JP2016505042A - Rock阻害剤としてのフタラジノンおよびイソキノリノン - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
本発明は、一般的に、Rhoキナーゼの阻害剤である新規フタラジノンおよびイソキノリノン化合物ならびにそれらのアナログ、それらを含有する組成物ならびにそれらを使用する方法(例えば、異常なRhoキナーゼ活性と関連のある疾患を治療または予防する方法)に関する。
Rhoキナーゼ(ROCK)は、セリン−スレオニンタンパク質キナーゼファミリーの一員である。ROCKは、2つの異性体形態、ROCK1およびROCK2の形態にて存在する(Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885−1893 (1996))。ROCKは、複数の細胞性シグナル伝達経路において重要な役割を担う低分子GTP−結合タンパク質(Gタンパク質)であるRhoAのエフェクター分子として同定されている。ROCKおよびRhoAは、複数の組織にわたり普遍的に発現している。RhoA/ROCKシグナル伝達経路は、様々な細胞機能、例えばACTIN(登録商標)組織化、細胞付着、細胞移動およびサイトカイン生成(Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446−456 (2003))に関与している。それは、平滑筋収縮を調節する際にも直接関与している(Somlyo, A.P., Nature, 389:908−911(1997))。その受容体の活性化により、RhoAは活性化されて、その後にROCKを活性化する。活性化したROCKは、ミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン−結合サブユニットをリン酸化して、ホスファターゼ活性を阻害して、収縮をもたらす。血管系における平滑筋の収縮により、血圧が上昇して、高血圧症へと至る。
本発明は、Rhoキナーゼの選択的阻害剤として有用である新規フタラジノンおよびイソキノリノン化合物ならびにそのアナログ、例えばその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
I.本発明の化合物
一態様において、本発明は、特に式(I)の化合物を提供する:
Mは、NおよびCR10から選択され;
Lは、−CR4R4C(O)−、−OC(O)−、−NR6C(O)−および−NR6−から選択され;
R1は、NR5R5、C3−10炭素環および4〜15員ヘテロ環(炭素原子とN、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され;ここで前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、1〜4つのR7で置換されている;
R2は、各々独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキル、−OH、−CH2OH、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、CN、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CO2H、−CH2CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−CO(C1−4アルキル)、−CH2NH2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−OCH2CO2H、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−C(=NH)NH2、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R3は、各々独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキル、−CH2OH、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、CN、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CO2H、−CH2CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−CO(C1−4アルキル)、−CH2NH2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−OCH2CO2H、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−C(=NH)NH2、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R4は、各々独立して、H、OH、NH2、CH2NH2、C1−4ハロアルキル、OCH2F、OCHF2、OCF3、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシ、CH2OH、CH2O(C1−4アルキル)、CH2CO2H、CH2CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキル、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R5は、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CR6R6)n−C3−10炭素環および−(CR6R6)n−4〜10員ヘテロ環(炭素原子とN、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、1〜4つのR7で置換されている;あるいは、
R5およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、1〜4つのR7で置換された4〜15員ヘテロ環を形成し;
R6は、各々独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R7は、各々独立して、H、=O、NO2、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環、−NHCO−炭素環、−NHCO−ヘテロ環、−(CH2)n−炭素環、および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子とN、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R8は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、−(CH2)n−C(O)C1−4アルキル、−(CH2)n−C(O)炭素環、−(CH2)n−C(O)ヘテロ環、−(CH2)n−C(O)NRaRa、−(CH2)n−C(O)O−アルキル、−(CH2)n−C(O)O−炭素環、−(CH2)n−C(O)O−ヘテロ環、−(CH2)n−SO2アルキル、−(CH2)nSO2炭素環、−(CH2)n−SO2ヘテロ環、−(CH2)n−SO2NRaRa、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;あるいは、
R8およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、0〜4つのR9で置換された4〜10員ヘテロ環を形成し;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO(C1−4アルキル)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)n炭素環、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)nNRaRa、−(CR10R10)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
R10は、HおよびC1−4アルキルから選択され;
Raは、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、Rc、CO2RcおよびCONHRcから選択されるか;あるいは、
RaおよびRaは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロ環を形成し、ここで前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
Rbは、各々独立して、=O、OH、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−C1−4アルキレン−O−P(O)(OH)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、−Rc、CORc、CO2RcおよびCONHRcから選択され;
Rcは、各々独立して、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニルおよび−(CH2)n−5〜6員ヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され;ここで各環部分は、0〜2つのRdで置換されている;
Rdは、各々独立して、=O、ハロゲン、−OH、C1−4アルキル、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシおよび−NHCO(C1−4アルキル)、ならびにヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子とを含有する)から選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3、および4から選択され;
pは、各々独立して、0、1、および2から選択される;
但し、
1)LがNHC(O)である場合、R1は、
以外であり;
2)LがNR6である場合、R1は1〜4つのR7で置換されたヘテロ環である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。
ここで、
Mは、CR10であり;
Lは、−CR4R4C(O)−、−OC(O)−、および−NR6C(O)−から選択され;
R1は、NR5R5、C3−10炭素環および4〜15員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され;ここで前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は1〜4つのR7で置換されている;
R3は、各々独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−4アルコキシから選択され;
R4はHであり;
R5は、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CR6R6)n−C3−10炭素環および4〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は1〜4つのR7で置換されている;あるいは、
R5およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、1〜4つのR7で置換された4〜15員ヘテロ環を形成し;
R7は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NR8R8、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R8は、各々独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシから選択され;
R10は、HおよびC1−4アルキルから選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3、および4から選択され;ならびに
pは、各々独立して、0、1、および2から選択され;
他の可変基は、上記式(I)に規定される。
Mは、NおよびCR10から選択され;
R5は、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CR6R6)n−C3−10炭素環、および−(CR6R6)n−4〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は1〜4つのR7で置換されている;あるいは、
R5およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、1〜4つのR7で置換された4〜10員ヘテロ環を形成し;
R7は、各々独立して、H、=O、NO2、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環、−NHCO−炭素環、−NHCO−ヘテロ環、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R8は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C(O)C1−4アルキル、C(O)炭素環、C(O)ヘテロ環、−(CH2)nC(O)NRaRa、C(O)O−アルキル、C(O)O−炭素環、C(O)O−ヘテロ環、SO2アルキル、SO2炭素環、SO2ヘテロ環、SO2NRaRa、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)(2−4)NRaRa、−(CR10R10)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
R10は、HおよびC1−4アルキルから選択され;
Raは、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、Rc、CO2RcおよびCONHRcから選択されるか;あるいは、
RaおよびRaは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロ環を形成し、ここで前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
Rbは、各々独立して、=O、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−C1−4アルキレン−O−P(O)(OH)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、−Rc、CORc、CO2RcおよびCONHRcから選択され;
Rcは、各々独立して、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および(CH2)n−5〜6員ヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され:ここで各環部分は、0〜2つのRdで置換されている;
