CN115105477A - 一种含有厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物及其制备方法 - Google Patents

一种含有厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物及其制备方法 Download PDF

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CN115105477A CN202210713753.1A CN202210713753A CN115105477A CN 115105477 A CN115105477 A CN 115105477A CN 202210713753 A CN202210713753 A CN 202210713753A CN 115105477 A CN115105477 A CN 115105477A
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Abstract

本发明涉及含有厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物及其制备方法。该组合物中，厄贝沙坦与氨氯地平是物理分离的，厄贝沙坦的粒度分布D90≤100μm，剂型是片剂；该组合物至少还包含的粘合剂是聚乙烯醇，其在20℃下的黏度为4.0至20.0mPa·s，在粘合剂溶液的情况下浓度是2至10％。该方法包括以下步骤：将厄贝沙坦处理；将处理后的厄贝沙坦、填充剂、部分崩解剂混合以得到均匀干混物，然后加入粘合剂制粒；干燥、整粒；加入氨氯地平和剩余处方量的崩解剂混均，接着加入润滑剂总混；压片；包衣。本发明在实现厄贝沙坦快速溶出的同时实现氨氯地平良好的稳定性；其工艺简单，特别适合工业化生产。

Description

一种含有厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域；特别地，本发明涉及一种含有厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物及其制备方法。
背景技术
厄贝沙坦是一种有效的口服活性选择性血管紧张素Ⅱ受体(AT1型)拮抗剂。该拮抗剂所具有的选择性拮抗作用使血浆肾素水平和血管紧张素Ⅱ水平升高和血浆醛固酮浓度降低，产生降压作用。该拮抗剂的常用剂量为50至300mg。
氨氯地平是一种二氢吡啶钙拮抗剂(亦称钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)，能够抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌，属于外周动脉血管扩张剂，其直接作用于血管平滑肌，从而降低外周血管阻力和血压。氨氯地平通常以其苯磺酸盐、马来酸盐或甲磺酸盐的形式在医药上使用，特别是作为苯磺酸盐使用，氨氯地平的常用剂量为2.5mg、5mg或10mg。
联合使用血管紧张素II受体拮抗剂与钙离子拮抗剂是世界各国高血压治疗指南推荐的一种组合。长效性厄贝沙坦以及持久性氨氯地平两者的联合可改善降压效果及服药依从性。
厄贝沙坦在水中几乎不溶，在水性介质中具有抛物线型pH值-溶解度曲线，在pH为2.0至6.0之间具有最小溶解度，以及在0.1N HCl和pH 7.5磷酸盐缓冲液中具有最大溶解度。由于其极低的水溶性，通过添加有限的赋形剂制成小尺寸片剂，以达到促进其润湿、崩解和实现快速释放的目的将成为挑战；而且，由于其具有相对低的堆密度和振实密度，又易产生静电团聚，具有较强的粘附性，使得难以将有效剂量的药物制备成具有重量和硬度大小均一的小尺寸片剂。
苯磺酸氨氯地平具有相对低的堆积密度和振实密度，表现出差的流动性，且占总片重的比例较小，进一步导致诸如压片或剂量单位均匀性的问题。WO 2006/059217公开氨氯地平在湿热环境中导致降解，降解的主要途径之一是经催化氧化，该过程为pH依赖，产生已知的主要降解产物之一为杂质D，因而不宜进行湿法制粒。
日本专利JP2011207873A公开了一种含有厄贝沙坦和氨氯地平或其盐的药用组合物，其通过以下方式来获得：采用湿法制粒工艺先将厄贝沙坦和部分药用赋形剂单独进行湿法制粒并干燥，再将制粒后的厄贝沙坦与氨氯地平共混后制成片剂。
