CN106045980B - 一种喹唑啉衍生物及其制备方法 - Google Patents
一种喹唑啉衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106045980B CN106045980B CN201610394617.5A CN201610394617A CN106045980B CN 106045980 B CN106045980 B CN 106045980B CN 201610394617 A CN201610394617 A CN 201610394617A CN 106045980 B CN106045980 B CN 106045980B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- quinazoline derivant
- preparation
- added
- quinazoline
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *c1c[n]nn1 Chemical compound *c1c[n]nn1 0.000 description 1
- SLKOSJBZJJZHIN-UHFFFAOYSA-N COc(cc(c(C1)c2)N=CN=C1Nc(cc1Cl)ccc1F)c2O Chemical compound COc(cc(c(C1)c2)N=CN=C1Nc(cc1Cl)ccc1F)c2O SLKOSJBZJJZHIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNULYJVKQWEOIY-UHFFFAOYSA-N COc1cc2ncnc(Nc(cc3Cl)ccc3F)c2cc1OCCN Chemical compound COc1cc2ncnc(Nc(cc3Cl)ccc3F)c2cc1OCCN YNULYJVKQWEOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
本发明涉及一种喹唑啉衍生物及制备方法,将4‑(3‑氨基)苯基‑6‑氨乙氧基‑7‑甲氧基喹唑啉和1,2,3‑三氮唑‑4‑醛加入到反应器中,加入反应溶剂和催化剂,搅拌均匀后,在80‑120℃反应;反应完毕后,产物冷却至室温后,减压蒸馏除去溶剂,所得固体用乙醇重结晶,真空干燥得类白色固体。本发明提供的一种喹唑啉衍生物将喹唑啉、席夫碱以及三氮唑基团有机结合,具有一定的抗肿瘤作用,还有助于降低肿瘤细胞对药物产生的抗药性的可能。该合成路线具有原料易得、操作简单、节省溶剂、减少污染等优点,易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物及中间体合成技术领域,具体涉及一种喹唑啉衍生物及制备方法。
背景技术
喹唑啉类化合物是一类具有良好生物活性的含氮杂环化合物,其在抗菌、抗炎、抗高血压和抗癌等方面都显示出优良的活性。自1994年Fry等发现4-苯胺基喹唑啉可用作EGFR酪氨酸激酶的特异性抑制剂以来,喹唑啉类化合物成为酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药研发的热点之一。有文献报道称4-苯胺基喹唑啉类化合物是目前为止发现的活性最高、选择性最好的一类酪氨酸激酶抑制剂。其中,4-取代苯胺喹唑啉类化合物是喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂中活性较高的一类化合物,其中在众多的报道中,发现主要修饰喹唑啉6位或7位,得到的化合物效果较好,对多种肿瘤如乳腺癌、肺癌、胃癌、***癌都表现出很好的抗肿瘤作用。目前已有四个与之有关的小分子药物上市。第一代EGFR抑制剂吉非替尼(Gefitinib)和埃罗替尼(Erlotinib)己经被美国食品药品监督管理局批准治疗非小细胞肺癌症病人。拉帕替尼(Lapatinib)作为一种双向可逆的EGFR和HER-2抑制剂己经被批准用于乳腺癌的治疗。凡德他尼(Vandetanib)用于治疗晚期NSCLC。而4个上市的小分子药物中都含有相同的4-苯胺基喹唑啉母核结构。
三氮唑化合物是一类非常重要的化合物,具有芳香环的稳定性以及很好的生物兼容性,将不同底物的药效团通过三氮唑环链接成为一个分子,其产物可通过氢键和偶极作用来提高与生物靶点的结合能力,已有众多的三氮唑衍生物作为抗菌、抗肿瘤、抗炎症、抗高血压等药物广泛应用于临床。席夫碱官能团,也是极有价值的药效基团。基于药效团偶联策略,为开发高效低毒的抗肿瘤药物,将三氮唑和席夫碱生物活性组合片段分别引入4-苯胺基喹唑啉结构单元中,合成了新型含三氮唑的4-苯胺基喹唑啉席夫碱类化合物,在医药方面有着广泛的应用前景。
发明内容
本发明目的在于提供一种喹唑啉衍生物及制备方法。
本发明提供的一种喹唑啉衍生物,其结构通式如下:
本发明还提出一种喹唑啉衍生物的制备方法,以4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-氨乙氧基-7-甲氧基喹唑啉为原料,与1,2,3-三氮-4-醛唑发生亲核加成反应制得。其合成路线为:
具体步骤如下:
向干燥的反应器中加入4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-氨乙氧基-7-甲氧基喹唑啉,加入反应溶剂和催化剂,搅拌均匀后,在80-120℃反应。反应完毕后,产物冷却至室温后,减压蒸馏除去溶剂,所得固体用乙醇重结晶,真空干燥得类白色固体。其中:4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-氨乙氧基-7-甲氧基喹唑啉与1,2,3-三氮唑-4-醛的摩尔比为1:1~1.5;4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-氨乙氧基-7-甲氧基喹唑啉与催化剂的摩尔比为1:0.1~0.2;反应溶剂为乙醇,异丙醇,甲苯,N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的任一种或者以上溶剂的任意混合溶剂,优选甲苯;催化剂为甲酸,乙酸,苯磺酸,三氯化铯,四氯化钛中的任一种,优选四氯化钛。
本发明还提供了所述喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供的一种喹唑啉衍生物,将喹唑啉、席夫碱以及三氮唑基团有机结合,具有一定的抗肿瘤作用,可作为蛋白激酶抑制剂,并可用于与金属铂、钌等金属的配位,形成金属配合物,在生物医学、医药等领域都有着十分重要应用前景,还有助于降低肿瘤细胞对药物产生的抗药性的可能。该合成路线具有原料易得、操作简单、节省溶剂、减少污染等优点,易于工业化生产。
具体实施方式
下述通过实施例进一步说明本发明,但不能限制本发明的内容。
实施例1:4-(3-氨基)苯基-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉的制备
(1)6-羟基-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮(2)的制备
向反应器中加入2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(4.9g,25mmol),加入30mL甲酰胺溶解,加入甲酸铵,升温至170℃反应12小时。反应完成后,先冷却至室温,然后用冰水浴冷却至固体析出,过滤,所得固体用甲醇重结晶得6-羟基-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮4.3g,收率89.6%。
(2)6-乙酯基-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮(3)的制备
向反应器中加入6-羟基-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮(4.8g,25mmol),加入20mL乙酸酐,加入吡啶(3.95g,50mmol),升温至100℃反应2小时。反应完成后,先冷却至室温,旋转蒸发出去溶剂,向残余物中加入水,析出固体,所得固体用水洗涤,过滤,干燥得6-乙酯基-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮2.26g,收率96.6%。
(3)4-氯-6-乙酯基-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉(4)的制备
向反应器中加入6-乙酯基-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮(5g,21.4mmol),加入30mL氯化亚砜,加入0.5mL N,N-二甲基甲酰胺,升温至回流反应2小时。反应完成后,旋转蒸发出去氯化亚砜,冰水浴下向残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液,搅拌至无气体放出。加入二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂,旋转蒸发除去溶剂得淡黄色固体4-氯-6-乙酯基-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉5.23g,收率86.1%。
(4)4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-乙酯基-7-甲氧基喹唑啉(5)的制备
向反应器中加入4-氯-6-乙酯基-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉(2.52g,10mmol),加入50mL异丙醇溶解,加入间苯二胺(1.6g,11mmol),搅拌均匀后,升温至回流,反应2小时。反应完成后,冷却至室温。过滤,所得固体用乙醇重结晶得4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-乙酯基-7-甲氧基喹唑啉3.34g,收率92.5%。
(5)4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(6)的制备
向反应器中加入4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-乙酯基-7-甲氧基喹唑啉(3.61g,10mmol),加入30mL甲醇溶解,加入甲醇钠(2.7g,50mmol),搅拌均匀后,升温至回流,反应3小时。反应完成后,过滤除去固体,冷却析晶,得固体4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉3.04g,收率95.3%。