Rdは、各々独立して、=O、ハロゲン、−OH、C1−4アルキル、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシおよび−NHCO(C1−4アルキル)、ならびにヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3、および4から選択され;
pは、各々独立して、0、1、および2から選択され;
他の可変基は、上記式(I)に規定されたものと同じである]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R5は、H、C1−4アルキル、−(CH2)n−C3−10炭素環、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−4〜10員ヘテロ環(
下記
他の可変基は、上記式(II)に規定されたとおりである、
の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R5およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、
R7は、各々独立して、H、=O、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−CH2NH2、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(C1−4アルキル)、−NHC(O)N(C1−4アルキル)2、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環、−NHCO−炭素環、−NHCO−ヘテロ環、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R8は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C(O)C1−4アルキル、C(O)炭素環、C(O)ヘテロ環、−(CH2)n−C(O)NRaRa、C(O)O−アルキル、C(O)O−炭素環、C(O)O−ヘテロ環、SO2アルキル、SO2炭素環、SO2ヘテロ環、SO2NRaRa、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;あるいは、
R8およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、0〜4つのR9で置換された4〜10員ヘテロ環を形成し;ならびに
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)(2−4)NRaRa、−(CR10R10)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
Raは、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、Rc、CO2RcおよびCONHRcから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロ環を形成し、ここで前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
Rbは、各々独立して、=O、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−C1−4アルキレン−O−P(O)(OH)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、−Rc、CORc、CO2RcおよびCONHRcから選択され;
Rcは、各々独立して、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、ならびに−(CH2)n−5〜6員ヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され;ここで各環部分は、0〜2つのRdで置換されている;ならびに
Rdは、各々独立して、=O、ハロゲン、−OH、C1−4アルキル、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシおよび−NHCO(C1−4アルキル)、ならびにヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され;
他の可変基は、上記式(II)に規定されたとおりである、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
Mは、NおよびCR10から選択され;
R5は、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CR6R6)n−C3−10炭素環、および(CR6R6)n−4〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、1〜4つのR7で置換されている;あるいは、
R5およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、1〜4つのR7で置換された4〜10員ヘテロ環を形成し;
R6は、各々独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R7は、各々独立して、H、=O、NO2、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環、−NHCO−炭素環、−NHCO−ヘテロ環、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R8は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C(O)C1−4アルキル、C(O)炭素環、C(O)ヘテロ環、−(CH2)n−C(O)NRaRa、C(O)O−アルキル、C(O)O−炭素環、C(O)O−ヘテロ環、SO2アルキル、SO2炭素環、SO2ヘテロ環、SO2NRaRa、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)(2−4)NRaRa、−(CR10R10)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
nは、各々独立して、0、1、2、3、および4から選択され;ならびに
pは、各々独立して、0、1、および2から選択され;
他の可変基は、上記式(I)に規定されたとおりである]
の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
Lは−NR6−であり;
R1は、1〜4つのR7で置換されたヘテロアリールである;
R7は、各々独立して、H、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
他の可変基は、上記式(I)に規定されるとおりである、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
Lは−NR6−であり;
R1は、
他の可変基は、上記式(I)に規定されるとおりである]
の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R1は、NR5R5、C3−10炭素環ならびに5〜10員ヘテロ環から選択される、ここで前記炭素環およびヘテロ環は1〜4つのR7で置換されている;
R5は、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CR6R6)n−C3−10炭素環および−(CR6R6)n−4〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、1〜4つのR7で置換されている;あるいは、
R5およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、1〜4つのR7で置換された4〜10員ヘテロ環を形成し;
R6は、各々独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R7は、各々独立して、H、=O、NO2、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環、−NHCO−炭素環、−NHCO−ヘテロ環、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R8は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C(O)C1−4アルキル、C(O)炭素環、C(O)ヘテロ環、−(CH2)n−C(O)NRaRa、C(O)O−アルキル、C(O)O−炭素環、C(O)O−ヘテロ環、SO2アルキル、SO2炭素環、SO2ヘテロ環、SO2NRaRa、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルケニル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)(2−4)NRaRa、−(CR10R10)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
nは、各々独立して、0、1、2、3、および4から選択され;
pは、各々独立して、0、1、および2から選択され;
他の可変基は、上記式(I)に規定されるとおりである]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R1は、
R7は、各々独立して、H、=O、NO2、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環、−NHCO−炭素環、−NHCO−ヘテロ環、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R8は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C(O)C1−4アルキル、C(O)炭素環、C(O)ヘテロ環、−(CH2)n−C(O)NRaRa、C(O)O−アルキル、C(O)O−炭素環、C(O)O−ヘテロ環、SO2アルキル、SO2炭素環、SO2ヘテロ環、SO2NRaRa、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;あるいは、
R8およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、0〜4つのR9で置換された4〜10員ヘテロ環を形成し;および
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)(2−4)NRaRa、−(CR10R10)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
Raは、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、Rc、CO2Rc,およびCONHRcから選択されるか;あるいは、
RaおよびRaは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロ環を形成し、ここで前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
Rbは、各々独立して、=O、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−C1−4アルキレン−O−P(O)(OH)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、−Rc、CORc、CO2Rc、およびCONHRcから選択され;
Rcは、各々独立して、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および(CH2)n−5〜6員ヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され;ここで各環部分は、0〜2つのRdで置換されている;ならびに
Rdは、各々独立して、=O、ハロゲン、−OH、C1−4アルキル、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシおよび−NHCO(C1−4アルキル)ならびにヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され;
他の可変基は、上記式(IV)に規定されたとおりである、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R1はNR5R5であり;
R5およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、1〜4つのR7で置換された4〜10員ヘテロ環を形成し;
R7は、各々独立して、H、=O、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(C1−4アルキル)、−NHC(O)N(C1−4アルキル)2、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CH2CONH2、−(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R8は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C(O)C1−4アルキル、C(O)炭素環、C(O)ヘテロ環、−(CH2)n−C(O)NRaRa、C(O)O−アルキル、C(O)O−炭素環、C(O)O−ヘテロ環、SO2アルキル、SO2炭素環、SO2ヘテロ環、SO2NRaRa、−(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;および
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)(2−4)NRaRa、−(CR10R10)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;ならびに、
他の可変基は、上記式(IV)に規定されたとおりである、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
Mは、NおよびCR10から選択され;
Lは、1〜2つのR4で置換されたC1−2アルキレンから選択され、ここで1つまたは両方の炭素原子およびそれらに結合している基が、O、NR6およびC(O)により置換されている;
R1は、NR5R5、C3−10炭素環および4〜15員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され;ここで前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は1〜4つのR7で置換されている;