中国专利CN102573804A公开了一种包含厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的固定剂量的固体药用组合物，其通过以下三种方式获得：①将厄贝沙坦以包衣颗粒形式包埋在包含苯磺酸氨氯地平的颗粒外基质中，其中，厄贝沙坦用粘合剂如HPMC造粒，氨氯地平在压片步骤之前添加在颗粒外部分中；②将厄贝沙坦和氨氯地平分别使用各自合适的粘合剂制粒，然后与润滑剂共混后压片；③将各自含有赋形剂的厄贝沙坦颗粒和氨氯地平颗粒通过惰性层分开，固体组合物采取三层片剂的形式。
中国专利CN103860511B公开了一种含有厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的药用组合物及其制备方法，以厄贝沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁、包衣材料为配方，通过干法制粒压片工艺，将粉碎过筛的厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶以及一部分硬脂酸镁混合，干法制粒，然后与剩余的硬脂酸镁总混、压片和包衣，使产品具有良好的崩解性能，有助于提高药物的溶出度，其克服了湿法制粒工艺的缺点，且生产工艺简单，生产效率高，适合工业大规模生产，药物组合物具有良好的含量均匀度和稳定性。从其制备方法可知，本发明采用干法制粒工艺，其虽然避免氨氯地平暴露在湿热条件下导致杂质D(即《中国药典》二部苯磺酸氨氯地平项下收载的杂质Ⅰ)增长的风险，但也可以清楚地看到，本发明的制备方法并不能对厄贝沙坦和氨氯地平营造出有效的物理隔离条件。
中国专利CN 108578404B公开了一种含厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物及其制备方法，以提供稳定的含有厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物，其中厄贝沙坦和氨氯地平通过流化床一步混合、制粒、干燥工艺来完成。但是，需要预先分别制备厄贝沙坦与微粉硅胶的共混物以及氨氯地平与微晶纤维素的共混物，然后与过筛后的甘露醇、半量的崩解剂一起进行流化床制粒；其工艺较为复杂，不利于工业化生产。此外，该发明组合物中使用了微粉硅胶，目的是与厄贝沙坦过筛制成共混物。然而，微粉硅胶是一种极细(粒径约为15nm)、质轻和疏松的粉末，由于质地太轻难以自由通过筛网，并通常发生吸附；而且吸入该粉尘可引起呼吸道刺激，对操作人员身体健康不利。该专利所用的粘合剂与日本专利JP2011207873A一样为聚乙烯醇，并优选其在组合物中的用量范围为1.0％至3.0％、优选为2.0％，但根本并未教导或暗示聚乙烯醇的级别。
聚乙烯醇(PVA)是水溶性合成聚合物，分子中既含有亲水基团又含有疏水基团。市售品有各种级别的聚乙烯醇，聚合度和醇解度是决定其物理性能的两大因素。聚乙烯醇的结构如下：
Figure BDA0003707958300000031
药用级聚乙烯醇是部分醇解的，按编码***命名，商品名后的第一组数字表示4％(W/V)的聚乙烯醇水溶液20℃时的近似动力黏度(mPa·s)，第二组数字表示醇解度，不同级别的聚乙烯醇具有不同的黏度。
Figure BDA0003707958300000032
在《药用辅料手册》一书中，它的类别可作为包衣剂、润滑剂、增溶剂和增黏剂。在药物制剂或制剂工艺中，它主要用于局部用药及眼用制剂，也用于口服缓释制剂及透皮贴剂。由于聚乙烯醇形成的薄膜具有非常好的气体屏障作用，因此其常用于片剂的防潮包衣。但是，在现有口服固体制剂中，聚乙烯醇很少且难以想到用作制粒的粘合剂，而经常用作包衣剂中的成膜材料。
本领域技术人员可知，厄贝沙坦为BCS 2类药物，即低溶解高渗透性药物，溶出是影响体内吸收的关键因素，但本品相对稳定。氨氯地平为BCS 1类或3类，属于高溶解高渗透性药物或高溶解低渗透性药物，溶出不是影响体内吸收的关键因素，但本品稳定性较差，对湿热敏感，导致杂质D含量增长。因而针对目前现有技术存在的缺陷，亟需提供一种含有厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物，其能够实现厄贝沙坦快速溶出的同时，实现氨氯地平良好的稳定性。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
一方面，本发明提供一种含有厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物，其中厄贝沙坦与氨氯地平是物理分离的。
根据本发明的一个优选实施方案，其中氨氯地平是苯磺酸氨氯地平，药用组合物的剂型是片剂；片剂中，厄贝沙坦的量是75mg/片至150mg/片、优选100mg/片，苯磺酸氨氯地平的量以氨氯地平计是5mg/片或10mg/片。