(6)4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-氨乙氧基-7-甲氧基喹唑啉(7)的制备
向反应器中加入4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(3.19g,10mmol),加入30mL N,N-二甲基甲酰胺作溶剂,加入碳酸钾(2.07g,15mmol)及2-氯乙胺(1.2g,15mmol),加热至回流,反应5小时。反应结束后,过滤除去固体,滤液旋转蒸发除去溶剂。向残余物中加入60mL水,析出固体,过滤,所得固体用乙醇/水重结晶得4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-氨乙氧基-7-甲氧基喹唑啉3.1g,收率85.5%。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):9.04(s,1H),8.56(s,1H),8.26(m,1H),7.79(m,1H),7.72(s,1H),7.31(t,1H),7.24(s,1H),4.32(t,2H),3.99(s,3H),3.67(t,2H).MS(ESI):m/z 363(M+H);Anal.Calcd.for C17H15ClFN4O2:C,56.28;H,4.45;N,15.44;found:C,56.08;H,4.43;N,15.38.
实施例2:4-(3-氯-4-氟)苯氨基-7-甲氧基喹唑啉席夫碱(1)的制备
向反应器中加入4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-氨乙氧基-7-甲氧基喹唑啉(1.81g,5mmol),1,2,3-三氮唑-4-醛(0.49,5mmol),加入30mL甲苯作溶剂,加入四氯化钛(0.095g,0.5mmol),搅拌均匀后,升温至回流,反应2小时。反应完成后,旋转蒸发除去甲苯,残余物用乙醇重结晶或者硅胶柱层析得1,2,3-三氮唑-4-苯胺基喹唑啉席夫碱1.84g,收率83.5%。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):8.50(s,1H),8.32(s,1H),8.28(s,1H),8.14(s,1H),7.85(s,1H),7.81(s,1H),7.45(m,1H),7.21(s,1H),4.16(t,2H),4.02(s,3H),3.82(t,2H).MS(ESI):m/z442(M+H);Anal.Calcd.for C20H17ClFN7O2:C,54.37;H,3.88;N,22.19;Found:C,54.64;H,3.79;N,22.21.
实施例3:4-(3-氯-4-氟)苯氨基-7-甲氧基喹唑啉席夫碱(1)的制备
向反应器中加入4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-氨乙氧基-7-甲氧基喹唑啉(1.81g,5mmol),1,2,3-三氮唑-4-醛(0.97,10mmol),加入30mL乙醇作溶剂,加入醋酸(0.06g,1mmol),搅拌均匀后,升温至回流,反应4小时。反应完成后,旋转蒸发除去溶剂,残余物用乙醇重结晶或者硅胶柱层析得1,2,3-三氮唑-4-苯胺基喹唑啉席夫碱1.62g,收率73.5%。
实施例4:4-(3-氯-4-氟)苯氨基-7-甲氧基喹唑啉席夫碱(1)的制备
向反应器中加入4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-氨乙氧基-7-甲氧基喹唑啉(1.81g,5mmol),1,2,3-三氮唑-4-醛(0.49,5mmol),加入30mL N,N–二甲基甲酰胺作溶剂,加入三氯化铯(0.168,1mmol),搅拌均匀后,升温至回流,反应2小时。反应完成后,旋转蒸发除去溶剂,残余物用乙醇重结晶或者硅胶柱层析得1,2,3-三氮唑-4-苯胺基喹唑啉席夫碱1.91g,收率86.8%。
实施例5:抗肿瘤活性实验
对于化合物的生物学活性,以人乳腺癌细胞(MCF-7)为研究对象,用MTT法测定肿瘤细胞的增殖情况。
具体实施如下:取对数生长期的肿瘤细胞计数,培养基稀释后接种于96孔培养板内,每孔100L细胞液,浓度约为3~5×104个/mL。过夜培养(5%CO2,37℃),待细胞贴壁后进行给药,分别设给药组,阳性对照组和阴性对照组。待测的配合物用DMSO或5%的葡萄糖溶液配制成贮液,临用前用细胞培养基稀释成7个浓度梯度,其中DMSO的终浓度不超过4‰。每个浓度设5个复孔。加药后培养24~48小时,加10L浓度为5mg/mL的MTT,37℃孵育4小时,去上清,每孔加入150L的DMSO溶解,震摇。用酶标仪在570nm波长下测定每孔OD值,并计算抑制率,做浓度-抑制率曲线计算IC50值。
实施例2-4制得的喹唑啉衍生物对人乳腺癌细胞(MCF-7)测试实验的半数抑制浓度IC50,以及对照组阳性药Cisplatin、吉非替尼对人乳腺癌细胞(MCF-7)测试结果如表1所示。通过实验我们发现合成的含1,2,3-三氮唑的喹唑啉席夫碱化合物具有抑制MCF-7(人乳腺癌细胞)肿瘤细胞的功能,发现该类化合物对于肿瘤细胞的抑制作用与吉非替尼接近,可以看出我们设计的含1,2,3-三氮唑的喹唑啉席夫碱化合物在抗肿瘤方面存在抑制功能,具有一定的应用前景。
表-1人乳腺癌细胞(MCF-7)测试结果