R2は、各々独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキル、−OH、−CH2OH、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、CN、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CO2H、−CH2CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−CO(C1−4アルキル)、−CH2NH2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−OCH2CO2H、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−C(=NH)NH2、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R3は、各々独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキル、−CH2OH、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、CN、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CO2H、−CH2CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−CO(C1−4アルキル)、−CH2NH2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−OCH2CO2H、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−C(=NH)NH2,炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R4は、各々独立して、H、OH、NH2、CH2NH2、C1−4ハロアルキル、OCH2F、OCHF2、OCF3、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシ、CH2OH、CH2O(C1−4アルキル)、CH2CO2H、CH2CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキル、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R5は、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CR6R6)n−C3−10炭素環および−(CR6R6)n−4〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は1〜4つのR7で置換されている;あるいは、
R5およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、1〜4つのR7で置換された4〜15員ヘテロ環を形成し;
R6は、各々独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R7は、各々独立して、H、=O、NO2、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環、−NHCO−炭素環、−NHCO−ヘテロ環、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R8は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、−(CH2)n−C(O)C1−4アルキル、−(CH2)n−C(O)炭素環、−(CH2)n−C(O)ヘテロ環、−(CH2)n−C(O)NRaRa、−(CH2)n−C(O)O−アルキル、−(CH2)n−C(O)O−炭素環、−(CH2)n−C(O)O−ヘテロ環、−(CH2)n−SO2アルキル、−(CH2)nSO2炭素環、−(CH2)n−SO2ヘテロ環、−(CH2)n−SO2NRaRa、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;あるいは、
R8およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロ環を形成し、0〜4つのR9で置換されている;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO(C1−4アルキル)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)n炭素環、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)nNRaRa、−(CR10R10)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
R10は、HおよびC1−4アルキルから選択され;
Raは、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、Rc、CO2RcおよびCONHRcから選択されるか;あるいは、
RaおよびRaは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロ環を形成し、ここで前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
Rbは、各々独立して、=O、OH、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−C1−4アルキレン−O−P(O)(OH)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、−Rc、CORc、CO2RcおよびCONHRcから選択され;
Rcは、各々独立して、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および(CH2)n−5〜6員ヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され;ここで各環部分は、0〜2つのRdで置換されている;
Rdは、各々独立して、=O、ハロゲン、−OH、C1−4アルキル、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシおよび−NHCO(C1−4アルキル)ならびにヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、O、およびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3、および4から選択され;
pは、各々独立して、0、1、および2から選択される;
但し、
(1)LがNHC(O)である場合、R1は、
(2)LがNHである場合、R1は、
(3)LがOである場合、R1は
の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
Lは、−CR4R4C(O)−、−OC(O)−、−NR6C(O)−および−NR6−から選択され;
R1は、NR5R5、C3−10炭素環および4〜15員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され;ここで前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は1〜4つのR7で置換されている;
R2は、各々独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−4アルコキシから選択される、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキル、−OH、−CH2OH、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、CN、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CO2H、−CH2CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−CO(C1−4アルキル)、−CH2NH2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−OCH2CO2H、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−C(=NH)NH2、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R3は、各々独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキル、−CH2OH、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、CN、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CO2H、−CH2CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−CO(C1−4アルキル)、−CH2NH2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−OCH2CO2H、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−C(=NH)NH2、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R4は、各々独立して、H、OH、NH2、CH2NH2、C1−4ハロアルキル、OCH2F、OCHF2、OCF3、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシ、CH2OH、CH2O(C1−4アルキル)、CH2CO2H、CH2CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキル、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R5は、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CR6R6)n−C3−10炭素環および−(CR6R6)n−4〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は1〜4つのR7で置換されている;あるいは、
R5およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、1〜4つのR7で置換された4〜15員ヘテロ環を形成し;
R6は、各々独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R7は、各々独立して、H、=O、NO2、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環、−NHCO−炭素環、−NHCO−ヘテロ環、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R8は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、−(CH2)n−C(O)C1−4アルキル、−(CH2)n−C(O)炭素環、−(CH2)n−C(O)ヘテロ環、−(CH2)n−C(O)NRaRa、−(CH2)n−C(O)O−アルキル、−(CH2)n−C(O)O−炭素環、−(CH2)n−C(O)O−ヘテロ環、−(CH2)n−SO2アルキル、−(CH2)nSO2炭素環、−(CH2)n−SO2ヘテロ環、−(CH2)n−SO2NRaRa、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;あるいは、
R8およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロ環を形成し、0〜4つのR9で置換されている;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO(C1−4アルキル)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)n炭素環、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)nNRaRaおよび−(CR10R10)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
Raは、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、Rc、CO2RcおよびCONHRcから選択されるか;あるいは、
RaおよびRaは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロ環を形成し、ここで前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
Rbは、各々独立して、=O、OH、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−C1−4アルキレン−O−P(O)(OH)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、−Rc、CORc、CO2RcおよびCONHRcから選択され;
Rcは、各々独立して、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および(CH2)n−5〜6員ヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、O、およびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む);ここで各環部分は、0〜2つのRdで置換されている;
Rdは、各々独立して、=O、ハロゲン、−OH、C1−4アルキル、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシおよび−NHCO(C1−4アルキル)、ならびにヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、O、およびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3、および4から選択され;
pは、各々独立して、0、1、および2から選択される;
但し、
(1)LがNHC(O)である場合、R1は、
(2)LがNR6である場合、R1は1〜4つのR7で置換されたヘテロアリールである]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R5は、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CR6R6)n−C3−10炭素環および−(CR6R6)n−4〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は1〜4つのR7で置換されている;あるいは、
