CN102218050A

CN102218050A - 一种治疗抑郁症的药物组合物

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Publication number: CN102218050A
Application number: CN2011101716458A
Authority: CN
Inventors: 吴劲松
Original assignee: BEIJING MEDCONXIN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: BEIJING MEDCONXIN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2011-06-24
Filing date: 2011-06-24
Publication date: 2011-10-19
Anticipated expiration: 2031-06-24
Also published as: CN102218050B

Abstract

本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种治疗抑郁症的药物组合物，该药物组合物由原料阿戈美拉汀和辅料组成，其中原料阿戈美拉汀是微粉化的阿戈美拉汀。本公司的科研人员对阿戈美拉汀物理化学性质进行深入研究的基础上，意外的发现，将阿戈美拉汀微粉化，得到一定粒径的阿戈美拉汀后，制备成制剂，具有质量均一、溶出度好的优点。

Description

一种治疗抑郁症的药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种原料为微粉化的阿戈美拉汀、具有治疗抑郁症的药物组合物。

本发明所述微粉化是指包括但不限于机械研磨将原料粒径达到75μm以下的方法。本发明所述原料粒径是指至少50%（大于等于50%且小于100%）粒径小于等于75μm。

背景技术

抑郁症（depression）是一种常见的精神疾病，临床主要表现为情绪低落，兴趣减退但未丧失，悲观，思维迟缓，缺乏主动性，自责自罪，饮食、睡眠差，担心自己患有各种疾病，感到全身多处不适，严重者可出现***念头和行为。　抑郁症是精神科***率最高的疾病。

据世界卫生组织统计，全球抑郁症发生率约为3.1%，而在发达国家接近6%左右，全球抑郁症患者达1.2亿，已成为威胁人类健康的第四大疾病。随着生活节奏的日益加快、竞争的日益加剧以及压力舒缓之道的缺乏，抑郁症发病率正逐年提高。在年满20岁的成年人口中，抑郁症患者以每年11.3%的速率增加，世界卫生组织预计到2020年，抑郁症将跃至全球第二大疾病，仅次于缺血性心脏病。几乎每7个成年人中就有1个抑郁症患者，因此它被称为精神病学中的感冒。目前我国抑郁症患病率达3%-5%，患者约达2600万人。

阿戈美拉汀，N-[2-（7-甲氧基-1-萘基）乙基] 乙酰胺是褪黑素受体（MT1及MT2）激动剂、5-HT2C受体拮抗剂。阿戈美拉汀由法国Servier公司原研，于2009年获欧盟批准上市。临床研究表明，阿戈美拉汀对极重度抑郁症尤为有效，兼有抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟的作用，同时不良反应少，对性功能无不良影响，也未见停药反应，为临床治疗重度抑郁症（MDD）提供了新方法。作为治疗重度抑郁症的新型药物，阿戈美拉汀具有广阔的开发前景。

阿戈美拉汀在四氢呋喃、乙醇、醋酐和甲醇中易溶，在冰醋酸、乙腈、乙酸乙酯和丙酮中溶解，在二氯甲烷中微溶，在甲苯中极微溶解，在0.1mol/L盐酸溶液、1mol/L盐酸溶液、1mol/L氢氧化钠、水和磷酸盐缓冲液（pH6.8）中几乎不溶。增加药物溶出的方法有很多（固体分散体技术、纳米技术、辅料加入表面活性剂方法、超微粉技术、微粉化技术等等），因此，选择合适的方法制备出溶出度合格的制剂，需要科研人员通过创造性的研究。

中国CN1287780C、CN101919800A、CN101836966A公开了包含阿戈美拉汀口腔崩解片或分散片，上述专利文献是按照口腔崩解片或分散片的质量要求进行制备制剂，但抑郁症不属于急症，不需要采用口腔崩解片或分散片这种造价昂贵的剂型。中国专利CN101048791A公开了阿戈美拉汀药物组合物及其工艺，该专利中将阿戈美拉汀过100目筛后与药用辅料混合制备成口服制剂，说明书中通过有关物质和溶出度的研究，确定制剂处方，但并没有公开溶出度的检测方法，该溶出度结果有待商榷。

