WO2013177833A1 - 一种治疗痛经的药物及其制备方法 - Google Patents

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WO2013177833A1
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starch
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夏文
安斯扬
蒋坤
吴春玲
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贵州百灵企业集团制药股份有限公司
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Definitions

  • the invention relates to a medicine for treating dysmenorrhea and a preparation method thereof, and belongs to the field of medicine technology. Background technique
  • Dysmenorrhea is a common clinical disease in menstruating women, and it is a frequently-occurring disease. In particular, more than half of adolescent girls suffer from this problem. Dysmenorrhea often occurs in the ovulation cycle, while uterine bleeding without a ovulation cycle is more painless. This is because the uterine mucosa in the secretory phase can synthesize more prostaglandin PGF 2 after ovulation. , it can stimulate the contraction of uterine muscles. In patients with dysmenorrhea, the content of prostaglandin PGF 2 a is increased, which acts on the myometrium and blood vessels of the uterus, causing intense contraction and pain.
  • prostaglandin PGF 2 a When prostaglandin PGF 2 a enters the blood circulation, it can also cause contraction of smooth muscles in the gastrointestinal tract, causing nausea, vomiting and diarrhea. With the detachment of the endometrium, part of the prostaglandin PGF 2 . It is also absorbed or destroyed by the target cells, and the symptoms are gradually reduced to disappear. About 10 million girls enter puberty every year in China, and the number of dysmenorrhea will reach tens of millions. As a treatment, Western medicine usually uses atropine, compound belladonna tablets and other antispasmodic drugs to relieve symptoms, and anti-prostaglandin drugs such as ibuprofen, naproxen, indomethacin, and ketoprofen, sputum pain can also be used.
  • anti-prostaglandin drugs such as ibuprofen, naproxen, indomethacin, and ketoprofen, sputum pain can also be used.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a medicament for treating dysmenorrhea and a preparation method thereof.
  • the medicine for treating dysmenorrhea has the functions of clearing away heat and dampness, regulating blood and relieving pain, and the product quality is stable and controllable, the taking is simple, the effect is fast, the medicine effect is good, the safety is high, the side effect is small, and the dysmenorrhea can be effectively treated.
  • a medicine for treating dysmenorrhea according to the weight component, 150-170 parts of total flavonoid aglycone, 80-90 parts of microcrystalline cellulose, 60-70 parts of pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch 15-25 Parts, 1-10 parts of crospovidone, 0. 1-5 parts of sodium lauryl sulfate, 80. 5-5 parts of polysorbate, 3_5 parts of talc and povidone K 3 . Made from 1-10 parts.
  • the medicine for treating dysmenorrhea is calculated according to the weight component, 160 parts of total flavonoid aglycone of Astragalus, 84 parts of microcrystalline cellulose, 62.48 parts of pregelatinized starch, 21 parts of sodium carboxymethyl starch, cross-linking 7 parts of povidone, 1.75 parts of sodium dodecyl sulfate, 80 1. 2 parts of polysorbate, 4.55 parts of talc and vesicoside 3 . Made in 8 parts.
  • the dosage form of the drug is a dispersible tablet.
  • the preparation method of the dispersible tablet is:
  • Strontium, sodium dodecyl sulfate, polysorbate 80 and povidone oxime 3 were weighed. Formulated to contain povidone oxime 3 . a 5% aqueous solution, which is a defective product;
  • B Weigh the total flavonoid aglycone of Astragalus membranaceus with 80-120 mesh sieve, add microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and sodium carboxymethyl starch, and mix well in the mixing granulator to obtain B product;
  • the preparation method of the dispersible tablet is:
  • B Weigh the total flavonoid aglycon of Astragalus membranaceus with 100 mesh sieve, add microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and sodium carboxymethyl starch, and mix well in a mixing granulator to obtain B product;
  • the granules are adjusted to a weight of 0.35 g, and the granules are added to the granules. The granules are added to the granules. Tableting, that is.
  • the preparation method of the total flavonoid aglycone of Astragalus membranaceus is as follows: taking the Astragalus membranaceus, pulverizing into a coarse powder, adding 2-8 Double boil, cool to 25-45 °C water, stir evenly, seal with lid, let stand for 12-36 hours, take out and dry at 55-8CTC, immersion method for extracting extract and extracting item, add 0 2-2 times the amount of ethanol, stir evenly, wet into the percolation tube, add 2-8 times the amount of ethanol sealed soaking, continue to add 4-20 times the amount of ethanol percolation, the percolate is reduced to relative recovery
  • the density is 1. 01-1. 04, and the heat is added to 0. 5-3 times the amount of cold water is allowed to stand for 4-18 hours, suction filtration, coarse crystallization is washed with an appropriate amount of water, and dried at 55-8 CTC.
  • Women's Regulations ⁇ : "Where a woman is doing pain, there are many people who are guilty of guilty, and there are few people who are guilty. And before and after the menstruation to distinguish between the real and the real, the solid law is also fixed, but there are qi and blood deficiency and the blood has not been able to walk, but also often refused to pre-menstrual, so the qi deficiency and blood stasis is incapable of circulation.”
  • Astragalus is one of the commonly used traditional Chinese medicines contained in the Chinese Pharmacopoeia. It is the dried root of the Scutel laria baicalensi s Georgi. Its bitter taste, cold. Back to lung, gallbladder, spleen, large intestine, small intestine, with heat and dampness, purging fire and detoxification, hemostasis, anti-fetal effect, for wet temperature, summer temperature, chest tightness, vomiting, dampness, diarrhea, jaundice, lung heat Cough, high fever, polydipsia, bloody vomiting, swollen sores, fetal movement and so on.
  • Astragalus membranaceus has a significant effect on uterine smooth muscle contraction activity and uterine prostaglandin production.
  • Single-flavored Astragalus preparation has obvious curative effect on primary dysmenorrhea.
  • the total flavonoid aglycone contained in Astragalus membranaceus is the main active ingredient for the treatment of dysmenorrhea.
  • the present invention uses a total flavonoid aglycone of Astragalus membranaceus as a raw material, and a dispersible tablet made of excipients such as microcrystalline cellulose, which has heat, dampness and moisture.
  • the role of blood pain relief can be used for primary dysmenorrhea dampness and heat stasis syndrome.
  • Symptoms Premenstrual or menstrual period abdominal pain or pain relief, have a burning sensation, or with waist pain, irregular menstruation, bloody blush, thick and thick, with a large amount, yellowish thick, or Accompanied by low heat fluctuations, red tongue, yellow or greasy moss, pulse number or slip number.
  • the present invention has a high content of flavonoid glycosides in the crude drug of Astragalus membranaceus, and the content of aglycones is very low.
  • baicalin is a glucosaldehyde, it is difficult to hydrolyze with an acid. Therefore, the present invention converts most of the glycosides of Astragalus membranaceus into aglycons by enzymatic hydrolysis of Astragalus sinensis, and then extracts and purifies the Astragalus membranaceus by ethanol after enzymatic hydrolysis to prepare total flavonoid glycosides of Astragalus membranaceus with a content of more than 56%. Yuan, separated from the three active ingredients of Melalin, Hanaxanthin and Baicalein.
  • the dosage form selection has been determined to prepare a fast-breaking immediate release tablet using the dispersing tablet technique, the characteristics and amount of the main excipients for preparing the dispersion sheet were investigated.
  • dispersible tablets There are three main excipients for preparing dispersible tablets: high quality disintegrant (water swelling degree > 5g / ml); swelling auxiliary material (high viscosity formed by water); adhesive is preferably used with adhesive and increased release Excipients.
  • CMS- Na Sodium carboxymethy starch
  • Cross-linked povidone crospovidon (cross-linked PVP, PVPP): Its nature is used as a disintegrating agent, the tablet is compacted, the appearance is good, the disintegration time is short, the dissolution rate is high, and it does not change over time. . It has a low bulk density of about 0.26g/ml, and is easy to distribute evenly. It does not form a gelatinous solution after water absorption and is beneficial for dissolution.
  • L-HPC Low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • CMS-Na has the largest degree of swelling a4. 8g / ml), cross-linked PVP has a low bulk density (about 0. 26g / ml), easy to distribute evenly, and does not form a colloidal solution after water absorption, which is advantageous
  • the above two excipients are the disintegrating agents desired to be screened by the present invention because of the characteristics of dissolution and no change over time.
  • Pregelatinized starch compressible starch: The characteristic of pregelatinized starch is that it has a certain hydrogen bonding at the same time of compression deformation, so that the elastic recovery rate rapidly drops under the pressure of the formed body under pressure, and then tends to be gentle. Pregelatinized starch has self-lubricating properties, and its fluidity is better than that of starch and microcrystalline cellulose. The angle of repose of the national product is 36.56°. It has adhesiveness, which can increase the hardness of the tablet, reduce the friability and accelerate.
  • Disintegration and dissolution of tablets improve bioavailability, is a new direct compression excipient, with dual properties of adhesion and disintegration, in the case of direct compression of the powder without adhesive, anhydrous parts, heating, etc.