R5およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、1〜4つのR7で置換された4〜10員ヘテロ環を形成し;
R7は、各々独立して、H、=O、NO2、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環、−NHCO−炭素環、−NHCO−ヘテロ環、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R8は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C(O)C1−4アルキル、C(O)炭素環、C(O)ヘテロ環、−(CH2)nC(O)NRaRa、C(O)O−アルキル、C(O)O−炭素環、C(O)O−ヘテロ環、SO2アルキル、SO2炭素環、SO2ヘテロ環、SO2NRaRa、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)(2−4)NRaRa、−(CR10R10)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
Raは、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、Rc、CO2RcおよびCONHRcから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロ環を形成し、ここで前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
Rbは、各々独立して、=O、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−C1−4アルキレン−O−P(O)(OH)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、−Rc、CORc、CO2RcおよびCONHRcから選択され;
Rcは、各々独立して、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および(CH2)n−5〜6員ヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、O、およびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され;ここで各環部分は、0〜2つのRdで置換されている;
Rdは、各々独立して、=O、ハロゲン、−OH、C1−4アルキル、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシおよび−NHCO(C1−4アルキル)、ならびにヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、O、およびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3、および4から選択され;
pは、各々独立して、0、1、および2から選択され;
他の可変基は、上記式(V)に規定されたとおりである]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R5は、H、C1−4アルキル、−(CH2)n−C3−10炭素環、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−4〜10員ヘテロ環(ここで、
他の可変基は、上記式(V)に規定されたとおりである]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R5およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、
R7は、各々独立して、H、=O、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−CH2NH2、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(C1−4アルキル)、−NHC(O)N(C1−4アルキル)2、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環、−NHCO−炭素環、−NHCO−ヘテロ環、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R8は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C(O)C1−4アルキル、C(O)炭素環、C(O)ヘテロ環、−(CH2)n−C(O)NRaRa、C(O)O−アルキル、C(O)O−炭素環、C(O)O−ヘテロ環、SO2アルキル、SO2炭素環、SO2ヘテロ環、SO2NRaRa、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;あるいは、
R8およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、0〜4つのR9で置換された4〜10員ヘテロ環を形成し;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)(2−4)NRaRa、−(CR10R10)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
Raは、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、Rc、CO2Rc、およびCONHRcから選択されるか;あるいは、
RaおよびRaは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロ環を形成し、ここで前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
Rbは、各々独立して、=O、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−C1−4アルキレン−O−P(O)(OH)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、−Rc、CORc、CO2Rc、およびCONHRcから選択され;
Rcは、各々独立して、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および(CH2)n−5〜6員ヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、O、およびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され;ここで各環部分は、0〜2つのRdで置換されている;および
Rdは、各々独立して、=O、ハロゲン、−OH、C1−4アルキル、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシおよび−NHCO(C1−4アルキル)、ならびにヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、O、およびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され;
他の可変基は、上記式(VI)に規定されたとおりである]
の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R5は、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CR6R6)n−C3−10炭素環および−(CR6R6)n−4〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は1〜4つのR7で置換されている;あるいは、
R5およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、1〜4つのR7で置換された4〜10員ヘテロ環を形成し;
R6は、各々独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R7は、各々独立して、H、=O、NO2、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環、−NHCO−炭素環、−NHCO−ヘテロ環、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R8は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C(O)C1−4アルキル、C(O)炭素環、C(O)ヘテロ環、−(CH2)n−C(O)NRaRa、C(O)O−アルキル、C(O)O−炭素環、C(O)O−ヘテロ環、SO2アルキル、SO2炭素環、SO2ヘテロ環、SO2NRaRa、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)(2−4)NRaRa、−(CR10R10)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
nは、各々独立して、0、1、2、3、および4から選択され;ならびに
pは、各々独立して、0、1、および2から選択され;
他の可変基は、上記式(V)に規定されたとおりである]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
Lは−NR6−であり;
R7は、各々独立して、H、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
他の可変基は、上記式(V)に規定されたとおりである]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
Lは、−NR6−であり;ならびに
R1は、
他の可変基は、上記式(V)に規定されたとおりである]
の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R1は、NR5R5、C3−10炭素環および5〜10員ヘテロ環から選択される、前記炭素環およびヘテロ環は1〜4つのR7で置換されている;
R5は、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CR6R6)n−C3−10炭素環および−(CR6R6)n−4〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は1〜4つのR7で置換されている;あるいは、
R5およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、1〜4つのR7で置換された4〜10員ヘテロ環を形成し;
R6は、各々独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R7は、各々独立して、H、=O、NO2、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環、−NHCO−炭素環、−NHCO−ヘテロ環、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R8は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C2−4 アルケニル、C(O)C1−4アルキル、C(O)炭素環、C(O)ヘテロ環、−(CH2)n−C(O)NRaRa、C(O)O−アルキル、C(O)O−炭素環、C(O)O−ヘテロ環、SO2アルキル、SO2炭素環、SO2ヘテロ環、SO2NRaRa、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルケニル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)(2−4)NRaRa、−(CR10R10)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
nは、各々独立して、0、1、2、3、および4から選択され;
pは、各々独立して、0、1、および2から選択され;
他の可変基は、上記式(V)に規定されたとおりである]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R1は、
R7は、各々独立して、H、=O、NO2、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環、−NHCO−炭素環、−NHCO−ヘテロ環、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R8は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C(O)C1−4アルキル、C(O)炭素環、C(O)ヘテロ環、−(CH2)n−C(O)NRaRa、C(O)O−アルキル、C(O)O−炭素環、C(O)O−ヘテロ環、SO2アルキル、SO2炭素環、SO2ヘテロ環、SO2NRaRa、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;あるいは、
R8およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、0〜4つのR9で置換された4〜10員ヘテロ環を形成し;および
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)(2−4)NRaRa、−(CR10R10)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
Raは、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、Rc、CO2RcおよびCONHRcから選択されるか;あるいは、
RaおよびRaは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロ環を形成し、ここで前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
Rbは、各々独立して、=O、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−C1−4アルキレン−O−P(O)(OH)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、−Rc、CORc、CO2RcおよびCONHRcから選択され;
Rcは、各々独立して、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および(CH2)n−5〜6員ヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、O、およびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され;ここで各環部分は、0〜2つのRdで置換されている;および
