KR20140123112A - Tor 키나제 억제자 복합 치료법을 사용한 비소세포 폐암의 치료 방법 - Google Patents

Tor 키나제 억제자 복합 치료법을 사용한 비소세포 폐암의 치료 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20140123112A
KR20140123112A KR1020147026551A KR20147026551A KR20140123112A KR 20140123112 A KR20140123112 A KR 20140123112A KR 1020147026551 A KR1020147026551 A KR 1020147026551A KR 20147026551 A KR20147026551 A KR 20147026551A KR 20140123112 A KR20140123112 A KR 20140123112A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
pyrazin
tor kinase
unsubstituted
kinase inhibitor
Prior art date
Application number
KR1020147026551A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102064626B1 (ko
Inventor
슈이찬 주
크리스튼 메이 헤게
탬 민 트란
Original Assignee
시그날 파마소티칼 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 시그날 파마소티칼 엘엘씨 filed Critical 시그날 파마소티칼 엘엘씨
Publication of KR20140123112A publication Critical patent/KR20140123112A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102064626B1 publication Critical patent/KR102064626B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

본원은 TOR 키나제 억제자의 유효량 및 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 유효량을 후기 비소세포 폐암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 후기 비소세포 폐암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

Description

TOR 키나제 억제자 복합 치료법을 사용한 비소세포 폐암의 치료 방법{METHODS FOR TREATING NON-SMALL CELL LUNG CANCER USING TOR KINASE INHIBITOR COMBINATION THERAPY}
본원은 2012년 2월 24일에 출원된 미국가출원 제61/603,012호, 2012년 10월 19일에 출원된 미국가출원 제61/716,424호 및 2012년 11월 13일에 출원된 미국가출원 제61/725,805호를 우선권 주장하며 각각의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본원은 TOR 키나제 억제자의 유효량 및 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 유효량을 후기(advanced) 비소세포 폐암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 후기 비소세포 폐암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
20년 이상 비정상적 단백질 인산화와 질병의 원인 또는 결과 사이의 관련성이 알려져 왔다. 따라서, 단백질 키나제는 약물 표적의 매우 중요한 군이 되었다(문헌[Cohen, Nat. Rev. Drug Disc., 1: 309-315 (2002) 참조). 다양한 단백질 키나제 억제자는 매우 다양한 질병, 예컨대 암 및 만성 염증성 질병(당뇨 및 뇌졸중 포함)의 치료에서 임상적으로 사용되어 왔다(문헌[Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001)], [Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease, The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)] 참조).
단백질 키나제는 단백질 인산화를 촉진하는 효소의 크고 다양한 패밀리에 속하고 세포 신호화에서 중요한 역할을 한다. 단백질 키나제는 그의 표적 단백질에 따라 양성 또는 음성 조절 효과를 발휘할 수 있다. 단백질 키나제는 세포 작용, 예컨대 대사, 세포 주기 진행, 세포 부착, 혈관 작용, 세포 사멸 및 혈관신생(이에 제한되지 않음)을 조절하는 특정 신호화 경로와 관련된다. 세포 신호화의 기능 부전은 많은 질병과 관련되어 왔고 특히 암 및 당뇨를 포함하는 것을 특징으로 한다. 시토카인에 의한 신호 변환(signal transduction)의 조절 및 원암 유전자 및 종양 억제 유전자와 신호 분자의 관련성은 잘 기록되어 있다. 유사하게 당뇨병 및 관련 이상상태와 조절되지 않는 단백질 키나제 수준 사이의 연관성이 입증되었다(예를 들어, 문헌[Sridhar et al. Pharm. Res. 17(11):1345-1353 (2000)] 참조). 바이러스 감염 및 그와 관련된 상태가 단백질 키나제의 조절과 관련이 있다(문헌[Park et al. Cell 101(7): 777-787 (2000)] 참조).
단백질 키나제는 대사, 세포 증식, 세포 분화 및 세포 생존을 포함하는 거의 모든 세포 과정을 조절하기 때문에, 다양한 질병 상태를 위한 치료 개입에 매력적인 표적이다. 예를 들어 단백질 키나제가 중심축이 되는 역할을 하는 세포 주기 조절 및 혈관 신생은 수많은 질병 상태, 예를 들어 암, 염증성 질병, 비정상적 혈관신생 및 그와 관련된 질병, 죽상동맥경화증, 근육 퇴화, 당뇨병, 비만 및 통증(이에 제한되지 않음)과 관련된 세포 과정이다.
단백질 키나제는 암 치료에 있어 매력적인 표적이 되어 왔다(문헌[Fabbro et al. Pharm. Ther. 93:79-98 (2002)]). 인간 악성종양의 발달에서 단백질 키나제의 관여는 (1) 게놈 재배열(예를 들어, 만성 골수성 백혈병에서 BCR-ABL), (2) 구조적으로 활성인 키나제 활성화로 이끄는 돌연변이, 예컨대 급성 골수성 백혈병 및 소화관 종양, (3) 예컨대 발암성 RAS를 갖는 암에서와 같이 발암유전자의 활성화나 종양 억제 작용의 손실에 의한 키나제 활성의 저하, (4) EGFR의 경우와 같이 과발현에 의한 키나제 활성의 저하 및 (5) 신생 표현형의 발달 및 유지의 원인이 될 수 있는 성장 인자의 이소성 발현에 의해 일어날 수 있다(문헌[Fabbro et al., Pharm. Ther. 93:79-98 (2002)]).
단백질 키나제 경로의 복잡성 및 다양한 단백질 키나제와 키나제 경로 사이의 관련성 및 상호작용의 규명은 다수의 키나제 또는 다수의 키나제 경로에 유익한 활성을 갖는 단백질 키나제 조절자, 제어자 또는 억제자로서 작용할 수 있는 약학적 제제 개발의 중요성을 강조한다. 따라서 새로운 키나제 조절자에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
FRAP, RAFT1 또는 RAPT1로도 지칭되는, mTOR(라파미신의 포유류 표적)로 명명된 단백질은 2549-아미노산 Ser/Thr 단백질 키나제이고, 이는 세포 성장 및 증식을 조절하는 mTOR/PI3K/Akt 경로에서 가장 중요한 단백질 중 하나로 나타났다(문헌 [Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1): 131-140 (2006)]). mTOR은 2개의 착체인 mTORC1 및 mTORC2 내에 존재한다. mTORC1이 라파미신 유사체(예컨대 템시롤리무스 또는 에버롤리무스)에 민감성인 반면, mTORC2는 대체로 라파미신에 민감성이 아니다. 특히 라파미신은 TOR 키나제 억제자가 아니다. 몇몇 mTOR 억제자는 암 치료를 위한 임상적인 시도에서 고려되어 왔거나 고려되고 있다. 템시롤리무스는 2007년에 신장암에서 사용을 승인되었고, 시롤리무스는 1999년에 신장 이식 거부의 예방을 위해 승인되었다. 에버롤리무스는 2009년에 혈관 내피 성장 인자 수용체 억제자에 진행된 신장암 환자를 위해 승인되었고, 2010년에 치료를 요구하지만 수술적 절제의 후보는 아닌 환자에서 결절성 경화증(TS)과 관련된 뇌실막 하부 거대 세포 성상 세포종(SEGA)에 대해 승인되었고, 2011년에 절제 불가능 질환, 국소적으로 진행된 질환 또는 전이성 질환의 환자에서 췌장 근원의 진행형 신경 내분비계 종양(PNET)에 대해 승인되었다. mTORC1 및 mTORC2 복합체 둘다를 억제하는 TOR 키나제 억제자의 필요성이 남아있다.
본원의 배경기술의 임의의 참고문헌의 인용 또는 인식이, 이러한 참고문헌이 본 발명에 대한 종래 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원은 유효량 TOR 키나제 억제자의 유효량 및 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 유효량을 후기 비소세포 폐암 환자에 투여하는 단계를 포함하는 후기 비소세포 폐암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원은 TOR 키나제 억제자의 유효량을 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 유효량과 조합으로 후기 비소세포 폐암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비소세포 폐암 환자에서 완전 응답, 부분 응답 또는 안정 질병의 고형 종양의 응답 평가 기준(RECIST 1.1)을 달성하기 위한 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원은 TOR 키나제 억제자의 유효량을 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 유효량과 조합으로 후기 비소세포 폐암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 후기 비소세포 폐암 환자의 종양 진행 없는 생존의 증가 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제자는 본원에 개시된 바와 같은 화합물이다.
본 발명의 실시양태는 상세한 설명 및 비제한적인 실시양태를 예시하도록 의도되는 실시예를 참조하여 보다 완전히 이해될 수 있다.
도 1은 2개의 조합비에 대한, H1755에 대한 화합물 1 및 5-아자시티딘의 생존능 투여량-응답 곡선 및 이소볼로그램, 및 복합 치료에 나타나는 상승 효과를 나타낸다.
도 2는 2개의 조합비에 대한, H1755에 대한 화합물 1 및 에를로티닙의 생존능 투여량-응답 곡선 및 이소볼로그램, 및 복합 치료에 나타나는 상승 효과를 나타낸다.
도 3a는 첨가의 순서 및 비의, CI 값에 대한 영향을 나타낸다. 각각 3개의 첨가의 순서로부터 모든 조합의 CI 값은 t-시험에 의해 비교되었다. Sim: 화합물 둘다를 동시에 첨가; SeqM1: 화합물 1을 먼저 첨가한 후에 아자시티딘을 첨가; SeqM2: 아자시티딘을 먼저 첨가한 후에 화합물 1을 첨가. 도 3b는 상이한 비의 아자시티딘 및 화합물 1이 SeqM2 첨가에서 CI 값에 크게 영향을 주지 않는다는 것을 나타낸다.
도 4a는 첨가의 순서가 화합물 1 및 에를로티닙 조합물에 대한 CI 값에 영향을 주지 않는다는 것을 나타낸다. 각각 3개의 첨가의 순서로부터 모든 조합의 CI 값은 t-시험에 의해 비교되었다. Sim: 화합물 둘다를 동시에 첨가; SeqM1: 화합물 1을 먼저 첨가한 후에 에를로티닙을 첨가; SeqM2: 에를로티닙을 먼저 첨가한 후에 화합물 1을 첨가. 도 4b는 상이한 비의 에를로티닙 및 화합물 1이 SeqM2 첨가에서 CI 값에 크게 영향을 주지 않는다는 것을 나타낸다.
