J=7.1Hz,2H),2.68(t,J=6.6Hz,2H),2.25(s,3H),2.18(ddd,J=13.1,6.5,6.3Hz,2H),2.02-1.84(m,5H)。
实施例1
在压力容器中使氩气剧烈鼓泡通过搅拌的1-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮(40mg，0.099mmol)、碳酸钾(55mg，0.398mmol)和2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(56mg，0.199mmol)在4:1THF/水溶液(1mL)中的混合物5分钟。加入四(三苯基膦)钯(11mg，9.94μmol)，并用氩气冲洗容器并加盖。在80℃下搅拌反应混合物16小时。此后，加入水和乙酸乙酯，并剧烈搅拌所得混合物15分钟。该阶段完成后，分离有机层。用1N HCl将水相调节至pH2至3，然后用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物与先前的有机层合并，以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480000831
Axia Luna柱，5μm，C18，30×75mm；100%A:0%B至0%A:100%B的10分钟梯度和3分钟100%B(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化所得残余物，得到实施例1(14.3mg，32%产率)。LCMS,[M+H]+=448.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.33(s,1H),7.23-7.14(m,2H),7.02(t,J=7.9Hz,1H),6.74(d,J=7.5Hz,1H),6.64(d,J=8.1Hz,1H),5.01(s,2H),3.92(s,2H),3.79(t,J=6.8Hz,2H),2.76(t,J=7.1Hz,2H),2.56(s,2H),2.23-2.11(m,5H),1.86(m,5H)。HPLC-1：Rt=9.3分钟，纯度=98.6%；HPLC-2：Rt=8.4分钟，纯度=99.7%。
实施例2
4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)吡啶-2-甲酸
Figure BDA0000447802480000832
步骤A.4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮
Figure BDA0000447802480000833
在压力容器中使氩气剧烈鼓泡通过搅拌的1-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮(0.50g，1.24mmol)、乙酸钾(0.49g，4.97mmol)和双(频哪醇合)二硼烷(0.47g，1.86mmol)在THF(6.2mL)中的混合物5分钟。此后，加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.10g，0.12mmol)。加入完成后，用氩气冲洗容器，加盖并加热至80℃后维持16小时。在该阶段结束时，加入水和乙酸乙酯，并剧烈搅拌所得混合物20分钟。分离有机层，以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(0%至30%乙酸乙酯：己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(0.54g，97%产率)，无色粘性油状物。LCMS,[M+H]+=450.1。
步骤B.4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000447802480000841
向4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(0.020g，0.045mmol)、4-溴吡啶-2-甲酸甲酯(0.019g，0.089mmol)和碳酸钾(0.018g，0.134mmol)在二噁烷(0.50mL)/水(0.20mL)中的脱气溶液加入四(三苯基膦)钯(2.57mg，2.225μmol)。在加入完成后，用氩气吹扫小瓶，密封并在90℃搅拌16小时。冷却至室温后，用EtOAc萃取混合物。以无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱(0%至100%乙酸乙酯：己烷)纯化粗物质，得到标题化合物(17.7mg，87%产率)，为澄清无色油状物。LCMS,[M+H]+=459.1。
实施例2
在室温搅拌4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(0.050g，0.109mmol)和4M LiOH(0.109mL，0.436mmol)在THF(1.0mL)中的混合物16小时。用1N HCl水溶液将混合物调节至pH6至7，并用EtOAc萃取。以无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩，得到实施例2(45mg，90%产率)，为白色固体。LCMS,[M+H]+=445.1。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.17(s,1H),8.67-8.49(br.s,1H),8.41(s,1H),7.43(br.s,1H),7.38(t,J=7.7Hz,1H),7.24(d,J=7.9Hz,1H),6.99(t,J=7.9Hz,1H),6.72(d,J=7.6Hz,1H),6.69(d,J=8.2Hz,1H),3.92(br.s,2H),3.78(t,J=6.9Hz,2H),2.86(t,J=6.9Hz,2H),2.42(br.s,2H),2.21-2.09(m,5H),1.93-1.74(m,5H)。HPLC-1：Rt=8.9分钟，纯度=98.9%；HPLC-2：Rt=8.2分钟，纯度=98.4%。
以类似于实施例2的方式制备以下实施例。
实施例9
3-((4-(3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480000881
步骤A.5-溴喹啉1-氧化物
Figure BDA0000447802480000882
在室温向5-溴喹啉(2.5g，12.02mmol)在DCM(50mL)中的溶液分三份加入m-CPBA(3.50g，15.62mmol)。完成加入后，在室温搅拌反应混合物3小时。此后，将1N NaOH(40ml)加入至反应混合物中，并用DCM(2×50mL)萃取所得混合物。用盐水洗涤合并的有机层，以无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(2.7g，99%产率)，为浅黄色固体。LCMS,[M+H]+=223.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J=8.8Hz,1H),8.65(d,J=6.0Hz,1H),8.18(d,J=8.8Hz,1H),7.95(d,J=7.7Hz,1H),7.68-7.56(m,1H),7.44(dd,J=8.2,6.0Hz,1H)。
步骤B.5-溴喹啉-2(1H)-酮
Figure BDA0000447802480000883
在0℃向5-溴喹啉1-氧化物(2.7g，12.05mmol)在DMF(8mL)中的溶液分三份加入三氟乙酸酐(8.51mL，60.3mmol)。使反应混合物温热至室温，在室温将其搅拌过夜。在该阶段结束时，将反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液(100mL)中，并用DCM(2×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(2.76g，98%产率)，为淡黄色固体。LCMS,[M+H]+=223.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),8.05(d,J=9.8Hz,1H),7.50(dd,J=8.0Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),6.63(d,J=9.8Hz,1H)。
步骤C.5-溴-1-(4-甲氧基苄基)喹啉-2(1H)-酮
在室温向5-溴喹啉-2(1H)-酮(0.84g，2.29mmol)在DMF(20mL)中的溶液加入氢化钠(0.57g，14.22mmol)和4-甲氧基苄基氯(1.24mL，9.10mmol)。在加入完成后，在室温搅拌反应混合物2天，然后加热至75℃，在75℃将其搅拌2小时。冷却至室温后，用水淬灭反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(0%至30%乙酸乙酯：己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(0.84g，40%产率)，为白色粉末。LCMS,[M+H]+=344.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J=9.8Hz,1H),7.44(dd,J=6.6,2.2Hz,1H),7.28-7.23(m,3H),7.14(d,J=8.2Hz,1H),6.89(d,J=9.8Hz,1H),6.83(d,J=8.6Hz,2H),5.5(s,2H),3.76(s,3H)。
步骤D.7-溴-3-(4-甲氧基苄基)-3,7b-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-2(1aH)-酮
Figure BDA0000447802480000892
在室温在氮气下向氢化钠(136mg，3.40mmol)在DMSO(5mL)中的悬浮液缓慢加入碘化三甲基氧化锍(trimethylsulfoxonium iodide)(661mg，3.00mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时，然后加入在1mL DMSO中的5-溴-1-(4-甲氧基苄基)喹啉-2(1H)-酮(689mg，2.00mmol)。在加入完成后，在室温搅拌反应混合物2小时，然后加热至90℃后维持2天。冷却至室温后，用水淬灭反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(0%至30%乙酸乙酯：己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(330mg，45%产率)，为白色粉末。LCMS,[M+H]+=358.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J=7.7Hz,1H),7.08(d,J=8.2Hz,2H),6.91(t,J=8.0Hz,1H),6.85-6.75(m,3H),4.97-5.25(m,2H),3.75(s,3H),2.90(td,J=8.1,5.2Hz,1H),2.40(ddd,J=9.6,8.0,4.9Hz,1H),1.74(td,J=9.1,4.4Hz,1H),0.69(q,J=4.8Hz,1H)。
步骤E.7-溴-3,7b-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-2(1aH)-酮
Figure BDA0000447802480000901
在室温向7-溴-3-(4-甲氧基苄基)-3,7b-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-2(1aH)-酮(0.300g，0.837mmol)在9:1乙腈/水(5.5mL)中的悬浮液加入CAN(0.459g，0.837mmol)。在室温搅拌过夜后，用水(10mL)淬灭反应混合物并通过使用饱和Na2CO3将pH值调节至7-9。用EtOAc萃取所得混合物。浓缩合并的有机层并通过快速色谱(0%至50%乙酸乙酯：己烷)纯化，得到标题化合物(0.18g，95%产率)，为浅黄色固体。LCMS,[M+H]+=237.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.24(d,J=7.7Hz,1H),7.00(t,J=7.7Hz,1H),6.69(d,J=7.7Hz,1H),2.84(td,J=8.1,5.2Hz,1H),2.22-2.13(m,1H),1.76(td,J=9.2,4.7Hz,1H),0.75(dd,J=10.0,5.0Hz,1H)。
步骤F.7-溴-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉
Figure BDA0000447802480000902
在80℃加热7-溴-3,7b-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-2(1aH)-酮(100mg，0.420mmol)和硼烷四氢呋喃络合物(5mL，5.00mmol)的混合物4小时。此后，将MeOH(5mL)缓慢加入至反应混合物中，接着加入3mL浓HCl。在100℃加热所得混合物1小时，然后冷却至室温。除去大部分溶剂后，通过使用饱和Na2CO3将混合物调节至8-9的pH值。用EtOAc(2×10mL)萃取水溶液。浓缩合并的有机层并通过快速色谱(0%至30%乙酸乙酯：己烷)纯化，得到标题化合物(78mg，83%产率)，为油状物。LCMS,[M+H]+=223.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.24(d,J=7.7Hz,1H),7.00(t,J=7.7Hz,1H),6.69(d,J=7.7Hz,1H),2.84(td,J=8.1,5.2Hz,1H),2.22-2.13(m,1H),1.76(td,J=9.2,4.7Hz,1H),0.75(dd,J=10.0,5.0Hz,1H)。
步骤F-a.(1aR,7bS)-7-溴-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉
Figure BDA0000447802480000911
使用来自手性技术的
Figure BDA0000447802480000912
OJ柱(25Omm×4.6mm，5微米)通过SFC(超临界流体色谱)分离10g外消旋体溴-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉。在100巴背压下用85%CO2和15%甲醇以3毫升/分钟的流速实现拆分。检测器设定于220nm。获得4.7g所需的对映异构体(1aR,7bS)-7-溴-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉(95%回收率)。
步骤G.1-(7-溴-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮
Figure BDA0000447802480000913
使用类似于实例1步骤E的操作制备标题化合物，不同的是用7-溴-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉替换5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉盐酸盐。LCMS,[M+H]+=414.1。
步骤H.3-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0000447802480000914
在0℃历时2分钟向4-溴-1H-吡唑(1.00g，6.80mmol)在DMF(11.7mL)中的溶液缓慢加入1M NaHMDS的THF溶液(7.48mL，7.48mmol)。搅拌反应混合物10分钟，然后移除冷却浴槽。30分钟后，缓慢加入3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.71g，7.48mmol)在DMF(1.9mL)中的溶液并在室温搅拌所得混合物过夜。在该阶段结束时，用饱和氯化铵水溶液(约1mL)淬灭反应混合物，并将其在***与水之间分配。剧烈搅拌所得混合物15分钟。此后，分离有机层，以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(0%至60%乙酸乙酯：己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(1.59g，79%)。LCMS,[M+H]+=295.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J=7.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.50(s,1H),7.47-7.36(m,3H),5.31(s,2H),3.92(s,3H)。
步骤I.3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0000447802480000921
使用类似于实例2步骤A的操作制备标题化合物不同的是用3-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯替换1-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮。LCMS,[M+H]+=343.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01-7.92(m,2H),7.82(s,1H),7.68(s,1H),7.43-7.39(m,2H),5.35(s,2H),3.91(s,3H),1.30(s,12H)。
实施例9
在压力容器中用氩气剧烈吹扫搅拌的1-(7-溴-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮(0.02g，0.048mmol)、碳酸钾(0.013g，0.097mmol)和3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.033g，0.097mmol)在THF/水溶液(4:1，1.4mL)中的混合物5分钟。此后，加入四(三苯基膦)钯(0.011g，9.65μmol)，并用氩气冲洗容器，加盖并加热至85℃后维持20小时。冷却至室温后，加入4M LiOH(0.12mL，0.48mmol)并将反应混合物加热至65℃后维持3小时。在该阶段结束时，过滤反应混合物并通过制备型HPLC(Axia Luna，5μ，C1830×100mm；90%A:10%B至0%A:100%B的10分钟梯度和5分钟100%B(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化滤液，得到实施例9(20mg，75%产率)。LCMS,[M+H]+=536.5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J=7.5Hz,1H),8.06(s,1H),7.78(s,1H),7.58(br.s,1H),7.56-7.46(m,2H),7.21-7.08(m,2H),6.99(t,J=7.8Hz,2H),6.72(d,J=7.5Hz,1H),6.62(d,J=8.0Hz,1H),5.48(m,2H),3.96(br.s,1H),3.88(br.s,1H),2.84-2.70(m,1H),2.63(m,1H),2.18(s,6H),2.05(m,1H),1.89(s,2H),1.72(s,1H),0.94(m,1H),0.58(br.s,1H)。HPLC-1：Rt=10.6分钟，纯度=97.5%；HPLC-2：Rt=9.4分钟，纯度=95.7%。
实施例10
3-((4-(4-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
步骤A.8-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0000447802480000932
向2-氨基-6-溴苯酚(1g，5.32mmol)在乙腈(10mL)和水(10mL)中的溶液加入碳酸氢钠(1.028g，12.23mmol)。将混合物冷却至0℃并逐滴加入氯乙酰氯(0.554mL，6.91mmol)。使反应混合物回流过夜。冷却至室温后，用EtOAc稀释混合物，用水洗涤，以无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.14g，94%产率)，为深棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(br.s,1H),7.23(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),6.86(t,J=8.0Hz,1H),6.76(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),4.74(s,2H)。
步骤B.8-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
Figure BDA0000447802480000933
使用类似于溴-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉的操作制备标题化合物，不同的是用8-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮替换7-溴-3,7b-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-2(1aH)-酮。LCMS,[M+H]+=214.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),6.63(t,J=7.9Hz,1H),6.53(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),4.33-4.39(m,2H),3.42-3.48(m,2H)。
步骤C.1-(8-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮
Figure BDA0000447802480000941
使用类似于1-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮的操作制备标题化合物，不同的是用8-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪替换5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉盐酸盐。LCMS,[M+H]+=404.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),7.00(t,J=8.0Hz,1H),6.78-6.71(m,2H),6.64(d,J=8.1Hz,1H),4.36-4.28(m,2H),3.98(t,J=5.8Hz,2H),3.95-3.90(m,2H),2.80(t,J=7.2Hz,2H),2.24(s,3H),2.19(dt,J=13.1,6.4Hz,2H),2.02(s,3H)。
实施例10
使用类似于实例9的操作制备实例10，不同的是用1-(8-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮替换1-(7-溴-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮。LCMS,[M+H]+=526.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-7.98(m,2H),7.94(s,1H),7.86(s,1H),7.53-7.40(m,2H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.24(s,1H),6.98(t,J=7.7Hz,1H),6.87(t,J=7.9Hz,1H),6.71(d,J=7.7Hz,1H),6.63(d,J=8.1Hz,1H),5.40(s,2H),4.37-4.29(m,2H),4.02-3.92(m,4H),2.84(t,J=6.9Hz,2H),2.25-2.13(m,5H),1.98(s,3H)。HPLC-1：Rt=10.8分钟，纯度=99.4%；HPLC-2：Rt=10.0分钟，纯度=99.3%。
实施例11
3-((4-(4-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480000951
步骤A.2-溴-N-(3-溴-2-羟基苯基)丙酰胺
Figure BDA0000447802480000952
在0℃向2-氨基-6-溴苯酚(3g，15.96mmol)和碳酸氢钠(3.35g，39.9mmol)在乙酸乙酯(30mL)和水(10mL)中的混合物逐滴加入2-溴丙酰氯(1.61ml，15.96mmol)。在0℃搅拌反应混合物3小时然后用水稀释。用EtOAc萃取所得混合物并用盐水洗涤有机层，以无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(4.7g，73%产率)。LCMS,[M+H]+=323.8。
步骤B.8-溴-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0000447802480000953
在室温搅拌2-溴-N-(3-溴-2-羟基苯基)丙酰胺(4.72g，14.61mmol)和碳酸钾(2.020g，14.61mmol)在DMF(50mL)中的混合物过夜。该阶段结束时，用水稀释反应混合物并用***萃取。以无水MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过快速色谱(100:0:0至0:90:10己烷:乙酸乙酯：甲醇)纯化所得残余物，得到标题化合物(3.35g，95%产率)，为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(br.s,1H),7.22(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),6.85(t,J=7.9Hz,1H),6.76(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),4.78(q,J=6.8Hz,1H),1.64(d,J=6.8Hz,3H)。
实施例11
使用类似于实例10的操作制备实例11，不同的是用8-溴-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮替换8-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。LCMS,[M+H]+=540.4。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.03(s,1H),7.95-7.99(m,2H),7.92(s,1H),7.44-7.54(m,2H),7.40(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.26(br.s,1H),6.85-6.95(m,2H),6.65(d,J=7.8Hz,2H),5.43(s,2H),4.32-4.39(m,1H),4.23-4.31(m,1H),3.92-4.01(m,2H),3.15-3.25(m,1H),2.90-2.98(m,1H),2.80-2.88(m,1H),2.15(五重峰,J=6.5Hz,2H),2.09(s,3H),1.91(s,3H),1.30(d,J=6.4Hz,3H)。HPLC-1：Rt=11.2分钟，纯度=99.4%；HPLC-2：Rt=10.2分钟，纯度=99.4%。
实施例12
3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0000447802480000965
-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
步骤A.(E)-5-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟
向5-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(1.0g，4.44mmol)在吡啶(15mL)中的溶液加入盐酸羟胺(0.617g，8.89mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时然后浓缩。用水(60mL)处理所得残余物并用乙酸乙酯(60mL)萃取。以无水Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.41g，99%产率)，为白色固体。LCMS,[M+Na]+=240.0。
步骤B.6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0000447802480000964
在-10℃在氮气下向(E)-5-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(1.41g，5.87mmol)在DCM(20mL)中的溶液缓慢加入1.0M DIBAL-H的己烷溶液(35.2mL，35.2mmol)。完成加入后，在室温搅拌反应混合物2小时。此后，将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢加入氟化钠(7.40g，176mmol)和水(3.0mL)。在0℃搅拌所得混合物30分钟，然后加入
Figure BDA0000447802480000971
过滤混合物，并用DCM(100mL)冲洗。以无水Na2SO4干燥滤液，过滤并浓缩，得到粗产物。用1.0N HCl水溶液(3.0mL)使粗产物转化成盐酸盐，然后通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480000972
Axia Luna5μC1830×100mm；80%A:20%B至0%A:100%B的10分钟梯度和5分钟100%B(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA)；(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化。用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)使纯化产物成为游离碱，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取。以无水Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物(612mg，45%产率)。LCMS,[M+Na]+=236.0。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.12(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.88(t,J=7.8Hz,1H),6.83(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),3.08-3.02(m,4H),1.86-1.79(m,2H),1.69-1.62(m,2H)。
实施例12
使用类似于实例9的操作制备实例12，不同的是用6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0000447802480000973
替换7-溴-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉。LCMS,[M+H]+=538.4。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.02(dt,J=7.3,1.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.77(s,1H),7.60-7.49(m,3H),7.36(dd,J=7.7,1.3Hz,1H),7.27(t,J=7.7Hz,1H),7.16(dd,J=7.7,1.3Hz,1H),6.97(t,J=7.9Hz,1H),6.67(d,J=7.4Hz,1H),6.66(d,J=8.2Hz,1H),5.50(s,2H),4.65(dt,J=12.7,3.4Hz,1H),3.98-3.85(m,2H),3.39(s,2H),2.92(dd,J=14.1,6.2Hz,1H),2.82-2.71(m,1H),2.52-2.37(m,2H),2.10(s,5H),1.99-1.86(m,2H),1.84(s,3H),1.82-1.73(m,1H)。HPLC-1：Rt=9.5分钟，纯度=98.6%；HPLC-2：Rt=8.7分钟，纯度=98.2%。
实施例13
3-((4-(5-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0000447802480000974
-9-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480000981
步骤A.1-溴-2-(3,3-二乙氧基丙氧基)-3-硝基苯
Figure BDA0000447802480000982
在氮气下向三苯基膦(1.323g，5.05mmol)、3,3-二乙氧基丙-1-醇(0.748g，5.05mmol)和6-硝基苯酚(1.47g，4.01mmol)在无水THF(10mL)中的混合物逐滴加入DIAD(0.981mL，5.05mmol)。在室温搅拌反应混合物18小时然后浓缩。通过快速色谱(0%至30%乙酸乙酯：己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(1.47g，87%产率)，为浅黄色油状物。LCMS,[M+Na+2]+=372.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.73(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.09(t,J=8.1Hz,1H),4.79(t,J=5.7Hz,1H),4.21(t,J=6.2Hz,2H),3.70(dq,J=9.3,7.0Hz,2H),3.56(dq,J=9.3,7.1Hz,2H),2.15(q,J=6.1Hz,2H),1.22(t,J=7.1Hz,6H)。
步骤B.9-溴-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0000447802480000983
Figure BDA0000447802480000984
向1-溴-2-(3,3-二乙氧基丙氧基)-3-硝基苯(500mg，1.436mmol)在AcOH(5.0mL)中的溶液加入锌(939mg，14.36mmol)并在室温搅拌混合物90分钟。此后，过滤反应混合物并浓缩滤液。将所得残余物溶解在DCM(5mL)中并用TFA(5mL)和三乙基硅烷(1.147mL，7.18mmol)处理。在室温搅拌所得混合物1小时然后浓缩。通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480000985
AxiaLuna，5μ，C1830×100mm；80%A:20%B至0%A:100%B的10分钟梯度和5分钟100%B(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA)；(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化所得残余物。用饱和碳酸氢钠溶液(15ml)使纯化产物成为游离碱，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取。以无水Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物(181mg，53%产率)。LCMS,[M+Na]+=228.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),6.68(t,J=7.9Hz,1H),6.62(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),4.20-4.13(m,2H),3.31-3.22(m,2H),2.08-1.98(m,2H)。
实施例13
使用类似于实例9的操作制备实例13，不同的是用9-溴-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0000447802480000993
替换7-溴-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉。LCMS,[M+H]+=540.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.05-7.97(m,3H),7.94(s,1H),7.66(dd,J=6.2,3.3Hz,1H),7.53(dt,J=15.1,7.7Hz,2H),7.20-7.13(m,2H),6.92(t,J=7.8Hz,1H),6.65(s,1H),6.63(d,J=2.2Hz,1H),5.47(s,2H),4.79(ddd,J=13.7,6.4,2.9Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),3.94-3.79(m,2H),3.59(td,J=11.6,1.8Hz,1H),2.92-2.79(m,1H),2.54-2.36(m,2H),2.35-2.20(m,1H),2.10(s,3H),2.08-1.99(m,2H),1.83(s,3H),1.80-1.74(m,1H)。HPLC-1：Rt=13.7分钟，纯度=97.8%；HPLC-2：Rt=12.5分钟，纯度=98.7%。
实施例14
3-((4-(5-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-9-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480000992
使用类似于实例13的操作制备实例14，不同的是用4,4-二甲氧基丁-2-醇替换3,3-二乙氧基丙-1-醇。LCMS,[M+H]+=554.4。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.04-7.99(m,1H),7.97(s,1H),7.87(s,1H),7.77(s,1H),7.60(dd,J=7.1,2.4Hz,1H),7.58-7.49(m,2H),7.20-7.10(m,2H),7.00(d,J=15.7Hz,1H),6.71(d,J=12.7Hz,1H),6.69(d,J=13.4Hz,1H),5.44(d,J=8.5Hz,2H),4.72(dt,J=13.6,3.5Hz,1H),3.93-3.82(m,3H),3.67(ddd,J=10.4,6.1,1.5Hz,1H),2.86-2.77(m,1H),2.52(ddd,J=15.0,8.3,6.7Hz,1H),2.36(dt,J=15.1,6.3Hz,1H),2.09(s,3H),2.07-1.99(m,2H),1.79(s,3H),1.77-1.71(m,1H),1.19(d,J=6.2Hz,3H)。HPLC-1：Rt=9.5分钟，纯度=99.6%；HPLC-2：Rt=8.8分钟，纯度=99.5%。
实施例15
3-((4-(1-(2-(2,3-二甲基苯乙氧基)乙酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
步骤A.1-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氯乙酮
Figure BDA0000447802480001002
向5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉盐酸盐(300mg，1.42mmol)和三乙胺(0.591mL，4.24mmol)在EtOAc(5.0mL)中的溶液逐滴加入2-氯乙酰氯(157mg，1.39mmol)并在室温搅拌反应混合物30分钟。此后，用饱和碳酸氢钠(30mL)稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取。以无水Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到粗产物。通过快速色谱(0%至60%乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到标题化合物(446mg，100%产率)，为浅棕色油状物。LCMS,[M+H]+=290.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J=8.5Hz,1H),7.32(br.s,1H),7.08(t,J=8.0Hz,1H),4.19(s,2H),3.83-3.77(m,2H),2.82(t,J=6.9Hz,2H),2.02(dq,J=13.1,6.7Hz,2H)。
步骤B.1-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-(2,3-二甲基苯乙氧基)乙酮
Figure BDA0000447802480001011
在氮气下向氢化钠(35.1mg，1.46mmol)在无水THF(3.0mL)中的悬浮液加入2-(2,3-二甲基苯基)乙醇(220mg，1.46mmol)。在室温搅拌反应混合物15分钟，然后加入1-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氯乙酮(352mg，1.22mmol)在无水THF(3.0mL)中的溶液。在室温搅拌所得混合物18小时。此后，用饱和碳酸氢钠(55mL)稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(60mL)萃取。以无水Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480001012
Axia Luna，5μ，C18，30×250mm；80%A:20%B至0%A:100%B的25分钟梯度和5分钟100%B(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA)；(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化所得残余物，得到标题化合物(55mg，11%产率)，为白色粉末。LCMS,[M+H]+=402.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.30(br.s,1H),7.02-6.96(m,4H),4.20(s,2H),3.74-3.69(m,2H),3.66(t,J=7.4Hz,2H),2.92(t,J=7.4Hz,2H),2.78(t,J=6.9Hz,2H),2.24(s,3H),2.18(s,3H),1.99-1.90(m,2H)。
实施例15
使用类似于实例9的操作制备实例15，不同的是用1-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-(2,3-二甲基苯乙氧基)乙酮替换1-(7-溴-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮。LCMS,[M+H]+=524.3。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.01(d,J=7.4Hz,1H),7.95(d,J=5.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.69(s,1H),7.58-7.48(m,2H),7.35-7.16(m,3H),7.00(d,J=10.3Hz,3H),5.50(s,2H),4.27(s,2H),3.74(t,J=5.6Hz,2H),3.65(t,J=6.8Hz,2H),2.92(t,J=7.0Hz,2H),2.79(t,J=6.5Hz,2H),2.26(s,3H),2.21(s,3H),1.91(p,J=6.6Hz,2H)。HPLC-1：Rt=9.1分钟，纯度=99.0%；HPLC-2：Rt=8.6分钟，纯度=99.2%。
实施例16
3-((3-(1-((2-(2,3-二甲基苯氧基)乙氧基)羰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基氧基)羰基氨基)丙酸
Figure BDA0000447802480001021
步骤A.5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-碳酰氯
在0℃历时10分钟向5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉盐酸盐(1.00g，4.72mmol)、TEA(1.314mL，9.43mmol)和DMAP(0.115g，0.943mmol)在DCM(12mL)中的溶液逐滴加入双光气(0.626mL，5.19mmol)。在该阶段结束后，使反应混合物缓慢温热至室温，在室温将其搅拌16小时。此后，在真空中浓缩混合物并通过快速色谱(0%至50%乙酸乙酯：己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(0.804g，62%产率)，为白色固体。LCMS,[M+Na]+=297.1。
步骤B.2-(2,3-二甲基苯氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0000447802480001023
在80℃搅拌2,3-二甲基苯酚(1.0g，8.19mmol)、溴乙酸乙酯(1.0mL，9.0mmol)和碳酸铯(2.67g，8.19mmol)在DMF(10mL)中的混合物16小时。此后，将反应混合物在EtOAc与水之间分配。用水和盐水洗涤有机层，干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物(1.7g，100%产率)。LCMS,[M+Na]+=231.0。
步骤C.2-(2,3-二甲基苯氧基)乙醇
Figure BDA0000447802480001024
在0℃历时10分钟向2-(2,3-二甲基苯氧基)乙酸乙酯(1.7g，8.16mmol)在THF(50mL)中的溶液逐滴加入硼氢化锂(2M THF溶液，8.16mL，16.33mmol)。在该阶段结束时，使反应混合物缓慢温热至室温，在室温将其搅拌16小时。此后，用饱和NH4Cl缓慢淬灭反应混合物，并分离有机层，用水和盐水洗涤，以无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(1.06g，78%产率)。LCMS,[M+H]+=167.0。
步骤D.5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸2-(2,3-二甲基苯氧基)乙酯
Figure BDA0000447802480001031
在室温搅拌5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-碳酰氯(0.05g，0.182mmol)、2-(2,3-二甲基苯氧基)乙醇(0.038g，0.228mmol)和TEA(0.076mL，0.546mmol)在DCM(1.5mL)中的混合物16小时。然后向混合物中加入叔丁醇钾(1M THF溶液，0.364mL，0.364mmol)并在室温搅拌所得混合物24小时，之后用水淬灭。分离有机层并用DCM萃取水相。以无水MgSO4干燥合并的有机层并在真空中浓缩，得到粗物质。通过快速色谱(0%至50%乙酸乙酯/己烷)纯化粗物质，得到标题化合物(51mg，69.3%产率)。LCMS,[M+Na]+=427.9。
步骤E.碳酸3-溴苄酯4-硝基苯酯
Figure BDA0000447802480001032
在0℃向(3-溴苯基)甲醇(10g，53.5mmol)和吡啶(8.65mL，107mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入氯甲酸4-硝基苯酯(12.93g，64.2mmol)在DCM(20mL)中的溶液。在加入完成后，在0℃搅拌反应混合物2小时。此后，用水淬灭反应。分离有机层并用水、盐水洗涤，以无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(19.5g，100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31-8.29(m,1H),8.28-8.25(m,1H),7.61(t,J=1.6Hz,1H),7.53(d,J=8.2Hz,1H),7.42-7.34(m,3H),7.30(d,J=7.8Hz,1H),5.26(s,2H)。
步骤F.3-((3-溴苄基氧基)羰基氨基)丙酸叔丁酯
Figure BDA0000447802480001033
向碳酸3-溴苄酯4-硝基苯酯(8g，21.58mmol)在DCM(50mL)中的溶液加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(7.47mL，43.2mmol)和3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(3.92g，21.58mmol)。加入完成后，在室温搅拌反应混合物1小时然后用水淬灭。用CH2Cl2萃取所得混合物并以无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过快速色谱(0%至50%乙酸乙酯：己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(7.10g，89%产率)，为浅棕色油状物。LCMS,[M-tBu+2H]+=302.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.44(d,J=7.7Hz,1H),7.29-7.19(m,2H),5.31(br.s,1H),5.06(s,2H),3.43(dd,J=12.1,6.1Hz,2H),2.46(t,J=6.0Hz,2H),1.45(s,9H)。
步骤G.3-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲氧基)羰基氨基)丙酸叔丁酯
Figure BDA0000447802480001041
使用类似于4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮的操作制备标题化合物，不同的是用3-((3-溴苯甲氧基)羰基氨基)丙酸叔丁酯替换1-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮。LCMS,[M+Na]+=428.2。
步骤H.5-(3-((3-叔丁氧基-3-氧代丙基氨基甲酰基氧基)甲基)苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸2-(2,3-二甲基苯氧基)乙酯
使用类似于4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯的操作制备标题化合物，不同的是用3-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苄基氧基)羰基氨基)丙酸叔丁酯替换4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮并用5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸2-(2,3-二甲基苯氧基)乙酯替换4-溴吡啶-2-甲酸甲酯。LCMS,[M-tBu+2H]+=547.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),7.34-7.27(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.16(t,J=7.9Hz,1H),7.03(t,J=7.9Hz,1H),6.97(d,J=7.5Hz,1H),6.79(d,J=7.7Hz,1H),6.70(d,J=8.1Hz,1H),5.12(s,2H),4.60-4.52(m,2H),4.24-4.19(m,2H),3.73(t,J=6.4Hz,2H),3.41(dd,J=12.0,6.0Hz,2H),2.57(t,J=6.3Hz,2H),2.44(t,J=5.9Hz,2H),2.26(s,3H),2.17(s,3H),1.86-1.75(m,2H),1.42(s,9H)。
实施例16
在室温搅拌5-(3-((3-叔丁氧基-3-氧代丙基氨基甲酰基氧基)甲基)苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸2-(2,3-二甲基苯氧基)乙酯(0.0255g，0.042mmol)、4-氯苯酚(10.88mg，0.085mmol)和TFA(0.5mL，6.49mmol)在DCM(1mL)中的溶液16小时。在该阶段结束时，在真空中除去溶剂。通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480001051
Axia Luna柱，5μ，C18，30×75mm；75%A:25%B至0%A:100%B的10分钟梯度(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化所得残余物，得到标题化合物(9.5mg，40%产率)，为白色固体。LCMS,[M+H]+=547.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.41-7.34(m,1H),7.29(d,J=7.1Hz,1H),7.21(d,J=4.2Hz,2H),7.16(t,J=7.9Hz,1H),7.03(t,J=7.8Hz,1H),6.97(d,J=7.1Hz,1H),6.79(d,J=7.5Hz,1H),6.70(d,J=8.2Hz,1H),5.13(s,2H),4.59-4.53(m,2H),4.24-4.18(m,2H),3.73(t,J=6.5Hz,2H),3.45(dd,J=12.0,6.1Hz,2H),2.72-2.39(m,7H),2.26(s,3H),2.17(s,3H),1.80(dt,J=12.8,6.4Hz,2H)。HPLC-1：Rt=11.3分钟，纯度=100%；HPLC-2：Rt=10.0分钟，纯度=99.3%。
以类似于实施例16的方式制备以下实施例。
Figure BDA0000447802480001071
Figure BDA0000447802480001081
实施例23
3-((4-(1-((3-(2,3-二甲基苯基)丙氧基)羰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480001091
步骤A.5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸3-(2,3-二甲基苯基)丙酯
Figure BDA0000447802480001092
