CN108530365B - 1,4-萘醌/蒽醌咪唑衍生物及其制备和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1,4‑萘醌/蒽醌咪唑衍生物及其制备和用途；1,4‑萘醌咪唑衍生物结构式如：
或
1,4‑蒽醌咪唑衍生物结构式如：
或
其中，R为异丙基，叔丁基，环丙基，2‑甲氧基乙基，环己基、吡嗪‑2‑甲基，3‑甲基‑2‑丁烯基，2‑丙炔基，乙氰基；R1为H、NO2或NH2；R2、R3、R6、R7分别为烷基、烯基、(取代)苯基、杂芳基；X1为I、PF6、OTf、Br、Cl、MeSO3或OTs；R4为H，烷基、烯基、(取代)苯基，杂芳基；R5、R8为H或甲基；X2为Cl，Br，I，PF6，OTf，OTs，OMs，ClO4。该衍生物结构新颖，体外试验显示出良好的肿瘤细胞生长抑制活性,可用于肿瘤的治疗。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一类1,4-萘醌咪唑衍生物、1,4-蒽醌咪唑衍生物及其制备和用途。
背景技术
含有醌类的化合物在自然界中广泛存在，其中很多具有良好的生物活性，如阿霉素和撕裂霉素C可以作为临床中应用的化疗药物用来治疗多种癌症，紫草素及其衍生物则具有抗炎，抗癌，抗病毒，抗血栓，降血糖，保护肝脏等多种生物活性。合成类含醌药物也有非常广泛的应用，如多柔比星和表柔比星也都是非常好的一线抗癌药物。近年来，含醌类活性物质抗癌活性研究引人关注。氮杂环卡宾是一类活性非常优异、应用非常广泛的金属有机催化剂配体及小分子催化剂，具有高效，易得，易修饰，廉价等特点。这与药物分子的特征高度重合。
现有文献报道的关于醌类咪唑衍生物的结构修饰主要有两种，一是偶然性的、不成***的单取代咪唑产物的零星开发(美国专利，US 20090163545A1 20090625；国际专利，WO 2009023773A2 20090219，WO 2012149523A1 20121101),二是在萘醌咪唑2位引入固定基团后再进行咪唑结构修饰，合成2-位取代的萘醌类咪唑非卡宾前体衍生物(日本专利，JP2014156400A 20140829；美国专利，US 20150086535A1 20150326；国际专利，2001060803A120010823，2004092160A1 20041028，2012161177A1 20121129，2013148649A1 20131003，2014142220A1 20140918)。本发明运用学科融合思维，将醌类化合物与卡宾有机结合，首次设计并合成出一系列高效的抗癌活性1,4-萘醌咪唑衍生物、1,4-蒽醌咪唑衍生物。
发明内容
本发明的目的在于提供一类1,4-萘醌咪唑衍生物、1,4-蒽醌咪唑衍生物及其制备和用途。这些化合物结构新颖，易于制备，体外试验显示出良好的抗肿瘤活性。
本发明的目的是通过以下的技术方案来实现的：
第一方面，本发明涉及一种1,4-萘醌咪唑衍生物,其结构式如式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示：
其中，R为异丙基、叔丁基、环丙基、2-甲氧基乙基、环己基、吡嗪-2-甲基、3-甲基-2-丁烯基、2-丙炔基或乙氰基；R1为H、NO2或NH2；R2为烷基、杂烷基、烯基、炔基、苯基、取代苯基或杂芳基，R3为烷基、杂烷基、烯基、炔基、苯基、取代苯基或杂芳基，X 1为I、PF6、OTf、Br、Cl、MeSO3或OTs。
优选的，所述烷基为碳原子数为1～20的烷基；所述杂烷基为碳原子数为3-20，杂原子选自N、O、S、P、Si或Se杂烷基；所述烯基为碳原子数为3～20的烯基；所述炔基为碳原子数为3～20的炔基；所述取代苯基为碳原子数为6-18，取代基为硝基，氨基，羟基、羧基、氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、或三氟甲基的取代芳基；所述杂芳基为碳原子数为4-20，杂原子选自N、O、S、B、Si或P的杂芳基。
优选的，所述结构式(Ⅱ)的1,4-萘醌咪唑衍生物是以1,4-萘醌咪唑为骨架，咪唑环上的正电荷在两个N之间共振的咪唑盐。
优选的，R1为H或NO2；R2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、2-甲氧基乙基、苄基或苯基，R3为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、2-甲氧基乙基、苄基或苯基。
第二方面，本发明还涉及一种前述的1,4-萘醌咪唑衍生物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
S1、以二氯甲烷或三氯甲烷做溶剂，2,3-二邻苯二甲酰亚胺基萘醌与环丙基胺发生取代反应，生成2-邻苯二甲酰亚胺基-3-环丙基氨基萘醌；
或以四氢呋喃溶剂，在三乙胺存在的条件下，2-乙酰胺基-3-氯萘醌与烷基胺发生氯上的取代反应，生成2-乙酰胺基-3-烷胺基取代的萘醌衍生物；
或以四氢呋喃溶剂，在三乙胺存在的条件下，2-三氟乙酰胺基-3-氯萘醌与芳基胺发生取代反应，生成2-三氟乙酰胺基-3-芳胺基取代的萘醌衍生物；
所述2-邻苯二甲酰亚胺基-3-环丙基氨基萘醌、2-乙酰胺基-3-烷胺基取代的萘醌衍生物或2-三氟乙酰胺基-3-芳胺基取代的萘醌衍生物在水合肼存在下脱除2位的保护基团，得到的2-氨基-3-胺基衍生物；然后在回流条件下与原甲酸三乙酯反应关环，即得所述1,4-萘醌咪唑衍生物(I)；
或以二甲基亚砜为溶剂，在氢氧化钾存在下，萘醌咪唑与卤代烃发生取代反应，即得所述1,4-萘醌咪唑衍生物(I)；
S2、以乙腈为溶剂，在碳酸氢钠存在下，2,3-二氯萘醌与N,N’-二苯基乙二亚胺发生加成反应，即所得述1,4-萘醌咪唑衍生物(II)；
或所述1,4-萘醌咪唑衍生物(I)与卤代烃发生取代反应，即得所述1,4-萘醌咪唑衍生物(II)；
或所述1,4-萘醌咪唑衍生物(I)与磺酸酯发生取代反应，即得所述1,4-萘醌咪唑衍生物(II)；