도 5a 내지 5d는 다양한 세포주에서 다양한 농도에서 화합물 1과 조합으로 에를로티닙 치료의 조합 지수를 나타낸다. 도 5a는 A549 세포주에서 조합 지수를 나타낸다. 도 5b는 H1975 세포주에서 조합 지수를 나타낸다. 도 5c는 HCC95 세포주에서 조합 지수를 나타낸다. 도 5d는 H1650 세포주에서 조합 지수를 나타낸다.
도 6은 에를로티닙, 화합물 1 또는 이들의 조합으로 처리된 A549 세포주에서 세포 주기 분석을 나타낸다.
도 7a 및 7b는 웨스턴 블로팅(Western blotting)을 사용한 바이오마커 분석을 나타낸다. 세포주를 에를로티닙, 화합물 1 또는 이들의 조합으로 1 또는 3일 동안 처리하였다. 세포 용해물을 제조하고, 30 μg의 단백질을 SDS-PAGE 및 웨스턴 블로팅하였다. 세포주 A549 및 H1975에 대한 데이터를 도 7a에 나타내었다. 세포주 H1650 및 HCC95에 대한 데이터를 도 7b에 나타내었다.
도 8은 A549 이종이식에서 단일제 및 조합으로서 경구 투여된 경우, 화합물 1 또는 에를로티닙의 항-종양 활성을 나타낸다.
도 9는 H1975 이종이식에서 단일제 및 조합으로서 경구 투여된 경우, 화합물 1 또는 에를로티닙의 항-종양 활성을 나타낸다.
1. 정의
"알킬" 기는 1 내지 10개의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 8개의 탄소 또는 몇몇 실시양태에서, 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 직쇄 또는 분지된 비환형 탄화수소이다. 대표적인 알킬 기는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실을 포함하고, 포화된 분지된 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸 등을 포함한다. 불포화된 알킬 기의 예는 비닐, 알릴, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) 및 -CH2C≡C(CH7CH3)를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 알킬 기가 "포화되었다"고 하면, 예시적인 화합물 및 본원에 개시된 실시양태에서, 발견되는 것들과 같이 임의의 치환기 또는 치환기들 및 할로겐(클로로, 요오도, 브로모 또는 플루오로); 하이드록시; 알콕시; 알콕시알킬; 아미노; 알킬아미노; 카복시; 니트로; 시아노; 티올; 티오에테르; 이민; 이미드; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 아미노카보닐; 아실아미노; 포스포네이토; 포스핀; 티오카보닐; 설폰일; 설폰; 설폰아미드; 케톤; 알데하이드; 에스테르; 우레아; 우레탄; 옥심; 하이드록시아민; 알콕시아민; 아랄콕시아민; N-옥사이드; 하이드라진; 하이드라지드; 하이드라아존; 아지드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; 산소(=O); B(OH)2; 또는 O(알킬)아미노카보닐로 치환될 수 있다.
"알켄일" 기는 2 내지 10개의 탄소 원자, 전형적으로 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지된 비환형 탄화수소이다. 대표적인 직쇄 및 분지된 (C2 -8)알켄일은 -비닐, -알릴, -1-부텐일, -2-부텐일, -이소부틸렌일, -1-펜텐일, -2-펜텐일, -3-메틸-l-부텐일, -2-메틸-2-부텐일, -2,3-다이메틸-2-부텐일, -1-헥센일, -2-헥센일, -3-헥센일, -1-헵텐일, -2-헵텐일, -3-헵텐일, -1-옥텐일, -2-옥텐일, -3-옥텐일 등을 포함한다. 알켄일 기의 이중 결합은 또다른 불포화된 기에 공액되지 않거나 공액될 수 있다. 알켄일 기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
"사이클로알킬" 기는 1 내지 3개의 알킬 기로 임의적으로 치환될 수 있는 단일 환형 고리 또는 다중 축합 고리 또는 가교 고리(bridged ring)를 갖는 3 내지 10개의 탄소 원자의 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 사이클릭 알킬 기이다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 구성원을 갖고, 반면에 다른 실시양태에서, 고리 탄소 원자의 수는 3 내지 5개, 3 내지 6개 또는 3 내지 7개 범위이다. 이러한 사이클로알킬 기는 예로써 단일 고리 구조, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로펜틸, 2-메틸사이클로옥틸 등 또는 다중 또는 가교 고리 구조, 예컨대 아다만틸 등을 포함한다. 불포화된 사이클로알킬 기의 예는 특히 사이클로헥센일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥사다이엔일, 부타다이엔일, 펜타다이엔일, 헥사다이엔일을 포함한다. 사이클로알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이러한 치환된 사이클로알킬 기의 예로는 사이클로헥사논 등이 포함된다.
"아릴" 기는 단일 고리(예를 들어 페닐) 또는 다중 축합 고리(예를 들어 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6 내지 14개의 탄소 원자의 방향족 탄소환 기이다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 기의 고리 부분에 6 내지 14개의 탄소를 포함하고 다른 실시양태에서, 6 내지 12개 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 특정 아릴은 페닐, 바이페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 또한, 어구 "아릴 기"는 융합 고리, 예컨대 융합 방향족-지방족 고리 시스템(예를 들어 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등)을 함유하는 기를 포함한다.
"헤테로아릴" 기는 헤테로방향족 고리 시스템에 고리 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지되, 나머지 원자는 탄소 원자인 아릴 고리 시스템이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 6개의 고리 원자를 함유하고, 다른 실시양태에서, 기의 고리 부분에 6 내지 9개 또는 6 내지 10개의 고리 원자를 함유한다. 적합한 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 고리 시스템은 일환형 또는 이환형이다. 비제한적인 예는 기, 예컨대 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸란일, 벤조푸란일(예를 들어 이소벤조푸란-l,3-다이이민), 인돌릴, 아자인돌릴(예를 들어 피롤로피리딜 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딜), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d]이미다졸릴), 이미다조피리딜(예를 들어, 아자벤즈이미다졸릴, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딜), 피라졸로피리딜, 트라이아졸로피리딜, 벤조트라이아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 이소옥사졸로피리딜, 티아나프탈렌일, 푸린일, 잔틴일, 아데닌일, 구아닌일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 퀴노옥살린일 및 퀴나졸린일 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로사이클릴"은 1 내지 4개의 고리 탄소 원자가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 독립적으로 치환된 방향족(헤테로아릴로도 지칭됨) 또는 비방향족 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴 기는 3 내지 10개의 고리 구성원을 포함하고, 반면에 다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴 기는 3 내지 5개, 3 내지 6개 또는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는다. 또한, 헤테로사이클릴은 임의의 고리 원자에서(즉, 헤테로환 고리의 임의의 탄소 원자 또는 헤테로원자에서) 다른 기와 결합될 수 있다. 헤테로사이클릴알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 불포화된, 부분적으로 포화된 및 포화된 고리 시스템, 예컨대 이미다졸릴, 이미다졸린일 및 이미다졸리딘일 기를 포함한다. 어구 헤테로사이클릴은 융합된 고리 종류, 예컨대 융합된 방향족 및 비방향족 기를 포함하는 것들, 예컨대 벤조트라이아졸릴, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신일 및 벤조[1,3]다이옥솔릴을 포함한다. 또한, 상기 어구는 헤테로원자를 함유하는 가교된 다환형 고리 시스템(예컨대 퀴누클리딜을 포함하나 이에 제한되지는 않음)을 포함한다. 헤테로사이클릴 기의 대표적인 예는 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딜, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 티아졸리딘일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로푸란일, 다이옥솔릴, 푸란일, 티오페닐, 피롤릴, 피롤린일, 이미다졸릴, 이미다졸린일, 피라졸릴, 피라졸린일, 트라이아졸릴, 테트라아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 티아졸린일, 이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피란일(예를 들어 테트라하이드로-2H-피란일), 테트라하이드로티오피란일, 옥사티안, 다이옥실, 다이티안일, 피란일, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 트라이아진일, 다이하이드로피리딜, 다이하이드로다이티인일, 다이하이드로다이티온일, 호모피페라진일, 퀴누클리딜, 인돌릴, 인돌린일, 이소인돌릴, 아자인돌릴(피롤로피리딜), 인다졸릴, 인돌리진일, 벤조트라이아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란일, 벤조티오페닐, 벤즈티아졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조옥사진일, 벤조다이티인일, 벤조옥사티인일, 벤조티아진일, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조[l,3]다이옥솔릴, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜(아자벤즈이미다졸릴, 예를 들어 1H-이미다조[4,5-b]피리딜 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온일), 트라이아졸로피리딜, 이소옥사졸로피리딜, 푸린일, 잔틴일, 아데닌일, 구아닌일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴놀리진일, 퀴노옥살린일, 퀴나졸린일, 시놀린일, 프탈아진일, 나프틸리딘일, 프레리딘일, 티아나프탈렌일, 다이하이드로벤조티아진일, 다이하이드로벤조푸란일, 다이하이드로인돌릴, 다이하이드로벤조다이옥신일, 테트라하이드로인돌릴, 테트라하이드로인다졸릴, 테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로벤조트라이아졸릴, 테트라하이드로피롤로피리딜, 테트라하이드로피라졸로피리딜, 테트라하이드로이미다조피리딜, 테트라하이드로트라이아졸로피리딜 및 테트라하이드로퀴놀린일 기를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 대표적인 치환된 헤테로사이클릴 기는 단일 치환 또는 1회 이상 치환될 수 있고, 예컨대 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환되거나 하기 열거한 것들과 같은 다양한 치환기로 이중치환(disubstituted)될 수 있는 피리딜 또는 모폴린일 기이다.
"사이클로알킬알킬" 기는 화학식 -알킬-사이클로알킬의 라디칼이고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 상기에서 정의된다. 치환된 사이클로알킬알킬 기는 상기 기의 알킬, 사이클로알킬 또는 알킬 및 사이클로알킬 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 사이클로알킬알킬 기는 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸 및 사이클로헥실프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 치환된 사이클로알킬알킬 기는 단일 치환되거나 1회 이상 치환될 수 있다.