使用类似于5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸2-(2,3-二甲基苯氧基)乙酯的操作制备标题化合物，不同的是用3-(2,3-二甲基苯基)丙酸甲酯替换2-(2,3-二甲基苯氧基)乙酸乙酯。LCMS,[M+Na]+=426.0。
实施例23
使用类似于实例9的操作制备实例23，不同的是用5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸3-(2,3-二甲基苯基)丙酯替换1-(7-溴-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮。LCMS,[M+H]+=524.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.02(dt,J=7.3,1.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.90(s,1H),7.68(s,1H),7.62-7.46(m,3H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.15(dd,J=7.6,1.3Hz,1H),7.07-6.94(m,3H),5.50(s,2H),4.23(t,J=6.2Hz,2H),3.84-3.70(m,2H),2.82(t,J=6.5Hz,2H),2.79-2.70(m,2H),2.29(s,3H),2.22(s,3H),2.00-1.88(m,4H)。HPLC-1：Rt=11.9分钟，纯度=100%；HPLC-2：Rt=10.9分钟，纯度=100%。
以类似于实施例23的方式制备以下实施例。
Figure BDA0000447802480001101
Figure BDA0000447802480001111
Figure BDA0000447802480001121
Figure BDA0000447802480001131
Figure BDA0000447802480001151
Figure BDA0000447802480001161
Figure BDA0000447802480001171
实施例33
2-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)噻唑-2-基)甲氧基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480001191
步骤A.(5-溴噻唑-2-基)甲醇
Figure BDA0000447802480001192
在室温历时5分钟向硼氢化钠(0.030g，0.781mmol)在MeOH(2.0mL)中的溶液逐滴加入5-溴噻唑-2-甲醛(0.100g，0.521mmol)在MeOH(1.00mL)中的溶液。在该阶段结束后，在室温搅拌反应混合物1小时。此后，在真空中除去溶剂并将所得残余物在EtOAc与水之间分配。分离有机层并用EtOAc萃取水相。以无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(0.067g，66%产率)，为深色油状物。LCMS,[M+H]+=195.9。
步骤B.4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(2-(羟甲基)噻唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮
Figure BDA0000447802480001193
使用类似于4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯的操作制备标题化合物，不同的是用(5-溴噻唑-2-基)甲醇替换4-溴吡啶-2-甲酸甲酯。LCMS,[M+H]+=437.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J=7.0Hz,1H),7.26-7.19(m,2H),7.06(s,1H),7.03-6.95(m,1H),6.73(d,J=7.5Hz,1H),6.63(d,J=8.2Hz,1H),5.01(s,2H),3.92(t,J=5.2Hz,2H),3.79(t,J=6.9Hz,2H),2.74(t,J=7.3Hz,2H),2.62(t,J=6.2Hz,2H),2.25-2.11(m,5H),1.93(s,3H),1.89-1.80(m,2H)。
实施例33
在超声处理下向4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(2-(羟甲基)噻唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(0.010g，0.023mmol)、Ph3P(7.81mg，0.030mmol)和2-羟基苯甲酸甲酯(4.36mg，0.029mmol)在THF(10mL)中的溶液加入DEAD(4.71μL，0.030mmol)。超声处理反应混合物20分钟，然后在室温搅拌16小时。此后，用水淬灭反应混合物并用EtOAc萃取。以无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。将所得残余物溶解于THF(0.20mL)中，并加入4M LiOH(0.023mL，0.092mmol)。在室温搅拌所得混合物5小时。此后，用1N HCl将混合物调节至6至7的pH值，然后用EtOAc萃取。以无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480001202
Axia Luna柱，5μ，C18，30×75mm；75%A:25%B至0%A:100%B的10分钟梯度(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化残余物，得到实施例33(3mg，23%产率)，为灰白色固体。LCMS,[M+H]+=557.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.80-7.61(m,2H),7.58-7.51(m,1H),7.44-7.26(m,2H),7.18(dd,J=12.6,5.0Hz,2H),7.02-6.97(m,1H),6.72(d,J=7.5Hz,1H),6.64(d,J=8.2Hz,1H),5.63(s,2H),4.01-3.87(m,2H),3.78(t,J=6.8Hz,2H),2.73(t,J=7.2Hz,2H),2.68-2.58(m,2H),2.26-2.08(m,5H),1.94(s,3H),1.84(dt,J=13.2,6.6Hz,2H)。HPLC-1：Rt=11.5分钟，纯度=100%；HPLC-2：Rt=10.3分钟，纯度=98.0%。
实施例34
3-((5-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)噻唑-2-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480001201
步骤A.3-(5-溴噻唑-2-基氧基)苯甲酸甲酯
在微波反应器中在140℃加热2,5-二溴噻唑(500mg，2.06mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(313mg，2.06mmol)和碳酸钾(341mg，2.47mmol)在DMF(4mL)中的混合物20分钟。冷却至室温后，将反应混合物倾入水中冰用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，以无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(0%至100%乙酸乙酯：己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(520mg，80%产率)。LCMS,[M+H]+=315.9。
实施例34
使用类似于实例2的操作制备实例34，不同的是用3-(5-溴噻唑-2-基氧基)苯甲酸甲酯替换4-溴吡啶-2-甲酸甲酯。LCMS,[M+H]+=543.4。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.99-7.89(m,2H),7.65-7.54(m,2H),7.37(br.s,1H),7.29-7.17(m,2H),7.08(s,1H),6.99(t,J=7.9Hz,1H),6.70(t,J=7.1Hz,2H),3.92(t,J=5.8Hz,2H),3.71(t,J=6.6Hz,2H),2.71(t,J=7.1Hz,2H),2.64(t,J=6.3Hz,2H),2.17(s,3H),2.08(dt,J=13.0,6.5Hz,2H),1.91(s,3H),1.83(dt,J=13.1,6.6Hz,2H)。HPLC-1：Rt=14.2分钟，纯度=96.9%；HPLC-2：Rt=13.5分钟，纯度=95.7%。
实施例35
2-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苯甲氧基)羰基氨基)乙酸
Figure BDA0000447802480001212
步骤A.4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(4-(羟甲基)苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮
Figure BDA0000447802480001221
向1-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮(0.216g，0.537mmol)、4-(羟甲基)苯基硼酸(0.122g，0.805mmol)和碳酸钾(0.223g，1.611mmol)在二噁烷(3.00mL)/水(1.20mL)中的脱气溶液加入四(三苯基膦)钯(0.016g，0.013mmol)。在加入完成后，用氩气吹扫小瓶，密封并在90℃搅拌16小时。此后，将反应混合物在水与EtOAc之间分配，并分离有机层。用EtOAc萃取水相并以无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩，得到粗物质。通过快速色谱(0%至50%乙酸乙酯：己烷)纯化粗物质，得到标题化合物(0.215g，93%产率)，为澄清无色油状物。LCMS,[M+H]+=430.2。
步骤B.碳酸4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄酯4-硝基苯酯
Figure BDA0000447802480001222
使用类似于碳酸3-溴苄酯4-硝基苯酯的操作制备标题化合物，不同的是用4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(4-(羟甲基)苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮替换(3-溴苯基)甲醇。LCMS,[M+H]+=595.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32-8.16(m,2H),7.44(d,J=7.8Hz,2H),7.37(d,J=9.1Hz,2H),7.28-7.13(m,4H),7.09(s,1H),6.98(t,J=7.8Hz,1H),6.72(d,J=7.4Hz,1H),6.62(d,J=8.0Hz,1H),5.31(s,2H),3.92(br.s,2H),3.76(t,J=6.7Hz,2H),2.74(t,J=7.1Hz,2H),2.44(br.s,2H),2.29-2.08(m,5H),1.92(s,3H),1.84-1.71(m,2H)。
步骤C.2-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基氧基)羰基氨基)乙酸甲酯
Figure BDA0000447802480001231
在室温搅拌碳酸4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄酯4-硝基苯酯(0.020g，0.034mmol)、2-氨基乙酸甲酯盐酸盐(5.07mg，0.040mmol)和TEA(9.38μL，0.067mmol)在DCM(0.200mL)中的溶液16小时。此后，用1N NaOH淬灭反应混合物。用水和盐水洗涤有机层，以无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480001232
Axia Luna柱，5μ，C18，30×100mm；75%A:25%B至0%A:100%B的10分钟梯度(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA)；(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化所得残余物，得到标题化合物(11.6mg，63%产率)，为澄清无色油状物。LCMS,[M+H]+=545.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.37(d,J=7.9Hz,2H),7.25(d,J=7.4Hz,2H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),7.09(d,J=6.8Hz,2H),6.98(t,J=7.9Hz,1H),6.72(d,J=7.5Hz,1H),6.66(d,J=8.1Hz,1H),5.14(s,2H),3.87(s,3H),3.79-3.63(m,6H),2.82(t,J=6.9Hz,2H),2.35(s,2H),2.20-2.04(m,5H),1.87-1.66(m,5H)。
实施例35
使用类似于实例2的操作制备实例35，不同的是用2-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基氧基)羰基氨基)乙酸甲酯替换4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯。LCMS,[M+H]+=531.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J=7.9Hz,2H),7.24(s,2H),7.20(t,J=7.6Hz,2H),7.11(d,J=7.7Hz,1H),7.00(t,J=7.9Hz,1H),6.74(d,J=7.5Hz,1H),6.63(d,J=8.1Hz,1H),5.17(s,2H),4.07(d,J=5.6Hz,2H),3.93(br.s,2H),3.78(t,J=7.0Hz,2H),2.78(t,J=7.2Hz,2H),2.45(br.s,2H),2.25-2.12(m,5H),1.92(s,3H),1.84-1.74(m,2H)。HPLC-1：Rt=10.4分钟，纯度=100%；HPLC-2：Rt=9.3分钟，纯度=100%。
实施例36
3-(环丙基((3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基氧基)羰基)氨基)丙-1-磺酸
Figure BDA0000447802480001241
步骤A.3-(环丙基氨基)丙-1-磺酸
Figure BDA0000447802480001242
在室温向1,3-丙磺内酯(2.246g，18.39mmol)在THF(20.0mL)中的溶液加入环丙胺(1.214mL，17.51mmol)。在加入完成后，在40℃搅拌反应混合物30分钟，此时混合物变成稠厚白色糊状物。该阶段结束时，在65℃剧烈搅拌反应混合物2小时。冷却至室温后，经过滤收集所得固体，得到标题化合物(0.522g，17%产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(br.s,1H),3.12(t,J=6.9Hz,2H),2.72-2.63(m,1H),2.60(t,J=6.8Hz,2H),2.51-2.46(m,1H),1.97-1.85(m,2H),0.79-0.70(m,4H)。
步骤B.碳酸3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄酯4-硝基苯酯
Figure BDA0000447802480001243
使用类似于碳酸4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄酯4-硝基苯酯的操作制备标题化合物，不同的是用3-(羟甲基)苯基硼酸替换4-(羟甲基)苯基硼酸。LCMS,[M+H]+=595.3。
实施例36
向碳酸3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄酯4-硝基苯酯(0.020g，0.034mmol)和DIPEA(0.018mL，0.101mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液加入3-(环丙基氨基)丙-1-磺酸(7.54mg，0.042mmol)。在室温下搅拌所得混合物3天。在该阶段结束时，在真空中除去溶剂，并通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480001251
Axia Luna柱，5μ，C18，30×75mm；自70%A:30%B至0%A:100%B的10分钟梯度(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化所得残余物，得到实施例36(4.4mg，20%产率)。LCMS,[M+H]+=635.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.42-7.37(m,2H),7.33-7.25(m,2H),7.21-7.14(m,2H),7.08(br.s,1H),6.99(t,J=7.9Hz,1H),6.73(d,J=7.5Hz,1H),6.68(d,J=8.1Hz,1H),5.16(s,2H),3.90(br.s,2H),3.76(t,J=7.0Hz,2H),3.43(t,J=7.3Hz,2H),2.85(t,J=6.9Hz,2H),2.82-2.74(m,2H),2.65(ddd,J=10.8,7.2,3.9Hz,1H),2.39(br.s,1H),2.20-2.10(m,5H),2.10-2.01(m,2H),1.90-1.70(m,5H),0.78(dd,J=12.4,6.9Hz,2H),0.71-0.62(m,2H)。HPLC-2：Rt=8.4分钟，纯度=100%。
实施例37
3-(4-((3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基氧基)羰基)哌嗪-1-基)丙酸
Figure BDA0000447802480001252
步骤A.哌嗪-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-(3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基)酯
Figure BDA0000447802480001261
使用类似于实例36的操作制备标题化合物，不同的是用哌嗪-1-甲酸叔丁酯替换3-(环丙基氨基)丙-1-磺酸。LCMS,[M-Boc+2H]+=542.2。
步骤B.哌嗪-1-甲酸3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄酯
Figure BDA0000447802480001262
向哌嗪-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-(3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基)酯(0.16g，0.25mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液中加入TFA(1mL，12.98mmol)。完成加入后，在室温搅拌反应混合物2小时。此后，用1N NaOH及饱和NaHCO3将pH值调节至7-8。分离有机层，用水和盐水洗涤，以无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(115mg，84%产率)。LCMS,[M+H]+=542.2。
实施例37
在60℃搅拌哌嗪-1-甲酸3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄酯(0.050g，0.092mmol)、3-溴丙酸甲酯(0.019g，0.115mmol)和K2CO3(0.026g，0.185mmol)在乙腈(1.0mL)中的混合物16小时。此后，加入4M LiOH(0.2ml，0.800mmol)并在室温搅拌所得混合物16小时。用TFA将浑浊混合物调节至pH3-4并浓缩。通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480001263
Axia Luna柱，5μ，C18，30×75mm；80%A:20%B至0%A:100%B的10分钟梯度(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化所得残余物，得到实施例37(19.6mg，33%产率)，为白色固体。LCMS,[M+H]+=614.3。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.50-7.41(m,2H),7.38-7.28(m,2H),7.25(s,1H),7.22-7.18(m,1H),7.16(s,1H),7.04(t,J=7.9Hz,1H),6.78(d,J=7.5Hz,1H),6.73(d,J=8.2Hz,1H),5.25(s,2H),3.96(br.s,4H),3.81(t,J=7.0Hz,4H),3.50(t,J=7.0Hz,4H),3.39(br.s,2H),2.89(dd,J=15.4,7.0Hz,4H),2.44(s,2H),2.27-2.13(m,5H),1.89(s,3H),1.83(dt,J=13.5,6.8Hz,2H)。HPLC-1：Rt=11.0分钟，纯度=92.1%；HPLC-2：Rt=11.1分钟，纯度=92.6%。
以类似于实施例35的方式制备以下实施例。
Figure BDA0000447802480001281
Figure BDA0000447802480001291
Figure BDA0000447802480001301
Figure BDA0000447802480001311
Figure BDA0000447802480001321
Figure BDA0000447802480001341
Figure BDA0000447802480001351
实施例59
3-(((5-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)吡啶-2-基)甲氧基)羰基氨基)丙酸
Figure BDA0000447802480001361
步骤A.(5-溴吡啶-2-基)甲醇
Figure BDA0000447802480001362
在室温历时10分钟向NaBH4(0.822g，21.73mmol)在MeOH(25mL)中的溶液逐份加入5-溴吡啶-2-甲酸乙酯(1.0g，4.35mmol)。在室温搅拌混合物10分钟，然后加热至70℃后维持30分钟。在真空中除去溶剂，并用EtOAc和水稀释所得残余物。用1N HCl水溶液将水相调节至pH7，并用EtOAc萃取。以MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(0.65g，80%产率)，为白色固体。LCMS,[M+H]+=187.9。
步骤B.碳酸(5-溴吡啶-2-基)甲酯4-硝基苯酯
Figure BDA0000447802480001363
使用类似于碳酸3-溴苄酯4-硝基苯酯的操作制备标题化合物，不同的是用(5-溴吡啶-2-基)甲醇替换(3-溴苯基)甲醇。LCMS,[M+H]+=352.9。
步骤C.3-(((5-溴吡啶-2-基)甲氧基)羰基氨基)丙酸甲酯
Figure BDA0000447802480001364
使用类似于2-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苯甲氧基)羰基氨基)乙酸甲酯的操作制备标题化合物，不同的是用碳酸(5-溴吡啶-2-基)甲酯4-硝基苯酯替换碳酸4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄酯4-硝基苯酯且用3-氨基丙酸甲酯盐酸盐替换2-氨基乙酸甲酯盐酸盐。LCMS,[M+H]+=317.0。
实施例59
使用类似于实施例2的操作制备实施例59，不同的是用3-(((5-溴吡啶-2-基)甲氧基)羰基氨基)丙酸甲酯替换4-溴吡啶-2-甲酸甲酯。LCMS,[M+H]+=546.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.74(s,1H),8.47(br.s,1H),8.04(br.s,1H),7.43(br.s,1H),7.37(t,J=7.8Hz,1H),7.23(d,J=7.7Hz,1H),7.00(t,J=7.9Hz,1H),6.72(d,J=7.5Hz,1H),6.69(d,J=8.2Hz,1H),5.25(br.s,2H),3.90(s,2H),3.77(t,J=6.9Hz,2H),3.37(t,J=6.7Hz,2H),2.84(t,J=7.0Hz,2H),2.49(t,J=6.7Hz,2H),2.42(br.s,2H),2.24-2.05(m,5H),1.95-1.73(m,5H)。HPLC-1：Rt=6.6分钟，纯度=100%；HPLC-2：Rt=7.1分钟，纯度=100%。
实施例60
3-(4-(4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸
Figure BDA0000447802480001371
步骤A.4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮
Figure BDA0000447802480001372
使用类似于4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(4-(羟甲基)苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮的操作制备标题化合物，不同的是用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-2-基)哌嗪替换4-(羟甲基)苯基硼酸。LCMS,[M+H]+=485.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J=5.1Hz,1H),7.22-7.28(m,2H),7.07-7.13(m,1H),7.03(t,J=7.9Hz,1H),6.76(d,J=7.5Hz,1H),6.67(d,J=8.1Hz,1H),6.53(s,1H),6.50(d,J=5.9Hz,1H),3.98(t,J=5.7Hz,2H),3.80(t,J=6.9Hz,2H),3.47-3.59(m,4H),2.95-3.04(m,4H),2.77(t,J=7.3Hz,2H),2.53(t,J=6.5Hz,2H),2.16-2.27(m,5H),2.00(br.s,3H),1.85(五重峰,J=6.7Hz,2H)。
实施例60
在130℃在密封小瓶中加热4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(9mg，0.019mmol)、3-溴丙酸乙酯(16.8mg，0.093mmol)和碳酸钾(12.8mg，0.093mmol)在二噁烷(0.5mL)中的混合物5小时。此后，加入1M氢氧化钠(0.2mL，0.200mmol)和MeOH(0.2mL)并在室温搅拌反应混合物3小时。在该阶段结束时，用1N HCl将混合物滴定至pH7并用EtOAc萃取。以无水MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(Waters XBridge，5μ，C18，19×250mm，85%A:15%B至0%A:100%B的25分钟梯度，然后在100%B保持5分钟(A=95%H2O/5%MeCN+0.05%TFA)；(B=95%MeCN/5%H2O+0.05%TFA)；在220nm检测)纯化所得残余物，得到实施例60(3mg，28%产率)。LCMS,[M+H]+=557.2。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.37(d,J=5.1Hz,1H),8.17(s,1H),7.50(t,J=7.6Hz,2H),7.35(br.s,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),6.95(d,J=7.5Hz,1H),6.91(s,1H),6.87(d,J=8.1Hz,1H),6.78(br.s,1H),4.15(br.s,2H),4.06(br.s,2H),3.99(t,J=6.9Hz,2H),3.62(t,J=6.9Hz,2H),3.59-3.54(m,4H),3.21(s,1H),3.09(s,1H),3.06(t,J=6.9Hz,2H),3.01(t,J=7.1Hz,2H),2.68(br.s,2H),2.43-2.34(m,5H),2.12(s,3H),2.07-2.00(m,2H)。
实施例61
2-(4-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)嘧啶-2-基氨基)乙磺酸TFA盐
步骤A.2-(甲基硫基)-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)嘧啶
Figure BDA0000447802480001392
在室温搅拌4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(0.5g，2.58mmol)、碳酸钾(0.356g，2.58mmol)和5-(溴甲基)-2-(甲硫基)嘧啶(30%THF溶液，2.070g，2.83mmol)在DMF(5mL)中的混合物14小时。此后，用EtOAc稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠洗涤，以无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(0%至100%乙酸乙酯：己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(0.6g，70%产率)，为淡黄色固体。LCMS,[M+H]+=333.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J=5.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.81(s,1H),6.49(d,J=5.1Hz,1H),5.36(s,2H),2.56(s,3H),1.33(s,12H)。
步骤B.4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(1-((2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮
Figure BDA0000447802480001393
使用类似于4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(4-(羟甲基)苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮的操作制备标题化合物，不同的是用2-(甲硫基)-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)嘧啶替换4-(羟甲基)苯基硼酸。LCMS,[M+H]+=528.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J=5.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.46(s,1H),7.16-7.25(m,3H),7.02(t,J=7.8Hz,1H),6.74(d,J=7.5Hz,1H),6.69(d,J=5.1Hz,1H),6.65(d,J=8.4Hz,1H),5.40(s,2H),3.94(t,J=5.5Hz,2H),3.81(t,J=6.8Hz,2H),2.79(t,J=7.2Hz,2H),2.54-2.63(m,5H),2.11-2.26(m,5H),1.82-1.97(m,5H)。
步骤C.4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(1-((2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮
Figure BDA0000447802480001401
在室温搅拌4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(1-((2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(90mg，0.17mmol)和m-CPBA(84mg，0.38mmol)在DCM(3mL)中的混合物3小时。此后，用DCM稀释反应混合物，用5%Na2CO3水溶液洗涤，以无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(93mg，97%产率)，为黄色胶状物。LCMS,[M+H]+=560.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(d,J=5.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.49(s,1H),7.14-7.25(m,4H),7.02(t,J=7.8Hz,1H),6.75(d,J=7.7Hz,1H),6.66(d,J=8.1Hz,1H),5.60(s,2H),3.95(t,J=5.3Hz,2H),3.81(t,J=6.8Hz,2H),3.38(s,3H),2.76(t,J=7.0Hz,2H),2.61(t,J=6.2Hz,2H),2.13-2.25(m,5H),1.84-1.99(m,5H)。
实施例61
在120℃加热4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(1-((2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(10mg，0.018mmol)、2-氨基乙磺酸(22.36mg，0.179mmol)和TEA(49.8μl，0.357mmol)在DMF(0.3mL)中的混合物1小时。此后，用CH2Cl2稀释反应混合物，用饱和NaHCO3洗涤，以无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480001402
Axia Luna柱，5μ，C18，30×75mm；100%A:0%B至0%A:100%B的10分钟梯度(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA)；(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化所得残余物，得到实施例61(3.5mg，26%产率)。LCMS,[M+H]+=605.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(br.s,1H),8.04(br.s,1H),7.63(s,1H),7.50(br.s,1H),7.12-7.24(m,3H),7.01(t,J=7.7Hz,1H),6.74(d,J=7.5Hz,1H),6.64(d,J=7.9Hz,1H),6.37(br.s,1H),5.43(br.s,2H),3.85-4.06(m,4H),3.79(t,J=6.5Hz,2H),3.23(br.s,2H),2.77(t,J=6.9Hz,2H),2.59(br.s,2H),2.11-2.24(m,5H),1.82-2.01(m,5H)。HPLC-1：Rt=7.6分钟，纯度=100%；HPLC-2：Rt=7.2分钟，纯度=100%。
实施例62
3-(4-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)嘧啶-2-基氨基)丙酸TFA盐
Figure BDA0000447802480001411
在70℃加热4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(1-((2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(26mg，0.047mmol)、3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(43.0mg，0.237mmol)和TEA(66.0μl，0.474mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物2小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3洗涤，以无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗酯。将粗酯溶解在DCM(0.3mL)中并用TFA(91μL，1.184mmol)处理。在室温搅拌反应混合物1小时并浓缩。通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480001412
Axia Luna柱，5μ，C18，30×75mm；100%A:0%B至0%A:100%B的10分钟梯度(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA)；(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化所得残余物，得到实施例62(0.7mg，2%产率)，为无色胶状物。LCMS,[M+H]+=569.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.74(br.s,1H),8.09(br.s,1H),7.65(s,1H),7.49(br.s,1H),7.13-7.26(m,3H),7.03(t,J=7.8Hz,1H),6.75(d,J=7.5Hz,1H),6.66(d,J=8.1Hz,1H),6.43(d,J=6.2Hz,1H),5.42(s,2H),3.95(t,J=5.1Hz,2H),3.81(t,J=6.7Hz,4H),2.78(t,J=7.0Hz,2H),2.56-2.72(m,4H),2.15-2.27(m,5H),1.82-2.03(m,5H)。HPLC-1：Rt=7.9分钟，纯度=98.8%；HPLC-2：Rt=8.2分钟，纯度=98.5%。
实施例63
2-(4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙酸
Figure BDA0000447802480001421
步骤A.2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙酸乙酯
Figure BDA0000447802480001422
使用类似于3-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯的操作制备标题化合物，不同的是用2-溴-2-苯基乙酸乙酯替换3-(溴甲基)苯甲酸甲酯。LCMS,[M+H]+=308.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.45-7.36(m,6H),6.14(s,1H),4.34-4.23(m,2H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例63
使用类似于实施例2的操作制备实施例63，不同的是用2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙酸乙酯替换4-溴吡啶-2-甲酸甲酯。在铃木(Suzuki)偶联步骤期间使酯水解。LCMS,[M+H]+=524.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.41(s,5H),7.33(d,J=13.2Hz,1H),7.20-7.09(m,3H),7.00(t,J=7.8Hz,1H),6.70(d,J=7.5Hz,1H),6.62(d,J=8.0Hz,1H),6.17(s,1H),5.30(s,1H),3.91(s,2H),3.77(t,J=6.7Hz,2H),2.74(t,J=7.1Hz,2H),2.52(s,2H),2.22-2.06(m,5H),1.96-1.74(m,5H)。HPLC-1：Rt=10.2分钟，纯度=99%；HPLC-2：Rt=9.2分钟，纯度=98.6%。
以类似于实施例63的方式制备以下实施例。
Figure BDA0000447802480001441
Figure BDA0000447802480001451
Figure BDA0000447802480001461
Figure BDA0000447802480001481
Figure BDA0000447802480001501
Figure BDA0000447802480001511
实施例70
2-(3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基氨基甲酰基氧基)乙酸
Figure BDA0000447802480001521
步骤A.3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000447802480001522
使用类似于4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(4-(羟甲基)苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮的操作制备标题化合物，不同的是用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯替换4-(羟甲基)苯基硼酸。LCMS,[M+Na]+=551.4。
步骤B.1-(5-(3-(氨基甲基)苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮
Figure BDA0000447802480001523
在0℃向3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(0.12g，0.227mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液逐滴加入TFA(0.35mL，4.54mmol)。使反应混合物缓慢温热至室温并搅拌16小时。此后，用50%饱和NaHCO3淬灭反应混合物，并用DCM萃取水相。以无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(0.075g，77%产率)。LCMS,[M+H]+=429.2。
步骤C.2-((4-硝基苯氧基)羰基氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0000447802480001531
使用类似于碳酸3-溴苄酯4-硝基苯酯的操作制备标题化合物，不同的是用2-羟基乙酸乙酯替换(3-溴苯基)甲醇。LCMS,[M+Na]+=292.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J=9.2Hz,2H),7.37(d,J=9.2Hz,2H),4.72(s,2H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例70
使用类似于实施例35的操作制备实施例70，不同的是用2-((4-硝基苯氧基)羰基氧基)乙酸乙酯替换碳酸4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄酯4-硝基苯酯，并用1-(5-(3-(氨基甲基)苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮替换2-氨基乙酸甲酯。LCMS,[M+H]+=531.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(t,J=7.6Hz,1H),7.24(dd,J=24.5,7.3Hz,3H),7.17(s,1H),7.13(t,J=6.9Hz,2H),7.00(t,J=7.9Hz,1H),6.74(d,J=7.5Hz,1H),6.64(d,J=8.1Hz,1H),4.65(s,2H),4.43(d,J=6.1Hz,2H),3.93(br.s,2H),3.79(t,J=7.0Hz,2H),2.79(t,J=7.3Hz,2H),2.48(t,J=6.2Hz,2H),2.23-2.12(m,5H),1.93(s,3H),1.79(dt,J=13.3,6.7Hz,2H)。HPLC-1：Rt=10.5分钟，纯度=99.6%；HPLC-2：Rt=9.4分钟，纯度=99.9%。
实施例71
3-((3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基氨基甲酰基氧基)甲基)苯甲酸
步骤A.3-(羟甲基)苯甲酸甲酯
在0℃向3-(甲氧羰基)苯甲酸(0.200g，1.11mmol)在THF(6.0mL)中的溶液缓慢加入硼烷四氢呋喃络合物(5.55mL，5.55mmol)。使反应混合物缓慢温热至室温并搅拌3小时。此后，用EtOAc稀释反应混合物并用水极缓慢淬灭。分离有机层，用水和盐水洗涤，以无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.16g，84%产率)，为无色油状物。LCMS,[M+H]+=167.0。
实施例71
使用类似于实施例70的操作制备实施例71，不同的是用3-(羟甲基)苯甲酸甲酯替换2-羟基乙酸乙酯。LCMS,[M+H]+=607.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.10(s,1H),8.00(d,J=7.3Hz,1H),7.63(d,J=7.0Hz,1H),7.47(t,J=7.6Hz,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.36-7.25(d,J=8.1Hz,3H),7.19(br.s,2H),7.10-6.99(m,2H),6.77(d,J=7.5Hz,1H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),5.21(s,2H),4.40(s,2H),3.96(br.s,2H),3.80(t,J=6.9Hz,2H),2.44(br.s,2H),2.27-2.12(m,5H),1.91(s,3H),1.86-1.73(m,2H)。HPLC-1：Rt=5.2分钟，纯度=100%；HPLC-2：Rt=5.4分钟，纯度=100%。
实施例72
3-(N-(3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基)氨磺酰基)丙酸
Figure BDA0000447802480001542
向1-(5-(3-(氨基甲基)苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮(0.025g，0.058mmol)和TEA(0.024mL，0.175mmol)于DCM(0.6mL)中的溶液加入3-(氯磺酰基)丙酸甲酯(0.016g，0.088mmol)。在室温搅拌反应混合物5小时并在真空中浓缩。将所得残余物溶解在1mL THF中，加入4M LiOH(0.102mL，0.408mmol)，并在室温下搅拌16小时。此后，用1N HCl水溶液将混合物调节至pH5-6，然后用EtOAc萃取。以无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480001551
Axia Luna柱，5μ，C18，30×75mm；75%A:25%B至0%A:100%B的10分钟梯度(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化所得残余物，得到实施例72(27.5mg，79%产率)，为白色固体。LCMS,[M+H]+=565.3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(t,J=7.6Hz,1H),7.30(d,J=7.7Hz,1H),7.21(d,J=7.7Hz,2H),7.18(s,1H),7.14(d,J=7.4Hz,1H),7.10(d,J=7.0Hz,1H),7.01(t,J=7.9Hz,1H),6.74(d,J=7.5Hz,1H),6.64(d,J=8.1Hz,1H),4.72(t,J=5.8Hz,1H),4.33(d,J=5.8Hz,2H),3.94(br.s,2H),3.78(t,J=7.0Hz,2H),3.28(t,J=7.3Hz,2H),2.86-2.75(m,4H),2.49-2.40(m,2H),2.24-2.12(m,5H),1.94(s,3H),1.81(dt,J=13.4,6.6Hz,2H)。HPLC-1：Rt=10.4分钟，纯度=93.2%；HPLC-2：Rt=9.4分钟，纯度=98.8%。
实施例73
3-(3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基氨基)-3-氧代丙酸
Figure BDA0000447802480001552
向1-(5-(3-(氨基甲基)苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮(0.040g，0.093mmol)、3-甲氧基-3-氧代丙酸(0.017g，0.140mmol)和DIPEA(0.082mL，0.467mmol)在乙酸乙酯(1mL)中的溶液加入T3P(50%w/w EtOAc溶液，0.069mL，0.117mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时并在真空中浓缩。将所得残余物溶解在THF(1mL)中，加入4N NaOH(0.093mL，0.373mmol)并在65℃搅拌24小时。此后，用1N HCl水溶液将混合物调节至pH5-6并用EtOAc萃取。以无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480001553
AxiaLuna柱，5μ，C18，30×75mm；75%A:25%B至0%A:100%B的10分钟梯度(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化残余物，得到实施例73(0.035g，71%产率)。LCMS,[M+H]+=515.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(t,J=7.8Hz,1H),7.29-7.18(m,2H),7.12(br.s,3H),7.00(t,J=7.9Hz,2H),6.74(d,J=7.5Hz,1H),6.63(d,J=8.2Hz,1H),4.52(d,J=5.6Hz,2H),3.93(br.s,2H),3.77(t,J=6.9Hz,2H),3.35(s,2H),2.78(t,J=7.3Hz,2H),2.45(br.s,2H),2.24-2.11(m,5H),1.92(s,3H),1.85-1.73(m,2H)。HPLC-1：Rt=10.2分钟，纯度=99.5%；HPLC-2：Rt=9.1分钟，纯度=99.7%。
实施例74
2-(3-(3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基)脲基)乙酸
Figure BDA0000447802480001561
步骤A.2-((4-硝基苯氧基)羰基氨基)乙酸甲酯
在0℃向2-氨基乙酸甲酯盐酸盐(0.137g，1.09mmol)和DIPEA(0.52mL，2.98mmol)在DCM(5mL)中的溶液逐滴加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.20g，0.992mmol)在DCM(2mL)中的溶液。使反应混合物缓慢温热至室温并搅拌16小时。此后，用水淬灭反应，并分离有机层。用DCM萃取水相，并以无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩，得到粗物质。通过快速色谱(0%至50%乙酸乙酯：己烷)纯化粗物质，得到标题化合物(0.213g，84%产率)，为白色固体。LCMS,[M+Na]+=277.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J=9.1Hz,2H),7.32(d,J=9.1Hz,2H),5.62(br.s,1H),4.07(d,J=5.5Hz,2H),3.80(s,3H)。
实施例74
在室温搅拌1-(5-(3-(氨基甲基)苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮(0.030g，0.070mmol)、2-((4-硝基苯氧基)羰基氨基)乙酸甲酯(0.022g，0.088mmol)和DIPEA(0.037mL，0.210mmol)在DCM(1mL)中的溶液11天。此后，用水淬灭反应混合物，并分离有机层。用DCM萃取水层，并以无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。将所得残余物溶解在THF(1mL)/MeOH(0.05mL)中，然后加入4N LiOH水溶液(0.3mL)。在65℃搅拌所得混合物16小时。在该阶段结束时，在EtOAc中稀释混合物，并用1N HCl调节至pH6-7。分离有机层，用水和盐水洗涤，以无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480001571
Axia Luna柱，5μ，C18，30×75mm；75%A:25%B至0%A:100%B的10分钟梯度(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化所得残余物，得到实施例74(5.4mg，14%产率)，为白色固体。LCMS,[M+H]+=530.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(t,J=7.5Hz,1H),7.30-7.15(m,3H),7.16-7.05(m,3H),7.04-6.95(m,1H),6.74(d,J=7.5Hz,1H),6.62(d,J=8.2Hz,1H),4.37(s,2H),3.95-3.84(m,4H),3.80-3.68(m,2H),2.74(t,J=7.3Hz,2H),2.45(br.s,2H),2.19(s,3H),2.12(dt,J=12.9,6.5Hz,2H),1.94(s,3H),1.83-1.68(m,2H)。HPLC-1：Rt=9.5分钟，纯度=98.3%；HPLC-2：Rt=8.6分钟，纯度=97.6%。
实施例75
2-(3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)脲基)乙酸