根据本发明的一个优选实施方案，其中剂型包含片芯和围绕片芯的薄膜衣，片芯是单层片状结构，薄膜衣由胃溶型薄膜包衣材料制成，胃溶型薄膜包衣材料由成膜材料、增塑剂、着色剂组成，所述成膜材料包括羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇，增塑剂包括聚乙二醇、丙二醇、甘油、遮光剂，遮光剂包括二氧化钛，着色剂包括黄氧化铁、红氧化铁。
根据本发明的一个优选实施方案，药用组合物还包含赋形剂，赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和包衣材料，其中粘合剂是聚乙烯醇，聚乙烯醇选自聚乙烯醇p-88，其中p为正整数，并且1≤p≤20，粘合剂在20℃下的黏度为4.0至20.0mPa·s、优选4.0至10.0mPa·s，当粘合剂是粘合剂溶液时，粘合剂溶液的浓度是2至10％(W/W)、优选4至8％(W/W)，粘合剂溶液中的溶剂是水、或含0至20％(W/W)乙醇-水溶液、优选水，粘合剂的量是2至5mg/片；填充剂包括甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、乳糖、预胶化淀粉、玉米淀粉、优选甘露醇、微晶纤维素，填充剂的量是40至60mg/片；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、玉米淀粉、微晶纤维素、羧甲纤维素钠、优选交联羧甲基纤维素钠，崩解剂的量是5至15mg/片；润滑剂包括硬脂酸镁、硬质富马酸纳、氢化植物油、聚乙烯醇、滑石粉、优选硬脂酸镁，润滑剂的量是1至5mg/片；包衣材料采用薄膜包衣材料、优选胃溶型薄膜包衣材料，包衣材料的量是1至10mg/片。
根据本发明的一个优选实施方案，其中厄贝沙坦的粒度分布D90≤100μm、优选D90≤60μm，粒度分布根据2020年版《中国药典》记载的光散射法来测量。
另一方面，本发明提供一种制备上述含有厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物的方法，其包括以下步骤：
(1)将厄贝沙坦进行预处理以控制厄贝沙坦的粒度分布D90≤100μm，粒度分布根据2020年版《中国药典》记载的光散射法来测量；
(2)将步骤(1)中预处理后的厄贝沙坦、填充剂、部分崩解剂进行混合以得到均匀的干混合物，然后向干混合物中加入粘合剂进行制粒以得到湿颗粒；
(3)将湿颗粒进行干燥以控制水分，然后整粒以得到干颗粒；
(4)向干颗粒中加入氨氯地平和剩余处方量的崩解剂以混合均匀，接着向其加入润滑剂进行总混以得到总混颗粒；
(5)将总混颗粒进行压片以得到片芯；
(6)将片芯采用包衣材料进行包衣以得到厄贝沙坦与氨氯地平进行物理分离的薄膜衣片。
根据本发明的另一个优选实施方案，其中预处理包括粉碎和筛分；粘合剂是聚乙烯醇，聚乙烯醇选自聚乙烯醇p-88，其中p为正整数，并且1≤p≤20，粘合剂在20℃下的黏度为4.0至20.0mPa·s、优选4.0至10.0mPa·s，当粘合剂是粘合剂溶液时，粘合剂溶液的浓度是2至10％(W/W)、优选4至8％(W/W)，粘合剂溶液中的溶剂是水、或含0至20％(W/W)乙醇-水溶液、优选水；将湿颗粒进行干燥以控制水分≤2％。
根据本发明的另一个优选实施方案，其中填充剂包括甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、乳糖、预胶化淀粉、玉米淀粉、优选甘露醇、微晶纤维素，崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、玉米淀粉、微晶纤维素、羧甲纤维素钠、优选交联羧甲基纤维素钠，润滑剂包括硬脂酸镁、硬质富马酸纳、氢化植物油、聚乙烯醇、滑石粉、优选硬脂酸镁，包衣材料采用薄膜包衣材料、优选胃溶型薄膜包衣材料。
根据本发明的另一个优选实施方案，其中氨氯地平是苯磺酸氨氯地平，厄贝沙坦的粒度分布D90≤60μm，片芯是单层片状结构。
根据本发明的另一个优选实施方案，其中薄膜衣片中，厄贝沙坦的量是75mg/片至150mg/片、优选100mg/片，苯磺酸氨氯地平的量以氨氯地平计是5mg/片或10mg/片；粘合剂的量是2至5mg/片，填充剂的量是40至60mg/片，崩解剂的总量是5至15mg/片，润滑剂的量是1至5mg/片，包衣材料的量是1至10mg/片。
与现有技术相比，本发明工艺简单，特别适合工业化生产。而且，本发明在实现厄贝沙坦快速溶出的同时，实现氨氯地平良好的稳定性。
附图说明
下面结合附图描述本发明，但是本发明并不限于此。附图中：
图1显示厄贝沙坦在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线，其中在0.1mol/L盐酸溶液中的条件是没有区分力的溶出条件。