因此，科研人员需要根据阿戈美拉汀的物理化学性质，针对制剂进行深入的研究才能获得理想的药物。

发明内容

基于上述原因，本公司的科研人员对阿戈美拉汀物理化学性质进行深入研究的基础上，意外的发现，将阿戈美拉汀微粉化，得到一定粒径的阿戈美拉汀后，制备成制剂，具有质量均一、溶出度好的优点。

本发明通过下述技术方案实现的。

一种治疗抑郁症的药物组合物，该药物组合物由原料阿戈美拉汀和辅料组成，原料阿戈美拉汀是微粉化的阿戈美拉汀。

本发明所述微粉化是指包括但不限于机械研磨将原料粒径达到75μm以下的方法。本发明所述原料粒径是指至少50%（大于等于50%且小于100%）粒径小于等于75μm。优选至少80%粒径小于等于75μm。进一步优选至少90%粒径小于等于75μm。

本发明所述阿戈美拉汀是指：N-（2-（7-甲氧基-1-萘基）乙基）乙酰胺。其结构式为：

分子式：C₁₅H₁₇NO₂。

分子量：243.30。

其中优选微粉化的阿戈美拉汀粒径为1-40μm；至少50%（大于等于50%且小于100%）粒径小于等于40μm。

其中优选微粉化的阿戈美拉汀粒径为1-20μm；至少50%（大于等于50%且小于100%）粒径小于等于20μm。

其中优选微粉化的阿戈美拉汀粒径为1-10μm；至少50%（大于等于50%且小于100%）粒径小于等于10μm。

其中优选微粉化方法为流能磨、胶体磨、气流粉碎或超声波粉碎。

上述药用辅料为填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的几种。

其中药物组合物制备的片剂或胶囊剂。

上述所述片剂中微粉化的阿戈美拉汀1重量份，填充剂8-12重量份，粘合剂1-5重量份，崩解剂0.2-0.8重量份，润滑剂0.04-0.08重量份。

上述所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或多种；粘合剂为羟丙基纤维素、聚维酮K-30、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中一种或几种；崩解剂低取代羟丙基纤维素、羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。

1、溶出度测定方法

取样品，照溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录ⅩC第二法），以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟时，取溶出液适量，滤过，精密量取续滤液2ml置于25ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录

A），在230nm的波长处测定吸光度；另取阿戈美拉汀对照品约20mg，精密称定，置于100ml量瓶中，加甲醇1ml使溶解并加水稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置于100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，同法测定，计算溶出量。

2、对阿戈美拉汀粒径的研究

表1 制剂处方

原辅料	处方量（g）
		阿戈美拉汀	2.50g
乳糖	25.85g
		交联聚维酮	1.20g
6%聚维酮（PVP）K-30水溶液	5.00g
		硬脂酸镁	0.15g

试验1：将阿戈美拉汀过120目筛，与乳糖、交联聚维酮混合均匀后，加入6%聚维酮（PVP）K-30水溶液，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁，压片，得到片剂100片，并对样品的溶出度指标进行检测。

试验结果：见表2。

表2溶出度测定结果

上述试验结果显示，60min内原料没有完全溶出。我们拟降低原料的粒度以增加原料的溶出度。

试验2：处方与表1相同，将阿戈美拉汀过180目筛，与乳糖、交联聚维酮混合均匀后，加入6%聚维酮（PVP）K-30水溶液，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁，压片，得到片剂100片，并对样品的溶出度指标进行检测。

试验结果：见表3。

表3溶出度测定结果

上述试验结果显示，调整处方工艺后，60min内溶出度虽有提高，但在60分钟时溶出依然不合格。我们拟降低原料的粒度以增加原料的溶出度。

试验3：处方与表1处方相同，将阿戈美拉汀用气流粉碎至40μm（50%粒径小于等于40μm），与乳糖、交联聚维酮混合均匀后，加入6%聚维酮（PVP）K-30水溶液，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁，压片，得到片剂100片，并对样品的溶出度指标进行检测。

