JP6518833B2

JP6518833B2 - プリニル−ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体、並びにその調製方法および使用

Info

Publication number: JP6518833B2
Application number: JP2018506468A
Authority: JP
Inventors: ▲陳▼俐娟; 魏于全
Original assignee: Guizhou Bailing Group Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Guizhou Bailing Group Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2015-04-21
Filing date: 2016-04-12
Publication date: 2019-05-22
Anticipated expiration: 2036-04-12
Also published as: US20180134709A1; EP3287459A1; CN107849045B; EA201792215A1; AU2016250972B2; JP2018521111A; EP3287459B1; AU2016250972A1; KR102015826B1; WO2016169417A1; CA2983042C; EP3287459A4; ES2833473T3; CN107849045A; KR20180011068A; CA2983042A1; US10227347B2; EA033106B1

Description

本発明は化学薬品の分野に関し、特にプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体、並びにその調製方法および使用に関する。

腫瘍は、細胞悪性増殖を特徴とする疾患の一種であり、多くの場合、遺伝または後成的変化を伴う複雑な病因を有する。腫瘍の発生および発症は様々な受容体またはシグナル変換経路に依存し、そのためにある特定の標的点に作用する抗がん薬は以下の問題に直面しなければならなくなる：１）腫瘍細胞を完全に死滅させることができない；２）薬物耐性になりやすい。現在、多剤併用により前記問題は解決されたが、薬物間の相互作用を引き起こして予測できない有害反応を生じる可能性が高い；さらに、併用における各薬物の使用は別々の使用とは異なる。薬物併用と比較して、多標的薬物は薬物間の相互作用を回避することができ、単一標的薬物の治療効果よりも明らかに良好な治療効果を有する。

近年、悪性腫瘍に関する研究が絶えず深まるにつれ、ますます多くの腫瘍シグナル経路が見いだされている。その中で、標的点としてＰＩ３Ｋによって媒介されるシグナル変換経路を用いた抗腫瘍プロトコルは次第に研究のホットスポットになっている。腫瘍の発生および発症において果たされるＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル経路の重要な役割は多くの研究で立証され、肺がんおよび肝臓がんにおけるその機能も報告されている。

ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は腫瘍に密接に関連し；ヒストンＮ−リジン残基の脱アセチル化により、遺伝子転写調節およびクロマチン再構築を実現できる。加えて、ＨＤＡＣはまた、非ヒストン脱アセチル化、例えばｐ２１、マイクロチューブリン（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｉｎ）、ＨＳＰ９０（熱ショックタンパク質９０）等を触媒することもできる。ＨＤＡＣの阻害は、腫瘍細胞の周期停止、分化およびアポトーシスを誘導し得る。

ＰＩ３Ｋタンパク質キナーゼおよびＨＤＡＣは腫瘍細胞生存にとって最も重要な標的点である；ＨＤＡＣ阻害剤はエピジェネティック調節機構によって腫瘍細胞メッセンジャーの複数の標的点に対して阻害効果を有し得る。ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＨＤＡＣ阻害剤の著しい抗がん効果は臨床的に検証されている。ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）およびシダミド（ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）のような複数のＨＤＡＣ阻害剤が承認されて販売されている。

ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤ＧＤＣ−０９４１の構造特性に基づいて、ＱｉａｎＣＧらは、ファルマコフォアスプライシングの方法、すなわち、ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤およびＨＤＡＣＩ阻害剤のファルマコフォアを分子にスプライシングする方法を使用した。多くのインビボ／インビトロスクリーニングにより、最も好ましい化合物ＣＵＤＣ−９０７が見いだされる。それは、Ｉ型のＰＩ３Ｋ酵素ならびにＩ型およびＩＩ型のＨＤＡＣ酵素を強力に阻害することができ、そしてＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ１０、ＨＤＡＣ１１、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδの活性に対するその阻害値は、それぞれ、１．７、５．０、１．８、１９１、２７、２．８、５．４、１９、５４、３９および３１１ｎＭ^［１］である。その後の薬理学的実験によって、ＣＵＤＣ−９０７によってＨＤＡＣを阻害することにより複数のシグナル経路が減少し、したがって腫瘍細胞の成長が阻害されることが示された。その後の好ましい性能のために、２０１５年４月６日にＣｕｒｉｓは、ＦＤＡがびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療するための希少疾病用医薬品の資格をＣＵＤＣ−９０７に付与したことを公表した。そのような進歩もＤＡＣ−キナーゼマルチターゲット阻害剤の研究および開発を促進し推奨する。

Ｃａｎｃｅｒｎｅｔｗｏｒｋｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｂｙａｓｉｎｇｌｅｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｔａｒｇｅｔｉｎｇｂｏｔｈｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３−ｋｉｎａｓｅｓｉｇｎａｌｉｎｇ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１２．１８（１５）：ｐ．４１０４−１３．

しかしながら、現在のところ、プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体の生化学的構造を有する二機能性キナーゼ阻害剤に対する関連した報告はない。

本発明はＰＩ３ＫおよびＨＤＡＣ二標的機能性のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体を提供する。

前記プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体、その構造は式Ｉで示されるとおりである。

式中、ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６はＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

本発明の好ましいスキームとして、ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ_１６は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７は、−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

好ましくは、Ｒ_１は、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、

であり、
ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_２およびＲ_３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

さらに好ましくは、Ｒ_１は、ハロゲン、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は、−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

さらに好ましくは、Ｒ_１は−Ｃｌ、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は、−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

好ましくは、Ｒ_２およびＲ_３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_１はハロゲン、

であり、
Ｒ_４〜Ｒ_９は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

さらに好ましくは、Ｒ_２およびＲ_３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_１は、ハロゲン、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

さらに好ましくは、Ｒ_２およびＲ_３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはシクロペンチルアルキルであり、
ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_１はハロゲン、

であり、
Ｒ_４〜Ｒ_９は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８ナフテン塩基、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８ナフテン塩基、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

さらに好ましくは、Ｒ_４〜Ｒ_９は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_１はハロゲン、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

さらに好ましくは、Ｒ_４〜Ｒ_９は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_１は、ハロゲン、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

さらに好ましくは、Ｒ_４〜Ｒ_９は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、メトキシル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、メチルアミノ、または

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

好ましくは、Ｒ_１０〜Ｒ_１３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_１はハロゲン、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

さらに好ましくは、Ｒ_１０〜Ｒ_１３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１または２であり、
ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、Ｒ_１はハロゲン、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

好ましくは、Ｒ_１４およびＲ_１５は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_１はハロゲン、

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３は、独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１６はＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

さらに好ましくは、Ｒ_１４およびＲ_１５は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨまたはハロゲンである。

好ましくは、Ｒ_１６はＣ_１〜Ｃ_４アルキル、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、または

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨまたはハロゲンである。

さらに好ましくは、ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_１はハロゲン、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、または

であり、
Ｒ_１６はＣ_１〜Ｃ_４アルキル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

である。

最も好ましくは、ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−Ｈまたはヒドロキシエチルであり、
Ｒ_１は−Ｃｌ、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはシクロペンチルアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、メトキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、メチルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、メトキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃｌ、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１または２であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、または

であり、
Ｒ_１６はＣ_１〜Ｃ_４アルキル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

である。

前記プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体は、ＸがＯである場合、その構造は式ＩＩで示されるとおりである。

式中、Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７は、−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

本発明の好ましいスキームとして、Ｒ_１はハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

好ましくは、Ｒ_１はハロゲン、

であり、Ｒ_１０〜Ｒ_１３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

さらに好ましくは、Ｒ_１は−Ｃｌ、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

好ましくは、Ｒ_２およびＲ_３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、Ｒ_１はハロゲン、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨまたはハロゲンである。

さらに好ましくは、Ｒ_２およびＲ_３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_１はハロゲン、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

さらに好ましくは、Ｒ_２およびＲ_３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはシクロペンチルアルキルであり、
Ｒ_１はハロゲン、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

好ましくは、Ｒ_４〜Ｒ_９は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１はハロゲン、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

であり、Ｒ_１はハロゲン、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５は、独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は、−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

さらに好ましくは、Ｒ_４〜Ｒ_９は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、メトキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、メチルアミノ、または

であり、
Ｒ_１はハロゲン、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１はハロゲン、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

であり、ｎ＝１または２であり、
Ｒ_１はハロゲン、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１はハロゲン、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１６は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、または

であり、
Ｒ_１はハロゲン、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

好ましくは、Ｒ_１６はＣ_１〜Ｃ_４アルキル、

であり、
Ｒ_１はハロゲン、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、または

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

さらに好ましくは、Ｒ_１はハロゲン、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、または

であり、
Ｒ_１６はＣ_１〜Ｃ_４アルキル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

である。

最も好ましくは、Ｒ_１は、−Ｃｌ、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、または

であり、
Ｒ_１６はＣ_１〜Ｃ_４アルキル、

であり、
Ｒ_１７は、−ＮＨ_２、

である。

前記プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体は、ＸがＯであり、Ｒ_２がメチルである場合、その構造は式ＩＩＩで示されるとおりである。

式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、

であり、
Ｒ_３は、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

であり、
Ｒ_３は−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨまたはハロゲンである。

好ましくは、Ｒ_１はハロゲン、

であり、
Ｒ_３は−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ_１６はＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

さらに好ましくは、Ｒ_１は−Ｃｌ、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

好ましくは、Ｒ_３は−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、ハロゲン、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

さらに好ましくは、Ｒ_３は、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_１はハロゲン、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

さらに好ましくは、Ｒ_３は−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ_１はハロゲン、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

であり、
Ｒ_１はハロゲン、

であり、
Ｒ_３は−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

であり、
Ｒ_１はハロゲン、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

であり、
Ｒ_１は、ハロゲン、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１はハロゲン、

であり、
Ｒ_３は、−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

さらに好ましくは、Ｒ_１０〜Ｒ_１３は、独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１または２であり、
Ｒ_１はハロゲン、

であり、
Ｒ_３は−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨまたはハロゲンである。

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ_１はハロゲン、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、または

であり、
Ｒ_１は、ハロゲン、

であり、
Ｒ_３は−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９は、独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

好ましくは、Ｒ_１６はＣ_１〜Ｃ_４アルキル、

であり、
Ｒ_１はハロゲン、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、または

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

さらに好ましくは、Ｒ_１はハロゲン、

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、または

であり、
Ｒ_１６はＣ_１〜Ｃ_４アルキル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

である。

最も好ましくは、Ｒ_１は−Ｃｌ、

であり、
Ｒ_３は−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、メトキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、メチルアミノ、または

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、または

であり、
Ｒ_１６はＣ_１〜Ｃ_４アルキル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

である。

前記プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体、その構造は以下に示される：

本発明はまた、前記プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体の調製方法も提供し、その合成経路は以下のとおりである。

プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体の前記調製方法は以下の操作ステップを含む。

１）原料１およびギ酸エチルをアルカリ性条件下で２時間反応させた後、硫酸ジメチルを添加して５０℃で３〜８時間反応させて中間体２を得る；前記アルカリはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドであり；反応で使用する溶媒はエチルアルコール、ベンゼン、メチルベンゼンまたはテトラヒドロフランのうちのいずれか一つであり；前記原料１およびギ酸エチルの反応温度は０〜２０℃である；そして