或以乙腈为溶剂，在氢氧化钾存在下，萘醌咪唑与卤代烃发生两次取代反应，即得所述1,4-萘醌咪唑衍生物(II)；
或以N,N-二甲基甲酰胺/甲苯为溶剂，在钠氢存在下，萘醌咪唑与卤代烃发生两次取代反应，即得所述1,4-萘醌咪唑衍生物(II)。
优选的，步骤S1中，
所述2,3-二邻苯二甲酰亚胺基萘醌、环丙基胺的摩尔比为1:10～1:50；
所述2-乙酰胺基-3-氯萘醌、烷基胺(优选的，所述烷基胺选自叔丁胺、环己基胺和吡嗪-2甲胺)的摩尔比为1:2～1:20；
所述2-三氟乙酰胺基-3-氯萘醌、芳基胺(优选的，芳基胺选自苯胺，2,4,6-三甲基苯胺和2,6-二异丙基苯胺)的摩尔比为1:20～1:50；
所述2-邻苯二甲酰亚胺基-3-环丙基氨基萘醌、水合肼的摩尔比1:20～1:50；
所述2-乙酰胺基-3-烷胺基取代的萘醌衍生物、水合肼的摩尔比1:20～1:50；
所述2-三氟乙酰胺基-3-芳胺基取代的萘醌衍生物、水合肼的摩尔比为1:50～1:100；
所述萘醌咪唑、氢氧化钾、卤代烃的摩尔比为1:1.5:3～1:2:5。
优选的，所述卤代烃选自碘代异丙烷、1-碘-2-甲氧基乙烷、碘代环己烷、5-碘-2甲基-戊-2-烯、溴丙炔、溴乙腈。
优选的，步骤S2中，所述2,3-二氯萘醌、N,N’-二苯基-乙二亚胺、碳酸氢钠的摩尔比1:1.1:1.5～1:1.5:2。
优选的，步骤S2中，所述1,4-萘醌咪唑衍生物(I)、卤代烃的摩尔比1:5～1:20。所述卤代烃选自碘代正丁烷、碘代异丙烷、1-碘-2-甲氧基乙烷、碘甲烷。
优选的，步骤S2中，所述1,4-萘醌咪唑衍生物(I)、磺酸酯的摩尔比1:5～1:20。所述磺酸酯选自三氟甲磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯。
优选的，步骤S2中，所述萘醌咪唑、氢氧化钾、卤代烃摩尔比1:1.5:10～1:2:50。所述卤代烃选自碘甲烷、苄基溴、碘乙烷。
优选的，步骤S2中，所述萘醌咪唑、卤代烃、钠氢的摩尔比1:2.5:1.5～1:10:2。所述卤代烃选自碘甲烷、苄基溴、碘乙烷。
第三方面，本发明还涉及一种前述的1,4-萘醌咪唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
优选的，所述肿瘤为乳腺癌、***或非小细胞肺癌。
第四方面，本发明涉及一种1,4-蒽醌咪唑衍生物；其结构式如式(Ⅲ)或(Ⅳ)所示：
R4为H、烷基、杂烷基、烯基、炔基或苯基，取代苯基或杂芳基；R5为H或甲基，R6为烷基、杂烷基、烯基、苯基、取代苯基、苯甲酰基、取代芳甲酰甲基、杂芳甲酰甲基或杂芳基，R7为烷基、杂烷基、烯基、苯基、取代苯基、苯甲酰甲基、取代芳甲酰甲基、杂芳甲酰甲基或杂芳基，R8为H或甲基，X 2为Cl、Br、I、PF6、OTf、OTs、OMs或ClO4。
优选的，所述烷基为碳原子数为1～20的烷基；所述杂烷基为碳原子数为3-20，杂原子选自N、O、S、P、Si或Se杂烷基；所述烯基为碳原子数为3～20的烯基；所述炔基为碳原子数为3～20的炔基；所述取代苯基为碳原子数为6-18，取代基为硝基，氨基，羟基、羧基、氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、或三氟甲基的取代芳基；所述取代芳甲酰甲基为碳原子数为7-19，取代基为硝基，氨基，羟基、羧基、氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、或三氟甲基的取代芳甲酰甲基；所述杂芳甲酰甲基为碳原子数为4-20，杂原子选自N、O、S、B、Si或P的杂芳甲酰甲基；所述杂芳基为碳原子数为4-20，杂原子选自N、O、S、B、Si或P的杂芳基。
优选的，所述结构式(Ⅲ)的1,4-蒽醌咪唑衍生物是以1,4-蒽醌咪唑为骨架的单取代咪唑化合物；所述结构式(Ⅳ)的1,4-蒽醌咪唑衍生物是以1,4-蒽醌咪唑为骨架，咪唑环上的正电荷在两个N之间共振的咪唑盐。
优选的，R4为甲基、乙基、正丁基或丙炔基，R6为甲基、吡嗪甲基、4-硝基苯甲酰甲基或2-噻吩甲酰甲基，R7为甲基、异丁基或2-甲氧基乙基，X 2为Br或I。
第五方面，本发明还涉及一种前述的1,4-蒽醌咪唑衍生物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
A1、2,3-二氨基-1,4-蒽醌为原料，与甲酸或乙酸发生缩合反应，生成1,4-蒽醌咪唑或2-甲基-1,4-蒽醌咪唑；
A2、所述1,4-蒽醌咪唑或2-甲基-1,4-蒽醌咪唑在氢氧化钾存在下，以二甲基亚砜为溶剂，与卤代烃发生取代反应，即得所述1,4-蒽醌咪唑衍生物(III)；
A3、所述1,4-蒽醌咪唑衍生物(III)与卤代烃发生取代反应，即得所述1,4-蒽醌咪唑衍生物(IV)；
或所述1,4-蒽醌咪唑(III)与磺酸酯发生取代反应，即得所述1,4-蒽醌咪唑衍生物(IV)。
优选的，步骤A1中，所述2,3-二氨基-1,4-蒽醌与甲酸或乙酸的摩尔比为1:265～1:870。
优选的，步骤A2中，所述1,4-蒽醌咪唑或2-甲基-1,4-蒽醌咪唑、氢氧化钾、卤代烃的摩尔比为1:1.5:1.7～1:2.5:5。所述卤代烃选自碘甲烷、碘乙烷、碘代正丁烷或溴丙炔。
优选的，步骤A3中，所述1,4-蒽醌咪唑衍生物(III)、卤代烃的摩尔比为1:1.5～1:20；所述1,4-蒽醌咪唑衍生物(III)、磺酸酯的摩尔比为1:1.5～1:20。所述卤代烃选自碘甲烷、碘代异丁烷、对硝基苯甲酰甲基溴、2-噻吩甲酰甲基溴、溴代乙基甲基醚或溴甲基吡嗪。
第六方面，本发明还涉及一种前述的1,4-蒽醌咪唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
优选的，所述肿瘤为乳腺癌、***或非小细胞肺癌。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、本发明***性的对1,4-萘醌、1,4-蒽醌咪唑进行修饰，得到了一系列结构新颖的1,4-萘醌咪唑衍生物、1,4-蒽醌咪唑衍生物。
2、本发明采用探索的新制备方法，合成更简单，原料更加易得，成本低廉且适宜大规模制备。
