CN104271159B - 利用tor激酶抑制剂联合治疗来治疗非小细胞肺癌的方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了用于治疗或预防晚期非小细胞肺癌的方法，包括向患有晚期非小细胞肺癌的患者给予与有效量的埃罗替尼或胞苷类似物联用的有效量的TOR激酶抑制剂。

Description

利用TOR激酶抑制剂联合治疗来治疗非小细胞肺癌的方法
本申请要求于2012年2月24日提交的美国临时申请号61/603,012、于2012年10月19日提交的美国临时申请号61/716,424、以及于2012年11月13日提交的美国临时申请号61/725,805的权益，其各自的全部内容以引用方式结合于本文作为参考。
1.技术领域
本文提供了用于治疗或预防晚期非小细胞肺癌的方法，包括向患有晚期非小细胞肺癌的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂和有效量的埃罗替尼或胞苷类似物。
2.背景技术
异常的蛋白磷酸化与疾病的原因或结果之间的关系已经为人们所知超过20年。因而，蛋白激酶已成为非常重要的药物靶标组。参见Cohen，Nature，1:309-315(2002)。多种蛋白激酶抑制剂已经用于临床治疗多种的疾病，例如癌症和慢性炎性疾病，包括糖尿病和中风。参见Cohen，Eur.J.Biochem.，268:5001-5010(2001)，Protein Kinase Inhibitors forthe Treatment of Disease:The Promise and the Problems,Handbook ofExperimental Pharmacology，Springer Berlin Heidelberg，167(2005)。
蛋白激酶是的一个大且多样的酶家族，其催化蛋白磷酸化并在细胞信号转导中起关键性作用。蛋白激酶可发挥正调节或负调节作用，这取决于它们的靶蛋白。蛋白激酶参与调节细胞功能的特定信号通路，所述细胞功能例如但不限于代谢、细胞周期进程、细胞粘附、血管功能、细胞凋亡和血管生成。细胞信号转导的功能失调与许多疾病有关，其中最具特征性的疾病包括癌症和糖尿病。通过细胞因子调结信号转导以及信号分子与原癌基因和肿瘤抑制基因的相关性已经有充分记载。同样，已证明了糖尿病及相关病症与蛋白激酶的去调节水平之间的联系。参见例如Sridhar等人，Pharmaceutical Research,17(11):1345-1353(2000)。病毒感染和与其有关的病症也与蛋白激酶的调节有关。Park等人，Cell 101(7):777-787(2000)。
因为蛋白激酶调节几乎每一个细胞过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活，所以它们对于各种疾病状态的治疗性干预而言都是极具吸引力的靶标。例如，细胞周期调控和血管生成(其中蛋白激酶起至关重要的作用)是与多种病症相关的细胞过程，所述病症例如但不限于癌症、炎性疾病、异常血管生成及与其有关的疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、糖尿病、肥胖和疼痛。
对于癌症的治疗，蛋白激酶已成为极具吸引力的靶标。Fabbro等，Pharmacology&Therapeutics 93:79-98(2002)。已有人提出，蛋白激酶引起人类恶性肿瘤的发生可在以下情况下出现：(1)基因组重排(例如在慢性髓细胞性白血病中的BCR-ABL)；(2)导致连续有活性的激酶活性的突变，例如急性髓细胞性白血病和胃肠肿瘤；(3)激酶活性因癌基因的活化或肿瘤抑制功能的丧失而去调节，例如在具有致癌性RAS的癌症中；(4)激酶活性因过表达而去调节，如在EGFR的情况下；和(5)可影响肿瘤表型的发生和维持的生长因子的异位表达。Fabbro等，Pharmacology&Therapeutics 93:79-98(2002)。
对蛋白激酶途径的错综程度和在各种蛋白激酶和激酶途径中和在两者之间的关系和相互作用的复杂性的阐明突出了开发能够作为对多种激酶或多种激酶途径具有有益活性的蛋白激酶调节剂(modulator)、调控剂(regulator)或抑制剂起作用的药物的重要性。因此，对于新的激酶调制剂仍有需求。
被称为mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标，其也被称为FRAP、RAFTI或RAPT1)的蛋白质，是一种2549个氨基酸的Ser/Thr蛋白激酶，已经证明其在调节细胞生长和增殖的mTOR/PI3K/Akt途径中是最关键的蛋白质之一。Georgakis和Younes，Expert Rev.AnticancerTher.6(1):131-140(2006)。mTOR存在于两种复合物(mTORC1和mTORC2)中。虽然mTORC1对雷帕霉素类似物(例如坦罗莫司或依维莫司)敏感，但是mTORC2对雷帕霉素非常不敏感。值得注意的是，雷帕霉素不是TOR激酶抑制剂。几种mTOR抑制剂已经或正在评估在临床试验中对癌症治疗的效果。坦罗莫司已在2007年被批准用于肾细胞癌，西罗莫司已在1999年被批准用于预防肾移植排斥反应。依维莫司在2009年被批准用于经历国血管内皮生长因子受体抑制剂治疗的肾细胞癌患者；在2010年被批准用于需要治疗但不准备进行外科切除术的患者中与结节性硬化(TS)相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)；在2011年被批准用于患有不可切除的、局部晚期或转移性疾病的患者中的胰脏来源的进行性神经内分泌瘤(PNET)。对于同时抑制mTORC1和mTORC2两种复合物的TOR激酶抑制剂仍存在需求。
本申请第二部分对任意参考文献的引用和鉴定不应解释为承认该参考文献为本申请的现有技术。
3.发明内容
本文提供了用于治疗或预防晚期非小细胞肺癌的方法，包括向患有晚期非小细胞肺癌的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂和有效量的埃罗替尼或胞苷类似物。
在某些实施方式中，本文提供了在患有晚期非小细胞肺癌的患者中实现完全应答、部分应答或病情稳定的实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria inSolid Tumor)(例如，RECIST 1.1)的方法，包括向所述患者给予与有效量的埃罗替尼或胞苷类似物联用的有效量的TOR激酶抑制剂。
在某些实施方式中，本文提供了用于增加患有晚期非小细胞肺癌的患者的无肿瘤进展生存率的方法，包括向所述患者给予与有效量的埃罗替尼或胞苷类似物联用的有效量的TOR激酶抑制剂。
在某些实施方式中，TOR激酶抑制剂是如本文描述的化合物。
参照具体实施方式部分和实施例(其旨在例举非限制性的实施方式)，可以更全面地理解本发明的实施方式。
4.附图说明
图1描述了化合物1和5-阿扎胞苷对于H1755细胞的存活剂量-应答曲线和等效线图，以及对2种联用比率的联合治疗显示的协同作用。
图2描述了化合物1和埃罗替尼对于H1755细胞的存活剂量-应答曲线和等效线图，以及对2种联用比率的联合治疗显示的协同作用。
图3描述了：A.添加顺序和比率对于CI值的影响。通过t检验比较了三种添加顺序的所有组合的CI值。Sim：两种化合物同时添加；SeqM1：首先添加化合物1，然后添加阿扎胞苷；SeqM2：首先添加阿扎胞苷，然后添加化合物1。B.不同比率的阿扎胞苷和化合物1不显著影响SeqM2添加中的CI值。
图4描述了：A.添加顺序对于化合物1和埃罗替尼组合的CI值没有影响。通过t检验比较了三种添加顺序的所有组合的CI值。Sim：两种化合物同时添加；SeqM1：首先添加化合物1，然后添加阿扎胞苷；SeqM2：首先添加阿扎胞苷，然后添加化合物1。B.不同比率的阿扎胞苷和化合物1显著影响CI值。
图5A-图5D描述了多种细胞系中不同浓度的埃罗替尼与化合物1联用的联合指数。图1A描述了A549细胞系中的联合指数。图1B示出了H1975细胞系中的联合指数。图1C示出了HCC95细胞系中的联合指数。图1D示出了H1650细胞系中的联合指数。
图6描述了用埃罗替尼、化合物1或其组合处理的A549细胞系中的细胞周期分析。
图7A和图7B示出了利用蛋白质印迹的生物标志物分析。用埃罗替尼、化合物1或其组合处理细胞系1天或3天。产生细胞裂解物并将30μg蛋白用于SDS-PAGE和蛋白质印迹。图7A中示出了细胞系A549和H1975的数据。图7B中示出了细胞系H1650和HCC95的数据。
图8示出了在A549异种移植物中，化合物1或埃罗替尼作为单一试剂口服以及联用时的抗肿瘤活性。
图9示出了在H1975异种移植物中，化合物1和埃罗替尼作为单一试剂口服以及联用时的抗肿瘤活性。
5.具体实施方式
5.1定义
“烷基”基团是指具有1-10个碳原子、通常具有1-8个碳原子或在一些实施方式中具有1-6个、1-4个或2-6个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和直链或支链非环状烃。代表性的烷基基团包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而饱和支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。不饱和烷基基团的实例包括，但不限于，乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH7CH3)等。烷基可以是取代或未取代的。在某些实施方式中，当本文中的烷基被描述为“取代的”时，它可以被本文描述的示例性化合物和实施方式中出现的任意(一个或多个)取代基，以及卤素(氯、碘、溴或氟)；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；巯基；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰基氨基；磷酸盐；磷烷；硫羰基；磺酰基；砜；磺胺；酮；醛；酯；尿素；尿烷；肟；羟基胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；甲氧氮芥；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；B(OH)2，或O(烷基)氨基羰基所取代。
“烯基”基团是指具有2-10个碳原子，典型地具有2-8个碳原子，并包含至少一个碳-碳双键的直链或支链非环状烃。代表性的直链和支链(C2-C8)烯基包括-乙烯基、-丙烯基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯、-3-己烯、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基等等。烯基的双键可以与另外的不饱和基团不共轭或共轭。烯基可以是未取代的或取代的。
“环烷基”基团是指具有单一的环或多个稠合的或桥连的环的3-10个碳原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的环状烷基，其可选地被1-3个烷基取代。在一些实施方式中，环烷基具有3-8元环，然而在其他实施方式中，环碳原子数目在3-5、3-6、或3-7个的范围内。举例而言，这样的环烷基包括单环结构例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基，等等，或者多环或桥环结构例如金刚烷基等等。不饱和环烷基的实例包括环己烯基、环庚烯基、环己二烯基、丁间二烯基、戊二烯基、己二烯基，等等。环烷基可以是取代或未取代的。举例而言，这样的取代的环烷基团括环己酮等等。
“芳基”基团是指具有单环(例如，苯基)或多个稠合的环(例如，萘基或蒽基)的6-14个碳原子的芳香碳环基团。在一些实施方式中，芳基含有6-14个碳原子，而在其他实施方式中该基团的环部分为6-12个或甚至6-10个碳原子。具体的芳基包括苯基、联苯基、萘基等等。芳基可以是取代或未取代的。短语“芳基基团”也包括含有稠环的基团，例如稠合芳香-脂肪环***(例如，茚满基、四氢萘基，等等)。
“杂芳基”基团是指在杂芳环***中具有一至四个杂原子作为环原子的芳香环***，其中其余的原子是碳原子。在一些实施方式中，杂芳基含有5-6个环原子，而在其他实施方式中，该基团的环部分为6-9个或甚至6-10个原子。合适的杂原子包括氧、硫和氮。在某些实施方式中，杂芳基环***是单环或双环。非限制性实例包括但不限于，例如以下的基团：吡咯基(pyrrolyl)、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡咯基(pyrolyl)、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基(例如，异苯并呋喃-1,3-二亚胺)、吲哚基、氮杂吲哚基(例如，吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如，氮杂苯并咪唑基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、***并吡啶基、苯并***基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、异噁唑并吡啶基、硫茚基、嘌呤基、黄嘌呤基(xanthinyl)、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基、和喹唑啉基。
“杂环基”是指芳香族环烷基(也称为杂芳基)或非芳香族环烷基，其中一至四个环碳原子独立地被选自O、S和N的杂原子所替代。在一些实施方式中，杂环基团包括3-10个环成员，而其他的这种基团具有3-5个、3-6个或3-8个环成员。杂环基还可在任意环原子处(即，杂环的任意碳原子或杂原子处)被连接至其他基团。杂环烷基团可被取代或未被取代。杂环基团包括不饱和、部分饱和和饱和的环***，例如，咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基团。短语杂环基包括稠环类，包括具有稠合芳香族和非芳香族基团的稠环，例如，苯并***基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环戊烯基和苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基。该术语还包括具有杂原子的桥连的多环环***，例如，但不限于，喹宁环基。杂环基团的代表性实例包括，但不限于，吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢苯硫基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃基)、四氢硫代吡喃基、氧硫杂环己烷、二氧杂环己烯基(dioxyl)、二硫杂环己烷基(dithianyl)、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二硫酮基、二氢二硫酮基、高哌嗪基、喹宁环基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲嗪基、苯并***基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二硫酮基、苯并氧硫杂环己二烯基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、吡唑吡啶基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基；例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基)、***吡啶基、异噁唑吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、硫代萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二氧杂环戊烯基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并***基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢***吡啶基和四氢喹啉基团。代表性取代的杂环基团可以被单取代或取代一次以上，例如，但不限于，吡啶基或吗啉基，其被例如下文列举的各种取代基2-、3-、4-、5-或6-取代或双取代。
“环烷基烷基”基团是指下式的基团：-烷基-环烷基，其中烷基和环烷基如上文定义。取代的环烷基烷基可以在烷基、环烷基处被取代，或者该基团的烷基和环烷基部分均被取代。代表性的环烷基烷基包括但不限于，环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基和环己基丙基。代表性的取代的环烷基烷基可以被单取代或被取代一次以上。
“芳烷基”基团是指下式的基团：-烷基-芳基，其中烷基和芳基如上文定义。取代的芳烷基团可以在烷基、芳基处被取代，或者该基团的烷基和芳基部分均被取代。代表性的芳烷基团包括但不限于苄基和苯乙基，以及稠合(环烷基芳基)烷基，例如4-乙基-茚满基。
“杂环基烷基”基团是指下式的基团：-烷基-杂环基，其中烷基和杂环基如上文定义。取代的杂环基烷基团可以在烷基、杂环基处被取代，或者该基团的烷基和杂环基部分均被取代。代表性的杂环基烷基团包括但不限于，4-乙基-吗啉基、4-丙基吗啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
“卤素”是氟、氯、溴或碘。
“羟基烷基”基团是指被一个或多个羟基取代的上述烷基。
“烷氧基”基团是指-O-(烷基)，其中烷基如上文所述。
“烷氧基烷基”基团是指-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基如上文所述。
“氨基”基团是指下式的基团：-NH2。
“烷基氨基”基团是指下式的基团：-NH-烷基或-N(烷基)2，其中每个烷基独立地如上文所述。
“羧基”基团是指下式的基团：-C(O)OH。
“氨基羰基”基团是指下式的基团：-C(O)N(R#)2、-C(O)NH(R#)或-C(O)NH2，其中每一个R#独立地为如上文定义的取代或未取代的烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂环基。
“酰氨基”基团是指下式的基团：-NHC(O)(R#)或-N(烷基)C(O)(R#)，其中每个烷基和R#独立地如上文所述。
“烷基磺酰氨基”基团是指下式的基团：NHSO2(R#)或-N(烷基)SO2(R#)，其中每个烷基和R#如上文所述。
“脲”基团是指下式的基团：-N(烷基)C(O)N(R#)2、-N(烷基)C(O)NH(R#)、-N(烷基)C(O)NH2、-NHC(O)N(R#)2、-NHC(O)NH(R#)或-NH(CO)NHR#，其中每一个烷基和R#独立地如上文所述。
当本文描述的基团，除了烷基之外，被称为“被取代”时，它们可被任意合适的取代基所取代。取代基的示意性实例为在本文中披露的示例性化合物和实施方式中的那些取代基，以及卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷氨基；羧基；硝基；氰基；巯基；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰氨基；磷酸酯基(phosphonato)；膦；硫代羰基；磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；尿烷；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫代氰酸酯；氧(＝O)；B(OH)2，O(烷基)氨基羰基；环烷基，其可以是单环或者稠合或非稠合的多元环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或者杂环基，其可以是单环或者稠合或非稠合的多环(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；单环或者稠合或非稠合的多环芳基或杂芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、***基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并苯硫基(benzothiophenyl)或苯并呋喃基)芳氧基；芳烷氧基；杂环氧基；以及杂环基烷氧基。
本文所用的术语“药学可接受的盐”是指由药学可接受的无毒的酸或碱(包括无机酸和无机碱以及有机酸和有机碱)制备的盐。TOR激酶抑制剂的合适的药学可接受的碱加成盐包括，但不限于，由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐，或由赖氨酸、N,N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。适用的无毒性酸包括，但不限于，无机酸和有机酸，例如醋酸、褐藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲基磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸以及对甲苯磺酸。具体的无毒酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。具体的盐的实例包括盐酸盐和甲磺酸盐。其他的实例已为本领域公知的，例如，参见Remington’sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)或Remington:TheScience and Practice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing，Easton PA(1995)。
除非另有说明，否则本文所用的术语“包合物”是指具有包埋在晶格内空间(例如，通道)的客体分子(例如，溶剂或水)的晶格形式的TOR激酶抑制剂或其盐，或者是指其中TOR激酶抑制剂是客体分子的晶格。
除非另有说明，否则本文所用的术语“溶剂化物”是指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂的TOR激酶抑制剂或其盐。在一种实施方式中，该溶剂化物为水合物。
除非另有说明，否则本文所用的术语“水合物”是指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的水的TOR激酶抑制剂或其盐。
除非另有说明，否则本文所用的术语“前药”是指在生物条件下(体外或体内)能够水解、氧化或以其他方式反应以提供活性化合物特别是TOR激酶抑制剂的TOR激酶抑制剂衍生物。前药的实例包括，但不限于，包含如可生物水解的酰胺基、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲、以及可生物水解的磷酸酯类似物的可生物水解部分的TOR激酶抑制剂的衍生物和代谢产物。在某些实施方式中，具有羧基官能团的化合物的前药为羧酸的低级烷基酯。该羧酸酯可通过对该分子上存在的任意羧酸部分进行酯化而方便地得到。前药通常可采用公知方法进行制备，例如在Burger’sMedicinal Chemistry and Drug Discovery第6版(Donald J.Abraham编著，2001，Wiley)和Design and Application of Prodrugs(H.Bundgaard编著，1985，Harwood AcademicPublishers Gmfh)中描述的方法。
除非另有说明，否则本文所用的术语“立体异构体”或“立体异构纯”是指TOR激酶抑制剂的一种立体异构体，其基本上没有该化合物的其他立体异构体。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构纯化合物基本没有该化合物的相对的对映体。具有两个手性中心的化合物的立体异构纯化合物将基本没有该化合物的其他非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含大于约80wt％的该化合物的一种立体异构体和少于约20wt％的该化合物其他立体异构体，大于约90wt％的该化合物的一种立体异构体和少于约10wt％的该化合物其他立体异构体，大于约95wt％的该化合物的一种立体异构体和少于约5wt％的该化合物其他立体异构体，或者大于约97wt％的该化合物的一种立体异构体和少于约3wt％的该化合物其他立体异构体。所述TOR激酶抑制剂可具有多个手性中心并可作为外消旋体、单独的对映异构体或非对映异构体及其混合物存在。所有这些异构体形式包含在本文中披露的实施方式中，包括它们的混合物。这种TOR激酶抑制剂的立体异构体纯形式的用途以及这些形式的混合物的用途包含在本文披露的实施方式中。例如，含有等量或不等量的特定TOR激酶抑制剂对映体的混合物可用于本文披露的方法和组合物。这些异构体可通过如手性柱或手性拆分试剂等标准技术进行不对称合成或拆分。例如，参见，Jacques，J.等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel，E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.,Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions第268页(E.L.Eliel编著,Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。
还应指出，所述TOR激酶抑制剂可包括E异构体和Z异构体或它们的混合物，及顺式和反式异构体或它们的混合物。在特定的实施方式中，所述TOR激酶抑制剂被分离为顺式或反式异构体。在其他实施方式中，所述TOR激酶抑制剂为顺式和反式异构体的混合物。
“互变异构体”是指彼此平衡的化合物的异构体形式。异构体形式的浓度取决于化合物所在的环境，还可取决于，例如，化合物是否为固体或是否在有机或水溶液中。例如，在水溶液中，吡唑可以如下异构体形式存在，其被称为彼此的互变异构体：
本领域技术人员可容易地理解，多种官能团和其他结构可显示互变异构性，且所述TOR激酶抑制剂的所有互变异构体均在本发明的范围内。
应当指出，所述TOR激酶抑制剂可在一个或多个原子处包含非天然比例的原子同位素。例如，该化合物可通过放射活性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)进行放射性标记，或者是同位素富集的，例如具有氘(2H)、碳-13(13C)或氮-15(15N)。本文所用的“同位素体(isotopologue)”是同位素富集的化合物。术语“同位素富集的”是指具有不同于该原子天然同位素组成的同位素组成的原子。“同位素富集的”还指包含了具有不同于该原子天然同位素组成的同位素组成的原子的化合物。术语“同位素组成”是指在给定原子中各同位素存在的量。放射性标记和同位素富集的化合物可用作治疗性药剂，例如，癌症或炎症治疗药剂，研究试剂，例如结合测定试剂，诊断性药剂，例如体内成像药剂。本文所述的TOR激酶抑制剂的所有同位素变体，不管是否具有放射性，均意在落入本文提供的实施方式的范围内。在一些实施方式中，提供了TOR激酶抑制剂的同位素体，例如，氘、碳-13或氮-15富集的杂芳基化合物的同位素异构体。