以上所述,仅是本发明的较佳实施例,并非对本发明作任何形式上的限制,任何熟悉本专业的技术人员,在不脱离本发明技术方案范围内,依据本发明的技术实质,对以上实施例所作的任何简单的修改、等同替换与改进等,均仍属于本发明技术方案的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种喹唑啉衍生物,其特征在于其结构式如下:
2.权利要求1所述的喹唑啉衍生物的制备方法,其特征在于合成路线为:
具体步骤如下:
将4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-氨乙氧基-7-甲氧基喹唑啉和1,2,3-三氮唑-4-醛加入到反应器中,加入反应溶剂和催化剂,搅拌均匀后,在80-120℃反应;反应完毕后,产物冷却至室温后,减压蒸馏除去溶剂,所得固体用乙醇重结晶,真空干燥得类白色固体;其中,所述4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-氨乙氧基-7-甲氧基喹唑啉与1,2,3-三氮唑-4-醛的摩尔比为1:1~1.5;所述4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-氨乙氧基-7-甲氧基喹唑啉与催化剂的摩尔比为1:0.1~0.2。
3.如权利要求2所述的喹唑啉衍生物的制备方法,其特征在于:所述步骤中反应溶剂为乙醇、异丙醇、甲苯、N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的任一种或者以上溶剂的任意混合溶剂。
4.如权利要求2所述的喹唑啉衍生物的制备方法,其特征在于:所述步骤中催化剂为甲酸、乙酸、甲磺酸、三氯化铝或四氯化钛中的任一种。
5.权利要求1所述的喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610394617.5A CN106045980B (zh) | 2016-06-03 | 2016-06-03 | 一种喹唑啉衍生物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610394617.5A CN106045980B (zh) | 2016-06-03 | 2016-06-03 | 一种喹唑啉衍生物及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106045980A CN106045980A (zh) | 2016-10-26 |
CN106045980B true CN106045980B (zh) | 2017-11-03 |
Family
ID=57171062
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610394617.5A Active CN106045980B (zh) | 2016-06-03 | 2016-06-03 | 一种喹唑啉衍生物及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106045980B (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107417735A (zh) * | 2017-07-21 | 2017-12-01 | 浙江农林大学 | 一种新型egfr与dna双靶点钌类抗肿瘤配合物的分子设计方法 |
CN109232539B (zh) * | 2018-10-14 | 2021-01-26 | 上海耀大生物科技有限公司 | 一类具有抗癌活性的双喹唑啉席夫碱衍生物及其制备与医药用途 |
CN109942499B (zh) * | 2019-03-29 | 2022-03-22 | 湖南中医药大学 | 喹唑啉衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997003069A1 (en) * | 1995-07-13 | 1997-01-30 | Glaxo Group Limited | Heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
CN1182421A (zh) * | 1995-04-27 | 1998-05-20 | 曾尼卡有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
CN1882580A (zh) * | 2003-09-25 | 2006-12-20 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为抗增殖药物的喹唑啉衍生物 |
-
2016
- 2016-06-03 CN CN201610394617.5A patent/CN106045980B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1182421A (zh) * | 1995-04-27 | 1998-05-20 | 曾尼卡有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