"아랄킬" 기는 화학식 -알킬-아릴의 라디칼이고, 여기서 알킬 및 아릴은 상기에서 정의된다. 치환된 아랄킬 기는 상기 기의 알킬, 아릴 또는 알킬 및 아릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 아랄킬 기는 벤질 및 페네틸 기 및 융합된 (사이클로알킬아릴)알킬 기, 예컨대 4-에틸-인단일을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로사이클릴알킬" 기는 화학식 -알킬-헤테로사이클릴의 라디칼이고, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴은 상기에서 정의된다. 치환된 헤테로사이클릴알킬 기는 상기 기의 알킬, 헤테로사이클릴 또는 알킬 및 헤테로사이클릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클릴알킬 기는 4-에틸-모폴린일, 4-프로필모폴린일, 푸란-2-일 메틸, 푸란-3-일 메틸, 피르딘-3-일 메틸, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸, 테트라하이드로푸란-2-일 메틸, 테트라하이드로푸란-2-일 에틸 및 인돌-2-일 프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
"하이드록시알킬" 기는 하나 이상의 하이드록시 기로 치환된 상기된 바와 같은 알킬 기이다.
"알콕시" 기는 -O-(알킬)이고, 여기서 알킬은 상기에서 정의된다.
"알콕시알킬" 기는 -(알킬)-O-(알킬)이고, 여기서 알킬은 상기에서 정의된다.
"아미노" 기는 화학식 -NH2의 라디칼이다.
"알킬아미노" 기는 화학식 -NH-알킬 또는 -N(알킬)2의 라디칼이고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 상기에서 정의된 바와 같다.
"카복시" 기는 화학식 -C(O)OH의 라디칼이다.
"아미노카보닐" 기는 화학식 -C(O)N(R#)2, -C(O)NH(R#) 또는 -C(O)NH2의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 본원에서 정의된 바와 같이 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 기이다.
"아실아미노" 기는 화학식 -NHC(O)(R#) 또는 -N(알킬)C(O)(R#)의 라디칼이고, 여기서 각각의 알킬 및 R#은 독립적으로 상기에서 정의된 바와 같다.
"알킬설폰일아미노" 기는 화학식 -NHSO2(R#) 또는 -N(알킬)SO2(R#)의 라디칼이고, 여기서 각각의 알킬 및 R#은 상기에 정의된다.
"우레아" 기는 화학식 -N(알킬)C(O)N(R#)2, -N(알킬)C(O)NH(R#), -N(알킬)C(O)NH2, -NHC(O)N(R#)2, -NHC(O)NH(R#) 또는 -NH(CO)NHR#의 라디칼이고, 여기서 각각의 알킬 및 R#은 독립적으로 상기에서 정의된 바와 같다.
알킬 기는 예외로 하고, 본원에 개시된 기가 "치환되었다"고 하면 임의의 적합한 치환기 또는 치환기들로 치환될 수 있다. 치환기의 예시적인 예는 본원에 개시된 전형적인 화합물 및 실시양태에서, 발견되는 것들 및 할로겐(클로로, 요오도, 브로모 또는 플루오로); 알킬; 하이드록시; 알콕시; 알콕시알킬; 아미노; 알킬아미노; 카복시; 니트로; 시아노; 티올; 티오에테르; 이민; 이미드; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 아미노카보닐; 아실아미노; 포스포네이토; 포스핀; 티오카보닐; 설폰일; 설폰; 설폰아미드; 케톤; 알데하이드; 에스테르; 우레아; 우레탄; 옥심; 하이드록시아민; 알콕시아민; 아랄콕시아민; N-옥사이드; 하이드라진; 하이드라지드; 하이드라아존; 아지드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; 산소(=O); B(OH)2, O(알킬)아미노카보닐; 일환형 또는 융합된 또는 비융합된 다환형(예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)일 수 있는 사이클로알킬 또는 일환형 또는 융합된 또는 비융합된 다환형일 수 있는 헤테로사이클릴(예를 들어 피롤리딜, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일 또는 티아진일); 일환형 또는 융합된 또는 비융합된 다환형 아릴 또는 헤테로아릴(예를 들어 페닐, 나프틸, 피롤릴, 인돌릴, 푸란일, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 아크리딘일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐 또는 벤조푸란일); 아릴옥시; 아랄킬옥시; 헤테로사이클릴옥시; 및 헤테로사이클릴 알콕시이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무기 산 및 염기 및 유기 산 및 염기를 포함하는 약학적으로 허용가능한 비독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 일컫는다. TOR 키나제 억제자의 적합한 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속성 염 또는 리신, Ν,Ν'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 비독성 산은 무기 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 알긴산, 안트란일산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드로브롬산, 하이드로클로르산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 비독성 산은 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 메탄설폰산을 포함한다. 특정 염의 예는 염산 염 및 메실레이트 염을 포함한다. 다른 비독성 산들은 당분야에 주지되어 있다(예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 또는 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)] 참조).
본원에서 사용되는 바와 같이 그리고 달리 지시되지 않으면, 용어 "포접 화합물(clathrate)"은 공간 내에 포획된 게스트 분자(예를 들어 용매 또는 물)를 갖는 공간(예를 들어 채널(channel))을 포함하는 결정 격자 또는 TOR 키나제 억제자가 게스트 분자인 결정 격자 형태의 TOR 키나제 억제자 또는 그의 염을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 그리고 달리 지시되지 않으면 용어 "용매화물"은 비공유 분자내 힘에 의해 결합된 화학량론적인 또는 비화학양론적인 양의 용매를 추가로 포함하는 TOR 키나제 억제자 또는 그의 염을 의미한다. 한 실시양태에서, 용매화물은 수화물이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 그리고 달리 지시되지 않으면, 용어 "수화물"은 비공유 분자내 힘에 의해 결합된 화학량론적인 또는 비화학양론적인 양의 물을 추가로 포함하는 TOR 키나제 억제자 또는 그의 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 그리고 달리 지시되지 않으면, 용어 "전구 약물"은 가수분해되거나 산화되거나 그렇지 않으면 생물학적 조건(체외 또는 체내)하에 반응하여 활성 화합물, 특히 TOR 키나제 억제자를 생산할 수 있는 TOR 키나제 억제자 유도체를 의미한다. 전구 약물의 예는 생체가수분해가능(biohydrolyzable) 잔기, 예컨대 생체가수분해가능 아미드, 생체가수분해가능 에스테르, 생체가수분해가능 카바메이트, 생체가수분해가능 카보네이트, 생체가수분해가능 우레이드 및 생체가수분해가능 포스페이트 유사체를 포함하는 TOR 키나제 억제자의 유도체 및 대사물질을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 카복시 작용기를 갖는 화합물의 전구 약물은 카복시산의 저급 알킬 에스테르이다. 카복시레이트 에스테르는 분자에 존재하는 임의의 카복시산 모이어티를 에스테르화하여 편리하게 형성된다. 전구 약물은 전형적으로 공지된 방법, 예컨대 문헌[Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed.(Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)] 및 [Design and Application of Prodrug(H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)]에 개시된 것을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 그리고 달리 지시되지 않으면 용어 "입체이성질체" 또는 "입체이성질체적으로 순수한"은 그 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 TOR 키나제 억제자의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 예를 들어 하나의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 반대의 거울상 이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 20 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 약 90 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 10 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 약 95 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 5 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 약 97 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 3 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다. TOR 키나제 억제자는 키랄 중심을 가질 수 있고 라세미체, 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 그의 혼합물을 포함하는 모든 이러한 이성질체 형태는 본원에 개시된 실시양태에 포함된다. 상기 TOR 키나제 억제자의 입체이성질체적으로 순수한 형태 및 이러한 형태의 혼합물의 용도는 본원에 개시된 실시양태에 의해 포괄된다. 예를 들어 특정 TOR 키나제 억제자의 거울상이성질체의 동일한 양 또는 동일하지 않은 양을 포함하는 혼합물은 본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 이들 이성질체는 표준 방법, 예를 들어 키랄 컬럼 또는 키랄 분리 시약(resolving agent)을 사용하여 비대칭적으로 합성되거나 분리될 수 있다(예를 들어 문헌[Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)], [Wilen, S. H., et al, Tetrahedron 33:2725 (1977)], [Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)], 및 [Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972] 참조).
TOR 키나제 억제자가 E 및 Z 이성질체 또는 그의 혼합물 및 시스 및 트랜스 이성질체 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다는 것 또한 주지되어야 한다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제자는 시스 또는 트랜스 이성질체로 단리될 수 있다. 다른 실시양태에서, TOR 키나제 억제자는 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물이다.
"호변이성질체"는 서로 평형을 이루는 화합물의 이성질체 형태를 일컫는다. 이성질체 형태의 농도는 화합물이 발견되는 환경에 의존적일 수 있고, 예를 들어 화합물이 고체인지 또는 유기 또는 수성 용액 중에 있는지에 따라 달라질 것이다. 예를 들어 수용액에서 피라졸은 서로의 호변이성질체로 일컬어지는 하기 이성질체 형태를 나타낼 수 있다:
Figure pct00001
당업자에게 용이하게 이해되는 바와 같이 다양한 작용기 및 다른 구조가 호변이성질체화를 나타낼 수 있고 TOR 키나제 억제자의 모든 호변이성질체는 본 발명의 범주 내에 있다.
