CN104523628B

CN104523628B - 一种可粉末直接压片的琥珀酸索利那新片剂及其制备方法

Info

Publication number: CN104523628B
Application number: CN201410812530.6A
Authority: CN
Inventors: 王庆鹏; 孙冬梅; 魏巧; 熊长红
Original assignee: LEPU PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: LEPU PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2014-12-24
Filing date: 2014-12-24
Publication date: 2017-08-25
Anticipated expiration: 2034-12-24
Also published as: CN104523628A

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种可粉末直接压片的琥珀酸索利那新片剂及其制备方法。该片剂的质量百分比组成为：琥珀酸索利那新1‑10%、填充剂10‑90%、崩解剂3‑20%、润滑剂0.5‑5%和助流剂 0‑5%。本发明解决了现有技术无法直接干法压片的缺陷，实现琥珀酸索利那新片全粉末直接压片的处方和工艺，使得制备工艺更加简单，适合大规模生产。

Description

一种可粉末直接压片的琥珀酸索利那新片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种可粉末直接压片的琥珀酸索利那新片剂及其制备方法。

背景技术

琥珀酸索利那新（Solifenacin Succinate）由日本安斯泰来制药株式会社开发，是一种竞争性毒蕈碱受体拮抗剂，对膀胱的选择性高于唾液腺。毒蕈碱M3受体在一些主要由胆碱能介导的功能中起着重要作用，包括收缩膀胱平滑肌和刺激唾液分泌。琥珀酸索利那新通过阻滞膀胱平滑肌的毒蕈碱M3受体来抑制逼尿肌的过度活动，从而缓解膀胱过度活动症伴随的急迫性尿失禁、尿急和尿频症状，临床上用于膀胱过度活动症（OveractiveBladder，OAB）患者伴有的尿失禁和/或尿频、尿急症状的治疗。

膀胱过度活动症是以尿频尿急和急迫性尿失禁等症状组成的综合征，此症诊断不以尿流动力学检查发现不稳定膀胱为必要条件，其实包括运动性尿急迫和感觉性尿急迫两种类型。OAB会严重影响患者生活的各个方面，降低生活质量，给患者带来了沉重负担。在OAB中，伴急迫性尿失禁的OAB患者生活质量受影响最大，还会对患者的心理产生很大的心理负担，从而造成一种恶性循环。同时，OAB易引发其他相关的问题或疾病等，包括***炎、皮肤感染、抑郁、***和摔倒、骨折等。因此OAB的症状控制和有效治疗对患者具有重大的意义。

琥珀酸索利那新片已经在日本、美国、中国等多个国家上市，上市产品为普通片剂，因其良好的有效性和安全性，琥珀酸索利那新片已经成为治疗膀胱过度活动症的一线用药。

CN103585123A公开了一种含有琥珀酸索利那新的口腔崩解片及其制备方法，其中的制备方法采用湿法制粒。湿法制粒需要引入液体溶剂，制粒过程复杂，而干法制粒工艺简单，不用制粒、烘干等步骤，节省时间也节约能源，更适合大生产，并利于产品质量的控制。但因琥珀酸索利那新的流动性和可压性较差，且琥珀酸索利那新临床用药剂量较小，上市销售产品每片含琥珀酸索利那新分别为2.5mg、5mg、10mg，这就对全粉末直接压片保证产品含量均匀度等质量标准提出了更高的技术挑战。目前还没有采用全粉末直接压片法制备琥珀酸索利那新片的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可粉末直接压片的琥珀酸索利那新片剂及其制备方法。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种可粉末直接压片的琥珀酸索利那新片剂，其质量百分比组成为：琥珀酸索利那新1-10%、填充剂10-90%、崩解剂3-20%、润滑剂0.5-5%和助流剂 0-5%。

所述填充剂为喷雾干燥乳糖、微晶纤维素PH102、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或多种。

填充剂中含有喷雾干燥乳糖，喷雾干燥乳糖在片剂中的质量百分比至少为50%。

所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素中的一种或两种。

所述崩解剂为重量比2：1的交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙纤维素。

所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉中的一种或多种；助流剂为微粉硅胶、二氧化硅中的一种或多种。

可粉末直接压片的琥珀酸索利那新片剂的其中之一优选方案质量百分比组成为：琥珀酸索利那新1-5%、喷雾干燥乳糖50-70%、微晶纤维素PH 102 10-20%、崩解剂5-20%、硬脂酸镁0.5-1%；崩解剂为重量比2：1的交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙纤维素。

可粉末直接压片的琥珀酸索利那新片剂的其中之二优选方案质量百分比组成为：琥珀酸索利那新1-5%、喷雾干燥乳糖50-90%、崩解剂5-20%、硬脂酸镁1-2%、微粉硅胶0.1-1%；崩解剂为重量比2：1的交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙纤维素。

可粉末直接压片的琥珀酸索利那新片剂的其中之三优选方案质量百分比组成为：琥珀酸索利那新1-5%、喷雾干燥乳糖50-70%、甘露醇10-20%、崩解剂5-20%、硬脂酸镁1-2%；崩解剂为重量比2：1的交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙纤维素。