Figure BDA0000447802480001572
步骤A.3-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480001573
使用类似于实施例2的操作制备标题化合物，不同的是用3-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯替换4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯。LCMS,[M+H]+=281.0。
步骤B.3-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0000447802480001581
在0℃向3-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸(0.20g，0.711mmol)在THF(3.5mL)中的溶液缓慢加入N-甲基吗啉(0.086g，0.854mmol)和氯甲酸异丁酯(0.107g，0.783mmol)。在0℃搅拌反应混合物1.5小时并缓慢加入氢氧化铵(0.249g，7.11mmol)。使反应混合物温热至室温，在室温将其搅拌过夜。在该阶段结束时，将反应混合物在DCM与水之间分配。分离有机层，以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(0%至100%乙酸乙酯：己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(0.188g，94%)。LCMS,[M+H]+=280.0。
步骤C.(3-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲胺
使用类似于溴-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉的操作制备标题化合物，不同的是用3-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺替换7-溴-3,7b-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-2(1aH)-酮。LCMS,[M+H]+=266.1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(s,1H),7.36(s,1H),7.33-7.25(m,2H),7.18(s,1H),7.09(d,J=7.4Hz,1H),5.24(s,2H),3.85(s,2H),1.78(s,2H)。
步骤D.3-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000447802480001583
向(3-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲胺(84mg，0.317mmol)在THF(1.6mL)中的溶液加入饱和NaHCO3(0.75mL)，接着缓慢加入一缩二碳酸二叔丁酯(0.38mL，0.38mmol，1.0M THF溶液)。在室温搅拌反应混合物过夜，然后在DCM与水之间分配。分离有机层，以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(0%至100%乙酸乙酯：己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(93mg，81%产率)。LCMS,[M+H]+=366.1。
步骤E.3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000447802480001591
使用类似于4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(4-(羟甲基)苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮的操作制备标题化合物，不同的是用3-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯替换4-(羟甲基)苯基硼酸。LCMS,[M+H]+=609.4。
步骤F.1-(5-(1-(3-(氨基甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮
Figure BDA0000447802480001592
使用类似于1-(5-(3-(氨基甲基)苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮的操作制备标题化合物，不同的是用3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯替换3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基氨基甲酸叔丁酯。LCMS,[M+H]+=509.4。
实施例75
在0℃向1-(5-(1-(3-(氨基甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮(15mg，0.029mmol)和Hunig氏碱(5.7mg，0.044mmol)在THF(0.3mL)中的溶液逐滴加入2-异氰酰基乙酸乙酯(4.2mg，0.032mmol，10%THF溶液)。完成加入后，使反应混合物温热至室温，在室温将其搅拌过夜。将反应混合物在DCM与饱和NaHCO3之间分配并搅拌15分钟。分离有机层，以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗酯。将粗酯再溶解在THF/MeOH(9:1，0.3mL)中并加入4N LiOH(73μL，0.29mmol)。在回流下搅拌反应混合物过夜。在该阶段结束时，除去有机溶剂并用浓HCl将混合物调节至pH约5。将所得混合物在5%柠檬酸与DCM之间分配并搅拌15分钟。此后，分离有机层，以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(Axia Luna柱，5μ，C18，30×75mm；100%A:0%B至0%A:100%B的10分钟梯度和3分钟100%B(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化所得残余物，得到实施例75(13mg，73%产率)。LCMS,[M+H]+=610.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J=5.1Hz,1H),7.37(s,1H),7.23-7.10(m,3H),7.02(t,J=7.9Hz,1H),6.74(d,J=7.5Hz,1H),6.64(d,J=8.1Hz,1H),4.46(t,J=6.3Hz,2H),3.93(s,2H),3.78(t,J=6.8Hz,2H),3.02(t,J=6.3Hz,2H),2.75(t,J=7.1Hz,2H),2.57(s,2H),2.25-2.10(m,5H),1.97-1.78(m,5H)。HPLC-1：Rt=12.7分钟，纯度=99.2%；HPLC-2：Rt=13.0分钟，纯度=100%。
实施例76
3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基氨基)-3-氧代丙酸
Figure BDA0000447802480001602
使用类似于实施例73的操作制备实施例76，不同的是用1-(5-(1-(3-(氨基甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮替换1-(5-(3-(氨基甲基)苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮。LCMS,[M+H]+=595.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.59(s,1H),7.45(s,1H),7.37-7.27(m,3H),7.27-7.07(m,4H),6.96(t,J=7.9Hz,1H),6.70-6.60(m,2H),5.35(s,2H),4.41(s,2H),3.85(br.s,2H),3.78-3.68(m,2H),3.37-3.28(m,2H),2.80(t,J=6.8Hz,2H),2.46(br.s,2H),2.11(dt,J=12.5,6.3Hz,2H),2.03(s,3H),1.84-1.74(m,2H),1.71(s,3H)。HPLC-1：Rt=10.7分钟，纯度=97.7%；HPLC-2：Rt=10.9分钟，纯度=99.4%。
实施例77
1-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基氨基甲酰基)环丙烷甲酸
Figure BDA0000447802480001611
使用类似于实施例76的操作制备实施例77，不同的是用1-(甲氧基羰基)环丙烷甲酸替换3-甲氧基-3-氧代丙酸。LCMS,[M+H]+=621.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.57(br.s,1H),7.46(br.s,1H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),7.30-7.07(m,6H),6.95(t,J=7.9Hz,1H),6.70-6.59(m,2H),5.36(s,2H),4.45(s,2H),3.85(br.s,2H),3.73(t,J=6.8Hz,2H),2.80(t,J=6.8Hz,2H),2.45(br.s,2H),2.11(dt,J=12.5,6.3Hz,2H),2.01(s,3H),1.82-1.74(m,2H),1.70(s,3H),1.58-1.46(m,4H)。HPLC-1：Rt=11.7分钟，纯度=97.2%；HPLC-2：Rt=11.6分钟，纯度=97.0%。
实施例78
(1-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基氨基甲酰基)环丙烷甲酰氨基)甲磺酸
向实施例77(20.0mg，0.032mmol)、氨基甲烷磺酸(10.7mg，0.097mmol)和DIPEA(0.028mL，0.161mmol)在THF(1mL)中的溶液加入T3P(50%w/wEtOAc溶液，0.038mL，0.064mmol)。在50℃搅拌反应混合物16小时并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480001622
Axia Luna柱，5μ，C18，30×75mm；100%A:0%B至0%A:100%B的15分钟梯度(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化所得残余物，得到实施例78(14mg，60%产率)。LCMS,[M+H]+=714.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.99(br.s,1H),7.76(br.s,1H),7.39(s,1H),7.37-7.11(m,6H),6.96(t,J=7.9Hz,1H),6.65(d,J=7.4Hz,2H),5.50(s,2H),4.41(s,2H),4.36(s,2H),3.86(br.s,2H),3.75(t,J=6.8Hz,2H),3.34(s,2H),2.80(t,J=6.9Hz,2H),2.51(br.s,2H),2.11(dt,J=12.6,6.4Hz,2H),2.04(s,3H),1.87-1.78(m,2H),1.75(s,3H),1.39-1.23(m,4H)。HPLC-1：Rt=11.9分钟，纯度=92.0%；HPLC-2：Rt=9.9分钟，纯度=97.7%。
实施例79
2-(1-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基氨基甲酰基)环丙烷甲酰氨基)乙磺酸
Figure BDA0000447802480001623
使用类似于实施例78的操作制备实施例79，不同的是用2-氨基乙磺酸替换氨基甲磺酸。LCMS,[M+H]+=728.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.97(br.s,1H),7.76(br.s,1H),7.41-7.10(m,7H),6.95(t,J=7.9Hz,1H),6.65(d,J=7.8Hz,2H),5.50(s,2H),4.40(s,2H),3.86(br.s,2H),3.74(t,J=6.8Hz,2H),3.64-3.56(m,2H),3.33(s,2H),3.02-2.91(m,2H),2.80(t,J=6.9Hz,2H),2.50(br.s,2H),2.11(dt,J=12.6,6.4Hz,2H),2.03(s,3H),1.90-1.77(m,2H),1.75(s,3H),1.38-1.19(m,4H)。HPLC-1：Rt=10.2分钟，纯度=98.8%；HPLC-2：Rt=7.3分钟，纯度=99.0%。
实施例80
3-(3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)脲基)丙酸
Figure BDA0000447802480001631
步骤A.3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000447802480001632
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(0.88g，4.54mmol)在乙腈(20mL)中的溶液加入碳酸铯(4.43g，13.61mmol)和3-(溴甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.298g，4.54mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。此后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水和盐水洗涤。用CHCl3萃取水相。以无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过(0%至100%乙酸乙酯：己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(1.06g，2.65mmol，59%产率)，为无色油状物。LCMS,[M+H]+=400.3。
步骤B.1-(5-(1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮
使用类似于1-(5-(1-(3-(氨基甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮的操作制备标题化合物，不同的是用1-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮替换3-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯并用3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯替换4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮。LCMS,[M+H]+=495.4。
实施例80
向1-(5-(1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮(20mg，0.040mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液加入三乙胺(40.9mg，0.404mmol)和光气(20wt%甲苯溶液，200mg，0.404mmol)。在室温搅拌反应混合物5分钟并浓缩。将所得残余物再溶解在CH2Cl2(1mL)中并加入在DMF(0.5mL)中的3-氨基丙酸(18mg，0.202mmol)。在室温搅拌所得混合物30分钟，然后在50℃加热30分钟。浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480001642
Axia Luna柱，5μ，C18，30×75mm；90%A:10%B至0%A:100%B的18分钟梯度(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化，得到实施例80(9.8mg，38%产率)，为白色粉末。LCMS,[M+H]+=610.5。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.84(s,1H),7.54(s,1H),7.45(s,1H),7.32(s,1H),7.23-7.07(m,5H),6.96(t,J=7.8Hz,1H),6.83(d,J=6.9Hz,1H),6.70(d,J=7.5Hz,1H),6.62(d,J=8.1Hz,1H),5.96(br.s,1H),5.22(s,2H),3.91(br.s,2H),3.71(t,J=6.6Hz,2H),3.39(br.s,2H),2.71(t,J=7.1Hz,2H),2.58(br.s,2H),2.46(t,J=5.7Hz,2H),2.23-2.06(m,5H),1.94(s,3H),1.86-1.74(m,2H)。HPLC-1：Rt=9.3分钟，纯度=95.0%；HPLC-2：Rt=8.5分钟，纯度=94.7%。
实施例81
(3-(3-(1-(4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯基)脲基)甲磺酸
Figure BDA0000447802480001651
步骤A.3-(1-羟基乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000447802480001652
在0℃下向1-(3-氨基苯基)乙醇(5g，36.4mmol)在THF(120mL)中的溶液加入三乙胺(5.33mL，38.3mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(9.21mL，40.1mmol)。使反应混合物缓慢温热至室温，在室温将其搅拌过夜。在该阶段结束时，在真空中除去溶剂。将所得残余物再溶解在乙酸乙酯中，用0.1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，以无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(10.01g，100%产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(s,1H),7.27-7.21(m,2H),7.03(dt,J=7.2,1.4Hz,1H),6.47(s,1H),4.85(qd,J=6.4,3.7Hz,1H),1.82(d,J=3.7Hz,1H),1.50(s,9H),1.46(d,J=6.4Hz,3H)。
步骤B.3-(1-溴乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000447802480001653
在0℃向3-(1-羟基乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯(5.8g，24.44mmol)在CH2Cl2(30mL)和THF(20mL)中的溶液加入三溴化磷(1M CH2Cl2溶液，24.44mL，24.44mmol)。在0℃至10℃搅拌反应混合物1.5小时然后用水淬灭。用CH2Cl2萃取混合物。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，以无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(5.7g，78%产率)，为无色油状物。LCMS,[M+Na]+=322.1。
步骤C.1-(5-(1-(1-(3-氨基苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮
Figure BDA0000447802480001661
使用类似于1-(5-(1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮的操作制备标题化合物，不同的是用3-(1-溴乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯替换3-(溴甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯。LCMS,[M+H]+=509.5。
实施例81
使用类似于实施例80的操作制备实施例81，不同的是用1-(5-(1-(1-(3-氨基苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮替换1-(5-(1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮并用氨基甲磺酸替换3-氨基丙酸。LCMS,[M+H]+=646.5。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.69(br.s,1H),7.53(s,1H),7.41(s,1H),7.30-7.07(m,5H),6.95(t,J=7.9Hz,1H),6.84(d,J=7.4Hz,1H),6.65(t,J=8.7Hz,2H),5.53(dd,J=14.0,7.0Hz,1H),4.20(s,2H),3.83(br.s,2H),3.74-3.62(m,2H),2.69(t,J=7.0Hz,2H),2.48(br.s,2H),2.11-1.97(m,5H),1.83(d,J=7.0Hz,3H),1.79-1.67(m,5H)。HPLC-1：Rt=13.9分钟，纯度=99.8%；HPLC-2：Rt=12.4分钟，纯度=100%。
实施例82
2-(3-(3-(1-(4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯基)脲基)乙磺酸
使用类似于实施例81的操作制备实施例82，不同的是用2-氨基乙磺酸替换氨基甲磺酸。LCMS,[M+H]+=660.5。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.69(br.s,1H),7.53(s,1H),7.39(s,1H),7.28-7.10(m,5H),6.95(t,J=7.9Hz,1H),6.84(d,J=7.2Hz,1H),6.65(t,J=8.3Hz,2H),5.52(q,J=7.1Hz,1H),3.83(br.s,2H),3.71-3.55(m,2H),3.48(t,J=6.5Hz,2H),2.90(t,J=6.5Hz,2H),2.69(t,J=7.0Hz,2H),2.49(br.s,2H),2.09-1.97(m,5H),1.83(d,J=7.1Hz,3H),1.80-1.66(m,5H)。HPLC-1：Rt=11.8分钟，纯度=99.1%；HPLC-2：Rt=9.1分钟，纯度=99.7%。
实施例83
2-(3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)脲基)乙酸
步骤A.2-(3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)脲基)乙酸乙酯
Figure BDA0000447802480001681
使用类似于实施例80的操作制备标题化合物，不同的是用2-氨基乙酸乙酯替换3-氨基丙酸。LCMS,[M+H]+=624.5。
实施例83
使用类似于实施例2的操作制备实施例83，不同的是用2-(3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)脲基)乙酸乙酯替换4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯。LCMS,[M+H]+=596.3。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ8.06(s,1H),7.53(s,1H),7.45(s,1H),7.29(s,1H),7.20(d,J=7.7Hz,2H),7.16-7.05(m,4H),6.95(t,J=7.8Hz,1H),6.79(d,J=7.5Hz,1H),6.69(d,J=7.5Hz,1H),6.62(d,J=8.1Hz,1H),6.11(br.s,1H),5.19(s,2H),3.90(br.s,3H),3.80(s,2H),3.69(t,J=6.6Hz,2H),2.70(t,J=7.1Hz,2H),2.56(br.s,2H),2.22-2.07(m,5H),1.93(s,3H),1.78(d,J=6.2Hz,2H)。HPLC-1：Rt=9.1分钟，纯度=100%；HPLC-2：Rt=8.2分钟，纯度=100%。
实施例84
2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基氨基甲酰基氧基)乙酸
Figure BDA0000447802480001682
使用类似于实施例83的操作制备实施例84，不同的是用1-(5-(1-(3-(氨基甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮替换1-(5-(1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮并用2-羟基乙酸甲酯替换2-氨基乙酸乙酯。LCMS,[M+H]+=611.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.60(br.s,1H),7.45(br.s,1H),7.36-7.07(m,7H),6.95(t,J=7.9Hz,1H),6.71-6.57(m,2H),5.35(s,2H),4.54(s,2H),4.31(s,2H),3.85(br.s,2H),3.73(t,J=6.8Hz,2H),2.80(t,J=6.8Hz,2H),2.46(br.s,2H),2.11(dt,J=12.4,6.3Hz,2H),2.02(s,3H),1.85-1.73(m,2H),1.71(s,3H)。HPLC-1：Rt=11.6分钟，纯度=98.8%；HPLC-2：Rt=11.1分钟，纯度=100%。
以类似于实施例80的方式制备以下实施例。
Figure BDA0000447802480001701
Figure BDA0000447802480001711
实施例89
3-(N-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)氨磺酰基)丙酸
使用类似于实施例72的操作制备实施例89，不同的是用1-(5-(1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮替换1-(5-(3-(氨基甲基)苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮。LCMS,[M+H]+=631.5。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.62(s,1H),7.46(s,1H),7.37(t,J=7.9Hz,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),7.25-7.16(m,3H),7.11-7.05(m,2H),7.02-6.95(m,2H),6.72(d,J=7.5Hz,1H),6.64(d,J=8.4Hz,1H),5.37(s,2H),3.91(br.s,2H),3.78(t,J=6.8Hz,2H),3.43(t,J=6.5Hz,2H),2.83-2.74(m,4H),2.58(s,2H),2.22-2.11(m,5H),1.96-1.81(m,5H)。HPLC-1：Rt=10.4分钟，纯度=100%；HPLC-2：Rt=9.6分钟，纯度=100%。
实施例90
1-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)胍
Figure BDA0000447802480001722
将1-(5-(1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮(20mg，0.040mmol)、氰胺(34mg，0.809mmol)和12N HCl(0.05mL)在EtOAc(7mL)中的混合物加热至回流并维持5小时。浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480001731
Axia Luna柱，5μ，C18，30×100mm；100%A:0%B至0%A:100%B的18分钟梯度(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA)；(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化，得到实施例90(12.9mg，58%产率)，为白色粉末。LCMS,[M+H]+=537.5。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.75(s,1H),7.52(t,J=7.8Hz,2H),7.34-7.18(m,6H),7.01(t,J=7.9Hz,1H),6.72(d,J=7.7Hz,1H),6.70(d,J=8.2Hz,1H),5.45(s,2H),3.91(br.s,2H),3.78(t,J=6.8Hz,2H),2.85(t,J=6.8Hz,2H),2.54(br.s,2H),2.21-2.13(m,2H),2.11(s,3H),1.89-1.81(m,2H),1.79(s,3H)。HPLC-1：Rt=7.3分钟，纯度=100%；HPLC-2：Rt=8.3分钟，纯度=100%。
实施例91
1-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)胍
Figure BDA0000447802480001732
使用类似于实施例90的操作制备实施例91，不同的是用1-(5-(1-(3-(氨基甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮替换1-(5-(1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮。LCMS,[M+H]+=551.3。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.89-7.76(m,1H),7.69-7.57(m,1H),7.47(s,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.35-7.10(m,5H),6.97(t,J=7.9Hz,1H),6.75-6.58(m,2H),5.39(s,2H),4.41(t,J=2.8Hz,2H),3.86(br.s,2H),3.74(t,J=6.8Hz,2H),2.81(t,J=6.8Hz,2H),2.48(br.s,2H),2.12(dt,J=12.4,6.3Hz,2H),2.04(s,3H),1.88-1.76(m,2H),1.73(s,3H)。HPLC-1：Rt=8.4分钟，纯度=97.3%；HPLC-2：Rt=10.4分钟，纯度=98.2%。
实施例92
2-氰基-1-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)胍
Figure BDA0000447802480001741
在60℃下加热1-(5-(1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮(16mg，0.032mmol)、二氰胺钠(5.76mg，0.065mmol)和6N HCl(10.78μL，0.065mmol)在二噁烷(0.5mL)中的混合物过夜。浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480001742
AxiaLuna柱，5μ，C18，30×100mm；100%A:0%B至0%A:100%B的18分钟梯度(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA)；(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化，得到实施例92(15.1mg，83%产率)，为白色粉末。LCMS,[M+H]+=562.5。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66(s,1H),7.54(s,1H),7.46-7.37(m,2H),7.37-7.19(m,4H),7.14(d,J=7.5Hz,1H),7.03(t,J=7.9Hz,1H),6.78-6.68(m,2H),5.43(s,2H),3.92(br.s,2H),3.80(t,J=6.8Hz,2H),2.87(t,J=6.8Hz,2H),2.55(br.s,2H),2.18(dt,J=12.9,6.5Hz,2H),2.11(s,3H),1.87(dt,J=13.5,6.7Hz,2H),1.80(s,3H)。HPLC-1：Rt=9.6分钟，纯度=98.7%；HPLC-2：Rt=8.7分钟，纯度=99.1%。
实施例93
(S)-5-((3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苯甲氧基)羰基氨基)-2-胍基戊酸
Figure BDA0000447802480001743
在室温下搅拌实施例58(0.068g，0.116mmol)、(1H-吡唑-1-基)亚甲基二氨基甲酸叔丁酯(0.045g，0.145mmol)和DIPEA(0.061mL，0.347mmol)在MeOH(1.0mL)中的混合物16小时。在真空中除去溶剂。将所得残余物溶解在DCM(1.0mL)中并用TFA(0.5mL，6.49mmol)处理。在室温搅拌混合物16小时并浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(AxiaLuna柱，5μ，C18，30×100mm；75%A:25%B至0%A:100%B的18分钟梯度(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA)；(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化残余物，得到实施例93，为白色固体。LCMS,[M+H]+=630.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.40-7.29(m,2H),7.29-7.19(m,2H),7.12(br.s,2H),7.04(d,J=4.5Hz,1H),6.96(t,J=7.9Hz,1H),6.70(d,J=7.5Hz,1H),6.65(d,J=8.2Hz,1H),5.08(s,2H),4.24(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),3.87(br.s,2H),3.72(t,J=7.0Hz,2H),3.19-3.09(m,2H),2.81(t,J=6.9Hz,2H),2.35(br.s,2H),2.18-2.06(m,5H),2.02-1.88(m,1H),1.86-1.68(m,6H),1.64-1.52(m,2H)。HPLC-1：Rt=11.3分钟，纯度=96.8%；HPLC-2：Rt=11.8分钟，纯度=97.3%。
实施例94
2-((2-(4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)羰基氨基)乙磺酸
Figure BDA0000447802480001752
步骤A.2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯
Figure BDA0000447802480001753
使用类似于3-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯的操作制备标题化合物，不同的是用2-溴-2-甲基丙酸乙酯替换3-(溴甲基)苯甲酸甲酯。LCMS,[M+H]+=261.0。
步骤B.2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇
Figure BDA0000447802480001761
向2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯(0.8g，3.06mmol)在MeOH(10mL)中的溶液加入硼氢化钠(0.348g，9.19mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时并用饱和NH4Cl溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，以无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(0%至100%乙酸乙酯：己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(0.6g，89%产率)，为白色粉末。LCMS,[M+H]+=219.0。
步骤C.4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮
Figure BDA0000447802480001762
使用类似于实施例2的操作制备标题化合物，不同的是用2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇替换4-溴吡啶-2-甲酸甲酯。LCMS,[M+H]+=462.4。
步骤D.碳酸2-(4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酯4-硝基苯酯
Figure BDA0000447802480001763
使用类似于碳酸3-溴苄酯4-硝基苯酯的操作制备标题化合物，不同的是用4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮替换(3-溴苯基)甲醇。LCMS,[M+H]+=627.5。
实施例94
在微波反应器中在100℃加热2-氨基乙磺酸(21.6mg，0.172mmol)、磷酸钾(36.6mg，0.172mmol)和碳酸2-(4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酯4-硝基苯酯(36mg，0.057mmol)在DMSO中的混合物10分钟。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC(Axia Luna柱，5μ，C18，30×100mm；95%A:5%B至0%A:100%B的18分钟梯度(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA)；(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化，得到实施例94(32mg，0.052mmol，91%产率)，为白色粉末。LCMS,[M+H]+=613.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.07(s,1H),7.80(s,1H),7.28(br.s,3H),7.00(t,J=7.8Hz,1H),6.73(d,J=7.5Hz,1H),6.69(d,J=8.1Hz,1H),4.36(s,2H),3.91(br.s,2H),3.77(t,J=6.7Hz,2H),3.47(t,J=6.7Hz,2H),2.92(t,J=6.6Hz,2H),2.82(t,J=6.9Hz,2H),2.57(s,2H),2.22-2.08(m,5H),1.94-1.82(m,6H),1.74(s,6H)。HPLC-1：Rt=10.9分钟，纯度=99.1%；HPLC-2：Rt=6.9分钟，纯度=100%。
实施例95
3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480001772
步骤A.1-(5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮
Figure BDA0000447802480001781
使用类似于实施例1的操作制备标题化合物，不同的是用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯替换2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯。LCMS,[M+H]+=390.2。
实施例95
在0℃历时2分钟向1-(5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮(19mg，0.05mmol)在DMF(0.43mL)中的溶液中缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0M THF溶液，55μL，0.055mmol)。30分钟后，快速加入3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(13mg，0.055mmol)在DMF(0.07mL)中的溶液。使所得混合物温热至室温并搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液(约20μL)淬灭反应，并将其在***与水之间分配。剧烈搅拌所得混合物15分钟。分离有机层，以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物再溶解在THF/H2O(9:1，0.5mL)中并用4M LiOH(125μL，0.5mmol)处理。在65℃下加热反应混合物45分钟并冷却至室温。用浓HCl将反应混合物调节至pH约5，并将其在5%柠檬酸与DCM之间分配。搅拌混合物15分钟。分离有机层，以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480001782
Axia Luna柱，5μ，C18，30×75mm；100%A:0%B至0%A:100%B的15分钟梯度和3分钟100%B(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化残余物，得到实施例95(14mg，53%产率)。LCMS,[M+H]+=524.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.03(m,2H),7.60(s,1H),7.54-7.44(m,2H),7.37(s,1H),7.26(s,1H),7.23-7.10(m,2H),7.00(t,J=7.8Hz,1H),6.72(d,J=7.5Hz,1H),6.63(d,J=8.1Hz,1H),5.41(s,2H),3.92(t,J=5.3Hz,2H),3.78(t,J=6.8Hz,2H),2.75(t,J=7.1Hz,2H),2.58(s,2H),2.25-2.09(m,5H),1.96-1.76(m,5H)。HPLC-1：Rt=10.6分钟，纯度=100%；HPLC-2：Rt=9.5分钟，纯度=100%。
以类似于实施例95的方式制备以下实施例。
Figure BDA0000447802480001801
Figure BDA0000447802480001811
Figure BDA0000447802480001821
Figure BDA0000447802480001831
Figure BDA0000447802480001841
Figure BDA0000447802480001851
Figure BDA0000447802480001861
Figure BDA0000447802480001871
Figure BDA0000447802480001881
Figure BDA0000447802480001891
Figure BDA0000447802480001901
实施例111
3-((5-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-四唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480001911
步骤A.1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲腈
Figure BDA0000447802480001912
向1-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮(0.330g，0.820mmol)和二氰基锌(0.116g，0.984mmol)在DMF(1.50mL)中的脱气溶液加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(0.023g，0.041mmol)和Pd2(dba)3(0.038g，0.041mmol)。用氩气吹扫小瓶，密封并在120℃下加热16小时。将混合物在EtOAc与水之间分配。用水和盐水洗涤有机层，以无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗物质。通过快速色谱(0%至50%乙酸乙酯：己烷)纯化粗物质，得到标题化合物(0.246g，82%产率)，为灰白色固体。LCMS,[M+H]+=349.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J=7.7Hz,1H),7.28-7.17(m,2H),7.01(t,J=7.9Hz,1H),6.75(d,J=7.5Hz,1H),6.64(d,J=8.2Hz,1H),3.96(t,J=5.6Hz,2H),3.82-3.71(m,2H),2.85(s,2H),2.73(t,J=7.1Hz,2H),2.24(s,3H),2.18(dt,J=12.9,6.4Hz,2H),2.05-1.88(m,5H)。
步骤B.1-(5-(1H-四唑-5-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮
Figure BDA0000447802480001913
在100℃搅拌1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲腈(0.020g，0.057mmol)、二丁基氧化锡(dibutylstannanone)(2.86mg，0.011mmol)和TMS-N3(0.030mL，0.230mmol)在DME(0.3mL)中的溶液3天，然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(Axia Luna柱，5μ，C18，30×75mm；75%A:25%B至0%A:100%B的10分钟梯度(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化所得残余物，得到标题化合物(18.7mg，82%产率)，灰白色固体。LCMS,[M+H]+=392.1。
实施例111
在80℃搅拌1-(5-(1H-四唑-5-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮(0.010g，0.026mmol)、3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5.85mg，0.026mmol)和碳酸钾(7.06mg，0.051mmol)在DMF(0.20mL)中的溶液16小时。加入4M LiOH(0.064mL，0.255mmol)并在80℃搅拌混合物5小时。用EtOAc稀释混合物并用1N HCl调节至pH6-7。分离有机层，用水和盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480001922
Axia Luna柱，5μ，C18，30×75mm；75%A:25%B至0%A:100%B的10分钟梯度(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化所得残余物，得到实施例111(1.9mg，11%产率)。LCMS,[M+H]+=526.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J=6.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.38-7.26(m,3H),7.26-7.15(m,1H),7.01-6.92(m,2H),6.71(d,J=7.5Hz,1H),6.64(d,J=8.2Hz,1H),5.42(s,2H),3.97(t,J=5.6Hz,2H),3.70-3.60(m,2H),2.76-2.65(m,2H),2.25-2.12(m,5H),2.12-1.98(m,5H),1.65(dt,J=13.0,6.5Hz,2H)。
实施例112
3-((5-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480001931
在由1-(5-(1H-四唑-5-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮合成实施例111同时获得实施例112(6.3mg，37.5%产率)作为另一产物。LCMS,[M+H]+=526.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),7.82(d,J=8.6Hz,1H),7.66(d,J=7.7Hz,1H),7.51(t,J=7.7Hz,1H),7.31-7.18(m,2H),6.96(t,J=7.5Hz,1H),6.67(d,J=7.5Hz,1H),6.61(d,J=8.1Hz,1H),5.88(s,2H),3.93(br.s,2H),3.80(t,J=6.6Hz,2H),2.98(t,J=6.2Hz,2H),2.73(t,J=7.3Hz,2H),2.24-2.07(m,5H),2.01-1.84(m,5H)。HPLC-1：Rt=10.8分钟，纯度=100%；HPLC-2：Rt=9.5分钟，纯度=100%。
实施例113
2-(5-(3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基)-1H-四唑-1-基)乙酸
Figure BDA0000447802480001932
步骤A.2-(3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苯基)乙腈
Figure BDA0000447802480001933
使用类似于4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯的操作制备标题化合物，不同的是用2-(3-溴苯基)乙腈替换4-溴吡啶-2-甲酸甲酯。LCMS,[M+H]+=439.3。
实施例113
使用类似于实施例111的操作制备实施例113，不同的是用2-(3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苯基)乙腈替换1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲腈。LCMS,[M+H]+=540.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(t,J=7.6Hz,2H),7.22-7.10(m,3H),7.10-7.03(m,2H),6.99(t,J=7.8Hz,1H),6.73(d,J=7.6Hz,1H),6.63(d,J=8.1Hz,1H),4.89(s,2H),4.32(s,2H),3.92(br.s,2H),3.74(t,J=7.0Hz,2H),2.76(t,J=7.3Hz,2H),2.42(t,J=6.4Hz,2H),2.19(s,3H),2.18-2.11(m,2H),1.95(s,3H),1.84-1.73(m,2H)。HPLC-1：Rt=10.3分钟，纯度=97.4%；HPLC-2：Rt=10.2分钟，纯度=100%。
实施例114
2-(5-(3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基)-2H-四唑-2-基)乙酸
Figure BDA0000447802480001941
在由2-(3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苯基)乙腈合成实施例113同时获得实施例114作为另一产物。LCMS,[M+H]+=540.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.28(m,3H),7.18(d,J=7.6Hz,1H),7.16-7.08(m,2H),7.05(s,1H),6.99(t,J=7.9Hz,1H),6.73(d,J=7.5Hz,1H),6.63(d,J=8.1Hz,1H),5.36(s,2H),4.32(s,2H),3.93(t,J=5.7Hz,2H),3.75(t,J=7.0Hz,2H),2.74(t,J=7.3Hz,2H),2.41(t,J=6.4Hz,2H),2.19(s,3H),2.17-2.10(m,2H),1.94(s,3H),1.76(dt,J=13.6,6.7Hz,2H)。HPLC-1：Rt=10.7分钟，纯度=97.7%；HPLC-2：Rt=10.6分钟，纯度=98.7%。
实施例115
2-(3-(3-((5-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)脲基)乙磺酸
Figure BDA0000447802480001951
步骤A.3-((5-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯
在80℃搅拌1-(5-(1H-四唑-5-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮(0.16g，0.409mmol)、3-(溴甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(0.152g，0.531mmol)和K2CO3(0.113g，0.817mmol)在DMF(1mL)中的混合物16小时。将混合物在EtOAc与水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，以无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗物质。通过快速色谱(0%至50%乙酸乙酯：己烷)纯化粗物质，得到标题化合物(96mg，40%产率)。LCMS,[M+H]+=597.4。
步骤B.1-(5-(2-(3-氨基苄基)-2H-四唑-5-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮
使用类似于1-(5-(3-(氨基甲基)苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮的操作制备标题化合物，不同的是用3-((5-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯替换3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基氨基甲酸叔丁酯。LCMS,[M+H]+=497.3。