3、本发明所制备的1,4-萘醌咪唑衍生物、1,4-蒽醌咪唑衍生物体外试验显示出良好的肿瘤细胞生长抑制活性，并表现出优异的选择性，具有良好的抗肿瘤应用前景。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为单取代1,4-萘醌咪唑衍生物(结构式I)的制备过程示意图；
图2为1,4-萘醌咪唑衍生物(结构式II)的制备过程示意图；
图3为单取代1,4-蒽醌咪唑衍生物(结构式Ⅲ)的制备过程示意图；
图4为1,4-蒽醌咪唑衍生物(结构式Ⅳ)的制备过程示意图；
图5为1,4-萘醌咪唑衍生物、1,4-蒽醌咪唑衍生物制备过程总示意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
本实施例涉及一系列1,4-萘醌咪唑衍生物，其结构式如式(Ⅰ)、(Ⅱ)所示：
其中，R、R1、R2、X1如表1所示的限定。
一、Ⅰ系列单取代1,4-萘醌咪唑衍生物的制备：
本发明的1,4-萘醌咪唑衍生物、1,4-蒽醌咪唑衍生物制备过程总示意图如图5所示，其中，Ⅰ系列单取代1,4-萘醌咪唑衍生物的制备路线示意图如图1所示；Ⅰ系列单取代1,4-萘醌咪唑衍生物的制备方法如下：
1.将萘醌咪唑溶于二甲基亚砜(DMSO)中，加入1.5～2当量(摩尔当量，以下各处提到的当量也均为摩尔当量)的氢氧化钾(KOH),室温下搅拌15分钟后，温度升至20～80℃后，滴入3～5当量相应的卤代烃，薄层层析(TLC)显示原料反应完全后，加入去离子水，二氯甲烷萃取，保留有机相，无水硫酸钠干燥后，滤出干燥剂，蒸除溶剂。柱层析分离，TLC监测收集产物。
具体到表1所示的Ⅰ系列化合物：
化合物I-1制备时，采用氢氧化钾1.5当量，碘代异丙烷5当量；化合物I-4制备时，采用氢氧化钾1.5当量，1-碘-2-甲氧基乙烷3当量；化合物I-5制备时，采用氢氧化钾2当量，碘代环己烷5当量；化合物I-7～I-9制备时，采用氢氧化钾1.5当量，相应的5-碘-2甲基-戊-2-烯、溴丙炔、溴乙腈均为3当量。
2.相应的2-保护基-3取代基胺基-萘醌衍生物1当量分散在去离子水中，加入20～100当量的水合肼，薄层层析(TLC)显示原料反应完全后，加入去离子水，二氯甲烷萃取，保留有机相，无水硫酸钠干燥后，滤出干燥剂，蒸除溶剂。柱层析分离，TLC监测收蓝色色带。将所得产物溶解于原甲酸三乙酯中，回流，薄层层析(TLC)显示原料反应完全后，除去溶剂，柱层析分离，TLC监测收集产物。
具体到表1所示的Ⅰ系列化合物：
化合物I-2制备时，采用2-三氟乙酰基氨基-3-叔丁基胺基-萘醌1当量，水合肼20当量；I-3制备时，2-邻苯二甲酰亚胺基-3-环丙基氨基-萘醌1当量，水合肼50当量；I-6制备时，2-乙酰基氨基-3-(吡嗪-2-甲基)胺基-萘醌1当量，水合肼100当量。
二、Ⅱ系列1,4-萘醌咪唑衍生物的制备：
Ⅱ系列1,4-萘醌咪唑卡宾前体衍生物的制备路线示意图如图2所示；Ⅱ系列1,4-萘醌咪唑衍生物的制备方法如下：
1.将萘醌咪唑溶于无水甲苯(toluene)中，氮气(N2)保护下加入1.5～2当量的钠氢(NaH),室温下搅拌2小时后，温度升至110℃，再加入N,N-二甲基甲酰胺后，加入相应卤代烃3～10当量，薄层层析(TLC)显示原料反应完全后，冷却到室温，依次加入甲苯、***，将析出的沉淀过滤，依次用水、甲苯、***洗涤滤饼，干燥后得产物。
具体到表1所示的Ⅱ系列化合物：
化合物Ⅱ-1制备时，采用钠氢1.5当量，碘甲烷3当量；制备Ⅱ-7时，采用钠氢2当量，苄基溴10当量。
2.萘醌咪唑溶解于乙腈中，加入氢氧化钾1.5～2当量，加入相应卤代烃10～50当量，回流，薄层层析(TLC)显示原料反应完全后，将反应液冷却到室温，将析出的沉淀过滤，依次用水、乙腈洗涤滤饼，干燥后得产物。
具体到表1所示的Ⅱ系列化合物：
化合物Ⅱ-2制备时，采用氢氧化钾1.5当量，碘乙烷10当量；化合物Ⅱ-3制备时，采用氢氧化钾2当量，碘乙烷50当量。
3.将单取代1,4-萘醌咪唑卡宾前体衍生物溶于乙腈中，加入相应的卤代烃或酯代烃5～20当量，回流，薄层层析(TLC)显示原料反应完全后，除去溶剂，二氯甲烷和甲醇重结晶即得参物。
具体到表1所示的Ⅱ系列化合物：
化合物Ⅱ-4～Ⅱ-6制备时，采用碘代正丁烷、碘代异丙烷、1-碘-2-甲氧基乙烷均5当量；化合物Ⅱ-9～Ⅱ-11制备时，采用三氟甲磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯均为20当量；化合物Ⅱ-13制备时，采用碘甲烷10当量。
4.将N,N’-二苯基-乙二亚胺加入0.8当量的2,3-二氯萘醌，升温至80℃，薄层层析(TLC)显示原料反应完全后，加入2当量的碳酸氢钠，升温至110℃，薄层层析(TLC)显示原料反应完全后，将反应液冷却到室温，过滤析出的固体，去离子水洗涤滤饼，干燥后的产物Ⅱ-8。
5.将上述化合物Ⅱ-1溶于二氯甲烷/甲醇＝1:1溶剂中，加入1.1当量的六氟磷酸钾(KPF6)，室温搅拌3h,将析出的沉淀过滤，滤饼用水洗，然后用甲醇重结晶即得到化合物Ⅱ-12。
三、系列Ⅰ～Ⅱ化合物的光谱表征
1-异丙基-1氢-萘[2,3-二]咪唑-4,9-二酮(I-1)：收率65％，黄色粉末，m.p.>300℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23–8.16(m,1H),8.15–8.07(m,1H),7.98(s,1H),7.75–7.65(m,2H),5.38–5.25(m,1H),1.60(d,J＝6.7Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.25,176.78,144.65,141.06,134.10,133.75,133.39,132.98,131.64,127.26,126.85,50.17,23.32.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C14H13N2O2[M+H]+,241.0977实测值：241.0969.