２）濃塩酸の条件下、エチルアルコール中、中間体２およびカルバミドの還流反応によって中間体３を得る；前記カルバミドの量は中間体２の０．９〜１．２当量であり；前記濃塩酸は触媒量のものである；反応で使用する溶媒はメタノール、エタノールおよびアセトニトリルなどである；反応温度は６０〜８０℃であり、反応時間は５〜８時間である；

３）氷酢酸の条件下での還流により中間体３および液体臭素を脱水素化する；前記液体臭素の量は中間体３の１．１〜１．５当量である；反応で使用する溶媒は高沸点を有する酸溶媒であり、氷酢酸が好ましい；反応温度は８０〜１２０℃である；

４）オキシ塩化リン中、中間体４およびアルカリの還流反応により中間体５を得る；前記アルカリは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンおよびＤＩＥＡのいずれか一つである；前記アルカリの量は中間体４の１．５〜２当量である；反応温度は６０〜１００℃であり、反応時間は２〜６時間である；

５）アルカリ性条件での原料６およびＲ_２Ｉの置換反応によって中間体７を得る；反応で使用する溶媒は、アセトン、アセトニトリルまたはＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のいずれか一つである；Ｒ_２Ｉの量は原料６の２〜３当量である；前記アルカリは炭酸セシウム、炭酸カリウム、ＮａＯＨおよびＫＯＨのいずれか一つである；前記アルカリの量は原料６の１．５〜２当量である；反応温度は２５〜８０℃であり、反応時間は０．５〜２時間である；

６）中間体７と

との反応により中間体８を得る；反応で使用する溶媒は６個未満の炭素を含む有機アルコール性溶媒、例えばメタノールおよびエタノールである；

の量は中間体７の１．５〜２当量である；

７）ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中、中間体８およびｎ−ブチルリチウムの２〜３時間の反応後にＤＭＦを添加して１〜３時間反応させることによって中間体９を得る；前記ｎ−ブチルリチウムの量は中間体８の１．６当量である；中間体９とｎ−ブチルリチウムとの反応の温度は−７８〜−４０℃である；ＤＭＦの量は中間体８の２当量である；

８）中間体９および還元剤の反応によって中間体１０を得る；反応で使用する溶媒はＴＨＦ、エタノールまたはメタノールのいずれか一つである；前記還元剤はＬｉＡｌＨ_４またはＮａＢＨ_４であり、その量は中間体９の２〜３当量である；反応温度は０〜２５℃である；

９）アルカリ性条件下での中間体１０とメタンスルホニルクロリドとの反応により中間体１１を得る；反応で使用する溶媒はＴＨＦまたはＣＨ_２Ｃｌ_２（ジクロロメタン）である；アルカリはトリエチルアミンまたはＤＩＥＡであり、その量は中間体１０の２〜３当量である；メタンスルホニルクロリドの量は中間体１０の１．５〜２当量である；反応温度は０〜２５℃である；

１０）中間体１１とＲ_３−ＮＨ_２との反応により中間体１２を得る；反応で使用する溶媒はエタノールまたはメタノールであり、Ｒ_３−ＮＨ_２の量は中間体１１の１．５〜２当量であり；反応温度は０〜２５℃であり、反応時間は１〜５時間である；

１１）中間体１３をアルカリ性条件下での中間体１２と中間体５との反応により得る；反応で使用する溶媒はアセトニトリル、エチルアルコールまたはジクロロメタンの少なくとも一つである；中間体５の量は中間体１２の１．１〜１．２当量である；

１２）Ｐｄによって触媒された中間体１３とＲ_１−Ｂ（ＯＨ）_２とのカップリング反応により中間体１４を得る；反応で使用する溶媒は体積比７：３：２のトルエン、エチルアルコール、および水の混合溶液である；無機アルカリを反応に添加しなければならず、その量は中間体１３の１．５〜２当量である；前記無機アルカリは重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ＮａＯＨまたはＫＯＨのうちのいずれか一つである；前記Ｐｄ触媒は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウム二塩酸塩または酢酸パラジウムのいずれか一つであり、その量は触媒量である；反応温度は８０〜１００℃であり、そして反応時間は５〜８時間である；

１３）中間体１４とヒドロキシルアミンとの反応により式Ｉの化合物を得る；反応で使用する溶媒はメタノールとジクロロメタンとの混合溶液である；前記ヒドロキシルアミンの濃度は４Ｎであり；反応温度は周囲温度であり、反応時間は１〜８時間である。

式中、ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルである；
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９は、独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

、ｔ−ブチルオキシカルボリル、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。

本発明のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体は、その互変異性体、立体異性体およびあらゆる割合の混合物を含み、その同位体で置換された化合物も含む。

本発明はまた、前記プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体の薬剤的に許容される塩も提供する。ここで、酸付加塩とは、塩が親化合物の遊離アルカリと無機酸または有機酸との反応により得られることを指す。無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、硫酸、亜硫酸および過塩素酸などを含む。有機酸は、酢酸、プロピオン酸、アクリル酸、シュウ酸、（Ｄ）または（Ｌ）リンゴ酸、ギ酸、マレイン酸、ヒドロキシ安息香酸、γ−ヒドロキシ酪酸、メトキシ安息香酸、フタル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、コハク酸およびマロン酸などを含む。

本発明で使用する「薬剤的に許容される」という語は、合理的な医学的判断の範囲内で、任意の過度の毒性、刺激またはアナフィラキシー反応なしにヒトおよび他の哺乳類の組織に接触して適用されるものを指し、そして薬物を受容体に投与する間に、本発明の化合物またはそのような化合物のプロドラッグを直接的または間接的に提供することができる。

本発明はまた、前記プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体の薬剤的に許容される水和物も提供する。「水和物」という語は、非共有結合分子間の作用力により計量化学または非化学両論性と組み合わせた水の化合物を指す。

本発明はさらに、前記プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体の薬剤的に許容される多型物質を提供する。「多型物質」という語は、化合物またはその複合体の固体結晶を指し、これはＸ線粉末回折パターンまたは赤外分光法などの物理的方法によって表すことができる。

本発明はさらに、前記プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体の薬剤的に許容される医薬組成物も提供する；そのような医薬組成物を、式Ｉ〜ＩＩＩで示されるプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体およびその塩または水和物と薬剤的に許容される補助成分によって調製する。前記補助成分は、シクロデキストリン、アルギニンまたはメグルミンである。前記シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、（Ｃ_１〜４アルキル）−α−シクロデキストリン、（Ｃ_１〜４アルキル）−β−シクロデキストリン、（Ｃ_１〜４アルキル）−γ−シクロデキストリン、（ヒドロキシル−Ｃ_１〜４アルキル）−α−シクロデキストリン、（ヒドロキシル−Ｃ_１〜４アルキル）−β−シクロデキストリン、（ヒドロキシル−Ｃ_１〜４アルキル）−γ−シクロデキストリン、（カルボキシル−Ｃ_１〜４アルキル）−α−シクロデキストリン、（カルボキシル−Ｃ_１〜４アルキル）−β−シクロデキストリン、（カルボキシル−Ｃ_１〜４アルキル）−γ−シクロデキストリン、α−シクロデキストリンの炭水化物エーテル、β−シクロデキストリンの炭水化物エーテル、γ−シクロデキストリンの炭水化物エーテル、α−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル、β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテルおよびγ−シクロデキストリンのスルホブチルエーテルから選択される。前記補助成分はまた、薬剤的に許容される担体、アジュバントまたは薬剤も含み得る。薬剤的に許容される医薬組成物はまた、イオン交換体、酸化アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、レシチンも含む；緩衝物質は、ホスフェート、グリシン、アルギニンおよびソルビン酸などを含む。

前記医薬組成物は液体または固体形態のいずれかであり得る。ここで、前記液体形態は水溶液の形態であり得る；前記固体形態は粉末、粒子、錠剤または凍結乾燥粉末の形態であり得る。医薬組成物はさらに、注射用水、生理食塩水、グルコース水溶液、注射／注入用生理食塩水、注射／注入用グルコース、リンガー液またはラクテートを含有するリンガー液も含む。

ＰＩ３Ｋ阻害剤の調製における式Ｉ〜ＩＩＩで示されるプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体およびその塩、水和物または医薬組成物の使用。

ＨＤＡＣ阻害剤の調製における式Ｉ〜ＩＩＩで示されるプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体およびその塩、水和物または医薬組成物の使用。

抗癌薬の調製における式Ｉ〜ＩＩＩで示されるプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体およびその塩、水和物または医薬組成物の使用。

本発明は、経口または静脈内注射製剤の調製における式Ｉ〜ＩＩＩで示されるプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体およびその塩、水和物または医薬組成物の使用も提供する。前記経口または静脈内注射製剤は、少なくとも１つの、式Ｉ〜ＩＩＩで示されるプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体およびその塩、水和物または医薬組成物、ならびに任意の賦形剤および／またはアジュバントを含む。

本発明で提供するプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体は、ＰＩ３ＫおよびＨＤＡＣ二機能性標的を有するキナーゼ阻害剤だけでなく、単一ＰＩ３ＫまたはＨＤＡＣ機能性標的を有するキナーゼ阻害剤であり得、抗がん薬を調製するための新しい選択肢を提供する。

実施例１：２−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（中間体５）の合成

ナトリウム（１３．８ｇ）をベンゼン（３００ｍＬ）とエチルアルコール（２７ｇ）との混合物中に添加し；ギ酸エチル（４５ｇ、０．６１ｍｏｌ）と３−エトキシプロピオン酸エチル（４４ｇ、０．３ｍｏｌ）との混合物を前記混合物に０℃にて徐々に添加した。得られた反応混合物を２時間撹拌し、次いで硫酸ジメチル（７６ｇ、０．６１ｍｏｌ）を添加し、そして３時間５０℃にて撹拌し；混合物を濾過し、ろ液を水で洗浄し；有機層を分離し、抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、残渣を得、真空条件下で蒸留して中間体２を得；前記化合物はさらに精製することなく次のステップで直接使用することができる。

中間体２（２１．４ｇ、０．１１ｍｏｌ）、カルバミド（５．７ｇ、０．０９５ｍｏｌ）、濃塩酸およびエタノール（３６％〜３８％、５ｍＬ）のエタノール（３００ｍＬ）混合物を還流状態で一晩加熱し；蒸発後に前記残留物をエタノール中で再結晶して、蒸発後に無色プリズム中間体３（７．８ｇ、６５％）を得た。

中間体３（２．５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）および臭素（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（５５ｍＬ）を１．５時間還流状態で加熱し；前記溶媒を除去して、粗中間体４（３．６ｇ、９９％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用することができる。

