CN104744530B - 一种天麻衍生物晶型及其制备方法、制剂与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种天麻素衍生物晶型及其制备方法、制剂与应用。所述的天麻素衍生物晶型的粉末X-射线衍射图谱在4.7±0.2，8.1±0.2，9.9±0.2，17.8±0.2，19.6±0.2，22.6±0.2，23.4±0.2的2θ±0.2℃反射角处显示特征衍射峰。所述的制备方法是将天麻素衍生物粗品中加入质量体积比以g/ml计为1：10~200的有机溶剂，于60~90℃回流0.5~3h，冷却至0~30℃静置1~5h析晶，抽滤，洗涤滤饼，40~80℃减压干燥得到目标物。制剂为所述的天麻素衍生物晶型中加入药学上可接受的载体和辅料制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、冻干粉针剂和注射液。应用为所述的天麻素衍生物晶型在制备治疗中枢神经***疾病药物中的应用。本发明所述的天麻素衍生物晶型具有极高的质量稳定性，其制备方法操作简单、生产成本低，易工业化生产且产品纯度高，达99%以上。

Description

一种天麻衍生物晶型及其制备方法、制剂与应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种天麻衍生物晶型及其制备方法、制剂与应用。
背景技术
天麻素衍生物为已知化合物，化学名为4-（3,4,5-三羟基-6-羟甲基）-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛，结构式如下：
4-（3,4,5-三羟基-6-羟甲基）-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛为合成天麻素原料特有杂质，而天麻素是中枢神经***用药，主要用于镇静、安眠、镇痛。用于神衰、神衰综合征及血管性头痛、脑外伤性综合征；偏头痛、三叉神经痛、枕大神经痛、眩晕、突发性耳聋、前庭神经元炎、椎基底动脉供血不足，还可以用于辅助治疗癫痫等症。天麻素作为药物越来越受科学家关注。因而开展与天麻素相关的衍生物对于天麻素药效、质量的评价意义重大。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种天麻素衍生物晶型；第二目的在于提供所述的天麻素衍生物晶型的制备方法；第三目的在于提供所述的天麻素衍生物晶型的制剂；第四目的在于提供所述的天麻素衍生物晶型的应用。
本发明的第一目的是这样实现的，所述的天麻素衍生物晶型的粉末X-射线衍射图谱在4.7±0.2，8.1±0.2，9.9±0.2，17.8±0.2，19.6±0.2，22.6±0.2，23.4±0.2的2θ±0.2℃反射角处显示特征衍射峰。
本发明的第二目的是这样实现的，是将天麻素衍生物粗品中加入质量体积比以g/ml计为1：10~200的有机溶剂，于60~90℃回流0.5~3h，冷却至0~30℃静置1~5h析晶，抽滤，洗涤滤饼，40~80℃减压干燥得到目标物。
本发明的第三目的是这样实现的，所述的天麻素衍生物晶型中加入药学上可接受的载体和辅料制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、冻干粉针剂和注射液。
本发明的第四目的是这样实现的，所述的天麻素衍生物晶型在制备治疗中枢神经***疾病药物中的应用。
本发明所述的天麻素衍生物晶型，即4-（3,4,5-三羟基-6-羟甲基）-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛的晶型具有极高的质量稳定性，其制备方法操作简单、生产成本低，易工业化生产且产品纯度高，达99%以上。
附图说明
图1为天麻素衍生物结晶的HPLC图；
图2为天麻素衍生物结晶的HPLC图；
图3为天麻素衍生物结晶的HPLC图；
图4为天麻素衍生物结晶的HPLC图；
图5为天麻素衍生物结晶的HPLC图；
图6为天麻素衍生物结晶的HPLC图；
图7为天麻素衍生物结晶的X-射线粉末衍射图；
图8为天麻素衍生物结晶的DSC图；
图9为天麻素衍生物结晶的TG-DTA图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明所述的天麻素衍生物晶型的粉末X-射线衍射图谱在4.7±0.2，8.1±0.2，9.9±0.2，17.8±0.2，19.6±0.2，22.6±0.2，23.4±0.2的2θ±0.2℃反射角处显示特征衍射峰。
本发明所述的天麻素衍生物晶型在使用Cu-Kα1辐射，以2θ±0.2℃角度表示的x-射线粉末衍射光谱特征具体如下：
2θ d-spacing I/I0%
4.7341 18.66618 100.00
8.1296 10.87598 17.61
9.8692 8.96241 20.78
14.8711 5.95729 10.45
17.8254 4.97605 54.01
19.6469 4.51864 82.06
22.5739 3.93893 61.72
23.4154 3.79610 32.45
24.4372 3.63963 18.21
27.7034 3.22016 11.23
所述的天麻素衍生物晶型的粉末X-射线衍射2θ位置4.7341处衍射峰强度为100%。
所述的天麻素衍生物晶型的DSC分析吸热转变温度为143~156℃。
所述的天麻素衍生物晶型的熔融分解温度为350~352℃。
所述的天麻素衍生物晶型的TGA分析熔融分解时伴有59~62%的质量衰减。
本发明所述的天麻素衍生物晶型的制备方法，是将天麻素衍生物粗品中加入质量体积比以g/ml计为1：10~200的有机溶剂，于60~90℃回流0.5~3h，冷却至0~30℃静置1~5h析晶，抽滤，洗涤滤饼，40~80℃减压干燥得到目标物。
所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或二氯甲烷中的一种或几种。
所述的有机溶剂为体积浓度50~100%的乙醇和/或体积浓度50~100%的甲醇。
所述的洗涤滤饼是采用固液体积比1:10~1:15倍的无水甲醇、无水乙醇、95%乙醇、80%甲醇或甲醇乙醇混合溶剂进行洗涤。
本发明的制剂为所述的天麻素衍生物晶型中加入药学上可接受的载体和辅料制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、冻干粉针剂和注射液。
本发明的应用为所述的天麻素衍生物晶型在制备治疗中枢神经***疾病药物中的应用。
实施例1
取天麻素衍生物待精制品100g，加入1L的95%乙醇，在70℃油浴加热回流2h。自然冷却至室温，在2℃冰水浴静置2小时使充分析晶，抽滤，洗涤滤饼，60℃减压干燥，得天麻素衍生物晶体80g精制工艺回收率80%，纯度99.21%。
实施例2
取天麻素衍生物待精制品70g，加入1.5L的无水乙醇溶液，在80℃油浴加热回流1.5h。自然冷却至室温，静置5小时使充分析晶，抽滤，洗涤滤饼，60℃减压干燥，得天麻素衍生物晶体63g精制工艺回收率90%，纯度99.25%。
实施例3
取天麻素衍生物待精制品150g，加入2L的无水甲醇溶液，在90℃油浴加热回流1.5h。自然冷却至室温，静置在2℃冰水中冷却2h析晶，抽滤，洗涤滤饼，60℃减压干燥，得天麻素衍生物晶体125g精制工艺回收率83%，纯度99.06%。
实施例4
取天麻素衍生物待精制品100g，加入1.5L的80%的乙醇水溶液，在60℃油浴加热回流3h。自然冷却至室温，在5℃冰水浴静置2小时使充分析晶，抽滤，洗涤滤饼，50℃减压干燥，得天麻素衍生物晶体76g精制工艺回收率76%，纯度99.68%。
实施例5
取天麻素衍生物待精制品100g，加入1L乙醇-甲醇（体积比6:4）的混合溶液，在60℃油浴加热回流3h。自然冷却至室温，在2℃冰水浴静置2小时使充分析晶，抽滤，洗涤滤饼，60℃减压干燥，得天麻素衍生物晶体84g。精制工艺回收率84%，纯度99.25%。
实施例6
取天麻素衍生物待精制品100g，加入1.5L的80%的甲醇水溶液，在85℃油浴加热回流1h。自然冷却至室温，在1℃冰水浴静置1小时使充分析晶，抽滤，洗涤滤饼，60℃减压干燥，过滤收集晶体，干燥，得天麻素衍生物晶体74g精制工艺回收率74%，纯度99.26%。
实施例7
取实施例1制备的天麻素衍生物晶体中加入药学上可以接受的辅料制成片剂。
实施例8
取实施例3制备的天麻素衍生物晶体中加入药学上可以接受的辅料制成胶囊剂。
实施例9
取实施例4制备的天麻素衍生物晶体中加入药学上可以接受的辅料制成颗粒剂。
实施例10
取实施例5制备的天麻素衍生物晶体中加入药学上可以接受的辅料制成冻干粉针剂。
实施例11
取实施例6制备的天麻素衍生物晶体中加入药学上可以接受的辅料制成注射剂。
实施例12
本发明所述的天麻素衍生物结晶中的天麻素衍生物的纯度测定方法：
使用仪器为Waterse2695高效液相色谱仪（2489紫外检测器，Empower3化学工作站，色谱柱为LunaC18250×4.6mm）。
用十八硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈为流动相A，0.1%磷酸水混合溶液为流动相B，梯度洗脱，检测波长为220nm，理论板数按天麻素衍生物峰计算为5000。
取天麻素衍生物产品的实施例1、2、3、4、5、6样品分别加入水溶解并稀释得到浓度为0.5mg/ml的溶液作为供试品溶液，量取所述供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，如图1～6所示，色谱分析结果如下表：
天麻素衍生物测试溶液的色谱分析结果
峰编号 保留时间（min） 面积 面积百分比（%） 峰高度
1 9.429 24280363 99.68 3135257
使用面积归一化法，通过计算所述测试供试品中的主峰峰面积的比值即得所述供试品的纯度。测试样品的结果按干燥品计算天麻素衍生物纯度为实施例1为99.21%，实施例2为99.25，实施例3为99.06，实施例4为99.68，实施例5为99.25，实施例6为99.26。
实施例13
本发明所述的天麻素衍生物结晶的x-射线衍射对照分析方法：
检测仪器：锐影（Empyrean）X射线衍射仪。
检测条件：Cu靶Ka1射线，电压40kV，电流,40mA，发散狭缝1/32°,防散射狭缝1/16°，防散射狭缝7.5mm，2θ范围3°-50°，步长0.02°，每步停留时间40s。
检测依据：转靶多晶体X射线衍射方法通则JY/T009-1996。
本发明中所述天麻素衍生物结晶使用Cu-Kα1辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射如图1所示，其光谱特征如下：
2θ d-spacing I/I0%
4.7341 18.66618 100.00
8.1296 10.87598 17.61
9.8692 8.96241 20.78
14.8711 5.95729 10.45
17.8254 4.97605 54.01
19.6469 4.51864 82.06
22.5739 3.93893 61.72
23.4154 3.79610 32.45
24.4372 3.63963 18.21
27.7034 3.22016 11.23
实施例14
本发明所述的天麻素衍生物结晶的差示扫描量热（DSC）分析方法：
检测仪器：德国NETZSCH公司DSC204F1差示扫描量热仪。
检测条件：气氛：氮气（纯度：≥99.99%），20mL/min；扫描程序：从室温以10℃/min升温至200℃，记录升温曲线。
检测依据：热分析方法通则JY/T014-1996.
本发明所述的天麻素衍生物结晶的DSC吸热转变温度为143-156℃，熔融分解温度350-352℃。
实施例15
本发明所述的天麻素衍生物结晶重-差热（TGA）分析方法：
检测仪器：德国NETZSCH公司TG209F1热重分析仪。
检测条件：气氛：空气，20mL/min；
扫描程序：室温～350℃，升温速率：5℃/min。
检测依据：热分析方法通则JY/T014-1996.
结果表明本发明所述的天麻素衍生物结晶熔融分解温度在350-352℃，并伴有59%-62%的质量衰减。

Claims (10)

1.一种天麻素衍生物晶型，其特征在于所述天麻素衍生物化学名为4-（3,4,5-三羟基-6-羟甲基）-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛，结构式为：
；
所述天麻素衍生物晶型的粉末X-射线衍射图谱在4.7±0.2，8.1±0.2，9.9±0.2，17.8±0.2，19.6±0.2，22.6±0.2，23.4±0.2的2θ±0.2℃反射角处显示特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的天麻素衍生物晶型，其特征在于所述的天麻素衍生物晶型的粉末X-射线衍射2θ位置4.7341处衍射峰强度为100%。
3.根据权利要求1所述的天麻素衍生物晶型，其特征在于所述的天麻素衍生物晶型的DSC分析吸热转变温度为143~156℃。
4.根据权利要求1所述的天麻素衍生物晶型，其特征在于所述的天麻素衍生物晶型的熔融分解温度为350~352℃。
5.根据权利要求1所述的天麻素衍生物晶型，其特征在于所述的天麻素衍生物晶型的TGA分析熔融分解时伴有59~62%的质量衰减。
6.一种权利要求1~5任一所述的天麻素衍生物晶型的制备方法，其特征在于是将天麻素衍生物粗品中加入质量体积比以g/ml计为1:10~200的有机溶剂，于60~90℃回流0.5~3h，冷却至0~30℃静置1~5h析晶，抽滤，洗涤滤饼，40~80℃减压干燥得到目标物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或二氯甲烷中的一种或几种。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为体积浓度50~100%的乙醇和/或体积浓度50~100%的甲醇。
9.一种权利要求1~5任一所述的天麻素衍生物晶型的制剂，其特征在于所述的天麻素衍生物晶型中加入药学上可接受的载体和辅料制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、冻干粉针剂和注射液。
10.一种权利要求1~5任一所述的天麻素衍生物晶型的应用，其特征在于所述的天麻素衍生物晶型在制备治疗中枢神经***疾病药物中的应用。
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