实施例115
在室温向1-(5-(2-(3-氨基苄基)-2H-四唑-5-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮(0.03g，0.060mmol)、DIPEA(0.042mL，0.242mmol)和DMAP(1.476mg，0.012mmol)在DCM(1mL)中的溶液逐滴加入双光气(8.02μL，0.066mmol)。在室温搅拌反应混合物30分钟并在真空中浓缩。将所得残余物溶解在DMF(1mL)中并用DIPEA(0.042mL，0.242mmol)和牛磺酸(0.015g，0.121mmol)处理。在80℃搅拌所得混合物16小时。冷却至室温后，将混合物在EtOAc与水之间分配。用水和盐水洗涤有机层，以无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480001961
Axia Luna柱，5μ，C18，30×75mm；75%A:25%B至0%A:100%B的10分钟梯度和3分钟100%B(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA)；(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化残余物，得到实施例115(3.1mg，7.5%产率)。LCMS,[M+H]+=648.4。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.83(d,J=7.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.44-7.25(m,4H),7.04(d,J=7.6Hz,1H),6.95-6.84(m,1H),6.62(d,J=7.9Hz,1H),6.56(d,J=6.7Hz,1H),5.87(s,2H),3.89(br.s,2H),3.77(t,J=6.6Hz,2H),3.68-3.58(m,2H),3.37-3.26(m,2H),3.04-2.95(m,2H),2.91-2.74(m,5H),2.11(dd,J=12.4,6.3Hz,2H),1.98(s,3H),1.91-1.80(m,2H),1.76(s,2H)。HPLC-1：Rt=10.3分钟，纯度=100%；HPLC-2：Rt=10.2分钟，纯度=99.8%。
实施例116
(3-(3-((4-(3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)脲基)甲磺酸
Figure BDA0000447802480001971
步骤A.1-(7-(1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮
Figure BDA0000447802480001972
使用类似于1-(5-(1-(3-(氨基甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮的操作制备标题化合物，不同的是用1-(7-溴-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮替换实施例3。LCMS,[M+H]+=507.4。
实施例116
使用类似于实施例115的操作制备实施例116，不同的是用1-(7-(1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮替换1-(5-(2-(3-氨基苄基)-2H-四唑-5-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮并用氨基甲磺酸替换牛磺酸。LCMS,[M+H]+=644.4。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.97(br.s,1H),7.80(br.s,1H),7.47(s,1H),7.43-7.27(m,3H),7.27-7.19(m,1H),7.18-7.07(m,1H),7.06-6.92(m,2H),6.80-6.64(m,2H),5.45(s,2H),4.35(s,2H),4.07-3.94(m,1H),3.94-3.80(m,1H),2.94-2.66(m,4H),2.15(s,6H),1.82(s,4H),1.01-0.88(m,1H),0.59-0.42(m,1H)。HPLC-1：Rt=10.3分钟，纯度=97.7%；HPLC-2：Rt=10.3分钟，纯度=97.8%。
实施例117
2-(3-(3-((4-(3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)脲基)乙烷磺酸
Figure BDA0000447802480001981
使用类似于实施例115的操作制备实施例117，不同的是用1-(7-(1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮替换1-(5-(2-(3-氨基苄基)-2H-四唑-5-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮。LCMS,[M+H]+=658.5。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ7.85-7.78(m,1H),7.65(s,1H),7.40(s,1H),7.30-7.18(m,3H),7.12(t,J=7.8Hz,1H),7.02(br.s,1H),6.96(t,J=7.6Hz,1H),6.86(d,J=7.2Hz,1H),6.68(d,J=7.6Hz,1H),6.64(d,J=8.1Hz,1H),5.28(s,2H),4.84(br.s,1H),3.91(br.s,2H),3.78(br.s,1H),3.48(t,J=6.4Hz,2H),2.88(t,J=6.5Hz,2H),2.71-2.62(m,2H),2.57(br.s,1H),2.15-2.05(m,5H),1.76(s,3H),1.73-1.66(m,1H),0.94-0.82(m,1H),0.46-0.35(m,1H)。HPLC-1：Rt=14.3分钟，纯度=100%；HPLC-2：Rt=11.5分钟，纯度=95.1%。
实施例118
2-(4-(3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)乙磺酸
Figure BDA0000447802480001982
使用类似于实施例115的操作制备实施例118，不同的是用1-(5-(3-(氨基甲基)苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮替换1-(5-(2-(3-氨基苄基)-2H-四唑-5-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮并用2-(哌嗪-1-基)乙磺酸替换牛磺酸。LCMS,[M+H]+=649.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.48-7.30(m,4H),7.28-7.17(m,2H),7.13-7.00(m,2H),6.79(d,J=7.5Hz,1H),6.75(d,J=8.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.28(br.s,2H),3.99(t,J=5.2Hz,2H),3.83(t,J=7.0Hz,2H),3.72(br.s,2H),3.62(t,J=6.9Hz,2H),3.43-3.38(m,2H),3.29(t,J=6.9Hz,2H),3.20(br.s,2H),2.89(t,J=7.0Hz,2H),2.49(t,J=6.1Hz,2H),2.31-2.15(m,5H),1.94(s,3H),1.90-1.80(m,2H)。HPLC-1：Rt=10.5分钟，纯度=99.3%；HPLC-2：Rt=10.4分钟，纯度=100%。
实施例119
2-(3-(3-((4-(3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)脲基)乙酸
步骤A.2-(3-(3-((4-(3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)脲基)乙酸乙酯
Figure BDA0000447802480001992
使用类似于实施例116的操作制备标题化合物，不同的是用2-氨基乙酸乙酯替换氨基甲磺酸。LCMS,[M+H]+=636.4。
实施例119
使用类似于实施例2的操作制备实施例119，不同的是用2-(3-(3-((4-(3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)脲基)乙酸乙酯替换4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯。LCMS,[M+H]+=608.4。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ7.79(s,1H),7.66(s,1H),7.47-7.40(m,2H),7.28-7.18(m,3H),7.13(t,J=7.8Hz,1H),7.04(br.s,1H),6.98(t,J=7.9Hz,1H),6.91(d,J=6.7Hz,1H),6.71(d,J=7.5Hz,1H),6.67(d,J=7.3Hz,1H),5.52(br.s,1H),5.31(s,2H),3.99-3.91(m,1H),3.86(s,2H),2.74-2.65(m,2H),2.54(br.s,1H),2.15(s,3H),2.09-1.99(m,2H),1.96-1.90(m,2H),1.85(s,3H),1.72(br.s,1H),0.95-0.86(m,1H),0.51-0.41(m,1H)。HPLC-1：Rt=13.0分钟，纯度=99.1%；HPLC-2：Rt=13.1分钟，纯度=99.0%。
实施例120
3-(3-(3-((4-(3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)脲基)丙酸
Figure BDA0000447802480002001
使用类似于实施例119的操作制备实施例120，不同的是用3-氨基丙酸甲酯替换2-氨基乙酸乙酯。LCMS,[M+H]+=622.5。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ1H NMR(500MHz,CD3CN)δ7.76(s,1H),7.63(s,1H),7.40(s,1H),7.26-7.17(m,4H),7.12(t,J=7.8Hz,1H),7.03(s,1H),6.97(t,J=7.8Hz,1H),6.88(d,J=6.7Hz,1H),6.70(d,J=7.5Hz,1H),6.66(d,J=7.9Hz,1H),5.45-5.39(m,1H),5.29(s,2H),4.89(br.s,1H),3.99-3.90(m,1H),3.89-3.78(m,1H),3.38(t,J=6.3Hz,2H),2.74-2.64(m,2H),2.58-2.51(m,1H),2.48(t,J=6.3Hz,2H),2.14(s,3H),2.07-1.99(m,2H),1.85(s,3H),1.75-1.66(m,1H),0.94-0.84(m,1H),0.51-0.41(m,1H)。HPLC-1：Rt=13.1分钟，纯度=100%；HPLC-2：Rt=13.2分钟，纯度=100%。
实施例121
2-(3-(3-((4-(3-((2-(3-氯-2-甲基苯氧基)乙氧基)羰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)脲基)乙磺酸
Figure BDA0000447802480002011
步骤A.7-溴-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-甲酸2-(3-氯-2-甲基苯氧基)乙酯
Figure BDA0000447802480002012
使用类似于5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸2-(2,3-二甲基苯氧基)乙酯的操作制备标题化合物，不同的是用溴-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉替换5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉盐酸盐且用3-氯-2-甲基苯酚替换2,3-二甲基苯酚。LCMS,[M+Na]+=460.0。
实施例121
使用类似于实施例117的操作制备实施例121，不同的是用7-溴-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-甲酸2-(3-氯-2-甲基苯氧基)乙酯替换1-(5-(2-(3-氨基苄基)-2H-四唑-5-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮。LCMS,[M+H]+=666.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.95(s,1H),7.76(s,1H),7.44(s,1H),7.42-7.36(m,1H),7.36-7.28(m,1H),7.29-7.23(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.17-7.09(m,2H),7.04(s,1H),7.02-6.96(m,1H),6.95-6.89(m,1H),5.43(s,2H),4.67-4.59(m,1H),4.58-4.50(m,2H),4.38(s,2H),4.30(br.s,2H),3.11(d,J=12.3Hz,1H),2.95-2.71(m,2H),2.28(s,3H),2.27-2.19(m,1H),1.94-1.84(m,1H),1.16-1.07(m,1H),0.74-0.63(m,1H)。HPLC-1：Rt=11.9分钟，纯度=98.6%；HPLC-2：Rt=11.9分钟，纯度=100%。
实施例122
(3-(3-((4-(3-((2-(3-氟-2-甲基苯氧基)乙氧基)羰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)脲基)甲磺酸
使用类似于实施例121的操作制备实施例122，不同的是用3-氟-2-甲基苯酚替换3-氯-2-甲基苯酚并用氨基甲磺酸替换牛磺酸。LCMS,[M+H]+=650.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.19(s,1H),8.03(s,1H),7.52(br.s,1H),7.40-7.26(m,3H),7.26-7.09(m,3H),6.99(d,J=6.4Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),6.72(t,J=8.7Hz,1H),5.51(s,2H),4.65-4.50(m,2H),4.37(s,2H),4.30(d,J=3.6Hz,2H),3.16-3.04(m,1H),2.28-2.08(m,5H),1.98-1.83(m,1H),1.21-1.05(m,1H),0.79-0.63(m,1H)。HPLC-1：Rt=14.8分钟，纯度=100%；HPLC-2：Rt=12.1分钟，纯度=100%。
实施例123
3-((6-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)吡啶-3-基氧基)甲基)苯甲酸
步骤A.3-((6-溴吡啶-3-基氧基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0000447802480002023
在0℃历时10分钟向6-溴吡啶-3-醇(0.500g，2.87mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液逐份加入NaH(60%于矿物油中，0.149g，3.74mmol)。使混合物温热至室温，搅拌30分钟并一次性加入3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.790g，3.45mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。将混合物在EtOAc与水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，以无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗物质。通过快速色谱(0%至50%乙酸乙酯：己烷)纯化粗物质，得到标题化合物(0.726g，78%产率)，为灰白色固体。LCMS,[M+H]+=322.0。
实施例123
使用类似于实施例2的操作制备实施例123，不同的是用3-((6-溴吡啶-3-基氧基)甲基)苯甲酸甲酯替换4-溴吡啶-2-甲酸甲酯。LCMS,[M+H]+=551.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.20(s,1H),8.11(d,J=7.7Hz,1H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),7.71(d,J=7.5Hz,1H),7.53(t,J=7.7Hz,1H),7.41-7.25(m,3H),7.01(t,J=7.8Hz,1H),6.73(d,J=7.5Hz,2H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),5.36(s,2H),3.93(br.s,2H),3.80(t,J=6.6Hz,2H),2.76(t,J=7.0Hz,2H),2.49(br.s,2H),2.30-2.08(m,5H),2.05-1.79(m,5H)。HPLC-1：Rt=9.3分钟，纯度=100%；HPLC-2：Rt=9.1分钟，纯度=100%。
实施例124
2-(5-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)嘧啶-2-基氧基)乙酸TFA盐
Figure BDA0000447802480002031
步骤A.2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0000447802480002032
在室温向2-羟基乙酸乙酯(0.081g，0.775mmol)在甲苯(1.0mL)中的溶液加入NaH(60%于矿物油中，0.037g，0.931mmol)。搅拌混合物30分钟并加入5-溴-2-氯嘧啶(0.100g，0.517mmol)在甲苯(0.5mL)中的溶液。在60℃搅拌反应混合物16小时。用EtOAc稀释混合物并用水缓慢淬灭。分离有机层，用水和盐水洗涤，以无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗物质。通过快速色谱(0%至50%乙酸乙酯：己烷)纯化粗物质，得到标题化合物(82mg，61%产率)，为澄清的无色油状物。LCMS,[M+H]+=260.9。
实施例124
使用类似于实施例2的操作制备实施例124，不同的是用2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙酸乙酯替换4-溴吡啶-2-甲酸甲酯。LCMS,[M+H]+=476.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,2H),7.35-7.17(m,2H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),7.01(t,J=7.9Hz,1H),6.75(d,J=7.5Hz,1H),6.63(d,J=8.2Hz,1H),5.07(d,J=14.1Hz,2H),3.99-3.86(m,2H),3.79(t,J=6.9Hz,2H),2.78(t,J=7.2Hz,2H),2.50-2.35(m,2H),2.28-2.09(m,5H),1.98-1.76(m,5H)。HPLC-1：Rt=8.2分钟，纯度=95.5%；HPLC-2：Rt=7.3分钟，纯度=98.5%。
实施例125
3-((5-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480002041
步骤A.3-((5-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0000447802480002042
在0℃历时10分钟向5-溴吡啶-2-醇(0.250g，1.437mmol)在DMF(1.50mL)中的溶液逐份加入NaH(60%在矿物油中，0.075g，1.868mmol)。使混合物温热至室温并搅拌30分钟。向混合物中一次性加入3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.395g，1.724mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时并将其在EtOAc与水之间分配。用水和盐水洗涤有机层，以无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗物质。通过快速色谱(0%至50%乙酸乙酯：己烷)纯化粗物质，得到标题化合物(0.274g，59%产率)，为澄清的浅黄色油状物。LCMS,[M+H]+=322.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J=7.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.51(d,J=7.7Hz,1H),7.43(t,J=7.7Hz,1H),7.37(d,J=2.7Hz,1H),7.33(dd,J=9.7,2.7Hz,1H),6.52(d,J=9.7Hz,1H),5.11(s,2H),3.90(s,3H)。
实施例125
使用类似于实施例2的操作制备实施例125，不同的是用3-((5-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲酸甲酯替换4-溴吡啶-2-甲酸甲酯。LCMS,[M+H]+=551.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,2H),7.35-7.17(m,2H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),7.01(t,J=7.9Hz,1H),6.75(d,J=7.5Hz,1H),6.63(d,J=8.2Hz,1H),5.07(d,J=14.1Hz,2H),3.99-3.86(m,2H),3.79(t,J=6.9Hz,2H),2.78(t,J=7.2Hz,2H),2.50-2.35(m,2H),2.28-2.09(m,5H),1.98-1.76(m,5H)。HPLC-1：Rt=9.6分钟，纯度=97.2%；HPLC-2：Rt=8.6分钟，纯度=99.3%。
实施例126
2-(2-(4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰氨基)乙酸
Figure BDA0000447802480002051
向实施例1(15mg，0.034mmol)、2-氨基乙酸甲酯盐酸盐(6.3mg，0.05mmol)和Hunig氏碱(20μL，0.117mmol)在乙酸乙酯(0.3mL)中的溶液逐滴加入50%w/w T3P的Et2O溶液(30μL，0.05mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时并将其在DCM与水之间分配。剧烈搅拌所得混合物15分钟。分离有机层，用饱和NaHCO3、水、5%柠檬酸水溶液和盐水洗涤。以无水Na2SO4干燥溶液，过滤并浓缩。将所得残余物再溶解在THF/H2O(9:1，0.5mL)中并加入4M LiOH(85μL，0.34mmol)并在室温搅拌过夜。用浓HCl将反应混合物调节至pH约5，在5%柠檬酸与DCM之间分配并搅拌15分钟。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480002062
Axia Luna柱，5μ，C18，30×75mm；80%A:20%B至40%A:60%B的15分钟梯度和3分钟100%B(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化残余物，得到实施例126(4mg，24%产率)。LCMS,[M+H]+=505.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.37(s,1H),7.23-7.12(m,2H),7.04-6.98(m,1H),6.95(s,1H),6.75(d,J=7.5Hz,1H),6.64(d,J=8.2Hz,1H),4.92(s,2H),4.11(d,J=5.2Hz,2H),3.93(s,2H),3.79(t,J=6.9Hz,2H),2.75(t,J=7.1Hz,2H),2.56(s,2H),2.24-2.11(m,5H),1.97-1.81(m,5H)。HPLC-1：Rt=8.6分钟，纯度=100%；HPLC-2：Rt=8.0分钟，纯度=100%。
实施例127
2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰氨基)乙基膦酸氢乙酯
Figure BDA0000447802480002061
使用类似于实施例126的操作制备实施例127，不同的是用实施例95替换实施例1并用2-氨基乙基膦酸二乙酯替换2-氨基乙酸甲酯盐酸盐。LCMS,[M+H]+=659.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.83-7.73(m,2H),7.65(s,1H),7.55-7.41(m,3H),7.29-7.19(m,2H),7.16(s,1H),6.96(t,J=7.9Hz,1H),6.66(d,J=7.3Hz,1H),6.65(d,J=7.9Hz,1H),5.43(s,2H),4.13-4.02(m,2H),3.86(br.s,2H),3.74(t,J=6.8Hz,2H),3.69-3.58(m,2H),2.81(t,J=6.8Hz,2H),2.48(br.s,2H),2.19-2.06(m,4H),2.03(s,3H),1.84-1.76(m,2H),1.72(s,3H),1.30(t,J=7.0Hz,3H)。HPLC-1：Rt=9.9分钟，纯度=97.7%；HPLC-2：Rt=10.0分钟，纯度=98.0%。
实施例128
3-(4-((3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基氧基)羰基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙酸
Figure BDA0000447802480002071
使用类似于实施例126的操作制备实施例128，不同的是用3-甲氧基-3-氧代丙酸替换实施例1并用哌嗪-1-甲酸3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄酯替换2-氨基乙酸甲酯盐酸盐。LCMS,[M+H]+=628.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.54-7.42(m,2H),7.41-7.31(m,2H),7.30-7.14(m,3H),7.06(t,J=7.9Hz,1H),6.79(d,J=7.5Hz,1H),6.75(d,J=8.1Hz,1H),5.25(s,2H),3.97(br,s,2H),3.83(t,J=7.0Hz,2H),3.74-3.55(m,8H),2.90(t,J=6.9Hz,2H),2.46(br.s,2H),2.31-2.16(m,5H),1.91(s,3H),1.85(dt,J=13.3,6.8Hz,2H),1.37(s,2H)。HPLC-1：Rt=10.8分钟，纯度=95.0%；HPLC-2：Rt=10.9分钟，纯度=93.1%。
以类似于实施例126的方式制备以下实施例。
Figure BDA0000447802480002081
Figure BDA0000447802480002091
Figure BDA0000447802480002101
Figure BDA0000447802480002111
Figure BDA0000447802480002131
实施例139
3-(3-((4-(5-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0000447802480002141
-9-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA0000447802480002142
在室温下搅拌实施例13(20mg，0.037mmol)、3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(13.47mg，0.074mmol)、DIPEA(0.019mL，0.111mmol)和BOP(18.03mg，0.041mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物60分钟。通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480002143
Axia Luna柱，5μ，C18，30×100mm；80%A:20%B至0%A:100%B的25分钟梯度(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA)；(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化粗产物，得到酯。将酯溶解在DCM(3.0mL)中并用TFA(0.857mL，11.12mmol)处理。在室温搅拌混合物30分钟并浓缩。通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480002144
Axia Luna柱，5μ，C18，30×100mm；80%A:20%B至0%A:100%B的25分钟梯度(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA)；(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化所得残余物，得到实施例139(12.2mg，51%产率)，为白色粉末。LCMS,[M+H]+=611.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.03(s,1H),7.94(s,1H),7.81(s,1H),7.80-7.76(m,1H),7.66(dd,J=6.1,3.4Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.16(d,J=2.7Hz,1H),7.15(s,1H),6.93(t,J=7.8Hz,1H),6.65(d,J=4.1Hz,1H),6.63(d,J=5.0Hz,1H),5.45(s,2H),4.79(dt,J=13.2,3.4Hz,1H),4.48(dt,J=6.1,3.3Hz,1H),3.93-3.80(m,2H),3.65(t,J=6.9Hz,2H),3.59(td,J=11.7,1.5Hz,1H),2.91-2.81(m,1H),2.66(t,J=6.9Hz,2H),2.50-2.37(m,2H),2.34-2.23(m,1H),2.11(s,3H),2.09-2.01(m,2H),1.83(s,3H),1.82-1.75(m,1H)。HPLC-1：Rt=8.2分钟，纯度=94.1%；HPLC-2：Rt=7.9分钟，纯度=93.9%。
以类似于实施例139的方式制备以下实施例。
Figure BDA0000447802480002151
Figure BDA0000447802480002161
Figure BDA0000447802480002191
Figure BDA0000447802480002201
Figure BDA0000447802480002211
Figure BDA0000447802480002221
Figure BDA0000447802480002231
Figure BDA0000447802480002241
Figure BDA0000447802480002251
Figure BDA0000447802480002261
实施例146Y
2-(2-(4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰氨基)乙磺酸
Figure BDA0000447802480002281
将1,2-二氢-2-乙氧基-1-喹啉甲酸乙酯(52.0mg，0.210mmol)在95%乙醇(0.4mL)中的溶液和牛磺酸(15.79mg，0.126mmol)在1N NaOH(0.1mL)中的溶液加入到搅拌的实施例65(10mg，0.021mmol)在95%乙醇(0.4mL)中的溶液中。在微波反应器中在140℃将反应混合物加热40分钟。浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480002282
Axia Luna柱，5μ，C18，30×100mm；80%A:20%B至40%A:60%B的18分钟梯度和3分钟100%B(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA)；(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化，得到实施例146(8.2mg，66%产率)，为白色粉末。LCMS,[M+H]+=583.5。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.93(s,1H),7.68(s,1H),7.32(d,J=7.9Hz,1H),7.25(t,J=7.6Hz,1H),7.21(br.s,1H),6.99(t,J=7.9Hz,1H),6.72(d,J=7.5Hz,1H),6.68(d,J=8.1Hz,1H),3.89(br.s,2H),3.76(t,J=6.8Hz,2H),3.62(t,J=6.3Hz,2H),2.96(t,J=6.3Hz,2H),2.82(t,J=6.9Hz,2H),2.58(br.s,2H),2.19-2.08(m,5H),1.89(s,6H),1.88-1.74(m,5H)。HPLC-1：Rt=9.9分钟，纯度=100%；HPLC-2：Rt=6.7分钟，纯度=100%。
实施例147
1-(5-(1-((1H-四唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮
Figure BDA0000447802480002291
步骤A.N-(2-氰基乙基)-2-(4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
向实施例1(100mg，0.223mmol)、3-氨基丙腈(23mg，0.335mmol)和Hunig氏碱(0.117mL，0.67mmol)在乙酸乙酯(2.2mL)中的部分悬浮液逐滴加入T3P(107mg，0.335mmol)在THF中的溶液。在室温搅拌反应混合物16小时并加入水。剧烈搅拌所得混合物15分钟。分离有机层，先后用饱和NaHCO3、水、5%柠檬酸和盐水洗涤。以无水Na2SO4干燥溶液，过滤并浓缩。通过快速色谱(0%至100%乙酸乙酯：己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(108mg，96%产率)，为白色泡沫状物。LCMS,[M+H]+=500.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.32(s,1H),7.19(dt,J=15.9,7.9Hz,2H),7.02(dd,J=13.7,6.0Hz,2H),6.75(d,J=7.5Hz,1H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),4.85(s,2H),3.93(s,2H),3.79(t,J=6.8Hz,2H),3.55(dd,J=12.7,6.4Hz,2H),2.75(t,J=7.1Hz,2H),2.64(t,J=6.5Hz,2H),2.56(s,2H),2.25-2.11(m,5H),1.95-1.79(m,5H)。
步骤B.3-(5-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-四唑-1-基)丙腈
Figure BDA0000447802480002301
在氩气下向N-(2-氰基乙基)-2-(4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(20mg，0.04mmol)和吡啶(19μL，0.24mmol)在DCM(0.4mL)中的溶液一次性加入PCl5(13mg，0.06mmol)并将所得混合物加热至回流并维持3小时。将反应混合物冷却至室温并加入叠氮基三甲基硅烷(18mg，0.16mmol)。在室温搅拌所得混合物过夜并小心地用饱和NaHCO3水溶液淬灭。剧烈搅拌所得混合物15分钟。分离有机相，以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(0%至100%乙酸乙酯：己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(17mg，81%产率)，为白色泡沫状物。LCMS,[M+H]+=525.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.47(s,1H),7.30-7.16(m,2H),7.10(d,J=8.7Hz,1H),7.03(t,J=7.9Hz,1H),6.76(d,J=7.5Hz,1H),6.64(d,J=8.2Hz,1H),5.74(s,2H),4.95(t,J=6.9Hz,2H),3.93(s,2H),3.78(t,J=6.8Hz,2H),3.06(t,J=6.9Hz,2H),2.74(t,J=7.1Hz,2H),2.52(s,2H),2.24-2.11(m,5H),1.96-1.78(m,5H)。
实施例147
在氩气下向3-(5-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-四唑-1-基)丙腈(14.4mg，0.027mmol)在THF(0.3mL)中的溶液加入1N NaOH(82μL，0.082mmol)。在室温剧烈搅拌所得混合物1小时。用5%柠檬酸水溶液将反应混合物调节至pH3，并用DCM(3次)萃取。以无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到实施例147(11.8mg，90%产率)。LCMS,[M+H]+=472.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.44(s,1H),7.22-7.06(m,3H),7.01(t,J=7.9Hz,1H),6.75(d,J=7.5Hz,1H),6.64(d,J=8.1Hz,1H),5.72(s,2H),3.92(s,2H),3.78(t,J=7.0Hz,2H),2.77(t,J=7.1Hz,2H),2.53(s,2H),2.26-2.07(m,5H),1.95-1.75(m,5H),1.25(s,1H)。HPLC-1：Rt=8.9分钟，纯度=99.7%；HPLC-2：Rt=7.9分钟，纯度=100%。
以类似于N-(2-氰基乙基)-2-(4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺的方式制备以下实施例。
Figure BDA0000447802480002321
Figure BDA0000447802480002331
Figure BDA0000447802480002351
Figure BDA0000447802480002371
Figure BDA0000447802480002381
Figure BDA0000447802480002391
Figure BDA0000447802480002401
Figure BDA0000447802480002411
Figure BDA0000447802480002431
Figure BDA0000447802480002451
Figure BDA0000447802480002461
Figure BDA0000447802480002471
Figure BDA0000447802480002481
实施例169
3-(3-((4-(4-((2-(2,3-二甲基苯氧基)乙氧基)羰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure BDA0000447802480002491
向实施例29(13mg，0.025mmol)、3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(4.92mg，0.027mmol)和HATU(10.31mg，0.027mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物加入DIPEA(8.61μL，0.049mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时并用DCM稀释。用水及饱和NaHCO3洗涤溶液，以无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物溶解在DCM中并用TFA(0.5mL)处理。在室温搅拌反应混合物1.5小时并浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480002492
AxiaLuna柱，5μ，C18，30×100mm；100%A:0%B至40%A:60%B的10分钟梯度和3分钟100%B(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA)；(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化残余物，得到实施例169(13mg，85%产率)，为淡黄色固体。LCMS,[M+H]+=599.2。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.16(s,1H),7.94(s,1H),7.71-7.77(m,2H),7.66(d,J=7.3Hz,1H),7.38-7.48(m,2H),7.32(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.00(t,J=7.8Hz,1H),6.83(t,J=8.0Hz,1H),6.76(t,J=7.2Hz,2H),5.42(s,2H),4.57(dd,J=5.4,3.9Hz,2H),4.30-4.36(m,2H),4.25(dd,J=5.4,3.6Hz,2H),3.89-3.94(m,2H),3.62(t,J=6.9Hz,2H),2.63(t,J=6.8Hz,2H),2.23(s,3H),2.12(s,3H)。HPLC-1：Rt=10.1分钟，纯度=96.2%；HPLC-2：Rt=9.5分钟，纯度=96.3%。
实施例170
(S)-2-氨基-5-(3-氯-4-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)戊酸TFA盐
Figure BDA0000447802480002501
使用类似于实施例169的操作制备实施例170，不同的是用实施例68替换实施例29并用(S)-5-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸叔丁酯盐酸盐替换3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐。LCMS,[M+H]+=690.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.81(d,J=1.3Hz,1H),7.64(dd,J=9.9,1.5Hz,2H),7.43(s,1H),7.22(d,J=4.4Hz,2H),7.17(br.s,1H),6.96(t,J=7.9Hz,1H),6.66(t,J=7.2Hz,2H),5.59(s,2H),4.02(t,J=6.4Hz,1H),3.83-3.90(m,2H),3.74(t,J=6.7Hz,2H),3.38-3.52(m,3H),2.81(t,J=6.8Hz,2H),2.46(br.s,2H),2.08-2.17(m,2H),2.05(s,3H),1.87-2.03(m,2H),1.69-1.87(m,6H)。HPLC-1：Rt=7.4分钟，纯度=98.4%；HPLC-2：Rt=8.4分钟，纯度=98.3%。
实施例171
(S)-5-(3-氯-4-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)-2-胍基戊酸TFA盐
Figure BDA0000447802480002502
使用类似于实施例93的操作制备实施例171，不同的是用实施例58替换实施例170。LCMS,[M+H]+=732.4。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.86(s,1H),7.68(dd,J=9.9,1.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.48(s,1H),7.26(d,J=4.6Hz,2H),7.21(s,1H),7.01(t,J=7.9Hz,1H),6.70(t,J=7.9Hz,2H),5.63(s,2H),4.35(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),3.91(br.s,2H),3.78(t,J=6.8Hz,2H),3.54-3.42(m,2H),2.85(t,J=6.8Hz,2H),2.50(br.s,2H),2.21-2.13(m,2H),2.13-2.01(m,5H),1.94-1.66(m,7H)。HPLC-1：Rt=7.5分钟，纯度=98.7%；HPLC-2：Rt=8.7分钟，纯度=98.2%。
以类似于实施例169的方式制备以下实施例。
Figure BDA0000447802480002521
Figure BDA0000447802480002531
Figure BDA0000447802480002541
Figure BDA0000447802480002551
Figure BDA0000447802480002571
Figure BDA0000447802480002581
Figure BDA0000447802480002591
Figure BDA0000447802480002601
Figure BDA0000447802480002611
Figure BDA0000447802480002621
实施例178
2-(3-((4-(4-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰氨基)乙磺酸
向实施例10(15mg，0.029mmol)、2-氨基乙磺酸(3.9mg，0.031mmol)和HATU(11.9mg，0.031mmol)在DMF(285μL)中的混合物加入DIPEA(9.97μL，0.057mmol)。在室温搅拌所得混合物2小时。此后，用饱和NaHCO3淬灭反应混合物并用DCM萃取。以无水MgSO4干燥有机层，过滤且浓缩。通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480002632
Axia Luna柱，5μ，C18，30×100mm；100%A:0%B至40%A:60%B的10分钟梯度和3分钟100%B(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA)；(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化所得残余物，得到实施例178(7mg，39%产率)。LCMS,[M+H]+=633.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.15(s,1H),7.99(s,1H),7.75-7.84(m,2H),7.39-7.50(m,3H),7.25-7.35(m,1H),6.88-6.96(m,2H),6.66(t,J=7.5Hz,2H),5.45(s,2H),4.30(t,J=5.0Hz,2H),3.92-4.01(m,4H),3.81(t,J=6.4Hz,2H),3.07(t,J=6.4Hz,2H),2.89(t,J=7.1Hz,2H),2.12-2.19(m,2H),2.10(s,3H),1.93(s,3H)。HPLC-1：Rt=11.0分钟，纯度=99.6%；HPLC-2：Rt=7.8分钟，纯度=99.6%。
实施例179
(3-氯-4-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)甲磺酸
Figure BDA0000447802480002641
使用类似于实施例178的操作制备实施例179，不同的是用实施例68替换实施例10并用氨基甲磺酸替换2-氨基乙磺酸。LCMS,[M+H]+=669.1。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.88(s,1H),7.70(dd,J=10.0,1.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.45(s,1H),7.13-7.22(m,3H),6.95(t,J=7.9Hz,1H),6.66(dd,J=17.2,7.8Hz,2H),5.59(d,J=1.4Hz,2H),4.50(s,2H),3.89(t,J=5.7Hz,2H),3.73(t,J=6.8Hz,2H),2.77(t,J=7.1Hz,2H),2.52(t,J=6.8Hz,2H),2.06-2.15(m,5H),1.77-1.85(m,5H)。HPLC-1：Rt=12.4分钟，纯度=99.8%；HPLC-2：Rt=8.0分钟，纯度=99.5%。
以类似于实施例178的方式制备以下实施例。
Figure BDA0000447802480002661
Figure BDA0000447802480002671
Figure BDA0000447802480002681
实施例190
2-(3-氯-4-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)乙磺酸
Figure BDA0000447802480002691
使用类似于实施例178的操作制备实施例190，不同的是用实施例173替换实施例10。LCMS,[M+H]+=683.2。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.81(s,1H),7.64(dd,J=9.9,1.5Hz,1H),7.59(br.s,1H),7.43(s,1H),7.21(d,J=5.1Hz,2H),7.18(br.s,1H),6.96(t,J=7.9Hz,1H),6.65(t,J=8.0Hz,2H),5.58(d,J=1.3Hz,2H),3.82-3.90(m,2H),3.79(t,J=6.7Hz,2H),3.73(t,J=6.8Hz,2H),3.08(t,J=6.7Hz,2H),2.80(t,J=6.8Hz,2H),2.45(br.s,2H),2.11(五重峰,J=6.2Hz,2H),2.05(s,3H),1.66-1.83(m,5H)。HPLC-1：Rt=12.1分钟，纯度=100%；HPLC-2：Rt=8.1分钟，纯度=99.5%。
实施例191
3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(2-胍基乙基)苯甲酰胺
步骤A.2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯
使用类似于N-(2-氰基乙基)-2-(4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺的操作制备标题化合物，不同的是用实施例95替换实施例1并用2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯替换3-氨基丙腈。LCMS,[M+H]+=666.4。
步骤B.N-(2-氨基乙基)-3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0000447802480002702
使用类似于1-(5-(3-(氨基甲基)苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮的操作制备标题化合物，不同的是用2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯替换3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基氨基甲酸叔丁酯。LCMS,[M+H]+=566.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.89-7.73(m,2H),7.65(s,1H),7.56-7.40(m,3H),7.32-7.19(m,2H),7.17(br.s,1H),6.96(t,J=7.9Hz,1H),6.71-6.59(m,2H),5.43(s,2H),3.86(br.s,2H),3.74(t,J=6.8Hz,2H),3.50(t,J=6.3Hz,2H),2.90(t,J=6.3Hz,2H),2.81(t,J=6.8Hz,2H),2.48(br.s,2H),2.12(dt,J=12.4,6.3Hz,2H),2.03(s,3H),1.85-1.75(m,2H),1.74(s,3H)。
实施例191
使用类似于实施例90的操作制备实施例191，不同的是用N-(2-氨基乙基)-3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺替换1-(5-(1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮。LCMS,[M+H]+=608.3。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.82(s,1H),7.81-7.75(m,1H),7.65(br.s,1H),7.56-7.42(m,3H),7.29-7.08(m,3H),6.96(t,J=7.9Hz,1H),6.71-6.60(m,2H),5.43(s,2H),3.85(br.s,2H),3.73(t,J=6.8Hz,2H),3.55(t,J=6.2Hz,2H),3.45-3.37(m,2H),2.80(t,J=6.8Hz,2H),2.47(br.s,2H),2.18-2.06(m,2H),2.02(s,3H),1.85-1.75(m,2H),1.71(s,3H)。HPLC-1：Rt=8.2分钟，纯度=95.0%；HPLC-2：Rt=10.0分钟，纯度=96.0%。