  • Drug dissolution is not affected by aging time influences.
  • the dosage is 5-75 ° /. (Diluent), Bulk density (domestic): 0. 5-0. 6g/ml, particle size distribution: no more than 80 mesh, more than 120 mesh accounted for 5%, 95% passed 120 mesh.
  • Crystalline cellulose rod-like or granular crystals with hydrogen bonds between molecules, hydrogen bonding under pressure, so they have a high degree of compressibility, when water molecules enter the interior of microcrystalline cellulose containing tablets, hydrogen bonds It is immediately broken, so it can be used as a disintegrating agent. As with pregelatinized starch, the elastic recovery rate rapidly decreases when it is pressed into a solid, tends to be stable, and has good plastic deformation ability. Angle of repose 51. 37° — 60. 32° Microcrystalline cellulose has a small coefficient of friction, so it is generally not necessary to add lubricant when compressing, but it must be added when the content of drugs or other excipients exceeds 20%.
  • Crystalline cellulose is a multifunctional excipient that can be used as a filler, disintegration, flow aid, binder, and is used as a filler in an amount of about 10-30%, 15-45%. Swelling degree 3. 4ml / go in the prescription of more than 20% has a good disintegration effect.
  • Medicinal starch (swelling degree of corn starch 1. 3ml / g, swelling degree of potato starch 3. 4ml / g) : gelatinized when heated to 68-72 ° C in water, the amount is generally more than 20% by weight of dry granules, if the dosage In many cases, it is difficult to dry, especially in the fluidized bed drying method.
  • the pressed tablets have poor hardness and tend to expand, so they are generally used less separately.
  • the bulk density was 0.57 g/ml.
  • the compressible starch and the microcrystalline cellulose have good compressibility and moldability
  • the prepared tablet has the highest hardness as compared with the auxiliary materials such as lactose and starch, and is a filler which is desired to be screened by the present invention.
  • PVP Polyvone Palyvidoue
  • PVP is a linear N-vinyl-2-pyrrolidone polymer which is soluble in water and soluble in monohydric alcohols such as ethanol, polyols such as propylene glycol, etc. It is a commonly used multifunctional adhesive, hygroscopic, chemically inert, non-toxic (rat oral LD 5 .M00g/kg), no irritating to skin and mucous membranes, no allergic phenomenon, for hydrophobic drugs
  • the aqueous solution is used as a binder, which not only is easy to uniformly wet, but also makes the surface of the hydrophobic drug particles hydrophilic and increases the dissolution rate of the drug.
  • PVP can also be used for fluidized bed spray drying granulation, commonly used 2-10% PVPK 3 .
  • the solution acts as a binder to produce high quality granules.
  • the viscosity of the same concentration of solution is proportional to the molecular weight of PVP.
  • the molecular weight is generally classified by the K value as shown in Table 1.
  • HPMC Hydroxypropylmethylcellulose Hydroxypropyl Methylcel lulose
  • the present invention is to investigate PVPK 3 .
  • concentration it is proposed to select 3% low concentration for primary screening. Since the microcrystalline cellulose and the pregelatinized starch selected in the foregoing have adhesive properties, the HPMC has a large viscosity and is difficult to grasp, so it is not suitable for use.
  • the hydrophobic or insoluble drug has a lack of binding ability to water, and the pores are not easily penetrated by water, and the addition of an appropriate amount of the surfactant can be better solved.
  • Commonly used surfactants are polysorbate 80, sodium dodecyl sulfate and the like. The wetting effect of the surfactant on the solid drug can increase the dissolution of the drug.
  • Sodium decyl sulfate a water-soluble lubricant that can replace magnesium monostearate as a lubricant to increase the disintegration rate, enhance the mechanical strength of the tablet, promote the disintegration of the tablet, and improve the dissolution of the drug. bioavailability. 5% ⁇ The amount is 0. 5-2. 5%.
  • the invention intends to select polysorbate 80 as a disintegrating agent, and sodium dodecyl sulfate is a lubricant. Because the drug is hydrophobic, polysorbate 80 is selected as the disintegrating agent, and because the excipients we intend to use, such as pregelatinized starch and microcrystalline cellulose, are all tougher excipients, so sodium dodecyl sulfate is selected. For the lubricant.
  • Col loidal si l icon dioxide large specific surface area, up to 100-350mVg, good fluidity, high adsorption capacity for drugs, strong hydrophilicity, accelerated when the dosage is above 1%
  • the disintegration of the tablet is beneficial to the absorption of the drug, and the amount of the flow aid is generally only 0.15%, and the disintegration of the tablet can be accelerated when the dosage is above 1%.
  • the dispersible tablet formulation of the present invention is characterized by a combination of a large amount of high quality disintegrant and suspending agent; a solution using a hydrophilic binder; a surfactant dissolved in a binder; and a hydrophilic lubricant Agent.
  • the Pharmacopoeia stipulates that the pulverization degree of the traditional Chinese medicine powder is "fine powder" (ie 80 mesh powder or Pharmacopoeia sieve No. 5 powder), and the pediatric medicine is pulverized into the finest powder (100 mesh powder or Pharmacopoeia sieve No. 6 powder), this product It is a tablet prepared by dispersing tablet technology, and the particle size and dissolution of the drug and the auxiliary material have a certain influence. Therefore, the fineness of the pulverization in the prescription screening is set to 100 mesh powder.
  • This study is mainly aimed at the screening of fillers and disintegrants by fixing the four components of disintegrants, lubricants, glidants and binders in the formulation of fillers.
  • the filler is the auxiliary agent selected by the above test as the filler of the prescription.
  • the disintegrant is the strong disintegrant CMS-Na with the highest degree of swelling.
  • the dosage is 8%
  • the lubricant is selected from sodium decyl sulfate.
  • the dosage is 0.5%.
  • the flow agent was selected as the micro-silica gel, the amount of reference was used, and the test was set to 1.3%, and the binder was 3% PVPK 3 . .
  • the prescription in Table 2 is a tablet made by the method of drying the 30 mesh sieve and the wet pellet 7CTC by the percentage of each component in the table.
  • the single filler is screened, and the microcrystalline cellulose is tested with the other four fillers because the microcrystalline cellulose is a multifunctional auxiliary material with filling, disintegration, flow aid and adhesion.
  • 60 is spherical expansion and disintegration, and the dispersion is split.
  • Fang 9 is better 2. 8, 3. 2, 3. 2, average 3. 07 59 Spherical expansion and disintegration, scattered and ticked
  • the tablet is cracked, R 7 and the tablet disintegrate slowly, the R 9 tablet has a short disintegration time and the hardness is more than 3 kg, and the solution is evenly dispersed after disintegration.
  • the microcrystalline cellulose and the pregelatinized starch have good plastic deformation ability in the tablet, and the pre-gelatinized starch has an angle of repose of 36.56°, and the fluidity is good, so the prescription 9 is selected.
  • the 5% of the drug is fixed in the prescription, that is, the drug is 45.71%, the micropowder silica gel is 1.30%, the surfactant is 0.85% (in which the polysorbate 80. 35%, the sodium dodecyl sulfate is 0.5%).
  • Pregelatinized starch was also used as a 100% total amount of conditioning aid.
  • the orthogonal design test was carried out using L 1S ( 3 7 ), and 2000 tablets were prepared for each prescription. The test results are shown in the table.
  • the sample was prepared by the method of the ZRS-4 intelligent dissolution apparatus, the paddle method, and the solution was taken for 5, 5, 10, 20, 30, and 45 minutes, and filtered by a 0.8 m pore size filter, and then the sample was taken up in a 5 ml volumetric flask. , dilute with the dissolution medium, take the dissolution medium as a blank, and measure the absorption value (A) to calculate T 5 . .
  • Table 10 Optimal collocation analysis table for A factor and C factor
  • the initial screening test was optimized by orthogonal design.
  • Moisture is an indispensable factor in tablet molding. It can increase the plasticity of the drug particles, reduce the elasticity, prevent the lobes, and reduce the friction between the particles and the wall of the mold ring, making the particles arranged more tightly and the bonding force is greater. .
  • the hardness of the tablet is greater. We have found from the trial and error that the moisture of the preparation should be controlled at about 5%, and the data listed in the table is basically within this limit.
  • the tablet formulation of the present invention was determined as follows:
  • Test method Put 6 desiccants with constant humidity solution into the LRH-150B biochemical incubator, keep it at 25 °C for 24 hours, then press 6 35 X 25 weighing bottles (weighed) according to the dryer.
  • the corresponding RH% are numbered, placed in a desiccator, humidified at 25 °C for 7 days, accurately weighed, calculate the moisture absorption, calculate the moisture absorption rate (%) (25 ° C) of the sample under different relative humidity conditions, The equilibrium moisture absorption rate is plotted on the ordinate and the relative humidity is plotted on the abscissa.
  • the moisture absorption curve is drawn to determine the critical relative humidity.