1-叔丁基-1氢-萘[2,3-二]咪唑-4,9-二酮(I-2)：收率61％,黄色粉末，m.p.153-155℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27–8.16(m,2H),8.05(s,1H),7.78–7.68(m,2H),1.81(s,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.53,175.32,147.11,142.13,133.72,133.57,132.65,132.13,127.34,126.64,59.62,29.31.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C15H15N2O2[M+H]+,255.1134实测值：245.1133.
1-环丙基-1氢-萘[2,3-二]咪唑-4,9-二酮(I-3)：收率58％,黄色粉末，m.p.174-175℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27–8.20(m,1H),8.19–8.12(m,1H),7.84(s,1H),7.77–7.65(m,2H),3.88–3.74(m,1H),1.28(q,J＝6.9Hz,2H),1.10(q,J＝6.6Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.86,176.05,144.40,143.13,133.90,133.57,133.12,132.87,127.15,126.59,29.34,7.46.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C14H11N2O2[M+H]+,239.0821实测值：239.0820.
1-(2-甲氧基乙基)-1氢-萘[2,3-二]咪唑-4,9-二酮(I-4)：收率89％，黄色粉末，m.p.162-163℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18–8.09(m,1H),8.04–7.98(m,1H),7.85(s,1H),7.60-7.68(m,2H),4.63–4.53(t,J＝4.8,2H),3.73–3.63(t,J＝4.8,2H),3.27(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.96,177.01,145.50,144.41,134.16,133.65,133.18,133.13,131.60,127.29,126.62,70.72,59.20,47.26.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C14H13N2O3[M+H]+,241.0926实测值：241.0919.
1-环己基-1氢-萘[2,3-二]咪唑-4,9-二酮(I-5)：收率68％，黄色固体，m.p.129-130℃，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.32–8.11(m,2H),8.00(s,1H),7.87–7.67(m,2H),4.98(s,1H),2.27(d,J＝5.5Hz,2H),1.99(d,J＝10.1Hz,2H),1.84(d,J＝9.3Hz,1H),1.72(q,J＝10.7Hz,2H),1.57(q,J＝11.5Hz,2H),1.31(q,J＝11.5Hz,1H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ179.04,176.69,144.38,140.98,133.87,133.52,133.28,132.86,131.44,127.10,126.58,57.15,33.88,25.50,25.17.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C17H17N2O2[M+H],281.1290实测值：281.1291.
1-(吡嗪-2-甲基)-1氢-萘[2,3-二]咪唑-4,9-二酮(I-6)：收率25％，黄色粉末，m.p.212-217℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.54(d,J＝13.9Hz,2H),8.25(d,J＝7.2Hz,1H),8.14–8.05(m,2H),7.78–7.67(m,2H),5.79(s,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.69,176.90,149.73,144.89,144.77,144.66,144.32,144.09,134.17,133.57,133.11,132.83,131.49,127.33,126.56,49.19.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C16H11N4O2[M+H]+,291.0882实测值：291.0872.
1-(3-甲基-丁-2-烯)-1氢-萘[2,3-二]咪唑-4,9-二酮(I-7)：黄色粉末，收率79％，m.p.111-112℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28–8.05(m,2H),7.82(s,1H),7.76–7.66(m,2H),5.44(t,J＝6.6Hz,1H),5.04(d,J＝7.2Hz,2H),1.81(d,J＝11.1Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.04,176.84,144.43,143.62,140.34,134.07,133.63,133.19,131.90,127.26,126.66,117.53,45.15,25.95,18.45.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C16H15N2O2[M+H]+,267.1134实测值：267.1126.
1-(2-丙炔基)-1氢-萘[2,3-二]咪唑-4,9-二酮(I-8)：收率69％，黄色粉末，m.p.193-195℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31–8.22(m,1H),8.20–8.09(m,2H),7.81–7.69(m,2H),5.31(d,J＝2.2Hz,2H),2.64(s,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.71,176.82,144.37,143.31,134.22,133.63,133.04,132.80,131.34,127.35,126.60,76.52,75.06,36.93.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C14H9N2O2[M+H]+,237.0064实测值：237.0061.
1-(2-乙腈基)-1氢-萘[2,3-二]咪唑-4,9-二酮(I-9)：收率67％，黄色粉末，m.p.212℃decomposed，1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.41(s,1H),8.17–8.04(m,2H),7.92–7.83(m,2H),5.66(s,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.83,176.53,145.89,143.85,135.13,134.67,133.39,132.92,132.28,127.34,126.79,115.83,35.47.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C13H8N3O2[M+H]+,238.0617实测值：238.0614.