图2显示厄贝沙坦在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。
具体实施方式
为了更清楚地理解本发明，下面通过优选实施方案并且结合附图来详细描述本发明，但是本发明并不因此而受任何限制。
需要说明的是，本发明中提及但未解释说明和详述的科学术语和测试方法，与本领域技术人员所理解的含义和内容均是相同的。
另外，需要说明的是，本发明中的数值范围均包括端值以及端值之间的任何点值。例如，数值范围1～10包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；数值范围0.1～0.9包括0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9；数值范围0.01～0.09包括0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09；数值范围0.08～0.21包括0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21。另外，本发明中的“以上”、“以下”和“以内”均包括本数，“大于/高于”、“小于/不到”和“不足”均不包括本数。
本发明所用的术语“包衣”是指将糖料或其他成膜材料涂覆在药物固体制剂外表面，干燥后可紧密粘附的多功能保护层，是现代制药工艺的最重要环节之一。
本发明所用的术语“包衣材料”是指包衣工艺中所需要的糖料或其他成膜材料，其对药物固体制剂产生的功能主要有控制、缓释、控缓释、胃溶、肠溶、保护等。按照作用部位来划分，包衣材料可以分为胃溶型包衣材料、肠溶型包衣材料两大类。胃溶型包衣材料也称为水溶性包衣材料，在胃液中或水中可溶解，主要材料类型有丙烯酸树脂IV号、羟丙纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮、PVP)、聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯(AEA)等。肠溶型包衣材料是在胃液中不分解进入肠道后再溶解的包衣材料，主要材料类型有丙烯酸树脂I号、II号、III号，醋酸纤维素酞酸酯(CAP)，邻苯二甲酸醋酸纤维素(纤维醋法酯、CAP)，羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)，聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯(PVAP)等。
本发明所用的术语“片芯”是指包衣片中除去包衣膜的部分。
本发明所用的术语“薄膜衣”是指在片芯外包一层比较稳定的高分子材料，因膜层较薄，故名薄膜衣。包制薄膜衣的材料主要分为上述胃溶型包衣材料、上述肠溶型包衣材料和水不溶型包衣材料三大类，其中水不溶型包衣材料即在水中不溶解的高分子薄膜衣材料，主要材料类型有乙基纤维素和醋酸纤维。
根据本发明的一些实施方案，本发明提供含有厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的药用组合物，其中厄贝沙坦与苯磺酸氨氯地平是物理分离的。优选地，本发明提供的药用组合物由厄贝沙坦、苯磺酸氨氯地平和赋形剂组成，剂型为片剂。
根据本发明的一些实施方案，本发明所述剂型由片芯和薄膜衣组成，片芯采用单层片形式，然后采用胃溶型薄膜包衣材料对片芯进行薄膜包衣。其中，本发明所述片剂中含厄贝沙坦的量为75mg至150mg，优选100mg；氨氯地平为苯磺酸氨氯地平，在片剂中的量为5mg或10mg(以氨氯地平计)。
优选地，本发明中，控制厄贝沙坦的粒度分布D90≤100μm，优选D90≤60μm，其测定方法包括现行版《中国药典》四部收载的光散射法。
根据本发明的一些实施方案，本发明所述赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和包衣材料。
根据本发明的一些实施方案，本发明所述粘合剂为聚乙烯醇，黏度为4.0至20.0mPa·s[4％(W/V)水溶液动力黏度，20℃]、优选4.0至10.0mPa·s；其配制成的粘合剂溶液的浓度为2至10％(W/W)、优选4至8％(W/W)，溶剂是水、或含0～20％(W/W)乙醇-水溶液、优选水。
根据本发明的一些实施方案，本发明提供制备含有厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物的方法，其包括以下步骤：
(1)将厄贝沙坦进行粉碎或筛分处理，以控制厄贝沙坦的粒度分布D90≤100μm、优选地D90≤60μm；
(2)将步骤(1)中预处理后的厄贝沙坦、填充剂、部分崩解剂进行混合以得到均匀的干混合物，然后向干混合物中加入粘合剂进行制粒以得到湿颗粒；
(3)将湿颗粒进行干燥以控制水分、优选水分≤2％，然后整粒以得到干颗粒；
(4)向干颗粒中加入氨氯地平和剩余处方量的崩解剂以混合均匀，然后向其加入润滑剂进行总混以得到总混颗粒；
(5)将总混颗粒进行压片以得到片芯；
(6)将片芯采用包衣材料进行包衣以得到厄贝沙坦与氨氯地平进行物理分离的薄膜衣片。
优选地，预处理包括粉碎和筛分。
优选地，粘合剂是聚乙烯醇，聚乙烯醇选自聚乙烯醇p-88，其中p为正整数，并且1≤p≤20(购自Merck KGaA)，粘合剂在20℃下的黏度为4.0至20.0mPa·s、优选4.0至10.0mPa·s，当粘合剂是粘合剂溶液时，粘合剂溶液的浓度是2至10％(W/W)、优选4至8％(W/W)，粘合剂溶液中的溶剂是水、或含0至20％(W/W)的乙醇-水溶液，优选水，例如纯化水。
本发明中，填充剂包括甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、乳糖、预胶化淀粉、玉米淀粉；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、玉米淀粉、微晶纤维素、羧甲纤维素钠；润滑剂包括硬脂酸镁、硬质富马酸纳、氢化植物油、聚乙烯醇、滑石粉；包衣材料包括薄膜包衣材料。优选地，填充剂包括甘露醇、微晶纤维素，崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠，润滑剂包括硬脂酸镁，包衣材料采用胃溶型薄膜包衣材料。
在本发明的一些实施方案中，氨氯地平是苯磺酸氨氯地平，片芯是单层片状结构。
在本发明的一些实施方案中，所述薄膜衣片中，厄贝沙坦的量是75mg/片至150mg/片、优选100mg/片，苯磺酸氨氯地平的量以氨氯地平计是5mg/片或10mg/片。
根据本发明的某些优选实施方案，本发明提供制备含有厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物的方法，其包括以下步骤：
(1)将厄贝沙坦进行粉碎或筛分处理，以控制厄贝沙坦的粒度分布D90≤60μm；
(2)将步骤(1)中预处理后的厄贝沙坦、甘露醇、微晶纤维素、部分交联羧甲基纤维素钠置于湿法制粒机中进行混合，得到均匀的干混合物，然后加入粘合剂溶液进行制粒，得到湿颗粒；
(3)将湿颗粒进行干燥以控制水分≤2％，然后整粒以得到干颗粒；
(4)向干颗粒中加入苯磺酸氨氯地平和剩余处方量的交联羧甲基纤维素钠以混合均匀，然后向其加入硬脂酸镁进行总混以得到总混颗粒；
(5)将总混颗粒进行压片以得到片芯；
(6)将片芯采用胃溶型薄膜包衣材料进行包衣以得到厄贝沙坦与氨氯地平进行物理分离的薄膜衣片。
对于本领域技术人员而言，由于氨氯地平对湿热敏感而导致主要降解杂质D增长，因而本发明仅对厄贝沙坦进行湿法制粒。一方面，这解决了厄贝沙坦自身密度低、易团聚的问题，并且改善其润湿性，从而提高溶出度；另一方面，厄贝沙坦与赋形剂用粘合剂溶液制粒后，由于粘合剂聚乙烯醇具有优异的成膜性，颗粒干燥后厄贝沙坦被包裹，达到与氨氯地平实现物理隔离，从而实现氨氯地平良好的稳定性。通过广泛而深入地研究，本发明人出乎意料地发现，厄贝沙坦的粒度、聚乙烯醇的黏度和配制成粘合剂溶液的浓度是影响厄贝沙坦溶出和氨氯地平稳定的关键因素，而实现厄贝沙坦的粒度、聚乙烯醇的黏度和粘合剂配制溶液的浓度之间的良好平衡才能完成本发明。对此，现有技术中并未给出任何教导或暗示，对于本领域技术人员而言是不可预测的和预料不到的。
本发明的药用组合物中，厄贝沙坦控制粒度分布D90≤100μm、优选D90≤60μm，较小的粒径有利于提高药物的溶解速率，为药物的快速溶出创造条件。令人惊讶且出乎意料的是，为了实现本发明的目的，对聚乙烯醇的黏度和作为粘合剂使用时的浓度进行特别限定，其中聚乙烯醇黏度为4.0至20.0mPa·s[4％(W/V)水溶液动力黏度，20℃]、优选4.0至10.0mPa·s。其配制成的粘合剂溶液浓度为2至10％(W/W)、优选4至8％(W/W)。据此，本发明在满足厄贝沙坦快速溶出的同时，也兼顾到氨氯地平良好的稳定性，其出乎本领域技术人员的预料范围之外。当粘合剂溶液的浓度大于10％(W/W)时，聚乙烯醇在该溶液中的溶解性受到明显限制导致溶解时程不利地延长，不适合工业化生产，从而实现不了本发明的有利效果；当粘合剂溶液的浓度小于2％(W/W)时，需要增加大量的溶剂导致干燥时程不利地延长，不利于厄贝沙坦与氨氯地平之间的物理隔离，延长工序操作时间和增加能耗不利于工业化生产。