  • the extract of the dispersible tablet prepared in Example 1 was administered to a mouse in a day, which was 60. 0 g/kg, which was equivalent to more than 8400 times of the daily dose of 70 kg of human body per kilogram of body weight; intraperitoneal injection of menstrual pain in a day
  • the extract of Shushu is 5. Og/kg, which is equivalent to 700 times of the daily dose of 70 kg of human body per kilogram of body weight; for seven days in a row, the mice are generally in good condition and none die, indicating that the product is low in toxicity and safe.
  • Rats were given a dose of 0. 42g/kg, 0. 21g/kg, and 0.07g/kg of rats, which is equivalent to 60 times, 30 times, and 10 times of the clinical daily dose of 70kg.
  • Continuous administration for 45 days observe the general condition, weight change, food intake, water volume of the animals.
  • hematology and blood biochemical indicators were detected respectively; and 2/3 animals were killed, and the organ coefficients and tissues of important organs were detected.
  • Pathological changes The remaining 1/3 of the animals were observed for 21 days of recovery. After re-testing the above indicators, no obvious side effects and secondary and subsequent toxic reactions were found, indicating that the clinical dose and course of treatment to be used were safe and low-toxic. .
  • Example 2 (2) feeding the hybrid dog with the dispersible tablet extract of the present invention in Example 1.
  • hematology, blood chemistry and electrocardiogram indicators were detected respectively; and some animals were killed and important organs were detected. Organ coefficient and histopathological changes. The remaining animals were observed for 21 days of recovery, and the above indicators were retested. No obvious side effects and secondary or subsequent toxic reactions were found, indicating that the clinical dose and course of treatment to be used were safe and low-toxic.
  • Treatment options divided into 3 groups, low dose group, high dose group, placebo group.
  • the drug was started 5 days before menstruation in each menstrual cycle, 2 tablets/time, 3 times/day, and even served for 7 days, and used for 3 menstrual cycles. The recovery cases were followed up for 3 menstrual cycles.
  • the invention has the medicine of preparing total flavonoid aglycone of astragalus as raw material, has the functions of clearing away heat and dampness, regulating blood and relieving pain, and can effectively treat dysmenorrhea; and according to the characteristics and clinical use of total flavonoid aglycone of astragalus Need, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch as filler, povidone K-30 as binder, crospovidone, sodium carboxymethyl starch as disintegrant, Sodium sulphate and polysorbate-80 are auxiliary disintegrants, and talcum powder is a glidant.
  • the quality of the dispersed tablets is stable and controllable.
  • the drug has high dissolution rate, rapid disintegration, good efficacy, high safety and side effects.
  • the tablet process method is simple, easy to operate, high yield (up to 10%), suitable for industrial production, and achieves the object of the invention.
  • Figure 1 is a dry particle moisture absorption balance curve
  • Figure 2 is a graph of tablet moisture absorption balance
  • the dispersible tablet is prepared as follows:
  • B Weigh the total flavonoid aglycon of Astragalus membranaceus with 100 mesh sieve, add microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and sodium carboxymethyl starch, and mix well in a mixing granulator to obtain B product;
  • the granules are adjusted to a weight of 0.35 g, and the granules are added to the granules. The granules are added to the granules. Tableting, that is.
  • Oral 1 tablet at a time, 3 times a day.
  • the dispersible tablet is prepared as follows:
  • B Weigh the total flavonoid aglycon of Astragalus membranaceus with 120 mesh sieve, add microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and sodium carboxymethyl starch, and mix well in a mixing granulator to obtain B product;
  • the granules are adjusted to a weight of 0.35 g, and the granules are granulated with a granule. Tableting, that is.
  • Oral 1 tablet at a time, 3 times a day.
  • the dispersible tablet is prepared as follows:
  • B Weigh the total flavonoid aglycone of Astragalus membranaceus with 80 mesh sieve, add microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and sodium carboxymethyl starch, and mix well in the mixing granulator to obtain B product;
  • the slab weight is 0. 3g,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,
  • Oral 1 tablet at a time, 3 times a day.
  • the prescription Astragalus total flavonoid aglycone 170g, microcrystalline cellulose 90g, pregelatinized starch 60g, carboxymethyl starch sodium 15g, crospovidone 10g, sodium dodecyl sulfate 0. lg, polysorbate 80 5 g, talc 5 g, povidone K 3 . Lg. Process: The dispersible tablet is prepared as follows:
  • B Weigh the total flavonoid aglycon of Astragalus membranaceus with 100 mesh sieve, add microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and sodium carboxymethyl starch, and mix well in a mixing granulator to obtain B product;
  • Oral 1 tablet at a time, 3 times a day.
  • the preparation method of the total flavonoid aglycone of Astragalus membranaceus is: taking the Astragalus membranaceus medicinal material, pulverizing into a coarse powder, adding 6 times of boiling water, cooling to 35 ° C, stirring, hooking, sealing, and standing for 24 hours, taken out at 65 °C drying, immersion method of extracting extract and extracting agent, adding 1 times of ethanol, stirring evenly, wetting into the percolating tube, adding 5 times of ethanol to seal and soaking, continue to add 12 times the amount

Abstract

一种治疗痛经的药物及其制备方法，它是由黄芩总黄酮苷元、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、十二垸基硫酸钠、聚山梨酯80、滑石粉和聚维酮K30制成。所述药物被制备为分散片。

Description

说明书 一种治疗痛经的药物及其制备方法 领域
本发明涉及一种治疗痛经的药物及其制备方法， 属于药品技术的领域。 背景技术
痛经是经期妇女临床常见病， 多发病， 特别是***少女约有半数以上的 人受此痛苦。 痛经多发生在***周期， 而无***周期的子宫出血多无疼痛， 这 是由于***后在孕激素的作用下， 分泌期的子宫粘膜能合成较多的***素 PGF2。， 其能剌激子宫肌肉收缩。 痛经患者子宫***素 PGF2 a含量增多， 作用 于子宫肌层和血管， 引起强烈收缩产生疼痛。 当***素 PGF2 a进入血液循环 后， 还可以引起胃肠道平滑肌收缩， 产生恶心、 呕吐和腹泻诸症。 随着子宫内 膜的脱落，部分***素 PGF2。也被靶细胞吸收或破坏，症状逐歩减轻至消失。 我国每年约有 1000万少女进入***， 痛经发病人数将达数千万。 作为治疗 手段， 西医临床上通常采用阿托品、 复方颠茄片等解痉药缓解症状， 也可以用 抗***素作用的药物如布洛芬、 萘普生、 消炎痛， 以及酮洛芬、 祛痛片等进 行治疗。 但以上药物对胃的剌激性大， 且易产生耐药性及其他不良反应， 很多 患者由于耐受不了其副作用而不到有效的治疗。中药在治疔痛经方面有一定的 优势， 其中以温经化瘀者为多， 如逐瘀温经汤， 妇科通经丸、 痛经宝、 痛经灵 冲剂、 痛经丸等， 这些药物的生产为解决广大患者疾苦， 起到很好的作用。 但 以上药物服用量大， 服用时间较长。
因此， 一种服用简便， 安全高效且副作用小的治疗痛经的药物是患者迫切 需要的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于， 提供一种治疗痛经的药物及其制备方法。 所述治疗痛经的药物具有清热祛湿、 理血止痛的作用， 产品质量稳定可控， 服用 简便、 起效快， 药效好， 安全性高， 副作用小， 能有效治疗痛经。
为解决上述技术问题， 本发明釆用如下技术方案实现： 一种治疗痛经的药物， 按照重量组份计算， 由黄芩总黄酮苷元 150-170份、 微晶纤维素 80-90份、 预胶化淀粉 60-70份、 羧甲基淀粉钠 15-25份、 交联聚 维酮 1-10份、 十二烷基硫酸钠 0. 1-5份、 聚山梨酯 80 0. 5-5份、 滑石粉 3_5 份和聚维酮 K3。 1-10份制成。
具体地， 所述治疗痛经的药物按照重量组份计算， 由黄芩总黄酮苷元 160 份、 微晶纤维素 84份、 预胶化淀粉 62. 48份、 羧甲基淀粉钠 21份、 交联聚维酮 7份、 十二垸基硫酸钠 1. 75份、 聚山梨酯 80 1. 2 份、 滑石粉 4. 55份和聚维 酮 Κ3。 8份制成。
所述药物的剂型为分散片。
所述分散片的制备方法为：
Α、称取十二垸基硫酸钠、聚山梨酯 80和聚维酮 Κ3。配制成含聚维酮 Κ3。为 5% 的水溶液， 为 Α品；
B、称取过 80-120目筛的黄芩总黄酮苷元， 加微晶纤维素、预胶化淀粉和羧 甲基淀粉钠， 于混合制粒机中混合均匀， 得 B品；
C、 将 A品和 B品混合， 加入 B品 0. 03-1倍量的水搅拌， 制粒， 得颗粒， 为
C t¾ ;
D、 取 C品于 60-80°C的温度下干燥 2-4小时， 干燥后的颗粒用 20-40目筛 整粒后， 加入交联聚维酮及滑石粉过筛混合均勾， 压片， 即得。
具体的， 所述分散片的制备方法为：
A、称取十二垸基硫酸钠、聚山梨酯 80和聚维酮 K3。配制成含聚维酮 Κ3。为 5% 的水溶液， 为 Α品；
B、 称取过 100目筛的黄芩总黄酮苷元， 加微晶纤维素、 预胶化淀粉和羧甲 基淀粉钠， 于混合制粒机中混合均匀， 得 B品；
C、 将 A品和 B品混合， 加入 B品 0. 06倍量的蒸馏水搅拌， 制粒， 得颗粒， 为 C π¾
D、 取 C品于 70°C的温度下干燥 3小时， 干燥后的颗粒用 30目筛整粒后， 加入交联聚维酮及滑石粉过筛混合均匀， 调整片重为 0. 35g， 压片， 即得。
所制备的片剂每片含汉黄芩素 C16H1205不少于 17. 5mg。
所述黄芩总黄酮苷元的制备方法为： 取黄芩药材， 粉碎为粗粉， 加入 2-8 倍量煮沸后冷却至 25-45 °C的水， 搅拌均匀， 加盖密封， 静置 12-36小时取出于 55-8CTC烘干，照流浸膏和浸膏剂项的渗漉法，加入 0. 2-2倍量乙醇，搅拌均匀， 润湿装入渗漉筒，加入 2-8倍量乙醇密封浸泡，继续加至 4-20倍量的乙醇渗漉， 渗漉液减压回收至相对密度为 1. 01-1. 04, 趁热加入 0. 5-3倍量冷水静置 4-18 小时， 抽滤， 粗结晶以适量水洗涤， 于 55-8CTC烘干即得。
中医有关痛经的记载， 最早见于 《金匮要略》， 其曰： "带下， 经水不利， 少腹满痛， 经一月再见"。 《诸病源候论》 则首立 "月水来腹痛候"， 认为 "妇人 月水来腹痛者，由劳伤血气，以至体虛，受风冷之气客于胞络，损伤冲任之脉。 "， 为研究痛经奠下了理论基础。 后世医家为探索痛经的辩证规律做了进一步探索， 《景岳全书.妇人规》 曰： "凡妇人经行做痛， 挟虚者多， 全实者少， 即如以可按 拒按及经前经后辨虚实， 固其大法也， 然有气血本虛而血未得行者亦拒按， 故于 经前亦常有此症， 此以气虛血滞无力流通而然"。
黄芩是中国药典收载的常用中药之一， 为唇形科植物黄芩 Scutel laria baicalensi s Georgi的干燥根。 其味苦， 性寒。 归肺、 胆、 脾、 大肠、 小肠经， 具有清热燥湿， 泻火解毒， 止血， 安胎的功效， 用于湿温、 暑温胸闷呕恶， 湿热 痞满， 泻痢， 黄疸， 肺热咳嗽， 高热烦渴， 血热吐衄， 痈肿疮毒， 胎动不安等。 近代研究发现黄苓对子宫平滑肌收缩活动和对子宫***素生成有明显影响，单 味黄芩制剂对原发性痛经有明显疗效。研究发现，黄芩中所含黄芩总黄酮苷元是 治疗痛经的主要有效成分，本发明以黄芩总黄酮苷元为原料， 与微晶纤维素等辅 料制成的分散片， 具有清热祛湿、理血止痛的作用， 可用于原发性痛经湿热瘀阻 证。 症见： 经前或经期小腹剌痛或胀痛拒按， 有灼热感， 或伴腰部胀痛， 月经不 调， 血色黯红、 质稠有块， 带下量多， 色黄质稠， 或伴有低热起伏， 舌质红， 苔 黄或腻， 脉弦数或滑数。
本发明鉴于黄芩生药中黄酮苷类的含量很高， 其苷元的含量却很低， 考虑 到黄芩苷类属于葡萄糖醛类， 难以用酸进行水解。 为此， 本发明通过黄芩自身酶 的酶解作用，先将黄芩中大部分苷转化为苷元， 再将酶解后黄芩用乙醇提取与精 制， 制备出含量达 56%以上的黄芩总黄酮苷元， 分离出千层纸甲素、 汉黄芩素和 黄芩素三个有效成分。
以下是本发明所述药物工艺及临床研究结果 实验例 1 : 辅料筛选试验
1. 辅料性质、 用量的调研
由于剂型选择已确定采用分散片技术制备快崩速释型片剂，因此对制备分散 片的主要辅料的特性及用量进行调研。
1. 1辅料性质
制备分散片的主要辅料有三种： 优质崩解剂 （吸水溶胀度〉5g/ml ); 溶胀辅 料（遇水形成高粘度）；粘合剂最好采用有粘合作用又增加释放度的多功能辅料。
1. 1. 1优质崩解剂：
羧甲基淀粉钠 sodium carboxymethy starch (CMS- Na): 溶胀度 14. 8g/ml , 常用量 2-6%， 0. 5-8%， 其特性是可作为片剂崩解剂及粘合剂。
交联聚维酮 crospovidon (交联 PVP， PVPP): 其性质是用作崩解剂， 压成的 片剂硬度大， 外观光洁美观， 崩解时限短， 溶出速率高， 且不会经时而变。 具有 较低的堆密度约 0. 26g/ml， 易分布均匀， 因吸水后不形成胶状溶液有利溶出。
低取代羟丙纤维素（L-HPC): 多用作崩解剂， 并且有粘合作用。 它的粗糙结 构与颗粒之间有较大的镶嵌作用，使粘结强度增加， 从而提高片剂的硬度和光泽 度， 对不易成型的药物可促进其成型， 对崩解差的片剂可加速崩解， 其作用是随 取代基的增加而提高， 取代百分比为 1%时， 溶胀度为 500%, 取代百分比为 15% 时， 溶胀度为 720%, 而淀粉的溶胀度只有 180%。 一般用量 2-5%左右， 堆密度 0. 44g/ml。
由上可知， CMS-Na具有最大的溶胀度 a4. 8g/ml )， 交联 PVP具有较低的堆 密度 （约 0. 26g/ml ) 易分布均匀， 且吸水后不形成胶状溶液， 有利溶出以及不 会经时而变等特点， 故以上两种辅料是本发明期望筛选的崩解剂。
1. 1. 2溶胀辅料：
预胶化淀粉 （可压性淀粉）： 预胶化淀粉的特性是在受压变形同时有一定氢 键结合， 致使弹性复原率在受压形成实体的压力下， 迅速下降， 之后趋于平缓。 预胶化淀粉有自身润滑性， 流动性比淀粉、 微晶纤维素好， 国产品休止角为 36. 56° ， 它具有粘合性， 可增加片剂硬度， 减少脆碎度， 还能加速片剂的崩解 和溶出， 提高生物利用度， 是新的直接压片辅料， 具有粘合、 崩解双重性能， 在 粉末直接压片不加粘合剂，无水份，加热等因素情况下药物溶出不受陈化时间的 影响。 用量 5-75°/。 （稀释剂）， 堆密度 （国产）： 0. 5-0. 6g/ml , 粒度分布： 无大 于 80目者， 大于 120目占 5%， 95%通过 120目。
维晶纤维素： 棒状或颗粒状的晶体， 其分子间存在氢键， 受压时氢键締合， 故具有高度的可压性， 当水分子进入含有微晶纤维素片剂内部， 氢键即刻断裂， 因此可用作崩解剂， 和预胶化淀粉一样在受压形成实体时弹性复原率迅速下降， 趋于平稳， 具有较好的塑性变形能力。 休止角 51. 37° — 60. 32° 微晶纤维素摩 擦系数很小， 故压片时一般不需加润滑剂， 但当药物或其他辅料的含量超过 20% 时就必须加润滑剂， 微晶纤维素是一种多功能辅料， 可以作填充， 崩解， 助流， 粘合剂， 用作填充剂用量约 10-30%， 15-45%。 溶胀度 3. 4ml/g o 处方中用量在 20%以上有较好的崩解作用。
药用淀粉 （玉米淀粉溶胀度 1. 3ml/g， 马铃薯淀粉 溶胀度 3. 4ml/g): 在水 中加热至 68-72°C则糊化， 用量一般为干颗粒重 20%以上， 若用量多则难以干燥， 特别是用流化床干燥法更为明显， 压制的片剂硬度差， 且有膨胀倾向， 故一般少 单独使用。 堆密度 0. 57g/ml。
由上可知， 可压性淀粉及微晶纤维素具有良好的可压性及成型性， 与乳糖、 淀粉等辅料比较， 制出的片剂硬度最大， 是本发明期望筛选的填充剂。
1. 1. 3粘合剂：
聚维酮 Palyvidoue (PVP) ： PVP为线型 N- 乙烯基 -2-吡咯垸酮的聚合物， 它既易溶于水又能溶于一元醇如乙醇， 多元醇如丙二醇等， 因此在药剂上为常用 的多功能粘合剂， 具吸湿性， 化学上呈惰性， 无毒 （大鼠口服 LD5。M00g/kg)， 对皮肤， 粘膜无剌激， 不产生过敏现象， 对于疏水性药物以其水溶液作粘合剂， 不但易于均匀湿润，还能使疏水性药物颗粒表面具有亲水性，增加药物的溶出度， PVP还可用于流化床喷雾干燥法制粒， 常用 2-10%PVPK3。溶液作粘合剂可制得质 量高的颗粒。相同浓度的溶液其粘度与 PVP分子量成正比。一般采用 K值将分子 量分级如表 1。
PVP的 K值与分子量的关系见表 1 :
表 1
κ值 15 25 30 60 90 平均分子量 10000 25000 40000 160000 360000 分散片粘合剂大多采用 PVP和 HPMC (羟丙甲基纤维素） 的稀醇溶液或水溶 液， 极少采用淀粉桨。
羟丙基甲基纤维素 Hydroxypropyl Methylcel lulose ( HPMC): 在水中溶 解形成澄明至乳白色具有粘性的胶状溶液，有部分型号的产品可溶于乙醇等有机 溶剂。本品低粘度者作为片剂粘合剂和崩解剂， 高粘度者仅作粘合剂， 用量因型 号和要求不同而异， 一般为 2-5%。 其特点崩解迅速， 溶出速率高。
本发明为了考察 PVPK3。的浓度， 拟选择 3%低浓度进行初筛。 因前面选择的 微晶纤维素及预胶化淀粉都具粘合特性， 而 HPMC粘度较大且规格不易掌握， 故 不宜选用。
1. 1. 4表面活性剂：
是辅助崩解剂， 主要是增加片剂的湿润性， 一般疏水性或不溶性药物对水缺 乏结合力， 其孔隙中不易为水所透入， 当加入适量表面活性剂能较好的解决。 常 用的表面活性剂有聚山梨酯 80， 十二垸基硫酸钠等。 表面活性剂对固体药物的 湿润作用可提高药物溶出度。
聚山梨酯 80: 适用于主药疏水性及水溶性差的药物或单用羧甲基淀粉钠而 崩解改善不明显的药物， 一般用量为 0. 2-0. 5%。
十二垸基硫酸钠： 为水溶性润滑剂， 可代替单硬脂酸镁作润滑剂， 增加崩解 速度， 还能增强片剂的机械强度、促进片剂的崩解， 提高药物的溶出及生物利用 度。 其用量为 0. 5-2. 5%。
本发明拟选择聚山梨酯 80为助崩剂， 十二垸基硫酸钠为润滑剂。 因药物为 疏水性， 故选择聚山梨酯 80作为助崩剂， 又因我们拟选用的辅料如预胶化淀粉 及微晶纤维素均属韧性较强的辅料， 故选择十二烷基硫酸钠为润滑剂。
1. 1. 5助流剂：
微粉硅胶（col loidal si l icon dioxide): 比表面积大， 可达 100-350mVg， 有良好的流动性， 对药物有较大的吸附力， 其亲水性强， 用量在 1%以上时可加 速片剂的崩解， 有利药物的吸收， 作助流剂用量一般仅为 0. 15-3%， 用量在 1% 以上时可加速片剂的崩解。
本发明所述分散片处方的特点是联合应用大量的优质崩解剂和助悬剂；采用 亲水性粘合剂的溶液； 采用表面活性剂溶于粘合剂中使用； 采用亲水性润滑剂。
方处
2. 药物与辅料的预处理
《药典》 规定， 一般中药散剂的粉碎度为 "细粉"（即 80目粉或药典筛 5 号粉)， 儿科用药粉碎成最细粉 （100目粉或药典筛 6号粉)， 本品是用分散片技 术制备片剂， 药物和辅料的粒度与溶出有一定影响， 故处方筛选时粉碎细度定为 100目粉。
3. 片剂处方的初步筛选
本研究主要针对填充剂和崩解剂的筛选，方法是在进行填充剂筛选时， 将处 方中崩解剂、 润滑剂、 助流剂、 粘合剂四种成分固定； 在进行崩解剂筛选时， 其 处方中的润滑剂、助流剂、粘合剂三种成分及用量与填充剂筛选处方相同， 填充 剂则是上述试验筛选出的辅料作为本处方的填充剂。根据文献调研的资料， 填充 剂筛选处方中， 崩解剂是选择溶胀度最大的强崩解剂 CMS-Na， 用量采用 8%， 润 滑剂选择十二垸基硫酸钠， 用量为 0.5%， 助流剂选择微粉硅胶， 用量参考文献 用量， 并通过试验定为 1.3%, 粘合剂选择 3%PVPK3。。
3.1填充剂的筛选
3.1.1表 2中的处方是按表中各成分的百分比计算 1000片用量， 过 30目筛 及湿颗粒 7CTC干燥的方法制成的片剂。 表中 为单一填充剂筛选， - 为微 晶纤维素与其他四种填充剂搭配试验，因为微晶纤维素为多功能辅料同时具有填 充、 崩解、 助流、 粘合作用。
表 2: 不同填充剂的处方
填充剂 崩解剂 润滑剂 助流剂 粘合剂 乳糖 糖粉 淀粉 微晶纤 预胶化 十二垸基 微粉硅 3%PVP (%) (%) (%) 维素 (%) 淀粉 (%) 硫酸钠 (%) 胶 (%) 30(ιη1)
5 3%=
1 45.71 44.49 0.5 1.3
0.15g 6.6X3¾F
2 45.71 44.49 0.5 1.3
0.198g
3 45.71 44.49 0.5 1.3
0.09g
44.4 5+ 5X3¾F
4 45.71 0.5 1.3
9 0.665g
7 3%=
5 45.71 44.49 0.5 1.3
0.21g
22.2
6 45.71 22.24 0.5 1.3
0.21g
7 45.71 22.24 22.24 0.5 1.3 6X3%= 0. 18g
3+ 5X 3¾F 45. 71 22. 24 22. 24 0. 5 1. 3
0. 105g 45. 71 22. 24 22. 24 0. 5 1. 3
0. 21g 注： 在预筛选方中因粘合剂用量尚不知故未计入其内。
3. 1. 2按表 2制备的 9 个处方的片剂以硬度、 崩解时限、 药液分散情况为指 标， 考察其各种单独填充剂及填充剂的配比对片剂评价指标的影响。 结果见表 3 表 3 : 填充剂筛选结果
硬度 崩解吋限 (秒）
药液分散情况 结 果 (公斤力） 20°C士 1°C
2. 8、 3. 2、 2. 8,平均 2. 93,有顶
60 呈球状膨胀崩解， 分散均勾 裂
单独辅料 5. 4、 5. 4、 5. 3、 4. 2、 5. 0，平均
53 呈球状膨胀崩解， 分散均匀
5. 06 筛选， 处
1. 9、 3. 6、 3. 0,平均 2. 83 1032 缓慢溶解
方 2好 顶裂 60 分散均匀
2. 0、 1. 5、 0,平均 1. 17 97 呈球状膨胀崩解， 分散均匀
2. 0、 2. 3、 2. 2,平均 2. 17,有顶
69 呈球状膨胀崩解， 分散均匀 两种辅料
3. 3、 3. 4、 2. 6,平均 3. 10 95 呈球状膨胀崩解， 分散均匀 搭配， 处
4. 4、 4. 2、 4. 7,平均 4. 43 872 缓慢溶解
方 9较好 2. 8、 3. 2、 3. 2, 平均 3. 07 59 呈球状膨胀崩解， 分散均勾
3. 1. 3试验结果讨论
3. 1. 3. 1表 3表明， 、 R3、 R4、 片剂达不到要求， 片剂硬度好崩解最快， 药液分散均匀， 但微晶纤维素价格高， 流动性差， 休止角为 51. 37 ° ， 一般不单 独使用。
3. 1. 3. 2在两种填充剂搭配试验中， 片剂顶裂， R7、 片剂崩解缓慢， R9 片剂崩解时间短且硬度在 3kg以上， 崩解后溶液分散均匀， 片剂中微晶纤维素 与预胶化淀粉两种填充剂均有较好的塑性变形能力， 且预胶化淀粉休止角为 36. 56° , 流动性较好， 故选择处方 9。
3. 2崩解剂的筛选
3. 2. 1按表 4处方中各成分的百分比计算 1000片用量制成片剂 （制备方法 同填充剂筛选处方相同）， 在表 4中， 崩解剂除以 CMS-Na， L-HPC, 交联 PVP , 分 别进行试验外， 还对 CMS-Na进行了搭配试验， 因为文献报道 CMS-Na用量在 6% 以上， 片剂明显吸潮***。 表 4: 不同崩解剂处方
填充剂 崩解剂 表面活隨 助流剂 处方 药物 (%) 微晶纤 预胶化 L-HPC CMS-Na 月桂醇硫 微粉硅 维素 (%) 淀粉 (%) (%) (%) 酸钠 (%) 胶（％)
1 45. 71 22. 24 22. 24 8 0. 5 1. 3
2 45. 71 22. 24 22. 24 8 0. 5 1. 3
3 45. 71 22. 24 22. 24 8 0. 5 1. 3
4 45. 71 22. 24 22. 24 2 6 0. 5 1. 3
5 45. 71 22. 24 22. 24 2 (外加） 6 0. 5 1. 3
3. 2. 2按表 4制备的 5 个处方的片剂以硬度、崩解时限、药液分散情况为指 标，考察各种崩解剂的单独使用及搭配使用对片剂评价指标的影响。结果见表 5。
表 5 : 崩解剂筛选试验结果
处方 硬度（公斤力） 崩解时限 (秒） 崩解后药物分散情况 结果
1 3. 3、 3. 8、 3. 7,平均 3. 6 90 分散均匀
2 2. 8、 2. 5、 2. 8,平均 2. 7 90 呈大颗粒状
处方 4、
3 3. 5、 4. 7、 5. 8,平均 4. 7 〉900 剩四个大颗粒
5较好
4 5. 0、 4. 2、 4. 7,平均 4. 6 47 呈球状崩解， 分散均匀
5 4. 0、 3. 6、 3. 5,平均 3. 7 49 呈球状崩解， 分散均匀
3. 2. 3试验结果分析
3. 2. 3. 1表 5表明： 崩解剂单独试验中 片剂硬度较 R、 略大， 但崩解时 限大于 15分钟， 且有大颗粒存在。 片剂硬度及崩解较好， 溶液分散均匀。 但 中崩解剂为 CMS-Na, 有文献报道用量在 6%以上， 片剂明显吸潮***。 故拟考 察崩解剂搭配试验。
3. 2. 3. 2搭配试验表明： R4、 R6内加与外加差别不大， 考虑到交联 PVP用量 少， 堆密度小， 约 0. 26g/ml， 若选用流化床制粒易分层被气流带走， 因此确定 外加 （有文献报道内加 MCC， 外加交联 PVP增加了单独应用效果）， 故选定 Rs中 的崩解剂。
4. 处方优化
前述初筛选处方仅对辅料种类和基本用量进行考察， 为了找出最佳的配比， 采用正交设计试验进行优化 （以 τ5。为评价指标）。
4. 1片剂制备方法：
将处方中下列因素固定即药物 45. 71%、 微粉硅胶 1. 30%、 表面活性剂 0. 85% (其中聚山梨酯 80 0. 35%, 十二垸基硫酸钠 0. 5%)， 另将预胶化淀粉作为 100% 总量调节辅料。这样考察的因素为三个因素①填充剂：微晶纤维素；②混合崩解 剂（CMS-Na： PVPP=3： 1)； ③粘合剂为 PVPK3。。选用 L1S ( 37)进行正交设计试验， 每个处方制备片剂 2000片， 试验结果见表。
4. 2溶出度试验操作：
ZRS-4智能溶出仪，桨法， 按溶出 2、 5、 10、 20、 30、 45分钟分别取样 5ml， 用 0. 8 m孔径滤膜滤过， 再吸取 0. 25ml样品于 5ml量瓶中， 用溶出介质定容， 以溶出介质为空白， 测定吸收值 （A) 求算 T5。。
4. 3正交试验设计安排表
表 6: 因素水平表
因 素
水平 Α崩解剂 （％) 粘合剂 （％) 微晶纤维素 （％) C C)
CMS-Na： PVPP=3： 1 (A) (B )
1 6 1 18
2 8 3 21
3 10 5 24
表 7: L18 ( 37) 正交试验表
A B A*B A*B C A*C A*C T50 Σ Τ50 列号
1 1 1 1 1 1 1 1 10. 8 10. 7 10. 9 32. 51
16 92 03
2 1 2 2 2 2 2 2 9. 29 8. 37 8. 69 26. 36
97 06 07 1
3 1 3 3 3 3 3 3 7. 58 7. 17 7. 84 22. 60
82 32 1
4 2 1 1 2 2 3 3 11. 4 11. 2 10. 9 33. 60
44 21 42 6
5 2 2 2 3 3 1 1 9. 30 8. 26 7. 67 25. 24
97 41 16 5
6 2 3 3 1 1 2 2 9. 20 9. 59 9. 28
82 86 19 9
7 3 1 2 1 3 2 3 12. 9 11. 4 10. 3 34. 80
76 83 45 4
8 3 2 3 2 1 3 1 9. 80 9. 32 9. 33 28. 46 26 1 73 1
9 3 3 1 3 2 1 2 10. 1 9. 05 9. 23 28. 39
01 75 24 1
10 1 1 3 3 2 2 1 10. 8 10. 8 8. 74 30. 43
17 75 63 8
11 1 2 1 1 3 3 2 9. 70 8. 81 10. 1 28. 66
6 77 43 7
12 1 3 2 2 1 1 3 10. 0 11. 3 11. 3 32. 86
78 96 92 6
13 2 1 2 3 1 3 2 15. 0 15. 9 15. 6 46. 42
13 49 61 3
14 2 2 3 1 2 1 3 9. 35 10. 2 9. 07 28. 70
49 81 29 9
15 2 3 1 2 3 2 1 7. 82 8. 23 8. 84 24. 90
56 56 51 6
16 3 1 3 2 3 1 2 10. 2 10. 3 9. 70 30. 27
4 36 14 7
17 3 2 1 3 1 2 3 12. 8 12. 1 11. 1 36. 11
32 25 53
18 3 3 2 1 2 3 1 8. 65 8. 28 8. 83 25. 77
57 12 31
I J 173. 208. 184. 178. 204. 178 167.
44 26 19 55 66 33
Il j 187. 173. 191. 176. 173. 180. 188. X
18 55 67 48 28 71 41 yi=544. 435
Illj 183. 162. 168. 189. 166. 185. 188. CT=5489. 1
81 62 58 41 5 73 7
Ssj= ( I j2+
II j2+ III 5. 69 63. 0 15. 4 5. 36 46. 0 1. 70 16. 6
j2) / (6 X 3) 41 83 28 05 52 86 82
— CT
表 8: 方差分析
方差来源 自由度 方差 F值 显著性
A 5. 694052 2 2. 847026 3. 570642 *
B 63. 0829 2 31. 54145 39. 5582 **
A*B 20. 78823 4 5. 197057 6. 517969 **
C 46. 05246 2 23. 02623 28. 8787 **
A*C 18. 39017 4 4. 597542 5. 766078 **
SSe2 31. 09638 39 0. 797343
正交试验表中就各因素 T5。的单独作用作分析时， 得到的最佳方案为 A Cs 这时通过方差分析 Α*Β及 A*C交互作用均有显著性， 因此必须考虑 A和 B， A和 C的最优搭配， 为此根据表中试验结果， 列出下面二元表： A因素和 B因素的最优搭配分析表
因素 B
因素 A
Figure imgf000014_0001
At (32. 51025+30. 43825) /2 (26. 3609十 28. 66705) /2= (22. 6058+32. 86615) /2=2
=31. 474 27. 51 7. 736
A2 (33. 6058+46. 623) /2=40 (25. 24538+28. 7091) /2= (28. 08865+24. 90625) /2=
. 11 26. 977 26. 4975
A3 (34. 80405+30. 27725) /2 (28. 4609+36. 11) /2=32. (28. 39125+25. 76995) /2=
=32. 541 2850 27. 0806
结果分析： 根据数字愈小愈好， A和 B水平的最优搭配为 A2B3
表 10: A因素和 C因素的最优搭配分析表
因素 B
因素 A
C C3 G
At (32. 51025+30. 43825) /2= (26. 3609+30. 43825) /2=28 (22. 60125+28. 66705) /2=2 31. 474 . 399525 5. 63415
(25. 24538+46. 623) /2=35 (33. 6058+28. 7091) /2=31. (25. 24538+24. 90625) /2=2 . 934 157 5. 0758
(28. 4609+36. 11) /2=32. 2 (28. 39125+25. 76995) /2=2 (34. 80405+30. 27725) /2=3 85 7. 0806 2+ 54
结果分析： A*C水平的最优搭配为 A2C3
结论： 初筛处方通过正交设计优化试验， 其最佳处方组成为 AACJP崩解剂 为总量 8% (CMS-Na： PVPP=3： 1 ) ; 粘合剂为 5% (PVPK3。浓度为 5%); 微晶纤维素 用量为总量的 24%。
4. 4正交试验处方片剂其它指标质量的考察
注： 水分是片剂成型不可缺少的因素， 它可增加药物粒子的可塑性， 减少弹 性， 防止裂片， 并能减少颗粒间及与模圈壁的摩擦力， 使颗粒排列更紧密， 结合 力更大。 片剂硬度更大， 我们从反复试验中找到了本制剂水分应控制在 3. 5%左 右， 表中列出的数据基本在此限度内。
表 11 : 片剂崩解和脆碎度试验的结果表
硬^ _ (公斤力）
处方编号 水分 （％) 崩解时限（秒） 脆碎度 （％)
X ±SD
3. 80 4. 08 ± 0. 342 65 0. 71 3. 85 4. 28 ± 0. 409 67 0 3. 55 4. 08 ± 0. 593 60 0
3. 36 4. 62 ± 0. 084 65 0
4. 01 4. 26 ± 0. 114 55 0. 0144 2. 36 4. 00 ± 0. 394 59 0 7 3. 97 4. 50 ± 0. 394 57 0. 085
8 3. 19 3. 94 ± 0. 498 57 0. 138
9 3. 15 5. 16 ± 0. 351 67 0. 067
10 3. 30 4. 93 ±0. 27 75
11 3. 40 3. 97 ±0. 35 46
12 3. 51 4. 38 ±0. 46 101
因为 10-18处方
13 3. 30 4. 68 ±0. 45 81
片剂压力与上基
14 3. 39 4. 17士 0. 41 65
本相近， 故末作
15 3. 41 4. 24±0. 66 51
脆碎度试验
16 3. 10 4. 24士 0. 34 58
17 3. 59 3. 91 ±0. 41 44
18 3. 30 4. 31 ±0. 38 50
4. 5处方的确定
根据以上结果， 确定本发明所述片剂处方如下：
黄芩总黄酮苷元 160g、微晶纤维素 84g、预胶化淀粉 62. 48g、羧甲基淀粉 钠 21g、 交联聚维酮 7g、 十二垸基硫酸钠 1. 75g、 聚山梨酯 80 1. 22g、 微粉硅 胶 4. 55g、 聚维酮 K3。 8g、 蒸馏水 适量， 共制成 1000片。
实验例 2: 本发明颗粒及片剂引湿性考査：
1、颗粒及片剂引湿性考察方法是同时进行的，但称量瓶中的样品分别为 lg/ 瓶、 5片 /瓶， 试验结果如下。
试验方法： 将 6个盛有恒湿溶液的干燥器放入 LRH-150B 生化培养箱中， 在 25 °C恒湿 24小时，再将 6个 35 X 25的称量瓶（已称重）按干燥器相应的 RH% 进行编号， 分别放入干燥器中， 在 25°C恒温加湿 7天， 精密称定， 计算吸湿量， 计算不同相对湿度条件下样品的吸湿率 （％) (25°C ), 以平衡吸湿率为纵坐标， 以相对湿度为横坐标， 绘制吸湿曲线图， 确定临界相对湿度。
黄芩总黄酮干颗粒吸湿试验结果： 见表 12及附图 1。
表 12: 干颗粒吸湿实验结果表
相对湿度％ 吸湿率％
21. 53 2. 42794
29. 55 2. 47297
40. 52 2. 75276
57. 70 2. 98013
75. 28 4. 97138
84. 26 6. 93069 本发明片剂吸湿实验结果： 见表 13及附图 2。 表 13: 片剂吸湿实验结果表
相对湿度％ 吸湿率％
21. 53 1. 96448
29+ 55 1. 98638
40. 52 2. 53063
57. 70 2. 72608
75. 28 4. 79090
84. 26 7. 21815
3. 2试验结果与讨论：实验结果表明，干颗粒及片剂的临界相对湿度（CRH%) 均为 57. 7%， 故生产车间的相对湿度 （25 °C ) 应控制在 57. 7%以下， 包装及贮存 应密闭、 干燥。
实验例 3: 急性毒性试验
一日内给小鼠灌胃本发明实施例 1所制分散片的提取物， 为 60. 0g/kg， 相 当于临床 70kg人每公斤体重日用量的 8400倍以上；一日内给小鼠腹腔注射经痛 舒片提取物为 5. Og/kg, 相当于临床 70kg人每公斤体重日用量的 700倍以上； 连续观察七天,小鼠一般状况良好,无一死亡， 说明本品低毒、 安全。
实验例 4: 长期毒性试验
( 1 )给大鼠灌胃经痛舒片提取物 0. 42g/kg、 0. 21g/kg、 0. 07g/kg鼠重， 相 当于 70kg人临床日用量的 60倍、 30倍、 10倍， 连续给药 45天， 观察动物一般 状况、 体重变化、 食量、 水量， 试验结束后， 分别检测血液学、 血生化学指标; 并活杀 2/3动物，检测重要脏器的脏器系数和组织病理学的改变。剩余 1/3动物， 进行 21天恢复期观察， 复测上述指标， 均未发现明显的毒副作用和继发、 后遗 的毒性反应， 说明本药拟采用的临床用药剂量和疗程安全、 低毒。
( 2 )给杂种犬喂饲本发明实施例 1所制分散片提取物 0. 42g/kg、0. 21g/kg、 0. 07g/kg犬重， 相当于 70kg人临床日用量的 60倍、 30倍、 10倍， 连续给药 42 天，观察动物一般状况、体重变化、食量、水量，试验结束后，分别检测血液学、 血生化学、心电图指标； 并活杀部分动物， 检测重要脏器的脏器系数和组织病理 学的改变。 剩余动物， 进行 21天恢复期观察， 复测上述指标， 均未发现明显的 毒副作用和继发、后遗的毒性反应，说明本药拟采用的临床用药剂量和疗程安全、 低毒。
实验例 5: I期临床试验 共有 35例女性自愿者参加， 5例受试者不符合入选标准而未入选。 30例健 康受试者试验完成而正常终止。
结果：
1.单次口服 SG001 80mg-1280mg,最高剂量达到临床推荐给药剂量的 8. 0倍， 无明显不良反应。 因此， 在本研究所设定的剂量范围内， 受试者对该药可耐受， 该药是安全的。
2.口服 SG001 160mg-640mg, 3次 /日， 7天， 最高剂量达到临床推荐给药剂 量的 4. 0倍， 无明显不良反应。 因此， 在本研究所设定的剂量、 疗程范围内， 受 试者对该药可耐受， 该药是安全的。
3.可进行 II期临床， 推荐剂量 160mg- 640mg。
实验例 6: II期临床试验
总体设计：采用剂量平行对照、分层随机、双盲、多中心临床试验设计方法， 试验共入选 240例病例， 年龄最小者 18岁， 最大者 35岁， 平均年龄 25岁。
治疗方案： 分 3组， 分别为低剂量组， 高剂量组， 安慰剂组。 每个*** 的月经前 5天开始服药， 2片 /次， 3次 /日， 连服 7天， 连用 3个***。 对 痊愈病例随访 3个***。
临床试验结果：
( 1 ) 疼痛程度疗效方面， 三组基线均衡， 在服药 3个***时， 对三组 的疗效进行两两比较， 发现差异均有统计学显著性意义， 三组疗效差异显著， 高 剂量组疗效最好， 达 98°/。， 低剂量组其次， 为 90%, 安慰剂组最差， 为 40%。 高 剂量组疼痛程度改善接近 4分， 低剂量组改善 3分左右， 安慰剂组改善不足 2 分。
(2 )痊愈患者随访疗效方面， 服药 3个***时， 低剂量组有 10例病例 痊愈， 高剂量组有 10例病例痊愈， 安慰剂组有 1例病例痊愈。 对痊愈患者进行 随访， 又经过 3个***后， 低剂量组有 2例出现疼痛， 高剂量组有 1例出现 疼痛， 安慰剂组未出现疼痛病例。
(3 ) 安全性： 三组治疗前后的生命体征均没有统计学显著性意义的变化， 共发生不良事件 12例， 其中低剂量组 4例， 高剂量组 3例， 安慰剂组 5例， 均 为较轻微的头晕、 恶心。 不良事件发生情况组间差异无统计学显著性意义。 说明 本品安全性很高。
与现有技术相比， 本发明将黄芩总黄酮苷元为原料制成的药物， 具有清热 祛湿、理血止痛的作用， 能有效治疗痛经； 同时根据黄芩总黄酮苷元的特性和临 床用药需要， 以微晶纤维素、 预胶化淀粉为填充剂， 以聚维酮 K-30为粘合剂， 以交联聚维酮、 羧甲基淀粉钠为崩解剂， 以十二垸基硫酸钠、 聚山梨脂 -80为辅 助崩解剂， 滑石粉为助流剂， 制成的分散片剂质量稳定可控， 药物溶出度高、 崩 解快、 疗效好安全性高， 副作用小， 且所述片剂工艺方法简单， 易于操作， 得率 高 （达 10%)， 适合工业化生产， 达到了发明目的。
附图说明
图 1是干颗粒吸湿平衡曲线图
图 2是片剂吸湿平衡曲线图
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
具体实施方式
实施例 1 :
组方： 黄芩总黄酮苷元 160g、 微晶纤维素 84g、 预胶化淀粉 62. 48g、 羧甲 基淀粉钠 21g、 交联聚维酮 7g、 十二烷基硫酸钠 1. 75g、 聚山梨酯 80 1. 22g、 滑石粉 4. 55g、 聚维酮 K3。 8g。
工艺： 所述分散片这样制备：
A、称取十二垸基硫酸钠、聚山梨酯 80和聚维酮 K3。配制成含聚维酮 Κ3。为 5% 的水溶液， 为 Α品；
B、 称取过 100目筛的黄芩总黄酮苷元， 加微晶纤维素、 预胶化淀粉和羧甲 基淀粉钠， 于混合制粒机中混合均匀， 得 B品；
C、 将 A品和 B品混合， 加入 B品 0. 06倍量的蒸馏水搅拌， 制粒， 得颗粒， 为 C品
D、 取 C品于 70°C的温度下干燥 3小时， 干燥后的颗粒用 30目筛整粒后， 加入交联聚维酮及滑石粉过筛混合均匀， 调整片重为 0. 35g， 压片， 即得。
使用方法： 口服， 一次 1片， 一日 3次。
实施例 2:
组方： 黄芩总黄酮苷元 170g、 微晶纤维素 90g、 预胶化淀粉 70g、 羧甲基淀 粉钠 25g、交联聚维酮 10g、十二垸基硫酸钠 5g、聚山梨酯 80 5g、滑石粉 5g、 聚维酮 K3。 10go
工艺： 所述分散片这样制备：
A、称取十二垸基硫酸钠、聚山梨酯 80和聚维酮 K3。配制成含聚维酮 Κ3。为 5% 的水溶液， 为 Α品；
B、 称取过 120目筛的黄芩总黄酮苷元， 加微晶纤维素、 预胶化淀粉和羧甲 基淀粉钠， 于混合制粒机中混合均匀， 得 B品；
C、将 A品和 B品混合， 加入 B品 1倍量的水搅拌， 制粒， 得颗粒， 为 C品；
D、 取 C品于 80°C的温度下干燥 4小时， 干燥后的颗粒用 40目筛整粒后， 加入交联聚维酮及滑石粉过筛混合均匀， 调整片重为 0. 35g， 压片， 即得。
使用方法： 口服， 一次 1片， 一日 3次。
实施例 3:
组方： 黄芩总黄酮苷元 150g、 微晶纤维素 80g、 预胶化淀粉 60g、 羧甲基淀 粉钠 15g、 交联聚维酮 lg、 十二垸基硫酸钠 0. lg、 聚山梨酯 80 0. 5g、 滑石粉 3g、 聚维酮 Kso lg。
工艺： 所述分散片这样制备：
A、称取十二垸基硫酸钠、聚山梨酯 80和聚维酮 K3。配制成含聚维酮 Κ3。为 5% 的水溶液， 为 Α品；
B、称取过 80目筛的黄芩总黄酮苷元， 加微晶纤维素、预胶化淀粉和羧甲基 淀粉钠， 于混合制粒机中混合均匀， 得 B品；
C、 将 A品和 B品混合， 加入 B品 0. 03倍量的水搅拌， 制粒， 得颗粒， 为 C 品；
D、 取 C品于 60°C的温度下干燥 2小时， 干燥后的颗粒用 20目筛整粒后， 加入交联聚维酮及滑石粉过筛混合均匀， 调整片重为 0. 3g， 压片， 即得。
使用方法： 口服， 一次 1片， 一日 3次。
实施例 4:
组方： 黄芩总黄酮苷元 170g、 微晶纤维素 90g、 预胶化淀粉 60g、 羧甲基淀 粉钠 15g、 交联聚维酮 10g、 十二垸基硫酸钠 0. lg、 聚山梨酯 80 5g、 滑石粉 5g、 聚维酮 K3。 lg。 工艺： 所述分散片这样制备：
A、称取十二垸基硫酸钠、聚山梨酯 80和聚维酮 K3。配制成含聚维酮 Κ3。为 5% 的水溶液， 为 Α品；
B、 称取过 100目筛的黄芩总黄酮苷元， 加微晶纤维素、 预胶化淀粉和羧甲 基淀粉钠， 于混合制粒机中混合均匀， 得 B品；
C、 将 A品和 B品混合， 加入 B品 0. 08倍量的水搅拌， 制粒， 得颗粒， 为 C 品；
D、取 C品于 75°C的温度下干燥 2. 5小时，干燥后的颗粒用 35目筛整粒后， 加入交联聚维酮及滑石粉过筛混合均匀， 调整片重为 0. 4g， 压片， 即得。
使用方法： 口服， 一次 1片， 一日 3次。
实施例 5:
所述黄芩总黄酮苷元的制备方法为： 取黄芩药材， 粉碎为粗粉， 加入 6倍量 煮沸后冷却至 35°C的水， 搅拌均勾， 加盖密封， 静置 24小时取出于 65°C烘干， 照流浸膏和浸膏剂项的渗漉法， 加入 1倍量乙醇， 搅拌均匀， 润湿装入渗漉筒， 加入 5倍量乙醇密封浸泡， 继续加至 12倍量的乙醇渗漉， 渗漉液减压回收至相 对密度为 1. 01-1. 04， 趁热加入 1. 5倍量冷水静置 12小时， 抽滤， 粗结晶以适 量水洗涤， 于 65°C烘干即得。

Claims

权利要求书
1. 一种治疗痛经的药物， 其特征在于： 按照重量组份计算， 由黄芩总黄酮苷元 150-170份、 微晶纤维素 80-90份、 预胶化淀粉 60-70份、 羧甲基淀粉钠 15-25 份、 交联聚维酮 1- 10份、 十二垸基硫酸钠 0. 1-5份、 聚山梨酯 80 0. 5-5份、 滑石粉 3-5份和聚维酮 K3。 1- 10份制成。
2. 根据权利要求 1所述治疗痛经的药物， 其特征在于： 按照重量组份计算， 由 黄芩总黄酮苷元 160份、 微晶纤维素 84份、 预胶化淀粉 62. 48份、 羧甲基淀粉 钠 21份、 交联聚维酮 7份、 十二垸基硫酸钠 1. 75份、 聚山梨酯 80 1. 22份、 滑石粉 4. 55份和聚维酮 Κ3。 8份制成。
3. 根据权利要求 1或 2所述治疗痛经的药物， 其特征在于： 所述药物的剂型为 分散片。
4. 根据权利要求 3所述治疗痛经的药物的制备方法， 其特征在于： 所述分散片 这样制备：
Α、称取十二垸基硫酸钠、聚山梨酯 80和聚维酮 Κ3。配制成含聚维酮 Κ3。为 5%的水 溶液， 为 Α品；
B、称取过 80-120目筛的黄芩总黄酮苷元， 加微晶纤维素、预胶化淀粉和羧甲基 淀粉钠， 于混合制粒机中混合均匀， 得 B品；
C、 将 A品和 B品混合， 加入 B品 0. 03-1倍量的水搅拌， 制粒， 得颗粒， 为 C 品；
D、 取 C品于 60-8CTC的温度下干燥 2-4小时， 干燥后的颗粒用 20-40目筛整粒 后， 加入交联聚维酮及滑石粉过筛混合均匀， 压片， 即得。
5.根据权利要求 4所述治疗痛经的药物的方法， 其特征在于：所述分散片这样制 备： 所述分散片这样制备：
A、称取十二垸基硫酸钠、聚山梨酯 80和聚维酮 K3。配制成含聚维酮 Κ3。为 5%的水 溶液， 为 Α品；
B、 称取过 100目筛的黄芩总黄酮苷元， 加微晶纤维素、 预胶化淀粉和羧甲基淀 粉钠， 于混合制粒机中混合均匀， 得 B品；
C、 将 A品和 B品混合， 加入 B品 0. 06倍量的蒸馏水搅拌， 制粒， 得颗粒， 为 C 品；
D、 取 C品于 70°C的温度下干燥 3小时， 干燥后的颗粒用 30目筛整粒后， 加入 交联聚维酮及滑石粉过筛混合均匀， 调整片重为 0. 35g， 压片， 即得。
6.根据权利要求 4或 5所述治疗痛经的药物的制备方法， 其特征在于： 所述方法 制备的片剂每片含汉黄芩素 C16H1205不少于 17. 5mg。
7.根据权利要求 4或 5所述治疗痛经的药物的方法，其特征在于： 所述黄芩总黄 酮苷元的制备方法为： 取黄芩药材， 粉碎为粗粉， 加入 2-8 倍量煮沸后冷却至 25-45°C的水， 搅拌均匀， 加盖密封， 静置 12-36小时取出于 55-8CTC烘干， 照 流浸膏和浸膏剂项的渗漉法，加入 0. 2-2倍量乙醇，搅拌均匀，润湿装入渗漉筒， 加入 2-8倍量乙醇密封浸泡， 继续加至 4-20倍量的乙醇渗漉， 渗漉液减压回收 至相对密度为 1. 01-1. 04， 趁热加入 0. 5-3倍量冷水静置 4-18小时， 抽滤， 粗 结晶以适量水洗涤， 于 55-8CTC烘干即得。
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