实施例193
1-(5-(1-(3-(1H-四唑-5-基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮
使用类似于实施例147的操作制备实施例193，不同的是用实施例95替换实施例1。LCMS,[M+H]+=548.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.86(d,J=7.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.46(s,1H),7.40-7.27(m,3H),7.13(s,2H),6.98(t,J=7.9Hz,1H),6.70(d,J=7.4Hz,1H),6.62(d,J=8.0Hz,1H),5.38(s,2H),3.93(s,2H),3.77(t,J=6.8Hz,2H),2.76(t,J=7.1Hz,2H),2.59(s,2H),2.29-2.08(m,5H),2.03-1.79(m,5H)。HPLC-1：Rt=9.7分钟，纯度=94.9%；HPLC-2：Rt=8.8分钟，纯度=96.8%。
实施例194
3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基膦酸
Figure BDA0000447802480002721
步骤A.1-(5-(1-(3-溴苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮
使用类似于3-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯的操作制备标题化合物，不同的是用1-(5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮替换4-溴-1H-吡唑并用1-溴-3-(溴甲基)苯替换3-(溴甲基)苯甲酸甲酯。LCMS,[M+H]+=560.2。
实施例194
使氩气鼓泡通过搅拌的1-(5-(1-(3-溴苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮(0.05g，0.09mmol)、磷酸二苄酯(0.059g，0.224mmol)、Hunig氏碱(0.035g，0.269mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(7.31mg，8.95μmol)在甲苯(0.5mL)中的混合物5分钟。然后将容器加盖并在100℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温并浓缩，得到粗酯。将粗酯再溶解在TFA(1.8mL)中并在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480002723
Axia Luna柱，5μ，C18，30×75mm；100%A:0%B至0%A:100%B的15分钟梯度和3分钟100%B(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化，得到实施例194(24mg，47%产率)。LCMS,[M+H]+=560.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.68-7.52(m,3H),7.45-7.36(m,2H),7.29-7.13(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.73-6.65(m,2H),5.39(s,2H),3.92-3.82(m,2H),3.65(t,J=6.5Hz,2H),2.66(t,J=7.0Hz,2H),2.63-2.56(m,2H),2.09(s,3H),2.03-1.94(m,2H),1.85(s,3H),1.80-1.70(m,2H)。HPLC-1：Rt=8.3分钟，纯度=100%；HPLC-2：Rt=7.5分钟，纯度=100%。
实施例195
3-(4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸
Figure BDA0000447802480002731
步骤A.1-(5-(1-(3,3-二甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮
Figure BDA0000447802480002732
使用类似于实施例63的操作制备标题化合物，不同的是用3-溴-1,1-二甲氧基丙烷替换2-溴-2-苯基乙酸乙酯。LCMS,[M+H]+=492.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.32(s,1H),7.22-7.13(m,3H),7.02(t,J=7.9Hz,1H),6.75(d,J=7.5Hz,1H),6.65(d,J=8.2Hz,1H),4.37(t,J=5.7Hz,1H),4.23(t,J=7.1Hz,2H),3.94(t,J=5.3Hz,2H),3.79(t,J=6.8Hz,2H),3.35(s,6H),2.75(t,J=7.1Hz,2H),2.59(s,2H),2.26-2.13(m,7H),1.97-1.79(m,5H)。
步骤B.3-(4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙醛
Figure BDA0000447802480002741
向1-(5-(1-(3,3-二甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮(40mg，0.081mmol)在丙酮(0.8mL)中的溶液加入9M H2SO4。在室温搅拌反应混合物2小时。此后，将反应混合物在DCM与饱和NaHCO3之间分配并搅拌15分钟。分离有机层，以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(36mg，100%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.86(s,1H),7.50(s,1H),7.38(s,1H),7.21-7.12(m,2H),7.02(t,J=7.9Hz,1H),6.75(d,J=7.5Hz,1H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),6.09(s,1H),4.48(t,J=6.3Hz,2H),3.94(s,2H),3.81-3.75(m,2H),3.14(t,J=6.3Hz,2H),2.74(t,J=7.1Hz,2H),2.63(s,2H),2.59(d,J=4.3Hz,2H),2.14(s,3H),1.95-1.81(m,5H)。
实施例195
向3-(4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙醛(36mg，0.081mmol)在THF/t-BuOH/2-甲基-2-丁烯(1:3:1，0.5mL)中的溶液加入NaClO2(18mg，0.162mmol)和NaHPO4(29mg，0.243mmol)的水溶液。在室温剧烈搅拌所得混合物30分钟。在真空中除去有机溶剂，并将所得固体在DCM与水之间分配。用浓HCl将反应混合物调节至pH约5，然后加入过量5%柠檬酸。搅拌所得混合物15分钟。分离有机层，以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(AxiaLuna柱，5μ，C18，30×75mm；100%A:0%B至0%A:100%B的10分钟梯度和3分钟100%B(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化所得残余物，得到实施例195(18mg，47%产率)。LCMS,[M+H]+=462.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J=5.1Hz,1H),7.37(s,1H),7.23-7.10(m,3H),7.02(t,J=7.9Hz,1H),6.74(d,J=7.5Hz,1H),6.64(d,J=8.1Hz,1H),4.46(t,J=6.3Hz,2H),3.93(s,2H),3.78(t,J=6.8Hz,2H),3.02(t,J=6.3Hz,2H),2.75(t,J=7.1Hz,2H),2.57(s,2H),2.25-2.10(m,5H),1.97-1.78(m,5H)。HPLC-1：Rt=9.3分钟，纯度=99.4%；HPLC-2：Rt=8.2分钟，纯度=99.6%。
实施例196
2-(4-(1-(4-(2,4,5-三氯苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
Figure BDA0000447802480002751
步骤A.4-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-氧代丁酸甲酯
Figure BDA0000447802480002752
使用类似于1-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮的操作制备标题化合物，不同的是用4-甲氧基-4-氧代丁酸替换4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酸。LCMS,[M+Na]+=349.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.25(br.s,1H),7.03(t,J=8.1Hz,1H),3.80-3.73(m,2H),3.68(d,J=11.0Hz,2H),3.66(s,3H),2.81(t,J=6.9Hz,2H),2.78-2.72(m,2H),2.71-2.63(m,2H),1.99(dd,J=12.5,6.6Hz,2H)。
步骤B.1-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-羟基丁-1-酮
Figure BDA0000447802480002753
向4-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-氧代丁酸甲酯(0.9g，2.76mmol)在MeOH(30mL)中的溶液加入硼氢化钠(2.088g，55.2mmol)并在室温搅拌所得混合物30分钟。此后，再缓慢加入硼氢化钠(1.566g，41.4mmol)并再搅拌反应混合物30分钟。用HCl淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。以无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过快速色谱(0%至100%乙酸乙酯：己烷，然后10%CH3OH:乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到标题化合物(0.6g，73%产率)，为无色油状物。LCMS,[M+H]+=298.0。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.49(d,J=8.1Hz,1H),7.44(br.s,1H),7.17(t,J=8.1Hz,1H),3.86-3.80(m,2H),3.61(t,J=6.2Hz,2H),2.89(t,J=6.9Hz,2H),2.68(t,J=7.4Hz,2H),2.10-2.01(m,2H),1.95-1.85(m,2H)。
步骤C.2-(4-(1-(4-羟基丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
Figure BDA0000447802480002761
向1-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-羟基丁-1-酮(68mg，0.228mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(80mg，0.285mmol)和磷酸钾(145mg，0.684mmol)在THF(1mL)中的脱气溶液加入PdCl2(dppf)(15mg，0.021mmol)。用氩气吹扫小瓶，密封并在80℃搅拌过夜。此后，将反应混合物在EtOAc与饱和NH4Cl溶液之间分配，并分离有机层。用EtOAc萃取水相。以无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩，得到粗物质。通过快速色谱(0%至100%乙酸乙酯：己烷，然后10%乙酸乙酯：MeOH)纯化粗物质，得到标题化合物(80mg，85%产率)，为黄色油状物。LCMS,[M+H]+=372.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.53(s,1H),7.23-7.12(m,3H),4.94(s,2H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),3.78(t,J=6.9Hz,2H),3.68(dd,J=11.1,5.5Hz,2H),2.73(t,J=6.5Hz,2H),2.64(t,J=6.7Hz,2H),1.97-1.83(m,4H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)。
步骤D.2-(4-(1-(4-(2,4,5-三氯苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
在烘干的1打兰(dram)小瓶中，加入2-(4-(1-(4-羟基丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(40mg，0.108mmol)、2,4,5-三氯苯酚(34.0mg，0.172mmol)、三苯基膦(45.2mg，0.172mmol)在CH2Cl2(35.9mL)中的混合物。加入DIAD(29.2μL，0.172mmol)，并在室温搅拌反应混合物过夜。在该阶段结束时，浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480002771
Axia Luna柱，5μ，C18，21.2×250mm；40%A:60%B至0%A:100%B的25分钟梯度和3分钟100%B(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA)；(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化，得到标题化合物(18.9mg，32%产率)，为无色油状物。LCMS,[M+H]+=550.1。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76(s,1H),7.61(s,1H),7.48(s,1H),7.28-7.16(m,4H),5.06(s,2H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),4.04(br.s,2H),3.77(t,J=6.8Hz,2H),2.79(t,J=7.0Hz,2H),2.66(br.s,2H),2.13(dt,J=12.7,6.4Hz,2H),1.92-1.80(m,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例196
使用类似于实施例2的操作制备实施例196，不同的是用2-(4-(1-(4-(2,4,5-三氯苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯替换4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯。LCMS,[M+H]+=522.1。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.95(s,1H),7.76(s,1H),7.44(s,1H),7.42-7.36(m,1H),7.36-7.28(m,1H),7.29-7.23(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.17-7.09(m,2H),7.04(s,1H),7.02-6.96(m,1H),6.95-6.89(m,1H),5.43(s,2H),4.67-4.59(m,1H),4.58-4.50(m,2H),4.38(s,2H),4.30(br.s,2H),3.11(d,J=12.3Hz,1H),2.95-2.71(m,2H),2.28(s,3H),2.27-2.19(m,1H),1.94-1.84(m,1H),1.16-1.07(m,1H),0.74-0.63(m,1H)。HPLC-1：Rt=10.7分钟，纯度=100%；HPLC-2：Rt=9.5分钟，纯度=100%。
实施例197
2-(4-(1-(4-(3-氯-2-甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
Figure BDA0000447802480002772
使用类似于实施例196的操作制备实施例197，不同的是用3-氯-2-甲基苯酚替换2,4,5-三氯苯酚。LCMS,[M+H]+=468.2。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.68-7.60(m,1H),7.50-7.42(m,1H),7.307.12(m,3H),7.10-7.02(m,1H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),6.72(d,J=8.1Hz,1H),5.01(s,2H),3.95(br.s,2H),3.79-3.70(m,2H),2.73(t,J=6.8Hz,2H),2.57(br.s,2H),2.15(dt,J=11.9,6.0Hz,2H),2.03(s,3H),1.84(br.s,2H)。HPLC-1：Rt=9.6分钟，纯度=99.4%；HPLC-2：Rt=8.6分钟，纯度=99.4%。
实施例198
3-((3-(1-(4-(邻甲苯基氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基氧基)羰基氨基)丙酸
Figure BDA0000447802480002781
步骤A.3-((3-(1-(4-羟基丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基氧基)羰基氨基)丙酸叔丁酯
Figure BDA0000447802480002782
向1-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-羟基丁-1-酮(0.208g，0.698mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.532g，2.094mmol)和乙酸钾(0.411g，4.19mmol)在DMF(10mL)中的脱气混合物加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.057g，0.070mmol)。用氩气吹扫小瓶，密封并在90℃搅拌2天。加入3-((3-溴苄基氧基)羰基氨基)丙酸叔丁酯(0.5g，1.396mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.057g，0.070mmol)和2M Na2CO3(2mL，1.396mmol)。用氩气吹扫反应混合物并在95℃搅拌过夜。在该阶段结束时，用水淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。干燥有机萃取物，浓缩并通过快速色谱(0%至100%乙酸乙酯：己烷，然后10%CH3OH:乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.24g，69%产率)，为深棕色油状物。LCMS,[M+H]+=497.4。
步骤B.3-((3-(1-(4-(邻甲苯基氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基氧基)羰基氨基)丙酸叔丁酯
Figure BDA0000447802480002791
使用类似于2-(4-(1-(4-(2,4,5-三氯苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯的操作制备标题化合物，不同的是用3-((3-(1-(4-羟基丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基氧基)羰基氨基)丙酸叔丁酯替换2-(4-(1-(4-羟基丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯并用邻甲酚替换2,4,5-三氯苯酚。LCMS,[M+H]+=587.3。
实施例198
向3-((3-(1-(4-(邻甲苯基氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基氧基)羰基氨基)丙酸叔丁酯(6mg，7.16μmol)在CH2Cl2(200μL)中的溶液中加入间甲酚(7.74mg，0.072mmol)和TFA(55.2μL，0.716mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时然后浓缩，得到粗物质。通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480002792
Axia Luna柱，5μ，C18，30×75mm；100%A:0%B至0%A:100%B的10分钟梯度和3分钟100%B(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化粗物质，得到实施例198(3.2mg，83%产率)，为白色粉末。LCMS,[M+H]+=531.3。1H NMR(400MHz,MeCN-d3)δ7.42(t,J=7.6Hz,1H),7.35(d,J=7.2Hz,1H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),6.85(d,J=7.4Hz,1H),6.81(d,J=7.5Hz,1H),5.82-5.69(br.s,1H),5.10(s,2H),3.96(t,J=5.6Hz,2H),3.71(t,J=6.9Hz,2H),3.33(dd,J=12.8,6.4Hz,2H),2.73(t,J=7.1Hz,2H),2.47(t,J=6.6Hz,2H),2.44-2.36(m,2H),2.10(dt,J=12.9,6.3Hz,2H),2.00(s,3H),1.82-1.72(m,2H)。HPLC-1：Rt=10.2分钟，纯度=99.7%；HPLC-2：Rt=9.2分钟，纯度=97.7%。
以类似于实施例198的方式制备以下实施例。
Figure BDA0000447802480002811
Figure BDA0000447802480002831
Figure BDA0000447802480002841
Figure BDA0000447802480002851
实施例215
2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)乙磺酸
Figure BDA0000447802480002861
步骤A.4-溴-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吡唑
Figure BDA0000447802480002862
使用类似于3-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯的操作制备标题化合物，不同的是用1-(溴甲基)-3-甲氧基苯替换3-(溴甲基)苯甲酸甲酯。LCMS,[M+H]+=267.1。
步骤B.3-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯酚
在0℃向4-溴-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吡唑(3.8g，14.23mmol)溶解在CH2Cl2(30mL)中的溶液加入三溴化硼(2.69mL，28.5mmol)。在0℃搅拌反应混合物30分钟并浓缩。通过快速色谱(0%至100%乙酸乙酯：己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(2.55g，71%产率)，为黄色油状物。LCMS,[M+H]+=253.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(s,1H),7.38(s,1H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),6.76(d,J=8.0Hz,2H),6.59(s,1H),5.20(s,2H)。
步骤C.乙酸2-(3-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)乙酯
Figure BDA0000447802480002864
在微波反应器中在200℃加热3-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯酚(0.6g，2.37mmol)、乙酸2-溴乙酯(0.792g，4.74mmol)和碳酸钾(0.655g，4.74mmol)在DMF(5mL)中的混合物1小时。此后，用水淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。干燥有机层并浓缩。通过快速色谱(0%至100%乙酸乙酯：己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(0.27g，34%产率)，为无色油状物。LCMS,[M+H]+=339.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),7.34(s,1H),7.24(dd,J=8.3,7.6Hz,2H),6.83(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),6.80(d,J=7.6Hz,1H),6.74(d,J=2.4Hz,1H),5.20(s,2H),4.41-4.32(m,2H),4.14-4.08(m,2H),2.06(s,3H)。
步骤D.4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(1-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮
Figure BDA0000447802480002871
使用类似于4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯的操作制备标题化合物，不同的是用乙酸2-(3-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)乙酯替换4-溴吡啶-2-甲酸甲酯。LCMS,[M+H]+=540.4。
步骤E.甲磺酸2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)乙酯
Figure BDA0000447802480002872
在0℃向4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(1-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(0.07g，0.13mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液逐滴加入甲磺酰氯(0.019g，0.17mmol)和三乙胺(0.029mL，0.21mmol)。在0℃搅拌反应混合物2小时，然后用饱和NaHCO3淬灭。用乙酸乙酯萃取所得混合物。用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，干燥并浓缩，得到标题化合物(80mg，100%)。LCMS,[M+H]+=618.4。
实施例215
在微波反应器中在150℃加热甲磺酸2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)乙酯(0.08g，0.130mmol)和亚硫酸钠(250mg，1.983mmol)在乙醇(2mL)和水(4mL)中的混合物20分钟。浓缩反应混合物，并通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480002881
Axia Luna柱，5μ，C18，30×100mm；100%A:0%B至0%A:100%B的10分钟梯度(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA)；(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化所得残余物，得到实施例215(9mg，11%产率)，为白色粉末。LCMS,[M+H]+=604.4。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.61(s,1H),7.52(s,1H),7.27(t,J=7.9Hz,1H),7.23-7.09(m,3H),7.02-6.88(m,3H),6.84(d,J=7.4Hz,1H),6.67(d,J=7.9Hz,1H),6.65(d,J=8.9Hz,1H),5.28(s,2H),4.31(t,J=7.1Hz,2H),3.85(br.s,2H),3.72-3.64(m,2H),3.25-3.17(m,2H),2.70(t,J=7.1Hz,2H),2.49(br.s,2H),2.10-1.99(m,5H),1.85-1.68(m,5H)。HPLC-1：Rt=11.9分钟，纯度=98.2%；HPLC-2：Rt=9.9分钟，纯度=100%。
实施例216
1-(3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)丙基)胍TFA盐
Figure BDA0000447802480002882
步骤A.3-(3-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000447802480002891
使用类似于乙酸2-(3-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)乙酯的操作制备标题化合物，不同的是用3-溴丙基氨基甲酸叔丁酯替换乙酸2-溴乙酯。LCMS,[M+H]+=410.0。
步骤B.3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000447802480002892
使用类似于4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯的操作制备标题化合物，不同的是用3-(3-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯替换4-溴吡啶-2-甲酸甲酯。LCMS,[M+H]+=653.3。
步骤C.1-(5-(1-(3-(3-氨基丙氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮
使用类似于1-(5-(3-(氨基甲基)苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮的操作制备标题化合物，不同的是用3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯替换3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基氨基甲酸叔丁酯。LCMS,[M+H]+=553.3。
实施例216
在室温向1H-吡唑-1-甲脒(1H-pyrazole-1-carboximidamide)盐酸盐(2.67mg，0.018mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液加入1-(5-(1-(3-(3-氨基丙氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮(6.7mg，0.012mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(4.35μL，0.024mmol)。在微波反应器中将反应混合物加热至120℃后维持20分钟。冷却至室温后，过滤反应混合物并通过制备型HPLC(Axia Luna柱，5μ，C18，30×100mm；95%A:5%B至0%A:100%B的10分钟梯度(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA)；(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化滤液，得到实施例216(8mg，89%产率)，为白色粉末。LCMS,[M+H]+=595.5。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.68(s,1H),7.56(s,1H),7.45-7.19(m,4H),7.11-6.91(m,4H),6.81-6.65(m,2H),5.41(s,2H),4.14(t,J=5.8Hz,2H),3.95(br.s,2H),3.82(t,J=6.7Hz,2H),3.53-3.44(m,2H),2.88(t,J=6.7Hz,2H),2.57(br.s,2H),2.28-2.06(m,7H),1.97-1.76(m,5H)。HPLC-1：Rt=8.7分钟，纯度=96.9%；HPLC-2：Rt=11.0分钟，纯度=96.9%。
实施例217
((3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)羰基氨基)甲磺酸
Figure BDA0000447802480002902
步骤A.4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮
Figure BDA0000447802480002911
使用类似于4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯的操作制备标题化合物，不同的是用4-溴-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吡唑替换4-溴吡啶-2-甲酸甲酯。LCMS,[M+H]+=510.4。
步骤B.4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(1-(3-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮
使用类似于3-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯酚的操作制备标题化合物，不同的是用4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮替换4-溴-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吡唑。LCMS,[M+H]+=496.4。
实施例217
向4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(1-(3-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(45mg，0.09mmol)在THF(0.2mL)中的溶液加入三乙胺(0.038mL，0.27mmol)和催化量的DMAP(1mg，8.19μmol)。将反应混合物冷却至0℃并逐滴加入在THF(0.2mL)中的氯甲酸4-硝基苯酯(36.6mg，0.18mmol)。在0℃至室温搅拌所得混合物30分钟，然后用在DMF(1mL)中的氨基甲磺酸(202mg，1.82mmol)处理。在80℃加热所得混合物20分钟并浓缩。通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480002913
Axia Luna柱，5μ，C18，30×100mm；95%A:5%B至0%A:100%B的10分钟梯度(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA)；(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化所得残余物，得到实施例217(10mg，17%产率)，为白色粉末。LCMS,[M+H]+=633.4。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66(s,1H),7.54(s,1H),7.49(t,J=7.9Hz,1H),7.41-7.29(m,2H),7.30-7.16(m,4H),7.07(t,J=7.8Hz,1H),6.83-6.70(m,2H),5.48(s,2H),4.37(s,2H),3.94(br.s,2H),3.82(t,J=6.8Hz,2H),2.91(t,J=6.6Hz,2H),2.51(br.s,2H),2.28-2.16(m,2H),2.10(s,3H),1.96-1.82(m,2H),1.76(s,3H)。HPLC-1：Rt=11.9分钟，纯度=99.0%；HPLC-2：Rt=9.9分钟，纯度=99.1%。
实施例218
1-(2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)乙基)胍TFA盐
Figure BDA0000447802480002921
步骤A.(叔丁氧基羰基氨基)(2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)乙基氨基)亚甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000447802480002922
向4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(1-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-酮(0.02g，0.037mmol)、1,3-双(叔丁氧基羰基)-胍(0.024g，0.093mmol)、三苯基膦(0.024g，0.093mmol)在DCM(0.1mL)中的溶液加入DEAD(0.040g，0.093mmol，40wt%甲苯溶液)。在室温搅拌反应混合物1小时然后浓缩。通过快速色谱(0%至100%乙酸乙酯：己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(0.026g，90%产率)，为白色粉末。LCMS,[M+H]+=781.3。
实施例218
使用类似于1-(5-(3-(氨基甲基)苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮的操作制备实施例218，不同的是用(叔丁氧基羰基氨基)(2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)乙基氨基)亚甲基氨基甲酸叔丁酯替换3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基氨基甲酸叔丁酯。LCMS,[M+H]+=581.5。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.60(br.s,1H),7.47(s,1H),7.30(t,J=7.8Hz,1H),7.27-7.19(m,2H),7.16(s,1H),7.00-6.84(m,4H),6.65(d,J=7.3Hz,2H),5.34(s,2H),4.11(t,J=5.1Hz,2H),3.85(br.s,2H),3.73(t,J=6.8Hz,2H),3.59(t,J=5.0Hz,2H),2.80(t,J=6.8Hz,2H),2.46(br.s,2H),2.11(dt,J=12.5,6.3Hz,2H),2.02(s,3H),1.83-1.74(m,2H),1.71(s,3H)。HPLC-1：Rt=8.6分钟，纯度=95.0%；HPLC-2：Rt=10.3分钟，纯度=98.8%。
实施例219
3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)丙-1-磺酸
Figure BDA0000447802480002931
步骤A.1-(5-(1-(3-(3-溴丙氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮
Figure BDA0000447802480002941
使用类似于(叔丁氧基羰基氨基)(2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)乙基氨基)亚甲基氨基甲酸叔丁酯的操作制备标题化合物，不同的是用3-溴丙-1-醇替换1,3-双(叔丁氧基羰基)-胍。LCMS,[M+H]+=616.3。
实施例219
使用类似于实施例215的操作制备实施例219，不同的是用1-(5-(1-(3-(3-溴丙氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮替换甲磺酸2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)乙酯。LCMS,[M+H]+=618.4。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.89(br.s,1H),7.75(s,1H),7.44-7.18(m,4H),7.09-6.87(m,4H),6.71(d,J=7.7Hz,2H),5.48(s,2H),4.18(t,J=6.3Hz,2H),3.93(br.s,2H),3.81(t,J=6.8Hz,2H),3.11-2.98(m,2H),2.87(t,J=6.8Hz,2H),2.56(br.s,2H),2.37-2.24(m,2H),2.18(dt,J=12.5,6.3Hz,2H),2.11(s,3H),1.95-1.85(m,2H),1.82(s,3H)。HPLC-2：Rt=9.1分钟，纯度=99.9%。
实施例220
3-((3-(1-(1-((3-氯-2-甲基苯氧基)甲基)环丙基羰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苄基氧基)羰基氨基)丙酸
Figure BDA0000447802480002951
步骤A.1-(5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羰基)环丙烷甲酸甲酯
Figure BDA0000447802480002952
使用类似于1-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮的操作制备标题化合物，不同的是用1-(甲氧基羰基)环丙烷甲酸替换4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酸。LCMS,[M+H]+=338.0。
步骤B.1-(5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羰基)环丙烷甲酸
Figure BDA0000447802480002953
在室温搅拌1-(5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羰基)环丙烷甲酸甲酯(500mg，1.478mmol)和LiOH(1.478mL，5.91mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物2天，然后用3N HCl调节至pH1至3。用乙酸乙酯(3×15ml)萃取所得混合物。用盐水洗涤合并的有机层，以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.37g，37%)。
步骤C.(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(1-(羟甲基)环丙基)甲酮
Figure BDA0000447802480002954
在0℃向1-(5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羰基)环丙烷甲酸(0.58g，1.789mmol)在CH2Cl2(17mL)中的溶液缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺(2.78μL，0.036mmol)和乙二酰氯(0.187mL，2.147mmol)。在0℃搅拌反应混合物60分钟，然后在室温搅拌16小时。减压除去溶剂并将粗酰氯(0.610g，1.78mmol)再溶解在THF(17.8mL)中并冷却至0℃。加入三叔丁氧基氢化铝锂(7.12mL，7.12mmol)，并在0℃搅拌反应混合物2小时。用饱和NH4Cl(10mL)淬灭反应混合物，然后在室温搅拌30分钟。此后，用EtOAc(2×40mL)萃取混合物。干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过快速色谱(0%至100%乙酸乙酯：己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(0.45g，82%产率)，为油状物。LCMS,[M+H]+=310.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J=8.7Hz,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.01(dd,J=8.7,8.0Hz,1H),3.88-3.81(m,2H),3.56(d,J=5.8Hz,2H),2.81(t,J=6.9Hz,2H),2.04-1.93(m,3H),1.06(dd,J=6.7,4.9Hz,2H),0.81(dd,J=6.7,4.9Hz,2H)。
步骤D.(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(1-((3-氯-2-甲基苯氧基)甲基)环丙基)甲酮
Figure BDA0000447802480002961
使用类似于2-(4-(1-(4-(2,4,5-三氯苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯的操作制备标题化合物，不同的是用(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(1-(羟甲基)环丙基)甲酮替换2-(4-(1-(4-羟基丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯并用3-氯-2-甲基苯酚替换2,4,5-三氯苯酚。LCMS,[M+H]+=436.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J=8.2Hz,1H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),7.04-6.90(m,3H),6.49(d,J=7.8Hz,1H),3.92-3.82(m,4H),2.65(t,J=6.9Hz,2H),2.26(s,3H),1.96-1.87(m,2H),1.21(dd,J=6.9,4.9Hz,2H),0.94(q,J=5.0Hz,2H)。
实施例220
使用类似于实施例198的操作制备实施例220，不同的是用(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(1-((3-氯-2-甲基苯氧基)甲基)环丙基)甲酮替换1-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-羟基丁-1-酮。LCMS,[M+H]+=577.4。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.47(d,J=7.9Hz,1H),7.38-7.28(m,2H),7.25(t,J=7.8Hz,1H),7.10(d,J=7.4Hz,1H),7.03-6.91(m,4H),6.37(dd,J=6.1,2.8Hz,1H),5.07(s,2H),3.80(t,J=6.8Hz,2H),3.61(s,2H),3.44(dd,J=11.7,5.8Hz,2H),2.63-2.49(m,2H),2.37-2.25(m,5H),1.82-1.72(m,2H),1.44-1.34(m,2H),0.91(q,J=4.7Hz,2H)。HPLC-1：Rt=10.2分钟，纯度=100%；HPLC-2：Rt=9.1分钟，纯度=99.8%。
实施例221
2-(3-((4-(3-(4-(3-氯-2-甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰氨基)乙酸
Figure BDA0000447802480002971
向实施例24(25mg，0.045mmol)、2-氨基乙酸甲酯(24.84mg，0.198mmol)和Hunig氏碱(158μL，0.90mmol)在乙酸乙酯(300μL)中的悬浮液逐滴加入50%w/w T3P的Et2O溶液(160μL，0.27mmol)。在室温搅拌反应混合物24小时并在真空中浓缩。将所得残余物再溶解在THF中，同时加入一滴MeOH和LiOH(90μL，0.360mmol)。在室温搅拌反应混合物1天，并调节至pH1至3。用EtOAc萃取所得混合物，并浓缩有机层且通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480002972
Axia Luna柱，5μ，C18，30×100mm；100%A:0%B至0%A:100%B的15分钟梯度和5分钟100%B(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化，得到实施例221(13mg，46%产率)。LCMS,[M+H]+=613.5。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ。HPLC-1：Rt=13.6分钟，纯度=100%；HPLC-2：Rt=13.6分钟，纯度=100%。
实施例222
(3-((4-(3-(4-(3-氯-2-甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰氨基)甲磺酸
Figure BDA0000447802480002981
向实施例24(20mg，0.036mmol)、氨基甲磺酸(7.99mg，0.072mmol)和Hunig氏碱(31.4μL，0.180mmol)在乙酸乙酯(300μL)和DMF(300μL)中的混合物加入T3P(86μL，0.144mmol，50%w/w Et2O溶液)。在室温搅拌反应混合物1天。在该阶段结束时，浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480002982
Axia Luna柱，5μ，C18，30×75mm；100%A:0%B至0%A:100%B的10分钟梯度和3分钟100%B(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化，得到实施例222(13mg，55%产率)。LCMS,[M+H]+=649.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.00(s,1H),7.88(s,1H),7.86(d,J=4.3Hz,1H),7.81(s,1H),7.49(d,J=5.1Hz,2H),7.30(d,J=7.4Hz,1H),7.19(t,J=7.8Hz,1H),7.13-7.00(m,2H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),6.77(d,J=7.9Hz,1H),5.52(s,2H),4.53(s,2H),4.04-3.93(m,2H),3.85(s,2H),2.74(t,J=6.3Hz,2H),2.11(s,4H),1.88(s,2H),1.75(s,1H),0.83(s,1H),0.37(s,1H)。HPLC-2：Rt=12.0分钟，纯度=99.1%。
实施例223
3-((3-(3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)苄基氧基)羰基氨基)丙酸
Figure BDA0000447802480002983
使用类似于实施例16的操作制备实施例223，不同的是用实施例24替换5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸2-(2,3-二甲基苯氧基)乙酯。LCMS,[M-H]+=555.5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ。HPLC-1：Rt=10.8分钟，纯度=98.8%；HPLC-2：Rt=9.6分钟，纯度=98.9%。
实施例224
2-((3-(3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)苄基氧基)羰基氨基)乙磺酸
Figure BDA0000447802480002991
使用类似于实施例36的操作制备实施例224，不同的是用1-(7-溴-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮替换1-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮，并用2-氨基乙磺酸替换3-(环丙基氨基)丙-1-磺酸。LCMS,[M+H]+=593.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.41-7.29(m,3H),7.25(d,J=7.0Hz,1H),7.21-7.13(m,2H),7.09(d,J=6.7Hz,1H),6.94(t,J=7.9Hz,1H),6.68(d,J=7.5Hz,1H),6.62(d,J=8.1Hz,1H),5.08(s,2H),3.96-3.87(m,1H),3.85-3.72(m,1H),3.52(dd,J=14.0,7.3Hz,2H),2.94(t,J=7.0Hz,2H),2.85-2.61(m,4H),2.24-1.99(m,5H),1.85-1.71(m,4H),1.70-1.60(m,1H),0.47-0.36(m,1H),0.42(d,J=4.1Hz,1H)。HPLC-2：Rt=9.7分钟，纯度=100%。
实施例225
2-(4-((3-(3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)苄基氧基)羰基)哌嗪-1-基)乙磺酸
Figure BDA0000447802480002992