中間体４（３．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（２５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．５ｍＬ）の混合物を１．５時間還流状態で加熱し；前記溶媒を除去し、次いで氷水（１０ｍＬ）を前記残留物に添加し；前記混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム（９０ｍＬ）に添加し、それを酢酸エチルで抽出した。カラムクロマトグラフィー（展開溶媒は石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）による精製のために有機層を蒸発させて中間体５（１．２ｇ、３０％）を得た。

実施例２：２−（（（２−クロリン−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（中間体１３−１）

中間体１２−１（１−（２−クロリン−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル）−Ｎ−メチルメチルアミンおよび中間体５をアセトニトリル混合物に１：１の等量で添加し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを徐々に添加して一晩反応させた；次いで生成物をアセトニトリルから溶出させ、濾過して粗生成物を得、次いで酢酸エチルで洗浄し、乾燥して目標の中間体１３−１を得た。

実施例３：２−（（（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−１）の合成

中間体１３−１、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）を反応フラスコ中に添加し；真空にし、窒素を導入し；２０ｍＬのメチルベンゼン：エチルアルコール＝１：１溶液および２ｍＬのＮａ_２ＣＯ_３水溶液を２ｍｏｌ／Ｌで連続して添加し；８０℃まで加熱して一晩反応させた。反応完了後、珪藻土を用いて吸引ろ過を実施し；減圧し、溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒は石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）を実施して、重要な中間体１４−１を得た。

一方、水酸化カリウムのメタノール溶液を塩酸ヒドロキシルアミンのメタノール撹拌溶液中に０℃で添加し；次いで混合物を３０分間０℃で撹拌し、低温にとどめ；得られた沈殿を分離し、溶液を遊離ヒドロキシルアミンに調製した。

中間体１４−１を遊離ヒドロキシルアミン溶液中に添加し、１時間撹拌し；次いで反応後に水を反応混合物に添加し、ＰＨ値を７〜８に調節し；若干固体が溶出した後、濾過し、フィルターケーキをメチルアルコールおよびジクロロメタンで洗浄して、目標の化合物ＣＬＪ−１を得た。

ＬＣＭＳ：５０７．２［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２３（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．２７（ｂｒ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）。

実施例４：２−（（（９−エチル−２（６−メトキシル３−ピリジル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−２）の合成

合成方法は、反応のステップ５でヨウ化メチルをヨウ化エチルと代える以外は実施例３の合成方法と同じであり；最終の２ステップの合計収率は４１％である。

ＬＣＭＳ：５２１．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７１−３．８２（ｍ，４Ｈ），４．２１−４．２９（ｂｒ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）。

実施例５：２−（（（９−イソプロピル−２−（６−メトキシル−３−ピリジル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−３）の合成

合成方法は、反応のステップ５でヨウ化メチルを２−ヨードプロパンと代える以外は実施例３の合成方法と同じであり；最終の２ステップの合計収率は４２％である。

ＬＣＭＳ：５３４．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．７５（ｂｒ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．２８（ｂｒ，４Ｈ），４．７８−４．８７（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７１（ｓ，２Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）。

実施例６：２−（（（９−シクロペンチル−２−（６−メトキシル−３−ピリジル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−４）の合成

反応のステップ５においてヨウ化メチルをヨードシクロペンタンと代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は４８％である。

ＬＣＭＳ：５６１．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５４−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，４Ｈ），４．１７−４．２９（ｂｒ，４Ｈ），４．８７−４．９７（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），８．７３（ｓ，２Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１１．１３（ｓ，１Ｈ）。

実施例７：Ｎ−ヒドロキシ−２−（（（２−（６−メトキシル−３−ピリジル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（エチル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−５）の合成

反応のステップ９においてメチルアミンをエタミンと代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は３３％である。

ＬＣＭＳ：５２１．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．２３（ｑ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６４−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．２９（ｂｒ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）。

実施例８：Ｎ−ヒドロキシ−２−（（（２−（６−メトキシル−３−ピリジル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（プロピル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−６）の合成

反応のステップ９においてメチルアミンをプロピルアンモニアと代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は３３％である。

ＬＣＭＳ：５３５．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｔ，４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．６３（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．２７（ｂｒ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）。

実施例９：２−（（（２−（ｐ−アミノ−３−ピリジル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−７）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をｐ−６−アミノピリジンボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は４９％である。

ＬＣＭＳ：４９２．５［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１４（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．８２（ｍ，７Ｈ），４．１２−４．３０（ｂｒ，４Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ）。

実施例１０：２−（（（２−（４−ピリジル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−８）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を４−ピリジンボロン酸と代える以外、合成方法は実施形態３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は３０％である。
ＬＣＭＳ：５７４．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２４（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．８０（ｂｒ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，２Ｈ），８．７１−８．７８（ｍ，４Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ）。

実施例１１：２−（（（２−（３−ピリジル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−９）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を３−ピリジンボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は３３％である。

ＬＣＭＳ：４７７．５［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２３（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１７−４．３２（ｂｒ，４Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ），８．６０−８．６８（ｍ，２Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ）。

実施例１２：２−（（（２−（ピリミジン−５−イル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−１０）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をピリミジン−５−ボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；２ステップの合計収率は３５％である。

ＬＣＭＳ：４７８．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２５（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７８（ｂｒ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３２（ｂｒ，４Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，２Ｈ）。

実施例１３：２−（（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−１１）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を２−アミノピリミジン−５−ボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は４２％である。

ＬＣＭＳ：４９３．２［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２２（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．８２（ｍ，７Ｈ），４．２０−４．２８（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），９．１１（ｓ，２Ｈ）。

実施例１４：２−（（（２−（４−アミンメチルピリミジン）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−１２）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を４−アミンメチルピリミジンボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は３３％である。

ＬＣＭＳ：５０７．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９２（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．８０（ｍ，７Ｈ），４．２０−４．２８（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），９．１１（ｓ，２Ｈ）。

実施例１５：２−（（（２−（４−メチルピリミジン）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−１３）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を４−メトキシピリジンボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は３２％である。

ＬＣＭＳ：４９２．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４５（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．８０（ｍ，７Ｈ），４．２０−４．２８（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），９．１１（ｓ，２Ｈ）。

実施例１６：２−（（（２−（キノリン−３−イル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−１４）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をキノロン−３−ボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は３７％である。

ＬＣＭＳ：５２７．５［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｓ，４Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７１（ｓ，２Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ）。

実施例１７：２−（（（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−１５）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は４５％である。

ＬＣＭＳ：５１６．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．３６（ｂｒ，４Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），１３．２１（ｓ，１Ｈ）。

実施例１８：Ｎ−ヒドロキシ−２−（（（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（プロピル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−１６）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸と代え、一方、反応のステップ９においてメチルアミンをプロピルアミンと代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は２７％である。

ＬＣＭＳ：５４４．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０（ｔ，４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．６４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７３−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ），８．６４（ｓ，２Ｈ）。

実施例１９：Ｎ−ヒドロキシ−２−（（（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（ブチル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−１７）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸と代え、一方、反応のステップ９においてメチルアミンをブチルと代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は４２％である。

ＬＣＭＳ：５５８．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．３７−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．５４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７３−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ），８．６４（ｓ，２Ｈ）。

実施例２０：２−（（（２−（２−チエニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−１８）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をチオフェン−２−ボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は２８％である。

ＬＣＭＳ：４８１．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，７Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ）。

実施例２１：２−（（（２−（３−メチル−２−チエニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−１９）の合成

ステップ１２において６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（３−メチル−２−チエニル）ボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は５３％である。

ＬＣＭＳ：４９６．１［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３４（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７９（ｂｒ，７Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ）。

実施例２２：２−（（（２−（５−カルボキシル−２−チエニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−２０）の合成

ステップ１２において６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（５−カルボキシル−２−チエニル）ボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は４８％である。

ＬＣＭＳ：５２６．１［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１６（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．８２（ｂｒ，７Ｈ），４．２６（ｓ，４Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ）。

実施例２３：２−（（（２−（５−ｎ−ブチル−２−チエニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−２１）の合成

ＬＣＭＳ：５３８．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３３−１．５１（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，７Ｈ），４．１６−４．３０（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ）。

実施例２４：２−（（（２−（３−チエニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−２２）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をピロール−２−ボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は４３％である。

ＬＣＭＳ：４８２．２［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，７Ｈ），４．１２−４．３０（ｂｒ，４Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．７０（ｓ，２Ｈ）。

実施例２５：２−（（（２−（３−メチル−３−チエニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−２３）の合成

ステップ１２において６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（３−メチル−３−チエニル）ボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は５６％である。

ＬＣＭＳ：４９６．１［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７７（ｂｒ，７Ｈ），４．１８−４．３２（ｂｒ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ）。

実施例２６：２−（（（２−（１Ｈ−２−ピロリル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−２４）の合成

ステップ１２において６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（１（１Ｈ）−２−ピロリル）ボロン酸と代える以外、操作は実施形態３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は４９％である。

ＬＣＭＳ：５６５．１［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，７Ｈ），４．２２−４．２８（ｂｒ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），１１．４３（ｓ，１Ｈ）。

実施例２７：２−（（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−４−ピラゾリル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−２５）の合成

ステップ１２において６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−４−ピラゾリル）ボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は５２％である。

ＬＣＭＳ：５３７．１［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８８（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７６（ｍ，９Ｈ），４．２２−４．２６（ｂｒ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ）。

実施例２８：２−（（（２−（２−フリル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−２６）の合成

ステップ１２において６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を２−フランボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は４６％である。

ＬＣＭＳ：４６６．１［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２１（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．７７（ｍ，７Ｈ），４．１１−４．２９（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ）。

実施例２９：２−（（（２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−２７）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を３−ヒドロキシフェニルボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；２ステップの合計収率は３７％である。

ＬＣＭＳ：４９２．２［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２２（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７９（ｂｒ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．２９（ｂｒ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ）。

実施例３０：２−（（（２−（４−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−２８）の合成

６−メトキシピリジン−３−ホウ酸をｐ−ヒドロキシフェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は５３％である。

ＬＣＭＳ：４９２．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．１８（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｓ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．６４（ｓ，２Ｈ）。

実施例３１：２−（（（２−（４−メトキシフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−２９）の合成

６−メトキシピリジン−３−ホウ酸をｐ−メトキシフェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は２２％である。

ＬＣＭＳ：５０６．２［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２３（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．２８（ｂｒ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）。

実施例３２：２−（（９−エチル−２（４−メトキシフェニル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）（メチル）アミノ−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−３０）の合成

６−メトキシピリジン−３−ホウ酸をｐ−メトキシフェニルボロン酸と代え、一方、反応のステップ５においてヨウ化メチルをヨウ化エチルと代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は４６％である。

ＬＣＭＳ：５２０．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６４−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｑ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２２−４．３０（ｂｒ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）。

実施例３３２−（（（９−イソプロピル−２−（６−メトキシフェニル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）（メチル）アミノ−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−３１）の合成

反応のステップ５においてヨウ化メチルを２−ヨードプロパンと代え、ステップ１２において、６−メトキシ−３−ピリジンボロン酸を６−メトキシボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は３８％である。