또한, TOR 키나제 억제자가 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소(atomic isotope)의 비천연 특성을 포함할 수 있다는 것이 주지되어야 한다. 예를 들어 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 삼중수소(3H), 요오드-125(125I), 황-35(35S) 또는 탄소-14(14C)로 방사성 표지될 수 있거나 예를 들어 중수소(2H), 탄소-13(13C) 또는 질소-15(15N)로 동위원소적으로 농축될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "아이소토폴로그(isotopologue)"는 동위원소적으로 농축된 화합물이다. 용어 "동위원소적으로 농축된(isotopically enriched)"은 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 원자를 일컫는다. "동위원소적으로 농축된"은 또한 원자의 천연 동위원소 조성 이외에 동위원소 조성을 갖는 하나 이상의 원자를 포함하는 화합물을 일컫는다. 용어 "동위원소 조성(isotopic composition)"은 소정의 원자에 존재하는 각각의 동위원소의 양을 일컫는다. 방사성 표지된 및 동위원소적으로 농축된 화합물은 치료제, 예를 들어 암 및 염증 치료제, 연구 시약, 예를 들어 결합 분석 시약 및 진단 시약, 예를 들어 생체내 이미지화제(imaging agent)로서 유용하다. 본원에 개시된 바와 같이 TOR 키나제 억제자의 모든 동위원소의 변이는 방사성이든 아니든 본원에 제공된 실시양태의 범주 내에 포괄되도록 의도된다. 몇몇 실시양태에서, TOR 키나제 억제자의 아이소토폴로그가 제공되고, 예를 들어 아이소토폴로그는 중수소, 탄소-13 또는 질소-15가 농축된 TOR 키나제 억제자이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "치료하는"은 후기 비소세포 폐암 또는 후기 비소세포 폐암과 관련된 증상의 전체적 또는 부분적 경감, 지연 또는 이들 증상의 추가적 진행 또는 악화를 중단시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "예방하는"은 후기 비소세포 폐암 또는 그의 증상을 전체적 또는 부분적으로 개시, 재발 또는 퍼짐을 예방하는 것을 의미한다.
TOR 키나제 억제자, 에를로티닙 또는 시티딘 유사체와 관련하여 용어 "유효량"은 단독으로 또는 조합으로, 후기 비소세포 폐암 또는 후기 비소세포 폐암과 관련된 증상의 전체적 또는 부분적 경감, 지연 또는 이들 증상의 추가적 진행 또는 악화를 중단시킬 수 있거나, 후기 비소세포 폐암을 앓거나 앓을 수 있는 개체에서 후기 비소세포 폐암을 치료 또는 예방할 수 있는 양을 의미한다. 예를 들어 약학적 조성물에서 유효량의 TOR 키나제 억제자, 에를로티닙 또는 시티딘 유사체는 원하는 효과를 발휘할 수준일 수 있다; 예를 들어 경구 및 비경구 투여 둘 다를 위한 단위 투여량에서 환자의 체중 1 kg당 약 0.005 mg 내지 환자의 체중 1 kg당 약 100 mg이다.
한 실시양태에서, 에를로티닙은 타르세바(TARCEVA, 등록상표)이다.
특정 실시양태에서, 시티딘 유사체는 5-아자시티딘(4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온; 내셔널 서비스 센터 데지네이션(National Service Center designation) NSC-102816; CAS 등록번호 320-67-2; 아자시티딘; Aza 및 AZA; 및 현재 시판중인 비다자(VIDAZA, 등록상표)로도 공지됨)이다. 특정 실시양태에서, 시티딘 유사체는 2'-데옥시-5-아자시티딘(5-아자-2'-데옥시시티딘, 데시타빈(decitabine), 5-아자-CdR, Dac 및 DAC, 및 현재 시판중인 다코젠(ACOGEN, 등록상표)로도 공지됨). 특정 실시양태에서, 시티딘 유사체는 예를 들어: l-β-D-아라비노푸라노실시토신(시타라빈(Cytarabine) 또는 아라-C); 수도이소-시티딘(psi ICR); 5-플루오로-2'-데옥시시티딘(FCdR); 2'-데옥시-2',2'-다이플루오로시티딘(젬시타빈(Gemcitabine)); 5-아자-2'-데옥시-2',2'-다이플루오로시티딘; 5-아자-2'-데옥시-2'-플루오로시티딘; l-β-D-리보푸라노실-2(1H)-피리미디논(제부라린(Zebularine)); 2',3'-다이데옥시-5-플루오로-3'-티아시티딘(엠트리바(Emtriva)); 2'-사이클로시티딘 (Ancitabine); l-β-D- 아라비노푸라노실-5-아자시토신(파자라빈(Fazarabine) 또는 아라-AC); 6-아자시티딘(6-아자-CR); 5,6-다이하이드로-5-아자시티딘(dH-아자-CR); N4 펜틸옥시-카보닐-5'-데옥시-5-플루오로시티딘(카페시타빈(Capecitabine)); N4 옥타데실-시타라빈; 엘라이드산 시타라빈; 또는 시티딘 유사체 및 지방산을 포함하는 공액 화합물(예를 들어 CP-4200 (클라비스 파마 에이에스에이(Clavis Pharma ASA)) 또는 WO 2009/042767에 개시된 화합물, 예컨대 아자-C-5'-페트로셀린산 에스테르 또는 아자-C-5'-페트로셀라드산 에스테르를 포함하나 이에 제한되지 않는 아자시티딘-지방산 공액)이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 시티딘 유사체는 시티딘 유사체의 에스테르화된 유도체, 예를 들어 5-아자시티딘의 에스테르화된 유도체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 에스테르화된 유도체는 시티딘 유사체 분자 상의 하나 이상의 자리에 에스테르 잔기(예를 들어 아세틸 기)를 함유하는 시티딘 유사체이다. 에스테르화된 유도체는 당분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 시티딘 유사체의 에스테르화된 유도체는 시티딘 유사체의 전구 약물의 역할을 한다, 예를 들어 에스테르화된 유도체의 투여 후에, 유도체는 체내에서 탈아세틸화되어 시티딘 유사체를 수득한다. 본원에 제공된 특정 실시양태는 유리한 물리적-화학적 및 치료적 특성을 갖는 2',3',5'-트라이아세틸-5-아자시티딘(TAC)을 제공한다(예를 들어, 국제특허공개 WO 2008/092127(국제출원 PCT/US2008/052124), 문헌[Ziemba, A.J., et al., "Development of Oral Demethylating Agents for the Treatment of Myelodysplastic Syndrome" (Abstract No. 3369), In: Proceedings of the 100th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2009 Apr. 18-22], [Denver, Co. Philadelphia (PA): AACR; 2009](본원에 참고로 포함됨) 참조).
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 시티딘 유사체는 시티딘 또는 데옥시시티딘과 구조적으로 연관되고, 시티딘 또는 데옥시시티딘의 작용에 기능적으로 모방 및/또는 길항 작용하는 임의의 화합물을 포함한다. 본원의 특정 실시양태는 본원에 제공된 시티딘 유사체의 염, 공결정(cocrystal), 용매화물(예를 들어 수화물), 착체, 전구 약물, 전구체, 대사물 및/또는 다른 유도체를 제공한다. 예를 들어, 특정 실시양태는 5-아자시티딘의 염, 공결정, 용매화물(예를 들어 수화물), 착체, 전구체, 대사물 및/또는 다른 유도체를 제공한다. 특정 실시양태는 본원에 제공된 시티딘 유사체의 염, 공결정, 용매화물(예를 들어 수화물), 착제가 아닌 시티딘 유사체를 제공한다. 예를 들어, 특정 실시양태는 비이온화된, 비용매화된(예를 들어 무수의), 비착체화된 형태로 5-아자시티딘을 제공한다. 본원의 특정 실시양태는 본원에 제공된 2개 이상의 시티딘 유차세의 혼합물을 제공한다.
본원에 언급된 시티딘 유사체는 본원에 참고되거나 문헌에서 달리 이용가능한 합성 방법 및 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 5-아자시티딘의 합성을 위한 특정 방법은 예를 들어, 각각 전체 내용이 본원에 참고로 포함된 미국특허 제7,038,038호 및 본원에 개시된 참고문헌에서 알 수 있다. 또한, 5-아자시티딘은 셀진 코포레이션(Celgene Corporation, 미국 뉴저지주 워렌 소재)로부터 입수가능하다. 본원에 제공된 다른 시티딘 유사체는 당업자에 이용가능한 이전에 개시된 합성 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 명시하지 않는한, 용어 "조합으로"는 2개 이상의 치료제를 달리 지시하지 않는한 특정 시간 제한없이 일제히, 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함한다. 한 실시양태에서, TOR 키나제 억제자는 에를로티닙 또는 시티딘 유사체와 조합으로 투여된다. 한 실시양태에서, 제제는 동시에 세포 또는 개체의 체내에 존재하거나 또는 동시에 이의 생물학적 또는 치료적 효과를 발휘할 수 있다. 한 실시양태에서, 치료제는 동일한 조성물 또는 단위 투여량 형태이다. 다른 실시양태에서, 치료제는 개별적 조성물 또는 단위 투여량 형태이다. 특정 실시양태에서, 제1제는 제2치료제 또는 이의 혼합물의 투여 이전에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주일, 2주일, 3주일, 4주일, 5주일, 6주일, 8주일 또는 12주일 전에), 근본적으로 동시에, 또는 이후에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주일, 2주일, 3주일, 4주일, 5주일, 6주일, 8주일 또는 12주일 후에) 투여될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 제1제는 제2치료제 이전에, 예를 들어 1주일 이전에 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 제1제는 이전에(예를 들어 1일 이전에) 및 그후 제2제와 동시에 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "환자" 및 "개체"는 예컨대 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 래빗 또는 기니아 피그를 포함하는 동물, 한 실시양태에서, 포유류, 또다른 실시양태에서, 인간을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, "환자" 및 "개체"는 후기 비소세포 폐암을 앓는 인간이다. 한 실시양태에서, "환자" 및 "개체"는 단계 IIIB/IV 비소세포 폐암을 앓는 인간이다. 한 실시양태에서, "환자" 및 "개체"는 후기 비소세포 폐암을 앓는 인간이다. 한 실시양태에서, "환자" 및 "개체"는 표준 치료법 중 하나 이상의 라인을 실패한 단계 IIIB/IV 비소세포 폐암을 앓는 인간이다. 한 실시양태에서, 환자는 조직학적으로 또는 세포학적으로-확인된 후기 비소세포 폐암을 앓는 인간이다. 표준 항암 치료법 중에 진행된(또는 표준 항암 치료법을 견딜 수 없는) 개체 또는 표준 항암 치료법이 존재하지 않는 개체를 포함한다. 한 실시양태에서, 표준 항함 치료법이 화학 요법 또는 EGFR 억제자 요법이다.