使用类似于实施例224的操作制备实施例225，不同的是用2-(哌嗪-1-基)乙磺酸替换2-氨基乙磺酸。LCMS,[M+H]+=662.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.58-7.46(m,3H),7.41(d,J=6.7Hz,1H),7.37-7.18(m,3H),7.06(t,J=7.8Hz,1H),6.80(d,J=7.6Hz,1H),6.75(d,J=7.1Hz,1H),5.29(s,2H),5.15-5.01(m,1H),4.87(br.S,1H),4.38(br.S,-2H),4.06(br.S,1H),3.99-3.86(m,1H),3.72(br.S,2H),3.62(t,J=6.9Hz,2H),3.29(t,J=6.9Hz,2H),3.21(br.S,2H),2.95-2.74(m,4H),2.34-2.14(m,6H),1.89(s,3H),1.79(s,1H),0.93-0.76(m,1H),0.58(s,1H)。HPLC-1：Rt=11.0分钟，纯度=98.3%；HPLC-2：Rt=11.1分钟，纯度=98.5%。
实施例226
2-((3-((1aS,7bR)-3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)苄基氧基)羰基氨基)乙磺酸
Figure BDA0000447802480003001
通过手性HPLC(
Figure BDA0000447802480003002
AD-H，250×21cm ID，5μm；流动相：78%/22%CO2/乙腈-甲醇-0.1v/v%DEA；在220nm检测)纯化实施例224，得到实施例226，其为在制备型HPLC上移动较快的异构体。LCMS,[M+H]+=593.5。HPLC(
Figure BDA0000447802480003003
AD-H，250×4.6mm ID，5μm；流动相：80%/20%CO2/乙腈-甲醇-0.1v/v%DEA；流速：3毫升/分钟；100巴BP；35℃；波长：235nm)：Rt=20.6分钟，纯度=99.0%。
实施例227
2-((3-((1aR,7bS)-3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)苯甲氧基)羰基氨基)乙磺酸
Figure BDA0000447802480003011
通过手性HPLC(AD-H，250×21cm ID，5μm；流动相：78%/22%CO2/乙腈-甲醇-0.1v/v%DEA；在220nm检测)纯化实施例224，得到实施例227，其为在制备型HPLC上移动较慢的异构体。LCMS,[M+H]+=593.5。HPLC(
Figure BDA0000447802480003013
AD-H，250×4.6mm ID，5μm；流动相：80%/20%CO2/乙腈-甲醇-0.1v/v%DEA；流速：3毫升/分钟；100巴BP；35℃；波长：235nm)：Rt=22.1分钟，纯度=91.2%。
实施例228
3-((4-((1aR,7bS)-3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
通过手性HPLC(
Figure BDA0000447802480003015
AD-H，250×21cm ID，5μm；流动相：70%/30%CO2/甲醇；在220nm检测)纯化实施例9，得到实施例228，其为在制备型HPLC上移动较慢的异构体。LCMS,[M+H]+=536.5。HPLC(
Figure BDA0000447802480003016
AD-H，250×4.6mm ID，5μm；流动相：70%/30%CO2/甲醇；流速：3毫升/分钟；100巴BP；35℃；波长：235nm)：Rt=10.9分钟，纯度=96.3%。
实施例229
3-((4-((1aS,7bR)-3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480003021
步骤A.(1aS,7bR)-7-溴-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉
Figure BDA0000447802480003022
通过手性HPLC(
Figure BDA0000447802480003023
OJ-H，250×30cm ID，5μm；流动相：85%/15%CO2/甲醇；在220nm检测)纯化溴-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉，得到标题化合物，其为在制备型HPLC上移动较快的异构体。LCMS,[M+H]+=223.9。HPLC(
Figure BDA0000447802480003024
OJ-H，250×4.6mm ID，5μm；流动相：85%/15%CO2/甲醇；流速：3毫升/分钟；100巴BP；35℃；波长：220nm)：Rt=6.5分钟，纯度=99.8%。
实施例229
使用类似于实施例9的操作制备实施例229，不同的是用(1aS,7bR)-7-溴-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉替换溴-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉。LCMS,[M+H]+=536.5。HPLC(
Figure BDA0000447802480003025
AD-H，250×4.6mmID，5μm；流动相：70%/30%CO2/甲醇；流速：3毫升/分钟；100巴BP；35℃；波长：235nm)：Rt=8.1分钟，纯度=99.5%。
实施例230
3-((4-((1aS,7bR)-3-(4-(3-氯-2-甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480003031
通过手性HPLC(AD-H，250×30cm ID，5μm；流动相：80%/20%CO2/异丙醇；在220nm检测)纯化实施例24，得到实施例230，其为在制备型HPLC上移动较快的异构体。LCMS,[M+H]+=556.4。HPLC(
Figure BDA0000447802480003033
AD-H，250×4.6mm ID，5μm；流动相：80%/20%CO2/异丙醇；流速：3毫升/分钟；100巴BP；35℃；波长：220nm)：Rt=11.7分钟，纯度=99.5%。
实施例231
3-((4-((1aR,7bS)-3-(4-(3-氯-2-甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480003034
通过手性HPLC(AD-H，250×30cm ID，5μm；流动相：80%/20%CO2/异丙醇；在220nm检测)纯化实施例24，得到实施例231，其为在制备型HPLC上移动较慢的异构体。LCMS,[M+H]+=556.4。HPLC(AD-H，250×4.6mm ID，5μm；流动相：80%/20%CO2/异丙醇；流速：3毫升/分钟；100巴BP；35℃；波长：220nm)：Rt=17.1分钟，纯度=95.8%。
实施例232
3-((4-((1aS,7bR)-3-((2-(2,3-二甲基苯氧基)乙氧基)羰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480003041
通过手性HPLC(
Figure BDA0000447802480003042
AD-H，250×30cm ID，5μm；流动相：75%/25%CO2/甲醇:异丙醇(2:1)；在220nm检测)纯化实施例26，得到实施例232，其为在制备型HPLC上移动较快的异构体。LCMS,[M+H]+=558.2。HPLC(
Figure BDA0000447802480003043
AD-H，250×4.6mm ID，5μm；流动相：75%/25%CO2/甲醇:异丙醇(2:1)；流速：3毫升/分钟；100巴BP；35℃；波长：220nm)：Rt=6.5分钟，纯度=98.0%。
实施例233
3-((4-((1aR,7bS)-3-((2-(2,3-二甲基苯氧基)乙氧基)羰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480003044
通过手性HPLC(
Figure BDA0000447802480003045
AD-H，250×30cm ID，5μm；流动相：75%/25%CO2/甲醇:异丙醇(2:1)；在220nm检测)纯化实施例26，得到实施例233，其为在制备型HPLC上移动较慢的异构体。LCMS,[M+H]+=558.2。HPLC(AD-H，250×4.6mm ID，5μm；流动相：75%/25%CO2/甲醇:异丙醇(2:1)；流速：3毫升/分钟；100巴BP；35℃；波长：220nm)：Rt=8.4分钟，纯度=98.0%。
实施例234
3-((3-((1aR,7bS)-3-((2-(3-氯-2-甲基苯氧基)乙氧基)羰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)苄基氧基)羰基氨基)丙酸
Figure BDA0000447802480003051
通过手性HPLC(
Figure BDA0000447802480003052
AD-H，250×30cm ID，5μm；流动相：75%/25%CO2/异丙醇；在220nm检测)纯化实施例21，得到实施例234，其为在制备型HPLC上移动较快的异构体。LCMS,[M+H]+=579.3。HPLC(
Figure BDA0000447802480003053
AD-H，250×4.6mm ID，5μm；流动相：75%/25%CO2/异丙醇；流速：3毫升/分钟；100巴BP；35℃；波长：220nm)：Rt=8.4分钟，纯度=95.6%。
实施例235
3-((3-((1aS,7bR)-3-((2-(3-氯-2-甲基苯氧基)乙氧基)羰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)苄基氧基)羰基氨基)丙酸
Figure BDA0000447802480003054
通过手性HPLC(
Figure BDA0000447802480003055
AD-H，250×30cm ID，5μm；流动相：75%/25%CO2/异丙醇；在220nm检测)纯化实施例21，得到实施例235，其为在制备型HPLC上移动较慢的异构体。LCMS,[M+H]+=579.3。HPLC(
Figure BDA0000447802480003056
AD-H，250×4.6mm ID，5μm；流动相：75%/25%CO2/异丙醇；流速：3毫升/分钟；100巴BP；35℃；波长：220nm)：Rt=9.9分钟，纯度=95.8%。
实施例236
3-((3-((1aS,7bR)-3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)苄基氧基)羰基氨基)丙酸
Figure BDA0000447802480003061
通过手性HPLC(AD-H，250×30cm ID，5μm；流动相：80%/20%CO2/甲醇；在220nm检测)纯化实施例223，得到实施例236，其为在制备型HPLC上移动较快的异构体。LCMS,[M+H]+=557.5。HPLC(
Figure BDA0000447802480003063
AD-H，250×4.6mm ID，5μm；流动相：80%/20%CO2/甲醇；流速：3毫升/分钟；100巴BP；35℃；波长：220nm)：Rt=8.4分钟，纯度=99.5%。
实施例237
3-((3-((1aR,7bS)-3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)苄基氧基)羰基氨基)丙酸
Figure BDA0000447802480003064
通过手性HPLC(
Figure BDA0000447802480003065
AD-H，250×30cm ID，5μm；流动相：80%/20%CO2/甲醇；在220nm检测)纯化实施例223，得到实施例237，其为在制备型HPLC上移动较慢的异构体。LCMS,[M+H]+=557.5。HPLC(
Figure BDA0000447802480003066
AD-H，250×4.6mm ID，5μm；流动相：80%/20%CO2/甲醇；流速：3毫升/分钟；100巴BP；35℃；波长：220nm)：Rt=10.5分钟，纯度=95.8%。
实施例238
(3-((4-((1aR,7bS)-3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰氨基)甲磺酸
Figure BDA0000447802480003071
通过手性HPLC(
Figure BDA0000447802480003072
Cellucoat-5，250×21cm ID，5μm；流动相：45%甲醇-0.1%DEA/55%CO2；在220nm检测)纯化实施例150，得到实施例238，其为在制备型HPLC上移动较快的异构体。LCMS,[M+H]+=629.2。HPLC(
Figure BDA0000447802480003073
Cellucoat-5，250×4.6mm ID，5μm；流动相：45%甲醇-0.1%DEA/55%CO2；流速：2毫升/分钟；100巴BP；35℃；波长：220nm)：Rt=2.5分钟，纯度=99.5%。
实施例239
(3-((4-((1aS,7bR)-3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰氨基)甲磺酸
Figure BDA0000447802480003074
通过手性HPLC(
Figure BDA0000447802480003075
Cellucoat-5，250×21cm ID，5μm；流动相：45%甲醇-0.1%DEA/55%CO2；在220nm检测)纯化实施例150，得到实施例239，其为在制备型HPLC上移动较慢的异构体。LCMS,[M+H]+=629.2。HPLC(
Figure BDA0000447802480003076
Cellucoat-5，250×4.6mm ID，5μm；流动相：45%甲醇-0.1%DEA/55%CO2；流速：2毫升/分钟；100巴BP；35℃；波长：220nm)：Rt=3.0分钟，纯度=98.9%。
实施例240
2-(3-((4-((1aR,7bS)-3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰氨基)乙磺酸
Figure BDA0000447802480003081
通过手性HPLC(
Figure BDA0000447802480003082
Cellucoat-5，250×21cm ID，5μm；流动相：45%甲醇-0.1%DEA/55%CO2；在220nm检测)纯化实施例151，得到实施例240，其为在制备型HPLC上移动较快的异构体。LCMS,[M+H]+=643.2。HPLC(
Figure BDA0000447802480003083
Cellucoat-5，250×4.6mm ID，3μm；流动相：45%甲醇-0.1%DEA/55%CO2；流速：2毫升/分钟；100巴BP；35℃；波长：220nm)：Rt=2.0分钟，纯度=99.5%。
实施例241
2-(3-((4-((1aS,7bR)-3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰氨基)乙磺酸
通过手性HPLC(
Figure BDA0000447802480003085
Cellucoat-5，250×21cm ID，5μm；流动相：45%甲醇-0.1%DEA/55%CO2；在220nm检测)纯化实施例151，得到实施例241，其为在制备型HPLC上移动较慢的异构体。LCMS,[M+H]+=643.2。HPLC(Cellucoat-5，250×4.6mm ID，3μm；流动相：45%甲醇-0.1%DEA/55%CO2；流速：2毫升/分钟；100巴BP；35℃；波长：220nm)：Rt=2.5分钟，纯度=98.9%。
实施例242
(3-((4-((1aR,7bS)-3-(4-(3-氯-2-甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰氨基)甲磺酸
Figure BDA0000447802480003092
通过手性HPLC(
Figure BDA0000447802480003093
Cellucoat-5，250×21cm ID，5μm；流动相：45%(1:1)甲醇-乙醇-0.1%DEA/55%CO2；在220nm检测)纯化实施例222，得到实施例242，其为在制备型HPLC上移动较快的异构体。LCMS,[M+H]+=649.3。HPLC(
Figure BDA0000447802480003094
Cellucoat-5，250×4.6mm ID，5μm；流动相：45%(1:1)甲醇-乙醇-0.1%DEA/55%CO2；流速：2毫升/分钟；100巴BP；35℃；波长：220nm)：Rt=4.1分钟，纯度=99.0%。
实施例243
(3-((4-((1aS,7bR)-3-(4-(3-氯-2-甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰氨基)甲磺酸
通过手性HPLC(
Figure BDA0000447802480003096
Cellucoat-5，250×21cm ID，5μm；流动相：45%(1:1)甲醇-乙醇-0.1%DEA/55%CO2；在220nm检测)纯化实施例222，得到实施例243，其为在制备型HPLC上移动较慢的异构体。LCMS,[M+H]+=649.3。HPLC(
Figure BDA0000447802480003101
Cellucoat-5，250×4.6mm ID，5μm；流动相：45%(1:1)甲醇-乙醇-0.1%DEA/55%CO2；流速：2毫升/分钟；100巴BP；35℃；波长：220nm)：Rt=5.7分钟，纯度=99.0%。
实施例244
2-(3-((4-((1aR,7bS)-3-(4-(3-氯-2-甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰氨基)乙酸
Figure BDA0000447802480003102
通过手性HPLC(
Figure BDA0000447802480003103
AD-H，250×30cm ID，5μm；流动相：60%/40%CO2/异丙醇；在220nm检测)纯化实施例221，得到实施例244，其为在制备型HPLC上移动较快的异构体。LCMS,[M+H]+=613.4。HPLC(
Figure BDA0000447802480003104
AD-H，250×4.6mm ID，5μm；流动相：65%/35%CO2/异丙醇；流速：3毫升/分钟；100巴BP；35℃；波长：220nm)：Rt=9.0分钟，纯度=99.5%。
实施例245
2-(3-((4-((1aS,7bR)-3-(4-(3-氯-2-甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰氨基)乙酸
Figure BDA0000447802480003105
通过手性HPLC(
Figure BDA0000447802480003111
AD-H，250×30cm ID，5μm；流动相：60%/40%CO2/异丙醇；在220nm检测)纯化实施例221，得到实施例245，其为在制备型HPLC上移动较慢的异构体。LCMS,[M+H]+=613.4。HPLC(
Figure BDA0000447802480003112
AD-H，250×4.6mm ID，5μm；流动相：65%/35%CO2/异丙醇；流速：3毫升/分钟；100巴BP；35℃；波长：220nm)：Rt=12.3分钟，纯度=99.5%。
实施例246
2-(3-(3-((4-((1aR,7bS)-3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)脲基)乙磺酸
Figure BDA0000447802480003113
通过手性HPLC(
Figure BDA0000447802480003114
Cellucoat-5，250×21cm ID，5μm；流动相：30%甲醇-0.1%DEA/70%CO2；在220nm检测)纯化实施例117，得到实施例246，其为在制备型HPLC上移动较快的异构体。LCMS,[M+H]+=658.5。HPLC(
Figure BDA0000447802480003115
Cellucoat-5，250×4.6mm ID，5μm；流动相：40%甲醇-0.1%DEA/60%CO2；流速：2毫升/分钟；100巴BP；35℃；波长：240nm)：Rt=2.8分钟，纯度=95.4%。
实施例247
2-(3-(3-((4-((1aS,7bR)-3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)脲基)乙磺酸
Figure BDA0000447802480003116
通过手性HPLC(
Figure BDA0000447802480003121
Cellucoat-5，250×21cm ID，5μm；流动相：30%甲醇-0.1%DEA/70%CO2；在220nm检测)纯化实施例117，得到实施例247，其为在制备型HPLC上移动较慢的异构体。LCMS,[M+H]+=658.5。HPLC(
Figure BDA0000447802480003122
Cellucoat-5，250×4.6mm ID，5μm；流动相：40%甲醇-0.1%DEA/60%CO2；流速：2毫升/分钟；100巴BP；35℃；波长：240nm)：Rt=3.1分钟，纯度=96.9%。
实施例248
3-(3-(3-((4-((1aR,7bS)-3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)脲基)丙酸
Figure BDA0000447802480003123
通过手性HPLC(
Figure BDA0000447802480003124
Cellucoat-5，250×21cm ID，5μm；流动相：30%甲醇/70%CO2；在220nm检测)纯化实施例120，得到实施例248，其为在制备型HPLC上移动较快的异构体。LCMS,[M+H]+=622.5。HPLC(
Figure BDA0000447802480003125
Cellucoat-5，250×4.6mm ID，5μm；流动相：30%甲醇/70%CO2；流速：3毫升/分钟；100巴BP；波长：220nm)：Rt=12.5分钟，纯度=99.5%。
实施例249
3-(3-(3-((4-((1aS,7bR)-3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)脲基)丙酸
Figure BDA0000447802480003126
通过手性HPLC(
Figure BDA0000447802480003131
Cellucoat-5，250×21cm ID，5μm；流动相：30%甲醇/70%CO2；在220nm检测)纯化实施例120，得到实施例249，其为在制备型HPLC上移动较慢的异构体。LCMS,[M+H]+=622.5。HPLC(
Figure BDA0000447802480003132
Cellucoat-5，250×4.6mm ID，5μm；流动相：30%甲醇/70%CO2；流速：3毫升/分钟；100巴BP；波长：220nm)：实施例249之Rt=14.4分钟，纯度=99.5%。
实施例250
2-(3-(3-((4-((1aR,7bS)-3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)脲基)乙酸
Figure BDA0000447802480003133
通过手性HPLC(
Figure BDA0000447802480003134
Cellucoat-5，250×21cm ID，5μm；流动相：30%甲醇/70%CO2；在220nm检测)纯化实施例119，得到实施例250，其为在制备型HPLC上移动较快的异构体。LCMS,[M+H]+=608.4。HPLC(
Figure BDA0000447802480003135
Cellucoat-5，250×4.6mm ID，5μm；流动相：30%甲醇/70%CO2；流速：3毫升/分钟；100巴BP；波长：220nm)：Rt=11.9分钟，纯度=96.3%。
实施例251
2-(3-(3-((4-((1aS,7bR)-3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)脲基)乙酸
Figure BDA0000447802480003136
通过手性HPLC(Cellucoat-5，250×21cm ID，5μm；流动相：30%甲醇/70%CO2；在220nm检测)纯化实施例119，得到实施例251，其为在制备型HPLC上移动较慢的异构体。LCMS,[M+H]+=608.4。HPLC(
Figure BDA0000447802480003142
Cellucoat-5，250×4.6mm ID，5μm；流动相：30%甲醇/70%CO2；流速：3毫升/分钟；100巴BP；波长：220nm)：Rt=13.8分钟，纯度=97.4%。
表14中所述的化合物按照下文所述的一般方案使用平行分析合成来制备。
在碱(诸如DIEA)存在下在0℃用光气或类似试剂(诸如双光气或三光气)处理苯甲醇30分钟。然后经真空除去溶剂，并将所得中间体氯甲酸酯溶解在有机溶剂(诸如DCM或EtOAc)中，然后在碱(诸如Hunig氏碱或Na2CO3水溶液)存在下用胺处理，得到所需的氨基甲酸酯。必要时，使用在碱性条件(诸如LiOH水溶液)下的水解使氨基甲酸酯转化成最终产物。可选择地，在碱(诸如吡啶)存在下在0℃用氯甲酸4-硝基苯酯处理苯甲醇。使反应混合物缓慢温热至室温，在室温将其搅拌过夜。此后，用水淬灭反应。用水和盐水洗涤有机层，以MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到粗物质。通过硅胶快速色谱纯化粗物质，得到相应碳酸苄酯4-硝基苯酯。然后在碱(诸如Hunig氏碱或Na2CO3水溶液)存在下用胺处理所得碳酸苄酯4-硝基苯酯，得到所需的氨基甲酸酯。必要时，使用在碱性条件(诸如LiOH水溶液)下的水解使氨基甲酸酯转化成最终产物。
表14
Figure BDA0000447802480003143
Figure BDA0000447802480003151
Figure BDA0000447802480003161
Figure BDA0000447802480003171
Figure BDA0000447802480003181
Figure BDA0000447802480003191
Figure BDA0000447802480003201
Figure BDA0000447802480003211
*HPLC-4：Rt(分钟)
实施例326
2-(3-((4-((1aR,7bS)-3-(4-(2,4,5-三氯苯氧基)丁酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰氨基)乙磺酸
使用类似于实施例222的操作制备实施例326，不同的是用2-氨基乙磺酸替换氨基甲磺酸并用实施例32D替换实施例24。LCMS,[M+H]+=719.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45-8.25(m,2H),8.18-8.00(m,2H),7.97(s,1H),7.83-7.69(m,1H),7.45-7.28(m,2H),7.21-7.01(m,2H),6.94(s,1H),5.62(s,2H),4.17-3.75(m,4H),3.39-3.13(m,2H),2.93-2.67(m,2H),2.64-2.42(m,2H),2.32-2.02(m,2H),1.99-1.82(m,1H),1.83-1.64(m,1H),1.13-0.87(m,1H),0.68-0.42(m,1H)。HPLC-1：N/A；HPLC-2：Rt=9.8分钟，纯度=99.5%。
实施例327
2-(3-((4-((1aR,7bS)-3-(2-((2,4,5-三氯苯氧基)甲基)环丙基羰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰氨基)乙磺酸
Figure BDA0000447802480003222
使用类似于实施例222的操作制备实施例327，不同的是用2-氨基乙磺酸替换氨基甲磺酸并用3-((4-((1aR,7bS)-3-((2-((2,4,5-三氯苯氧基)甲基)环丙基)羰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸替换实施例24。LCMS,[M+H]+=731.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42-8.26(m,1H),8.21-8.10(m,1H),8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.86-7.72(m,2H),7.35(d,J=8.2Hz,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.12(d,J=7.4Hz,1H),6.83(s,1H),5.76-5.54(m,2H),4.20-4.03(m,2H),3.98-3.80(m,2H),3.71-3.52(m,2H),3.39-3.17(m,2H),2.17-2.04(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.87-1.75(m,1H),1.49-1.33(m,1H),1.19-0.99(m,2H),0.90-0.73(m,1H)。HPLC-1：Rt=9.9分钟，纯度=99.4%；HPLC-2：Rt=9.8分钟，纯度=99.7%。
实施例328
3-((4-(1-(5-(4-氯苯基)-5,5-二氟戊酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480003231
步骤A.1-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-5-(4-氯苯基)戊-1,5-二酮
Figure BDA0000447802480003232
使用类似于实施例1步骤E的操作制备标题化合物，不同的是用1-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-5-(4-氯苯基)戊-1,5-二酮替换4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酸。LCMS,[M+H]+=420.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J=8.6Hz,2H),7.43(d,J=8.6Hz,2H),7.40-7.34(m,1H),7.35-7.21(m,1H),7.05(s,1H),3.83-3.70(m,2H),3.04(t,J=6.8Hz,2H),2.79(t,J=6.9Hz,2H),2.60(t,J=7.0Hz,2H),2.10(p,J=7.0Hz,2H),2.03-1.92(m,2H)。
步骤B.1-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-5-(4-氯苯基)-5,5-二氟戊-1-酮
向1-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-5-(4-氯苯基)戊-1,5-二酮(100mg，0.238mmol)中加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(657μl，3.57mmol)。在氩气下将橙色溶液加盖并在90℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水(2mL)，将其用DCM(2×5ml)萃取。浓缩合并的有机层，并通过快速色谱(0%至50%乙酸乙酯：己烷)纯化，得到标题化合物(50mg，46%产率)，为黄色泡沫状物。LCMS,[M+H]+=442.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.34(m,6H),7.04(t,J=8.0Hz,1H),3.74(t,J=6.0Hz,2H),2.79(t,J=6.9Hz,2H),2.50(t,J=7.2Hz,2H),2.14(ddd,J=24.1,15.8,8.0Hz,2H),2.02-1.89(m,2H),1.78(dt,J=14.9,7.4Hz,2H)。
实施例328
使用类似于实施例1的操作制备实施例328，不同的是用3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯替换2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯。LCMS,[M+H]+=564.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.79-10.52(m,1H),8.08(br.s,2H),7.70(s,1H),7.56-7.46(m,3H),7.35(s,4H),7.24-7.14(m,2H),7.14-6.95(m,1H),5.46(s,2H),3.76(t,J=6.6Hz,2H),2.69(t,J=6.5Hz,2H),2.52(t,J=7.3Hz,2H),2.21-2.02(m,2H),1.93-1.83(m,2H),1.78(dt,J=14.6,7.2Hz,2H)。HPLC-1：Rt=14.2分钟，纯度=97.7%；HPLC-2：Rt=13.6分钟，纯度=100%。
实施例329
(3-((4-(1-(5-(4-氯苯基)-5,5-二氟戊酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰氨基)甲磺酸TFA盐
Figure BDA0000447802480003251
使用类似于实施例222的操作制备实施例329，不同的是用实施例328替换实施例24。LCMS,[M+H]+=657.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.95(s,1H),7.88(s,1H),7.86-7.80(m,1H),7.69(s,1H),7.46(d,J=4.9Hz,2H),7.42(s,4H),7.27-7.14(m,3H),5.46(s,2H),4.52(s,2H),3.71(t,J=6.7Hz,2H),2.72(t,J=6.5Hz,2H),2.54(t,J=7.1Hz,2H),2.24-2.06(m,2H),1.92-1.80(m,2H),1.75-1.62(m,2H)。HPLC-1：Rt=N/A；HPLC-2：Rt=9.2分钟，纯度=93.4%。
实施例330
2-(3-((4-(1-(5-(4-氯苯基)-5,5-二氟戊酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰氨基)乙磺酸
Figure BDA0000447802480003252
使用类似于实施例222的操作制备实施例330，不同的是用实施例328替换实施例24并用2-氨基乙磺酸替换氨基甲磺酸。LCMS, [M+H]+=671.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05(s,1H),7.84-7.74(m,3H),7.47(d,J=5.1Hz,2H),7.42(s,4H),7.30-7.15(m,3H),5.50(s,2H),3.79(t,J=6.6Hz,2H),3.72(t,J=6.8Hz,2H),3.08(t,J=6.6Hz,2H),2.72(t,J=6.5Hz,2H),2.54(t,J=7.2Hz,2H),2.22-2.06(m,2H),1.94-1.81(m,2H),1.75-1.63(m,2H)。HPLC-1：Rt=10.2分钟，纯度=99.0%；HPLC-2：Rt=9.2分钟，纯度=99.0%。LCMS,[M+H]+=657.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.95(s,1H),7.88(s,1H),7.86-7.80(m,1H),7.69(s,1H),7.46(d,J=4.9Hz,2H),7.42(s,4H),7.27-7.14(m,3H),5.46(s,2H),4.52(s,2H),3.71(t,J=6.7Hz,2H),2.72(t,J=6.5Hz,2H),2.54(t,J=7.1Hz,2H),2.24-2.06(m,2H),1.92-1.80(m,2H),1.75-1.62(m,2H)。HPLC-1：Rt=N/A；HPLC-2：Rt=9.2分钟，纯度=93.4%。
实施例331
3-((4-(4-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-8-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480003261
步骤A.2-((2-溴-6-硝基苯基)硫基)乙酸乙酯
Figure BDA0000447802480003262
将三乙胺(4.75mL，34.1mmol)逐滴加入至1-溴-2-氟-3-硝基苯(2.5g，11.36mmol)在DCM(35mL)中的溶液中并在室温下搅拌1小时。用DCM稀释反应混合物，用水、1N HCl洗涤，以MgSO4干燥并浓缩。使粗产物先后与甲苯、乙酸共沸，得到标题化合物(3.64g，100%产率)。LCMS,[M-H2O+H]+=303.9。
步骤B.8-溴-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0000447802480003263
在90℃搅拌2-((2-溴-6-硝基苯基)硫基)乙酸乙酯(3.64g，11.37mmol)和铁(6.35g，114mmol)在乙酸(56.8ml)中的混合物1.5小时并在室温下搅拌过夜。混合物经
Figure BDA0000447802480003264
过滤，用甲醇洗涤，接着用热CHCl3:MeOH:AcOH(1:1:1)洗涤直至大部分化合物脱离
Figure BDA0000447802480003271
浓缩滤液并再溶解在EtOAc中。用水洗涤有机溶液，以MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(2.59g，90%产率)。LCMS,[M+H]+=246.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),7.10(t,J=8.0Hz,1H),6.97(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),3.53(s,2H)。
步骤C.8-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪
Figure BDA0000447802480003272
使用类似于溴-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉的操作制备标题化合物，不同的是用8-溴-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮替换7-溴-3,7b-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-2(1aH)-酮。LCMS,[M+H]+=231.9。1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.86-6.80(m,1H),6.73(t,J=7.9Hz,1H),6.52(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),3.56-3.49(m,2H),3.09-3.01(m,2H)。
实施例331
使用类似于实施例9的操作制备实施例331，不同的是用8-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪替换7-溴-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉。LCMS,[M+H]+=542.2。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.00-7.93(m,2H),7.74(s,1H),7.64(s,1H),7.52-7.44(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.19-7.14(m,2H),6.92(t,J=7.8Hz,1H),6.67-6.62(m,2H),5.43(s,2H),4.14-3.82(m,4H),3.13(t,J=6.2Hz,2H),2.69(t,J=7.1Hz,2H),2.10(s,3H),2.09-2.04(m,2H),1.86(s,3H)。HPLC-1：Rt=10.8分钟，纯度=99.6%；HPLC-2：Rt=10.0分钟，纯度=99.6%。
实施例332
3-((4-(4-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1-氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-8-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480003281
向3-((4-(4-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-8-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸(20mg，0.037mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液加入mCPBA(9.93mg，0.044mmol)。在室温搅拌反应混合物20分钟并用DCM稀释。用5%硫代硫酸钠洗涤溶液，以MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480003282
Axia Luna，5μ，C1830×100mm；90%A:10%B至0%A:100%B的10分钟梯度和5分钟100%B(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化粗产物，得到实施例332(18mg，85%产率)，为白色固体。LCMS,[M+H]+=558.2。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.99-7.96(m,3H),7.76(d,J=0.6Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.50-7.42(m,3H),6.94(t,J=7.8Hz,1H),6.67(d,J=8.6Hz,2H),5.48(s,2H),4.45-4.42(m,1H),4.07-4.01(m,1H),3.95(t,J=6.1Hz,2H),3.49-3.43(m,1H),2.96(ddd,J=14.4,10.0,6.1Hz,1H),2.84-2.77(m,1H),2.74-2.67(m,1H),2.18-2.08(m,5H),1.97(s,3H)。HPLC-1：Rt=9.1分钟，纯度=99.8%；HPLC-2：Rt=8.8分钟，纯度=99.1%。
实施例333
3-((4-(4-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-8-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480003291
向3-((4-(4-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1-氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-8-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸(10.2mg，0.018mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液加入mCPBA(4.73mg，0.027mmol)。在室温下搅拌反应混合物20分钟并用DCM稀释。用5%硫代硫酸钠洗涤溶液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480003292
Axia Luna，5μ，C1830×100mm；90%A:10%B至0%A:100%B的10分钟梯度和5分钟100%B(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化粗产物，得到实施例333(6mg，55%产率)，为白色固体。LCMS,[M+H]+=574.2。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.01-7.94(m,2H),7.86(s,1H),7.67(s,1H),7.59-7.52(m,1H),7.49-7.36(m,4H),6.94(t,J=7.9Hz,1H),6.67(d,J=7.8Hz,2H),5.44(s,2H),4.38-4.32(m,2H),3.95(t,J=6.0Hz,2H),3.60-3.54(m,2H),2.72(t,J=7.1Hz,2H),2.15(s,3H),2.15-2.09(m,2H),1.95(s,3H)。
实施例334
3-氯-4-((4-(5-((2-(3-氯-2-甲基苯氧基)乙氧基)羰基)-3-羟基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-9-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-氟苯甲酸
Figure BDA0000447802480003294
步骤A.9-溴-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0000447802480003295
-3-醇
使用类似于9-溴-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0000447802480003302
的操作制备9-溴-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0000447802480003303
-3-醇，不同的是用3,3-二乙氧基丙-1,2-二醇替换3,3-二乙氧基丙-1-醇。LCMS,[M+H]+=246.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),6.81-6.69(m,2H),4.37(ddd,J=12.3,3.7,1.3Hz,1H),3.99(br.s.,1H),3.93(dd,J=12.3,2.2Hz,1H),3.57(br.s.,1H),3.40(dd,J=13.0,4.0Hz,1H),3.22(dd,J=13.0,2.4Hz,1H),3.01(br.s.,1H)。
步骤B.9-溴-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0000447802480003304
向9-溴-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0000447802480003306
-3-醇(0.456g，1.868mmol)和咪唑(0.280g，4.11mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液加入TBSCl(0.619g，4.11mmol)。在室温搅拌反应混合物18小时。用饱和碳酸氢钠溶液(15ml)稀释混合物并用乙酸乙酯(20mL)萃取。以硫酸钠干燥有机层并浓缩。通过快速色谱(0%至50%乙酸乙酯：己烷)纯化粗产物，得到标题化合物(648mg，1.718mmol，92%产率)，为澄清的油状物。LCMS,[M+H]+=360.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.69(t,J=7.9Hz,1H),6.57(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),4.39(dd,J=11.9,4.8Hz,1H),4.19(tt,J=6.5,4.7Hz,1H),3.94(dd,J=11.9,6.8Hz,1H),3.67(br.s.,1H),3.54(dt,J=13.2,4.1Hz,1H),3.17(dd,J=12.3,5.5Hz,1H),0.93-0.90(m,9H),0.11(s,6H)。
步骤C.9-(1-(4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-6-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0000447802480003307
-5(2H)-甲酸2-(3-氯-2-甲基苯氧基)乙酯
Figure BDA0000447802480003311
以类似于实施例13的方式制备标题化合物。LCMS,[M+H]+=800.3。
实施例334
向9-(1-(4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-6-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0000447802480003312
-5(2H)-甲酸2-(3-氯-2-甲基苯氧基)乙酯(144mg，0.180mmol)在THF中的溶液加入1.0M TBAF的THF溶液(270μL，0.270mmol)。在室温搅拌混合物60分钟然后浓缩。将残余物悬浮在饱和碳酸氢钠溶液(15mL)中并用乙酸乙酯(20mL)萃取。以硫酸钠干燥有机层并浓缩。将残余物溶解在DCM(1.0mL)和TFA(1.0mL)中并在室温搅拌30分钟。浓缩混合物并通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480003314
Axia Luna，5μ，C1830×100mm；80%A:20%B至0%A:100%B的10分钟梯度和5分钟100%B(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化粗产物，得到实施例334(7mg，70%产率)，为白色粉末。LCMS,[M+H]+=630.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.17(s,1H),8.00-7.86(m,2H),7.78(dd,J=9.7,1.5Hz,1H),7.51(d,J=7.5Hz,1H),7.28-6.89(m,4H),6.79(br.s.,1H),5.64(d,J=1.5Hz,2H),4.33(br.s.,3H),4.15(br.s.,5H),2.42-2.06(m,4H)。HPLC-1：Rt=9.4分钟，纯度=99.9%；HPLC-2：Rt=8.9分钟，纯度=99.8%。
实施例335
3-氯-4-((4-(5-((2-(3-氯-2-甲基苯氧基)乙氧基)羰基)-3-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0000447802480003313
-9-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-氟苯甲酸
Figure BDA0000447802480003321
向9-(1-(4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-6-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-3-羟基-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0000447802480003322
-5(2H)-甲酸2-(3-氯-2-甲基苯氧基)乙酯(20mg，0.029mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(5.37μl，0.029mmol)。在室温搅拌反应混合物18小时。用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)稀释混合物并用DCM(20mL)萃取。以硫酸钠干燥有机层并浓缩。将叔丁酯再溶解在DCM(1.0mL)和TFA(1.0mL)中并在室温下搅拌30分钟。浓缩混合物并通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480003323
Axia Luna，5μ，C1830×100mm；80%A:20%B至0%A:100%B的10分钟梯度和5分钟100%B(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)纯化，得到实施例335(5mg，24%产率)，为白色粉末。LCMS,[M+H]+=632.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.19(s,1H),7.99-7.88(m,2H),7.78(dd,J=9.6,1.4Hz,1H),7.53(d,J=6.4Hz,1H),7.30-6.74(m,5H),5.65(d,J=1.5Hz,2H),4.63-4.07(m,6H),3.93(s,1H),2.40-2.07(m,5H)。HPLC-1：Rt=10.1分钟，纯度=97.1%；HPLC-2：Rt=9.5分钟，纯度=97.5%。
实施例336
3-氯-4-((4-(5-((2-(3-氯-2-甲基苯氧基)乙氧基)羰基)-3,3-二氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0000447802480003324
-9-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-氟苯甲酸
Figure BDA0000447802480003325
步骤A.9-(1-(4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-6-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0000447802480003331
-5(2H)-甲酸2-(3-氯-2-甲基苯氧基)乙酯
Figure BDA0000447802480003332
向9-(1-(4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-6-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-3-羟基-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-甲酸2-(3-氯-2-甲基苯氧基)乙酯(59mg，0.086mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液加入戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martinperiodinane)(109mg，0.258mmol)。在室温搅拌反应混合物2天。用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)稀释混合物并用DCM(20mL)萃取。以硫酸钠干燥有机层并浓缩。通过快速色谱(0%至100%乙酸乙酯：己烷)纯化粗产物，得到标题化合物(58mg，92%产率)，为白色粉末状物。LCMS,[M+H]+=684.3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.86(m,1H),7.83(d,J=6.8Hz,2H),7.66(dd,J=9.5,1.5Hz,1H),7.42(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.18(br.s.,1H),7.10-6.95(m,3H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.54(d,J=1.5Hz,2H),4.54(s,4H),4.49(s,2H),4.16(br.s.,2H),2.21(br.s.,3H),1.59(s,9H)。