ＬＣＭＳ：５３４．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１９（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．２８（ｂｒ，４Ｈ），４．７８−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７３（ｓ，２Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）。

実施例３４：２−（（（９−シクロペンチル−２（４−メトキシフェニル）−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−３２）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をｐ−メトキシフェニルボロン酸と代え、一方、反応のステップ５においてヨウ化メチルをシクロペンタンで代える以外は、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は３９％である。

ＬＣＭＳ：５６２．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５６−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．３０（ｂｒ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）。

実施例３５：Ｎ−ヒドロキシ−２−（（（２−（４−メトキシフェニル）−６−モルホリノ−９−ブチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）（メチル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−３３）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をｐ−メトキシフェニルボロン酸と代え、一方、反応のステップ５においてヨウ化メチルをヨウ化ブチルと代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は３６％である。

ＬＣＭＳ：５４８．４［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９７−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｑ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２２−４．２８（ｂｒ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）。

実施例３６：Ｎ−ヒドロキシ−２−（（（２−（４−メトキシフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−３４）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をｐ−メトキシフェニルボロン酸と代え、一方、反応のステップ９においてメチルアミンをアンモニアと代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は３７％である。

ＬＣＭＳ：４９２．２［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６８−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．３０（ｂｒ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）。

実施例３７：２−（（（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−３５）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は２９％である。

ＬＣＭＳ：５５１．２［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２１（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７６（ｂｒ，７Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），４．１８−４．３１（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ）。

実施例３８：２−（（（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−３６）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をベンゾ１，３ジオキソラン−５−ボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は４５％である。

ＬＣＭＳ：５２０．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２１（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。

実施例３９：２−（（（２−（ベンゾ［ｄ］［１．４］ジオキシヘテロサイクリックヘキシレン−６−イル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−３７）の合成

ステップ１２において、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をベンゾ１，４ジオキサン−６−ボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は４１％である。

ＬＣＭＳ：５３３．７［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．２５（ｂｒ，４Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），１１．１１（ｓ，１Ｈ）。

実施例４０：２−（（（２−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−３８）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は３１％である。

ＬＣＭＳ：５７４．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２２（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｓ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，２Ｈ）。

実施例４１：２−（（（２−（２−（３−（１−ヒドロキシエチル）２−フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−３９）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を３−（１−ヒドロキシエチル）フェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は３３％である。

ＬＣＭＳ：５３６．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．５９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ）。

実施例４２：２−（（（２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−４０）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸に代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は３６％である。

ＬＣＭＳ：５０６．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７９（ｂｒ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），４．５９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ）。

実施例４３：２−（（（２−（３−（２−ヒドロキシルエトキシ）フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−４１）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（３−（２−ヒドロキシルエトキシ）フェニルボロン酸に代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は３２％である。

ＬＣＭＳ：５３６．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３．２３（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，６Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．２９（ｂｒ，４Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ）。

実施例４４：２−（（（２−（４−（（２−ヒドロキシカプロイル）スルフヒドリル）フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−４２）の合成

ステップ１２において６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（４−（（２−ヒドロキシエチル）スルフヒドリル）フェニル）ボロン酸に代える以外は、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は４２％である。

ＬＣＭＳ：５３６．３［Ｍ＋１］^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２２（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７８（ｍ，６Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．３１（ｂｒ，４Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７３（ｓ，２Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）。

実施例４５：２−（（（２−（４−イソブトキシフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−４３）の合成

操作は、ステップ１２において６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をイソブトキシフェニルボロン酸に代える以外は、実施例３の操作と同じであり；最終的な２つのステップの合計収率は４９％である。

ＬＣＭＳ：５４８．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９１（ｓ，６Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．２８（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７３（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）。

実施例４６：２−（（（２−ｐ−アミノフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−４４）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をｐ−アミノフェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は３４％である。

ＬＣＭＳ：４９１．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１７（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，７Ｈ），４．２０（ｓ，４Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７０（ｓ，２Ｈ）。

実施例４７：Ｎ−ヒドロキシ−２−（（（２−（４−アミノフェニル）−６−モルホリノ−９−プロピル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）（メチル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−４５）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をｐ−アミノフェニルボロン酸に代え、一方、反応のステップ５においてヨウ化メチルをヨードプロパンに代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は４２％である。

ＬＣＭＳ：５１９．４［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．８１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．８０（ｂｒ，４Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．２７（ｓ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６４（ｓ，２Ｈ）。

実施例４８：２−（（（２−（４−Ｎ，Ｎ−（ヒドロキシメチル）ジメチルフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−４６）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を４−Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は５０％である。

ＬＣＭＳ：５１９．２［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０６（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．８０（ｂｒ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｓ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６４（ｓ，２Ｈ）。

実施例４９：Ｎ−ヒドロキシ−２−（（（２−（４−メチルアミノフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）（ブチル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−４７）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をｐ−メチルアミノボロン酸と代え、一方、反応のステップ９においてメチルアミンをブチルアミンと代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は２１％である。

ＬＣＭＳ：５４７．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．３７−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７３−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６４（ｓ，２Ｈ）。

実施例５０：２−（（（９−メチル−２（ｐ−アミノエチルベンゼン）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）（メチル）アミノ−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−４８）の合成

反応のステップ１２において、６−メトキシ−３−ピリジンボロン酸をｐ−アミノエチルフェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は３７％である。

ＬＣＭＳ：５１９．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０５−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．７５（ｂｒ，７Ｈ），４．１５−４．２６（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．５３−５．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），１１．１１（ｓ，１Ｈ）。

実施例５１：２−（（（９−メチル−２（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジイソペンテニルフェニルアミノ）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）（メチル）アミノ−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−４９）の合成

反応のステップ１２において、６−メトキシ−３−ピリジンボロン酸を４−Ｎ，Ｎ−ジイソペンテニルフェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は３８％である。

ＬＣＭＳ：６２７．５［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．７６（ｂｒ，７Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），４１４−４．２６（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，４Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）。

実施例５２：２−（（（２−（３−（２−クロロエチルスルホンアミド）フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−５０）の合成

ステップ１２において、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（３−（２−クロロエチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は３８％である。

ＬＣＭＳ：６１７．４［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２２（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７８（ｍ，６Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．３１（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）。

実施例５３：２−（（（２−（３−（２−クロロプロピルスルホンアミド）フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−５１）の合成

ステップ１２において、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（４−（２−クロロプロピルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は４２％である。

ＬＣＭＳ：６３１．２［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２８（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，６Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．３１（ｂｒ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７８（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）。

実施例５４：２−（（（２−（４−ｔ−ブチルオキシカルボリルアミノ）フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−５２）の合成

ステップ１２において、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（４−アミノｔ−ブチルオキシカルボリルフェニルボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は３２％である。

ＬＣＭＳ：５９１．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３４（ｓ，９Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，７Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．８１（ｓ，２Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）。

実施例５５：２−（（（２−（２−メタンスルホンアミド）フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−５３）の合成

ステップ１２において６−メトキシピリジン−３−ホウ酸を２−メタンスルホンアミドフェニルボロン酸と代える以外は、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は３９％である。

ＬＣＭＳ：５６９．２［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２１（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．７２（ｍ，７Ｈ），４．４２−４．４６（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ）。

実施例５６：２−（（（２−（−４−クロリン−３−トリフルオロメチルフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−５４）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を４−クロリン−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸と代える以外は、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は２５％である。

ＬＣＭＳ：５７８．２［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３．３０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，４Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７７（ｓ，２Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）。

実施例５７：２−（（（２−ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−５５）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をｐ−トリフルオロメチルフェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は４１％である。

ＬＣＭＳ：５４４．２［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１６（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７６（ｂｒ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｓ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６４（ｓ，２Ｈ）。

実施例５８：２−（（（２−３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−５６）の合成。

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を３，５−ジトリフルオロメチルフェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は４０％である。

ＬＣＭＳ：６１２．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２５（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．２４−２．３０（ｂｒ，４Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ）。

実施例５９：２−（（（２−（４−メチルスルホニルフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−５７）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をｐ−メチルスルホニルフェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は２１％である。

ＬＣＭＳ：５５４．２［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２５（ｓ，６Ｈ），３．７３（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７３（ｓ，２Ｈ）。

実施例６０：２−（（（２−（４−（Ｎ−（３−クロロプロピル）スルホンアミド）フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−５８）の合成

ステップ１２において、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（４−（Ｎ−（３−クロロプロピル）スルホンアミド）フェニル）ボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は４１％である。

ＬＣＭＳ：６３１．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，６Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．２９（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７０（ｓ，２Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ）。

実施例６１：２−（（（２−（３−（Ｎ−（ヒドロキシメチル）スルホンアミド）フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−５９）の合成

ステップ１２において、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（３−（Ｎ−（ヒドロキシメチル）スルホニル）フェニル）ボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は４８％である。

ＬＣＭＳ：５８４．２［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１８（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７９（ｂｒ，４Ｈ），３，７５（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．２８（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）。

実施例６２：２−（（（２−（ｐ−メチルベンゼン）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−６０）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をｐ−メチルフェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は５９％である。

ＬＣＭＳ：４９０．５［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３６（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ．３Ｈ），３．７２（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．３０（ｂｒ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７１（ｓ，２Ｈ）。

実施例６３：２−（（（２−（４−エチルフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−６１）の合成

ステップ１２において、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を４−エチルフェニルボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は４４％である。

ＬＣＭＳ：５０３．８［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），４．２３（ｓ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．７３（ｓ，２Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ）。

実施例６４：２−（（（２−（４−プロピルフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−６２）の合成

ステップ１２において、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を４−プロピルフェニルボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は４２％である。

ＬＣＭＳ：５１７．０［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ）。

実施例６５：２−（（（９−メチル−２（４−ｔ−ブチルフェニル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）（メチル）アミノ−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−６３）の合成

反応のステップ１２において、６−メトキシ−３−ピリジンボロン酸をｐ−タ−シャリブチルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は４２％である。

ＬＣＭＳ：５３２．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３２（ｓ，９Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．１７−４．２９（ｂｒ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７３（ｓ，２Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ）。

実施例６６：２−（（（２−（３−カルバモイルフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−６４）の合成

ステップ１２において、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を３−カルバモイルフェニルボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は４７％である。

ＬＣＭＳ：５１９．２［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２３（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７９（ｂｒ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）４．２３−４．２９（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ），８．８８（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，Ｈ）。

実施例６７：２−（（（２−（３−（Ｎ−（ヒドロキシエチル）アシルアミノ）フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−６５）の合成

ステップ１２において、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（３−（Ｎ−（ヒドロキシエチル）アシルアミノ）フェニル）ボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は４７％である。

ＬＣＭＳ：５６３．２［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．７７（ｂｒ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．２８（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）。

実施例６８：２−（（（２−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−６６）の合成

ステップ１２において、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は４９％である。

ＬＣＭＳ：６１８．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５５−２．６３（ｂｒ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．７８（ｂｒ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．２８（ｂｒ，４Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．２４−７２８（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）。

実施例６９：２−（（（２−（４−（（４−モルホリニルメチル）フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−６７）の合成

ステップ１２において、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を４−（４−モルホリニルメチル）フェニルボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は５２％である。

ＬＣＭＳ：５７５．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５０−２．５８（ｂｒ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７８（ｂｒ，１１Ｈ），４．１８−４．３２（ｂｒ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。

実施例７０：２−（（（２−（４−クロリン）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−６８）の合成

反応のステップ１２を省略する以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；目標化合物はステップ１４を介して中間体１３によって得た；最後のステップの収率は８６％である。

ＬＣＭＳ：４３３．６［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，７Ｈ），３．９１−４．３１（ｂｒ，４Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ）。

実施例７１：Ｎ−ヒドロキシ−２−（（（２−（４−メトキシフェニル）−９−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）（メチル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−６９）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をｐ−メトキシフェニルボロン酸と代え、一方、反応のステップ６においてモルホリン環をピペラジン環と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は２０％である。

ＬＣＭＳ：５０５．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７８−２．８６（ｂｒ，４Ｈ），３．１７（ｓ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）。

実施例７２：Ｎ−ヒドロキシ−２−（（（２−（４−メトキシフェニル）−９−メチル−６−（４−（２−ヒドロキシエチルピペラジン）−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）（メチル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−７０）の合成

６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をｐ−メトキシフェニルボロン酸と代え、一方、反応のステップ６においてモルホリン環を４−（２−ヒドロキシエチルピペラジン）と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は２７％である。

ＬＣＭＳ：５４９．３［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５，２Ｈｚ），３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．２（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，４Ｈ），３．６２−３．７０（ｂｒ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）。

実施例７３：サブタイプＩのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ１）および全サブタイプのホスホイノシトール３−キナーゼの活性に対する化合物の阻害能の判定

ＨＤＡＣキナーゼ、ＰＩ３ＫキナーゼおよびｍＴＯＲの阻害についての本発明の小分子化合物ならびに対照化合物ＣＵＤＣ９０７およびＬＢＨ５８９の阻害値ＩＣ_５０を判定するために、以下の試験を使用した。

ａ）ＨＤＡＣ１の酵素活性に対する化合物の阻害能を判定するためのインビトロ試験：
フルオロフォア４−アミノ−７−クマリン結合Ａｃ−ペプチド（Ｌｙｓ−Ａｃ−ＡＭＣ）の基質方法によるＨＤＡＣ活性に対する阻害能の判定。ＨＤＡＣ１タンパク質をＢＰＳＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅＣｏｍｐａｎｙから購入した；反応緩衝液系は修飾されたトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）緩衝液（ｐＨ７．０）である。全ての小分子化合物は、１００％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）によって調製し溶解させた。ＨＤＡＣは、酵素溶液としての役目を果たすある濃度ごとに緩衝液に調製した；トリプシンと、フルオロフォア４−アミノ−７−クマリン結合Ａｃ−ペプチド基質は、基質溶液としての役割を果たすある濃度ごとに緩衝液に調製した。化合物を３８４ウェルプレートの反応ウェルに設計された濃度で添加し、次いで１５μＬのＨＤＡＣ溶液を反応ウェルに添加し（１５μＬのブランク緩衝液を対照ウェル０に添加する）、周囲温度下１５分間インキュベーションした；次いで１０μＬの基質溶液を添加して反応を開始した；反応の間、ＨＤＡＣ１タンパク質の最終濃度は６ｎＭであり、トリプシンは０．０５μＭであり、Ａｃ−ペプチドは８μＭである。３８４ウェルプレートを、周囲温度下１時間のインキュベーションのために暗所で保持、次いでマイクロプレートリーダ（発光波長：３５５ｎｍ、吸収波長：４６０ｎｍ）で蛍光強度を測定し、結果データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍで解析した。

式：Ｙ＝バックグラウンドデータ＋（トップデータ−バックグラウンドデータ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊曲率））にしたがってＩＣ_５０の値を算出した。ここで、Ｙは阻害率（％）を指し、Ｘは化合物濃度を指す。

ｂ）ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋδ活性に対する化合物の阻害能を判定するためのインビトロ試験：
Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（ＰｒｏｍｅｇｅＣｏｍｐａｎｙから購入；カタログ番号：Ｖ３７７１）でＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋδ活性に対する化合物の阻害能を検出した。ＰＩ３Ｋαタンパク質はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣｏｍｐａｎｙ（カタログ番号：ＰＶ４７８８）から購入し、ＰＩ３Ｋδタンパク質はＭｉｌｌｉｐｏｒｅＣｏｍｐａｎｙ（カタログ番号：１４−６０４−Ｋ）から購入した。反応系はＰＩＰ_２（４，５−ジホスホイノシチド、ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｏｍｐａｎｙから購入）およびＡＴＰ（トリホスアデニン、ＳｉｇｍａＣｏｍｐａｎｙから購入）等の基質も含む。反応緩衝液系は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４−ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸）、３ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ（エチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）クアドロール）、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．０３％のＣＨＡＰＳ（３−［３−（コールアミドプロピル）ジメチルアミノ］−１−プロパンスルホン酸）、２ｍＭのＤＴＴ（ジチオトレイトール）を含む。反応緩衝液のｐＨ値は７．５である。設計された濃度の化合物（またはブランク対照）、タンパク質キナーゼ（ＰＩ３Ｋα（ＰＩ３Ｋα試験では１．６５ｎＭの濃度）およびＰＩ３Ｋδ（ＰＩ３Ｋδ試験では５．７ｎＭの濃度））および基質（ＰＩＰ_２（５０μＭの濃度）およびＡＴＰ（２５μＭの濃度））のような組成を含む反応系１０μｌを３８４ウェルプレートの対応するウェル中で調製した。周囲温度でのインキュベーションのために系を均等に混合した（ＰＩ３Ｋα試験では１時間、そしてＰＩ３Ｋδ試験では２時間）。インキュベーション後、周囲温度まで予熱しておいた１０μＬのキナーゼ−Ｇｌｏを各反応ウェルに添加して、反応を終結させた；それを暗所で１５分間振盪し、その後、均等に混合し、次いでマイクロプレートリーダで蛍光強度を測定し、そして結果データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍで解析した。

式：Ｙ＝バックグラウンドデータ＋（トップデータ−バックグラウンドデータ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊曲率））にしたがってＩＣ_５０の値を計算する。ここで、Ｙは阻害率（％）を指し、Ｘは化合物濃度を指す。

ｃ）化合物のＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγ活性に対する阻害能を判定するためのインビトロ試験：
ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγ活性に対する化合物の阻害能をＡＤＰ−Ｇｌｏ（ＰｒｏｍｅｇｅＣｏｍｐａｎｙから購入；カタログ番号：ｖ９１０２／３）で検出した。ＰＩ３Ｋβタンパク質はＭｉｌｌｉｐｏｒｅＣｏｍｐａｎｙ（カタログ番号：１４−６０３−Ｋ）から購入し、ＰＩ３Ｋγタンパク質はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣｏｍｐａｎｙ（カタログ番号：ＰＲ８６４１Ｃ）から購入した。反応系はまた、ＰＩＰ_２およびＡＴＰのような基質も含む。反応緩衝液系は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、３ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．０３％のＣＨＡＰＳおよび２ｍＭのＤＴＴを含む。反応緩衝液のｐＨ値は７．５である。３８４ウェルプレートの対応するウェル中で、設計された濃度の化合物（またはブランク対照）、タンパク質キナーゼ（ＰＩ３Ｋβ（ＰＩ３Ｋβ試験では４．８ｎＭの濃度）およびＰＩ３Ｋγ（ＰＩ３Ｋγ試験では７．６ｎＭの濃度））および基質（ＰＩＰ_２（５０μＭの濃度）およびＡＴＰ（２５μＭの濃度））のような組成物を含む１０μＬの反応系を調製した。周囲温度で１時間インキュベーションのために系を均等に混合し；新しい３８４ウェルプレートを入手し、もとの３８４ウェルプレートの各ウェルから５μＬの反応液を、新しい３８４ウェルプレートの対応するウェルに移し；周囲温度に予熱しておいた５μＬのＡＤＰ−Ｇｌｏを新しい反応ウェルの各々に添加して、反応を終結させ；それを均等に混合した後、４０分のインキュベーションの間、暗所でゆっくりと振動させ；１０μＬの試験液体を各反応ウェルに添加し、１分間振動させて均等に混合し、１時間インキュベートし、次いでマイクロプレートリーダで蛍光強度を測定し、そしてソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍで結果データを解析した。

式：Ｙ＝バックグラウンドデータ＋（トップデータ−バックグラウンドデータ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊曲率））にしたがってＩＣ_５０の値を計算した。ここで、Ｙは阻害率（％）を指し、Ｘは化合物濃度を指す。

ｄ）化合物のｍＴＯＲ活性に対する阻害能を判定するためのインビトロ試験：
ｍＴＯＲタンパク質はＭｉｌｌｉｐｏｒｅＣｏｍｐａｎｙ（カタログ番号：１４−７７０）から購入した。反応緩衝液系は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ、３ｍＭのＭｎＣｌ、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０（ＣｈｅｎｇｄｕＫｅｌｏｎｇＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｇｅｎｔＦａｃｔｏｒｙから購入）および２ｍＭのＤＴＴを含む。反応緩衝液のｐＨ値は７．５である。設計された濃度の化合物（またはブランク対照）、ｍＴＯＲタンパク質（２．５ｎＭの濃度）、ＵＬｉｇｈｔ−４Ｅ−ＢＰ１（３７番目および４６番目のトレオニン残基を含む、Ｔｈｒ３７／４６）ペプチド（ＰＥＣｏｍｐａｎｙから購入、カタログ番号：ＴＲＦ０１２８−Ｍ）およびＡＴＰ基質（ＵＬｉｇｈｔ−４Ｅ−ＢＰ１ペプチド（５０ｎＭの濃度）およびＡＴＰ（１０．８μｍＭの濃度））のような組成物を含む１０μＬの反応系を３８４ウェルプレートの対応するウェル中で調製した。周囲温度で１時間インキュベーションのためにそれを均等に混合し；ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）およびＥｕ−抗リン酸化−４Ｅ−ＢＰ１（Ｔｈｒ３７／４６）抗体（ＰＥＣｏｍｐａｎｙから購入、カタログ番号：ＴＲＦ０２１６−Ｍ）を含有する試験液体１０μＬを反応ウェルに添加し（試験液体を添加した後、ＥＤＴＡの濃度は８ｍＭであり、Ｅｕ−リン酸化−４Ｅ−ＢＰ１抗体の濃度は２ｎＭである）；それを均等に混合し、周囲温度で１時間インキュベートし、次いで、マイクロプレートリーダで蛍光強度を測定し、そしてソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍで結果データを解析した。

式：Ｙ＝バックグラウンドデータ＋（トップデータ−バックグラウンドデータ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊曲率））どおりにＩＣ_５０の値を計算した。ここで、Ｙは阻害率（％）を指し、Ｘは化合物濃度を指す。

本発明の化合物およびサブタイプＩのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ１）、全サブタイプのホスホイノシトール３−キナーゼ（全部で４サブタイプ）および哺乳類系における受容体のシロリムスの活性に対するその阻害能の試験結果を以下の表１に記載する。結果のＩＣ_５０の値を：Ａ＞１０μＭ、１０μＭ＞Ｂ＞１μＭ、１μＭ＞Ｃ＞０．１μＭ、０．１μＭ＞Ｄ＞１ｎＭおよびＥ＜１ｎＭの等級づけにより表す。基準化合物ＣＵＤＣ９０７は文献の方法^［１］どおりに合成した；ＬＢＨ５８９はＳｅｌｌｅｃｋＣｏｍｐａｎｙから購入した。構造は次のとおりである：

結果は、上記化合物のほとんどがＨＤＡＣ１活性を阻害する能力を有する一方で、キナーゼＰＩ３Ｋαの活性に対する窒素含有６員複素環化合物の阻害値ＩＣ_５０は０．１μＭ未満であることを示す；化合物ＣＬＪ−５およびＣＬＪ−１０〜ＣＬＪ−１３のＨＤＡＣ１およびＰＩ３Ｋαの活性に対する阻害値ＩＣ_５０はすべて０．１μＭ未満であるので、これらの化合物は典型的な二機能性化合物である。一部の化合物はＰＩ３Ｋα活性に対して明らかな阻害効果を有しないが、ＨＤＡＣ活性に対しては有益な阻害効果を有し；ＣＬＪ−８、ＣＬＪ−９、ＣＬＪ−１５、ＣＬＪ−２２、ＣＬＪ−２４、ＣＬＪ−２６、ＣＬＪ−２７、ＣＬＪ−２９、ＣＬＪ−３６、ＣＬＪ−３７、ＣＬＪ−４４、ＣＬＪ−４６、ＣＬＪ−５７およびＣＬＪ−６７のような化合物のＨＤＡＣ１の活性に対する阻害値ＩＣ_５０は１ｎＭ未満であり、したがって、それらは高活性を有するＨＤＡＣ阻害剤として使用できる。ＰＩ３Ｋα活性に対するＣＬＪ−５の阻害値ＩＣ_５０は０．１μＭ未満であり、一方、ＣＬＪ−５は、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫγおよびｍＴＯＲの活性に対する有益な阻害効果を有し、したがって、それはＰＩ３Ｋの単機能性化合物である。

実施例７４：細胞増殖活性に対する化合物の阻害能の判定

インビトロで培養した腫瘍細胞株の増殖に対する本発明の小分子化合物ならびにＳＡＨＡ、ＬＢＨ５８９およびシダミドなどの基準化合物の阻害値ＩＣ_５０を判定するために以下の試験を使用した。

腫瘍細胞株は、ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入し、そしてＡＴＣＣによって推奨される培養方法どおりに対数増殖状態まで培養した。対数期の細胞を９６ウェルプレートに２０００〜３０００／ウェルどおりに広げた；足場依存性細胞については、細胞接着後に９６時間のインキュベーションのためにある濃度で化合物を試験ウェルに添加しなければならない。固形腫瘍モデルを表す腫瘍細胞については方法ＭＴＴで、血液系腫瘍モデルを表す腫瘍細胞については方法ｃｃｋ−８で細胞増殖活性を測定し、そしてソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍで結果データを解析した。

本発明の化合物およびインビトロで培養された腫瘍細胞株の細胞増殖活性に対するその阻害能を以下の表２に記載する。結果のＩＣ_５０の値を次のような等級づけにより表す：Ａ＞１μＭ、１μＭ＞Ｂ＞１００ｎＭ、１００ｎＭ＞Ｃ＞１０ｎＭおよび１０ｎＭ＞Ｄ＞０．１ｎＭ。ここで、陽性薬物ＳＡＨＡはＤａｌｉａｎＭｅｉｌｕｎＢｉｏｔｅｃｈＣｏ．，Ｌｔｄから購入し；ＬＢＨ５８９はＳｅｌｌｅｃｋＣｏｍｐａｎｙから購入し、そしてシダミドはＣｈｉｐＳｃｒｅｅｎＣｏｍｐａｎｙから供給される；ＳＡＨＡおよびシダミドの構造式は次のとおりである：

前記化合物はすべて試験した腫瘍細胞株の増殖活性に対して有益な阻害効果を有することが上記表から示される；そのような阻害効果はＳＡＨＡおよびシダミドのような陽性薬物の阻害効果よりも明らかに良好であり、いくつかの化合物はＬＢＨ５８９と同じ阻害効果を有しさえする。ほとんどの化合物のＩＣ_５０値は１μＭ未満である；最高の阻害効果を有する化合物はＣＬＪ−１２、ＣＬＪ−１３、ＣＬＪ−２１〜ＣＬＪ−２５、ＣＬＪ−２９、ＣＬＪ−３６およびＣＬＪ−４８であり、３種の腫瘍細胞株の増殖活性に対するその阻害値ＩＣ_５０は０．１ｎＭ〜１０ｎＭである；一方、急性骨髄性白血病を示すＭＶ４−１１細胞に対するＩＣ_５０の値は１０ｎＭ未満であり、一方、結腸がんを示すｈｃｔ１１６細胞に対するＩＣ_５０の値は１００ｎＭを上回り、それらは特定の種類の腫瘍の活性に対して強力な阻害能を有し得ることを示すので、ＣＬＪ−７およびＣＬＪ−３８は選択的抗腫瘍可能性を示す。

実施例７５：腫瘍細胞のマーカータンパク質アセチル化レベルに対する本発明の化合物の影響の判定

５つの化合物ＣＬＪ−１、ＣＬＪ−８、ＣＬＪ−１１、ＣＬＪ−２９およびＣＬＪ−４４を好ましい化合物として、実施例７３および７４の結果と組み合わせて選択した。腫瘍細胞におけるマーカータンパク質Ｈ_３およびα−チューブリンアセチル化を誘導するための本発明のいくつかの好ましい小分子化合物ならびにＳＡＨＡ、ＬＢＨ５８９およびＣＵＤＣ９０７のような基準化合物のＥＣ_５０を判定するために、以下の試験を使用した。

試験スキーム：ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）からのＡ２７８０細胞を５０００細胞／ウェルどおりに９６ウェルプレート上に広げた；細胞接着後、細胞を６時間、それぞれ１．６、８、４０、２００および１０００ｎＭの濃度の化合物または陽性の基準化合物、例えばＳＡＨＡ、ＬＢＨ５８９およびＣＵＤＣ９０７で処理した；次いでアセチル化ヒストンＨ_３（Ａｃ−Ｈ_３）およびアセチル化Ａｃ−α−チューブリンのタンパク質レベルをサイトブロット（ｃｙｔｏｂｌｏｔ）の方法で試験した。特異的操作：処理後、各ウェルを５０〜１００μｌの冷ＴＢＳ緩衝液で［２０ｍＭのＴｒｉｓ（トリスメチルアミノメタン）、ｐＨ７．５のような組成物で］１回洗浄し、それを１００μＬの４％の予冷したパラホルムアルデヒドで４℃にて１時間固定し；パラホルムアルデヒドを洗い流した後、５０μＬの予冷したメチルアルコールを各ウェルに添加し、そして４℃にて５分間均等に広げ；メチルアルコールを洗い流した後、それを、３％脱脂粉乳を含むＴＢＳ緩衝液で１回洗浄し、５０μＬの抗体流体を添加し、それを４℃で少し振動させ、そして一晩インキュベートした。Ａｃ−Ｈ_３の判定のために、抗体流体を、Ａｃ−Ｈ_３抗体および同じ系に対するホースラディッシュペルオキシド結合二次抗体を、３％脱脂粉乳を含有するＴＢＳ緩衝液で希釈することによって調製した（Ａｃ−Ｈ_３抗体はＳａｎｔａＣｒｕｚＣｏｍｐａｎｙから購入し、１：１００の比で希釈した；ホースラディッシュペルオキシド結合二次抗体はＪａｃｋｓｏｎＣｏｍｐａｎｙから購入し、１：２０００の比で希釈した）；アセチル化Ａｃ−α−チューブリンの判定のために、抗体流体を、Ａｃ−α−チューブリン抗体および同じ系に対するホースラディッシュペルオキシド結合二次抗体を、３％脱脂粉乳を含有するＴＢＳ緩衝液で希釈することによって調製した（Ａｃ−α−チューブリン抗体はＳａｎｔａＣｒｕｚＣｏｍｐａｎｙから購入し、１：１００の比で希釈した；ホースラディッシュペルオキシド結合二次抗体はＪａｃｋｓｏｎＣｏｍｐａｎｙから購入し、１：２０００の比で希釈した）。翌日に抗体流体を捨て、それをＴＢＳ緩衝液で２回洗浄し；次いで増強化学発光（ＥＣＬ：ｅｎｈａｎｃｅｄｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）液体（ＡｂｂｋｉｎｅＣｏｍｐａｎｙから購入）を添加し、化学発光強度をマイクロプレートリーダで測定し、そしてソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍで結果データを解析した。

式：Ｙ＝バックグラウンドデータ＋（トップデータ−バックグラウンドデータ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊曲率））にしたがってＩＣ_５０値を算出する。ここで、Ｙは活性化率（％）を指し、Ｘは化合物濃度を指す。

本発明のいくつかの好ましい化合物と、腫瘍細胞Ａ２７８０におけるヒストンＨ_３およびα−チューブリンのアセチル化活性を促進するそれらの能力とを以下の表３に記載する。結果のＥＣ_５０値を：Ａ＞２００ｎＭ、２００ｎＭ＞Ｂ＞１００ｎＭおよびＣ＜１００ｎＭの等級づけにより表す。ここで、陽性薬物ＳＡＨＡはＤａｌｉａｎＭｅｉｌｕｎＢｉｏｔｅｃｈＣｏ．，Ｌｔｄ．から購入し；ＬＢＨ５８９はＳｅｌｌｅｃｋＣｏｍｐａｎｙから購入し、ＣＵＤＣ９０７は文献の方法^［１］にしたがって合成した。

表３から、マーカータンパク質のアセチル化活性の誘導における５つの好ましい化合物の能力の判定を通して、ＨＤＡＣ酵素の活性に対するそれらの阻害能を確認することができることがわかる。マーカータンパク質のアセチル化活性の誘導における５つの好ましい化合物の能力は陽性薬物ＳＡＨＡの能力よりも優れ、ＬＢＨ５８９およびＣＵＤＣ９０７の能力に等しい。

実施例７６：全てのサブタイプのＨＤＡＣ酵素およびインビトロにおける全てのサブタイプのホスホイノシトール３−キナーゼの活性に対する本発明の化合物の阻害能の判定

サブタイプのＨＤＡＣ１−１１酵素およびＰＩ３Ｋキナーゼを阻害するためのいくつかの本発明の好ましい小分子化合物ならびに対照化合物ＣＵＤＣ９０７およびＬＢＨ５８９のＩＣ_５０を判定するために、以下の試験を使用した。