후기 비소세포 폐암에 있어서, 억제는 그중에서도 질병 진행의 억제, 종양 성장의 억제, 1차 종양의 감소, 종양-관련 증상의 완화, 종양-분비 인자의 억제(종양-분비 호르몬, 예컨대 카르시노이드 증후군에 기여하는 것을 포함), 1차 또는 2차 종양의 지연된 출현, 1차 또는 2차 종양의 느려진 발달, 1차 또는 2차 종양의 감소된 발생, 질병의 2차 효과의 느려지거나 감소된 중증도, 저지된 종양 성장 및 종양의 퇴행, 증가된 진행 시간(Time To Progression, TTP), 증가된 진행 없는 생존(Progression Free Survival, PFS), 증가된 전체 생존(Overall Survival, OS)에 의해 평가된다. 본원에 사용된 OS는 임의화(randomization)로부터 임의의 원인에 의한 사망까지의 시간을 의미하고, 이는 치료 중인 모집단에서 측정된다. 본원에 사용된 TTP는 임의화로부터 실증적인 종양 진행까지의 시간을 의미한다; TTP는 사망을 포함하지 않는다. 본원 사용된 바와 같이, PFS는 임의화로부터 실증적인 종양 진행 또는 사망까지의 시간을 의미한다. 한 실시양태에서, PFS 속도는 카플랜-메이어(Kaplan-Meier) 추정치를 사용하여 계산될 수 있다. 극단적으로, 완전한 억제는 본원에서 예방 또는 화학 예방으로서 언급된다. 이 맥락에 있어서, 용어 "예방"은 임상적으로 분명한 후기 비소세포 폐암의 발병을 완전히 예방하는 것 또는 전임상적으로 분명한 단계의 후기 비소세포 폐암을 예방하는 것을 포함한다. 또한, 악성 세포로의 전환의 예방, 또는 전암 상태의 세포를 악성 세포로 진행을 저지 또는 반전하는 것은 상기 정의에 포함되도록 의도된다. 이는 후기 비소세포 폐암을 발전시킬 가능성이 있는 것의 예방을 위한 치료를 포함한다. 특정 실시양태에서, 후기 비소세포 폐암은 단계 IIIB 또는 IV 비소세포 폐암일 수 있다.
특정 실시양태에서, 비소세포 폐암의 치료는 고형 종양의 응답 평가 기준(RECIST 1.1)에 의해 평가된다(문헌[Thereasse P., et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. J. of the National Cancer Institute; 2000; (92) 205-216] 및 [Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European J. Cancer; 2009; (45) 228-247] 참조). 새로운 병변의 출현이 있거나 있지 않은 표적 및 피표적 병변에서 모든 가능한 조합의 전체 응답은 하기와 같다:
Figure pct00002
표적 병변의 평가에 관해, 완전 응답(CR)은 모든 표적 병변의 소멸이고, 부분 응답(PR)은 가장 긴 직경의 베이스라인 합계를 기준으로 표적 병변의 가장 긴 직경의 합의 30 % 이상 감소이고, 진행성 질병(PD)은 치료 개시 또는 하나 이상의 새로운 병변의 출현 이후 기록된 가장 긴 직경의 가장 작은 합계를 기준으로 표적 병변의 가장 긴 직경의 합의 20 % 이상의 증가이고, 안정 질병(SD)은 치료 개시 후에 가장 긴 직경의 가장 작은 합을 기준으로, 부분적 응답을 얻기에 충분한 감소량, 또는 진행성 질병을 얻기에 충분한 증가 둘다 아니다.
비표적 병변의 평가에 관해, 완전 응답(CR)은 모든 비표적 병변의 소멸 및 종양 마커 수준의 평균화이고, 불완전 응답/안정 질병(SD)은 하나 이상의 비표적 병변의 지속 및/또는 정상 한계 이상으로 종양 마커 수준의 유지이고, 진행성 질병(PD)은 하나 이상의 새로윤 병변의 출현 및/또는 존재하는 비표적 병변의 분명한 진행이다.
특정 실시양태에서, 비소세포 폐암의 치료는 TOR 키나제 억제자 치료 이전에, 치료 중 및/또는 치료 후에 순환 혈류 및/또는 종양 세포 또는 종양 조직 검사/흡인물에서, S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 인산화의 억제에 의해 평가된다. 예를 들어, S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 인산화의 억제는 B-세포, T-세포 및/또는 단핵세포에서 평가된다.
2. TOR 키나제 억제자
본원에 제공된 화합물은 일반적으로 "TOR 키나제 억제자"로 지칭된다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제자는 라파미신 또는 라파미신 유사체(라파로그(rapalog))를 포함하지 않는다.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제자는 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 식에서,
X, Y 및 Z는 각각의 경우에서 독립적으로 N 또는 CR3이고, 여기서 X, Y 및 Z 중 하나 이상은 N이고, X, Y 및 Z 중 하나 이상은 CR3이고;
함께 취해진 -A-B-Q-는 -CHR4C(O)NH-, -C(O)CHR4NH-, -C(O)NH-, -CH2C(O)O-, -C(O)CH2O-, -C(O)O- 또는 -C(O)NR3를 형성하고;
L은 직접 결합, NH 또는 O이고;
R1은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2 - 8알켄일, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
R3는 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -NHR4 또는 -N(R4)2이고;
R4는 각각의 경우에서 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -A-B-Q-가 -CH2C(O)NH-를 형성하는 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -A-B-Q-가 -C(O)CH2NH-를 형성하는 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -A-B-Q-가 -C(O)NH-를 형성하는 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -A-B-Q-가 -CH2C(O)O-를 형성하는 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -A-B-Q-가 -C(O)CH2O-를 형성하는 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -A-B-Q-가 -C(O)O-를 형성하는 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -A-B-Q-가 -C(O)NR3-를 형성하는 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 Y가 CR3인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 X 및 Z가 N이고 Y가 CR3인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 X 및 Z가 N이고 Y가 CH인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 X 및 Z가 CH이고 Y가 N인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 Y 및 Z가 CH이고 X가 N인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 X 및 Y가 CH이고 Z가 N인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀린, 치환되거나 치환되지 않은 피리딘, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딘, 치환되거나 치환되지 않은 인돌 또는 치환되거나 치환되지 않은 티오펜인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 R1이 H인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환된 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬로 치환된, 메틸 또는 에틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 R2가 H인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 L이 직접 결합인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -A-B-Q-가 -C(O)NH-를 형성하고, X 및 Z가 N이고, Y가 CH이고, R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, L이 직접 결합이고, R2가 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -A-B-Q-가 -C(O)NH-를 형성하고, X 및 Z가 N이고, Y가 CH이고, R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, L이 직접 결합이고, R2가 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -A-B-Q-가 -C(O)NH-를 형성하고, X 및 Z가 N이고, Y가 CH이고, R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, R2가 알콕시, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -A-B-Q-가 -C(O)NH-를 형성하고, X 및 Z가 N이고, Y가 CH이고, R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, R2가 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -A-B-Q-가 -C(O)NH-를 형성하고, X 및 Z가 N이고, Y가 CH이고, R1이 치환된 페닐이고, L이 직접 결합이고, R2가 치환된 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 X 및 Z가 둘다 N이고, Y가 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이고, R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 치환된, C1 - 8알킬인 화합물을 포함하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 X 및 Z가 둘다 N이고, Y가 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이고, R1이 각각 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2 - 8알켄일, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된, 페닐, 나프틸, 인단일 또는 바이페닐인 화합물을 포함하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 X 및 Z가 둘다 N이고, Y가 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이고, R1이 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이고, 이들 각각은 C1 - 4알킬, 아미노, 아미노C1 - 12알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, -CF3, C1 - 12알콕시, 아릴옥시, 아릴C1-12알콕시, -CN, -OCF3, -CORg, -COORg, -CONRgRh, -NRgCORh, -SO2Rg, -SO3Rg 및 -SO2NRgRh로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 Rg 및 Rh는 수소, C1 - 4알킬, C3 - 6사이클로알킬, 아릴, 아릴C1 - 6알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; A가 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 일환형 헤테로방향족 고리이고, 이 일환형 헤테로방향족 고리는 C1 - 6알킬, 아미노, 아미노C1 - 12알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, C1 - 12알콕시, 아릴옥시, 아릴 C1-12알콕시, -CN, -CF3, -OCF3, -CORi, -COORi, -CONRiRj, -NRiCORj, -NRiSO2Rj, -SO2Ri, -SO3Ri 및 -SO2NRiRj로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 Ri 및 Rj는 수소, C1 -4 알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴C1 - 6알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 A가 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 이환형 헤테로방향족 고리이고, C1 - 6알킬, 아미노, 아미노C1 - 12알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시C1- 4알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, C1 - 12알콕시, 아릴옥시, 아릴 C1 - 12알콕시, -CN, -CF3, -OCF3, -CORk, -COORk, -CONRkRl, -NRkCORl, -NRkSO2Rl, -SO2Rk, -SO3Rk 및 -SO2NRkRl로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 Rk 및 Rl은 수소, C1 - 4알킬, C3 - 6사이클로알킬, 아릴, 아릴C1 - 6알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 치환된, C1 - 8알킬인 화합물을 포함하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 X 및 Y가 둘다 N이고, Z가 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이고, R1이 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, R2가 치환되거나 치환되지 않은 메틸, 치환되지 않은 에틸, 치환되지 않은 프로필 또는 아세트아미드인 화합물을 포함하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 X 및 Y가 둘다 N이고, Z가 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이고, R1이 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, R2가 아세트아미드인 화합물을 포함하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 X가 N이고, Y 및 Z가 둘다 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이고, R1이 (2,5'-바이-1H-벤즈이미다졸)-5-카복스아미드이고, R2가 H인 화합물을 포함하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 X 및 Z 중 하나가 CH이고, 나머지가 N이고, Y가 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이고, R1이 치환되지 않은 피리딘이고, R2가 H, 메틸 또는 치환된 에틸인 화합물을 포함하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 X 및 Z가 둘다 N이고, Y가 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, R1이 H, C1 - 8알킬, C2 - 8알켄일, 아릴 또는 사이클로알킬이고, L이 NH인 화합물을 포함하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 X 및 Z가 둘다 N이고Y가 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NR3-이고, R2가 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고, L이 NH인 화합물을 포함하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 옥사아졸리디논인 화합물을 포함하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 하기 화합물 중 하나 이상을 포함하지 않는다: 1,7-다이하이드로-2-페닐-8H-푸린-8-온, 1,2-다이하이드로-3-페닐-6H-이미다조[4,5-e]-1,2,4-트라이아진-6-온, 1,3-다이하이드로-6-(4-피리딘일)-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 6-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)-1,3-다이하이드로-1-[(1S)-1-페닐에틸]- 2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온, 3-[2,3-다이하이드로-2-옥소-3-(4-피리딘일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일]-벤즈아미드, 1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-1,3-다이하이드로-6-(3,4,5-트라이메톡시페닐)-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온, N-[5-(1,1-다이메틸에틸)-2-메톡시페닐]-N'-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소피리도[2,3-b]피라진-7-일)-1-나프탈렌일]-우레아, N-[4-(2,3-다이하이드로-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-나프탈렌일]-N'-[5-(1,1-다이메틸에틸)-2-메톡시페닐]-우레아, 1,3-다이하이드로-5-페닐-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온, 1,3-다이하이드로-5-페녹시-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 1,3-다이하이드로-1-메틸-6-페닐-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 1,3-다이하이드로-5-(1H-이미다졸-1-일) 2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 6-(2,3-다이하이드로-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-8-메틸-2(1H)-퀴놀리논 및 7,8-다이하이드로-8-옥소-2-페닐-9H-푸린-9-아세트산.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제자는 하기 화학식 Ia의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00004
상기 식에서,
L은 직접 결합, NH 또는 O이고;
Y는 N 또는 CR3이고;
R1은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2 - 8알켄일, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
R3는 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -NHR4 또는 -N(R4)2이고;
R4는 각각의 경우에서 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀린, 치환되거나 치환되지 않은 피리딘, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딘, 치환되거나 치환되지 않은 인돌 또는 치환되거나 치환되지 않은 티오펜인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제자는 R1이 H인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환된 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬로 치환된, 메틸 또는 에틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제자는 R2가 H인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제자는 Y가 CH인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제자 L이 직접 결합인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, R2가 치환되지 않은 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, R2가 알콕시, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, R2가 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제자는 Y가 CH이고, L이 직접 결합이고, R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 치환된 C1 - 8알킬인 화합물을 포함하지 않는다.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제자는 하기 화학식 Ib의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:
[화학식 Ib]
Figure pct00005
상기 식에서,
L은 직접 결합, NH 또는 O이고;
R1은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2 - 8알켄일, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀린, 치환되거나 치환되지 않은 피리딘, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딘, 치환되거나 치환되지 않은 인돌 또는 치환되거나 치환되지 않은 티오펜인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제자는 R1이 H인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환된 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬로 치환된, 메틸 또는 에틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제자는 R2가 H인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제자는 L이 직접 결합인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, R2가 치환되지 않은 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, R2가 알콕시, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, R2가 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬인 것이다.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제자는 하기 화학식 Ic의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:
[화학식 Ic]
Figure pct00006
상기 식에서,
L은 직접 결합, NH 또는 O이고;
R1은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2 - 8알켄일, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀린, 치환되거나 치환되지 않은 피리딘, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딘, 치환되거나 치환되지 않은 인돌 또는 치환되거나 치환되지 않은 티오펜인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제자는 R1이 H인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환된 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬로 치환된, 메틸 또는 에틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제자는 R2가 H인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제자는 L이 직접 결합인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, R2가 치환되지 않은 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, R2가 알콕시, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, R2가 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬인 것이다.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제자는 하기 화학식 Id의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:
[화학식 Id]
Figure pct00007
상기 식에서,
L은 직접 결합, NH 또는 O이고;
