CN110041328A - 一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法 - Google Patents

一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑羧酸的制备方法，其特征是，包括以下步骤：将5‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶溶于溶剂中，在路易斯酸的存在下，与酰基化试剂反应得到5‑氟‑3‑三氯乙酰基‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶；5‑氟‑3‑三氯乙酰基‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶在碱性条件下，0℃~30℃下，在溶剂中水解得到5‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑羧酸。本发明的一种5‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑羧酸的制备方法，共两步反应，操作步骤简单，收率可达67%，同时，本发明的反应条件温和，操作简便，产品无需柱层析纯化，适于大规模制备5‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑羧酸。

Description

一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法，属于精细化工和医药中间体合成技术领域。
背景技术
5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸是重要的药用中间体,可以用于合成一类5-羟色胺3型（5-HT3）受体拮抗剂。5-HT3受体在中枢神经***中涉及呕吐反射，疼痛处理，认知和焦虑控制的区域中表达，并且在诸如呕吐，偏头痛，药物成瘾和焦虑和抑郁等精神性疾病的发病机理中起着重要作用。目前，市场上5-HT3拮抗剂已用于治疗呕吐或肠易激综合征。
含氟化合物的合成一直是化学领域，医药领域的热门研究方向之一。由于C-F键键能的稳定性，含氟化合物对应其母核在体内降解较慢，因此含氟的药物通常在体内有更好的代谢稳定性。同时，由于氟化物有更高的亲脂性，氟取代的药物通常能更好地被身体吸收，因而有更好的生物利用度。医药市场，特别是新药开发领域，对含氟化合物的需求与日俱增。
因此，5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸有广阔的市场前景。开发一条操作简便，路线短，收率高，适宜规模化生产的合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法，反应步骤少、产率高。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
（1）将5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，在路易斯酸的存在下，与酰基化试剂反应得到5-氟-3-三氯乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
（2）5-氟-3-三氯乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在碱性条件下，0℃~30℃下，在溶剂中水解得到5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸；
反应过程为：
。
通过采用上述技术方案，两步制备得到5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸，操作步骤简单。
优选地，所述步骤（1）中的酰基化试剂为三氯乙酰氯。
优选地，所述步骤（1）中的5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和酰基化试剂的摩尔比为1.0 ：2.5 ~ 1.0 ：3.5。
通过采用上述技术方案，采用一定摩尔比的5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和酰基化试剂进行反应，有利于反应的进行和后处理。
优选地，所述步骤（1）中的路易斯酸为无水三氯化铝。
通过采用上述技术方案，采用无水三氯化铝作为分子型路易斯酸，在无水三氯化铝存在的条件下，酰氯化反应条件温和。
优选地，所述步骤（1）中的5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和路易斯酸的摩尔比为1.0 ：2.5 ~ 1.0 ：3.5。
优选地，所述步骤（1）中的溶剂为二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷中的一种或几种混合物。
通过采用上述技术方案，采用廉价易得的溶剂使得化合物在溶剂中发生反应，促进化合物基团间的相互作用。
优选地，所述步骤（1）中的反应温度为0℃~ 30℃。
优选地，所述步骤（2）中的碱性条件中的碱为Li2CO3, Na2CO3，K2CO3，Cs2CO3, LiOH,NaOH, KOH, CsOH中的一种或几种混合物。
优选地，所述步骤（2）中的溶剂为水或者水与有机溶剂的混合物。
优选地，所述有机溶剂为***，四氢呋喃，1，4-二氧六环，乙醇或甲醇中的一种。
通过采用上述技术方案，采用与水互溶的有机溶剂有利于形成均一溶剂，使得水解反应速度更快。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
（1）本发明的一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法，共两步反应，操作步骤简单，收率可达67%；
（2）本发明的一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法，反应条件温和，操作简便，产品无需柱层析纯化，适于大规模制备5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸。
附图说明
图1是本发明的5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的1HNMR图。
具体实施方式
下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
（1）将5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，在路易斯酸的存在下，与酰基化试剂反应得到5-氟-3-三氯乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
（2）5-氟-3-三氯乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在碱性条件下，0℃~30℃下，在溶剂中水解得到5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸；
反应过程为：
。
实施例1
（1）5-氟-3-三氯乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成：