フルオロフォア結合アセチル化ペプチドフラグメント（Ｌｙｓ−Ａｃ−ＡＭＣ）の基質法によるＨＤＡＣの阻害能を測定した。サブタイプのＨＤＡＣ２−１１タンパク質を：ＨＤＡＣ２、５０００２；ＨＤＡＣ３、５０００３；ＨＤＡＣ４、５０００４；ＨＤＡＣ５、５０００５；ＨＤＡＣ６、５０００６；ＨＤＡＣ７、５０００７；ＨＤＡＣ８、５０００８；ＨＤＡＣ９、５０００９；ＨＤＡＣ１０、５００６０；ＨＤＡＣ１１、５００１１の商品番号でＢＰＳＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅＣｏｍｐａｎｙから購入した。反応緩衝液系は修飾Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．０）である。小分子化合物を調製し、１００％ＤＭＳＯで溶解させた。ＨＤＡＣを酵素溶液としての働きをするある濃度の緩衝液に調製した；ＨＤＡＣ１、２、３、４、５、６、７および９サブタイプの試験において、トリプシンおよびフルオロフォア４−アミノ−７−クマリン結合Ａｃ−ペプチド基質を基質溶液としての働きをするある濃度の緩衝液に調製した；ＨＤＡＣ８、１０および１１サブタイプの試験において、フルオロフォア４−アミノ−７−クマリン結合Ａｃ−ペプチド基質を、基質溶液としての働きをするある濃度の緩衝液に調製し、さらにある濃度を有するトリプシン流体を調製した。化合物を３８４ウェルプレートの反応ウェル中に設計された濃度で添加し、次いで１５分間の周囲温度でのインキュベーションのために１５μＬのＨＤＡＣ酵素溶液を反応ウェルに添加し（１５μＬのブランク緩衝液を対照ウェル０に添加する）；次いで１０μＬの基質溶液を添加して反応を開始する。ＨＤＡＣ１、２、３、４、５、６、７および９サブタイプの試験のために１時間周囲温度でインキュベートするため３８４ウェルプレートを暗所で保持し、次いで蛍光強度をマイクロプレートリーダ（発光波長：３５５ｎｍ、吸収波長：４６０ｎｍ）で測定した；またはＨＤＡＣ８、１０および１１サブタイプの試験のために３時間インキュベーションし、暗所でのさらに２時間のインキュベーションのためにトリプシン流体を反応ウェルに添加し、次いで蛍光強度をマイクロプレートリーダで測定した。各ＨＤＡＣサブタイプの試験における特異的プロテアーゼ、トリプシンおよびＡｃ−ペプチドの最終濃度はそれぞれ以下のとおりである：ＨＤＡＣ２について、プロテアーゼの濃度は４ｎＭであり、Ａｃ−ペプチドは１０μＭであり、トリプシンは０．０５μＭである；ＨＤＡＣ３について、プロテアーゼの濃度は７ｎＭであり、Ａｃ−ペプチドは５μＭであり、トリプシンは０．０５μＭである；ＨＤＡＣ４について、プロテアーゼの濃度は０．０５ｎＭであり、Ａｃ−ペプチドは２０μＭであり、トリプシンは０．０５μＭである；ＨＤＡＣ５について、プロテアーゼの濃度は１．５ｎＭであり、Ａｃ−ペプチドは２０μＭであり、トリプシンは０．０５μＭである；ＨＤＡＣ６について、プロテアーゼの濃度は８ｎＭであり、Ａｃ−ペプチドは１１μＭであり、トリプシンは０．０１μＭである；ＨＤＡＣ７について、プロテアーゼの濃度は０．０５ｎＭであり、Ａｃ−ペプチドは２０μＭであり、トリプシンは０．０５μＭである；ＨＤＡＣ８について、プロテアーゼの濃度は１５０ｎＭであり、Ａｃ−ペプチドは１０μＭであり、トリプシンは５０μＭである；ＨＤＡＣ９について、プロテアーゼの濃度は０．５ｎＭであり、Ａｃ−ペプチドは２０μＭであり、トリプシンは０．０５μＭである；ＨＤＡＣ１０について、プロテアーゼの濃度は１３ｎＭであり、Ａｃ−ペプチドは４μＭであり、トリプシンは０．０５μＭであり、そしてＨＤＡＣ１１について、プロテアーゼの濃度は５ｎＭであり、Ａｃ−ペプチドは１０μＭであり、トリプシンは５０μＭである。

全てのサブタイプのホスホイノシチド−３−キナーゼの活性に対する阻害能を判定する方法は、実施例７３のパートｂ）およびパートｃ）で記載されているとおりである。

結果データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍで解析し、式：Ｙ＝バックグラウンドデータ＋（トップデータ−バックグラウンドデータ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊曲率））によりＩＣ_５０値を算出した。ここで、Ｙは阻害率（％）を指し、Ｘは化合物濃度を指す。

本発明のいくつかの好ましい化合物と、１１サブタイプのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ１−１１）およびすべてのサブタイプのホスホイノシトール３−キナーゼの活性に対するそれらの阻害能とを以下の表４に記載する。結果のＩＣ_５０値を：Ａ＞１０μＭ、１０μＭ＞Ｂ＞１μＭ、１μＭ＞Ｃ＞０．１μＭ、０．１μＭ＞Ｄ＞１ｎＭおよびＥ＜１ｎＭの等級づけによって表す。ここで、陽性薬物ＳＡＨＡはＤａｌｉａｎＭｅｉｌｕｎＢｉｏｔｅｃｈＣｏ．，Ｌｔｄ．から購入し、ＬＢＨ５８９はＳｅｌｌｅｃｋＣｏｍｐａｎｙから購入し、そしてＣＵＤＣ９０７は文献の方法^［１］にしたがって合成する。

表４により、化合物ＣＬＪ−１、ＣＬＪ−８、ＣＬＪ−２９およびＣＬＪ−４４が、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３およびＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ８およびＨＤＡＣ１０の活性に対して陽性化合物ＣＵＤＣ−９０７およびＬＢＨ５８９と同じ阻害能を有することが示される；ここで、化合物ＣＬＪ−１およびＣＬＪ−１１は、ＨＤＡＣ１およびＰＩ３Ｋキナーゼの二重活性に対してＣＵＤＣ−９０７と同じ阻害能を示す。

実施例７７：動物におけるＭＶ４−１１皮下腫瘍を治療するための本発明の化合物のモデル試験

試験スキーム：ＭＶ４−１１細胞を５４匹のＮＯＤ／ＳＣＩＤメスマウスにマウス１匹あたり１０^７細胞の接種量で皮下接種し；接種した腫瘍が１００ｍｍ^３まで成長したら、均一な総腫瘍体積を有する３６匹のマウスを選択し、そしてランダムに６群に分けた。治療群にＣＬＪ−１、ＣＬＪ−８、ＣＬＪ−１１、ＣＬＪ−２９およびＣＬＪ−４４の５つの化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内（ｉ．ｖ．）注射し；市販されている薬物であるＳＡＨＡを正の対照群に対して５０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内（ｉ．ｐ．）投与し；対照群に等しい量のブランク溶媒を投与し；薬物投与を２２日の治療の間、２日につき１回実施した。薬物投与の間、マウスの体重および総腫瘍体積を２日ごとに測定し、記録に残す。計算式はＶ＝π／６×Ａ^２×Ｂであり、式中Ｖ＝総腫瘍体積（ｍｍ^３）、Ａ＝腫瘍幅（ｍｍ）であり、Ｂ＝腫瘍長さ（ｍｍ）である。試験した動物の生存状態を観察し、記録に残した。薬物を中断した後、頸椎脱臼によりマウスを処分し、動物実験の操作仕様どおりにマウスの腫瘍を剥がした。式：腫瘍阻害率＝（１−治療群の腫瘍重量／対照群の腫瘍重量）×１００％で腫瘍阻害率を算出することによって、腫瘍活性に対する化合物の阻害能を評価した。各治療群と対照群との間の差をｔ試験の方法で解析し比較した。有意差レベルの等級付けは以下のとおりである：＊＊＊：Ｐ＜０．００１；＊＊：Ｐ＜０．０１；＊：Ｐ＜０．０５；統計的有意差がない（ｎｓ）：Ｐ＞０．０５。

動物におけるＭＶ４−１１皮下腫瘍を治療するためのいくつかの好ましい化合物およびそのモデル試験の結果を以下の表５に記載する。結果を示すパラメータは、腫瘍阻害率、統計学的差異および最終生存状態である。ここで、陽性薬物ＳＡＨＡはＤａｌｉａｎＭｅｉｌｕｎＢｉｏｔｅｃｈＣｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。

表５により、５つの好ましい化合物が皮下腫瘍ＭＶ４−１１の増殖活性を阻害できることが示され；ここで、ＣＬＪ−１、ＣＬＪ−８、ＣＬＪ−２９およびＣＬＪ−４４のような４つの化合物の腫瘍阻害率は１０ｍｇ／ｋｇの投与量で６０％を上回り、一方、陽性薬物ＳＡＨＡは腫瘍阻害効果を有しない。一方、化合物ＣＬＪ−４４群中の６匹の試験した動物はすべて生存し、化合物が明らかな毒性および副作用を有さず、おそらくは最も有望な化合物であることを示す。

実施例７８：複数の血液系腫瘍細胞の増殖活性に対する本発明の化合物の阻害能についての試験

現在のところ、腫瘍治療におけるＨＤＡＣ阻害剤の好ましい開発の方向は、血液系腫瘍を治療することである。以下の試験において、本発明のいくつかの好ましい化合物および基準化合物ＬＢＨ５８９を、インビトロで培養した複数の血液系腫瘍細胞株の増殖に対するＩＣ_５０の阻害値を判定するために使用した。

Ｕ２６６およびＲＰＭＩ−８２２６のようなヒト多発性骨髄腫モデルの腫瘍細胞ならびにｒａｍｏｓおよびＳＵＤＨＬ−４のようなヒトＢ細胞リンパ腫モデルの腫瘍細胞をＡＴＣＣから購入し、そしてＡＴＣＣによって推奨される培養方法にしたがって対数増殖状態まで培養した；ＭＭ１Ｓのようなヒト多発性骨髄腫モデルの腫瘍細胞は四川大学に西中国病院の血液学科によって提供され、そして当該科によって推奨される培養方法にしたがって対数増殖状態まで培養した；ＯＣＩ−ＬＹ１のようなヒトＢ細胞リンパ腫モデルの腫瘍細胞をＤＳＭＺから購入し、そしてＤＳＭＺによって推奨される培養方法にしたがって対数増殖状態まで培養した；ＨＢＬ−１のようなヒトＢ細胞リンパ腫モデルの腫瘍細胞を理化学研究所から購入し、理化学研究所によって推奨される培養方法にしたがって対数増殖状態まで培養した。対数期の細胞を９６ウェルプレート上で７，５００〜１０，０００／ウェルで広げる；次いで９６時間インキュベーションするために化合物をある濃度で試験ウェル中に添加し、そして細胞増殖活性を方法ｃｃｋ−８で測定し、そしてソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍで結果データを解析した。

式：Ｙ＝バックグラウンドデータ＋（トップデータ−バックグラウンドデータ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊曲率））のとおりにＩＣ_５０の値を算出した。式中、Ｙは阻害率（％）を指し、Ｘは化合物濃度を指す。

いくつかの好ましい本発明の化合物およびインビトロで培養された複数の血液系腫瘍細胞の増殖活性に対する阻害効果を以下の表６に記載する。結果のＩＣ_５０の値を：１μＭ＞Ａ＞１００ｎＭ、１００ｎＭ＞Ｂ＞１０ｎＭ、１０ｎＭ＞Ｃ＞１ｎＭおよび１ｎＭ＞Ｄ＞０．１ｎＭのような等級づけにより表す。陽性化合物ＬＢＨ５８９はＳｅｌｌｅｃｋＣｏｍｐａｎｙから購入する。

５つの好ましい化合物がヒト多発性骨髄腫およびヒトＢ細胞リンパ腫のいくつかの腫瘍細胞株の増殖活性に対して阻害効果を有することが表６により示される；ＩＣ_５０の値はｎＭのレベルである。ここで、ＣＬＪ−１、ＣＬＪ−８、ＣＬＪ−２９およびＣＬＪ−４４の４つの化合物は陽性薬物ＬＢＨ５８９に対して同等以上の活性を有する。

実施例７９：複数の動物皮下固形腫瘍モデルの活性に対する化合物ＣＬＪ−４４の阻害能に関する調査

固形腫瘍モデルはヒト結腸癌ｈｃｔ１１６、ヒト乳癌ＭＣＦ−７、およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１を含む；血液系腫瘍モデルはヒト多発性骨髄腫ＭＭ１ＳおよびヒトＢ細胞リンパ腫Ｒａｊｉを含む。

１）実験動物：
ＳｅｌｌｅｃｋＣｏｍｐａｎｙから購入した陽性薬物ＬＢＨ５８９；ＳＰＦメスヌードマウスＢＡＬＢ／ｃ（Ｂａｌｂ／Ｃｎｕ／ｎｕ）、４〜６週令、１８〜２２ｇおよびＮＯＤ／ＳＣＩＤメスマウス、６〜８週令、ＢｅｉｊｉｎｇＨｕａｆｕｋａｎｇＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏ．，Ｌｔｄ．から購入。生産許可番号：ＳＣＸＫ（Ｊ）２０１４−００１２。試験条件：ＳＰＦ動物飼育室；実験動物使用許可番号：ＳＹＸＫ（Ｊ）２０１５−００２３

２）細胞源および培養：
ヒト結腸癌ｈｃｔ１１６、ヒト乳癌ＭＣＦ−７およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１ならびにヒトＢ細胞リンパ腫ＲａｊｉはＡＴＣＣから購入し、それらの品種は四川大学の生物療法国家重点実験室で保存されている；ヒト多発性骨髄腫細胞株ＭＭ１Ｓは、四川大学の西中国病院の血液学科によって提供され、四川大学の生物療法国家重点実験室で継代培養される。１０％ウシ胎仔血清（ＨｏｈｈｏｔＣａｏｙｕａｎＬｖｙｅＢｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＭａｔｅｒｉａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）および１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよびストレプトマイシン（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＨｙＣｌｏｎｅ）中で細胞ＭＭ１Ｓを培養した。

３）接種：
グループ分けおよび処置：無菌条件下で対数期の細胞を集め、そして計数した；スタンバイ用に、単細胞懸濁液を、ウシ胎仔血清も抗生物質も含まない培地で１×１０^７〜８細胞／ｍＬに希釈した。細胞懸濁液を混合し；１００μＬの細胞懸濁液（５×１０^６〜２×１０^７細胞）を動物の背中の右側に１ｍＬ注射器で皮下注射した。腫瘍が約１２０ｍｍ^３の平均体積まで成長した時に腫瘍が大きすぎる動物および小さすぎる動物を除外し、処置および薬物投与のために適格の動物をグループ分けした。各グループ分けモデルおよび薬物投与頻度については表７を参照のこと。２日ごとに各モデルの体重を測定し、ノギスで腫瘍の長さと幅を測定し；頸椎脱臼により実験動物を処分し、重量測定および撮影のためのそれらの腫瘍を剥がした。次いで、腫瘍阻害率（％）を算出し、そのような腫瘍阻害率の腫瘍の阻害強度を評価した。各モデルに対する化合物ＣＬＪ−４４の治療効果を以下の表７に記載する。

表７から、化合物ＣＬＪ−４４は様々なヒト皮下移植腫瘍モデル（結腸がん、乳がん、多発性骨髄腫およびＢ細胞リンパ腫を含む）の腫瘍活性に対して好ましい阻害効果を有することがわかる。各モデルにおいて投与量と腫瘍阻害率との間で良好な相互依存関係があり、腫瘍活性に対する阻害能は、関連作用薬ＳＡＨＡおよびＬＢＨ５８９よりも明らかに良好である。

引用文献：
［１］Ｑｉａｎ，Ｃ．，ｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒｎｅｔｗｏｒｋｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｂｙａｓｉｎｇｌｅｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｔａｒｇｅｔｉｎｇｂｏｔｈｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３−ｋｉｎａｓｅｓｉｇｎａｌｉｎｇ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１２．１８（１５）：ｐ．４１０４−１３．

Claims

その構造が式Ｉで示されるものである、プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体：

式中、
ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６はＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_１がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が、独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項１に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_１が、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、

であり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_１が、ハロゲン、

であり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項３に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_１が、−Ｃｌ、

であり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミ
ノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項４に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_１が、ハロゲン、

であり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項６に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはシクロペンチルアルキルであり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−Ｏ
Ｈ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項７に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が、−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_１が、ハロゲン、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項９に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_４〜Ｒ_９が、独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、メトキシル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、メチルアミノ、または

であり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシ
で置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項１０に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１または２であり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が、−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項１２に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、または

であり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項１４に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、

であり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_１が、ハロゲン、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が、独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、または

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、または

であり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

である、請求項１６に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−Ｈまたはヒドロキシエチルであり、
Ｒ_１が、−Ｃｌ、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはシクロペンチルアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、メトキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、メチルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、メトキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃｌ、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１または２であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、または

であり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、

であり、
Ｒ_１７が、−ＮＨ_２、

である、請求項２に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
ＸがＯである場合、その構造が式ＩＩによって示されるとおりである、請求項１に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体：

式中、
Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６はＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７は−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。
Ｒ_１がハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項１９に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−Ｏ
Ｈ、ハロゲン、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２０に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_１が、−Ｃｌ、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が、−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２１に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項１９に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が、独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２３に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはシクロペンチルアルキルであり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が、−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２４に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が、−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項１９に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２６に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、メトキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、メチルアミノ、または

であり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２７に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が、独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項１９に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１または２であり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２９に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリ
ミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１が、ハロゲン、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項１９に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、または

であり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が、−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項３１に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、

であり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、または

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項１９に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、または

であり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

である、請求項１９に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ _１が−Ｃｌ、

であり、
Ｒ_２およびＲ_３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはシクロペンチルアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が、独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、メトキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、メチルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が、独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、メトキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃｌ、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１または２であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、または

であり、
Ｒ_１６が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

である、請求項３４に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_２がメチルである場合、その構造が式ＩＩＩで示されるとおりである、請求項１９に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。

式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、

であり、
Ｒ_３は、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３は、独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７は、−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである。
Ｒ_１が、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、

であり、
Ｒ_３は−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項３６に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_３が−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項３７に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_１が、−Ｃｌ、

であり、
Ｒ_３が−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が、独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項３８に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_３が−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が、独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項３６に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_３が−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項４０に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_３が、−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ_１が、ハロゲン、

であり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項４１に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_３が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項３６に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_３が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項４３に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、メトキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、メチルアミノ、または

であり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_３が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項４４に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_３が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項３６に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１または２であり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_３が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項４６に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、

、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_３が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が、独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項３６に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_１４およびＲ_１５が、独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、または

であり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_３が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項４８に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_１６が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、

であり、
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_３が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、または

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項３６に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_１がハロゲン、

であり、
Ｒ_３が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、または

であり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

である、請求項３６に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
Ｒ_１が−Ｃｌ、

であり、
Ｒ_３が−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ_４〜Ｒ_９が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、メトキシ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、メチルアミノ、または

であり、
Ｒ_１０〜Ｒ_１３が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、メトキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃｌ、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシで置換されたアルキル、

であり、ｎ＝１または２であり、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、

、ｔ−ブチルオキシカルボニル、または

であり、
Ｒ_１６がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、

であり、
Ｒ_１７が−ＮＨ_２、

である、請求項３６に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
その構造が以下に示すとおりである、プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
請求項１〜５３のいずれかに記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体の薬剤的に許容される塩。
請求項１〜５３のいずれかに記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体の薬剤的に許容される水和物。
請求項１〜５３のいずれかに記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体、請求項５４に記載の塩、及び請求項５５に記載の水和物中に、薬剤的に許容される補助成分を添加することによって製造される、医薬組成物。
ＰＩ３Ｋ阻害剤の製造における、請求項１〜５３のいずれかに記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体、請求項５４に記載の塩、及び請求項５５に記載の水和物の使用。
ＨＤＡＣ阻害剤の製造における、請求項１〜５３のいずれかに記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体、請求項５４に記載の塩、及び請求項５５に記載の水和物の使用。
前記腫瘍が、固形腫瘍、肉腫、血液学的悪性腫瘍、サブタイプの乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、精巣癌、結腸癌、大腸癌、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌、消化管間質腫瘍、膵臓癌、膀胱癌、胚細胞腫瘍、肥満細胞腫、肥満細胞症、海綿芽細胞腫、神経芽細胞腫、星状細胞腫、黒色腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、緩慢性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、骨髄異形成症候群等を含む、腫瘍用医薬の製造における、請求項１〜５３のいずれかに記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体、請求項５４に記載の塩、及び請求
項５５に記載の水和物の使用。
ＰＩ３Ｋ阻害剤の製造における、請求項５６に記載の医薬組成物の使用。
ＨＤＡＣ阻害剤の製造における、請求項５６に記載の医薬組成物の使用。
前記腫瘍が、固形腫瘍、肉腫、血液学的悪性腫瘍、サブタイプの乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、精巣癌、結腸癌、大腸癌、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌、消化管間質腫瘍、膵臓癌、膀胱癌、胚細胞腫瘍、肥満細胞腫、肥満細胞症、海綿芽細胞腫、神経芽細胞腫、星状細胞腫、黒色腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、緩慢性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、骨髄異形成症候群等を含む、腫瘍用の医薬の製造における、請求項５６に記載の医薬組成物の使用。
経口または静脈内注射製剤の製造における、請求項１〜５３のいずれかに記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体、請求項５４に記載の塩、及び請求項５５に記載の水和物の使用。