1,3-二甲基-萘醌咪唑碘鎓盐(II-1)：收率81％,红色固体，m.p.215-217℃，1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.61(s,1H),8.05–7.94(m,2H),7.73–7.64(m,2H),4.06(s,6H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ175.56,144.53,136.05,132.41,131.48,127.62,37.04.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C13H11N2O2[M-I]+,227.0821实测值：227.0826.
1,3-二乙基-萘醌咪唑碘鎓盐(II-2)：收率88％,红色晶体，m.p.287-288℃，1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.66(s,1H),8.26–8.16(m,2H),8.05–7.98(m,2H),4.18(s,6H),3.34(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ175.43,144.33,135.79,132.26,131.29,127.34,53.25,36.56.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C15H15N2O2[M-I]+,255.1134实测值：255.1124.
1,3-二正丙基-萘醌咪唑碘鎓盐(II-3)：收率74％，红色固体，m.p.256-257℃，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.25(s,1H),8.31–8.19(m,2H),7.94–7.84(m,2H),4.91–4.77(m,4H),2.23–2.09(m,4H),1.10(t,J＝7.4Hz,6H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ175.60,143.41,135.97,132.51,131.57,127.56,51.31,23.03,11.11.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C17H19N2O2[M-I]+,283.1447实测值：283.1440.
1,3-二正丁基-萘醌咪唑碘鎓盐(II-4)：收率83％，红色固体，m.p.230-231℃，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.24(s,1H),8.27–8.18(m,2H),7.92–7.84(m,2H),4.85(t,J＝7.68,4H),2.17–1.98(m,4H),1.58–1.40(m,4H),1.01(t,J＝7.4Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.87,143.78,135.63,131.97,130.89,127.86,50.45,32.06,19.90,13.71.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C19H23N2O2[M-I]+,311.1760实测值：311.1753.
1,3-二异丙基-萘醌咪唑碘鎓盐(3)(II-5)：收率64％，红色固体，m.p.175-177℃，1H NMR(400MHz,Acetone)δ9.88(s,1H),8.33–8.26(m,2H),8.08–7.99(m,2H),5.82–5.61(m,2H),1.80(d,J＝6.7Hz,12H).
13C NMR(101MHz,Acetone)δ175.44,138.79,135.66,132.27,131.80,127.52,54.70,21.89.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C17H19N2O2[M-I3]+,283.1447实测值：283.1434.
1,3-二(2-甲氧基乙基)-萘醌咪唑碘鎓盐(II-6)：收率59％，黄色固体，m.p.193-195℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.64(s,1H),8.28–8.18(m,2H),7.96–7.79(m,2H),5.10(t,J＝4.76Hz,4H),3.95(t,J＝4.72,4H),3.41(s,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.12,145.66,135.64,131.97,130.72,127.91,69.20,59.36,49.68.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C17H19N2O4[M-Br]+,315.1345实测值：315.1350.
1,3-二苄基-萘醌咪唑溴鎓盐(II-7)：收率87％，白黄色固体，m.p.216-217℃，1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.40(s,1H),8.20–8.04(m,2H),8.02–7.80(m,2H),7.55–7.42(m,4H),7.42–7.26(m,6H),5.90(s,4H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ175.18,143.80,135.80,134.28,132.24,131.22,129.32,129.19,128.65,127.35,52.19.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C25H19N2O2[M-Br]+,379.1447实测值：379.1458.
1,3-二苯基-萘醌咪唑氯鎓盐(II-8)：收率32％，黄色固体，m.p.271-273℃，1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.52(s,1H),8.17-8.07(m,2H),8.03-7.96(m,2H),7.95–7.85(m,4H),7.77–7.61(m,6H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ174.43,145.31,136.09,133.83,132.46,131.83,131.34,130.13,127.66,126.96.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C23H15N2O2[M-Cl]+,351.1134实测值：351.1151.
1,3-二甲基-萘醌咪唑三氟甲磺酸盐(II-9)：收率94％，黄色固体，m.p.214-216℃，1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.62(s,1H),8.22–8.15(m,2H),8.03–7.96(m,2H),4.16(s,6H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ175.60,144.54,135.97,132.42,131.49,127.54,121.28(q,J＝323.2Hz),36.75.
19F NMR(376MHz,DMSO)δ-77.78.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C13H11N2O2[M-OTf]+,227.0821实测值：227.0822.
1,3-二甲基-萘醌咪唑甲苯磺酸盐(II-10)：收率93％，黄色固体，m.p.182-184℃，1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.62(s,1H),8.23–8.12(m,2H),8.05–7.91(m,2H),7.42(d,J＝7.8Hz,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,2H),4.15(s,6H),2.24(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ175.63,144.55,136.02,132.47,131.47,128.70,127.57,126.12,36.79,21.44.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C13H11N2O2[M-OTs]+,227.0821实测值：227.0820.
1,3-二甲基-萘醌咪唑甲磺酸盐(II-11)：收率94％,黄色固体，m.p.215-217℃，1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.66(s,1H),8.26–8.16(m,2H),8.05–7.98(m,2H),4.18(s,6H),3.34(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ175.43,144.33,135.79,132.26,131.29,127.34,53.25,36.56.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C13H11N2O2[M–MeSO4]+,227.0821实测值：227.0821.
1,3-二甲基-萘醌咪唑三氟甲磺酸六氟磷酸盐(V)(II-12)：收率81％，红色固体，m.p.>300℃，1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.62(s,1H),8.23–8.16(m,2H),8.04–7.95(m,2H),4.16(s,6H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ175.41,144.29,135.81,132.24,131.27,127.36,36.58.
19F NMR(376MHz,DMSO)δ70.60(d,J＝710.64).
31P NMR(162MHz,DMSO)δ-144.24(hep.,J＝712.8Hz).
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C13H11N2O2[M–PF6]+,227.0821实测值：227.0811.
1,3-二甲基-8-硝基-萘醌咪唑碘鎓盐(II-13)：收率23％，红色固体，m.p.208-210℃，1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),8.41(d,J＝7.8Hz,1H),8.30(d,J＝7.9Hz,1H),8.19(t,J＝7.8Hz,1H),4.14(d,J＝21.7Hz,6H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.83,172.68,148.95,145.11,137.65,133.61,131.24,131.13,129.81,129.38,122.61,36.93.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C13H10N3O4[M-I],272.0671实测值：272.0668.
实施例2
对实施例1的一系列1,4-萘醌咪唑对称卡宾前体衍生物分别进行体外肿瘤细胞抑制试验，选用人乳腺癌细胞株(MCF-7)，人***细胞株(Hela),人非小细胞肺癌细胞株(A549)，小鼠正常纤维细胞株(L929)进行生长抑制试验，根据公式：抑制率＝(对照组平均OD值－给药组平均OD值)/对照组平均OD值，计算了各化合物对不同肿瘤细胞的IC50值，结果见表1。
表1 1,4-萘醌咪唑对称卡宾前体衍生物对三种肿瘤细胞和一种正常细胞的抑制活性(IC50/μM)
由表1可知，本发明的1,4-萘醌咪唑对称卡宾前体衍生物对人乳腺癌细胞株(MCF-7)，人***细胞株(Hela),人非小细胞肺癌细胞株(A549)具有良好的生长抑制活性，对小鼠正常纤维细胞株(L929)抑制活性较弱，选择性良好，能够用于制备抗肿瘤药物。
实施例3
本实施例涉及典型的1,4-蒽醌咪唑衍生物,结构式如式(Ⅲ)或(Ⅳ)所示：
其中，R4为甲基，乙基，正丁基，丙炔基，R5为H或甲基，R6为甲基，吡嗪甲基，4-硝基苯甲酰甲基，2-噻吩甲酰甲基，R7为甲基，异丁基，2-甲氧基乙基，R8为H，甲基,X 2为Br，I。
一、系列Ⅲ单取代1,4-蒽醌咪唑衍生物的制备：
系列Ⅲ单取代1,4-蒽醌咪唑衍生物的制备路线如图3所示，具体到化合物Ⅲ-1，制备方法如下：
将2,3-二氨基蒽醌溶于265当量甲酸中，回流，薄层层析(TLC)显示原料反应完全后，反应液冷却至室温，加入氨水调节pH至9，过滤析出的沉淀，依次用去离子水、石油醚洗涤滤饼，干燥后得产物Ⅲ-1。
具体到化合物Ⅲ-2，制备方法如下：
将上述所得产物Ⅲ-1溶于二甲基亚砜，加入1.5当量的氢氧化钾，2.5当量的碘甲烷，室温下搅拌，薄层层析(TLC)显示原料反应完全后，加入去离子水，二氯甲烷萃取，保留有机相，无水硫酸钠干燥后，滤出干燥剂，蒸除溶剂。柱层析分离，TLC监测收集产物Ⅲ-2。
化合物Ⅲ-3～Ⅲ-5的制备方法如下：
将上述所得产物Ⅲ-1溶于二甲基亚砜，加入1.5～1.7当量的氢氧化钾，2.5～5.0当量的碘乙烷或碘代正丁烷或溴丙炔，室温下搅拌，薄层层析(TLC)显示原料反应完全后，加入去离子水，二氯甲烷萃取，保留有机相，无水硫酸钠干燥后，滤出干燥剂，蒸除溶剂。柱层析分离，TLC监测收集产物Ⅲ-3～Ⅲ-5。
具体到表2所示Ⅲ-3～Ⅲ-5化合物，Ⅲ-3氢氧化钾为1.5当量，碘乙烷2.5当量；Ⅲ-4氢氧化钾为1.7当量，碘代正丁烷5.0当量；Ⅲ-5氢氧化钾为1.7当量，溴丙炔为5.0当量。
Ⅲ-6，制备方法如下：
将2,3-二氨基蒽醌溶于870当量的乙酸中，回流，薄层层析(TLC)显示原料反应完全后，反应液冷却至室温，加入氨水调节pH至9，过滤析出的沉淀，依次用去离子水、石油醚洗涤滤饼，干燥后得产物Ⅲ-6。
化合物Ⅲ-7～Ⅲ-10的制备方法如下：
将上述所得产物Ⅲ-1溶于二甲基亚砜，加入1.5～1.7当量的氢氧化钾，2.5～5.0当量的碘甲烷或碘乙烷或碘代正丁烷或溴丙炔，室温下搅拌，薄层层析(TLC)显示原料反应完全后，加入去离子水，二氯甲烷萃取，保留有机相，无水硫酸钠干燥后，滤出干燥剂，蒸除溶剂。柱层析分离，TLC监测收集产物Ⅲ-7～Ⅲ-10。
具体到表2所示Ⅲ-7～Ⅲ-10化合物，Ⅲ-7氢氧化钾为1.5当量，碘甲烷2.5当量；Ⅲ-8氢氧化钾为1.5当量，碘乙烷2.5当量；Ⅲ-9氢氧化钾为1.7当量，碘代正丁烷5.0当量；Ⅲ-10氢氧化钾为1.7当量，溴丙炔为5.0当量。
二、1,4-蒽醌咪唑衍生物Ⅳ-1～Ⅳ-4的制备：
系列Ⅳ1,4-蒽醌咪唑衍生物的制备路线如图4所示。
Ⅳ-1的制备：将上述所得产物Ⅲ-2溶于乙腈，加入10当量的碘甲烷，回流，薄层层析(TLC)显示原料反应完全后，反应液冷却至室温，除去溶剂，加入正己烷和二氯甲烷打浆1小时，过滤，***洗涤，干燥后即得产物Ⅳ-1。
Ⅳ-2的制备：将上述产物Ⅲ-6溶于二甲基亚砜，加入1.5当量的氢氧化钾，2.5当量的碘代异丁烷，60℃下搅拌，薄层层析(TLC)显示原料反应完全后，加入去离子水，二氯甲烷萃取，保留有机相，无水硫酸钠干燥后，滤出干燥剂，蒸除溶剂。柱层析分离，TLC监测收集产物1-异丁基-2-甲基-1氢-蒽[2,3-二]咪唑-4,11-二酮。
将上述所得产物1-异丁基-2-甲基-1氢-蒽[2,3-二]咪唑-4,11-二酮溶于乙腈，加入1.5当量的对硝基苯甲酰甲基溴，回流，薄层层析(TLC)显示原料反应完全后，反应液冷却至室温，除去溶剂，加入正己烷和二氯甲烷打浆1小时，过滤，***洗涤，干燥后即得产物Ⅳ-2
Ⅳ-3的制备：将上述产物Ⅲ-1溶于二甲基亚砜，加入1.5当量的氢氧化钾，20当量的碘代异丁烷，60℃下搅拌，薄层层析(TLC)显示原料反应完全后，加入去离子水，二氯甲烷萃取，保留有机相，无水硫酸钠干燥后，滤出干燥剂，蒸除溶剂。柱层析分离，TLC监测收集产物1-异丁基-1H-蒽[2,3-二]咪唑-4,11-二酮。
将上述所得产物1-异丁基-2-甲基-1氢-蒽[2,3-二]咪唑-4,11-二酮溶于乙腈，加入20当量的2-噻吩甲酰甲基溴，回流，薄层层析(TLC)显示原料反应完全后，反应液冷却至室温，除去溶剂，加入正己烷和二氯甲烷打浆1小时，过滤，***洗涤，干燥后即得产物Ⅳ-3
Ⅳ-4的制备：将上述产物Ⅲ-6溶于二甲基亚砜，加入1.5当量的氢氧化钾，5.0当量的溴代乙基甲基醚，60℃下搅拌，薄层层析(TLC)显示原料反应完全后，加入去离子水，二氯甲烷萃取，保留有机相，无水硫酸钠干燥后，滤出干燥剂，蒸除溶剂。柱层析分离，TLC监测收集产物1-(2-甲氧基乙基)-1H-蒽[2,3-二]咪唑-4,11-二酮。
将上述所得产物1-甲氧基-2-甲基-1氢-蒽[2,3-二]咪唑-4,11-二酮溶于乙腈，加入15当量的溴甲基吡嗪，回流，薄层层析(TLC)显示原料反应完全后，反应液冷却至室温，除去溶剂，加入正己烷和二氯甲烷打浆1小时，过滤，***洗涤，干燥后即得产物Ⅳ-4
四、化合物Ⅲ-1～Ⅲ-10、Ⅳ-1～Ⅳ-4光谱表征：
1氢-蒽[2,3-二]咪唑-4,11-二酮(Ⅲ-1)：收率72％，棕色固体，m.p.>300℃，1HNMR(500MHz,DMSO)δ14.18(s,1H),8.67(s,2H),8.32(s,1H),8.28–8.18(m,2H),7.80–7.65(m,2H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ177.17,143.71,134.64,130.54,130.18,130.06,129.03.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C15H9N2O2[M+H],249.0664实测值：249.0663.
1-甲基-1氢-蒽[2,3-二]咪唑-4,11-二酮(Ⅲ-2)：收率74％,黄色固体，m.p.>300℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.62(s,1H),8.09–7.94(m,2H),7.78(s,1H),7.73–7.57(m,2H),4.12(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.73,176.82,145.56,145.05,135.14,134.79,133.65,130.45,130.33,130.05,129.90,129.86,129.71,129.31,34.35.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C16H11N2O2[M+H],263.0821实测值：263.0824.
1-乙基-1氢-蒽[2,3-二]咪唑-4,11-二酮(Ⅲ-2)：收率71％,黄色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.60(s,1H),8.03–7.99(m,2H),7.86(s,1H),7.66–7.62(m,2H),4.53,(q,J＝7.16Hz,2H),1.58(t,J＝7.20Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.78,176.42,145.87,143.90,135.07,134.77,133.05,130.41,130.29,130.12,129.92,129.78,129.65,129.29,42.87,16.47.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C17H13N2O2[M+H],277.0977实测值：277.0982.
1-丁基-1氢-蒽[2,3-二]咪唑-4,11-二酮(Ⅲ-2)：收率64％,黄色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.60(s,1H),8.05–7.97(m,2H),7.83(s,1H),7.68–7.60(m,2H),4.48(t,J＝7.3Hz,2H),1.96–1.83(m,2H),1.49–1.36(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.78,176.48,145.81,144.47,135.08,134.78,133.11,130.41,130.29,130.16,129.92,129.79,129.66,129.31,47.45,32.99,19.94,13.78.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C19H17N2O2[M+H],305.1290实测值：305.1295.
1-(2-丙炔基)-1氢-蒽[2,3-二]咪唑-4,11-二酮(Ⅲ-2)：收率51％,黄色固体，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.68(s,1H),8.17(s,1H),8.13–8.01(m,2H),7.78–7.63(m,2H),5.37(s,2H),2.66(s,1H).
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C18H11N2O2[M+H],287.0821实测值：287.0827.
2-甲基-1氢-蒽[2,3-二]咪唑-4,11-二酮(Ⅲ-2)：收率74％,灰色固体，m.p.>300℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.61(br s,1H),8.59(s,2H),8.10–8.25(m,2H),7.77–7.62(m,2H),2.42(s,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ153.65,134.82,130.69,130.30,130.16,130.08,129.03,14.84.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C16H11N2O2[M+H],263.0821实测值：263.0827.
1，2-甲基-1氢-蒽[2,3-二]咪唑-4,11-二酮(Ⅲ-2)：收率70％,黄色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.65(s,1H),8.08–8.01(m,2H),7.71–7.63(m,2H),4.08(s,3H),2.59(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ178.70,176.30,153.73,144.23,134.89,134.64,133.70,130.20,130.10,130.07,129.64,129.48,129.44,129.37,128.94,32.49,13.34.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C17H13N2O2[M+H],277.0977实测值：277.0984.
1-乙基2-甲基-1氢-蒽[2,3-二]咪唑-4,11-二酮(Ⅲ-2)：收率58％,黄色固体，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.60(s,1H),8.09–7.91(m,2H),7.75–7.55(m,2H),4.49(q,J＝6.7Hz,2H),2.59(s,3H),1.48(t,J＝6.9Hz,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ182.12,174.39,174.29,145.22,139.22,136.29,135.03,134.92,134.58,132.56,131.36,131.25,131.21,131.17,131.09,130.81,129.09,128.08,127.76,56.89,55.38,29.63,19.53.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C18H15N2O2[M+H],291.1134实测值：291.1139.