本文所用的“治疗”是指完全或部分减轻晚期非小细胞肺癌或与晚期非小细胞肺癌相关的症状，或者减缓或停止这些症状的进一步发展或恶化。
本文所用的“预防”是指完全或部分预防晚期非小细胞肺癌或其症状的发作、复发或扩散。
与TOR激酶抑制剂、埃罗替尼或胞苷类似物连用的术语“有效量”是指能够部分或完全减轻与晚期非小细胞肺癌相关的症状，或者减缓或停止这些症状的进一步发展或恶化，或者在具有晚期非小细胞肺癌风险的受试者中防止或预防晚期非小细胞肺癌的量。有效量的TOR激酶抑制剂、埃罗替尼或胞苷类似物，例如在药物组合物中，可以是能实现期望效果的水平；例如，口服或肠胃外给药的单位剂量中约0.005mg/kg受试者体重至约100mg/kg患者体重。
在一种实施方式中，埃罗替尼是
在某些实施方式中，胞苷类似物是5-阿扎胞苷(也称为4-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-1,3,5-均三嗪-2(1H)-酮；国家服务中心名称(National Service Centerdesignation)NSC-102816；CAS登录号320-67-2；阿扎胞苷；Aza和AZA；和目前市场名)。在某些实施方式中，胞苷类似物是2′-脱氧-5-氮杂胞苷(也称为5-氮杂-2'-脱氧胞苷，地西他滨，5-氮杂-CdR，Dac，和DAC，和目前市场名)。在某些实施方式中，胞苷类似物是，例如：l-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(阿糖胞苷或ara-C)；假异-胞苷(psiICR)；5-氟-2'-脱氧胞苷(FCdR)；2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷(吉西他滨)；5-氮杂-2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷；5-氮杂-2'-脱氧-2'-氟胞苷；l-β-D-呋喃核糖基-2(1H)-嘧啶酮(泽布拉林(Zebularine))；2',3'-二脱氧-5-氟-3'-硫代胞苷(恩曲他滨)；2'-环胞苷(安西他滨)；l-β-D-阿糖呋喃-5-氮杂胞嘧啶(法扎拉滨或ara-AC)；6-氮杂胞苷(6-氮杂-CR)；5,6-二氢-5-氮杂胞苷(dH-氮杂-CR)；N4戊氧基-羰基-5'-脱氧-5-氟胞苷(卡培他滨)；N4十八基-阿糖胞苷；反油酸阿糖胞苷；或包含胞苷类似物和脂肪酸的缀合化合物(例如，阿扎胞苷-脂肪酸缀合物，包括，但不限于，CP-4200(Clavis Pharma ASA)或WO 2009/042767中公开的化合物，如氮杂-C-5′-岩芹酸酯或氮杂-C-5′-十八烯酸酯)。
在某些实施方式中，本文提供的胞苷类似物包括胞苷类似物的酯化衍生物，如，例如，5-阿扎胞苷的酯化衍生物。在特定实施方式中，酯化衍生物是在胞苷类似物分子的一个或多个位置上含有酯部分(例如，乙酰基)的胞苷类似物。酯化衍生物可以通过本领域中已知的任何方法制备。在某些实施方式中，胞苷类似物的酯化衍生物用作胞苷类似物的前药，使得例如在给予酯化衍生物后，该衍生物在体内去乙酰基化而产生胞苷类似物。本文的特定实施方式提供了2′,3′,5′-三乙酰基-5-氮杂胞苷(TAC)，它具有良好的物理化学和治疗性质。参见，例如，国际公开号WO 2008/092127(国际申请号PCT/US2008/052124)；Proceedings of the 100th Annual Meeting of the American Association forCancer Research；2009年4月18-22日；Denver，Co.Philadelphia(PA):AACR；2009中的Ziemba,A.J.等人，“Development of Oral Demethylating Agents for the Treatmentof Myelodysplastic Syndrome”(摘要号3369)，(二者均以全文并入本文作为参考)。
在某些实施方式中，本文提供的胞苷类似物包括结构与胞苷或脱氧胞苷相关并且功能上模拟和/或拮抗胞苷或脱氧胞苷的作用的任何化合物。本文的某些实施方式提供了本发明提供的胞苷类似物的盐、共晶体、溶剂化物(例如，水合物)、复合物、前药、前体、代谢物和/或其他衍生物。例如，特定的实施方式提供了5-阿扎胞苷的盐、共晶体、溶剂化物(例如，水合物)、复合物、前体、代谢物和/或其他衍生物。某些实施方式提供了不是本发明提供的胞苷类似物的盐、共晶体、溶剂化物(例如，水合物)或复合物的胞苷类似物。例如，特定的实施方式提供了非离子化、非溶剂化物(例如，无水)、非复合形式的5-阿扎胞苷。本文的某些实施方式提供了本发明提供的两种或多种胞苷类似物的混合物。
本发明提供的胞苷类似物可以使用文献中记载或参照的合成方法和过程制备。例如，美国专利号7,038,038及其参考文献中教导了合成5-阿扎胞苷的特定方法，在此通过引用将其并入本文。5-阿扎胞苷也可以从Celgene Corporation,Warren,NJ得到。本发明提供的其他胞苷类似物可以使用本领域普通技术人员可以得到的之前公开的合成过程来制备。
除非另有说明，否则本文所用的术语“联合/联用”包括同时、并行或除非另有说明无特别时间限制地连续给予两种或更多种治疗剂。在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂与埃罗替尼或胞苷类似物联合给药。在一种实施方式中，试剂同时存在于细胞或受试者体内或同时表现出其生物或治疗效果。在一种实施方式中，治疗剂处于相同组合物或单位剂型中。在其他的实施方式中，治疗剂处于分开的组合物或单位剂型中。在某些实施方式中，第一试剂可在第二治疗剂给药前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周前)、基本上伴随，或在其之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周后)给药，或其任意组合。例如，在一种实施方式中，第一试剂可在第二治疗剂给药前(例如1周前)给药。在另一种实施方式中，第一试剂可在第二治疗剂给药前(例如1天前)给药，然后与其一起给药。
本文所用的术语“患者”和“受试者”包括动物，包括，但不限于，动物如牛、猴、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠，在一种实施方式中为哺乳动物，在另一种实施方式中为人。在一种实施方式中，“患者”和“受试者”是患有晚期非小细胞肺癌的人类。在一种实施方式中，“患者”和“受试者”是患有IIIB/IV期非小细胞肺癌的人类。在一种实施方式中，“患者”和“受试者”是患有晚期非小细胞肺癌的人类。在一种实施方式中，“患者”和“受试者”是患有IIIB/IV期非小细胞肺癌且在至少一次标准治疗中失败的人类。在一种实施方式中，患者是患有组织学或细胞学确认的晚期非小细胞肺癌的人类，包括已经接受过(或不能耐受)标准抗癌治疗的受试者，或未接受过标准抗癌治疗的受试者。在一种实施方式中，标准抗癌剂是化疗或EGFR抑制剂治疗。
在晚期非小细胞肺癌情况下，抑制可通过以下方式进行评估：对疾病进展的抑制、对肿瘤生长的抑制、原发肿瘤的减小、肿瘤相关症状的减轻、对肿瘤分泌因子的抑制(包括肿瘤分泌激素，如对类瘤症候群有作用的那些)、原发瘤或继发瘤的延迟表现、原发瘤或继发瘤的减缓发展、原发瘤或继发瘤的减少出现、疾病副效应的减缓或降低严重性、停滞的肿瘤生长和肿瘤退化、增加的疾病进展时间(TTP)、增加的无进展生存率(PFS)、增加的总体生存率(OS)等等。本文使用的OS表示来自随机取样直至由于任何原因而死亡的时间，其在意向治疗群体中检测。本文使用的TTP表示来自随机取样直至目标肿瘤进展的时间；TTP不包括死亡。本文使用的PFS表示来自随机取样直至目标肿瘤进展或死亡的时间。在一种实施方式中，PFS率使用Kaplan-Meier算法进行计算。在本文的极端情况下，完全抑制指预防或化学预防。在此情形下，术语“预防”包括整体预防临床显著的晚期非小细胞肺癌的开始或预防晚期非小细胞肺癌临床前显著阶段的开始。此定义还意味着涵盖了对转化成恶性细胞的预防，或者俘获或逆转前恶性细胞向恶性细胞的进展。这包括对于具有发展性晚期非小细胞肺癌风险的患者的预防性治疗。在某些实施方式中，晚期非小细胞肺癌可以是IIIB期或IV期非小细胞肺癌。
在某些实施方式中，非小细胞肺癌的治疗可通过实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1)进行评价(参见Thereasse P.等人，New Guidelines to Evaluate the Response toTreatment in Solid Tumors.J.of the National Cancer Institute；2000；(92)205-216和Eisenhauer E.A.，Therasse P.，Bogaerts J.等人，New response evaluationcriteria in solid tumours：Revised RECIST guideline(第1.1版)。EuropeanJ.Cancer；2009；(45)228–247)。出现或不出现新病灶的靶病变和非靶病变中肿瘤相应的所有可能的组合的总体响应如下：
靶病变 非靶病变 新病灶 总体响应
CR CR 否 CR
CR 完全应答/SD 否 PR
PR 非PD 否 PR
SD 非PD 否 SD
PD 任意 是或否 PD
任意 PD 是或否 PD
任意 任意 是 PD
CR＝完全应答；PR＝部分应答；SD＝病情稳定；和PD＝进行性疾病。
对于靶病变的评价，完全应答(CR)是所有靶病变的消失；部分应答(PR)是以基线总和最长直径为基准，靶病变最长直径之和至少30％的减小；进行性疾病(PD)是以自从治疗起始或出现一个或多个新病灶时的基线最小总和最长直径为基准，靶样病变最长直径之和至少20％的增加；病情稳定(SD)是以自从治疗起始的最小总和最长直径为基准，既没有足够的收缩确定为部分应答，也没有足够的增加确定为进行性疾病。
对于非靶病变的评价，完全应答(CR)是所有非靶病变的消失和肿瘤标志物水平的正常化；完全应答/病情稳定(SD)是维持一个或多个非靶病变和/或维持肿瘤标志物水平高于正常限；进行性疾病(PD)是出现一个或多个新病灶和/或现存非靶病变的明确进展。
在某些实施方式中，非小细胞肺癌的治疗可在使用TOR激酶抑制剂进行治疗之前、之中或之后通过在循环血和/或肿瘤细胞中对S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化抑制或肿瘤活组织检查/抽出进行评价。例如，在B细胞、T细胞和/或单核细胞中对S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化抑制进行评价。
5.2TOR激酶抑制剂
本文提供的化合物通常是指“TOR激酶抑制剂”。在一种具体实施方式中，TOR激酶抑制剂不包括雷帕霉素或雷帕霉素类似物(rapalogs)。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(I)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
X、Y和Z在每次出现时独立地为N或CR3，其中X、Y和Z中的至少一个是N且X、Y和Z中的至少一个是CR3；
-A-B-Q-共同形成-CHR4C(O)NH-、-C(O)CHR4NH-、-C(O)NH-、-CH2C(O)O-、-C(O)CH2O-、-C(O)O-或C(O)NR3；
L是直接的键、NH或O；
R1是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；
R3是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、-NHR4或-N(R4)2；且
R4在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的-A-B-Q-共同形成-CH2C(O)NH-。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的-A-B-Q-共同形成-C(O)CH2NH-。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的-A-B-Q-共同形成-C(O)NH-。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的-A-B-Q-共同形成-CH2C(O)O-。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的-A-B-Q-共同形成-C(O)CH2O-。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的-A-B-Q-共同形成-C(O)O-。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的-A-B-Q-共同形成-C(O)NR3-。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的Y是CR3。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的X和Z是N且Y是CR3。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的X和Z是N且Y是CH。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的X和Z是CH且Y是N。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的Y和Z是CH且X为N。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的X和Y是CH且Z是N。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的R1是H。
在另一实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的R2是被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基取代的甲基或乙基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的R2是H。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的L是直接的键。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的-A-B-Q-共同形成-C(O)NH-，X和Z是N且Y是CH，R1是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，L是直接的键，且R2是取代或未取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的-A-B-Q-共同形成-C(O)NH-，X和Z是N且Y是CH，R1是取代或未取代的芳基，L是直接的键，且R2是取代或未取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的-A-B-Q-共同形成-C(O)NH-，X和Z是N且Y是CH，R1是取代或未取代的芳基，且R2是被选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环烷基的一个或多个取代基取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的-A-B-Q-共同形成-C(O)NH-，X和Z是N且Y是CH，R1是取代或未取代的芳基，且R2是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的-A-B-Q-共同形成-C(O)NH-，X和Z是N且Y是CH，R1是取代的苯基，L是直接的键，且R2是取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括下述化合物，其中X和Z均为N且Y是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接的键，R1是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，且R2是被取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括下述化合物，其中X和Z均为N且Y是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接的键，R1是苯基、萘基、茚满基或二苯基，其各自可选地可被各自独立地选自由下述组成的组的一个或多个取代基取代：取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括下述化合物，其中X和Z均为N且Y是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接的键，R1是苯基、萘基或二苯基，其各自可选地可被各自独立地选自由下述组成的组的一个或多个取代基取代：C1-4烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-SO2Rg、-SO3Rg或-SO2NRgRh，其中每个Rg和Rh独立的为选自由下述组成的组：氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或者A是具有一个、两个、三个或四个独立地选自N、O和S杂原子的5-6-元单环杂芳环，该单环杂芳环可选地可被各自独立地选自由下述组成的组的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORi、-COORi、-CONRiRj、-NRiCORj、-NRiSO2Rj、-SO2Ri、-SO3Ri或-SO2NRiRj，其中每个Ri和Rj独立的为选自由下述组成的组：氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或者A是具有一个、两个、三个或四个选自N、O和S的杂原子的8-10元双环杂芳环，且可选地可以被一个、两个或三个各自独立地选自由下述组成的组的取代基取代：C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORk、-COORk、-CONRkRl、-NRkCORl、-NRkSO2Rl、-SO2Rk、-SO3Rk或-SO2NRkRl，其中每个Rk和Rl独立的为选自由下述组成的组：氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基，且R2是被取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括下述化合物，其中X和Y均为N且Z是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接的键，R1是取代或未取代的苯基或取代或未取代的杂芳基，且R2是取代或未取代的甲基、未取代的乙基、未取代的丙基或乙酰胺。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括下述化合物，其中X和Y均为N且Z是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接的键，R1是取代或未取代的苯基或取代或未取代的杂芳基，且R2是乙酰胺。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括下述化合物，其中X是N和Y和Z均为CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接的键，R1是(2,5′-双-1H-苯并咪唑)-5-甲酰胺，且R2是H。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括下述化合物，其中X和Z之一是CH且另一个是N，Y是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接的键，R1是未取代的吡啶，且R2是H、甲基或取代的乙基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括下述化合物，其中X和Z均为N且Y是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，R1是H、C1-8烷基、C2-8烯基、芳基或环烷基，且L是NH。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括下述化合物，其中X和Z均为N且Y是CH，-A-B-Q-是-C(O)NR3-，R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基，且L是NH。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括下述化合物，其中R1是取代或未取代的噁唑烷酮。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括下述化合物中的一种或多种：1,7-二氢-2-苯基-8H-嘌呤-8-酮、1,2-二氢-3-苯基-6H-咪唑并[4,5-e]-1,2,4-三吖嗪-6-酮、1,3-二氢-6-(4-吡啶基)-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(1,3-苯并二氧-5-基)-1,3-二氢-1-[(1S)-1-苯乙基]-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、3-[2,3-二氢-2-氧-3-(4-吡啶基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-苯甲酰胺、1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,3-二氢-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、N-[5-(1,1-二甲基乙基)-2-甲氧基苯基]-N'-[4-(1,2,3,4-四氢-2-氧吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1-萘乙烯基]-脲、N-[4-(2,3-二氢-2-氧-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-萘乙烯基]-N'-[5-(1,1-二甲基乙基)-2-甲氧基苯基]-脲、1,3-二氢-5-苯基-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、1,3-二氢-5-苯氧基-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1,3-二氢-1-甲基-6-苯基-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1,3-二氢-5-(1H-咪唑并-1-基)2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(2,3-二氢-2-氧-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-甲基-2(1H)-喹啉酮和7,8-二氢-8-氧-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酸。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ia)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
L是直接的键、NH或O；
Y是N或CR3；
R1是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；
R3是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、-NHR4或-N(R4)2；且
R4在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的R1是H。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的R2是被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基取代的甲基或乙基。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基。
在另一种种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的R2是H。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的Y是CH。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的L是直接的键。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基且R2是未取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基且R2是被选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环烷基的一个或多个取代基取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基且R2是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂不包括下述化合物，其中Y是CH，L是直接的键，R1是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，且R2是被取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基取代的C1-8烷基。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下述式(Ib)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
L是直接的键、NH或O；
R1是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；且
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
在另一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。
在另一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的R1是H。
在另一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的R2是被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基取代的甲基或乙基。
在另一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在另一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的R2是H。
在另一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的L是直接的键。
在另一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基且R2是未取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基且R2是被选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环烷基的一个或多个取代基取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基且R2是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下述式(Ic)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
L是直接的键、NH或O；
R1是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；且
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在一种实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
在另一种实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。
在另一种实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的R1是H。
在另一种实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的R2是被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基取代的甲基或乙基。
在另一种实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在另一种实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的R2是H。
在另一种实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的L是直接的键。
在另一种实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基且R2是未取代的C1-8烷基。
在另一实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基且R2是被选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环烷基的一个或多个取代基取代的C1-8烷基。
在另一实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基且R2是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下述式(Id)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
L是直接的键、NH或O；
R1是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；且
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在一种实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
在另一种实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。
在另一种实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂中的R1是H。
在另一种实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂中的R2是被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基取代的甲基或乙基。
在另一种实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在另一种实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Id)的杂芳基化合物中的R2是H。
在另一种实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂中的L是直接的键。
在另一种实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基且R2是未取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基且R2是被选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环烷基的一个或多个取代基取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基且R2是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下述式(Ie)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
L是直接的键、NH或O；
R1是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；且
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
在另一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。
在另一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的R1是H。
在另一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的R2是被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基取代的甲基或乙基。
在另一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在另一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的R2是H。
在另一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的L是直接的键。
在另一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基且R2是未取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基且R2是被选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环烷基的一个或多个取代基取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基且R2是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下述式(If)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
L是直接的键、NH或O；
R1是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；且
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在一种实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
在另一种实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。
在另一种实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的R1是H。
在另一种实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的R2是被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基取代的甲基或乙基。
在另一种实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在另一种实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的R2是H。
在另一种实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的L是直接的键。
在另一种实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基且R2是未取代的C1-8烷基。
在另一实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基且R2是被选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环烷基的一个或多个取代基取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基且R2是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下述式(Ig)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
L是直接的键、NH或O；
R1是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；且
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
在另一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。
在另一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂中的R1是H。
在另一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂中的R2是被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基取代的甲基或乙基。
在另一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在另一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂中的R2是H。
在另一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂中的L是直接的键。
在另一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基且R2是未取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基且R2是被选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环烷基的一个或多个取代基取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基且R2是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
代表性的式(I)的TOR激酶抑制剂包括表A的化合物。
表A
(S)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-6-(萘乙烯-1-基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(3-甲氧基苯甲基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(萘乙烯-1-基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-苯甲基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(4-甲氧基苯甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环己基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丁基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(2-羟基乙基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮；
3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(3-甲基丁烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(3-甲基丁烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环戊基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环丙基甲基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环戊基甲基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-新戊基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(3-异丙基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-1-(2-羟基-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(2-羟基-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-二苯甲基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(3-甲氧基苯甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-甲基-3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-甲基-3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环戊基甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环戊基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(3-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(异喹啉-5-基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-甲基-1-((S)-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-甲基-1-((R)-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-氟苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氟苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(哌啶-4-基甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1s,4s)-4-(羟甲基)环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
N-(4-(2-氧-3-(1-苯乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)甲烷磺胺；
6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-氨基苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(二甲基氨基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-苯基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯乙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
N-(3-(2-氧-3-(1-苯乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)甲烷磺胺；
6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)噁唑并[5,4-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环戊基甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮
6-(4-羟基苯基)-1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-(3-羟基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
4-(3-(3-甲氧基苯甲基)-2-氧-2,3-二羟基噁唑并[5,4-b]吡嗪-5-基)-正-甲基苯甲酰胺；
1-环戊基-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环己基-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
甲基4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸盐；
1-(环己基甲基)-6-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-正-甲基苯甲酰胺；
1-(环己基甲基)-6-(4-(羟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲腈；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-正-异丙基苯甲酰胺；
1-(2-羟基乙基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
3-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
6-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲腈；
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-乙基苯甲酰胺；
1-(环己基甲基)-6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸；
6-(4-羟基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-苯乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1-氧异吲哚啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-氧吲哚啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(((1r,4r)-4-氨基环己基)甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-羟基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-((1r,4r)-4-羟基环己基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
2-(4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙酸；
2-(4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙酰胺；
1-(环己基甲基)-6-(2-氧吲哚啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-3-甲基苯甲酸；
N-甲基-4-(2-氧-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
4-(2-氧-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
7-(4-羟基苯基)-1-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-吲哚-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑并-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(2-氧-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
6-(3-(2H-1,2,3-***-4-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑并-1-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-羟基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑并-2-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
1-(环己基甲基)-6-(4-(5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1r,4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(((1r,4r)-4-羟基环己基)甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(((1s,4s)-4-羟基环己基)甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑并-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-(5-(吗啉代甲基)-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
1-(环己基甲基)-6-(4-(噁唑-5-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑并-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-(5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1s,4s)-4-(羟甲基)环己基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑并-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮二盐酸盐；
6-(4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-异丙基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(2-甲氧基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺盐酸盐；
4-(1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-2-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺；
6-(4-羟基苯基)-1-((1s,4s)-4-(甲氧基甲基)环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(2-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-苯并[d]咪唑并-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑并-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-(5-(羟甲基)-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑并-5-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-羟基苯基)-1-((5-氧吡咯烷-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑并-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-***-5-基)苯基)-1-(((1s,4s)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-***-5-基)苯基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(2-氨基苯并咪唑-5-基)-1-(环己基甲基)-4-咪唑啉并[4,5-b]吡嗪-2-酮二盐酸盐；
6-(2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑并-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
1-(环己基甲基)-6-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-((甲基氨基)甲基)-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-氧吡咯烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑并-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-甲基-2-吗啉代丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(1-吗啉代丙烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(吡咯烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-(羟甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(1r,4r)-4-(6-(4-羟基苯基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环-己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(6-(4-羟基苯基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环己烷甲酰胺；
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-氧吡咯烷-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑并-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(羟甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-(2-羟基乙基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-氟吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-氨基吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-甲基-1H-咪唑并-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(羟甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑并-6-基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑并-2-基)苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-吗啉代-2-氧乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(1r,4r)-4-(6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环己烷甲酰胺；
6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑并-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑并-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-吗啉代-2-氧乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(1r,4r)-4-(6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环己烷甲酰胺；和
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮，
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(II)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
R1是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；
-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)CH2C(O)NH-、-N(R2)C(O)CH2NH-、-N(R2)C(O)NH-、-N(R2)C＝N-，或-C(R2)＝CHNH-；
L是直接的键、NH或O；
R2是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；且
R3和R4独立的为H或C1-8烷基。
在一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)CH2C(O)NH-。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)CH2NH-。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C＝N-。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-共同形成-C(R2)＝CHNH-。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的L是直接的键。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的环烷基，如取代或未取代的环戊基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-且R1是取代的芳基，如苯基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-且R1是取代或未取代的杂芳基，如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉。
在另一实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-且R1是取代或未取代的环烷基，如取代或未取代的环戊基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基，如-CH2C6H5。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的R2是未取代的C1-8烷基，如未取代的甲基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的芳基，如卤素、卤代烷基或烷氧基取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基，如取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的杂环烷基，如取代的哌啶。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的R3和R4是H。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-且R2是未取代的芳基，如未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-，R1是取代或未取代的杂芳基，如取代或未取代的吡啶，且R2是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-，R1是取代或未取代的杂芳基，如取代或未取代的吡啶，R2是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基，且R3和R4是H。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-，L是直接的键，R1是取代或未取代的杂芳基，如取代或未取代的吡啶，R2是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基，且R3和R4是H。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-，R1是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基，且R2是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-，R1是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基，R2是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基，且R3和R4是H。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-，L是直接的键，R1是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基，R2是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基，且R3和R4是H。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-，R1是取代或未取代的杂芳基，L是直接的键且R2是取代或未取代的C1-8烷基或取代或未取代的环烷基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-，R1是取代或未取代的芳基，L是直接的键且R2是取代或未取代的C1-8烷基或取代或未取代的环烷基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂不包括8,9-二氢-8-氧-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8,9-二氢-8-氧-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8,9-二氢-8-氧-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-氰基苯基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-硝基苯基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苯甲基-2-(4-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-甲基-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苯甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺、9-[2,3-双[(苯甲酰氧基)甲基]环丁基]-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苯甲基-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-(丙-1-烯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-苯基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羟基丙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羟基丙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、2-甲基-9-苯基甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺或2-甲基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-甲酰胺。
在另一实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂不包括其中R2是取代的呋喃糖苷的化合物。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂不包括其中R2是取代或未取代的呋喃糖苷的化合物。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂不包括(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-C-甲基核苷。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(IIa)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
R1是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；
R2是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；且
R3和R4独立的为H或C1-8烷基。
在一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉。
在另一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的环烷基，如取代或未取代的环戊基。
在另一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基，如-CH2C6H5。
在另一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂中的R2是未取代的C1-8烷基，如未取代的甲基。
在另一实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的芳基，如卤素、卤代烷基或烷氧基取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基，如取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基。
在另一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的杂环烷基，如取代的哌啶。
在另一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂中的R3和R4是H。
在另一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂不包括8,9-二氢-8-氧-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8,9-二氢-8-氧-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8,9-二氢-8-氧-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-氰基苯基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-硝基苯基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苯甲基-2-(4-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苯基甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺、或2-甲基-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。
在另一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂不包括其中R2是取代的呋喃糖苷的化合物。
在另一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂不包括其中R2是取代或未取代的呋喃糖苷的化合物。
在另一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂不包括(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-C-甲基核苷。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(IIb)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
是-C(R2)＝CH-NH-或–N(R2)-CH＝N-；
R1是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；
R2是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；且
R3和R4独立的为H或C1-8烷基。
在一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的环烷基，如取代或未取代的环戊基。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基，如-CH2C6H5。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的R2是未取代的C1-8烷基，如未取代的甲基。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的芳基，如卤素、卤代烷基或烷氧基取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基，如取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的杂环烷基，如取代的哌啶。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的R3和R4是H。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的是-C(R2)＝CH-NH-且R2是取代的芳基，如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的是–N(R2)-CH＝N-且R2是取代的芳基，如取代的苯基。
在另一实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，如苯基，且R2是取代的芳基，如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包括9-苯甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺、9-[2,3-双[(苯甲酰氧基)甲基]环丁基]-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苯甲基-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-(丙-1-烯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-苯基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羟基丙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羟基丙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苯基甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺、2-甲基-9-苯基甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺或2-甲基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-甲酰胺。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包括其中当是-N(R2)-CH＝N-时R2是取代的环丁基的化合物。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包括其中当是-N(R2)-CH＝N-时R2是取代的呋喃糖苷的化合物。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包括其中当是-C(R2)＝CH-NH-时R2是取代的嘧啶的化合物。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包括其中当是-N(R2)-CH＝N-时R2是取代的氧杂环丁烷(oxetane)的化合物。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包括其中当是-N(R2)-CH＝N-时R2是取代的环戊基或杂环戊基的化合物。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(IIc)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
R1是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；
R2是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；且
R3和R4独立的为H或C1-8烷基。
在一种实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉。
在另一种实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的环烷基，如取代或未取代的环戊基。
在另一种实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基，如-CH2C6H5。
在另一种实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂中的R2是未取代的C1-8烷基，如未取代的甲基。
在另一种实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的芳基，如卤素、卤代烷基或烷氧基取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基，如取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基。
在另一种实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的杂环烷基，如取代的哌啶。
在另一种实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂中的R3和R4是H。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(IId)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
R1是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；
R2是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；且
R3和R4独立的为H或C1-8烷基。
在一种实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉。
在另一种实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的环烷基，如取代或未取代的环戊基。
在另一种实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基，如-CH2C6H5。
在另一种实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂中的R2是未取代的C1-8烷基，如未取代的甲基。
在另一种实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的芳基，如卤素、卤代烷基或烷氧基取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基，如取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基。
在另一种实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的杂环烷基，如取代的哌啶。
在另一种实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂中的R3和R4是H。
代表性的式(II)的TOR激酶抑制剂包括表B的化合物。
表B
9-苯甲基-8-氧-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
N-甲基-8-氧-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
8-氧-9-苯基-2-(吡啶-2-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-氯吡啶-3-基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
N,N-二甲基-8-氧-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-甲基-8-氧-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧-9-邻-甲苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲哚-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲哚-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基吡啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,6-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-环庚基-8-氧-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(喹啉-5-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-环戊基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(3-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧-9-(4-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-苯甲基-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧-9-(2-(三氟甲氧基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,4-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(3-硝基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(3-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(5-氟吡啶-3-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1-苯甲基哌啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
苯甲基4-(6-氨甲酰基-8-氧-2-(吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-羧酸盐；
9-环己基-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-苯基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺；
6-氧-8-苯基-2-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-甲酰胺；
6-氧-8-苯基-2-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-甲酰胺；
2-(3-氨基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-环戊基-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-叔-丁基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
[2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧(7-氢嘌呤-6-基)]-N-甲基甲酰胺；
2-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺；
[2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧(7-氢嘌呤-6-基)]-N,N-二甲基甲酰胺；
2-(3-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-羟基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-羟基环己基)-8-氧-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-羟基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-羟基环己基)-8-氧-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-异丙基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
4-(6-氨甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯；
2-(2-氯-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氰基-苯基)-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
4-[6-氨甲酰基-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]-苯甲酸；
3-(6-氨甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯；
3-(6-氨甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸；
2-(3-羟基苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氨甲酰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-乙基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,5-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-氨甲酰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,6-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲唑-5-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,3-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[4-(羟甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(羟甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氟-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-氟-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[4-(1-羟基-异丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(1-羟基-异丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,4-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(4-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氯苯基)-8-氧-2-(3-吡啶基)-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
8-氧-2-(3-吡啶基)-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2，3，4-三氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑并-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(乙酰基氨基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-6-氧-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-吡唑-4-基-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-吡唑-3-基-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(4-氨基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(二氟甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑并-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-氟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-苯并咪唑-6-基-8-氧-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(5-氯吡啶-3-基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
反式-4-(6-氨甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)环己基氨基甲酸盐/酯；
(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(顺式)-4-(6-氨甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)环己基氨基甲酸盐/酯；
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氯吡啶-3-基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-羟基吡啶-3-基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基乙基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(二苯基-2-基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-9-(2-氟苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-(羟甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-(羟甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-叔-丁基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧-9-(2-苯氧基苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲唑-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基吡啶-3-基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-环己基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-异丙基苯基)-8-氧-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲哚-5-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(环己基甲基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-异丁基-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-甲氧基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(顺式-4-甲氧基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧-9-(5,6,7,8-四氢萘乙烯-1-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-9-环己基-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(1H-吲哚-4-基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-环己基-2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-环戊基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧-9-(哌啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-环己基-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-苯并咪唑-6-基-9-(反式-4-甲氧基环己基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(氨基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(顺式-4-(甲氧基甲基)环己基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-氨基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(2-异丁基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(R)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-9-(四氢呋喃-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(S)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-9-(四氢呋喃-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-(氨基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,3-***-5-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)环己基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；和
9-(2-异丙基苯基)-2-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺，
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(III)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
R1是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂环烷基；
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的环烷基烷基；
R3和R4各自独立地为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基烷基，或R3和R4与其连接的原子一起形成取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环；
或R2与R3和R4之一与其连接的原子一起形成取代或未取代的杂环，
其中在某些实施方式中，TOR激酶抑制剂不包括下述化合物，即：
6-(4-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-***-5-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
或，
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-***-5-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
在式(III)化合物的一些实施方式中，R1是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在一种实施方式中，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、或吡唑基，各自可选地是取代的。在一些实施方式中，R1是被一个或多个独立地选自由下述组成的组的取代基取代的苯基：取代或未取代的C1-8烷基(例如，甲基)、取代或未取代的杂环(例如，取代或未取代的***基或吡唑基)、卤素(例如，氟)、氨基羰基、氰基、羟基烷基(例如，羟基丙基)和羟基。在其他实施方式中，R1是被一个或多个独立地选自由下述组成的组的取代基取代的吡啶基：取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的杂环(例如，取代或未取代的***基)、卤素、氨基羰基、氰基、羟基烷基、-OR，和-NR2，其中每个R独立地是H或取代或未取代的C1-4烷基。在其他实施方式中，R1是1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，各自可选地被一个或多个独立地选自由下述组成的组的取代基取代：取代或未取代的C1-8烷基和-NR2，其中每个R独立地是H或取代或未取代的C1-4烷基。
在式(III)化合物的一些实施方式中，R1是
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基(例如，甲基)；R’在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-4烷基、卤素(例如，氟)、氰基、-OR、或-NR2；m是0-3；并且n是0-3。本领域技术人员应理解，任何取代基R’可以连接至该稠环***的任何环的任何合适的原子。本领域技术人员也应理解，R1的连接键(以等分的波浪线表示)可以连接至该稠环***的任何环的任何原子。
在式(III)化合物的一些实施方式中，R1是
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基；R'在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-4烷基、卤素、氰基、-OR，或-NR2；m是0-3；并且n是0-3。
在式(III)化合物的一些实施方式中，R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的C1-4烷基-杂环、取代或未取代的C1-4烷基-芳基或取代或未取代的C1-4烷基-环烷基。例如，R2是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(C1-4烷基)-苯基、(C1-4烷基)-环丙基、(C1-4烷基)-环丁基、(C1-4烷基)-环戊基、(C1-4烷基)-环己基、(C1-4烷基)-吡咯烷基、(C1-4烷基)-哌啶基，(C1-4烷基)-哌嗪基、(C1-4烷基)-吗啉基、(C1-4烷基)-四氢呋喃基、或(C1-4烷基)-四氢吡喃基，每个可选地被取代。
在其他实施方式中，R2是H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)，
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基(例如，甲基)；R’在每次出现时独立地为H、-OR、氰基或取代或未取代的C1-4烷基(例如，甲基)；且p为0-3。
在一些该实施方式中，R2是H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)，
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-2烷基；R'在每次出现时独立地为H、-OR、氰基或取代或未取代的C1-2烷基；且p为0-1。
在式(III)化合物的一些实施方式中，R2和R3和R4之一与其连接的原子一起形成取代或未取代的杂环。例如，在一些实施方式中，式(III)化合物是
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基；R”是H、OR或取代或未取代的C1-4烷基；且R1按本文定义。
在式(III)化合物的一些实施方式中，R3和R4均为H。在其它实施方式中，R3和R4之一是H且另一个不是H。在其它实施方式中，R3和R4之一是C1-4烷基(例如，甲基)且另一个是H。在其它实施方式中，R3和R4均为C1-4烷基(例如，甲基)。
在一些前述实施方式中，R1是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。例如，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H--咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、或吡唑基，各自可选地是取代的。在一些实施方式中，R1是被一个或多个独立地选自由下述组成的组的取代基取代的苯基：取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的杂环、卤素、氨基羰基、氰基、羟基烷基和羟基。在其它实施方式中，R1是被一个或多个独立地选自由下述组成的组的取代基取代的吡啶基：氰基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的杂环、羟基烷基、卤素、氨基羰基、-OR和-NR2，其中每个R独立地是H或取代或未取代的C1-4烷基。在其它实施方式中，R1是1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，其可选地被一个或多个独立地选自由下述组成的组的取代基取代：取代或未取代的C1-8烷基和-NR2，其中R独立地是H或取代或未取代的C1-4烷基。
在某些实施方式中，式(III)的化合物具有本文所示的R1基团和本文所示的R2基团。
在式(III)化合物的一些实施方式中，10μM浓度的化合物以至少约50％抑制mTOR、DNA-PK或PI3K或其组合。式(III)的化合物可在任何合适的分析***中被显示为上述激酶的抑制剂。
代表性的式(III)的TOR激酶抑制剂包括表C的化合物。
表C。
6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-4-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-4-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-4-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-4-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-4-乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-乙基-6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(2-甲氧基乙基)-6-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-(1H-1,2,4-***-5-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
5-(8-(2-甲氧基乙基)-6-氧-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶甲酰胺；
3-(6-氧-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-(6-氧-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲腈；
5-(8-(反式-4-甲氧基环己基)-6-氧-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲唑-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-乙基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲哚-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲哚-5-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(4-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1'-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1'H-螺[环戊烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1'-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1'H-螺[环丁烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
4-(环丙基甲基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1'H-螺[环戊烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1'H-螺[环丁烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲唑-5-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(6-氧-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
4-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-乙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(顺式-4-甲氧基环己基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(反式-4-甲氧基环己基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(2-甲氧基乙基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(6-(4H-1,2,4-***-3-基)-3-吡啶基)-6,11,4a-三氢吗啉代[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
5-(8-(顺式-4-甲氧基环己基)-6-氧-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶腈；
6-(6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙酰基)-6,11,4a-三氢哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氢哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-6,11,4a-三氢哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
4-(环戊基甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(6-(4H-1,2,4-***-3-基)-2-甲基-3-吡啶基)-6,11,4a-三氢吗啉代[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
4-(反式-4-羟基环己基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(顺式-4-羟基环己基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(环戊基甲基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-新戊基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-异丁基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3-甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(哌啶-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-3-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)-2-甲基苯基)(3aS,2R)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷并[1,2-e]吡嗪-4-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)-2-甲基苯基)(2R,3aR)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷并[1,2-e]吡嗪-4-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)-2-甲基苯基)(2S,3aR)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷并[1,2-e]吡嗪-4-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)-2-甲基苯基)(2S,3aS)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷并[1,2-e]吡嗪-4-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)-2-甲基苯基)-3-甲基-6,11,4a-三氢哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-6,11,4a-三氢吗啉代[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氢哌啶并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-吗啉代乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-苯乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-苯基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-[6-(1-羟基-异丙基)-3-吡啶基]-6,11,4a-三氢吗啉代[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-氨基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑并-5-基)-4-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氢吗啉代[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑并-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)-2-甲基苯基)-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷并[1,2-e]吡嗪-4-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑并-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；和
6-(4-(1H-1,2,4-***-5-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(IV)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
R1是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂环烷基；
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的环烷基烷基；
R3是H或取代或未取代的C1-8烷基，
其中在某些实施方式中，TOR激酶抑制剂不包括7-(4-羟基苯基)-1-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，如下所示：
在式(IV)化合物的一些实施方式中，R1是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。例如，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、或吡唑基，各自可选地是取代的。在一些实施方式中，R1是被一个或多个独立地选自由下述组成的组的取代基取代的苯基：取代或未取代的C1-8烷基(例如，甲基)、取代或未取代的杂环(例如，取代或未取代的***基或吡唑基)、氨基羰基、卤素(例如，氟)、氰基、羟基烷基和羟基。在其它实施方式中，R1是被一个或多个独立地选自由下述组成的组的取代基取代的吡啶基：取代或未取代的C1-8烷基(例如，甲基)、取代或未取代的杂环(例如，取代或未取代的***基)、卤素、氨基羰基、氰基、羟基烷基(例如，羟基丙基)、-OR，和-NR2，其中每个R独立地是H或取代或未取代的C1-4烷基。在一些实施方式中，R1是1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，其可选地被一个或多个独立地选自由下述组成的组的取代基取代：取代或未取代的C1-8烷基和-NR2，其中R独立地是H或取代或未取代的C1-4烷基。
在一些实施方式中，R1是
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基(例如，甲基)；R’在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-4烷基(例如，甲基)、卤素(例如，氟)、氰基、-OR，或-NR2；m是0-3；并且n是0-3。本领域技术人员应理解，任何取代基R’可以连接至该稠合环***的任何环的任何合适的原子。
在式(IV)化合物的一些实施方式中，R1是
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基；R’在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-4烷基、卤素、氰基、-OR或-NR2；m是0-3；并且n是0-3。
在式(IV)化合物的一些实施方式中，R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的C1-4烷基-杂环、取代或未取代的C1-4烷基-芳基或取代或未取代的C1-4烷基-环烷基。例如，R2是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(C1-4烷基)-苯基、(C1-4烷基)-环丙基、(C1-4烷基)-环丁基、(C1-4烷基)-环戊基、(C1-4烷基)-环己基、(C1-4烷基)-吡咯烷基、(C1-4烷基)-哌啶基，(C1-4烷基)-哌嗪基、(C1-4烷基)-吗啉基、(C1-4烷基)-四氢呋喃基、或(C1-4烷基)-四氢吡喃基，每个可选地被取代。
在其他实施方式中，R2是H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)，
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基(例如，甲基)；R’在每次出现时独立地为H、-OR、氰基或取代或未取代的C1-4烷基(例如，甲基)；且p为0-3。
在式(IV)化合物的其它实施方式中，R2是H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)，
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-2烷基；R’在每次出现时独立地为H、-OR、氰基或取代或未取代的C1-2烷基；且p为0-1。
在式(IV)化合物的其它实施方式中，R3是H。
在本文描述的一些实施方式中，R1是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。例如，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、或吡唑基，各自可选地是取代的。在一些实施方式中，R1是被一个或多个独立地选自由下述组成的组的取代基取代的苯基：取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的杂环、氨基羰基、卤素、氰基、羟基烷基和羟基。在其它实施方式中，R1是被一个或多个独立地选自由下述组成的组的取代基取代的吡啶基：C1-8烷基、取代或未取代的杂环、卤素、氨基羰基、氰基、羟基烷基、-OR和-NR2，其中每个R独立地是H或取代或未取代的C1-4烷基。在其它实施方式中，R1是1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，其可选地被一个或多个独立地选自由下述组成的组的取代基取代：取代或未取代的C1-8烷基和-NR2，其中R独立地是H或取代或未取代的C1-4烷基。
在某些实施方式中，式(IV)的化合物具有本文所示的R1基团和本文所示的R2基团。
在式(IV)化合物的一些实施方式中，10μM浓度的化合物以至少约50％抑制mTOR、DNA-PK或PI3K或其组合。式(IV)的化合物可在任何合适的分析***中被显示为上述激酶的抑制剂。
代表性的式(IV)的TOR激酶抑制剂包括表D的化合物。
表D
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-苯并[d]咪唑并-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲哚-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-羟基吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
5-(8-异丙基-7-氧-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-羟基吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(嘧啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(1H-吲唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-甲基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(8-(反式-4-甲氧基环己基)-7-氧-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡啶-1-氧化物；
4-甲基-5-(7-氧-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡啶酰胺；
5-(8-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-氧-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
7-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反式-4-甲氧基环己基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3-((7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-2-氧-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-基)甲基)苯甲腈；
1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3-(7-氧-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
5-(8-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-氧-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
3-((7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氧-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-基)甲基)苯甲腈；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反式-4-羟基环己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(顺式-4-羟基环己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反式-4-羟基环己基)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(顺式-4-羟基环己基)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(7-氧-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
7-(1H-吲唑-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲哚-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑并-6-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(7-甲基-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑并-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-苯甲基-7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反式-4-甲氧基环己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(环戊基甲基)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-7-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-7-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑并-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑并-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑并-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(1H-1,2,4-***-5-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(1-羟基丙烷-2-基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；和
1-(2-羟基乙基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药。
5.3制备TOR激酶抑制剂的方法
TOR激酶抑制剂可以通过标准的公知合成方法来获得，参见例如，March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992。用于制备式(III)的化合物及其中间产物的起始原料是可商购获得的或可利用可商购获得的原料用已知合成方法和试剂来制备的。
制备式(I)的化合物的具体方法公开于2011年7月19日公布的美国专利号7,981,893，其整体并入本文作为参考。制备式(II)的化合物的具体方法公开于2011年6月28日公布的美国专利号7,968,556，其整体并入本文作为参考。制备式(III)和式(IV)的化合物的具体方法公开于2012年2月7日公布的美国专利号8,110,578和2010年10月25日提交的美国公开号2011/0137028，其整体并入本文作为参考。
5.4使用方法
本文提供了用于治疗或预防晚期非小细胞肺癌的方法，包括向患有晚期非小细胞肺癌的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂和有效量的埃罗替尼或胞苷类似物。在某些实施方式中，胞苷类似物是口服阿扎胞苷。在某些实施方式中，晚期非小细胞肺癌是非小细胞肺癌、IIIB期非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌。在某些实施方式中，患者在至少一次标准治疗中失败。在一种实施方式中，标准抗癌剂是化疗或EGFR抑制剂(例如，埃罗替尼)治疗。在一种实施方式中，晚期非小细胞肺癌是EGFR抑制剂(例如，抗埃罗替尼)耐受性的。在一种这种实施方式中，晚期非小细胞肺癌的特征为EGFR抑制剂抗性突变，例如，T790M EGFR突变。在另一种实施方式中，晚期非小细胞肺癌具有EGFR活化突变，例如，L858R EGFR突变。在一些实施方式中，该方法进一步包括筛选患者的非小细胞肺癌的EGFR抑制剂抗性突变，例如，埃罗替尼抗性突变。在其他实施方式中，该方法进一步包括筛选患者的非小细胞肺癌的EGFR活化突变。
本文还提供了预测用TOR激酶抑制剂联合埃罗替尼或胞苷类似物治疗患有晚期非小细胞肺癌的患者的疗效的方法，包括获得该患者的癌症样本，并筛选所述患者癌症中EGFR突变的存在，其中存在突变即预测了用TOR激酶抑制剂联合埃罗替尼或胞苷类似物进行治疗的疗效。在一种这种实施方式中，该突变是活化突变。在另一种实施方式中，该突变导致EGFR抑制剂抗性。如本领域公知的，筛选EGFR突变可通过例如EGFR基因测序进行。
在某些实施方式中，本文提供了实现完全应答、部分应答或病情稳定的实体瘤疗效评价标准(例如，RECIST 1.1)的方法，包括向患有晚期非小细胞肺癌的患者给予有效量的埃罗替尼或胞苷类似物联用的有效量的TOR激酶抑制剂。在某些实施方式中，胞苷类似物是口服阿扎胞苷。
在某些实施方式中，本文提供了用于增加患有晚期非小细胞肺癌的患者的无肿瘤进展生存率方法，包括向所述患者给予与有效量的埃罗替尼或胞苷类似物联用的有效量的TOR激酶抑制剂。在某些实施方式中，胞苷类似物是口服阿扎胞苷。
在一种实施方式中，本文提供了用于预防或延缓患者中进行性疾病的实体瘤疗效评价标准(例如，RECIST 1.1)的方法，包括向患有晚期非小细胞肺癌的患者给予与有效量的埃罗替尼或胞苷类似物联用的有效量的TOR激酶抑制剂。在某些实施方式中，胞苷类似物是口服阿扎胞苷。在一种实施方式中，进行性疾病的预防或延缓以靶病变总尺寸变化为特征或通过靶病变总尺寸变化来实现，该变化例如与治疗前相比为-30％至+20％。在另一种实施方式中，靶病变的尺寸变化是总尺寸减少超过30％，例如，与治疗前相比靶病变尺寸减少超过50％。在另一种实施方式中，进行性疾病的预防以通过与治疗前相比非靶病变体积减小或进展延缓为特征或者通过与治疗前相比非靶病变体积减小或进展延缓来实现。在一种实施方式中，该预防通过与治疗前相比靶病变数量减少来实现或以其为特征。在另一种实施方式中，该预防通过与治疗前相比非靶病变数量或质量减少来实现或以其为特征。在一种实施方式中，该预防通过与治疗前相比靶病变不存在或消失来实现或以其为特征。在另一实施方式中，该预防通过与治疗前相比非靶病变不存在或消失来实现或以其为特征。在另一种实施方式中，该预防通过与治疗前相比预防新病灶来实现或以其为特征。在另一种实施方式中，该预防通过与治疗前相比对疾病进展的临床征兆或症状(如癌症相关的恶病质或疼痛增加)的预防来实现或以其为特征。
在某些实施方式中，本文提供了用于在患者中使靶病变的体积比治疗前减小的方法，包括向患有晚期非小细胞肺癌的患者给予与有效量的埃罗替尼或胞苷类似物联用的有效量的TOR激酶抑制剂。在某些实施方式中，胞苷类似物是口服阿扎胞苷。
在某些实施方式中，本文提供了用于在患者中使非靶病变的体积比治疗前减小的方法，包括向患有晚期非小细胞肺癌的患者给予与有效量的埃罗替尼或胞苷类似物联用的有效量的TOR激酶抑制剂。在某些实施方式中，胞苷类似物是口服阿扎胞苷。
在某些实施方式中，本文提供了用于在患者中实现靶病变数量比治疗前减少的方法，包括向患有晚期非小细胞肺癌的患者给予与有效量的埃罗替尼或胞苷类似物联用的有效量的TOR激酶抑制剂。在某些实施方式中，胞苷类似物是口服阿扎胞苷。
在某些实施方式中，本文提供了用于在患者中实现非靶病变数量比治疗前减少的方法，包括向患有晚期非小细胞肺癌的患者给予与有效量的埃罗替尼或胞苷类似物联用的有效量的TOR激酶抑制剂。在某些实施方式中，胞苷类似物是口服阿扎胞苷。
在某些实施方式中，本文提供了用于在患者中实现全部靶病变不存在的方法，包括向患有晚期非小细胞肺癌的患者给予与有效量的埃罗替尼或胞苷类似物联用的有效量的TOR激酶抑制剂。在某些实施方式中，胞苷类似物是口服阿扎胞苷。
在某些实施方式中，本文提供了用于在患者中实现全部非靶病变不存在的方法，包括向患有晚期非小细胞肺癌的患者给予与有效量的埃罗替尼或胞苷类似物联用的有效量的TOR激酶抑制剂。在某些实施方式中，胞苷类似物是口服阿扎胞苷。
在某些实施方式中，本文提供了用于治疗非小细胞肺癌的方法，该方法包括向患有晚期非小细胞肺癌的患者给予与有效量的埃罗替尼或胞苷类似物联用的有效量的TOR激酶抑制剂，其中该治疗使得实现按照实体瘤疗效评价标准(例如，RECIST 1.1)测定的完全应答、部分应答或病情稳定。
在某些实施方式中，本文提供了用于治疗非小细胞肺癌的方法，该方法包括向患有晚期非小细胞肺癌的患者给予与有效量的埃罗替尼或胞苷类似物联用的有效量的TOR激酶抑制剂，其中该治疗使得相对于治疗前靶病变体积减小、非靶病变体积减小、和/或不存在新的靶和/或非靶病变。
在某些实施方式中，本文提供了用于治疗非小细胞肺癌的方法，该方法包括向患有晚期非小细胞肺癌的患者给予与有效量的埃罗替尼或胞苷类似物联用的有效量的TOR激酶抑制剂，其中该治疗导致预防或延缓临床进展，如癌症相关的恶病质或疼痛增加。
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗非小细胞肺癌的方法，该方法包括向患有晚期非小细胞肺癌的患者给予与有效量的埃罗替尼或胞苷类似物联用的有效量的TOR激酶抑制剂，其中该治疗导致对疾病进展的抑制、对肿瘤生长的抑制、原发肿瘤的减小、肿瘤相关症状的减轻、对肿瘤分泌因子的抑制(包括肿瘤分泌激素，如对类癌综合征有作用的那些)、原发瘤或继发瘤的延迟表现、原发瘤或继发瘤的减缓发展、原发瘤或继发瘤的减少出现、疾病副效应的减缓或降低严重性、停滞的肿瘤生长和肿瘤退化、增加的疾病进展时间(TTP)、增加的无进展生存率(PFS)、和/或增加的总体生存率(OS)等等的一种或多种。
在一些实施方式中，TOR激酶抑制剂是如本文描述的化合物。在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂是化合物1(本文所示的TOR激酶抑制剂，其具有分子式C21H27N5O3)。在一种实施方式中，化合物1是7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并-[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
与埃罗替尼或胞苷类似物联合给药的TOR激酶抑制剂可进一步结合放疗或手术。在某些实施方式中，对正在经历放疗的患者、之前经历过放疗的患者或将要进行放疗的患者实施TOR激酶抑制剂与埃罗替尼或胞苷类似物的联合给药。在某些实施方式中，对经历过手术(如肿瘤切除术)的患者实施TOR激酶抑制剂与埃罗替尼或胞苷类似物的联合给药。在某些实施方式中，胞苷类似物是口服阿扎胞苷。
本文进一步提供了对之前已经进行过晚期非小细胞肺癌治疗的患者、以及之前未进行治疗的患者进行治疗的方法。本文进一步提供了对之前已经经历过手术以期治疗晚期非小细胞肺癌的患者、以及之前未进行过手术的患者进行治疗的方法。由于晚期非小细胞肺癌患者具有异质性临床表现和改变的临床结果，因此对患者给予的治疗可以根据他/她的预后进行改变。有经验的临床医师能够容易地判断可被有效地用于治疗患有晚期非小细胞肺癌的个体患者的具体第二试剂、手术类型和基于非药物的标准治疗类型，而无需进行过度实验。
在某些实施方式中，按周期向患者给予TOR激酶抑制剂与胞苷类似物或埃罗替尼联用。周期性治疗涉及给予活性剂一段时间，然后休息一段时间，并重复该顺序给药。周期性治疗能够减少耐药性的发展，避免或减少副作用，和/或改进治疗效果。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂与胞苷类似物或埃罗替尼联用每天以单一剂量或分次剂量给药约3天、约5天、约1周、约2周、约3周、约4周(例如，28天)、约5周、约6周、约7周、约8周、约10周、约15周、或约20周，然后休息约1天至约10周。在一种实施方式中，本文提供的方法预期周期性治疗为约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约8周、约10周、约15周、或约20周。在一些实施方式中，TOR激酶抑制剂与胞苷类似物或埃罗替尼的联用每天以单一剂量或分次剂量给药约3天、约5天、约1周、约2周、约3周、约4周(例如，28天)、约5周、或约6周，并休息约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、29、或30天。在一些实施方式中，休息期为1天。在一些实施方式中，休息期为3天。在一些实施方式中，休息期为7天。在一些实施方式中，休息期为14天。在一些实施方式中，休息期为28天。剂量周期的频率、数量和时长可增加或减少。
在一种实施方式中，本文提供的方法包括：i)向受试给予第一每日剂量的TOR激酶抑制剂与胞苷类似物或埃罗替尼联用；ii)可选地休息至少一天的一段时间，其中不向受试者给予胞苷类似物或埃罗替尼；iii)向受试者给药第二剂量的TOR激酶抑制剂与胞苷类似物或埃罗替尼联用；和iv)重复步骤ii)至iii)多次。
在一种实施方式中，本文提供的方法包括在第1天向受试者给药一剂量的胞苷类似物或埃罗替尼，然后在第2天和随后的天数中向受试者给予TOR激酶抑制剂与胞苷类似物或埃罗替尼的联用。
在某些实施方式中，TOR激酶抑制剂与胞苷类似物或埃罗替尼联用连续给药约1周至约52周。在某些实施方式中，TOR激酶抑制剂与胞苷类似物或埃罗替尼联用连续给药约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11，或12个月。在某些实施方式中，TOR激酶抑制剂与胞苷类似物或埃罗替尼联用连续给药约7、约14、约21、约28、约35、约42、约84或约112天。
在某些实施方式中，当TOR激酶抑制剂与胞苷类似物联合给药时，TOR激酶抑制剂连续给药28天，而胞苷类似物连续给药21天然后7天不给药胞苷类似物。在一种实施方式中，在28天的周期中，在第1天单独给药胞苷类似物，在第2-21天联合给药胞苷类似物和TOR激酶抑制剂，以及在第22-28天单独给药TOR激酶抑制剂。在一些该实施方式中，从第2个循环开始胞苷类似物和TOR激酶抑制剂均在第1天给药，胞苷类似物连续给药至第21天，而TOR激酶抑制剂连续给药至第28天。如上所述的28天周期可根据需要一直持续如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月或更久。
在某些实施方式中，当TOR激酶抑制剂与胞苷类似物联合给药时，在28天的周期中，胞苷类似物在第1-7天单独给药而TOR激酶抑制剂在第8-28天单独给药。所述的28天周期可根据需要一直持续如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月或更久。
在某些实施方式中，当TOR激酶抑制剂与胞苷类似物联合给药时，TOR激酶抑制剂以约5mg至约50mg(如约10mg、约15mg、约30mg或约45mg)的量给药，而胞苷类似物以约50mg至约350mg(如约100mg、约200mg或约300mg)的量给药。在某些实施方式中，约10mg的TOR激酶抑制剂与约100mg、约200mg或约300mg的胞苷类似物联合给药。在某些实施方式中，约15mg的TOR激酶抑制剂与约100mg、约200mg或约300mg的胞苷类似物联合给药。在某些实施方式中，约30mg的TOR激酶抑制剂与约100mg、约200mg或约300mg的胞苷类似物联合给药。在某些实施方式中，约45mg的TOR激酶抑制剂与约100mg、约200mg或约300mg的胞苷类似物联合给药。
在某些实施方式中，当TOR激酶抑制剂与胞苷类似物联合给药时，TOR激酶抑制剂:胞苷类似物的比率为约1:1至约1:10。在某些实施方式中，当TOR激酶抑制剂与胞苷类似物联合给药时，TOR激酶抑制剂:胞苷类似物的比率为小于约1:1、小于约1:3或小于约1:10。在某些实施方式中，当TOR激酶抑制剂与胞苷类似物联合给药时，TOR激酶抑制剂:胞苷类似物的比率为约1:1、约1:3或约1:10。
在某些实施方式中，当TOR激酶抑制剂与埃罗替尼联合给药时，TOR激酶抑制剂以约5mg至约50mg(如约10mg、约15mg、约30mg或约45mg)的量给药，而埃罗替尼以约50mg至约200mg(如约75mg、约100mg或约150mg)的量给药。在某些实施方式中，约10mg的TOR激酶抑制剂与约75mg、约100mg或约150mg的埃罗替尼联合给药。在某些实施方式中，约15mg的TOR激酶抑制剂与约75mg、约100mg或约150mg的埃罗替尼联合给药。在某些实施方式中，约30mg的TOR激酶抑制剂与约75mg、约100mg或约150mg的埃罗替尼联合给药。在某些实施方式中，约45mg的TOR激酶抑制剂与约75mg、约100mg或约150mg的埃罗替尼联合给药。
在某些实施方式中，当TOR激酶抑制剂与埃罗替尼联合给药时，TOR激酶抑制剂:埃罗替尼的比率为约1:1至约1:30。在某些实施方式中，当TOR激酶抑制剂与埃罗替尼联合给药时，TOR激酶抑制剂:埃罗替尼的比率为小于约1:1、小于约1:10或小于约1:30。在某些实施方式中，当TOR激酶抑制剂与埃罗替尼联合给药时，TOR激酶抑制剂:埃罗替尼的比率为约1:1、约1:10或约1:30。
在一些实施方式中，当TOR激酶抑制剂与埃罗替尼联合给药时，TOR激酶抑制剂和埃罗替尼空腹摄入，例如餐前至少1小时和餐后至少2小时。
5.5药物组合物和给药途径
本文提供了包含有效量的TOR激酶抑制剂和有效量的埃罗替尼或胞苷类似物的组合物，以及包含有效量的TOR激酶抑制剂和埃罗替尼或胞苷类似物以及药学可接受的载体或溶媒的组合物。在某些实施方式中，胞苷类似物是口服阿扎胞苷。
在一些实施方式中，本文描述的药物组合物适合于口服、肠胃外、粘膜、透皮或局部给药。
所述TOR激酶抑制剂可以以常规制剂形式经口或肠胃外给药于患者，例如胶囊、微胶囊、片剂、颗粒剂、粉剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂和糖浆剂。合适的剂型可以通过使用的常规有机或无机添加剂的方法来制备，所述添加剂例如赋形剂(例如，蔗糖、淀粉、甘露糖、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙或碳酸钙)、粘结剂(例如，纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、***胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如、淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石粉或月桂醇硫酸钠)、矫味剂(例如，柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橘子粉)、防腐剂(例如，苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、羟苯甲酯或羟苯丙酯)、稳定剂(例如，柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、悬浮剂(例如，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如，羟丙甲纤维素)、稀释剂(例如，水)、和底蜡(例如、可可油、白凡士林或聚乙二醇)。药物组合物中TOR激酶抑制剂的有效量可以是在能实现期望的效果的水平；例如，约0.005mg/kg患者体重至约10mg/kg患者体重，以口服或肠胃外给药的单位剂量。
向患者给药的TOR激酶抑制剂的剂量和埃罗替尼或胞苷类似物的剂量可以在很大范围内变化并可以遵从保健医师的判断。通常，TOR激酶抑制剂、埃罗替尼和胞苷类似物可以每天向患者给药1至4次，以约0.005mg/kg患者体重至约10mg/kg患者体重的剂量，但上述剂量可以根据患者的年龄、体重和用药情况以及给药类型而适当地改变。在一种实施方式中，所述剂量是约0.01mg/kg患者体重至约5mg/kg患者体重、约0.05mg/kg患者体重至约1mg/kg患者体重、约0.1mg/kg患者体重至约0.75mg/kg患者体重或者约0.25mg/kg患者体重至约0.5mg/kg患者体重。在一种实施方式中，每天给药一次剂量。在任何情况下，TOR激酶抑制剂的给药剂量取决于诸如活性组分的可溶性、所用的剂型和给药途径等因素。
在另一种实施方式中，本文提供了用于治疗或预防晚期非小细胞肺癌的方法，包括向有需要的患者给予约0.375mg/天至约750mg/天、约0.75mg/天至约375mg/天、约3.75mg/天至约75mg/天、约7.5mg/天至约55mg/天或约18mg/天至约37mg/天的TOR激酶抑制剂联合埃罗替尼或胞苷类似物。
在另一种实施方式中，本文提供了用于治疗或预防晚期非小细胞肺癌的方法，包括向有需要的患者给予约1mg/天至约1200mg/天、约10mg/天至约1200mg/天、约100mg/天至约1200mg/天、约400mg/天至约1200mg/天、约600mg/天至约1200mg/天、约400mg/天至约800mg/天或约600mg/天至约800mg/天的TOR激酶抑制剂联合埃罗替尼或胞苷类似物。在一种具体实施方式中，本文公开的方法包括向有需要的患者给予10mg/天、15mg/天、30mg/天、45mg/天、100mg/天、200mg/天、300mg/天、400mg/天、600mg/天或800mg/天的TOR激酶抑制剂联合埃罗替尼或胞苷类似物。在一种实施方式中，本文公开的方法包括向有需要的患者给予10mg/天、15mg/天、30mg/天、或45mg/天的TOR激酶抑制剂联合埃罗替尼或胞苷类似物。
在某些实施方式中，本文提供的方法包括单独或与TOR激酶抑制剂联合给予约100mg至约400mg、约150mg至约350mg或约175mg至约325mg的胞苷类似物。在另一实施方式中，本文提供的方法包括单独或与TOR激酶抑制剂联合给予约100mg、约200mg或约300mg的胞苷类似物。在一种具体实施方式中，胞苷类似物是口服阿扎胞苷。
在另一种实施方式中，本文提供的方法包括单独或与TOR激酶抑制剂联合给予约1mg至约200mg、约10mg至约175mg或约25mg至约150mg的埃罗替尼。在另一种实施方式中，本文提供的方法包括单独或与TOR激酶抑制剂联合给予约25mg、约75mg、约100mg或约150mg的埃罗替尼。
在另一种实施方式中，本文提供了单位剂量剂型，包含约1mg至约2000mg、约1mg至约200mg、约35mg至约1400mg、约125mg至约1000mg、约250mg至约1000mg、约500mg至约1000mg、约1mg至约30mg、约1mg至约25mg或约2.5mg至约20mg的TOR激酶抑制剂，其单独使用或与埃罗替尼或胞苷类似物联用。在另一种实施方式中，本文提供了单位剂量剂型，包含1mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、45mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg的TOR激酶抑制剂，其单独使用或与埃罗替尼或胞苷类似物联用。在另一种实施方式中，本文提供了单位剂量剂型，包含约2.5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约30mg或约45mg的TOR激酶抑制剂，其单独使用或与埃罗替尼或胞苷类似物联用。
在另一种实施方式中，本文提供了单位剂量剂型，包含约25mg至约200mg、约50mg至约150mg或约75mg至约150mg的胞苷类似物，其单独使用或与TOR激酶抑制剂联用。在另一种实施方式中，本文提供了单位剂量剂型，包含约100mg的胞苷类似物，其单独使用或与TOR激酶抑制剂联用。
在另一种实施方式中，本文提供了单位剂量剂型，包含约1mg至约200mg、约10mg至约175mg或约25mg至约150mg的埃罗替尼，其单独使用或与TOR激酶抑制剂联用。在另一种实施方式中，本文提供了单位剂量剂型，包含约25mg、约100mg或约150mg的埃罗替尼，其单独使用或与TOR激酶抑制剂联用。
在一种具体实施方式中，本文提供了单位剂量剂型，包含约10mg、约15mg、约30mg、约45mg、约50mg、约75mg、约100mg或约400mg的TOR激酶抑制剂联合埃罗替尼或胞苷类似物。
在某些实施方式中，本文提供了单位剂量剂型，其中TOR激酶抑制剂:胞苷类似物的比率为约1:1至约1:10。在某些实施方式中，本文提供了单位剂量剂型，其中TOR激酶抑制剂:胞苷类似物的比率为小于约1:1、小于约1:3或小于约1:10。在某些实施方式中，本文提供了单位剂量剂型，其中TOR激酶抑制剂:胞苷类似物的比率为约1:1、约1:3或约1:10。
在某些实施方式中，本文提供了单位剂量剂型，其中TOR激酶抑制剂:埃罗替尼的比率为约1:1至约1:30。在某些实施方式中，本文提供了单位剂量剂型，其中TOR激酶抑制剂:埃罗替尼的比率为小于约1:1、小于约1:10或小于约1:30。在某些实施方式中，本文提供了单位剂量剂型，其中TOR激酶抑制剂:埃罗替尼的比率为约1:1、约1:10或约1:30。
TOR激酶抑制剂可以联合埃罗替尼或胞苷类似物每天一次，两次，三次，四次或更多次给药。
在某些实施方式中，本文提供的方法包括给予约5mg至约100mg、约5mg至约50mg、约10mg至约50mg或约15mg至约45mg的TOR激酶抑制剂联合约50mg至约200mg、约75mg至约175mg或约100mg至约150mg的埃罗替尼。在某些实施方式中，本文提供的方法包括给予约10mg、约15mg、约30mg或约45mg的TOR激酶抑制剂联合约75mg、约100mg或约150mg的埃罗替尼。
在某些实施方式中，本文提供的方法包括给予约5mg至约100mg、约5mg至约50mg、约10mg至约50mg或约15mg至约45mg的TOR激酶抑制剂联合约50至约350mg、约75mg至约350mg、约100mg至约350mg、约150mg至约350mg、约175mg至约325mg或约200mg至约300mg的胞苷类似物。在某些实施方式中，本文提供的方法包括给予约10mg、约15mg、约30mg或约45mg的TOR激酶抑制剂联合约100mg、约200mg或约300mg的胞苷类似物，如口服阿扎胞苷。
在某些实施方式中，本文提供的方法包括给予约10mg、约15mg、约30mg或约45mg的TOR激酶抑制剂联合约75mg、约100mg或约150mg的埃罗替尼。
在某些实施方式中，本文提供的方法包括给予约10mg、约15mg、约30mg或约45mg的TOR激酶抑制剂联合约100mg、约200mg或约300mg的胞苷类似物。
TOR激酶抑制剂可以由于方便的原因而联合埃罗替尼或胞苷类似物口服给药。在一种实施方式中，当口服给药时，TOR激酶抑制剂联合埃罗替尼或胞苷类似物与食物和水一起给药。在另一种实施方式中，TOR激酶抑制剂联合埃罗替尼或胞苷类似物被分散在水或果汁中(例如，苹果汁或橙汁)并作为混悬剂口服给药。在另一种实施方式中，当口服给药时，TOR激酶抑制剂联合埃罗替尼或胞苷类似物在禁食状态下给药。
所述TOR激酶抑制剂也可以与胞苷类似物联用静脉内(如静脉输液)、或皮下(如皮下注射)给药。给药模式根据保健医师的判断来确定，并且部分地取决于医学状况的位置。
在一种实施方式中，本文提供了包含TOR抑制剂联合埃罗替尼或胞苷类似物而没有其他载体、辅料或赋形剂的胶囊。
在另一种实施方式中，本文提供了包含有效量的TOR抑制剂、有效量的埃罗替尼或胞苷类似物和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物，其中药学上可接受的载体或赋形剂可以包含辅料、稀释剂或其混合物。在一种实施方式中，所述组合物是药物组合物。
所述组合物可以是片剂、咀嚼片剂、胶囊、溶液、肠胃外溶液、锭剂、栓剂或混悬剂等等的形式。组合物可以制剂为在一个剂量单位里包含每天的剂量，或每天剂量的一部分，所述剂量单位可以是单独的药片或胶囊或适宜体积的液体。在一种实施方式中，所述溶液由水溶性盐来制备，例如盐酸盐。通常，所有组合物根据药物化学上已知的方法来制备。胶囊可以通过混合TOR激酶抑制剂与合适的载体或稀释剂并在胶囊中填装合适量的该混合物来制备。通常的载体和稀释剂包括，但不限于，惰性粉末物质例如多种不同类型的淀粉，粉状纤维素，尤其是晶体或微晶纤维素，糖例如果糖、甘露糖和蔗糖、谷物粉和类似的可食用粉末。
片剂可以通过湿颗粒或通过干颗粒直接压制来制备。其剂型中通常混合了稀释剂、粘结剂、润滑剂和崩解剂和所述化合物。典型的稀释剂包括，例如，各种淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐例如氯化钠和粉状糖。粉状纤维素衍生物也是有用的。在一种实施方式中，所述药物组合物是不含乳糖的。典型的粘结剂是这样的物质，例如淀粉、明胶和糖例如乳糖、果糖、葡萄糖等等。天然或合成的树脂也是常规的，包括***胶、海藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可用作粘结剂。包含化合物1的示例性片剂见于表2和表3。
在片剂剂型中可能需要润滑剂来防止药片和冲头(punch)留在模具中。润滑剂可以选自滑顺的固体例如滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油。片剂崩解剂是当被润湿时能膨胀以使药片破碎并释放化合物的物质。崩解剂包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶和树脂。更具体地，例如，可以使用玉米和马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、离子交换树脂、海藻酸、果阿胶、柑橘渣(citrus pulp)和羧甲基纤维素、以及月桂醇硫酸钠。片剂可以被作为矫味剂和密封剂的糖包被，或用成膜保护试剂包被以改变片剂的溶解特性。所述组合物也可以制备为可咀嚼片剂，例如，通过在剂型中使用例如甘露醇的物质。
当期望TOR激酶抑制剂联合埃罗替尼或胞苷类似物作为栓剂给药时，可以使用典型的基质。可可油是常规的栓剂基质，其通过加入蜡以略微提高其熔点来进行修饰。与水易混合的栓剂基质典型地包括，各种分子量的聚乙二醇，其具有广泛应用。
TOR激酶抑制剂联合埃罗替尼或胞苷类似物的效果可以通过合适的剂型来延迟或延长。例如，可以制备TOR激酶抑制剂联合埃罗替尼或胞苷类似物的缓慢溶解的小颗粒并混入片剂或胶囊，或作为缓慢释放的可植入装置。该技术也包括制作数种不同溶解速度的小颗粒并用所述小颗粒的混合物填装胶囊。片剂或胶囊可以包被一层膜，该膜能抵抗溶解一段预期的时间。即使肠胃外制剂也可以通过使TOR激酶抑制剂联合埃罗替尼或胞苷类似物溶解或悬浮于使其在血清中能够缓慢分散的油性或乳化的赋形剂中而制成长效制剂。
在某些实施方式中，TOR激酶抑制剂以2011年12月2日提交的美国临时申请号61/566,109中示出的剂型给药，其全文引入作为参考(具体参见第22页第[0067]段至第38页第[00162]段，和第55页第[00216]段至第68页第[00226]段)。
6.实施例
6.1生物化学分析
mTOR HTR-FRET分析。下面是用于确定待测化合物的TOR激酶抑制活性的分析的实施例。将TOR激酶抑制剂溶解于DMSO并制备为10mM的储存溶液并稀释至适合于实验。试剂如下所述来制备：
“简易TOR缓冲液”(用于稀释高甘油TOR流分)：10mM Tris pH 7.4，100mM NaCl，0.1％Tween-20，1mM DTT。Invitrogen mTOR(cat#PV4753)在该缓冲液中稀释至分析浓度为0.200μg/mL。
ATP/底物溶液：0.075mM ATP，12.5mM MnCl2，50mM Hepes，pH 7.4，50mMβ-GOP，250nM微藻素LR，0.25mM EDTA，5mMDTT，和3.5μg/mL GST-p70S6。
检测试剂溶液：50mM HEPES，pH 7.4，0.01％Triton X-100，0.01％BSA，0.1mMEDTA，12.7μg/mL Cy5-αGST Amersham(Cat#PA92002V)，9ng/mLα-phospho p70S6(Thr389)(细胞信号传导小鼠单克隆#9206L)，627ng/mLα-小鼠Lance Eu(Perkin Elmer Cat#AD0077)。
向20μL的简易mTor缓冲液中加入0.5μL的DMSO中的待测化合物。将5μL的ATP/底物溶液加入20μL的简易TOR缓冲液溶液(对照)和上文制备的化合物溶液中以启动反应。在60分钟时通过加入5μL的60mM EDTA溶液来终止分析；然后加入10μL的检测试剂溶液，将混合物保持至少2小时之后读数Perkin-Elmer Envision Microplate Reader试剂盒以检测LANCE Eu TR-FRET(在320nm处激发并在495/520nm处发射)。
TOR激酶抑制剂在mTor HTR-FRET分析中测试并发现其具有活性，其中某些化合物在分析中具有的IC50低于10μM，而一些化合物具有的IC50在0.005nM和250nM之间，其他化合物具有的IC50在250nM和500nM之间，其他化合物具有的IC50在500nM和1μM之间，以及其他的化合物具有的IC50在1μM和10μM之间。
6.2基于细胞的分析
细胞系的细胞活性分析。将化合物1和第二试剂(阿扎胞苷或埃罗替尼)通过声学分配器(EDC Biosystems)加至384-孔透明底的、黑色聚苯乙烯的、TC处理的平板(Cat#3712，Corning，MA)。将化合物1和第二试剂在平板上连续稀释3倍，共10个浓度，3个不同的化合物比率一式三份。两种化合物还单独添加以确定其作为单一试剂的效果。使用DMSO(无化合物)作为100％活性和背景(无细胞)的对照。最终的分析DMSO浓度为0.2％(v/v)。测试了3个不同的组合顺序。在第一种情况下，化合物1和第二试剂同时(Sim)添加至空白平板。然后直接将细胞以优化的密度加至化合物的顶部，以保证培养3天后细胞生长处于分析的线性检测范围内。在第二种情况下，将化合物1添加至空白平板，然后立即加入细胞。24小时培养后，随后在之前的平板中加入第二试剂并且再孵育48小时(SeqM1)。从而化合物1和第二试剂的处理时间分别为72和48小时。在第三种情况下，将第二试剂添加至空平板，然后立即加入细胞。24小时培养后，随后在之前的平板中加入化合物1并且再孵育48小时(SeqM2)。从而化合物1和第二试剂的处理时间分别为48和72小时。72小时的总孵育后，用来自Promega的Cell Titer-Glo荧光细胞活性检测***(Cat#G7573，Promega，WI)按照制造商的标准操作流程评价细胞活性。将去除背景的荧光计数转换为相对于DMSO处理的对照细胞的细胞活性百分数。
使用XLFit4(IDBS，UK)通过用参数逻辑模型/反曲剂量相应模型[y＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))]拟合每个浓度下对照数据的百分数生成剂量相应曲线。为了评价2个试剂对一种细胞系的组合效果，通过比较2种试剂的组合响应与单独的2种试剂的理论相加响应对数据进行了分析。2种试剂(A和B)预期的相加效果可使用部分乘积法进行计算(Webb1961，Enzyme and Metabolic Inhibitors，New York：Academic Press)：(fu)A,B＝(fu)Ax(fu)B，其中fu＝不受处理影响的部分。当观察到组合中不受影响的部分小于(fu)A,B时，确定该组合的协同作用；而当观察到组合中不受影响的部分＝(fu)A,B时，确定该组合的加合作用。
可替代地，使用基于Chou-Talalay数学模型的联合指数(CI)的计算来评价2种试剂的组合效果。对每种单独的试剂以及组合试剂计算了IC50值，即达到50％抑制的有效剂量，并用以计算其分别的CI值。CI值显示了协同作用，如下表1所示(Chou和Talalay，1983，Trends Pharmacol.Sci.(4)450-454)。
表1
指数(CI) 描述
<0.1 非常强的协同作用
0.1-0.3 强协同作用
0.3-0.7 协同作用
0.7-0.85 中度协同作用
0.85-0.90 轻微协同作用
0.90-1.10 近乎相加
1.10-1.20 轻微拮抗作用
1.20-1.45 中度拮抗作用
1.45-3.3 拮抗作用
3.3-10 强拮抗作用
>10 非常强的拮抗作用
表2-4和图1-4中列出了结果(CI值)。对于很多化合物1+阿扎胞苷和化合物1+埃罗替尼的组合观察到协同作用。
表2：同时添加化合物
表3：首先添加化合物1然后添加第二试剂(SeqM1)
表4：首先添加第二试剂然后添加化合物1(SeqM2)
如表和图中所示，5-阿扎胞苷和埃罗替尼在体外在多种NSCLC细胞系中均表现出与化合物1的协同作用。添加顺序影响化合物1和5-阿扎胞苷组合的组合效果。当5-阿扎胞苷在用化合物1处理之前添加时，观察到最佳的组合效果。对于化合物1和埃罗替尼组合，2种试剂的比率而非添加顺序影响CI值。化合物1:埃罗替尼的最佳摩尔比为1:30。
6.3体内分析
DM179–非小细胞肺癌原发性肿瘤移植。DM179是源于从NSCLC患者获得的肿瘤组织的原发性肿瘤移植模型。在该模型中检测了作为单一试剂的化合物1和第二试剂，并检测了化合物1联合第二试剂(埃罗替尼或阿扎胞苷)。对裸鼠在侧腹区域皮下接种DM179低传代的肿瘤碎片。对动物实施接种后，在随机取样前使得肿瘤生长至约200mm3。将具有约200mm3的DM179肿瘤的动物合并到一起并随机分为多个治疗组。将化合物1配制于0.5％CMC和0.25％Tween 80的水中(作为悬浮液)。向动物口服给予载体(CMC-Tween)或单独使用或联合第二试剂的化合物1，例如，每天一次(QD)，长达21天。用化合物1和第二试剂治疗是同时或错开的。化合物1的剂量范围可以在1和10mg/kg之间，第二试剂或组合的剂量基于单一试剂实验结果或文献报道进行确定。通过静脉(IV)途径给予阳性对照紫杉醇(20mg/kg，Q7Dx4)。用卡尺一周两次测量肿瘤，使用公式W2x L/2(W＝宽，L＝长)计算肿瘤体积。
BML-5—非小细胞肺癌原发性肿瘤移植。BML-5是源于从NSCLC患者获得的肿瘤组织的原发性肿瘤移植模型。在该模型中检测了化合物1和第二试剂作为单一试剂并检测了化合物1联合第二试剂(埃罗替尼或阿扎胞苷)。对裸鼠在侧腹区域皮下接种BML-5低传代的肿瘤碎片。对动物实施接种后，在随机取样前使得肿瘤生长至约200mm3。将具有约200mm3的BML-5肿瘤的动物合并到一起并随机分为多个治疗组。将化合物1配制于0.5％CMC和0.25％Tween 80的水中(作为悬浮液)。向动物口服给予载体(CMC-Tween)，单独使用或联合第二试剂的化合物1，例如，每天一次(QD)，长达21天。用化合物1和第二试剂治疗是同时或错开的。化合物1的剂量范围可以在1和10mg/kg之间，第二试剂或组合的剂量基于单一试剂实验结果或文献报道进行确定。通过静脉(IV)途径给予阳性对照紫杉醇(20mg/kg，Q7Dx3)。用卡尺一周两次测量肿瘤，使用公式W2×L/2计算肿瘤体积。
ST140—非小细胞肺癌原发性肿瘤移植。ST140是是源于从NSCLC患者获得的肿瘤组织的原发性肿瘤移植模型。在该模型中检测了化合物1和第二试剂作为单一试剂并检测了化合物1联合第二试剂(埃罗替尼或阿扎胞苷)。对裸鼠在侧腹区域皮下接种ST-140低传代的肿瘤碎片。对动物实施接种后，在随机取样前使得肿瘤生长至约200mm3。将具有约200mm3的ST-140肿瘤的动物合并到一起并随机分为多个治疗组。将化合物1配制于0.5％CMC和0.25％Tween 80的水中(作为悬浮液)。向动物口服给予载体(CMC-Tween)，单独使用或联合第二试剂的化合物1，例如，每天一次(QD)，长达21天。用化合物1和第二试剂治疗是同时或错开的。化合物1的剂量范围可以在1和10mg/kg之间，第二试剂或组合的剂量基于单一试剂实验结果或文献报道进行确定。通过静脉(IV)途径给药阳性对照紫杉醇(20mg/kg，Q7Dx3)。用卡尺一周两次测量肿瘤，使用公式W2×L/2计算肿瘤体积。
当与埃罗替尼或阿扎胞苷联用时，所选择的TOR激酶抑制剂在模型中表现出，或期望表现出协同作用。
6.4化合物1可选的组合研究
增殖分析。表5中示出了NSCLC细胞系及其对于埃罗替尼和TOR激酶抑制剂化合物1的敏感性(表示为IC50值)。
化合物1和埃罗替尼在一组NSCLC细胞系中以多种程度的敏感性(如不同的IC50值所反映的)显示了抗增殖活性。
联合指数(combination indices)。本研究中使用了埃罗替尼抗性细胞系A549、H1975、H1650和HCC95。这些细胞系显示出不同程度的埃罗替尼耐药性，并具有关于EGFR和KRAS中突变状态的不同的遗传背景。与埃罗替尼联用，化合物1在埃罗替尼抗性NSCLC细胞系中显示出协同的抗增殖效果。结果见于图5A-图5D。协同作用更体现在较低浓度下，显示的联合指数低至0.1-0.2，表明强协同作用(对于CI值的解释，参见表1)。这些结果表明，化合物1能够克服NSCLC细胞中对埃罗替尼的抗性，显示出联合治疗的协同效果。
表6示出了在NSCLC野生型细胞系(A549)中、在具有EGFR活化突变(L858R)的细胞系(H3255)中、和在具有埃罗替尼抗性的EGFR突变(T790M)的细胞系(H1975)中，埃罗替尼和化合物1组合的协同作用水平。可以看出，在所有细胞类型中都观察到如表1定义的协同作用，包括埃罗替尼抗性细胞系H1975(ND＝未测定)。
表6
细胞周期分析。在细胞周期分析中，利用碘化丙啶染色显示出使用化合物1和埃罗替尼组合处理后的增加的细胞周期阻滞(cell cycle arrest)，其S-段减小，G0/G1段增加。图6中示出了这些研究的结果。这些结果表明，化合物1与埃罗替尼联用导致NSCLC细胞中的细胞周期阻滞。
利用蛋白质印迹的生物标志物分析。图7A和7B中示出了几种细胞类型中途径抑制分析的数据。数据显示，联用的化合物1和埃罗替尼表现出对mTOR途径中信号元件的抑制，即p4EBP1。
在裸鼠中的A549和H1975异种移植物中单独使用或与埃罗替尼联用化合物1的体内研究。将单细胞悬液中的A549腺瘤或H1975细胞植入无胸腺的裸鼠后侧腹部。对照组用载体处理，其他组用40mg/kg 3x每周口服饲喂埃罗替尼、5mg/kg/每天口服饲喂化合物1、或40mg/kg埃罗替尼和5mg/kg化合物1的组合进行处理。对于A549移植瘤，在移植后第26天开始治疗并在第53天停止，而对于H1975移植瘤，在移植后第17天开始治疗并在第30天停止。
如图8可见，当与未处理的对照组相比时，A549异种移植物对40mg/kg3x每周埃罗替尼的治疗具有耐药性。当化合物1与40mg/kg 3x每周埃罗替尼联用时，肿瘤生长被有效地抑制。当停止用化合物1和埃罗替尼联合治疗时，肿瘤生长增加，但是相对于单一治疗组而言速度显著更慢。
如图9可见，当与对照组相比时，H1975异种移植物对于40mg/kg 3x每周埃罗替尼 的治疗中度敏感。当化合物1与40mg/kg 3x每周埃罗替尼联用时，肿瘤生长被抑制。
结论。化合物1在一组NSCLC细胞系中显示出抗增殖活性。在对EGFR酪氨酸激酶抑制剂埃罗替尼具有抗性的NSCLC细胞中，化合物1与埃罗替尼联用表现出协同的抗增殖效果。化合物1和埃罗替尼的协同效果还表现在A549异种移植物的肿瘤生长抑制中。化合物1和埃罗替尼的协同效果还表现在H1975移植瘤的生长抑制中。发现协同效果的机制涉及细胞周期阻滞中的变化。使用该药物组合进行的信号通路抑制分析显示出在mTOR途径中的信号元件抑制。
6.5临床研究
mTOR激酶抑制剂化合物1与埃罗替尼或口服阿扎胞苷联用在晚期非小细胞肺癌中的1b期、多中心、开放标签研究。本研究是mTOR激酶抑制剂化合物1与埃罗替尼或口服阿扎胞苷联用在晚期非小细胞肺癌中的1b期、多中心、开放标签研究。
本研究的主要目的是确定化合物1与埃罗替尼或口服阿扎胞苷联合口服给药的安全性和耐受性，并使用NCI CTCAE v4定义每种组合的非耐受剂量(NTD)和最大耐受剂量(MTD)；以及鉴定化合物1和阿扎胞苷在作为单一试剂口服给药后和联合治疗后的药代动力学(PK)。本研究的第二个目的是评价研究药物在血液和肿瘤中对于mTORC1和mTORC2途径生物标志物的效果；对每种药物组合提供初步的效果信息；和鉴定在作为单一试剂口服给药后和埃罗替尼或口服阿扎胞苷联合治疗后化合物1的M1代谢物的PK。
本研究是对患有IIIB/IV期NSCLC的受试者口服给药化合物1与口服埃罗替尼或口服阿扎胞苷联用的临床研究，所述受试者在至少一次标准治疗中失败。其是1b期剂量递增和扩展研究，评价了递增剂量水平的化合物1与2剂量水平的埃罗替尼(方式A)或2剂量水平的口服阿扎胞苷联用，后者与化合物1同时给药(方式B)或与化合物1序贯给药(方式C)，然后在一个或多个选择的剂量下扩展每种组合的研究组(cohort)。
在方式A中，研究组在7天前接受起始单一剂量的化合物1，然后在28天的周期中接受递增的连续每日剂量(15mg、30mg、和45mg)的化合物1胶囊，同步接受至少2个不同每日剂量水平的埃罗替尼片剂(100mg和150mg)，并在第一个周期的第一天接受单一剂量的埃罗替尼。
在方式B中，研究组在7天前接受起始单一剂量的化合物1，然后在每个28天的周期的第1-21天接受递增的连续每日剂量(15mg、30mg、和45mg)的化合物1，同步接受一个或多个剂量水平的口服阿扎胞苷(200mg或300mg，作为两个或三个100mg的片剂)，并在第一个周期的第一天接受单一剂量的口服阿扎胞苷。
在方式C中，研究组在第一个周期的7天前接受起始单一剂量的化合物1，然后在每个28天的周期的第1-7天接受一个或多个剂量水平的口服阿扎胞苷(200mg或300mg，作为两个或三个100mg的片剂)，然后在第8-28天中接受递增的每日剂量水平的化合物1(15mg、30mg、和45mg)。
使用标准的“3+3”剂量递增设计鉴定每种组合的初始毒性。基于研究者的选择和开口槽(open slots)来分配受试者的研究治疗方式。3位受试者的研究组将以定义的剂量增量摄入研究药物，而如果在3位可评价的受试者中的1位发生剂量限制性毒性(DLT)，则该研究组将扩展为6位受试者。
DLT的可评价受试者定义为在方式A中的第1周期中接受化合物1的27个计划剂量中的至少20个和埃罗替尼的28个计划剂量中的21个；在方式B中的第1周期中接受化合物1的27个计划剂量中的至少20个和口服阿扎胞苷的21个计划剂量中的14个；在方式C中的第1周期中接受化合物1的21个计划剂量中的至少14个和口服阿扎胞苷的7个计划剂量中的6个；在接受至少一个剂量后(进行)药物相关的DLT的经验研究。
并非由于DLT的不可评价的受试者将被替换。可根据安全审查委员会(SRC)的处置在任何剂量组中入选额外的受试者。
当研究组中的6位可评价受试者中的2位在第1周期经历药物相关的DLT时，剂量将被认为是NTD。MTD定义为在NTD之下的最后剂量水平，其中6位可评价受试者中的0位或1位在第1周期经历药物相关的DLT。如果对于每一组合在第一剂量水平观察到6位中的2位DLT，则在SRC的处置下采用更低的剂量组合。可评价化合物1的中间剂量(在NTD和NTD之前的最后剂量水平之间的剂量)以准确确定组合的MTD。
剂量递增完成后，每种组合治疗方式将对约10位另外的可评价受试者进行扩展。基于安全性、PK和PD数据的审查，扩展可发生在剂量递增阶段建立的MTD中，或在可选的可耐受组合剂量水平中。
用于分析遗传突变和治疗活性的生物标志物的肿瘤活检在剂量递增阶段是可选的，而在剂量扩展阶段是强制性的。在扩展研究组中需要进行成对肿瘤活检以评价化合物1、埃罗替尼和/或口服阿扎胞苷活性的肿瘤生物标志物。
研究群体包括患有IIIB/IV期NSCLC的18岁或年龄更大的男性和女性，其在至少一次标准的一线治疗方案后出现疾病进展。一线治疗可包括化疗或EGFR抑制剂。
选择(enrollment)预期要花费约15个月(9个月剂量递增，6个月扩展)。完成积极治疗和随后的后处理预期要再花费的6-12个月。
本1b期研究的剂量中要采用的水平如下所示。
如果在剂量水平1发生了不可接受的毒性，只允许每种药物的1种剂量减少：化合物110mg、埃罗替尼75mg和口服阿扎胞苷100mg。
剂量水平2a和2b和剂量水平3a和3b具有可比的剂量强度且可以被同步入选。
在28天的周期中进行治疗。化合物1和埃罗替尼每日以方式A给药；口服阿扎胞苷在28天的前21天以方式B每日与化合物1同时给药；口服阿扎胞苷以方式C只给药7天，且其在28天中的21天单独给药化合物1前。对于剂量递增和扩展阶段，在第1周期之前和期间会发生对给药安排进行的轻微修改以便于对单独和组合的每种药物进行PK和PD评价。研究药物的给药如下所述：
·在方式A、B和C中：
-第1周期前1周(第7天)，给药单一剂量的化合物1，然后进行PK和PD采样。
·在方式A中：
-在第1周期中，在第1天给药单一口服剂量的埃罗替尼。在第2天开始与化合物1联合给药并持续至第28天。
-从第2周期开始及以后，两种药物均在第1天开始(给药)并持续至第28天。
·在方式B中：
-在第1周期中，在第1天给药单一剂量的口服阿扎胞苷。在第2天开始与化合物1联合给药。口服阿扎胞苷将持续给药至第21天，化合物1持续给药至第28天。
-从第2周期开始及以后，两种药物均在第1天开始(给药)。口服阿扎胞苷将持续给药至第21天，化合物1持续给药至第28天。
·在方式C中：
-在所有周期中，口服阿扎胞苷在第1-7天给药，化合物1在第8-28天给药。
在任一研究组的第1天给药第一剂量后，在下一个更高的方案特异性剂量组可以开始前，观察受试者至少28天。在第1周期中不允许对同一受试者进行研究药物剂量递增，但是如果SRC批准的话则可以在第1周期之后进行。允许由于毒性原因而减少和暂停一种或两种药物，但是剂量减少在第1周期中会构成DLT。
每天早上在大致相同的时间一起摄入研究药物。由于埃罗替尼与食物之间存在显著相互作用，方式A中的受试者必需在餐前至少1小时和餐后至少2小时空腹摄入研究药物。在方式B和C中对于摄入化合物1或口服阿扎胞苷的受试者没有这种食物限制。
如果存在疾病进展、不可接受的毒性或受试者/医师决定撤销的证据，则可以中断研究治疗。在研究者的裁量下，受试者可以在疾病发展之后继续接受研究药物。
估计剂量递增中入选受试者的总数为54-108位，其取决于研究组的大小。在扩展阶段将对约30位另外的受试者(每个方案10位)进行安全性、PK、PD和初步抗肿瘤效果的评价。
在6个周期中每2个周期后对受试者评价效果，其后每3个周期评价。所有治疗的受试者都被包括在效果分析中。主要效果变量是肿瘤响应速率和在治疗4个周期末之后的无进展生存期。研究者将根据实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1；Eisenhauer E.A.，TherasseP.，Bogaerts J.等人，New response evaluation criteria in solid tumours：RevisedRECIST guideline(第1.1版)，European J.Cancer；2009；(45)228–247))来判断肿瘤响应。
次级的和试探性的终点包括血液和/或肿瘤中mTOR、EGFR和口服阿扎胞苷生物标志物的评价和PK、PD、毒性和活性关系的探究。
对于本研究的安全性变量是不良事件(AE)、安全性的临床实验室变量、12导联心电图(ECG)、左室射血分数(LVEF)评估、身体检查、生命体征、暴露至研究治疗、联合用药评价和潜在生育女性怀孕测试(FCBP)。
在剂量递增中，是否评价更高剂量水平或宣布MTD的决定由SRC基于其对所有可获得的针对给定剂量组的临床和实验室安全性数据的审查来做出确认。
SRC还将选择对研究组扩展合适的化合物1与埃罗替尼和口服阿扎胞苷联用的剂量和方案。可以对研究组扩展选择化合物1和口服阿扎胞苷的一种或两种方案。SRC将在研究中继续常规审查安全性数据并对研究(是否)继续和剂量修改做出合适的建议。
化合物1、M1、埃罗替尼和口服阿扎胞苷的浓度-时间曲线将通过在研究药物单独给药后和联合治疗后收集的系列血样进行测定。化合物1和阿扎胞苷的药代动力学(PK)将在每种药物作为单一试剂口服给药后和联合治疗(化合物1/口服阿扎胞苷)后测定，其中使用：(1)血浆最大观测浓度(Cmax)，(2)浓度-时间曲线下面积(AUC)，(3)达到最大浓度的时间(tmax)，(4)终末半衰期(T1/2)，(5)表观总清除率(CL/F)；和(6)表观分布容积(Vz/F)。
将评价埃罗替尼和口服阿扎胞苷对化合物1和M1PK的影响，以及化合物1对埃罗替尼和口服阿扎胞苷的PK的影响。化合物1作为单一试剂和联合埃罗替尼或口服阿扎胞苷给药后化合物1的全身性暴露将与安全性、PD和活性产出进行关联。化合物I的主要代谢物，包括M1，将在血浆中进行定量。将鉴定化合物I作为单一试剂口服给药和联合埃罗替尼或口服阿扎胞苷给药后的M1代谢物的PK。
生物标志物评价将包括在单一试剂和组合治疗后的血液和肿瘤中的TOR途径和其它可能的信号途径的生物标志物分析。在一些情况下，通过比较生物标志物在治疗前和治疗中样品中的水平来测定每种生物标志物的变化，并在可能的情况下将这些与PK的发现和肿瘤随时间的响应进行关联。
血液和肿瘤(当可获得时)中基因DNA甲基化和表达状态的评价将在基线和在方式B和C中的组合药物治疗中进行评价，以探究化合物1加口服阿扎胞苷组合和组合治疗对DNA甲基化和表达的影响的潜在敏感性预测因子。
将在基线进行档案中或筛选肿瘤切片的肿瘤基因测序以检测多种基因组异常。
研究的入选标准为：(1)男性和女性，18岁或以上，患有经组织学或细胞学证实的IIIB/IV期非小细胞肺癌，其在至少一个之前的治疗方案(化疗或对晚期疾病的表皮生长因子受体抑制剂)后肿瘤发展，(2)东部肿瘤协作组的性能得分(Eastern CooperativeOncology Group Performance Score)为0或1，(3)下列实验室值：中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.0×109/L；血红蛋白(HGB)≥9g/dL；血小板(PLT)≥100×109/L；钾在正常范围内或通过补充可校正；如果肝肿瘤存在则AST/SGOT和ALT/SGPT≤2.5×正常值上限(ULN)或≤5.0×ULN；血清胆红素≤1.5×ULN；使用Cockcroft-Gault方程估计血清肌酐清除率≥60mL/min/1.73m2；完成1周期的受试者在随后的每个周期的开始时必须满足以下的血液学标准：ANC>1.0×109/L；和血小板＞75×109/L；如果血液标准不符合，在随后的周期中口服阿扎胞苷的开始可能延迟达7天以允许恢复。如果7天后没有发生恢复，这将被视为一个DLT，(4)充分避孕(如适当的话)，(5)同意取回档案肿瘤组织，和(6)同意进行反复肿瘤活检(剂量扩展阶段)。
研究排除标准为：(1)在4周或5个半衰期中(无论哪个更短一些)，在前的全身癌症导向治疗或研究的药物，(2)有症状的中枢神经***转移，(3)已知的急性或慢性胰腺炎，(4)虽然有医疗管理但是持续性腹泻或吸收不良≥NCI CTCAE2级的受试者，(5)心功能受损或明显的心脏疾病，包括下列任一种：由MUGA或ECHO确定的LVEF＜45％；完全性左束支或双束支阻滞；先天性长QT综合征；持续性或有临床意义的心律失常；筛选ECG中QTcF>460毫秒(一式三份记录的平均)；开始研究药物之前≤3个月不稳定型心绞痛或心肌梗塞；未控制的高血压(血压≥160/95mmHg)；(6)如下任一积极治疗中的糖尿病：空腹血糖(FBG)＞126mg/dL(7.0mmol/L)或HbA1c≥6.5％，(7)已知的人类免疫缺陷病毒感染、慢性活动性乙型或丙型肝炎病毒感染，(8)之前接收过研究性双TORC1/TORC2、PI3K或Akt抑制剂治疗，(9)开始研究药物前大手术≤2周；对放疗没有特别的清除要求。受试者必须已经从任何近期可能会混淆研究药物安全评价的治疗的影响中恢复，(10)孕妇或哺乳期妇女。繁殖潜能的成人不使用两种形式的避孕，和(11)需要持续的全身治疗的并发第二肿瘤史。
在一些实施方式中，经历本文提供的临床方案的患者将显示积极的肿瘤应答，如肿瘤生长的抑制或肿瘤体积的减小。在某些实施方式中，经历本文提供的临床方案的患者在给药有效量的化合物1与有效量的埃罗替尼或口服阿扎胞苷联用后将获得完全应答、部分应答或病情稳定的实体瘤疗效评价标准(例如，RECIST 1.1)。在某些实施方式中，经历本文提供的临床方案的患者将显示增加的存活率而没有肿瘤发展。在一些实施方式中，经历本文提供的临床方案的患者将显示对疾病进展的抑制、对肿瘤生长的抑制、原发肿瘤的减小、肿瘤相关症状的减轻、对肿瘤分泌因子的抑制(包括肿瘤分泌激素，如对类瘤症候群有作用的那些)、原发瘤或继发瘤的延迟表现、原发瘤或继发瘤的减缓发展、原发瘤或继发瘤的减少出现、疾病副效应的减缓或降低严重性、停滞的肿瘤生长和肿瘤退化、增加的疾病进展时间(TTP)、增加的无进展生存率(PFS)和/或增加的总体生存率(OS)等等。
6.6化合物1制剂
本文提供的方法中使用的说明性的化合物1制剂见于下表7和表8。
表7
表8
本文引用了多篇参考文献，所述参考文献的公开内容都通过引用结合到本文中。本文公开的实施方式并不局限于旨在说明已公开实施方式的几个方面的实施例中所公开的具体实施方式的范围，并且本公开内容涵盖了功能上等同的任何实施方式。实际上，除了本文显示和描述的那些以外，本文公开的实施方式的各种修改对本领域技术人员来说都是显而易见的，并且都计划落入所附权利要求书的范围之内。

Claims (12)

1.有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)-3，4-二氢吡嗪并-[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体与有效量的埃罗替尼或阿扎胞苷联用在制备用于治疗晚期非小细胞肺癌的药物中的用途，其中7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)-3，4-二氢吡嗪并-[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体与埃罗替尼之比为1∶10至1∶100，且7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)-3，4-二氢吡嗪并-[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体与阿扎胞苷之比为1∶3至1∶20。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述药物包含与有效量的埃罗替尼联用的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)-3，4-二氢吡嗪并-[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述药物包含与有效量的阿扎胞苷联用的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)-3，4-二氢吡嗪并-[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体。
4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述阿扎胞苷是口服阿扎胞苷。
5.有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)-3，4-二氢吡嗪并-[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体与有效量的埃罗替尼或阿扎胞苷联用在制备用于在患有晚期非小细胞肺癌的患者中实现完全应答、部分应答或病情稳定的实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)的药物中的用途，其中7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)-3，4-二氢吡嗪并-[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体与埃罗替尼之比为1∶10至1∶100，且7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)-3，4-二氢吡嗪并-[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体与阿扎胞苷之比为1∶3至1∶20。
6.根据权利要求5所述的用途，其中，所述药物包含与有效量的埃罗替尼联用的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)-3，4-二氢吡嗪并-[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体。
7.根据权利要求5所述的用途，其中，所述药物包含与有效量的阿扎胞苷联用的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)-3，4-二氢吡嗪并-[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述阿扎胞苷是口服阿扎胞苷。
9.有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)-3，4-二氢吡嗪并-[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体与有效量的埃罗替尼或阿扎胞苷联用在制备用于增加患有晚期非小细胞肺癌的患者的无肿瘤进展生存率的药物中的用途，其中7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)-3，4-二氢吡嗪并-[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体与埃罗替尼之比为1∶10至1∶100，且7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)-3，4-二氢吡嗪并-[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体与阿扎胞苷之比为1∶3至1∶20。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述药物包含与有效量的埃罗替尼联用的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)-3，4-二氢吡嗪并-[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体。
11.根据权利要求9所述的用途，其中，所述药物包含与有效量的阿扎胞苷联用的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)-3，4-二氢吡嗪并-[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体。
12.根据权利要求11所述的用途，其中，所述阿扎胞苷是口服阿扎胞苷。
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