可粉末直接压片的琥珀酸索利那新片剂的制备方法，包括以下步骤：

1）按比例取各原料，将辅料混合均匀过80目筛；

2）按照“等量递增法”混合均匀主药和辅料：取全部主药和等量的辅料，置于混合机械中混合均匀，再加入同混合物等量的辅料混合均匀，如此倍量增加直至加完辅料为止，每次混合时间10min；

3）将混合均匀的主药和辅料混合物于ZP1100高速旋转压片机中直接压片。

本发明人通过大量的试验解决了现有技术无法直接干法压片的缺陷，实现琥珀酸索利那新片全粉末直接压片的处方和工艺。本专利申请的发明人在研究的过程中发现喷雾干燥乳糖在琥珀酸索利那新片全粉末直接压片的制备过程中起着至关重要的作用，特别是喷雾干燥乳糖的用量对片剂质量影响很大，当喷雾干燥乳糖用量应占片重50%以上时才能有理想的效果，另外本发明中两种崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素以2:1的比例配合使用保证了产品的溶出效果。最终，本专利的发明人通过大量的试验解决了现有技术无法直接干法压片的缺陷，实现琥珀酸索利那新片全粉末直接压片的处方和工艺，使得制备工艺更加简单，适合大规模生产。

具体实施方式

实施例1-5中琥珀酸索利那新片剂的原辅料处方量：（单位：g）

以上实施例制备时包括以下步骤：1）按比例取各原料，将辅料混合均匀过80目筛；2）按照“等量递增法”混合均匀主药和辅料：取全部主药和等量的辅料，置于混合机械中混合均匀，再加入同混合物等量的辅料混合均匀，如此倍量增加直至加完辅料为止，每次混合时间10min；3）将混合均匀的主药和辅料混合物于ZP1100高速旋转压片机中直接压片。

对实施例1-5制得的琥珀酸索利那新片剂进行主药含量测定、含量均匀度测定和溶出度测定，检测结果见表2。

主药含量测定：取成品20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量，置适宜量瓶中，加水-乙腈（体积比7:3）溶液适量，超声处理15分钟使溶解，放冷，用水-乙腈（体积比7:3）溶液稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中约含琥珀酸索利那新0.5mg的溶液，滤过，取滤液作为供试品溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取琥珀酸索利那新对照品适量，精密称定，加水-乙腈（体积比7：3）溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含琥珀酸索利那新对照品0.5mg的溶液作为对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

含量均匀度测定：取本品10片，置于合适的量瓶中，加水-乙腈（体积比7:3）溶液适量，超声处理15分钟使溶解，用水-乙腈（体积比7:3）溶液稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，滤过，取滤液作为供试品溶液。照含量测定项下方法依法测定，计算出每片的含量（中国药典2010年版二部，附录Ⅹ E）。

溶出度测定：照溶出度测定法（中国药典2010年版二部，附录ⅩC，第二法），以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，经30分钟时，取溶出液适量，滤过，取续滤液。以0.05mol/L磷酸氢二钾缓冲液（用磷酸调pH至6.0）-乙腈（体积比65:35）为流动相，液相色谱仪测定。

表2 主药含量测定、含量均匀度测定和溶出度测定检测结果

表3 稳定性加速试验：试验条件40℃±2℃/75%RH，试验6个月后测定结果

从实验结果可以看出：本发明直接压片制备的琥珀酸索利那新片片剂在主药含量、含量均匀度和溶出度、稳定性方面都完全符合药品质量的有关要求，解决了现有琥珀酸索利那新片剂不能通过全粉末直接压片进行大规模生产的技术问题，本发明所述的琥珀酸索利那新片相比现有技术具有显著的进步。

Claims

1.一种可粉末直接压片的琥珀酸索利那新片剂，其特征在于，其质量百分比组成为：琥珀酸索利那新1-10%、填充剂10-90%、崩解剂3-20%、润滑剂0.5-5%和助流剂 0-5%；

所述填充剂为喷雾干燥乳糖、微晶纤维素PH102、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或多种，且填充剂中含有喷雾干燥乳糖，喷雾干燥乳糖在片剂中的质量百分比至少为50%；

所述崩解剂为重量比2：1的交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙纤维素；

2.如权利要求1所述的可粉末直接压片的琥珀酸索利那新片剂，其特征在于，琥珀酸索利那新1-5%、喷雾干燥乳糖50-70%、微晶纤维素PH 102 10-20%、崩解剂5-20%、硬脂酸镁0.5-1%；崩解剂为重量比2：1的交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙纤维素。

3.如权利要求1所述的可粉末直接压片的琥珀酸索利那新片剂，其特征在于，琥珀酸索利那新1-5%、喷雾干燥乳糖50-90%、崩解剂5-20%、硬脂酸镁1-2%、微粉硅胶0.1-1%；崩解剂为重量比2：1的交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙纤维素。

4.如权利要求1所述的可粉末直接压片的琥珀酸索利那新片剂，其特征在于，琥珀酸索利那新1-5%、喷雾干燥乳糖50-70%、甘露醇10-20%、崩解剂5-20%、硬脂酸镁1-2%；崩解剂为重量比2：1的交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙纤维素。

5.权利要求1所述可粉末直接压片的琥珀酸索利那新片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）按比例取各原料，将辅料混合均匀过筛；

2）按照等量递增法混合均匀主药和辅料；

3）将混合均匀的主药和辅料混合物直接压片。