1-丁基-2-甲基-1氢-蒽[2,3-二]咪唑-4,11-二酮(Ⅲ-2)：收率46％,黄色固体，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.56(s,1H),8.02–7.92(m,2H),7.68–7.57(m,2H),4.45–4.33(m,2H),2.56(s,3H),1.86–1.74(m,2H),1.52–1.37(m,2H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.87,175.99,153.43,144.59,134.98,134.79,133.44,130.34,130.29,130.21,129.77,129.61,129.51,129.48,129.08,45.93,32.66,20.15,13.91,13.62.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C20H19N2O2[M+H],319.1447实测值：319.1451.
1-(2-丙炔基)-2-甲基-1氢-蒽[2,3-二]咪唑-4,11-二酮(Ⅲ-2)：收率75％,黄色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.63(s,1H),8.08–7.95(m,2H),7.72–7.62(m,2H),5.38(d,J＝2.4Hz,2H),2.68(s,3H),2.64(s,1H).
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C19H13N2O2[M+H],301.0977实测值：301.0981.
1,3-二甲基-4,11-蒽醌咪唑碘鎓盐(Ⅳ-1)：收率68％，棕黄色固体，m.p.>300℃，1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.65(s,1H),8.80(s,2H),8.42–8.23(m,2H),7.89–7.72(m,2H),4.18(s,6H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ142.68,141.73,134.66,132.80,122.44,67.35,46.57,36.13.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C17H13N2O2[M-I],277.0977实测值：277.0979.
1-异丁基-3-((4-硝基苯基)-甲酰甲基)-4,11-蒽醌咪唑碘鎓盐(Ⅳ-1)：收率68％，黄色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.67(s,1H),8.51–8.40(m,4H),8.17–8.04(m,2H),7.85–7.75(m,2H),7.17(s,2H),4.64(d,J＝7.2Hz,2H),3.21(s,3H),2.43–2.29(m,1H),1.16(d,J＝6.7Hz,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ189.89,174.52,174.07,154.50,151.43,137.67,135.07,134.92,131.63,131.32,131.23,131.18,131.15,131.13,130.82,130.77,130.29,127.92,127.61,124.42,56.59,55.01,29.85,19.79,13.13.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C28H24N3O5[M-Br],482.1716实测值：482.1722.
1-异丁基-3-((2-噻吩)-甲酰甲基)-4,11-蒽醌咪唑碘鎓盐(Ⅳ-1)：收率64％，黄色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.36(s,1H),8.79(s,1H),8.70(s,1H),8.19–8.04(m,3H),7.87–7.75(m,3H),7.29(dd,J＝5.0,3.9Hz,1H),6.77(s,2H),4.69(d,J＝7.5Hz,2H),2.42(dp,J＝13.7,6.7Hz,1H),1.69(s,2H),1.12(d,J＝6.7Hz,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ182.12,174.39,174.29,145.22,139.22,136.29,135.03,134.92,134.58,132.56,131.36,131.25,131.21,131.17,131.09,130.81,129.09,128.08,127.76,56.89,55.38,29.63,19.53.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C25H21N2O3S[M-Br],429.1273实测值：429.1278.
1-异丁基-3-((吡嗪-2-甲基)-甲酰甲基)-4,11-蒽醌咪唑碘鎓盐(Ⅳ-1)：收率78％，黄色固体，1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.97(s,1H),8.81(d,J＝17.9Hz,2H),8.64(d,J＝2.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.41–8.25(m,2H),7.90–7.75(m,2H),6.20(s,2H),4.95(t,J＝4.6Hz,2H),3.84(t,J＝4.6Hz,2H),3.27(s,3H),2.98(s,3H).
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C24H21N4O3[M-Br],413.1614实测值：413.1615.
实施例4
对实施例3的典型的1,4-蒽醌咪唑衍生物Ⅲ-1～Ⅲ-10、Ⅳ-1～Ⅳ-4分别进行体外肿瘤细胞抑制试验，选用人乳腺癌细胞株(MCF-7)，人***细胞株(HeLa),人非小细胞肺癌细胞株(A549)，小鼠正常纤维细胞株(L929)进行生长抑制试验，根据公式：抑制率＝(对照组平均OD值－给药组平均OD值)/对照组平均OD值，计算了各化合物对不同肿瘤细胞的IC50值，结果见表2。
表2 1,4-蒽醌咪唑衍生物Ⅲ-1～Ⅲ-10、Ⅳ-1～Ⅳ-4对三种肿瘤细胞和一种正常细胞的抑制活性(IC50/μM)
由表2可知，本发明制备的典型的1,4-蒽醌咪唑衍生物Ⅲ-2～Ⅲ-10、Ⅳ-1～Ⅳ-4对人乳腺癌细胞株(MCF-7)，人***细胞株(Hela),人非小细胞肺癌细胞株(A549)均具有生长抑制作用，对小鼠正常纤维细胞株(L929)具有很好的耐药性。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (4)
1.一种1,4-蒽醌咪唑衍生物，为如下结构式所示的1,4-蒽醌咪唑衍生物(III)或1,4-蒽醌咪唑衍生物(IV)；
所述1,4-蒽醌咪唑衍生物(III)为：
所述1,4-蒽醌咪唑衍生物(IV)为：
2.一种如权利要求1所述的1,4-蒽醌咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A1、2,3-二氨基-1,4-蒽醌
为原料，与甲酸或乙酸发生缩合反应，生成1,4-蒽醌咪唑或2-甲基-1,4-蒽醌咪唑；
A2、所述1,4-蒽醌咪唑或2-甲基-1,4-蒽醌咪唑在氢氧化钾存在下，以二甲基亚砜为溶剂，与卤代烃发生取代反应，即得所述1,4-蒽醌咪唑衍生物(III)；
A3、所述1,4-蒽醌咪唑衍生物(III)与卤代烃或磺酸酯发生取代反应，即得所述1,4-蒽醌咪唑衍生物(IV)。
3.如权利要求2所述的1,4-蒽醌咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤A1中，所述2,3-二氨基-1,4-蒽醌与甲酸或乙酸的摩尔比为1:265～1:870；步骤A2中，所述1,4-蒽醌咪唑或2-甲基-1,4-蒽醌咪唑、氢氧化钾、卤代烃的摩尔比为1:1.5:1.7～1:2.5:5；步骤A3中，所述1,4-蒽醌咪唑衍生物(III)与卤代烃或磺酸酯的摩尔比为1:1.5～1:20。
4.一种如权利要求1所述的1,4-蒽醌咪唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
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