R1은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2 - 8알켄일, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀린, 치환되거나 치환되지 않은 피리딘, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딘, 치환되거나 치환되지 않은 인돌 또는 치환되거나 치환되지 않은 티오펜인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나제 억제자는 R1이 H인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환된 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬로 치환된, 메틸 또는 에틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Id의 헤테로아릴 화합물은 R2가 H인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나제 억제자는 L이 직접 결합인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, R2가 치환되지 않은 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, R2가 알콕시, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, R2가 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬인 것이다.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제자는 하기 화학식 Ie의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:
[화학식 Ie]
Figure pct00008
상기 식에서,
L은 직접 결합, NH 또는 O이고;
R1은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2 - 8알켄일, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀린, 치환되거나 치환되지 않은 피리딘, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딘, 치환되거나 치환되지 않은 인돌 또는 치환되거나 치환되지 않은 티오펜인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제자는 R1이 H인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환된 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬로 치환된, 메틸 또는 에틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제자는 R2가 H인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제자는 L이 직접 결합인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, R2가 치환되지 않은 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, R2가 알콕시, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, R2가 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬인 것이다.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제자는 하기 화학식 If의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물 을 포함한다:
[화학식 If]
Figure pct00009
상기 식에서,
L은 직접 결합, NH 또는 O이고;
R1은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2 - 8알켄일, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀린, 치환되거나 치환되지 않은 피리딘, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딘, 치환되거나 치환되지 않은 인돌 또는 치환되거나 치환되지 않은 티오펜인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제자는 R1이 H인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환된 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬로 치환된, 메틸 또는 에틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제자는 R2가 H인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제자는 L이 직접 결합인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, R2가 치환되지 않은 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, R2가 알콕시, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, R2가 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬인 것이다.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제자는 하기 화학식 Ig의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물 을 포함한다:
[화학식 Ig]
Figure pct00010
상기 식에서,
L은 직접 결합, NH 또는 O이고;
R1은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2 - 8알켄일, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀린, 치환되거나 치환되지 않은 피리딘, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딘, 치환되거나 치환되지 않은 인돌 또는 치환되거나 치환되지 않은 티오펜인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제자는 R1이 H인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환된 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬로 치환된, 메틸 또는 에틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제자는 R2가 H인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제자는 L이 직접 결합인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, R2가 치환되지 않은 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, R2가 알콕시, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 - 8알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, R2가 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬인 것이다.
대표적인 화학식 I의 TOR 키나제 억제자는 하기 표 A의 화합물을 포함한다:
[표 A]
(S)-1-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-6-(3,4,5-트라이메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-6-(나프탈렌-1-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(3-메톡시벤질)-6-(4-(메틸설폰일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-하이드록시페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-(나프탈렌-1-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-1-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-1-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-1-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-1-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-1-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-벤질-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(4-메톡시벤질)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-이소프로필-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-사이클로헥실-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-이소부틸-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(2-하이드록시에틸)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온;
(S)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온;
3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
(R)-3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
(R)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(3-메틸부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(3-메틸부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-사이클로펜틸-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(사이클로프로필메틸)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(사이클로펜틸메틸)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-네오펜틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-이소프로필-6-(3-이소프로필페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-이소프로필-6-(2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-3-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-5-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
(R)-1-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-1-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-벤즈하이드릴-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-1-(1-페닐프로필)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-1-(1-페닐프로필)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(3-메톡시벤질)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-1-메틸-3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-1-메틸-3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(사이클로펜틸메틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-사이클로펜틸-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-(3-메톡시페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(이소퀴놀린-5-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
1-이소프로필-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-(4-클로로페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-(4-(메틸설폰일)페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-(피리딘-4-일)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
5-메틸-1-((S)-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
5-메틸-1-((R)-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(3-플루오로페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(2-플루오로페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-6-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(피페리딘-4-일메틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-(피리딘-3-일)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-((1s,4s)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
N-(4-(2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐)메탄설폰아미드;
6-(3-(메틸설폰일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(3-아미노페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(3-(다이메틸아미노)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-페닐-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-페닐에틸)-6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
N-(3-(2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐)메탄설폰아미드;
6-(4-(메틸설폰일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)옥사졸로[5,4-b]피라진-2(3H)-온;
1-(사이클로펜틸메틸)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
6-(4-하이드록시페닐)-1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-하이드록시페닐)-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-하이드록시페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
5-(3-하이드록시페닐)-3-(2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
4-(3-(3-메톡시벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로옥사졸로[5,4-b]피라진-5-일)-N-메틸 벤즈아미드;
1-사이클로펜틸-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-사이클로헥실-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드;
메틸 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조에이트;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-N-메틸벤즈아미드;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-(하이드록시메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조니트릴;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(1H-인돌-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-N-이소프로필벤즈아미드;
1-(2-하이드록시에틸)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(1H-인돌-6-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
3-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드;
6-(4-(아미노메틸)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-하이드록시페닐)-1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;;
4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조니트릴;
1-((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(피리딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-N-에틸벤즈아미드;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조산;
6-(4-하이드록시페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-하이드록시페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-하이드록시페닐)-4-(3-메톡시벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-하이드록시페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-하이드록시페닐)-1-페네틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(사이클로헥실메틸)-6-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(1H-피라졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(1-옥소이소인돌린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(3-(1H-테트라아졸-5-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-옥소인돌린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(1H-인다졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-하이드록시페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-하이드록시페닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)메틸)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(6-하이드록시피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
4-(3-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드;
2-(4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐) 아세트산;
2-(4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐) 아세트아미드;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-옥소인돌린-6-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-3-메틸 벤조산;
N-메틸-4-(2-옥소-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드;
4-(2-옥소-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드;
7-(4-하이드록시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(1H-인돌-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조 [4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
4-(2-옥소-3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드;
6-(3-(2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(2H-테트라아졸-5-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-하이드록시피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조 [4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-피라졸-3-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(5-(아미노메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 하이드로클로라이드;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-하이드록시페닐)-1-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-하이드록시페닐)-1-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(3-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-((1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-하이드록시페닐)-1-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-하이드록시페닐)-1-((1r,4r)-4-(메톡시메틸)사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-하이드록시페닐)-1-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 하이드로클로라이드;
6-(4-(5-(모폴리노메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-하이드록시페닐)-1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-하이드록시페닐)-1-(2-모폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 하이드로클로라이드;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 하이드로클로라이드;
6-(4-(5-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-((1s,4s)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(1H-피라졸-4-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 다이하이드로클로라이드;
6-(4-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(5-이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
4-(2-메톡시-1-(2-모폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
4-(1-((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일) 벤즈아미드;
6-(4-하이드록시페닐)-1-((1s,4s)-4-(메톡시메틸)사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(2-(2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-모폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 하이드로클로라이드;
6-(4-(5-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-이미다졸-5-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 하이드로클로라이드;
6-(4-하이드록시페닐)-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(4,5-다이메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)-1-(((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-1H-이미다조 [4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)-1-(((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(5-((다이메틸아미노)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-하이드록시페닐)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 하이드로클로라이드;
6-(2-아미노벤즈이미다졸-5-일)-1-(사이클로헥실메틸)-4-이미다졸리노[4,5-b]피라진-2-온 다이하이드로클로라이드;
6-(2-(다이메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일) 메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-하이드록시페닐)-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 하이드로클로라이드;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(3-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-(2-메톡시에틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(5-((메틸아미노)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(5-옥소피롤리딘-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-메틸-2-모폴리노프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(1-모폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(피롤리딘-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(5-(아미노메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(5-(하이드록시메틸)티오펜-2-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(1r,4r)-4-(6-(4-하이드록시페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)사이클로헥산카복스아미드;
(1s,4s)-4-(6-(4-하이드록시페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)사이클로헥산카복스아미드;
6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-모폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(5-옥소피롤리딘-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(피롤리딘-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(3-(하이드록시메틸)티오펜-2-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(5-(2-하이드록시에틸)티오펜-2-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(6-아미노피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(2-아미노피리미딘-5-일)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-하이드록시페닐)-1-((1-메틸피페리딘-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(하이드록시메틸)티오펜-2-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-(((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(4,5-다이메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-(2-모폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-모폴리노-2-옥소에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3-(사이클로헥실메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(1r,4r)-4-(6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)사이클로헥산카복스아미드;
6-(3-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(5-(아미노메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(2-아미노피리미딘-5-일)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-하이드록시페닐)-1-((1-메틸피페리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 하이드로클로라이드;
6-(3-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(사이클로헥실메틸)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-모폴리노-2-옥소에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3-(사이클로헥실메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(1r,4r)-4-(6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)사이클로헥산카복스아미드; 및
6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온,
및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제자는 하기 화학식 II의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:
[화학식 II]
Figure pct00011
상기 식에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
함께 취해진 -X-A-B-Y-는 -N(R2)CH2C(O)NH-, -N(R2)C(O)CH2NH-, -N(R2)C(O)NH-, -N(R2)C=N- 또는 -C(R2)=CHNH-를 형성하고;
L은 직접 결합, NH 또는 O이고;
R2는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1 - 8알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R2)CH2C(O)NH-를 형성하는 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R2)C(O)CH2NH-를 형성하는 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R2)C(O)NH-를 형성하는 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R2)C=N-을 형성하는 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -C(R2)=CHNH-를 형성하는 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 L이 직접 결합인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 피리딘, 치환되거나 치환되지 않은 인돌 또는 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀린인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 사이클로펜틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R2)C(O)NH-를 형성하고, R1이 치환된 아릴, 예컨대 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R2)C(O)NH-를 형성하고 R1이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 피리딘, 치환되거나 치환되지 않은 인돌 또는 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀린인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R2)C(O)NH-를 형성하고, R1이 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 사이클로펜틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환된 C1 - 8알킬, 예컨대 -CH2C6H5인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되지 않은 C1-8알킬, 예컨대 치환되지 않은 메틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환된 아릴, 예컨대 할로, 할로알킬 또는 알콕시 치환된 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 사이클로헥실 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로헵틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환된 헤테로사이클릴알킬, 예컨대 치환된 피페리딘인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 R3 및 R4가 H인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R2)C(O)NH-를 형성하고, R2가 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되지 않은 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R2)C(O)NH-를 형성하고, R1이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 피리딘이고, R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R2)C(O)NH-, R1이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 피리딘, R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, R3 및 R4가 H인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R2)C(O)NH-를 형성하고, L이 직접 결합이고, R1이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 피리딘이고, R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, R3 및 R4가 H인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R2)C(O)NH-를 형성하고, R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R2)C(O)NH-를 형성하고, R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, R3 및 R4가 H인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R2)C(O)NH-를 형성하고, L이 직접 결합이고, R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, R3 및 R4가 H인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R2)C(O)NH-를 형성하고, R1이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, L이 직접 결합이고, R2가 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R2)C(O)NH-를 형성하고, R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, L이 직접 결합이고, R2가 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 하기 화합물을 포함하지 않는다: 8,9-다이하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리딘일)-7H-푸린-6-카복스아미드, 8,9-다이하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리딘일)-7H-푸린-6-카복스아미드, 8,9-다이하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리딘일)-7H-푸린-6-카복스아미드, 2-(4-시아노페닐)-8-옥소-9-페닐-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드, 2-(4-니트로페닐)-8-옥소-9-페닐-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드, 9-벤질-2-(4-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드, 2-메틸-8-옥소-9-페닐-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드, 9-벤질-9H-푸린-2,6-다이카복스아미드, 9-[2,3-비스[(벤조일옥시)메틸]사이클로부틸]-2-메틸-9H-푸린-6-카복스아미드, 9-벤질-2-메틸-9H-푸린-6-카복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-9H-푸린-6-카복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-9H-푸린-6-카복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-(프로프-1-엔일)-9H-푸린-6-카복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-페닐-9H-푸린-6-카복스아미드, 9-(3-하이드록시프로필)-2-메틸-9H-푸린-6-카복스아미드, 9-(3-하이드록시프로필)-2-(트라이플루오로메틸)-9H-푸린-6-카복스아미드, 2-메틸-9-페닐메틸-9H-푸린-6-카복스아미드 또는 2-메틸-9-β-D-리보푸라노실-9H-푸린-6-카복스아미드.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환된 푸라노시드인 화합물을 포함하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 푸라노시드인 화합물을 포함하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 (2'R)-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸 뉴클레오시드를 포함하지 않는다.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제자는 하기 화학식 IIa의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물 을 포함하지 않는다:
[화학식 IIa]
Figure pct00012
상기 식에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
R2는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1 - 8알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환된 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 피리딘, 치환되거나 치환되지 않은 인돌 또는 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀린인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 사이클로펜틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환된 C1 - 8알킬, 예컨대 -CH2C6H5인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 예컨대 치환되지 않은 메틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환된 아릴, 예컨대 할로, 할로알킬 또는 알콕시 치환된 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 사이클로헥실 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로헵틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환된 헤테로사이클릴알킬, 예컨대 치환된 피페리딘인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제자는 R3 및 R4가 H인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제자는 하기 화합물을 포함하지 않는다: 8,9-다이하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리딘일)-7H-푸린-6-카복스아미드, 8,9-다이하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리딘일)-7H-푸린-6-카복스아미드, 8,9-다이하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리딘일)-7H-푸린-6-카복스아미드, 2-(4-시아노페닐)-8-옥소-9-페닐-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드, 2-(4-니트로페닐)-8-옥소-9-페닐-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드, 9-벤질-2-(4-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드, 9-페닐메틸-9H-푸린-2,6-다이카복스아미드 또는 2-메틸-8-옥소-9-페닐-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환된 푸라노시드인 화합물을 포함하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 푸라노시드인 화합물을 포함하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제자는 (2'R)-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸 뉴클레오시드를 포함하지 않는다.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제자는 하기 화학식 IIb의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물 을 포함한다:
[화학식 IIb]
Figure pct00013
상기 식에서,
Figure pct00014
는 -C(R2)=CH-NH- 또는 -N(R2)-CH=N-이고;
R1은 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
R2는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1 - 8알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 피리딘, 치환되거나 치환되지 않은 인돌 또는 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀린인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 사이클로펜틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환된 C1 - 8알킬, 예컨대 -CH2C6H5인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 예컨대 치환되지 않은 메틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환된 아릴, 예컨대 할로, 할로알킬 또는 알콕시 치환된 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 사이클로헥실 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로헵틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환된 헤테로사이클릴알킬, 예컨대 치환된 피페리딘인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제자는 R3 및 R4가 H인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제자는
Figure pct00015
가 -C(R2)=CH-NH-이고, R2가 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제자는
Figure pct00016
가 -N(R2)-CH=N-이고, R2가 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환된 아릴, 예컨대 페닐이고, R2가 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제자는 하기 화합물을 포함하지 않는다: 9-벤질-9H-푸린-2,6-다이카복스아미드, 9-[2,3-비스[(벤조일옥시)메틸]사이클로부틸]-2-메틸-9H-푸린-6-카복스아미드, 9-벤질-2-메틸-9H-푸린-6-카복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-9H-푸린-6-카복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-9H-푸린-6-카복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-(프로프-1-엔일)-9H-푸린-6-카복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-페닐-9H-푸린-6-카복스아미드, 9-(3-하이드록시프로필)-2-메틸-9H-푸린-6-카복스아미드, 9-(3-하이드록시프로필)-2-(트라이플루오로메틸)-9H-푸린-6-카복스아미드, 9-페닐메틸-9H-푸린-2,6-다이카복스아미드, 2-메틸-9-페닐메틸-9H-푸린-6-카복스아미드 또는 2-메틸-9-β-D-리보푸라노실-9H-푸린-6-카복스아미드.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제자는
Figure pct00017
가 -N(R2)-CH=N-인 경우 R2가 치환된 사이클로부틸인 화합물을 포함하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제자는
Figure pct00018
가 -N(R2)-CH=N-인 경우 R2가 치환된 푸라노시드인 화합물을 포함하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제자는
Figure pct00019
가 -C(R2)=CH-NH-인 경우 R2가 치환된 피리미딘인 화합물을 포함하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제자는
Figure pct00020
가 -N(R2)-CH=N-인 경우 R2가 치환된 옥세탄인 화합물을 포함하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제자는
Figure pct00021
가 -N(R2)-CH=N-인 경우 R2가 치환된 사이클로펜틸 또는 헤테로사이클로펜틸인 화합물을 포함하지 않는다.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제자는 하기 화학식 IIc의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:
[화학식 IIc]
Figure pct00022
상기 식에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
R2는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1 - 8알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 피리딘, 치환되거나 치환되지 않은 인돌 또는 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀린인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 사이클로펜틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환된 C1 - 8알킬, 예컨대 -CH2C6H5인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 예컨대 치환되지 않은 메틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환된 아릴, 예컨대 할로, 할로알킬 또는 알콕시 치환된 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 사이클로헥실 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로헵틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환된 헤테로사이클릴알킬, 예컨대 치환된 피페리딘인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나제 억제자는 R3 및 R4가 H인 것이다.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제자는 하기 화학식 IId의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:
[화학식 IId]
Figure pct00023
상기 식에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
R2는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1 - 8알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 피리딘, 치환되거나 치환되지 않은 인돌 또는 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀린인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나제 억제자는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 사이클로펜틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환된 C1 - 8알킬, 예컨대 -CH2C6H5인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 예컨대 치환되지 않은 메틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환된 아릴, 예컨대 할로, 할로알킬 또는 알콕시 치환된 페닐인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 사이클로헥실 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로헵틸인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나제 억제자는 R2가 치환된 헤테로사이클릴알킬, 예컨대 치환된 피페리딘인 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나제 억제자는 R3 및 R4가 H인 것이다.