WO1997003069A1 (en) * | 1995-07-13 | 1997-01-30 | Glaxo Group Limited | Heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
CN1882580A (zh) * | 2003-09-25 | 2006-12-20 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为抗增殖药物的喹唑啉衍生物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Gefitinib analogue v1801 induces apoptosis of T790M EGFR-harboring lung cancer cells by up-regulation of the BH-3 only protein Noxa;Bao Zhang等;《PLoS One》;20121231;第7卷(第11期);e48748 1-10 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106045980A (zh) | 2016-10-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105461695B (zh) | 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途 | |
CN104955811B (zh) | 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 | |
CZ288489B6 (en) | Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation, in which they are comprised | |
CN106995437A (zh) | 取代吲哚或吲唑嘧啶衍生物及其制备方法和用途 | |
CN105646454B (zh) | 含异羟肟酸片段的2-芳胺基嘧啶类衍生物及制备和应用 | |
CN106045980B (zh) | 一种喹唑啉衍生物及其制备方法 | |
EP2269994B1 (en) | The polymorphs of 4-anilinoquinazoline derivatives, the preparation methods and uses thereof | |
CN106632271A (zh) | 具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物及其制备方法和应用 | |
Lipunova et al. | Synthesis and antitumour activity of 4-aminoquinazoline derivatives | |
AU2008215053B2 (en) | The salts of 4-aniline quinazoline derivative | |
CN106083740B (zh) | 一种含1,2,3-三氮唑的4-苯胺基喹唑啉衍生物及制备方法 | |
CN110903253B (zh) | 一种喹唑啉酮类化合物及其制备方法和应用 | |
CN108503597A (zh) | 一种吉非替尼的高效制备方法 | |
CN107118215A (zh) | 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法 | |
CN106554318A (zh) | 氘代二苯基氨基嘧啶化合物 | |
CN106397407B (zh) | 抗肿瘤药物azd9291衍生物的制备方法 | |
CN113461661B (zh) | 6-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3h)-酮类衍生物及其制备和应用 | |
CN105153027A (zh) | 一种3-氰基-4-羟基-2-吡啶酮类化合物及其制备和应用 | |
Yassen et al. | Molecular modelling and synthesis of quinazoline-based compounds as potential antiproliferative agents | |
CN107513040A (zh) | 取代苯并嘧啶类化合物的制备及分子靶向肿瘤治疗药物的应用 | |
CN104119319B (zh) | 含1,2,3-三氮唑和脲结构单元的嘧啶衍生物及其制备方法和用途 | |
CN113149960A (zh) | 喹唑啉衍生物的盐的晶体 | |
Malhotra et al. | Novel amide analogues of quinazoline carboxylate display selective antiproliferative activity and potent EGFR inhibition | |
CN104000828B (zh) | 喹唑啉二硒盐类化合物及制备方法和生物活性 | |
CN109206377B (zh) | 一种制备n-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的新方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |