CN106986871B - 一种氘代Palbociclib的晶型及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物晶型及其制备方法和应用，具体涉及一种氘代Palbociclib的晶型及其制备方法和应用。本发明的氘代Palbociclib晶型用X‑射线粉末衍射的2θ角表征，包括9.98±0.2°，10.19±0.2°，11.45±0.2°，13.97±0.2°，17.03±0.2°，19.62±0.2°，20.09±0.2°，22.43±0.2°，22.93±0.2°具有特征衍射峰。该晶型具有稳定性好，疗效稳定等优势，可用于制备CDK4/6抑制剂药物方面的应用。本发明还公开了氘代Palbociclib晶型物的制备方法，该制备方法所得晶型具有较高的结构均一性和晶型纯度，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的晶型及其制备方法和应用，具体涉及一种氘代Palbociclib的晶型及其制备方法和应用。
背景技术
Palbociclib是一种新型靶向性CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖(中国新药与临床杂志2016，326-329；中国药物评价2016,426-430)。FDA已经授予Palbociclib治疗晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌的突破性疗法认定。Palbociclib已被证实可延长患者生命和减慢乳腺癌肿瘤生长，为乳腺癌患者和临床医生提供了新的选择，该药物的其他适应症正在进行临床试验(非小细胞肺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等)。
目前，国内已经有众多关于Palbociclib报道，例如中国专利CN1051531149A，CN104496983A，CN105418603A，CN104910149A等分别报道了非氘代的Palbociclib的合成或制备方法。
中国专利(申请公告号:CN104447739A)公开了一种氘代Palbociclib衍生物、制备方法及应用，通过对Palbociclib的选择性氘代，改善了药物的药代性质，进而提高了药物的疗效、安全性和耐受性，并具体公开的衍生物的结构式如下：式(Ⅰ)为单氘取代Palbociclib，式(II)为单氘取代Palbociclib有机酸或无机酸复合物；式(Ⅲ)为六氘取代的Palbociclib，式(Ⅳ)为六氘取代的Palbociclib有机酸或者无机酸复合物。
目前，国内外还没有报道具有三氘取代的Palbociclib的合成方法，也没有三氘取代的Palbociclib晶型及其晶型的制备方法。晶型是药物存在的固体物质状态，药物晶型研究就是对药物基础状态的研究，只有对化学药物晶型状态有了比较充分和全面的认识，才有可能寻找更合适与治疗疾病的药物晶型固体物质。药物晶型可以影响药物的理化性质，直接影响药物临床发挥治疗疾病作用的基础。因此研究氘代Palbociclib的稳定晶型及其制备方法具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供式V所示的氘代Palbociclib的晶型及其制备方法和应用。
一种式Ⅴ所示的氘代Palbociclib的晶型，
使用CuKα谱线，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在以下位置：9.98±0.2°，10.19±0.2°，11.45±0.2°，13.97±0.2°，17.03±0.2°，19.62±0.2°，20.09±0.2°，22.43±0.2°，22.93±0.2°具有特征衍射峰。
一种式(V)所示的氘代Palbociclib晶型的制备方法，包括以下步骤：将氘代Palbociclib分散到溶剂中，升温至40～130℃，搅拌1～3h，降温至20～45℃，静置析晶10～30h，过滤、收集滤饼，干燥，即得。
所述的氘代Palbociclib晶型的制备方法中，所述溶剂为水、丙酮、乙酸乙酯、苯甲醚、丙醇、乙酸丁酯、乙醇、二甲基亚砜一种或者多种的混合液。进一步的，所述的溶剂为苯甲醚和乙酸丁酯的混合液。更进一步的，所述的混合溶剂中苯甲醚和乙酸丁酯的体积比为3：1。
所述的氘代Palbociclib晶型的制备方法中，所述升温优选为升温至80～100℃。
所述的氘代Palbociclib晶型的制备方法中，所述搅拌的时间优选为2h。
所述的氘代Palbociclib晶型的制备方法中，所述降温的速度为每小时10℃，优选为降温至20℃。
所述的氘代Palbociclib晶型的制备方法中，所述静置析晶的时间优选为15h。
对于式(V)所示的氘代Palbociclib晶型的研究，本发明采用国际上公认的X-射线粉末衍射法(XRPD)来研究和表征氘代Palbociclib的晶型。
仪器设备：荷兰帕纳科公司生产的X’Pert PRO型，入射光为CuKα谱线，工作电压40KV，管电流40mA，扫面速度10°/min。
检测条件：工作电压35KV，管电流30mA，角度范围：2-40°，步长：0.01°/步，波长1.5406。
本发明中式(V)所示的氘代Palbociclib晶型，其X-射线粉末衍射图基本如图1所示。其更详细的数据如表1所示。
表1本发明所述的氘代Palbociclib的晶型的X-射线粉末衍射峰值
在表1中，表示X-射线粉末衍射峰的2θ，其误差范围为±0.5°。应该理解，X射线粉末衍射图的2θ值可在机器之间和样品之间稍有变化，其数值范围可能相差0.5个单位，或者相差0.2个单位，或者相差0.1个单位，因此所引用的数值不能解释为绝对值。
同样的，应该理解，峰面积、峰高也可能相差10个单位，5个单位，2个单位，1个单位；峰强度等也可能相差5％，3％，1％个单位，并非用于绝对比较，而在于说明仪器设备的误差可能导致的偏移。
考虑到2θ角度的表示的峰的强度有高有低，尤其是一些峰的强度低于最强峰的20％，其表征的数据准确度受仪器条件的影响较大，可能出现较大的误差，因此选取峰强高于20％的峰值作为本发明的特征峰。
本发明提供的氘代Palbociclib晶型，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射具有如下所示的特征衍射峰：9.98±0.5°，10.19±0.5°，11.45±0.5°，13.97±0.5°，17.03±0.5°，19.62±0.5°，20.09±0.5°，22.43±0.5°，22.93±0.5°。
作为优选，本发明提供的氘代Palbociclib晶型，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射具有如下所示的特征衍射峰：9.98±0.2°，10.19±0.2°，11.45±0.2°，13.97±0.2°，17.03±0.2°，19.62±0.2°，20.09±0.2°，22.43±0.2°，22.93±0.2°。
作为优选，本发明提供的氘代Palbociclib晶型，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射具有如下所示的特征衍射峰：9.98±0.1°，10.19±0.1°，11.45±0.1°，13.97±0.1°，17.03±0.1°，19.62±0.1°，20.09±0.1°，22.43±0.1°，22.93±0.1°。
进一步优选，本发明氘代Palbociclib的晶型，使用CuKα谱线，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在以下位置：9.981°、10.1929°、11.4512、13.9701°、17.0322°、19.6222°、20.0905°、22.4269°、22.9327°具有特征衍射峰。
进一步优选，本发明提供的氘代Palbociclib晶型，使用CuKα谱线，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在以下位置：7.9115°、9.981°、10.1929°、11.4512°、13.9701°、15.0235°、15.9022°、17.0322°、17.6313°、18.3803°、18.6392°、19.6222°、20.0905°、20.4888°、21.0786°、21.791°、22.4269°、22.9327°、23.6454°、24.0257°、26.0195°、27.3311°、28.1959°、28.8058°、30.0161°、31.0287°、31.5215°、34.461°、35.5924°、37.3177°、39.139°具有特征衍射峰。
一种氘代Palbociclib晶型在制备CDK4/6抑制剂药物方面的应用。
本发明的氘代Palbociclib晶型是国内外首次报道的氘代Palbociclib晶型，该晶型主要用于药物用途，相对比无晶型药物，该固定晶型药物具有稳定性好，疗效稳定等优势，具体效果如表2所示。
表2无晶型和固定晶型式(V)所示化合物的理化性质对比表
| 项目 | 无晶型式(V)所示化合物 | 固定晶型式(V)所示化合物 |
| 熔点 | 186℃ | 206℃ |
| 稳定性(氘代率变低) | ≦6months | ≧2years |
本发明的氘代Palbociclib晶型的制备方法，是将氘代Palbociclib固体容于有机溶剂中，通过升温增加溶解度，搅拌使氘代Palbociclib完全溶解，在通过降温降低溶解度静置析出晶体，该制备方法所得晶型具有较高的结构均一性和晶型纯度，收率高；该制备方法工艺简单，操作方便，成本低，易于自动化控制，适应推广应用
附图说明
图1为实施例1的氘代Palbociclib晶型的粉末衍射的XRD谱图。
具体实施方式
下面将对本发实施方式作进一步地详细描述，不应理解为对本发明的限制。
本发明的氘代Palbociclib合成路线如下：：
本发明的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，包括下列步骤：
1)合成化合物DP-1：取36g的化合物A加入250mL的四氢呋喃中，将体系冷却至0℃；在氮气保护下，缓慢滴加240mL异丙基氯化镁(1M)的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，体系升温至室温并继续反应1h；然后加入35g的化合物B，继续反应过夜，加入饱和的饱和NH4Cl溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩，得到44g化合物DP-1；本步骤中合成式DP-1所示化合物的过程参照专利文献(CN 104447739 A)中的制备方法。
化合物DP-1的核磁信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.82(s,1H),8.37(s,1H),8.19-8.16(d,1H,J＝9.04),8.05-8.04(d,1H,J＝2.76),7.35-7.32(dd,1H,J1＝2.92,J2＝9.12),5.96-5.79(m,1H),3.62-3.60(t,4H,J＝4.84),3.13-3.11(t,4H,J＝4.72),2.61(s,3H),2.34-2.27(m,2H),2.12-2.07(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.49(s,9H)；
2)合成化合物DP-2：取5g的化合物DP-1溶于600mL的1,4-二氧六环中，加入1.0eq的氢化钠和30.0eq的氘水(D2O)，在氮气保护下回流反应30小时，旋干，加乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得5g化合物DP-2；
化合物DP-2的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.82(s,1H),8.37(s,1H),8.19-8.16(d,1H,J＝9.04),8.05-8.04(d,1H,J＝2.76),7.35-7.32(dd,1H,J1＝2.92,J2＝9.12),5.96-5.79(m,1H),3.62-3.60(t,4H,J＝4.84),3.13-3.11(t,4H,J＝4.72),2.34-2.27(m,2H),2.12-2.07(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.49(s,9H)；
3)合成化合物DP-3：氮气保护下，取450mg化合物DP-2、240mg乙烯基正丁基醚、10mg的Pd(OAc)2、50mg的dppf、160mg的DIEPA，加入20mL的n-BuOH中，体系升温至95℃反应20h；反应结束后，浓缩体系，柱层析提纯得290mg化合物DP-3；
化合物DP-3的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.77(s,1H),8.25(s,1H),8.22-8.20(d,1H,J＝9.04),8.05-8.04(d,1H,J＝2.6),7.35-7.32(dd,1H,J1＝2.92,J2＝9.08),5.95-5.86(m,1H),4.53(d,1H,J＝2.24),4.18(d,1H,J＝2.24),3.88-3.84(t,2H,J＝6.6),3.63-3.60(t,4H,J＝4.84),3.13-3.10(t,4H,J＝4.76),2.38-2.30(m,2H),2.14-2.03(m,2H),1.87-1.81(m,2H),1.76-1.70(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.49(s,9H),1.47-1.39(m,2H),0.96-0.92(t,3H,J＝7.36)；
4)合成式(V)所示的氘代Palbociclib化合物：取300mg化合物DP-3加入20mL二氯甲烷中，室温下，滴加约1mL浓盐酸，室温搅拌过夜，体系析出粘稠状黄色固体，加入饱和NaHCO3溶液，调至体系呈弱碱性，体系用二氯甲烷萃取，有机相干燥，浓缩，得210mg式(V)所示的氘代Palbociclib化合物；
式(V)所示的氘代Palbociclib化合物的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.82(s,1H),8.21(s,1H),8.17-8.15(d,1H,J＝9.04),8.06-8.05(d,1H,2.84),7.35-7.31(dd,1H,J12＝2.96,J13＝9.08),5.92-5.83(m,1H),3.17-3.15(t,4H,J＝4.24),3.06-3.09(t,4H,J＝4.24),2.37(s,3H),2.34-2.31(m,2H),2.08-2.01(m,2H),1.90-1.85(m,2H),1.71-1.67(m,2H)。
以下各实施例中所用的氘代Palbociclib均由与上述方法制备。
实施例1
本实施例用于制备式(V)所示的氘代Palbociclib的晶型，包括如下步骤：将氘代Palbociclib固体1.5g分散到苯甲醚72mL和乙酸丁酯24mL混合液中，加热至125℃完全溶解，降温至100℃，溶液变浑浊，搅拌2小时，以每小时10℃降温至20℃，静置15小时，缓慢析晶，过滤，得到1.2g固体，真空干燥，即得。
实施例2
本实施例用于制备式(V)所示的氘代Palbociclib的晶型，包括如下步骤：将氘代Palbociclib固体1.5g分散到苯甲醚100mL和丙酮15mL混合液中，加热至40℃完全溶解，搅拌3小时，以每小时10℃降温至20℃，静置30小时，缓慢析晶，过滤，得到0.65g固体，真空干燥，即得。
实施例3
本实施例用于制备式(V)所示的氘代Palbociclib的晶型，包括如下步骤：将氘代Palbociclib固体1.5g分散到苯甲醚200mL和丙酮20mL混合液中，加热至80℃完全溶解，搅拌1小时，以每小时10℃降温至30℃，静置20小时，缓慢析晶，过滤，得到2.1g固体，真空干燥，即得。
实施例4
本实施例用于制备式(V)所示的氘代Palbociclib的晶型，包括如下步骤：将氘代Palbociclib固体1.5g分散到苯甲醚100mL和丙酮60mL混合液中，加热至90℃完全溶解，搅拌2小时，以每小时10℃降温至25℃，静置10小时，缓慢析晶，过滤，得到0.95g固体，真空干燥，即得。
实施例5
本发明所使用的X-射线粉末衍射仪为荷兰帕纳科公司生产的X’Pert PRO型，入射光为CuK的α谱线，工作电压40KV，管电流40mA，扫面速度10°/min。
对实施例1制备的氘代Palbociclib晶体用X射线粉末衍射进行分析，检测条件为：工作电压35KV，管电流30mA，角度范围：2-40围，步长：0.01围：步，波长1.5406。其X-射线粉末衍射图如图1所示。以2θ角度表示的X-射线粉末衍射具有如下所示的衍射峰：7.9115°、9.981°、10.1929°、11.4512°、13.9701°、15.0235°、15.9022°、17.0322°、17.6313°、18.3803°、18.6392°、19.6222°、20.0905°、20.4888°、21.0786°、21.791°、22.4269°、22.9327°、23.6454°、24.0257°、26.0195°、27.3311°、28.1959°、28.8058°、30.0161°、31.0287°、31.5215°、34.461°、35.5924°、37.3177°、39.139°。
其中峰强高于20％的特征峰为：9.981°、10.1929°、11.4512°、13.9701°、17.0322°、19.6222°、20.0905°、22.4269°、22.9327°。
实施例6
本发明所使用的X-射线粉末衍射仪为荷兰帕纳科公司生产的X’Pert PRO型，入射光为CuK的α谱线，工作电压40KV，管电流40mA，扫面速度10面速度电压。
对实施例2制备的氘代Palbociclib晶体用X射线粉末衍射进行分析，检测条件为：工作电压35KV，管电流30mA，角度范围：2-40围，步长：0.01围：步，波长1.5406。本实施例的X-射线粉末衍射图基本如图1所示，与实施例5的鉴定结果一致。
实施例7
本发明所使用的X-射线粉末衍射仪为荷兰帕纳科公司生产的X’Pert PRO型，入射光为CuK的α谱线，工作电压40KV，管电流40mA，扫面速度10面速度电压。
对实施例3制备的氘代Palbociclib晶体用X射线粉末衍射进行分析，检测条件为：工作电压35KV，管电流30mA，角度范围：2-40围，步长：0.01围：步，波长1.5406。本实施例的X-射线粉末衍射图基本如图1所示，与实施例5的鉴定结果一致。
实施例8
本发明所使用的X-射线粉末衍射仪为荷兰帕纳科公司生产的X’Pert PRO型，入射光为CuK的α谱线，工作电压40KV，管电流40mA，扫面速度10面速度电压。
对实施例4制备的氘代Palbociclib晶体用X射线粉末衍射进行分析，检测条件为：工作电压35KV，管电流30mA，角度范围：2-40围，步长：0.01围：步，波长1.5406。本实施例的X-射线粉末衍射图基本如图1所示，与实施例5的鉴定结果一致。
实施例9
实施例1制备的氘代Palbociclib晶型可抑制CDK4/6激酶的活性，可用于制备CDK4/6抑制剂药物方面。
实验例
本实验例对所得Palbociclib衍生物的生物活性进行检测。
样品信息：实施例1中的式(V)所示的氘代Palbociclib的晶型。
测试内容：分别测试本发明式(V)所示的氘代Palbociclib的晶型物及Palbociclib对细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)及细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)的抑制作用，结果如表3所示。由表3内容可知，本发明式V所示的氘代Palbociclib其对CDK6和CDK4的抑制作用更加有效。
表3生物活性实验
Claims (10)
1.一种式V所示的氘代Palbociclib的晶型，
其特征在于，使用CuKα谱线，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在以下位置：9.98±0.2°，10.19±0.2°，11.45±0.2°，13.97±0.2°，17.03±0.2°，19.62±0.2°，20.09±0.2°，22.43±0.2°，22.93±0.2°具有特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的氘代Palbociclib的晶型，其特征在于，使用CuKα谱线，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在以下位置：7.9115°、9.981°、10.1929°、11.4512°、13.9701°、15.0235°、15.9022°、17.0322°、17.6313°、18.3803°、18.6392°、19.6222°、20.0905°、20.4888°、21.0786°、21.791°、22.4269°、22.9327°、23.6454°、24.0257°、26.0195°、27.3311°、28.1959°、28.8058°、30.0161°、31.0287°、31.5215°、34.461°、35.5924°、37.3177°、39.139°具有特征衍射峰。
3.一种权利要求1所述的氘代Palbociclib的晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将所述的氘代Palbociclib分散到溶剂中，升温至40～130℃，搅拌1～3h，降温至20～45℃，静置析晶10～30h，过滤、收集滤饼，干燥即得。
4.根据权利要求3所述的氘代Palbociclib的晶型的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为水、丙酮、乙酸乙酯、苯甲醚、丙醇、乙酸丁酯、乙醇、二甲基亚砜一种或者多种的混合液。
5.根据权利要求4所述的氘代Palbociclib的晶型的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为苯甲醚和乙酸丁酯的混合液，其中苯甲醚和乙酸丁酯的体积比为3：1。
6.根据权利要求3所述的氘代Palbociclib的晶型的制备方法，其特征在于，所述升温为升温至80～100℃。
7.根据权利要求3所述的氘代Palbociclib的晶型的制备方法，其特征在于，所述搅拌的时间为2h。
8.根据权利要求3所述的氘代Palbociclib的晶型的制备方法，其特征在于，所述降温为降温至20℃。
9.根据权利要求3所述的氘代Palbociclib的晶型的制备方法，其特征在于，所述静置析晶的时间为15h。
10.一种权利要求1所述的氘代Palbociclib的晶型在制备CDK4/6抑制剂药物方面的应用。
Priority Applications (2)
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