CN104478803A - 伐尼克兰中间体及其硝基还原杂质的制备方法 - Google Patents

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范兴宝
冯芮茂
王珍珍
于�玲
周炳城
乔智涛
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Lianyungang Hengyun Pharmaceutical Co. Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract

本发明公开了伐尼克兰中间体及其硝基还原杂质的制备方法。具体地，本发明涉及一种戒烟药物伐尼克兰中间体及其硝基还原杂质的合成方法，其合成通过将2,3,4,5-四氢-3-(三氟乙酰基)-1,5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓硝化、Pd/C加氢对硝基的选择性还原得到式(I)所示目标化合物。该方法无环境污染，避免了柱层析操作，提升了产物的收率和纯度。

Description

伐尼克兰中间体及其硝基还原杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及伐尼克兰中间体及其硝基还原杂质的制备方法。
背景技术
伐尼克兰(Varenicline)，商品名为畅沛(Chantix(FDA)、Champix(EMA))，是选择性α4β2烟碱型乙酰胆碱受体亚型部分激动剂，用于帮助成人戒烟。由Pfizer公司开发并上市，2006年月首先被FDA批准，2008年8月获得SFDA批准进口。
市场方面，伐尼克兰酒石酸盐的主要销售地在美国，2008年达到全球销售最高峰8.5亿美元之后销售额均有所下降，2011年全球销售额达7.6亿美元，比2010年增长了0.05％；中国2011年的销售额为0.0035亿美元，比2010年减少了49.3％。
伐尼克兰的合成工艺中，会产生7位上的“硝基”被选择性还原的杂质(其产生过程如下所示)，为了有利于今后药品生产和质量的控制，我们对该化合物的合成方法进行了研究。经查阅文献发现，对二硝基的选择性还原主要是应用H2S/NH4OH，通过控制试剂的当量来完成。但是考虑到硫化氢的有毒性及对空气的污染程度，加上硫化氢的当量很难控制，硫化氢当量不足时，反应不完全；稍微过量，马上继续反应，产生二氨基的产物，并且得到的产物需要柱层析纯化，所以为了尽量减少空气的污染和避开柱层析纯化的操作，我们放弃此方法，寻找更好的方法。
发明内容
本发明在于提供一种伐尼克兰中间体的制备方法，包括：将三氟甲磺酸、二氯甲烷加入反应瓶中，滴加浓硝酸搅拌，控温滴加化合物(II)后室温反应5～8小时得中间体化合物(Ⅲ)，
本发明的另一目的还在于提供一种式(I)所示的伐尼克兰的硝基还原杂质的方法，包括将式(III)化合物经Pd/C加氢选择性还原硝基得到目标产物，
优选的，所述制备方法，包括：
将式(Ⅲ)化合物、有机溶剂及Pd/C加入反应瓶中，室温反应，氢气置换至少三次，监测反应完毕，过滤，干燥得式(I)化合物。
优选的，所述Pd/C选自含水量为20％，30％，40％，50％，60％和70％的Pd/C，更优选60％的Pd/C。
优选的，所述有机溶剂选自甲醇，乙醇或异丙醇，更优选甲醇。
优选的，供氢体选自甲酸铵或氢气，更优选氢气。
优选的，所述式(III)化合物是通过上述方法制得的。
式I化合物是伐尼克兰硝基还原的杂质，首次在中间体式(III)化合物的基础上进行选择性还原硝基，并且实现了高效、优质获得所需杂质的目的，为今后药品生产和质量控制起到重要作用。
经过不断的尝试，发明人首次发现本发明的制备工艺能够更好的对二硝基进行选择性还原，并且得到的产品收率高，纯度高，减少了柱层析的纯化操作。
具体实施方式
下面将通过具体实施例对本发明做进一步说明。应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为本发明的限制。
实施例1：伐尼克兰中间体的制备
将三氟甲磺酸(1.23g)、二氯甲烷(10ml)加入反应瓶中，滴加浓硝酸(0.25g)搅拌，-50～-60℃滴加化合物(II)(1g)后室温反应6小时，TLC监测反应完毕，加水，二氯甲烷萃取三次，有机相水洗，干燥，蒸干得化合物(Ⅲ)(1g)；TLC点板为单点，TLC条件(展开剂正己烷：乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.3)，经HPLC检测，产品纯度为97％。
实施例2：选择性硝基还原杂质的制备
将化合物(Ⅲ)(1g)、甲醇(10mL)及Pd/C(0.1g)(含水量为60％)加入反应瓶中，氢气置换三次，室温反应，TLC监测反应完毕，过滤，蒸干得化合物(I)；类白色固体，收率90.5％。TLC点板为单点，TLC条件(展开剂正己烷：乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.2)，经HPLC检测，产品纯度为98％。MS-ESI(m/z):[M+H]+316.22。
实施例3：
将化合物(III)(1g)、甲醇(10mL)及Pd/C(0.1g)(含水量为50％)加入反应瓶中，氢气置换三次，室温反应，TLC监测反应完毕，过滤，蒸干得化合物(I)；类白色固体，收率85.5％。TLC点板为单点，TLC条件(展开剂正己烷：乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.2)，经HPLC检测，产品纯度为93％。MS-ESI(m/z):[M+H]+316.22。