本发明的药用组合物制备方法采用湿法制粒工艺，用聚乙烯醇溶液作为粘合剂将厄贝沙坦与部分赋形剂包裹在颗粒中，与颗粒外的氨氯地平形成物理隔离，由此实现氨氯地平更佳的稳定性。另外，本发明中，药用组合物采用薄膜衣片形式。
与现有技术相比，本发明的工艺简单，成为了口服固体制剂车间片剂生产线上的标准工艺操作，特别适合工业化生产。令人惊讶且出乎意料的是，通过控制厄贝沙坦的粒度、聚乙烯醇的黏度和粘合剂溶液的浓度之间的良好平衡，本发明在实现厄贝沙坦快速溶出的同时，实现氨氯地平良好的稳定性。
粒度分布测定的仪器和方法：
仪器：BT-9300LD激光粒度分析仪(源自丹东百特仪器有限公司)
方法：光散射法中的湿法测定
分散剂：Isopar G(别名“无味溶剂油”)
循环速度：1200rpm
超声时间：0s
遮光率：在10％至20％之间
光学模式：Mie
分析模式：通用
实施例
下面将结合实施例来描述本发明。以下实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为限制本发明的精神、宗旨和保护范围。
以下实施例1-3表示本发明，实施例4-6表示对比制剂。
实施例1
处方：
Figure BDA0003707958300000101
制备方法：
步骤(1)：将厄贝沙坦(源自浙江华海药业股份有限公司)粉碎，采用激光粒度分析仪(源自丹东百特仪器有限公司，BT-9300LD)湿法测定其粒度，粒度D90为41.1μm，备用。
步骤(2)：将聚乙烯醇4-88(Merck KGaA)置于纯化水(自制)中搅拌使得完全溶解，搅拌时在90℃下加热5min可加速其溶解，得到粘合剂溶液(浓度4％，W/W)，备用。
步骤(3)：将厄贝沙坦(源自浙江华海药业股份有限公司)、甘露醇(源自广西南宁化学制药有限责任公司)、微晶纤维素(源自Asahi Kasei Chemicals Corporation)、交联羧甲基纤维素钠(源自JRS Pharma GmbH&Co.KG)(内加)置于湿法混合制粒机(源自深圳市信宜特科技有限公司，型号：G6)中混合5min，加入上述粘合剂溶液制粒。
步骤(4)：将湿颗粒置于流化床(源自重庆英格造粒包衣技术有限公司，型号：WBF-1G)中干燥，设置进风温度60℃，控制干颗粒水分≤2％。然后，用1.0mm筛网(源自深圳市信宜特科技有限公司)进行整粒。
步骤(5)：将整粒后的颗粒与苯磺酸氨氯地平(源自常州瑞明药业有限公司)、交联羧甲基纤维素钠(源自JRS Pharma GmbH&Co.KG)(外加)混合10min，再加入硬脂酸镁(源自安徽山河药用辅料股份有限公司)总混5min。
步骤(6)：将总混颗粒压片。
步骤(7)：将片芯用高效包衣机(源自深圳市信宜特科技有限公司，型号：Labcoating II)进行包衣。
实施例2
处方：
Figure BDA0003707958300000111
制备方法：
实施例2根据实施例1的类似制备方法来制备。
实施例3
处方：
Figure BDA0003707958300000121
制备方法：
实施例3根据实施例1的类似制备方法来制备。
(对比)实施例4
处方：
实施例4的处方与实施例1的处方相同。
制备方法：
除与实施例1制备方法的步骤(1)项下厄贝沙坦处理方式不同之外，实施例4的其他步骤与实施例1的相应步骤相同。本实施例4中的厄贝沙坦不粉碎，测得其粒度D90为204.8μm。
(对比)实施例5
处方：
Figure BDA0003707958300000131
制备方法：
实施例5根据实施例1的类似制备方法来制备。
(对比)实施例6
处方：
Figure BDA0003707958300000132
制备方法：
实施例6根据实施例1的类似制备方法来制备。
溶出度分析
采用中国药典桨法装置，转速50rpm，将以上实施例1-6制备的样品，与日本上市的商品名：
Figure BDA0003707958300000141
Combination Tablets，规格：100mg/5mg，生产商：大日本住友制药株式会社，一同考察厄贝沙坦部分在0.1mol/L盐酸溶液和pH 6.8磷酸盐缓冲液的溶出曲线。结果参见图1和图2，其中图1显示样品在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线的对比，图2显示样品在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线的对比。
由图1可知，虽然实施例4-5样品在前15min的溶出比实施例1-3和6略慢，但均满足15min＞85％，溶出曲线均与日本上市品
Figure BDA0003707958300000142