将5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（100 g，0.735 mol, 1.0 equiv.）溶于700 ml二氯甲烷中，分批加入无水三氯化铝（293.8 g，2.21 mol,3.0 equiv.），控温10℃以下。滴加三氯乙酰氯（400.9 g，2.21 mol, 3.0 equiv.），滴完之后于30℃反应3h，将体系缓慢倾入2L冰水中，加入二氯甲烷 500 ml，垫硅藻土过滤，分液，有机相浓缩得165.4 g粗品，直接投下一步。
（2）5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的合成：
将上述得到的5-氟-3-三氯乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（165.4 g）分散于1L 10%氢氧化钾水溶液中，室温反应12小时，TLC显示反应完成，盐酸调pH至3，充分搅拌，过滤，烘干得粉色固体89.65 g。
两步总收率为67.7%。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ（ppm）: 12.64（s，1H），8.32（s，1H），8.24（t，J =3.52 Hz, 1H）,8.03（d，J = 9.24 Hz, 1H）。
实施例2
（1）5-氟-3-三氯乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成：
将5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（6.81g，50 mmol, 1.0 equiv.）溶于50 ml 1,2-二氯乙烷，分批加入无水三氯化铝（16.67 g，125 mmol,2.5 equiv.），控温10℃以下。滴加三氯乙酰氯（22.72 g，125 mmol, 2.5 equiv.），滴完之后于0℃反应3h，将体系缓慢倾入300 ml冰水中，垫硅藻土过滤，分液，有机相浓缩得10.38 g粗品，直接投下一步。
（2）5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的合成：
将上述得到的5-氟-3-三氯乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（10.38 g）分散于100 ml15%碳酸钠水溶液和50mL 1，4-二氧六环的混合溶液中，加热至60℃反应12小时，TLC显示反应完成，盐酸调pH至3，充分搅拌，过滤，烘干得粉色固体4.13 g。
两步总收率为45.8%。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ（ppm）: 12.64（s，1H），8.32（s，1H），8.24（t，J =3.52 Hz, 1H）,8.03（d，J = 9.24 Hz, 1H）。
实施例3
（1）5-氟-3-三氯乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成：
将5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（6.81g，50 mmol, 1.0 equiv.）溶于50 ml氯仿，分批加入无水三氯化铝（23.338 g，175 mmol,3.5 equiv.），控温10℃以下。滴加三氯乙酰氯（31.808 g，175 mmol, 3.5 equiv.），滴完之后于15℃反应3h，将体系缓慢倾入300 ml 冰水中，垫硅藻土过滤，分液，有机相浓缩得11.75 g粗品，直接投下一步。
（2）5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的合成：
将上述得到的5-氟-3-三氯乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（11.75 g）分散于50 ml15%碳酸钾水溶液和50mL四氢呋喃的混合溶液中，加热至60℃反应12小时，TLC显示反应完成，盐酸调pH至3，充分搅拌，过滤，烘干得粉色固体6.02 g。
两步总收率为66.9%。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ（ppm）: 12.64（s，1H），8.32（s，1H），8.24（t，J =3.52 Hz, 1H）,8.03（d，J = 9.24 Hz, 1H）。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
（1）将5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，在路易斯酸的存在下，与酰基化试剂反应得到5-氟-3-三氯乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
（2）5-氟-3-三氯乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在碱性条件下，0℃~30℃下，在溶剂中水解得到5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸；
反应过程为：
。
2.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法，所述步骤（1）中的酰基化试剂为三氯乙酰氯。
3.根据权利要求1或2所述的一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法，所述步骤（1）中的5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和酰基化试剂的摩尔比为1.0 ：2.5 ~ 1.0 ：3.5。
4.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法，所述步骤（1）中的路易斯酸为无水三氯化铝。
5.根据权利要求1或4所述的一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法，所述步骤（1）中的5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和路易斯酸的摩尔比为1.0 ：2.5 ~ 1.0 ：3.5。
6.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法，所述步骤（1）中的溶剂为二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷中的一种或几种混合物。
7.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法，所述步骤（1）中的反应温度为0℃~ 30℃。
8.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法，所述步骤（2）中的碱性条件中的碱为Li2CO3, Na2CO3，K2CO3，Cs2CO3, LiOH, NaOH, KOH, CsOH中的一种或几种混合物。
9.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法，所述步骤（2）中的溶剂为水或者水与有机溶剂的混合物。
10.根据权利要求9所述的一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法，所述有机溶剂为***，四氢呋喃，1，4-二氧六环，乙醇或甲醇中的一种。
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