实施例4：
将化合物(III)(1g)、甲醇(10mL)及Pd/C(0.1g)(含水量为40％)加入反应瓶中，氢气置换三次，室温反应，TLC监测反应完毕，过滤，蒸干得化合物(I)；类白色固体，收率79.3％。TLC点板为单点，TLC条件(展开剂正己烷：乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.2)，经HPLC检测，产品纯度为90.2％。MS-ESI(m/z):[M+H]+316.22。
实施例5：
将化合物(III)(1g)、甲醇(10mL)及Pd/C(0.1g)(含水量为30％)加入反应瓶中，氢气置换三次，室温反应，TLC监测反应完毕，过滤，蒸干得化合物(I)；类白色固体，收率75.3％。TLC点板为单点，TLC条件(展开剂正己烷：乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.2)，经HPLC检测，产品纯度为85.2％。MS-ESI(m/z):[M+H]+316.22。
实施例6：
将化合物(III)(1g)、甲醇(10mL)及Pd/C(0.1g)(含水量为20％)加入反应瓶中，氢气置换三次，室温反应，TLC监测反应完毕，过滤，蒸干得化合物(I)；类白色固体，收率70.5％。TLC点板为单点，TLC条件(展开剂正己烷：乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.2)，经HPLC检测，产品纯度为80.1％。MS-ESI(m/z):[M+H]+316.22。
实施例7：
将化合物(III)(1g)、甲醇(10mL)及Pd/C(0.1g)(含水量为70％)加入反应瓶中，氢气置换三次，室温反应，TLC监测反应完毕，过滤，蒸干得化合物(I)；类白色固体，收率83.5％。TLC点板为单点，TLC条件(展开剂正己烷：乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.2)，经HPLC检测，产品纯度为85.8％。MS-ESI(m/z):[M+H]+316.22。
实施例8：
将化合物(III)(1g)、乙醇(10mL)及Pd/C(0.1g)(含水量为60％)加入反应瓶中，氢气置换三次，室温反应，TLC监测反应完毕，过滤，蒸干得化合物(I)；类白色固体，收率90％。TLC点板为单点，TLC条件(展开剂正己烷：乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.2)，经HPLC检测，产品纯度为92％。MS-ESI(m/z):[M+H]+316.22。
实施例9：
将化合物(III)(1g)、异丙醇(10mL)及Pd/C(0.1g)(含水量为60％)加入反应瓶中，氢气置换三次，室温反应，TLC监测反应完毕，过滤，蒸干得化合物(I)；类白色固体，收率89.2％。TLC点板为单点，TLC条件(展开剂正己烷：乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.2)，经HPLC检测，产品纯度为90.7％。MS-ESI(m/z):[M+H]+316.22。
实施例10：
将化合物(III)(1g)、甲醇(10mL)及甲酸铵(0.36g)加入反应瓶中，氢气置换三次，室温反应，TLC监测反应完毕，过滤，蒸干得化合物(I)；类白色固体，收率82.6％。TLC点板为两个点，TLC条件(展开剂正己烷：乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.2)，经HPLC检测，产品纯度为76.1％。MS-ESI(m/z):[M+H]+316.22。

Claims (7)

1.式(III)所示伐尼克兰中间体的制备方法，包括将三氟甲磺酸、二氯甲烷加入反应瓶中，滴加浓硝酸搅拌，控温滴加化合物(II)后室温反应5～8小时得中间体化合物(Ⅲ)，
2.式(I)所示伐尼克兰杂质2,3,4,5-四氢-7-氨基-8-硝基-3-(三氟乙酰基)-1,5-甲桥-1-氢-3-苯并氮杂卓的制备方法，包括：
将式(III)化合物经Pd/C加氢选择性还原硝基得到目标产物，
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括：
将式(Ⅲ)化合物、有机溶剂及Pd/C加入反应瓶中，氢气置换至少三次，室温反应，监测反应完毕，过滤，干燥得式(I)化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述Pd/C选自含水量为20％，30％，40％，50％，60％和70％的Pd/C，优选60％的Pd/C。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇，乙醇或异丙醇，优选甲醇。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，供氢体选自甲酸铵或氢气，优选氢气。
7.根据权利要求2所示的制备方法，其特征在于，所述式(III)化合物是通过权利要求1的方法制得的。
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