实施例336
使用类似于3-氯-4-((4-(5-((2-(3-氯-2-甲基苯氧基)乙氧基)羰基)-3-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0000447802480003334
-9-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-氟苯甲酸的操作制备实施例336，不同的是用9-(1-(4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-6-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0000447802480003335
-5(2H)-甲酸2-(3-氯-2-甲基苯氧基)乙酯替换9-(1-(4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-6-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-3-羟基-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0000447802480003336
-5(2H)-甲酸2-(3-氯-2-甲基苯氧基)乙酯。LCMS,[M+H]+=650.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.21(s,1H),8.00-7.87(m,2H),7.78(dd,J=9.6,1.4Hz,1H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.33-6.72(m,5H),5.65(d,J=1.3Hz,2H),4.50(br.s.,2H),4.15(br.s.,6H),2.06(s,3H)。HPLC-1：Rt=10.4分钟，纯度=99.4%；HPLC-2：Rt=9.8分钟，纯度=99.6%。
实施例337
3-氯-4-((4-(1-(4-(3-氯-2-甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂
Figure BDA0000447802480003341
-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-氟苯甲酸
Figure BDA0000447802480003342
步骤A.6-溴-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂
Figure BDA0000447802480003343
向2-氯乙酰氯(380mg，3.37mmol)在DCM(10mL)中的溶液先后加入(2-氨基-6-溴苯基)甲醇(630mg，3.12mmol)、DIPEA(1.253mL，7.17mmol)。在室温搅拌反应混合物3天。用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(20mL)萃取。以硫酸钠干燥有机层并浓缩，得到N-(3-溴-2-(羟甲基)苯基)-2-氯乙酰胺。将上述产物溶解在IPA(10mL)中，并加入50%w/wNaOH水溶液(374mg，4.68mmol)。在室温搅拌混合物3小时并浓缩。用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)稀释残余物并用DCM(80mL)萃取。以硫酸钠干燥有机层并浓缩，得到6-溴-3,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂-2(1H)-酮。将上述中间体溶解在THF(60mL)中并加入2.0M硼烷二甲硫醚络合物的THF溶液(6.24mL，12.47mmol)。使反应混合物回流60分钟，冷却至室温并逐滴加入MeOH(5.0mL)。使混合物回流30分钟，浓缩。用饱和碳酸氢钠溶液(60mL)稀释残余物并用乙酸乙酯(60mL)萃取。以硫酸钠干燥有机层并浓缩。通过快速色谱(0%至100%乙酸乙酯：己烷)纯化粗产物，得到标题化合物(237mg，32%产率)，为澄清的胶状物。LCMS,[M+H]+=229.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),6.94(t,J=7.9Hz,1H),6.74(dd,J=7.9,0.9Hz,1H),4.92(s,2H),4.06(br.s.,1H),3.89-3.81(m,2H),3.24-3.17(m,2H)。
实施例337
以类似于实施例13的方式制备实施例337。LCMS,[M+H]+=612.1。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.97(s,1H),7.84-7.73(m,2H),7.55(s,1H),7.44-7.33(m,2H),7.28(dd,J=7.2,1.9Hz,1H),7.12-7.02(m,1H),6.89(d,J=7.9Hz,1H),6.80(d,J=8.1Hz,1H),5.65(d,J=1.3Hz,2H),4.71(dd,J=13.8,3.2Hz,2H),4.14(d,J=13.4Hz,1H),4.07-3.90(m,3H),3.86-3.73(m,1H),3.05-2.91(m,1H),2.58(t,J=6.9Hz,2H),2.19-2.08(m,2H),1.92(s,3H)。HPLC-1：Rt=11.5分钟，纯度=9.69%；HPLC-2：Rt=10.7分钟，纯度=99.0%。
表15中示例的化合物以类似于实施例23的方式制备。
Figure BDA0000447802480003361
Figure BDA0000447802480003371
Figure BDA0000447802480003381
Figure BDA0000447802480003391
Figure BDA0000447802480003401
Figure BDA0000447802480003411
Figure BDA0000447802480003421
Figure BDA0000447802480003431
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Figure BDA0000447802480003461
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Figure BDA0000447802480003511
Figure BDA0000447802480003521
Figure BDA0000447802480003531
Figure BDA0000447802480003541
Figure BDA0000447802480003551
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Figure BDA0000447802480003611
Figure BDA0000447802480003621
Figure BDA0000447802480003631
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Figure BDA0000447802480003651
Figure BDA0000447802480003661
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Figure BDA0000447802480003741
Figure BDA0000447802480003751
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Figure BDA0000447802480004301
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Figure BDA0000447802480004551
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Figure BDA0000447802480004711
Figure BDA0000447802480004721
Figure BDA0000447802480004731
Figure BDA0000447802480004741
Figure BDA0000447802480004751
Figure BDA0000447802480004761
Figure BDA0000447802480004781
Figure BDA0000447802480004801
Figure BDA0000447802480004811
Figure BDA0000447802480004821
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Figure BDA0000447802480004891
Figure BDA0000447802480004901
Figure BDA0000447802480004911
Figure BDA0000447802480004921
Figure BDA0000447802480004931
Figure BDA0000447802480004941
Figure BDA0000447802480004961
Figure BDA0000447802480004971
Figure BDA0000447802480004981
Figure BDA0000447802480004991
Figure BDA0000447802480005001
Figure BDA0000447802480005011
Figure BDA0000447802480005021
Figure BDA0000447802480005031
Figure BDA0000447802480005041
Figure BDA0000447802480005051
Figure BDA0000447802480005061
Figure BDA0000447802480005071
Figure BDA0000447802480005081
Figure BDA0000447802480005091
Figure BDA0000447802480005101
Figure BDA0000447802480005111
Figure BDA0000447802480005121
Figure BDA0000447802480005131
Figure BDA0000447802480005141
Figure BDA0000447802480005161
Figure BDA0000447802480005171
Figure BDA0000447802480005181
Figure BDA0000447802480005191
Figure BDA0000447802480005201
表22示例的化合物按照下述一般方案使用平行试验合成来制备。
在室温用3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸、HATU和DIEA在DMF中的预混合溶液处理胺过夜。用甲醇淬灭反应并通过制备型HPLC来纯化，得到相应的酰胺产物。
表22
Figure BDA0000447802480005211
Figure BDA0000447802480005221
Figure BDA0000447802480005231
Figure BDA0000447802480005241
Figure BDA0000447802480005251
Figure BDA0000447802480005261
表23示例的化合物以与实施例326类似的方式来制备。
Figure BDA0000447802480005301
Figure BDA0000447802480005311
Figure BDA0000447802480005321
Figure BDA0000447802480005331
Figure BDA0000447802480005341
Figure BDA0000447802480005351
Figure BDA0000447802480005361
Figure BDA0000447802480005371
Figure BDA0000447802480005391
Figure BDA0000447802480005401
Figure BDA0000447802480005411
Figure BDA0000447802480005421
Figure BDA0000447802480005431
Figure BDA0000447802480005441
Figure BDA0000447802480005461
Figure BDA0000447802480005471
Figure BDA0000447802480005481
Figure BDA0000447802480005501
实施例925
3-((4-((1aR,7bS)-3-(2-((2,3-二甲基苯氧基)甲基)环丙基羰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480005511
步骤A.((1aR,7bS)-7-溴-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-基)(2-((2,3-二甲基苯氧基)甲基)环丙基)甲酮
Figure BDA0000447802480005512
使用与实施例9步骤G类似的操作来制备标题化合物，不同的是用反式-2-((2,3-二甲基苯氧基)甲基)环丙烷甲酸替换4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酸。LCMS,[M+H]+=427.9。
步骤B.((1aR,7bS)-7-溴-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-基)(2-((2,3-二甲基苯氧基)甲基)环丙基)甲酮
Figure BDA0000447802480005513
通过快速色谱(0%至50%乙酸乙酯:己烷)来纯化((1aR,7bS)-7-溴-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-基)(2-((2,3-二甲基苯氧基)甲基)环丙基)甲酮，得到((1aR,7bS)-7-溴-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-基)(2-((2,3-二甲基苯氧基)甲基)环丙基)甲酮(对映异构体1)(其为在柱上移动较快的非对映异构体)和((1aR,7bS)-7-溴-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-基)(2-((2,3-二甲基苯氧基)甲基)环丙基)甲酮(对映异构体2)(其为在柱上移动较慢的非对映异构体)。LCMS,[M+H]+=427.9。
实施例925
使用与实施例9类似的操作来制备实施例925，不同的是用((1aR,7bS)-7-溴-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-基)(2-((2,3-二甲基苯氧基)甲基)环丙基)甲酮(对映异构体1)替换1-(7-溴-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮，得到实施例925即3-((4-((1aR,7bS)-3-(2-((2,3-二甲基苯氧基)甲基)环丙基羰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸。LCMS,[M+H]+=548.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-8.08(m,1H),8.03(s,1H),7.86(s,1H),7.64(s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.42-7.37(m,1H),7.12(d,J=7.7Hz,1H),7.08-6.97(m,2H),6.81(d,J=7.7Hz,1H),6.66(d,J=7.7Hz,1H),5.58-5.45(m,2H),5.04(宽单峰,1H),4.23(d,J=6.6Hz,1H),3.63-3.55(m,1H),2.82(宽单峰,1H),2.29(s,3H),2.20(s,3H),2.17-2.11(m,1H),2.06-1.95(m,2H),1.85-1.76(m,1H),1.55(dt,J=8.8,4.4Hz,1H),1.14-1.06(m,1H),0.90-0.78(m,2H)。HPLC-1：Rt=12.6分钟，纯度=96.8%；HPLC-2：Rt=11.4分钟，纯度=98.6%。
实施例926
3-((4-((1aR,7bS)-3-(2-((2,3-二甲基苯氧基)甲基)环丙基羰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480005521
使用与实施例9类似的操作来制备实施例926，不同的是用((1aR,7bS)-7-溴-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-基)(2-((2,3-二甲基苯氧基)甲基)环丙基)甲酮(对映异构体2)替换1-(7-溴-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-基)-4-(2,3-二甲基苯氧基)丁-1-酮，得到实施例926即3-((4-((1aR,7bS)-3-(2-((2,3-二甲基苯氧基)甲基)环丙基羰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸。LCMS,[M+H]+=548.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.07(m,1H),8.06(s,1H),7.84(s,1H),7.64(s,1H),7.57-7.47(m,2H),7.22-7.12(m,3H),6.96(t,J=8.0Hz,1H),6.72(d,J=7.7Hz,1H),6.54(d,J=8.2Hz,1H),5.56-5.43(m,2H),5.12-4.90(m,1H),4.03(d,J=4.9Hz,1H),3.64-3.55(m,1H),2.80(宽单峰,1H),2.21(s,3H),2.15(d,J=6.0Hz,2H),2.07-1.96(m,4H),1.83-1.73(m,1H),1.39(dt,J=8.8,4.4Hz,1H),1.06(td,J=8.2,4.9Hz,2H),0.84(宽单峰,1H)。HPLC-1：Rt=12.1分钟，纯度=98.5%；HPLC-2：Rt=11.0分钟，纯度=99.4%。
实施例927
3-((4-((1aR,7bS)-3-(2-((3-氯-2-甲基苯氧基)甲基)环丙基羰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480005531
使用与实施例925类似的操作来制备实施例927，不同的是用3-氯-2-甲基苯酚替换2,3-二甲基苯酚。LCMS,[M+H]+=568.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.07(m,1H),8.03(s,1H),7.84(s,1H),7.64(s,1H),7.58-7.48(m,2H),7.34(d,J=7.7Hz,1H),7.13(d,J=7.7Hz,1H),7.10-7.04(m,1H),7.03-6.96(m,2H),6.69(d,J=8.2Hz,1H),5.56-5.45(m,2H),5.04(宽单峰,1H),4.24(d,J=6.0Hz,1H),3.65-3.56(m,1H),2.83(宽单峰,1H),2.33(s,3H),2.21-2.12(m,1H),2.06-1.93(m,2H),1.85-1.76(m,1H),1.59-1.51(m,1H),1.15-1.05(m,1H),0.89-0.76(m,2H)。HPLC-1：Rt=13.1分钟，纯度=98.9%；HPLC-2：Rt=11.7分钟，纯度=100%。
实施例928
3-((4-((1aR,7bS)-3-(2-((3-氯-2-甲基苯氧基)甲基)环丙基羰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480005541
使用与实施例926类似的操作来制备实施例928，不同的是用3-氯-2-甲基苯酚替换2,3-二甲基苯酚。LCMS,[M+H]+=568.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.07(m,1H),8.06(s,1H),7.85(s,1H),7.66(s,1H),7.57-7.47(m,2H),7.23-7.11(m,3H),7.01-6.87(m,2H),6.58(d,J=7.7Hz,1H),5.56-5.43(m,2H),5.01(宽单峰,1H),4.08(dd,J=9.6,4.7Hz,1H),3.63-3.52(m,1H),2.79(宽单峰,1H),2.22-2.06(m,5H),2.06-1.97(m,1H),1.83-1.73(m,1H),1.41(dt,J=8.7,4.2Hz,1H),1.05(td,J=8.2,5.5Hz,2H),0.75(d,J=4.4Hz,1H)。HPLC-1：Rt=12.4分钟，纯度=99.3%；HPLC-2：Rt=11.3分钟，纯度=99.9%。
表25示例的化合物以与实施例327类似的方式来制备。
Figure BDA0000447802480005561
实施例933
3-((4-(1-(4-(叔丁氧基羰基(2,3-二甲基苯基)氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480005571
步骤A.4-((2,3-二甲基苯基)氨基)-4-氧代丁酸
Figure BDA0000447802480005572
向二氢呋喃-2,5-二酮(1.0g，10.0mmol)在DCM(40mL)中的部分混悬液中加入2,3-二甲基苯胺(1.21g，10.0mmol)在DCM(40mL)中的溶液。在室温搅拌反应混合物3小时并过滤。用CH2Cl2洗涤固体，得到标题化合物(1.89g，85%产率)。LCMS,[M+H]+=222.4。
步骤B.4-(2,3-二甲基苯基氨基)-4-氧代丁酸甲酯
Figure BDA0000447802480005573
在室温向4-((2,3-二甲基苯基)氨基)-4-氧代丁酸(0.5g，2.26mmol)在DCM(9mL)和MeOH(2mL)中的溶液中逐滴加入2.0M(重氮基甲基)三甲基甲硅烷(1.36mL，2.71mmol)。在室温搅拌反应混合物30分钟并用20%AcOH在DCM中的溶液淬灭。浓缩混合物并通过快速色谱(0%至100%乙酸乙酯:己烷)来纯化，得到标题化合物(0.52g，98%产率)，为白色固体。LCMS,[M+H]+=236.4。
步骤C.4-((2,3-二甲基苯基)氨基)丁酸甲酯
Figure BDA0000447802480005574
在0℃历时2分钟向4-(2,3-二甲基苯基氨基)-4-氧代丁酸甲酯(0.20g，0.85mmol)在THF(8.5mL)中的部分混悬液中加入1M硼烷四氢呋喃络合物(2.55mL，2.55mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。用50%饱和氯化铵小心淬灭反应，然后加入过量的50%饱和氯化铵和DCM。剧烈搅拌所得混合物15分钟。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480005582
Axia Luna柱，5μ，C18，30×75mm；历时15分钟由100%A:0%B至0%A:100%B的梯度和3分钟
100%B(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；
(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)来纯化，得到标题化合物(85mg，45%产率)。LCMS,[M+H]+=222.1。
步骤D.4-((叔丁氧基羰基)(2,3-二甲基苯基)氨基)丁酸甲酯
Figure BDA0000447802480005581
向4-((2,3-二甲基苯基)氨基)丁酸甲酯(84mg，0.38mmol)在THF(1.9mL)中的溶液中先后加入50%碳酸氢钠水溶液和1M一缩二碳酸二叔丁酯在THF中的溶液(0.60mL，0.6mmol)。将反应混合物在DCM和水之间分配。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱(0%至100%乙酸乙酯:己烷)来纯化，得到标题化合物(112mg，91%)，其为无色粘性油状物。LCMS,[M+Na]+=344.0。
实施例933
使用与实施例95类似的操作来制备实施例933，不同的是用4-((叔丁氧基羰基)(2,3-二甲基苯基)氨基)丁酸甲酯替换4-(2,3-二甲基苯氧基)丁酸乙酯。LCMS,[M+H]+=623.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.04(宽单峰,1H),7.61(宽单峰,1H),7.51-7.30(m,3H),7.18-7.05(m,3H),7.00(宽单峰,3H),6.83(宽单峰,1H),5.35(宽单峰,2H),3.72-3.59(m,2H),3.31(宽单峰,1H),2.71-2.57(m,2H),2.47(d,J=7.4Hz,2H),2.27-2.17(m,3H),2.02(s,3H),1.94-1.73(m,4H),1.51-1.38(m,2H),1.25(宽单峰,9H)。HPLC-1：Rt=12.1分钟，纯度=98.6%；HPLC-2：Rt=11.0分钟，纯度=98.7%。
实施例934
3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯基氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸TFA盐
Figure BDA0000447802480005591
向实施例933(0.02g，0.032mmol)在DCM(0.32mL)中的溶液中加入TFA(0.32mL)。在室温搅拌反应混合物30分钟并浓缩。残余物通过制备型HPLC(
Figure BDA0000447802480005592
Axia Luna柱，5μ，C18，30×75mm；历时15分钟由100%A:0%B至0%A:100%B的梯度和3分钟
100%B(A=90%H2O/10%MeCN+0.1%TFA)；
(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA)；在220nm检测)来纯化，得到实施例934(15mg，70%产率)，其为白色固体。LCMS,[M+H]+=523.1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(d,J=7.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.68(s,1H),7.58-7.50(m,2H),7.51-7.42(m,2H),7.34(d,J=7.4Hz,1H),7.24-7.13(m,170H),7.05(宽单峰,112H),5.44(s,2H),3.80(宽单峰,2H),3.46(宽单峰,2H),2.81(宽单峰,2H),2.72(t,J=6.5Hz,2H),2.34(s,3H),2.31(s,3H),2.21-2.05(m,2H),1.99-1.82(m,2H)。HPLC-1：Rt=6.8分钟，纯度=99.7%；HPLC-2：Rt=8.3分钟，纯度=100%。
实施例935
3-((4-(1-(4-((2,3-二甲基苯基)(甲基)氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸TFA盐
Figure BDA0000447802480005593
使用与实施例933类似的操作来制备实施例935，不同的是用N,2,3-三甲基苯胺替换2,3-二甲基苯胺。LCMS,[M+H]+=537.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12-8.01(m,2H),7.70-7.62(m,1H),7.56-7.42(m,3H),7.14(宽单峰,2H),7.07-6.96(m,1H),6.89(d,J=7.4Hz,1H),6.84(d,J=5.8Hz,1H),5.43(s,2H),3.75(t,J=6.3Hz,2H),2.86(宽单峰,2H),2.67(t,J=6.5Hz,2H),2.61-2.48(m,6H),2.20(宽单峰,3H),2.14-2.01(m,3H),1.94-1.81(m,5H)。HPLC-1：Rt=6.6分钟，纯度=99.1%；HPLC-2：Rt=8.6分钟，纯度=99.3%。
实施例938
4-氯-3-((4-((1aR,7bS)-3-(((2-反式-(3-氯-2-甲基苯基)环丙基)甲氧基)羰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000447802480005601
步骤A.(E)-3-(3-氯-2-甲基苯基)丙烯酸甲酯
Figure BDA0000447802480005602
在分液漏斗中剧烈振荡(2-甲氧基-2-氧代乙基)三苯基溴化鏻(10.0g，24.08mmol)在100mL DCM、50mL水和NaOH(10N)(4.82ml，48.2mmol)中的混合物。分离有机层并用DCM萃取水相。干燥(MgSO4)合并的有机层并浓缩，得到2-(三苯基亚膦基)乙酸甲酯(7.5g，93%产率)，其为白色固体。在室温搅拌3-氯-2-甲基苯甲醛(0.7g，4.53mmol)和2-(三苯基亚膦基)乙酸甲酯(1.817g，5.43mmol)在MeOH(22.6ml)中的溶液2小时。浓缩混合物并通过快速色谱(0%至30%乙酸乙酯:己烷)来纯化，得到标题化合物(0.23g，24%产率)，其为澄清无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J=15.9Hz,1H),7.47-7.40(m,2H),7.17-7.15(m,1H),6.33(d,J=15.9Hz,1H),3.83(s,3H),2.48(s,3H)。
步骤B.反式-2-(3-氯-2-甲基苯基)环丙烷甲酸甲酯
Figure BDA0000447802480005611
向碘化三甲基氧化锍(trimethylsulfoxonium iodide)(0.157g，0.712mmol)在1mL DMSO中的溶液中逐份加入NaH(60%在矿物油中)(0.032g，0.807mmol)。在室温搅拌混合物30分钟，然后一次性加入(E)-3-(3-氯-2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(0.1g，0.475mmol)在1mL DMSO中的溶液。在室温搅拌反应混合物16小时。将混合物在EtOAc和水之间分配。用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。粗品通过快速色谱(0%至50%乙酸乙酯:己烷)来纯化，得到标题化合物(0.042g，39%产率)，其为澄清无色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29-7.24(d,J=7.8Hz,1H),7.06(t,J=7.8Hz,1H),6.95(d,J=7.7Hz,1H),3.79-3.75(m,3H),2.55(ddd,J=9.1,6.7,4.5Hz,1H),2.45(s,3H),1.81(dt,J=8.4,4.9Hz,1H),1.64-1.57(m,1H),1.30(ddd,J=8.4,6.7,4.4Hz,1H)。
步骤C.反式-(2-(3-氯-2-甲基苯基)环丙基)甲醇
在室温向反式-2-(3-氯-2-甲基苯基)环丙烷甲酸甲酯(0.042g，0.187mmol)在THF(2.0mL)中的溶液中逐滴加入2.0M硼氢化锂(0.467ml，0.935mmol)。在室温搅拌反应混合物3天。将混合物在EtOAc和1N HCl之间分配。分离有机层并用EtOAc萃取水相。干燥(MgSO4)合并的有机层并浓缩，得到标题化合物(23mg，63%产率)，其为浅黄色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.04(t,J=7.7Hz,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),3.86-3.65(m,2H),2.53-2.45(m,3H),1.90-1.82(m,1H),1.39(d,J=5.2Hz,1H),0.97-0.90(m,2H)。
步骤D.(1aR,7bS)-7-溴-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-甲酸(2-反式-(3-氯-2-甲基苯基)环丙基)甲基酯
Figure BDA0000447802480005613
向反式-(2-(3-氯-2-甲基苯基)环丙基)甲醇(0.023g，0.117mmol)在0.5mLTHF中的溶液中一次性加入NaH(0.012g，0.292mmol)。在室温搅拌反应混合物30分钟，然后加入(1aR,7bS)-7-溴-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-甲酸4-硝基苯基酯(0.046g，0.117mmol)在0.5mL THF中的溶液并在室温搅拌反应混合物16小时。将混合物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。粗品通过快速色谱(0%至30%乙酸乙酯:己烷)来纯化，得到标题化合物(41mg，78%产率)，其为浅黄色油状物。LCMS,[M+Na]+=469.8。
实施例938
使用与实施例368类似的操作来制备实施例938，不同的是用(1aR,7bS)-7-溴-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-甲酸(2-反式-(3-氯-2-甲基苯基)环丙基)甲基酯替换8-溴-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-4(3H)-甲酸2-(3-氯-2-甲基苯氧基)乙基酯。LCMS,[M+H]+=602.1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),8.03(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.85(dd,J=3.0,0.6Hz,1H),7.76(d,J=5.0Hz,1H),7.53(d,J=8.3Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.12(d,J=3.9Hz,2H),7.02(td,J=8.0,3.3Hz,1H),6.92(t,J=8.0Hz,1H),5.55(s,2H),4.56(d,J=13.8Hz,1H),4.42-4.32(m,1H),4.15-4.04(m,1H),3.09(宽单峰,1H),2.41(宽单峰,3H),2.18-2.12(m,1H),1.92(宽单峰,1H),1.78(d,J=6.6Hz,1H),1.49-1.40(m,1H),1.08-1.02(m,1H),1.00-0.95(m,2H),0.81(d,J=5.0Hz,1H)。HPLC-1：Rt=11.1分钟，纯度=91.7%；HPLC-2：Rt=11.1分钟，纯度=95.6%。
应当注意的是，进行中的实施例虽然用作说明本发明，但可能不为连续的顺序并可能略去某些实施例编号。
针对TGR5G蛋白偶联受体调节的一种或多种分析
重组人TGR5的活体外调节作用测定如下。
cAMP分析
将人TGR5的人TGR5表达构建物整合至CHOK1细胞系(Invitrogen)的基因组中。在产生稳定CHOK1细胞系后，在由补充有10%胎牛血清的F-12(Invitrogen#11765-047)组成的培养基中将细胞孵育5至10分钟。
在cAMP积聚分析当天，以1000rpm离心稳定表达嵌合人/小鼠TGR5构建物的细胞5分钟。吸出培养基并将细胞再混悬在5mL分析缓冲液(含Ca2+和Mg2+的磷酸盐缓冲盐水，Invitrogen#14040)中。使用1:2稀释度计数细胞，然后必要时在分析缓冲液中调节至0.4至0.5×106个细胞/毫升。经由1:5000稀释加入异丁基甲基黄嘌呤(IBMX，Sigma#I5879)，得到0.1mM最终浓度，然后将10μL培养基转移至预先点样有100nL所需浓度化合物的384孔涂有聚D-赖氨酸的纯白色培养板(BD#35-6661)的各孔中，所述化合物由溶解在二甲亚砜(DMSO)中的浓储液所加入，从而在分析中达到1%DMSO的最终浓度。盖上培养板并在室温培育30分钟。使用CisBio均相时间分辨荧光(HTRF)分析试剂盒(#62AM2PEC)按照厂商的方案测量cAMP积聚。简言之，将5μl各cAMP-HTRF荧光检测试剂加入至各孔中，并将样品在室温孵育至少1小时。使用Envision仪器(Perkin Elmer)在320nm激发荧光并在665和620nm测量，计算665/620的荧光比并通过由cAMP标准曲线内插将其换算成各孔中cAMP的纳摩尔浓度。利用Excel/XLfit软件(Microsoft和IDBS)用四参数逻辑曲线拟合方程式计算浓度-反应曲线和EC50值。将EC50值计算为使cAMP浓度增加至基线与最大值中间值的激动剂浓度。
以上文刚刚所述cAMP分析测试本发明化合物并获得显示在下表26中的结果。相信所述数据表示本发明化合物调节重组人TGR5的能力。
表26
Figure BDA0000447802480005661
Figure BDA0000447802480005671
另外，评估本发明化合物，具体而言是实施例1、69A、69M、86、138A、168A、170、177N、177P、215、231和237作为二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)受体活性抑制剂的有效性。在下文所述分析中测试化合物对DGAT1活性的抑制作用。在一个例外情况(实施方案170)下，所测试化合物针对DGAT1酶不展现活性或展现极小活性(IC50>10μM)。基于这些结果，相信本发明化合物，具体而言是实施例1、69A、69M、86、138A、168A、177N、177P、215、231和237不能有效抑制DGAT受体活性，并因此不能有效作为DGAT受体活性的抑制剂或调节剂。
二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)分析
使用由表达重组人DGAT1cDN/A的Sf9细胞分离的膜以及使用2-单油酰基甘油和[3H]-油酰基-CoA作为底物来分析DGAT1酶，如由Seethala等人(AnalBiochem.,383(2):144-150(2008年12月15日))所述。简言之，在25℃在384孔培养盘中以30μl的总体积进行分析。在各分析中，在以DMSO递送的各种化合物浓度下，将200ng重组人类DGAT1膜与10μM2-单油酰基甘油及15μM[3H]-油酰基-CoA在100mM磷酸钾(pH7.4)中孵育20分钟。通过加入20μl终止溶液(在50mM HEPES(pH7.4)中的7.5mg/ml氧化钇聚赖氨酸珠粒、3.3mg/ml级分V(Fraction)BSA和200μM氯化汞)来终止分析。在使用LEADSEEKERSM淬灭反应5分钟后1小时测量信号。为计算抑制度，通过上述分析程序使用来自未经杆状病毒感染(未处理)的Sf9细胞的膜定义零酶活性度(空白)，并通过人类突变DGAT1分析用媒介物DMSO定义100%DGAT1酶活性度。通过逻辑4参数方程式以XL拟合来确定抑制剂的IC50。
效用与组合
A.效用
本发明化合物具有作为TGR5受体调节剂的活性，并因此可用于治疗与TGR5受体活性有关的疾病。经由调节TGR5受体，本发明化合物可优选用于增加胰岛素产生或增加GLP-1分泌或两者。
相应地，本发明化合物可给予哺乳动物(优选为人类)以治疗多种病症和障碍，其包括，但不限于，治疗、预防或减缓糖尿病和相关病症、与糖尿病有关的微血管并发症、与糖尿病有关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成病症、炎性疾病及其它病患的进展。因此，相信本发明化合物可用于预防、抑制或治疗糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病、神经病、肾病、伤口愈合、动脉粥样硬化及其后遗症(急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心绞痛、周围性血管疾病、间歇性跛行、心肌缺血、中风、心力衰竭)、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、血管再狭窄、外周动脉疾病、脂质失调、骨病(包括骨质疏松症)、PCOS，以及治疗与用皮质类固醇治疗的糖尿病、脂质营养不良和骨质疏松症有关的副作用。
代谢综合征或“综合征X”在Ford等人，J.Am.Med.Assoc.,287:356-359(2002)和Arbeeny等人，Curr.Med.Chem.-Imm.,Endoc.&Metab.Agents,1:1-24(2001)中有述。
B.组合
本发明在其范围内包括药物组合物，其包含治疗有效量的式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij化合物中的至少一种，优选包含选自实施例中的任一项的化合物作为活性成分，单独或与医药载体或稀释剂组合，所述化合物优选实施例29、32、32G、43、69B、69C、69E、69F、69G、69H、81、82、83、110T、112、138A、142、146R、168F、168J、171、176、177、179、182、222、231、238、240、242、244、248、249、250、251、257、270、273、275、282、297、302、316、336、350、352、354、358、367、375、392、418、430、434、436、448、500、521、527、534、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、597、600、614、617、626、628、635、662、672、685、690、693、698、699、702、703、719、730、784、786、792、830、836、848、864、878、887、891、896、914、916、924A、924B和934，更优选实施例69B、69C、69E、69G、69H、69F、83、138A、146R、171、176、177、179、222、231、238、240、242、244、248、250、350、354、358、564、565、566、574、575、576、577、578、581、583、592、593、600、614、662、672、685、690、698、699、702、703、878、891、914、916、924A和924B，最优选实施例83、138A、250、350、566、574、577、581、592、662、698、891、914、916、924A和924B。任选地，本发明化合物可单独使用，与本发明的其它化合物组合使用，或与一或多种其它治疗剂(例如，抗糖尿病剂或其它药用活性物质)组合使用。
本发明化合物可与一或多种其它适用于治疗上述障碍的适合治疗剂组合使用，所述治疗剂包括：抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病剂、抗神经病剂、抗肾病剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖症剂、抗血脂异常剂、抗血脂异常剂、抗高脂血症剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺炎剂、脂质降低剂、食欲抑制剂、心脏衰竭治疗剂、外周动脉疾病治疗剂和抗炎剂。
适用于与本发明化合物组合使用的抗糖尿病剂的实例包括胰岛素和胰岛素类似物(例如，LysPro胰岛素、包含胰岛素的吸入型制剂)；高血糖素样肽；磺酰脲和类似物(例如，氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glibenclamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、醋酸己脲(acetohexamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列苯脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、瑞格列奈(repaglinide)、美格替奈(meglitinide))；双胍(例如，二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin)、丁福明(buformin))；α2-拮抗剂和咪唑啉(例如，咪格列唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、依法克生(efaroxan)、氟洛克生(fluparoxan))；其它胰岛素促泌素(例如，利诺格列(linogliride)、促胰岛素(insulinotropin)、肠促胰岛素类似物-4、N,N-二甲基-N’-[2-(4-吗啉基)苯基]胍(E)-2-丁烯二酸盐(BTS-675820)、(-)-N-(反式-4-异丙基环己基羰基)-D-苯丙氨酸(A-4166))；噻唑烷二酮和PPAR-γ激动剂(例如，环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone))；PPAR-α激动剂(例如，非诺贝特(fenofibrate)、吉非罗齐(gemfibrozil))；PPARα/γ双重激动剂(例如，莫格他唑(muraglitazar)、匹格他唑(peliglitazar)、阿格列扎(aleglitazar))；SGLT2抑制剂(例如，3-(苯并[b]呋喃-5-基)-2’,6’-二羟基-4’-甲基苯丙酮-2’-O-(6-O-甲氧基羰基)-β-d-吡喃葡萄糖苷(T-1095Tanabe Seiyaku)、根皮苷、TS-033(Taisho)、达格列净(dapagliflozin)(BMS)、舍格列净(sergiflozin)(Kissei)、AVE2268(Sanofi-Aventis))、坎格列净(canagliflozin)；11-β-羟基类固醇脱氢酶I型抑制剂(例如，AMG221、INCB13739)；二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂(例如，沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)和地那列汀(denagliptin))；高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(例如，艾塞那肽(Exenatide)(Byetta)、NN2211(利拉鲁肽(Liraglutide)，Novo Nordisk)、AVE0010(Sanofi-Aventis)、R1583(Roche/Ipsen)、SUN E7001(Daiichi/Santory)、GSK-716155(GSK/Human Genome Sciences)和肠促胰岛素类似物-4(PC-DACTM)；醛醣还原酶抑制剂(例如，WO99/26659中所公开的内容)；RXR激动剂(例如，瑞格列扎(reglitazar)(JTT-501)、5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮(MCC-555)、5-[[3-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)-4-(三氟甲氧基)-苯基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮(MX-6054)、DRF2593、法格列扎(farglitazar)、(±)-5-[(2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基-N-[[(4-三氟甲基)苯基]-甲基]苯甲酰胺(KRP-297)、6-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)环丙基]-3-吡啶-2-甲酸(LG100268))；脂肪酸氧化抑制剂(例如，氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir)；α-葡萄糖苷酶抑制剂：拜唐苹(precose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)、伏格列波糖(voglibose)、2,6-二脱氧-2,6-亚氨基-7-O-β-D-葡萄吡喃糖基-D-甘油-L-古洛-庚糖醇(MDL-25,637)、卡格列波糖(camiglibose))；β-激动剂(例如，[4-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]丙基]苯氧基]-乙酸甲酯(BRL35135)、2-[4-[(2S)-2-[[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]丙基]苯氧基]-乙酸(BRL37344)、4-[(3R)-3-[双[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]丁基]-苯甲酰胺(Ro16-8714)、2-[4-[2-[[(2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]氨基]乙氧基]苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-乙酰胺(ICI D7114)、5-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]丙基]-3-苯并间二氧杂环戊烯-2,2-二甲酸二钠盐(CL316,243)、TAK-667、AZ40140)；cAMP型和cGMP型磷酸二酯酶抑制剂(例如，西地那非(sildenafil)、9-((1S,2R)-2-氟-1-甲基丙基)-2-甲氧基-6-(1-哌嗪基)嘌呤盐酸盐(L-686398)、L-386,398)；糊精激动剂(例如，普兰林肽(pramlintide))；脂氧合酶抑制剂(例如，马索罗酚(masoprocal))；生长抑素类似物(例如，兰瑞肽(lanreotide)、司格列肽(seglitide)、奥曲肽(octreotide))；高血糖素拮抗剂(例如，BAY276-9955)；胰岛素信号传导激动剂、胰岛素模拟剂、PTP1B抑制剂(例如，2-[2-(1,1-二甲基-2-丙烯基)-1H-吲哚-3-基]-3,6-二羟基-5-[7-(3-甲基-2-丁烯基)-1H-吲哚-3-基]-2,5-环己二烯-1,4-二酮(L-783281)、TER17411、TER17529)；葡萄糖异生抑制剂(例如GP3034)；生长抑素类似物和拮抗剂；抗脂解剂(例如，烟酸、阿西莫司(acipimox)、N-环己基-2’-O-甲基-腺苷(WAG994))；葡萄糖转运刺激剂(例如，4-氯-α-[(4-甲基苯基)磺酰基]-苯庚酸(BM-130795))；葡萄糖合成酶激酶抑制剂(例如，氯化锂、CT98014、CT98023)；甘丙肽(galanin)受体激动剂；趋化因子受体拮抗剂CCR2/5(例如，NCB3284、MK-0812、INCB8696、马拉维若(maraviroc)(Pfizer)及维克维若(vicriviroc))；甲状腺受体激动剂(例如，KB-2115(KaroBio))；葡萄糖激酶活化剂(例如，RO-27-4375、RO-28-1675(Roche)、6-[[3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(1S)-1-甲基-2-苯基乙氧基]苯甲酰基]氨基]-3-吡啶-2-甲酸(GKA-50AstraZeneca))；GPR40调节剂(例如，(S)-4-(二甲基氨基)-3-(4-((4-甲基-2-对甲苯基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸、6-氯-2-(4-氯苄基硫基)-1-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑、TAK-875、CNX011和P1736)和GPR-119调节剂(例如，PSN821(OSIPharmaceuticals))。
适用于与本发明化合物组合使用的脂质降低剂和抗动脉粥样硬化剂的实例包括一或多种MTP/ApoB分泌抑制剂(例如，迪罗哌德(dirlopatide)、N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基-]氨基]-1-哌啶基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺甲磺酸酯、CP-741952(Pfizer)、SLx-4090(Surface Logix))；HMG CoA还原酶抑制剂(例如，阿托伐他汀(atorvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin))；角鲨烯合成酶抑制剂、PPARα激动剂和纤维酸衍生物(例如，非诺贝特、吉非罗齐)；ACAT抑制剂；脂氧合酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂(例如，依泽替米贝(ezetimibe))；甲状腺受体激动剂(例如，如上文所述)；回肠Na+/胆汁酸共转运体抑制剂(例如，Drugs of the Future,24:425-430(1999)中所公开的化合物)；LDL受体活性上调剂(例如，(3R)-3-[(13R)-13-羟基-10-氧代四癸基]-5,7-二甲氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd.)和(3α,4α,5α)-4-(2-丙烯基)-胆甾-3-醇(Eli Lilly)；胆酸多价螯合剂(例如，
Figure BDA0000447802480005721
Figure BDA0000447802480005722
LoCholest和以及纤维酸衍生物，诸如安妥明(Atromid)、
Figure BDA0000447802480005724