相似，表明该介质对厄贝沙坦体外溶出无区分力，不能有效区分处方变更的差异，这与厄贝沙坦在0.1mol/L盐酸溶液介质具有较高的溶解度相关。但是，从图2可知，当pH 6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质时，可有效区分厄贝沙坦溶出因其粒度变化、粘合剂黏度和浓度引起的变化。实施例4样品厄贝沙坦不经粉碎处理，其溶出曲线最慢，与日本上市品
Figure BDA0003707958300000143
不相似；实施例5和6样品聚乙烯醇黏度＞20mPa·s，黏度越大，溶出越慢，溶出曲线与日本上市品
Figure BDA0003707958300000144
不相似；对于实施例1-3样品，厄贝沙坦经粉碎处理，控制粒度D90≤60μm，聚乙烯醇黏度4～20mPa·s，粘合剂浓度4～8％(W/W)，溶出曲线均与日本上市品
Figure BDA0003707958300000145
相似。
稳定性研究
将以上实施例1-6中的100mg/5mg规格样品和日本上市品原包装中的薄膜衣片均采用高密度聚乙烯瓶包装，并且置于40℃/75％RH条件下进行加速试验，考察6个月，检测厄贝沙坦杂质I和氨氯地平杂质D。结果见下表1。
表1.稳定性结果
Figure BDA0003707958300000146
Figure BDA0003707958300000151
由上表1结果可知，实施例1-6样品中厄贝沙坦杂质Ⅰ和氨氯地平杂质D的增长水平与日本上市药品相当。其中，对比实施1和实施例4可知，厄贝沙坦原料药粉碎操作未对原料药质量产生影响，表现出良好的稳定性。本发明通过减少厄贝沙坦与氨氯地平之间的暴露，提高了氨氯地平的稳定性，以实现良好的药品质量。
实施例7
处方：
实施例7的处方与实施例1的处方相同，不同之处在于溶剂纯化水86.4mg/片更换为由8.64mg/片乙醇和77.76mg/片纯化水组成的混合溶剂，即溶剂10％(W/W)的乙醇-水溶液。
制备方法：
实施例7的实验步骤与实施例1的实验步骤相同。
最终的溶出度分析结果和稳定性研究结果与实施例1类似，实施例7实现了本发明的技术效果。
(对比)实施例8
处方：
实施例8的处方与实施例1的处方相同，不同之处在于溶剂纯化水86.4mg/片更换为溶剂纯化水196.4mg/片。
制备方法：
实施例8的实验步骤与实施例1的实验步骤相同。
实验结果显示，厄贝沙坦与氨氯地平之间无法实现物理隔离，该工艺的工序操作时间太长和能耗过大，无法实施工业化生产，无法进行溶出度分析和稳定性研究。
(对比)实施例9
处方：
实施例9的处方与实施例1的处方相同，不同之处在于溶剂纯化水86.4mg/片更换30.69mg/片纯化水的溶剂。
制备方法：
实施例9的实验步骤与实施例1的实验步骤相同。
实验结果显示，该工艺中，聚乙烯醇在水溶液中的溶解受到过度限制以致明显延长了溶解时程，无法实施工业化生产，无法进行溶出度分析和稳定性研究。
上面通过优选实施方案和特定实施例描述了本发明。然而，在不脱离本发明的宗旨和精神的前提下，可对本发明的实施方案和实施例进行各种修改、修饰、变化和变型。并且，对本发明的实施方式的各种修改、修饰、变化和变型并不影响本发明权利要求的保护范围，相反均落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种含有厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物，其中厄贝沙坦与氨氯地平是物理分离的。
2.根据权利要求1所述的含有厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物，其中氨氯地平是苯磺酸氨氯地平，所述药用组合物的剂型是片剂；所述片剂中，厄贝沙坦的量是75mg/片至150mg/片、优选100mg/片，苯磺酸氨氯地平的量以氨氯地平计是5mg/片或10mg/片。
3.根据权利要求2所述的含有厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物，其中所述剂型包含片芯和围绕所述片芯的薄膜衣，所述片芯是单层片状结构，所述薄膜衣由胃溶型薄膜包衣材料制成，所述胃溶型薄膜包衣材料由成膜材料、增塑剂、着色剂组成，所述成膜材料包括羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇，所述增塑剂包括聚乙二醇、丙二醇、甘油、遮光剂，所述遮光剂包括二氧化钛，所述着色剂包括黄氧化铁、红氧化铁。
4.根据权利要求1所述的含有厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物，其还包含赋形剂，所述赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和包衣材料，其中所述粘合剂是聚乙烯醇，所述聚乙烯醇选自聚乙烯醇p-88，其中p为正整数，并且1≤p≤20，所述粘合剂在20℃下的黏度为4.0至20.0mPa·s、优选4.0至10.0mPa·s，当所述粘合剂是粘合剂溶液时，所述粘合剂溶液的浓度是2至10％(W/W)、优选4至8％(W/W)，所述粘合剂溶液中的溶剂是水、或含0至20％(W/W)的乙醇-水溶液、优选水，所述粘合剂的量是2至5mg/片；所述填充剂包括甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、乳糖、预胶化淀粉、玉米淀粉，优选甘露醇、微晶纤维素，所述填充剂的量是40至60mg/片；所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、玉米淀粉、微晶纤维素、羧甲纤维素钠，优选交联羧甲基纤维素钠，所述崩解剂的量是5至15mg/片；所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬质富马酸纳、氢化植物油、聚乙烯醇、滑石粉，优选硬脂酸镁，所述润滑剂的量是1至5mg/片；所述包衣材料采用薄膜包衣材料、优选胃溶型薄膜包衣材料，所述包衣材料的量是1至10mg/片。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的含有厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物，其中厄贝沙坦的粒度分布D90≤100μm、优选D90≤60μm，所述粒度分布根据2020年版《中国药典》记载的光散射法来测量。
6.一种制备根据权利要求1至5中任一项所述的含有厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物的方法，其包括以下步骤：
(1)将厄贝沙坦进行预处理以控制厄贝沙坦的粒度分布D90≤100μm，所述粒度分布根据2020年版《中国药典》记载的光散射法来测量；
(2)将步骤(1)中预处理后的厄贝沙坦、填充剂、部分崩解剂进行混合以得到均匀的干混合物，然后向所述干混合物中加入粘合剂进行制粒以得到湿颗粒；
(3)将所述湿颗粒进行干燥以控制水分，然后整粒以得到干颗粒；
(4)向所述干颗粒中加入氨氯地平和剩余处方量的崩解剂以混合均匀，接着向其加入润滑剂进行总混以得到总混颗粒；
(5)将所述总混颗粒进行压片以得到片芯；
(6)将所述片芯采用包衣材料进行包衣以得到厄贝沙坦与氨氯地平进行物理分离的薄膜衣片。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述预处理包括粉碎和筛分；所述粘合剂是聚乙烯醇，所述聚乙烯醇选自聚乙烯醇p-88，其中p为正整数，并且1≤p≤20，所述粘合剂在20℃下的黏度为4.0至20.0mPa·s、优选4.0至10.0mPa·s，当所述粘合剂是粘合剂溶液时，所述粘合剂溶液的浓度是2至10％(W/W)、优选4至8％(W/W)，所述粘合剂溶液中的溶剂是水、或含0至20％(W/W)乙醇-水溶液、优选水；将所述湿颗粒进行干燥以控制水分≤2％。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述填充剂包括甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、乳糖、预胶化淀粉、玉米淀粉，优选甘露醇、微晶纤维素，所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、玉米淀粉、微晶纤维素、羧甲纤维素钠、优选交联羧甲基纤维素钠，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬质富马酸纳、氢化植物油、聚乙烯醇、滑石粉，优选硬脂酸镁，所述包衣材料采用薄膜包衣材料、优选胃溶型薄膜包衣材料。
9.根据权利要求6所述的方法，其中氨氯地平是苯磺酸氨氯地平，厄贝沙坦的粒度分布D90≤60μm，所述片芯是单层片状结构。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述薄膜衣片中，厄贝沙坦的量是75mg/片至150mg/片、优选100mg/片，苯磺酸氨氯地平的量以氨氯地平计是5mg/片或10mg/片。
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