Rdは、各々独立して、=O、ハロゲン、−OH、C1−4アルキル、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシおよび−NHCO(C1−4アルキル)、ならびにヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、O、およびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され;
他の可変基は、上記式(VIII)に規定されたとおりである]
の化合物を提供する、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R1は、NR5R5であり;
R5およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、1〜4つのR7で置換された4〜10員ヘテロ環を形成し;
R7は、各々独立して、H、=O、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(C1−4アルキル)、−NHC(O)N(C1−4アルキル)2、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CH2CONH2、−(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;
R8は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C(O)C1−4アルキル、C(O)炭素環、C(O)ヘテロ環、−(CH2)n−C(O)NRaRa、C(O)O−アルキル、C(O)O−炭素環、C(O)O−ヘテロ環、SO2アルキル、SO2炭素環、SO2ヘテロ環、SO2NRaRa、−(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている;および
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)(2−4)NRaRa、−(CR10R10)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;そして
他の可変基は、上記式(VIII)に規定されたとおりである]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
Lは、−NR6C(O)−から選択され;R1は、1〜4つのR7により置換されたC3−6シクロアルキルまたは1〜4つのR7により置換されたアリールであり;R7は、各々独立して、H、=O、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(C1−4アルキル)、−NHC(O)N(C1−4アルキル)2、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CH2CONH2、−(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
Lは、−NR6C(O)−から選択され;R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル(各々1〜4つのR7により置換された)であり;R7は、各々独立して、H、=O、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(C1−4アルキル)、−NHC(O)N(C1−4アルキル)2、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CH2CONH2、−(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
Lは−CR4R4C(O)−、−OC(O)−および−NR6C(O)−から選択され;R1は、NR5R5であり;R5は、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CR6R6)n−C3−10炭素環および−(CR6R6)n−4〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記炭素環およびヘテロ環は1〜4つのR7で置換されている、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
Lは、−CR4R4C(O)−、−OC(O)−および−NR6C(O)−から選択され;R1は、NR5R5であり;R5は、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CH2)n−C3−10炭素環、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−4〜10員ヘテロ環(これは、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
Lは、−CR4R4C(O)−、−OC(O)−および−NR6C(O)−から選択され;R1はNR5R5であり;R5およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、4〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)を形成して、ここで前記ヘテロ環は1〜4つのR7により置換される、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
Lは、−CR4R4C(O)−、−OC(O)−、および−NR6C(O)−から選択され;R1はNR5R5であり;R5およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、
R7は、各々独立して、H、=O、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(C1−4アルキル)、−NHC(O)N(C1−4アルキル)2、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CH2CONH2、−(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
Lは、−CR4R4C(O)−、−OC(O)−、および−NR6C(O)−から選択され;
R1は、
の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
Lは、−CR4R4C(O)−、−OC(O)−、および−NR6C(O)−から選択され;R1は、NR5R5、C3−10炭素環および4〜12員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され;ここで前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、1〜4つのR7で置換されている;R5は、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CR6R6)n−C3−10炭素環および−(CR6R6)n−4〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、1〜4つのR7で置換されている;あるいは、R5およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、1〜4つのR7で置換された4〜10員ヘテロ環を形成する、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
Lは、−CR4R4C(O)−、−OC(O)−および−NR6C(O)−から選択され;
R1は、C3−10炭素環および4〜12員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され;ここで前記炭素環およびヘテロ環は1〜4つのR7で置換されている;
R5は、各々独立して、H、C1−4アルキル、1〜4つのR7で置換された−(CR6R6)n−C3−10炭素環および−(CR6R6)n−4〜10員ヘテロ環(これは、
R5およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、
の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の実施形態において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む組成物を提供する。
本明細書および添付の請求項を通して、所定の化学式または化合物名には、全ての立体異性体ならびに光学異性体およびそのラセミ混合物(かかる異性体が存在する場合)を包含する。別段の記載がなければ、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)ならびにラセミ体が、本発明の範囲に包含される。C=C二重結合、C=N二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた本発明の化合物のなかに存在し得、かかる全ての安定な異性体は本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−(またはE−およびZ−)異性体も記載され、異性体の混合物または分割された異性体形態として単離され得る。本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体の形態で単離され得る。光学活性な形態は、ラセミ形態の分割または光学活性な出発物質からの合成により製造され得る。本発明の化合物の製造に用いられる全てのプロセスおよびそこで製造される全ての中間体は本発明の一部と見做される。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離することができる。プロセスの条件に依存して、本発明の最終生成物は遊離(中性)または塩の形態で得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の形態の両方が、本発明の範囲に包含される。望ましい場合、化合物のある形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく;塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく;本発明の化合物の異性体の混合物が、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物の遊離の形態およびその塩は、水素原子が該分子の別の部位に転位し、次いで該分子の該原子間の化学結合が再編成されるような複数の互変異性体の形態で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に包含されることは明らかであろう。
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) および Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309−396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard−Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113−191, Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1−38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);and
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).。
インビトロアッセイ
ROCK阻害剤としての本発明の化合物の有効性を、20 mM HEPES(pH 7.5)、20 mM MgCl2、0.015% Brij−35、4 mM DTT, 5 μm ATPおよび1.5 μm ペプチド基質(FITC−AHA−AKRRRLSSLRA−OH)を含むアッセイ(30 μL)で決定できる。DMSOの終濃度が<2%となるように、化合物をDMSOに溶解して、Rhoキナーゼ変種を用いて反応を開始した。インキュベーション後に、反応を、EDTAを加えてクエンチし、リン酸化および非リン酸化ペプチドを、LABCHIP(登録商標) 3000 Reader(Caliper Life Sciences)を用いて分離した。コントロールは、化合物を含有しないアッセイで構成され、バックグラウンドは、酵素および基質を含有するが、キナーゼ活性を阻害するために反応開始時からEDTAを含むアッセイで構成される。化合物を、用量反応形式で試験して、キナーゼ活性の阻害を、化合物の各濃度で計算した。阻害データを、曲線適合プログラムを用いて適合させてIC50を決定した;即ち、50%のキナーゼ活性を阻害するために必要な化合物の濃度。
本発明の化合物を、錠剤、カプセル剤(この各々には、徐放性放出または時間放出性製剤)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび乳濁液としてかかる経口投薬形態で投与できる。それらは、静脈内(ボーラスまたは点滴)、腹腔内、皮下または筋肉内形態、医薬品分野において当業者に周知の数多くの投薬形態を用いる全ての形態において投与され得る。それらは、単独で投与されるが、選択された投与経路および標準的な医薬的実施に基づいて、一般的には医薬担体と共に投与される。
本発明の化合物は、有機化学の当業者に利用できる方法により合成され得る(Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35−37(1981))。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームを以下に説明する。これらのスキームは、説明のためのものであり、本明細書に開示した化合物を製造するために使用できる当分野の技術の可能性を制限することを意味しない。本発明の化合物を製造するための様々な方法は、当業者には明らかであろう。さらに、合成における様々な工程を、目的とする化合物または化合物を得るために別の順番にて実施してもよい。
MS(ESI) m/z:223.9 (M+H)+;1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 11.57 (br. s., 1H), 8.24 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.88−7.83 (m, 1H), 7.79−7.75 (m, 1H), 7.61 (ddd, J=8.0, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H).