试验结果：见表4。

表4溶出度测定结果

上述试验结果表明，调整工艺处方后，60min内溶出度基本符合要求，但依然还需要提高产品的质量。

试验4：处方与表1处方相同，将阿戈美拉汀用气流粉碎至20μm（50%粒径小于等于20μm），与乳糖、交联聚维酮混合均匀后，加入6%聚维酮（PVP） K-30水溶液，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁，压片，得到片剂100片，并对样品的溶出度指标进行检测。

试验结果：见表5。

表5溶出度测定结果

上述试验结果表明，调整工艺处方后，60min内溶出度符合要求。

试验5：处方与表1处方相同，将阿戈美拉汀用气流粉碎至9μm（50%粒径小于等于9μm），与乳糖、交联聚维酮混合均匀后，加入6%聚维酮(PVP) K-30水溶液，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁，压片，得到片剂100片，并对样品的溶出度指标进行检测。

试验结果：见表6。

表6溶出度测定结果

试验结论：上述试验表明，将阿戈美拉汀微粉化后，制剂的溶出度符合要求，当微粉化粒径小于20μm时，溶出效果较好；当微粉化粒径小于10μm，溶出效果更好。

注：上述试验是在多次试验基础上，进行的结论性试验。

3、验证试验

表7验证试验处方

原辅料	处方量（g）
		阿戈美拉汀	50
淀粉	128
		乳糖	386
10%羟丙基纤维水素水溶液	100
		硬脂酸镁	3

制备方法1：将阿戈美拉汀50g用气流粉碎至9μm（50%粒径小于等于9μm），与乳糖、淀粉混合均匀后，加入10%羟丙基纤维水素水溶液，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁，压片，得到片剂2000片，并对样品的溶出度指标进行检测。

制备方法2：将阿戈美拉汀50g用过180目筛，与乳糖、淀粉混合均匀后，加入10%羟丙基纤维水素水溶液，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁，压片，得到片剂2000片，并对样品的溶出度指标进行检测。

试验结果：见表8。

表8溶出度测定结果

试验结论：上述试验表明，将阿戈美拉汀微粉化后，处方中辅料发生改变，溶出度依然符合要求，充分说明阿戈美拉汀微粉化在制剂制备工艺中的重要性。

制备实施例

实施例1

一种治疗抑郁症的药物组合物，该药物组合物由原料阿戈美拉汀用气流粉碎至20μm（50%粒径小于等于20μm），与药用辅料混合，制备成片剂或胶囊剂。

实施例2

一种治疗抑郁症的药物组合物，该药物组合物由原料阿戈美拉汀用流能磨至14μm（50%粒径小于等于14μm），与药用辅料混合，制备成片剂或胶囊剂。

实施例3

一种治疗抑郁症的药物组合物，该药物组合物由原料阿戈美拉汀用胶体磨至8μm（50%粒径小于等于8μm），与药用辅料混合，制备成片剂或胶囊剂。

实施例4

一种治疗抑郁症的药物组合物，该药物组合物由原料阿戈美拉汀用超声波粉碎至5μm（50%粒径小于等于5μm），与药用辅料混合，制备成片剂或胶囊剂。

实施例5

一种治疗抑郁症的药物组合物，该药物组合物由原料阿戈美拉汀用气流粉碎至20μm（50%粒径小于等于20μm），与药用辅料混合，制备成片剂或胶囊剂。其处方为：

片剂处方为：

阿戈美拉汀1g，填充剂8g，粘合剂1.5g，崩解剂0.3g，润滑剂0.04g。其中填充剂为微晶纤维素；粘合剂为10%羟丙基纤维水溶液；崩解剂羟丙纤维素；润滑剂为滑石粉、聚乙二醇。

胶囊剂处方为：阿戈美拉汀1g，填充剂9g，粘合剂1.5g，崩解剂0.3g。其中填充剂为预胶化淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙；粘合剂为10%羟丙基纤维水溶液；崩解剂羟丙纤维素。

实施例6

一种治疗抑郁症的药物组合物，该药物组合物由原料阿戈美拉汀用流能磨至14μm（80%粒径小于等于14μm），与药用辅料混合，制备成片剂或胶囊剂。

片剂处方为：阿戈美拉汀1g，填充剂12g，粘合剂2g，崩解剂0.6g，润滑剂0.06g。其中填充剂为乳糖、淀粉；粘合剂为10%羟丙基纤维水溶液；崩解剂低取代羟丙基纤维素；润滑剂为硬脂酸镁。