和曲寇(Tricot))；胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如，托彻普(torcetrapib)和(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基}-1,1,1-三氟-2-丙醇)；烟酸及其衍生物(例如，烟酸(niacin)、阿西莫司)；PCSK9抑制剂；LXR激动剂(例如，美国专利申请公开2003/01814206、2005/0080111和2005/0245515中所公开的LXR激动剂)；脂氧合酶抑制剂(例如，WO97/12615中所公开的苯并咪唑衍生物、WO97/12613中所公开的15-LO抑制剂、WO96/38144中所公开的异噻唑酮，以及由以下文献所公开的15-LO抑制剂：Sendobry等人,"Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with ahighly selective15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidantproperties",Brit.J.Pharmacology,120:1199-1206(1997)，以及Cornicelli等人,"15-Lipoxygenase and its Inhibition:A Novel Therapeutic Target for VascularDisease",Current Pharmaceutical Design,5:11-20(1999))。
优选降血脂剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀(cerivastatin)、阿托伐他汀(atavastatin)和瑞舒伐他汀。
适用于与本发明化合物组合使用的抗高血压剂的实例包括β肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂(L型和T型；例如，地尔硫
Figure BDA0000447802480005725
(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)和米贝地尔(mybefradil))、利尿剂(例如，***(chlorothiazide)、氢***(hydrochlorothiazide)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲基***(methylchlorothiazide)、三***(trichloromethiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、苄噻嗪(benzthiazide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、tricrynafen、氯噻酮(chlorthalidone)、呋塞米(furosemide)、莫索利米(musolimine)、布美他尼(bumetanide)、氨苯蝶啶(triamtrenene)、阿米洛利(amiloride)、螺内酯(spironolactone))、肾素抑制剂(例如，阿利吉仑(aliskiren))、ACE抑制剂(例如，卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、赛拉普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、喷妥普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril))、AT-1受体拮抗剂(例如，氯沙坦(losartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、缬沙坦(valsartan))、ET受体拮抗剂(例如，西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)和美国专利5,612,359和6,043,265中所公开的化合物)、双重ET/AII拮抗剂(例如，WO00/01389中所公开的化合物)、中性内肽酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如，奥马曲拉(omapatrilat)和吉马曲拉(gemopatrilat))、硝酸酯、中枢α激动剂(例如，可乐定(clonidine))、α1阻断剂(例如，哌唑嗪(prazosine))、动脉血管舒张剂(例如，米诺地尔(minoxidil))、交感神经阻断药(例如，利血平(resperine))、肾素抑制剂(例如，阿利吉仑(Novartis))。
适用于与本发明化合物组合使用的抗肥胖症剂的实例包括***素受体1拮抗剂或反向激动剂(例如，利莫那班(rimonabant)、(4S)-3-(4-氯苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-4,5-二氢-N’-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲酰亚胺酰胺(SLV319)、CP-945598(Pfizer)、溴乙那班(Surinabant)(SR-147778，Sanofi-Aventis)、N-[(1S,2S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}丙酰胺(Merck)和Hertzog,D.L.,Expert Opin.Ther.Patents,14:1435-1452(2004)中所论述的抗肥胖症剂)；β3肾上腺素能激动剂(例如，雷法贝隆(rafabegron)(AJ9677，Takeda/Dainippon)、N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-2-羟基丙基]氨基]乙基]苯基]-4-(1-甲基乙基)-苯磺酰胺(L750355，Merck)或CP331648(Pfizer)或美国专利5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中所公开的其它已知β3激动剂，其中优选雷法贝隆、N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-2-羟基丙基]氨基]乙基]苯基]-4-(1-甲基乙基)-苯磺酰胺和CP331648)；脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他(orlistat)或赛利司他(cetilistat)，其中优选奥利司他)；血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如，***(sibutramine)(Abbott)和特索芬辛(tesofensine)(Neurosearch))，其中优选***；多巴胺再摄取抑制剂(例如，安非他酮(buproprion)(GSK))；或5-HT2C激动剂(例如,盐酸氯卡色林(lorcaserin hydrochloride)(Arena)、WAY-163909[(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-八氢-7bH-环戊二烯并-[b][1,4]二氮杂
Figure BDA0000447802480005741
并[6,7,1hi]吲哚]，其中优选盐酸氯卡色林)；5-HT6受体拮抗剂(Suven、Biovitrum、Epix)、抗癫痫剂托吡酯(topiramate)(Johnson&Johnson)和唑尼沙胺(zonisamide)、睫状节神经营养因子激动剂(例如，
Figure BDA0000447802480005742
(Regeneron))；脑源性神经营养因子(BDNF)、食欲素(orexin)拮抗剂、组胺受体-3(H3)调节剂、黑色素聚集激素受体(MCHR)拮抗剂(例如，GSK-856464(GlaxoSmithKline)、T-0910792(Amgen))；二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)抑制剂(例如，BAY-74-4113(Bayer)、PF-04620110和LCQ908)；乙酰-CoA羧化酶(ACC)抑制剂(例如，N-(4-(4-(4-异丙氧基苯氧基)苯基)丁-3-炔-2-基)乙酰胺(A-80040，Abbott)、(R)-蒽-9-基(3-(吗啉-4-羰基)-1,4’-联哌啶-1’-基)甲酮(CP-640186，Pfizer))、由Jiang等人，Diabetes,53(2004)所述的SCD-1抑制剂(abs653-p)；糊精受体激动剂(例如，WO2005/025504中所公开的化合物)；甲状腺受体激动剂(例如，上文所述激动剂)；生长激素促泌素受体(GHSR)拮抗剂(例如，A-778193(Abbott)、瘦素和瘦素模拟剂(例如，OB-3(Aegis/Albany MedicalCollege)、瘦素类似物A-100和A-200(Amgen)、CBT-001452(CambridgeBiotechnology)、ML-22952(Millennium))、PYY受体激动剂(例如，AC-162352(Amylin)、PYY-3-36(Emishere)、PYY(3-36)NH2(Unigene))、NPY-Y4激动剂(7TM Pharma WO2005/089786(A2,A3)-1)、NPY-5拮抗剂(例如，NPY5RA-972(AstraZeneca)、GW-594884A(GlaxoSmithKline)、J-104870(Banyu))；MTP/apoB分泌抑制剂(如上文所述)和/或食欲减退剂(anorectic agent)。
可任选地与本发明化合物组合使用的食欲减退剂包括右旋***(dexamphetamine)、分特明(phentermine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)或马吲哚(mazindol)，其中优选右旋***。
可与本发明化合物组合使用的其它化合物包括CCK受体激动剂(例如，SR-27895B)；甘丙肽受体拮抗剂；MCR-4拮抗剂(例如，N-乙酰基-L-正亮氨酰基-L-谷氨酰胺酰基-L-组氨酰基-D-苯丙氨酰基-L-精氨酰基-D-色氨酰基-甘氨酰胺(HP-228)；尾促皮质肽(urocortin)模拟剂、CRF拮抗剂，以及CRF结合蛋白(例如，米非司酮(mifepristone)(RU-486)、尾促皮质肽)。
此外，本发明化合物可与HIV蛋白酶抑制剂组合使用，所述HIV蛋白酶抑制剂包括，但不限于，锐艾妥
Figure BDA0000447802480005751
和克力芝
Figure BDA0000447802480005752
适用于与本发明化合物组合使用的记忆增强剂、抗痴呆剂或认知促进剂的实例包括，但不限于，安理申
Figure BDA0000447802480005753
力益临(razadyne)、多奈哌齐(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、美金刚(memantine)、他克林(tacrine)、美曲磷脂(metrifonate)、毒蕈碱(muscarine)、呫诺美林(xanomelline)、司来吉兰(deprenyl)和毒扁豆碱(physostigmine)。
适用于与本发明化合物组合使用的消炎剂的实例包括，但不限于，NSAID、***(prednisone)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林(aspirin)、可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮咯酸(ketorolac)、***(morphine)、萘普生(naproxen)、非那西丁(phenacetin)、吡罗昔康(piroxicam)、舒芬太尼(sufentanyl)、舒林酸(sunlindac)、干扰素α、***龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、***(dexamethazone)、氟替卡松(flucatisone)、倍他米松(betamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、倍氯米松(beclomethasone)、 和
将上述专利和专利申请引入本文作为参考。
当与本发明化合物组合使用时，上述其它治疗剂可(例如)以Physicians’Desk Reference中所指示、如上述专利中所述或如由本领域的普通技术人员以其它方式所确定的量使用。
剂量及制剂
本发明化合物可以口服剂型给药，所述口服剂型如片剂、胶囊(其各自包含持续释放或定时释放制剂)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆和乳剂给予。它们还可以静脉内(快速注射或输注)、腹膜内、皮下或肌肉内形式，均使用药学领域的普通技术人员所熟知的剂型给药。它们可单独给药，但通常将与基于所选给药途径和标准药学规范所选择的药用载体一起给药。
当然，本发明化合物的给药方案将根据已知因素而变化，诸如具体药剂的药效学特征及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学病况和体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗频率；给药途径；患者的肾功能和肝功能；以及所需效果。医师或兽医可确定并开立预防、对抗或阻止障碍进展所需的有效量的药物。
依据一般指导原则，当用于指定效果时，各活性成分的每日口服剂量将为约0.001至1000mg/kg体重/天，或约0.01至100mg/kg体重/天，或者为约1.0至20毫克/kg/天。本发明化合物可以单次日剂量给药，或总日剂量可以每日两次、三次或四次的分次剂量给药。在一个实施方案中，所述活性成分的每日口服剂量为3mg至600mg，每日给药一次或以分次剂量每日2次给药。可选择地，活性成分可以10至20mg剂量每日给药两次，或以40至100mg剂量每日给药一次。可选择地，活性成分可以12.5mg剂量每日给药两次或以75mg剂量每日给药一次。可选择地，所述活性成分可以3、10、30、100、300和600mg的剂量每日给药一次或两次。
本发明化合物可经由局部使用适合的鼻内媒介物以鼻内形式，或经由经皮途径使用经皮式皮肤贴片来给药。当以经皮递送***形式给药时，在整个给药方案期间给药的剂量当然将为连续性而非间歇性的。
化合物通常与针对预期给药形式(即，口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等)适当选定并与常规药学规范一致的适合药用稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药用载体)混合给药。
举例而言，对于以片剂或胶囊形式口服给药，所述活性药物组分可与诸如以下的口服、无毒、药用惰性载体组合：乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等；对于以液体形式口服给药，口服药物组分可与诸如以下的任何口服、无毒、药用惰性载体组合：乙醇、甘油、水等。此外，在有必要或需要时，还可将适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。适合的粘合剂包括淀粉；明胶；天然糖，诸如葡萄糖或β-乳糖；玉米甜味剂；天然及合成胶，诸如***胶(acacia)、黄蓍胶(tragacanth)或藻酸钠；羧甲基纤维素；聚乙二醇；蜡等。这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原酸胶等。
本发明化合物还可以脂质体递送***(诸如单层小微脂粒、单层大微脂粒和多层微脂粒)形式给药。脂质体可由多种磷脂(诸如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱)形成。
本发明化合物还可与作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物偶联。所述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚，或取代有棕榈酰基残基的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，本发明化合物可偶联至一类用于实现药物控制释放的生物可降解聚合物上，所述聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯，以及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于给药的剂型(药物组合物)每个剂量单位可含有约1毫克至约100毫克的活性成分。在这些药物组合物中，所述活性成分通常以所述组合物的总重量计约0.5重量%-95重量%的量存在。
明胶胶囊可含有所述活性成分和粉末状载体，所述载体诸如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可使用类似的稀释剂来制造压制片剂。片剂和胶囊都可制成持续释放产品，从而提供药物在数小时之时段内的连续释放。压制片剂可包覆糖衣或包覆薄膜衣，从而掩盖任何令人不快的味道并保护片剂免受大气影响，或包覆肠溶包衣使其在胃肠道中选择性崩解。
口服给予的液体剂型可含有着色剂和调味剂，从而提高患者接受度。
一般而言，水、适合的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相关糖溶液和二醇(诸如丙二醇或聚乙二醇)为适用于肠胃外溶液的载体。用于肠胃外给药的溶液可含有活性成分的水溶性盐、适合的稳定剂且必要时含有缓冲物质。单独或组合的诸如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸的抗氧化剂为适合的稳定剂。也使用柠檬酸及其盐和乙二胺四乙酸钠。另外，肠胃外溶液可含有防腐剂，诸如苯扎氯铵、羟苯甲酯或羟苯丙酯和氯丁醇。
适合的药用载体在Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack PublishingCompany(此领域中的标准参考文本)中有述。
用于给予本发明化合物的代表性适用药物剂型可说明如下：
胶囊
大量的单位胶囊可制备如下：各以100毫克粉末状活性成分、150毫克乳糖、50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁填充标准的两件式(two-piece)硬明胶胶囊。
软明胶胶囊
可制备活性成分在可消化的油(诸如大豆油、棉籽油或橄榄油)中的混合物，并借助容积泵(positive displacement pump)将其注入明胶内，从而形成含有100毫克活性成分的软明胶胶囊。应将所述胶囊洗涤并干燥。
片剂
可通过常规操作制备片剂，使得剂量单位为100毫克活性成分、0.2毫克胶态二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275毫克微晶纤维素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可涂覆适当包衣来增加适口性或延迟吸收。
分散液
可通过本领域的技术人员已知的方法制备用于口服给药的喷雾干燥的分散液。
注射剂
可通过将1.5重量%的活性成分在10体积%丙二醇和水中搅拌来制备适用于通过注射给药的肠胃外组合物。所述溶液应当用氯化钠配制成等渗溶液并灭菌。
混悬液
可制备用于口服给药的含水混悬液，使得每5mL含有100mg细粉状活性成分、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨糖醇溶液(U.S.P.)和0.025mL香草精。
在将两种或更多中上述第二治疗剂与实施例化合物一起给药的情况下，考虑到治疗剂在组合给药时的累加或协同作用，典型日剂量和典型剂型中各组分的量一般相对于所述药剂在单独给药时的常用剂量可有所降低。
具体而言，当作为单一剂量单位提供时，组合的活性成分之间有可能存在化学相互作用。出于此原因，当将实施例化合物与第二治疗剂组合在单一剂量单位中时，其经调配，使得虽然活性成分组合在单一剂量单位中，但使活性成分之间的物理接触减至最少(即，降低)。例如，一种活性成分可包覆肠溶包衣。通过将一种活性成分包覆肠溶包衣，有可能不仅使组合的活性成分之间的接触减至最少，而且有可能控制这些组分中的一种在胃肠道中的释放，使得这些组分中的一种不在胃中释放而在肠中释放。一种活性成分还可包覆可实现在整个胃肠道中持续释放并且还用以使组合的活性成分之间的物理接触减至最少的物质。此外，持续释放的组分可另外包覆肠溶包衣，使得该组分仅在肠中进行释放。另一种方法将涉及组合产物的制剂，其中一种组分包覆持续和/或肠释放聚合物，而另一种组分也包覆聚合物，诸如低黏度等级之羟基丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域中已知的其它适当物质，从而进一步分离所述活性组分。所述聚合物涂层用来形成与其它组分相互作用的另一障壁。
使本发明组合产物的组分(无论是以单一剂型给药或以独立形式但以相同方式同时给药)之间的接触减至最少的这些以及其它方式，一旦为本发明所具有，对本领域的技术人员是显而易见的。
另外，本文所公开的某些化合物可以其它化合物的代谢物形式使用。因此，在一个实施方案中，化合物可以基本上纯的化合物(其也可随后掺入药物组合物中)形式使用，或可以代谢物(其在给予该化合物的前药之后产生)形式使用。在一个实施方案中，化合物可以代谢物形式使用，以用于治疗本文所述的障碍。

Claims (15)

1.式I化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐：
Figure FDA0000447802470000011
其中
m为1或2；
Q为CR2aR2、O、-CR2aR2-O-、S、SO或SO2；
T为(C1-C5)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C5-10)-芳基或(C5-10)-杂芳基，所述基团都可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、2H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基且其中所述烷基链的碳原子可用选自N、O和S的杂原子替换；
U为键、S、NR7a、O或(C3-C6)-环烷基；
V为键、-CH2-、O或(C3-C6)-环烷基；
环A为5至6元芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基和卤代(C1-C6)-烷基且所述杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
X为键、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基、(C5-10)-芳基、(C5-10)-芳氧基、(C5-10)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C5-10)-芳基-氧基-(C1-C6)-烷基、(C5-10)-芳基-(C1-C6)-烷基氧基或杂芳基-(C1-C6)-烷基，其中所述杂芳基为4至10元且含有1至4个选自N、O和S的杂原子且任何烷基、芳基和杂芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、-COOH、-NR28R29、-OH、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基氧基和卤代(C1-C6)-烷基；
Y为-(CR22R22a)n-W；
W为氢、-OH、氰基、可任选地取代有一个或多个R20的杂芳基、可任选地取代有一个或多个R20的杂环基、-N(R18)R19、
Figure FDA0000447802470000021
Figure FDA0000447802470000022
Figure FDA0000447802470000031
其中所述氨基、羟基或酸性部分可连接在R18的任何位置；
R2为氢、-OH、氧代、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R2a为氢、-OH、氧代、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
或R2和R2a可任选地连接形成含有1至2个碳原子的连接基团；
R3为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
或R2和R3可任选地连接形成含有1至5个碳原子的连接基团，从而形成(C3-C7)-环烷基环、卤代(C3-C7)-环烷基环或芳基环；
R4在每次出现时独立地为氢、-OH、卤素、卤代(C1-C6)-烷基或(C1-C8)烷基；
R4a在每次出现时独立地为氢、-OH、卤素、卤代(C1-C6)-烷基或(C1-C8)烷基；
或R3和R4可任选地连接形成含有1至5个碳原子的连接基团，从而与它们所连接的碳一起形成(C3-C7)-环烷基环、卤代(C3-C7)-环烷基环或芳基环；
或R4和R4a可任选地连接形成含有1至4个碳原子的连接基团；
R5a为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5b为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5c为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5d为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5e为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
或R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的两个可与它们所连接的原子一起形成3至8元环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R6a为氢、卤素或C1-C6烷基；
R6b为氢、卤素或C1-C6烷基；
R6c为氢、卤素或C1-C6烷基；
R7a为氢、C1-C6烷基或-CO2(C1-C6)-烷基；
n为0至6；
R16为H或-CN；
R18在每次出现时独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C12)-环烷基、稠合(C3-C18)-环烷基、(C1-C8)烷基-(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-(C3-C12)-环烷基、(C5-10)-芳基、(C5-C10)-芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基或杂环基，所述基团都可任选地取代有一个或多个R20且其中所述杂芳基和杂环基为4至10元且含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R19在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选地取代有一个或多个R20；
或R18和R19与它们所连接的氮一起形成3至8元环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子且任选地取代有一个或多个R20；
R20在每次出现时选自卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、氧代、硝基、-COOH、-SO3H、-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C6-C12)-芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-NR28C(=O)NR28R29、-NR28C(=NR29)NR28R29、-SR28、-S(=O)(=NR28)R29、-S(-OH)R29、-S(=O)R29、-S(=O)2R29、-NR29CO2(C1-C6)-烷基、-NR28SO2R19、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-C6)-烷基、(C6-10)芳氧基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-N(R28)R29R29、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)-烷基和卤代(C1-C6)-烷氧基；
R22在每次出现时独立地为氢、-OH、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基和卤代(C1-C6)-烷基；
R22a在每次出现时独立地为氢、-OH、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基和卤代(C1-C6)-烷基；
R28和R29在每次出现时独立地为氢、(C3-C12)-环烷基或(C1-C8)烷基，其中所述环烷基和烷基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR38R39、-NR38R39、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR38R39、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR38R39、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR39)、-O-CR38R39-P(=O)(OH)(OR39)、-P(=O)(OH)(OR39)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)-烷基和卤代(C1-C6)-烷氧基；
或R28和R29与它们所连接的氮一起形成3至8元环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R38和R39在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基；
或R38和R39与它们所连接的氮一起形成3至8元环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子。
2.权利要求1的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中
W为任选地取代有一个或多个R20的杂芳基、
Figure FDA0000447802470000061
Figure FDA0000447802470000062
Figure FDA0000447802470000071
Figure FDA0000447802470000081
3.权利要求1的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中
W为可任选地取代有一个或多个R20的杂芳基、
Figure FDA0000447802470000083
4.权利要求1的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中
W为
Figure FDA0000447802470000091
5.权利要求1的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中A为5至6元芳基。
6.权利要求1的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中A为5至6元杂芳基，其中所述杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子。
7.权利要求1的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中
m为1或2；
Q为CR2aR2、O、S、SO或SO2；
T为(C1-C5)-烷基，其可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基且其中所述烷基链的碳原子可用选自N、O和S的杂原子替换；
U为键或O；
V为键、-CH2-、O或(C3-C6)-环烷基；
环A为5至6元芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基和卤代(C1-C6)-烷基且所述杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
X为键、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基、(C5-10)-芳基、(C5-10)-芳氧基、(C5-10)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C5-10)-芳基-氧基-(C1-C6)-烷基、(C5-10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基或杂芳基-(C1-C6)-烷基，其中所述杂芳基为4至10元且含有1至4个选自N、O和S的杂原子且任何烷基、芳基和杂芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基氧基和卤代(C1-C6)-烷基；
Y为-(CR22R22a)n-W；
W为任选地取代有一个或多个R20的杂芳基、任选地取代有一个或多个R20的杂环基、-N(R18)R19、
Figure FDA0000447802470000102
Figure FDA0000447802470000111
R2为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R2a为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
或R2与R2a可任选地连接形成含有1至2个碳原子的连接基团；
R3为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
或R2与R3可任选地连接形成含有1至2个碳原子的连接基团，从而形成(C3-C4)-环烷基环、卤代(C3-C4)-环烷基环或芳基环；
R4在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基；
R4a在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基；
或R4与R4a可任选地连接形成含有1至2个碳原子的连接基团；
R5a为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5b为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5c为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5d为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5e为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C6)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
或R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的两个可与它们所连接的原子一起形成3至8元环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R6a为氢、卤素或C1-C6烷基；
R6b为氢、卤素或C1-C6烷基；
R6c为氢、卤素或C1-C6烷基；
n为0至4；
R16为H或-CN；
R18在每次出现时独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C8)烷基-(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)烷基、(C5-10)-芳基、(C5-C10)-芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基或杂环基，所述基团都可任选地取代有一个或多个R20且其中所述杂芳基和杂环基为4至10元且含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R19在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选地取代有一个或多个R20；
或R18和R19与它们所连接的氮一起形成3至8元环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子且任选地取代有一个或多个R20；
R20在每次出现时选自卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、氧代、硝基、-COOH、-SO3H、-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C6-C12)-芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-NR28C(=O)NR28R29、-NR28C(=NR29)NR28R29、-SR28、-S(=O)(=NR28)R29、-S(-OH)R29、-S(=O)R29、-NR29CO2(C1-C6)-烷基、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-10)芳氧基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)-烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；
R22在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基和卤代(C1-C6)-烷基；
R22a在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基和卤代(C1-C6)-烷基；
R28和R29在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR38R39、-NR38R39、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR38R39、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR38R39、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR39)、-O-CR38R39-P(=O)(OH)(OR39)、-P(=O)(OH)(OR39)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)-烷基和卤代(C1-C6)-烷氧基；
或R28和R29与它们所连接的氮一起形成3至8元环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R38和R39在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基；
或R38和R39与它们所连接的氮一起形成3至8元环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子。
8.权利要求1的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中
m为1或2；
Q为CR2aR2或O；
T为(C1-C4)-烷基，其可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、2H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
U为键或O；
V为键或O；
环A为5至6元芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN和卤代(C1-C6)-烷基且所述杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
X为键、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基、(C5-10)-芳基、(C5-10)-芳氧基或(C5-10)-芳基-(C1-C6)-烷基，其中任何烷基和芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基氧基和卤代(C1-C6)-烷基；
Y为-(CR22R22a)n-W；
W为可任选地取代有一个或多个R20的杂芳基、
Figure FDA0000447802470000141
Figure FDA0000447802470000142
Figure FDA0000447802470000151
R2为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R2a为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R3为氢或(C1-C6)-烷基；
或R2和R3可任选地连接形成含有1至5个碳原子的连接基团，从而形成(C3-C7)-环烷基环、卤代(C3-C7)-环烷基环或芳基环；
R4在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基；
R4a在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基；
或R4与R4a可任选地连接形成含有1至2个碳原子的连接基团；
R5a为氢、卤素、C1-C6烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5b为氢、卤素、C1-C6烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5c为氢、卤素、C1-C6烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5d为氢、卤素、C1-C6烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
R5e为氢、卤素、C1-C6烷基或卤代(C1-C6)-烷基；
或R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的两个可与它们所连接的原子一起形成3至8元环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R6a为氢或C1-C6烷基；
R6b为氢或C1-C6烷基；
R6c为氢或C1-C6烷基；
n为0至2；
R18在每次出现时独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C12)-环烷基、(C5-10)-芳基、杂芳基或杂芳基(C1-C8)烷基，所述基团都可任选地取代有一个或多个R20且其中所述杂芳基为4至10元且含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R19在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-10)芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基；
或R18和R19与它们所连接的氮一起形成3至8元环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子且任选地取代有一个或多个R20；
R20在每次出现时选自卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、氧代、硝基、-COOH、-SO3H、-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C6-C12)-芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-NR28C(=O)NR28R29、-NR28C(=NR29)NR28R29、-SR28、-S(=O)(=NR28)R29、-S(-OH)R29、-S(=O)R29、-NR29CO2(C1-C6)-烷基、-NR28SO2R19、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-C6)-烷基、(C6-10)芳氧基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)-烷基和卤代(C1-C6)-烷氧基；
R22在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-10)芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基和卤代(C1-C6)-烷基；
R22a在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-10)芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基和卤代(C1-C6)-烷基；
R28和R29在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR38R39、-NR38R39、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR38R39、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR38R39、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR39)、-O-CR38R39-P(=O)(OH)(OR39)、-P(=O)(OH)(OR39)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)-烷基和卤代(C1-C6)-烷氧基；
或R28和R29与它们所连接的氮一起形成3至8元环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R38和R39在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基；
或R38和R39与它们所连接的氮一起形成3至8元环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子。
9.权利要求1的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中
m为1或2；
Q为CHR2；
T为(C1-C4)-烷基；
U为O；
V为键；
A为5至6元芳基或杂芳基，其中所述杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
X为键、(C5-10)-芳基或(C5-10)-芳基-(C1-C6)-烷基，其中任何芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基氧基和卤代(C1-C6)-烷基；
Y为-(CR22R22a)n-W；
W为
Figure FDA0000447802470000181
Figure FDA0000447802470000182
R2和R3为氢；
或R2和R3可任选地连接形成含有1至3个碳原子的连接基团，从而形成(C3-C5)-环烷基环、卤代(C3-C5)-环烷基环或芳基环；
R4和R4a为氢；
R5a为氢、卤素或C1-C6烷基；
R5b为氢、卤素或C1-C6烷基；
R5c为氢、卤素或C1-C6烷基；
R5d为氢、卤素或C1-C6烷基；
R5e为氢、卤素或C1-C6烷基；
R6a、R6b和R6c为氢；
n为0至2；
R18在每次出现时独立地为(C1-C8)烷基或(C3-C12)-环烷基，所述基团都可任选地取代有一个或多个R20；
R19在每次出现时独立地为氢或(C1-C6)-烷基；
R20在每次出现时选自卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、氧代、硝基、-COOH、-SO3H、-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C6-C12)-芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-NR28C(=O)NR28R29、-NR28C(=NR29)NR28R29、-SR28、-S(=O)(=NR28)R29、-S(-OH)R29、-S(=O)R29、-NR29CO2(C1-C6)-烷基、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-C6)-烷基、(C6-10)芳氧基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；
R22在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基或(C6-10)芳基；
R22a在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基或(C6-10)芳基；
R28和R29在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR38R39、-NR38R39、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR38R39、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR38R39、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR39)、-O-CR38R39-P(=O)(OH)(OR39)、-P(=O)(OH)(OR39)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；且
R38和R39在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基。
10.权利要求1的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中
m为1或2；
Q为CHR2；
T为(C1-C4)-烷基；
U为O；
V为键；
环A为苯基、吡唑基、四唑基、噻吩基或吡啶基；
X为键或(C5-10)-芳基-(C1-C6)-烷基，其中所述芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、(C3-C12)环烷基、(C3-C12)-环烷基氧基和卤代(C1-C6)-烷基；
Y为-(CR22R22a)n-W；
W为
Figure FDA0000447802470000201
Figure FDA0000447802470000202
Figure FDA0000447802470000211
R2、R3、R4和R4a为氢；
R5a为氢、Cl、F或甲基；
R5b为氢、Cl、F或甲基；
R5c为氢、Cl、F或甲基；
R5d为氢、Cl、F或甲基；
R5e为氢、Cl、F或甲基；
R6a、R6b和R6c为氢；
n为0至2；
R18在每次出现时独立地为(C1-C8)烷基，其可任选地取代有一个或多个R20；
R19在每次出现时独立地为氢或(C1-C6)-烷基；
R20在每次出现时选自卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、氧代、硝基、-COOH、-SO3H、-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C6-C12)-芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-NR28C(=O)NR28R29、-NR28C(=NR29)NR28R29、-SR28、-S(=O)(=NR28)R29、-S(-OH)R29、-S(=O)R29、-NR29CO2(C1-C6)-烷基、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-C6)-烷基、(C6-10)芳氧基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR29)、-O-CR28R29-P(=O)(OH)(OR29)、-P(=O)(OH)(OR29)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；
R22在每次出现时独立地为氢或(C1-C6)-烷基；
R22a在每次出现时独立地为氢或(C1-C6)-烷基；
R28和R29在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR38R39、-NR38R39、-O(C=O)-(C1-C6)-烷基、-O(C=O)NR38R39、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR38R39、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR39)、-O-CR38R39-P(=O)(OH)(OR39)、-P(=O)(OH)(OR39)、-S(=O)2OH、(C6-10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；且
R38和R39在每次出现时独立地为氢或(C1-C8)烷基。
11.权利要求1的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中所述化合物选自实施例中的一种。
12.一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐及药用载体。
13.权利要求12的药物组合物，其还包含治疗有效量的一种或多种其它治疗活性剂。
14.调节TGR5受体活性的方法，其包括向有此需要的哺乳动物患者给药治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐及任选的其它治疗剂。
15.对与TGR5受体活性相关的疾病或障碍的进展或发作进行预防、抑制或治疗的方法，其包括向需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者给药治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐及任选的其它治疗剂，其中
(a)所述疾病或障碍选自糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病、神经病、肾病、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心脏功能异常、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心脏性缺血、血管再狭窄和胰腺炎；且
(b)所述其它治疗剂选自抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病剂、抗神经病剂、抗肾病剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖症剂、抗血脂异常剂、抗血脂异常剂、抗高脂血症剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺炎剂、脂质降低剂、食欲抑制剂、心力衰竭治疗剂及外周动脉疾病治疗剂和抗炎剂。
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