中間体17B:メチル 2−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2H−インダゾール−3−カルボキシレート
中間体19B:エチル 1−(オキセタン−3−イルメチル)−1H−インダゾール−3−カルボキシレート
カラム:CHIRALPAK(登録商標) AD−H,4.6x250mm,5μ
移動相:15% MeOH/85%CO2
フロー条件:2.0mL/分,150 Bar,35℃
検出器の波長:220nm
インジェクション詳細:10μL〜1mg/mL(MeOH中)
第1異性体:中間体25(24mg,38%). MS(ESI) 247.2 (M+H)+;1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 8.16 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J=7.7 Hz, 2H), 3.93 (td, J=8.1, 5.5 Hz, 1H), 3.82−3.71 (m, 2H), 3.62 (dd, J=8.9, 5.2 Hz, 1H), 3.05−2.86 (m, 1H), 2.12−1.90 (m, 1H), 1.87−1.66 (m, 1H).
アセトニトリル(3mL)および水(0.2mL)中の中間体56A(22mg,0.107mmol)の溶液に、K2CO3(59.0mg,0.427mmol)および2,2−ジメチルオキシラン(0.142mL,1.600mmol)を加えた。反応混合液を、30分間マイクロウェーブにより120℃に加熱した。追加の2,2−ジメチルオキシラン(0.142mL,1.60mmol)を加えて、混合液を、120℃で30分攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を、10gのカラム上に重層して、EtOAc/Hex(0〜40%)で溶出した;30%EtOAcで生成物を収集して、濃縮して、中間体56B(27mg,91%)を得た。MS(ESI) 279.3 (M+H)+.
MS(ESI) m/z:247.1 (M+H)+;1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.16−7.12 (m, 1H), 7.03 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.93 (br. s., 1H), 3.84 (tt, J=8.3, 4.0 Hz, 2H), 3.64−3.41 (m, 4H), 3.19 (ddd, J=13.2, 9.5, 3.3 Hz, 2H), 2.99 (t, J=8.5 Hz, 2H), 1.88−1.73 (m, 2H), 1.57−1.41 (m, 2H).
中間体113B:エチル 1−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボキシレート
MS(ESI) m/z:382.20 (M+H)+;1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.42−8.29 (m, 1H), 7.96−7.84 (m, 2H), 7.77−7.67 (m, 1H), 7.61−7.52 (m, 2H), 7.52−7.43 (m, 2H), 7.41−7.36 (m, 2H), 7.36−7.27 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.89 (s, 2H);分析的HPLC RT=1.51分(方法E),1.52分(方法F).
4−クロロフタラジン−1(2H)−オン(28mg,0.16mmol)、実施例69B(79mg,0.20mmol)およびリン酸カリウム(82mg,0.39mmol)に、ジオキサン(3mL)および水(0.33mL)を加えた。混合液を、脱気した(エバキュエートし、Ar(5x)でフラッシュした)。Pd(PPh3)4(9.0mg,7.8μmol)を加えて、次いで混合液を脱気した(2x)。この反応バイアルを密封して、マイクロ波反応器内において150℃で35分間加熱した。この反応混合液を濃縮して、次いで分取HPLCにより精製して、実施例69[8.2mg(10%)]を得た。MS(ESI) m/z:412.2 (M+H)+;1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.85 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.99−7.86 (m, 2H), 7.70 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 3.9 Hz, 2H), 7.44−7.30 (m, 6H), 7.29−7.19 (m, 1H), 4.13−3.97 (m, 1H), 3.97−3.76 (m, 1H), 3.72−3.59 (m, 1H), 3.55−3.42 (m, 2H), 2.42−2.26 (m, 1H), 2.17−1.99 (m, 1H);HPLC RT=1.73分 (方法E), 1.74分 (方法F).
実施例332:メチル 3−(3−((4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)フェニル)カルバモイル)−1H−インダゾール−1−イル)プロパノエート
実施例393:1−((1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
第1のピーク:エチル 1−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボキシレート(55mg,8.6%収率)、黄色固体。MS(ESI)m/z:262.2(M+H)+;1H NMR(400MHz, クロロホルム−d)d 7.47(ddd, J=8.3, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.40(dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.08(td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.01(dd, J=8.4, 1.1 Hz, 1H), 4.21(q, J=7.3 Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 2.62(s, 3H), 1.16(t, J=7.2 Hz, 3H).
第2のピーク:実施例405A(0.177g,28%収率)、黄色固体。MS(ESI)m/z:262.2(M+H)+;1H NMR δ 7.57−7.50(m, 1H), 7.36(dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.16−7.07(m, 2H), 4.46(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 2.42(s, 3H), 1.45(t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例411B:メチル 1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
無色のシロップ状物として実施例411B:(0.398g,2.093mmol,52.8%収率):ピーク2を〜45%EtOAcで溶出した。MS(ESI)m/z:190.9(M+H)+;1H−NMR:(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.51(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.87(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.29−5.94(m, 1H), 4.55(td, J=13.4, 4.3 Hz, 2H), 3.94(s, 3H);19F−NMR:(376 MHz, CDCl3)δ ppm −122.42(s, 2F).
Claims (19)
- 式(I):
Mは、NおよびCR10から選択され;
Lは、−CR4R4C(O)−、−OC(O)−、−NR6C(O)−および−NR6−から選択され;
R1は、NR5R5、C3−10炭素環および4〜15員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は1〜4つのR7で置換されており;
R2は、各々独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキル、−OH、−CH2OH、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、CN、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CO2H、−CH2CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−CO(C1−4アルキル)、−CH2NH2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−OCH2CO2H、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−C(=NH)NH2、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されており;
R3は、各々独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキル、−CH2OH、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、CN、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CO2H、−CH2CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−CO(C1−4アルキル)、−CH2NH2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−OCH2CO2H、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−C(=NH)NH2、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されており;
R4は、各々独立して、H、OH、NH2、CH2NH2、C1−4ハロアルキル、OCH2F、OCHF2、OCF3、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシ、CH2OH、CH2O(C1−4アルキル)、CH2CO2H、CH2CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキル、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されており;
R5は、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CR6R6)n−C3−10炭素環および−(CR6R6)n−4〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択される、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は1〜4つのR7で置換されているか;あるいは、
R5およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、1〜4つのR7で置換された4〜15員ヘテロ環を形成し;
R6は、各々独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R7は、各々独立して、H、=O、NO2、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環、−NHCO−炭素環、−NHCO−ヘテロ環、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されており;
R8は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、−(CH2)n−C(O)C1−4アルキル、−(CH2)n−C(O)炭素環、−(CH2)n−C(O)ヘテロ環、−(CH2)n−C(O)NRaRa、−(CH2)n−C(O)O−アルキル、−(CH2)n−C(O)O−炭素環、−(CH2)n−C(O)O−ヘテロ環、−(CH2)n−SO2アルキル、−(CH2)nSO2炭素環、−(CH2)n−SO2ヘテロ環、−(CH2)n−SO2NRaRa、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されているか;あるいは
R8およびR8は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、0〜4つのR9で置換された4〜10員ヘテロ環を形成し;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO(C1−4アルキル)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)n炭素環、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)nNRaRa、−(CR10R10)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
R10は、HおよびC1−4アルキルから選択され;
Raは、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、Rc、CO2RcおよびCONHRcから選択されるか;あるいは、
RaおよびRaは、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、4〜10員ヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
Rbは、各々独立して、=O、OH、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−C1−4アルキレン−O−P(O)(OH)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、−Rc、CORc、CO2RcおよびCONHRcから選択され;
Rcは、各々独立して、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および(CH2)n−5〜6員ヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され;各環部分は、0〜2つのRdで置換されている;
Rdは、各々独立して、=O、ハロゲン、−OH、C1−4アルキル、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシおよび−NHCO(C1−4アルキル)、ならびにヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む)から選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3および4から選択され;
pは、各々独立して、0、1および2から選択される;
但し、
LがNHC(O)である場合、R1は、
(式中、Xは、Nであるか、あるいは置換または非置換炭素原子である)以外であり;
LがNR6である場合、R1は1〜4つのR7により置換されたヘテロ環である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。 - Mが、CR10であり;
Lが、−CR4R4C(O)−、−OC(O)−および−NR6C(O)−から選択され;
R1が、NR5R5、C3−10炭素環および4〜15員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む)から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は1〜4つのR7で置換されており;
R3が、各々独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−4アルコキシから選択され;
R4が、Hであり;
R5が、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CR6R6)n−C3−10炭素環および4〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む)から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は1〜4つのR7で置換されており;あるいは、
R5およびR5が、それらに結合している窒素原子と共に一緒になって、1〜4つのR7で置換された4〜15員ヘテロ環を形成し;
R7は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NR8R8、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む)から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されており;
R8が、各々独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R9が、各々独立して、ハロゲン、OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシから選択され;
R10が、HおよびC1−4アルキルから選択され;
nが、各々独立して、0、1、2、3、および4から選択され;ならびに
pが、各々独立して、0、1、および2から選択される、
請求項1記載の化合物。 - 式(II):
Mは、NおよびCR10から選択され;
R5は、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CR6R6)n−C3−10炭素環および−(CR6R6)n−4〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む)から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は1〜4つのR7で置換されているか;あるいは、
R5およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、1〜4つのR7で置換された4〜10員ヘテロ環を形成し;
R7は、各々独立して、H、=O、NO2、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環、−NHCO−炭素環、−NHCO−ヘテロ環、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されており;
R8は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C(O)C1−4アルキル、C(O)炭素環、C(O)ヘテロ環、−(CH2)n C(O)NRaRa、C(O)O−アルキル、C(O)O−炭素環、C(O)O−ヘテロ環、SO2アルキル、SO2炭素環、SO2ヘテロ環、SO2NRaRa、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されており;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)(2−4)NRaRa、−(CR10R10)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
R10は、HおよびC1−4アルキルから選択され;
Raは、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、Rc、CO2RcおよびCONHRcから選択されるか;あるいは、
RaおよびRaは、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、4〜10員ヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
Rbは、各々独立して、=O、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−C1−4アルキレン−O−P(O)(OH)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、−Rc、CORc、CO2RcおよびCONHRcから選択され;
Rcは、各々独立して、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および(CH2)n−5〜6員ヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む)から選択され;各環部分は、0〜2つのRdで置換されており;
Rdは、各々独立して、=O、ハロゲン、−OH、C1−4アルキル、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシおよび−NHCO(C1−4アルキル)、ならびにヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む)から選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3、および4から選択され;
pは、各々独立して、0、1、および2から選択される]
を有する化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩である、請求項1記載の化合物。 - R5およびR5が、それらに結合している窒素原子と共に一緒になって、
R7が、各々独立して、H、=O、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−CH2NH2、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(C1−4アルキル)、−NHC(O)N(C1−4アルキル)2、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環、−NHCO−炭素環、−NHCO−ヘテロ環、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む)から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されており;
R8が、各々独立して、H、C1−4アルキル、C(O)C1−4アルキル、C(O)炭素環、C(O)ヘテロ環、−(CH2)n−C(O)NRaRa、C(O)O−アルキル、C(O)O−炭素環、C(O)O−ヘテロ環、SO2アルキル、SO2炭素環、SO2ヘテロ環、SO2NRaRa、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されているか;あるいは、
R8およびR8が、それらに結合している窒素原子と共に一緒になって、0〜4つのR9で置換された4〜10員ヘテロ環を形成し;ならびに
R9が、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)(2−4)NRaRa、−(CR10R10)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
Raが、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、Rc、CO2RcおよびCONHRcから選択されるか;あるいは、
RaおよびRaが、それらに結合している窒素原子と共に一緒になって、4〜10員ヘテロ環を形成し、ここで前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
Rbが、各々独立して、=O、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−C1−4アルキレン−O−P(O)(OH)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、−Rc、CORc、CO2RcおよびCONHRcから選択され;
Rcが、各々独立して、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニルおよび(CH2)n−5〜6員ヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む)からなる群から選択され;各環部分は、0〜2つのRdで置換されており;ならびに、
Rdが、各々独立して、=O、ハロゲン、−OH、C1−4アルキル、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシおよび−NHCO(C1−4アルキル)ならびにヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、O、およびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む)から選択される、
請求項3記載の化合物。 - 式(III):
[式中、
Mは、NおよびCR10から選択され;
R5は、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CR6R6)n−C3−10炭素環および−(CR6R6)n−4〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む)から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は1〜4つのR7で置換されているか;あるいは、
R5およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、1〜4つのR7で置換された4〜10員ヘテロ環を形成し;
R6は、各々独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R7は、各々独立して、H、=O、NO2、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環、−NHCO−炭素環、−NHCO−ヘテロ環、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されており;
R8は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C(O)C1−4アルキル、C(O)炭素環、C(O)ヘテロ環、−(CH2)n−C(O)NRaRa、C(O)O−アルキル、C(O)O−炭素環、C(O)O−ヘテロ環、SO2アルキル、SO2炭素環、SO2ヘテロ環、SO2NRaRa、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されており;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)(2−4)NRaRa、−(CR10R10)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
nは、各々独立して、0、1、2、3、および4から選択され;ならびに
pは、各々独立して、0、1、および2から選択される]
を有する化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩である、請求項1記載の化合物。 - Lが、−NR6−であり;
R1が、1〜4つのR7で置換されたヘテロアリールであり;
R7が、各々独立して、H、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されている、
請求項1記載の化合物。 - 式(IV):
R1は、NR5R5、C3−10炭素環および5〜10員ヘテロ環から選択され、前記炭素環およびヘテロ環が1〜4つのR7で置換されており;
R5は、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CR6R6)n−C3−10炭素環および−(CR6R6)n−4〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む)から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は1〜4つのR7で置換されているか;あるいは、
R5およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、1〜4つのR7で置換された4〜10員ヘテロ環を形成し;
R6は、各々独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R7は、各々独立して、H、=O、NO2、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環、−NHCO−炭素環、−NHCO−ヘテロ環、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されており;
R8は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C(O)C1−4アルキル、C(O)炭素環、C(O)ヘテロ環、−(CH2)n−C(O)NRaRa、C(O)O−アルキル、C(O)O−炭素環、C(O)O−ヘテロ環、SO2アルキル、SO2炭素環、SO2ヘテロ環、SO2NRaRa、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルケニル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されており;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)(2−4)NRaRa、−(CR10R10)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
nは、各々独立して、0、1、2、3、および4から選択され;
pは、各々独立して、0、1、および2から選択される]
を有する化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩である、請求項2記載の化合物。 - R1が、
R7は、各々独立して、H、=O、NO2、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環、−NHCO−炭素環、−NHCO−ヘテロ環、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されており;
R8は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C(O)C1−4アルキル、C(O)炭素環、C(O)ヘテロ環、−(CH2)n−C(O)NRaRa、C(O)O−アルキル、C(O)O−炭素環、C(O)O−ヘテロ環、SO2アルキル、SO2炭素環、SO2ヘテロ環、SO2NRaRa、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されるか;あるいは、
R8およびR8は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、0〜4つのR9で置換された4〜10員ヘテロ環を形成し;ならびに
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)(2−4)NRaRa、−(CR10R10)n−4〜10員ヘテロ環から選択される、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
Raは、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、Rc、CO2RcおよびCONHRcから選択されるか;あるいは、
RaおよびRaは、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、4〜10員ヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されており;
Rbは、各々独立して、=O、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−C1−4アルキレン−O−P(O)(OH)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、−Rc、CORc、CO2RcおよびCONHRcから選択され;
Rcは、各々独立して、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニルおよび(CH2)n−5〜6員ヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、O、およびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む)から選択され;各環部分は、0〜2つのRdで置換されており;ならびに
Rdは、各々独立して、=O、ハロゲン、−OH、C1−4アルキル、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシおよび−NHCO(C1−4アルキル)、ならびにヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む)から選択される]
から選択される、請求項9記載の化合物。 - R1がNR5R5であり;
R5およびR5が、それらに結合している窒素原子と共に一緒になって、1〜4つのR7で置換された4〜10員ヘテロ環を形成し;
R7が、各々独立して、H、=O、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(C1−4アルキル)、−NHC(O)N(C1−4アルキル)2、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CH2CONH2、−(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む)から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されており;
R8が、各々独立して、H、C1−4アルキル、C(O)C1−4アルキル、C(O)炭素環、C(O)ヘテロ環、−(CH2)n−C(O)NRaRa、C(O)O−アルキル、C(O)O−炭素環、C(O)O−ヘテロ環、SO2アルキル、SO2炭素環、SO2ヘテロ環、SO2NRaRa、−(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのR9で置換されており;ならびに
R9が、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)(2−4)NRaRa、−(CR10R10)n−4〜10員ヘテロ環から選択されており、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4つのRbで置換されている、
請求項9記載の化合物。 - 請求項1〜11のいずれか1項記載の1以上の化合物、ならびに医薬上許容し得る担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 治療に使用するための、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物。
- 異常なRhoキナーゼ活性と関連のある疾患の予防および/または治療のための、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 疾患が、心血管疾患、平滑筋関連疾患、線維性疾患、炎症性疾患、神経障害性疾患、腫瘍疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項14記載の使用。
- 心血管疾患が、狭心症、アテローム性動脈硬化症、卒中、脳血管疾患、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管性疾患、狭窄症、血管痙攣、高血圧症および肺高血圧症からなる群から選択される、請求項15記載の使用。
- 平滑筋関連疾患が、緑内障、***不全および気管支喘息からなる群から選択される、請求項15記載の使用。
- 自己免疫疾患が、リウマチ関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、過敏性大腸症候群および全身性硬化症からなる群から選択される、請求項15記載の使用。
- (a)標的細胞および請求項1に記載の化合物を含む組成物を提供すること;ならびに
(b)標的細胞が組成物と結合して標的細胞内のRhoキナーゼ活性を阻害できるような条件下において、標的細胞を組成物に暴露することを特徴とする、
Rhoキナーゼ活性を阻害する方法。
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