胶囊剂处方为：阿戈美拉汀1g，填充剂11.5g，粘合剂2g，崩解剂0.6g。其中填充剂为乳糖、糊精、糖粉；粘合剂为10%羟丙基纤维素水溶液；崩解剂低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素。

实施例7

片剂处方：阿戈美拉汀1g，填充剂9.5g，粘合剂4.8g，崩解剂0.4g，润滑剂0.08g。其中填充剂为微晶纤维素、磷酸氢钙、硫酸钙；粘合剂为3%羟丙基纤维素水溶液、2%聚维酮K-30水溶液、1%羟丙甲纤维素的水溶液；崩解剂低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甲壳素中；润滑剂为微粉硅胶、聚乙二醇。

胶囊剂处方为：片剂中阿戈美拉汀1g，填充剂8.8g，粘合剂5g，崩解剂0.75g。其中填充剂为乳糖、磷酸氢钙、硫酸钙；粘合剂为4%聚维酮K-30水溶液、5%羟丙甲纤维素的水溶液；崩解剂低取代羟丙基纤维素、甲壳素。

实施例8

一种治疗抑郁症的药物组合物，该药物组合物由原料阿戈美拉汀用超声波粉碎至7μm（50%粒径小于等于7μm），与药用辅料混合，制备成片剂或胶囊剂。

片剂处方为：阿戈美拉汀1g，填充剂11.5g，粘合剂4.8g，崩解剂0.6g，润滑剂0.07g。其中填充剂为乳糖；粘合剂为6%聚维酮K-30水溶液；崩解剂交联聚维酮；润滑剂为硬脂酸镁。

胶囊剂处方为：阿戈美拉汀1g，填充剂9g，粘合剂1.5g，崩解剂0.6g。其中填充剂为淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙；粘合剂为6%聚维酮K-30水溶液；崩解剂低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠。

实施例9

一种治疗抑郁症的药物组合物，该药物组合物由原料阿戈美拉汀用超声波粉碎至9μm（50%粒径小于等于9μm），与药用辅料混合，制备成片剂或胶囊剂。

片剂处方为：阿戈美拉汀1g，填充剂10g，粘合剂2g，崩解剂0.48g，润滑剂0.06g。其中填充剂为乳糖；粘合剂为6%聚维酮（PVP） K-30水溶液；崩解剂交联聚维酮；润滑剂为硬脂酸镁。

胶囊剂处方为：阿戈美拉汀1g，填充剂10.5g，粘合剂1.9g，崩解剂0.55g。其中填充剂为淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙；粘合剂为6%聚维酮K-30水溶液；崩解剂低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠。

所述实施例包括但不限于上述。

Claims

1.一种治疗抑郁症的药物组合物，该药物组合物由原料阿戈美拉汀和辅料组成，其特征在于原料阿戈美拉汀是微粉化的阿戈美拉汀。

2.根据权利要求1所述的一种治疗抑郁症的药物组合物，其中微粉化的阿戈美拉汀粒径为1-20μm。

3.根据权利要求1所述的一种治疗抑郁症的药物组合物，其中微粉化的米诺膦酸粒径为1-10μm。

4.根据权利要求1-3任一项所述的一种治疗抑郁症的药物组合物，其中微粉化方法为流能磨、胶体磨、气流粉碎或超声波粉碎。

5.根据权利要求1所述的一种治疗抑郁症的药物组合物，其中药用辅料为填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的几种。

6.根据权利要求1-3、5任一项所述的一种治疗抑郁症的药物组合物，其中药物组合物制备的片剂或胶囊剂。

7.根据权利要求6所述的一种治疗抑郁症的药物组合物，其中片剂中阿戈美拉汀1重量份，填充剂8-12重量份，粘合剂1-5重量份，崩解剂0.2-0.8重量份，润滑剂0.04-0.08重量份。

8.根据权利要求5或7所述的一种治疗抑郁症的药物组合物，其中填充剂为乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或多种；粘合剂为羟丙基纤维素、聚维酮K-30、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮水溶液中一种或几种；崩解剂低取代羟丙基纤维素、羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。