대표적인 화학식 II의 TOR 키나제 억제자는 하기 표 B의 화합물을 포함한다:
[표 B]
9-벤질-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
N-메틸-8-옥소-9-페닐-2-(피리딘-3-일)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
8-옥소-9-페닐-2-(피리딘-2-일)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(2-클로로피리딘-3-일)-8-옥소-9-페닐-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(2-메톡시피리딘-3-일)-8-옥소-9-페닐-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
N,N-다이메틸-8-옥소-9-페닐-2-(피리딘-3-일)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-메틸-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(4-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-o-톨릴-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(1H-인돌-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(1H-인돌-6-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(3-하이드록시페닐)-9-(4-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(2-하이드록시피리딘-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(2-클로로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(2,6-다이플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-사이클로헵틸-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(퀴놀린-5-일)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-사이클로펜틸-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-벤질-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(2,4-다이클로로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-2-(3-니트로페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(3-시아노페닐)-8-옥소-9-페닐-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(3-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(5-플루오로피리딘-3-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(1-벤질피페리딘-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
벤질 4-(6-카바모일-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-7H-푸린-9(8H)-일)피페리딘-1-카복시레이트;
9-사이클로헥실-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-페닐-2-(피리딘-3-일)-9H-푸린-6-카복스아미드;
6-옥소-8-페닐-2-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-4-카복스아미드;
6-옥소-8-페닐-2-(피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-4-카복스아미드;
2-(3-아미노페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-9H-푸린-6-카복스아미드;
9-사이클로펜틸-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-tert-부틸-2-(3-하이드록시-페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
[2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소(7-하이드로푸린-6-일)]-N-메틸카복스아미드;
2-페닐-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복스아미드;
[2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소(7-하이드로푸린-6-일)]-N,N-다이메틸 카복스아미드;
2-(3-하이드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(4-하이드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(3-하이드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-9H-푸린-6-카복스아미드;
9-이소프로필-2-(3-하이드록시-페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
메틸 4-(6-카바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-2-일) 벤조에이트;
2-(2-클로로-3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
2-(3-시아노페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(2-하이드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(3-하이드록시페닐)-9-(4-메톡시-2-메틸페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(4-시아노-페닐)-9-(2-메톡시-페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
4-[6-카바모일-9-(2-메톡시-페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-2-일]-벤조산;
메틸 3-(6-카바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-2-일)벤조에이트;
3-(6-카바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-2-일)벤조산;
2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(1H-인다졸-6-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
2-(4-카바모일페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(2-에틸페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(2,5-다이클로로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
2-(3-카바모일페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(2,6-다이클로로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
2-(2-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)푸린-6-카복스아미드;
2-(1H-인다졸-5-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
9-(2,3-다이클로로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
2-[4-(하이드록시메틸)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
2-[3-(하이드록시메틸)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피리딘-4-일)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
2-(2-플루오로-3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
2-[4-(1-하이드록시-이소프로필)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
2-[3-(1-하이드록시-이소프로필)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-2-(2-니트로페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-2-(4-니트로페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-2-(2-니트로페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
9-(2,4-다이플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-2-{3-[(메틸설폰일)아미노]페닐}-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
9-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
9-(2-클로로페닐)-8-옥소-2-(3-피리딜)-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
8-옥소-2-(3-피리딜)-9-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
9-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
9-(2-플루오로-3-트라이플루오로메틸페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
9-(2, 3, 4-트라이플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-[3-(아세틸아미노)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
2-(3-하이드록시페닐)-8-(2-메톡시페닐)-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-4-카복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-피라졸-4-일-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-피라졸-3-일-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
9-(4-아미노사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
2-[3-(다이플루오로메틸)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
2-[5-(다이플루오로메틸)-2-플루오로페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(6-하이드록시피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-(2-플루오로페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-벤즈이미다졸-6-일-8-옥소-9-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
2-(5-클로로피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
트랜스-4-(6-카바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-2-일아미노) 사이클로헥실 카바메이트;
(R)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-3-일아미노)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
(S)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-3-일아미노)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
(시스)-4-(6-카바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-2-일아미노) 사이클로헥실 카바메이트;
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(4-클로로피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(4-하이드록시피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
(R)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-2-일메틸아미노)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
(S)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-2-일메틸아미노)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
2-(2-하이드록시에틸아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드 ;
9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(2-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(3-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
9-(바이페닐-2-일)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-9-(2-플루오로페닐)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
2-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-2-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(3-(하이드록시메틸)페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(2-(하이드록시메틸)페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(2-tert-부틸페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(2-페녹시페닐)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(1H-인다졸-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(2-하이드록시피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(2-사이클로헥실페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-8-옥소-9-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-2-(2-(메틸티오)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(1H-인돌-5-일)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(사이클로헥실메틸)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(3-하이드록시페닐)-9-이소부틸-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-9-사이클로헥실-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(3-하이드록시페닐)-9-(1H-인돌-4-일)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-사이클로헥실-2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(2-사이클로펜틸페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(피페리딘-4-일)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-사이클로헥실-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-벤즈이미다졸-6-일-9-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-8-옥소-7-하이드로푸린-6-카복스아미드;
2-(4-(아미노메틸)페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(3-하이드록시페닐)-9-(시스-4-(메톡시메틸)사이클로헥실)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
9-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-이소부틸페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
(R)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(테트라하이드로푸란-3-일)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
(S)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(테트라하이드로푸란-3-일)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(3-(아미노메틸)페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(4-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)페닐)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-9-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-9-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드;
2-(3-하이드록시페닐)-9-((1r,4r)-4-(메톡시메틸)사이클로헥실)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드; 및
9-(2-이소프로필페닐)-2-(4-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-6-카복스아미드,
및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제자는 하기 화학식 III의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:
[화학식 III]
Figure pct00024
상기 식에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴을 형성하고; 또는
R2 및, R3 및 R4 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴을 형성하되,
특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제자는 하기 화합물을 포함하지 않는다:
Figure pct00025
6-(4-하이드록시페닐)-4-(3-메톡시벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
Figure pct00026
6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)-3-(사이클로헥실메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
Figure pct00027
(R) 6 (4-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)-3-(사이클로헥실메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R1이 각각 임의적으로 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜 또는 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R1이 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬(예를 들어 메틸), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴(예를 들어 치환되거나 치환되지 않은 트라이아졸릴 또는 피라졸릴), 할로겐(예를 들어 불소), 아미노카보닐, 시아노, 하이드록시알킬(예를 들어 하이드록시프로필) 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1이 피리딜 치환된 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴(예를 들어 치환되거나 치환되지 않은 트라이아졸릴), 할로겐, 아미노카보닐, 시아노, 하이드록시알킬, -OR, 및 -NR2(각각의 R은 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-4알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피리딜이다. 또다른 실시양태에서, R1이 각각 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬 및 -NR2(각각의 R은 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 4알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸릴이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00028
이되,
R은 각각의 경우에서 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1 -4알킬(예를 들어 메틸)이고; R'은 각각의 경우에서 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 4알킬, 할로겐(예를 들어 불소), 시아노, -OR 또는 -NR2이고; m은 0 내지 3이고; n은 0 내지 3이다. 임의의 치환기 R'이 융합 고리 시스템 내 임의의 고리의 임의의 적절한 원자에 부착될 수 있음을 당업자는 이해할 수 있다. 또한, R1의 연결된 결합(이등분하는 물결선으로 표시됨)이 융합 고리 시스템 내 임의의 고리의 임의의 원자에 부착될 수 있음을 당업자는 이해할 수 있다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00029
이되,
R은 각각의 경우에서 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 4알킬이고; R'은 각각의 경우에서 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 4알킬, 할로겐, 시아노, -OR 또는 -NR2이고; m은 0 내지 3이고; n은 0 내지 3이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, R2가 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 4알킬-헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 4알킬-아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 4알킬-사이클로알킬이다. 예를 들어, R2가 각각 임의적으로 치환된, H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, (C1 - 4알킬)-페닐, (C1 -4알킬)-사이클로프로필, (C1 - 4알킬)-사이클로부틸, (C1 - 4알킬)-사이클로펜틸, (C1 -4 알킬)-사이클로헥실, (C1 - 4알킬)-피롤리딜, (C1 - 4알킬)-피페리딜, (C1 - 4알킬)-피페라진일, (C1 - 4알킬)-모폴린일, (C1 - 4알킬)-테트라하이드로푸란일 또는 (C1 - 4알킬)-테트라하이드로피란일이다.
다른 실시양태에서, R2가 H, C1 - 4알킬, (C1 - 4알킬)(OR),
Figure pct00030
이되,
R은 각각의 경우에서 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1 -4알킬(예를 들어 메틸)이고; R'은 각각의 경우에서 독립적으로 H, -OR, 시아노 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 4알킬(예를 들어 메틸)이고; p는 0 내지 3이다.
일부 이러한 실시양태에서, R2가 H, C1 - 4알킬, (C1 - 4알킬)(OR),
Figure pct00031
이되,
R은 각각의 경우에서 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 2알킬이고; R'은 각각의 경우에서 독립적으로 H, -OR, 시아노 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 2알킬이고; p는 0 내지 1이다.
화학식 III의 화합물의 일부 다른 실시양태에서, R2 및, R3 및 R4 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴을 형성한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은
Figure pct00032
이되,
R은 각각의 경우에서 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 4알킬이고; R"은 H, OR 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 4알킬이고; R1이 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, R3 및 R4가 둘다 H이다. 다른 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 H이고, 나머지 하나는 H 이외의 것이다. 또다른 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 C1 - 4알킬(예를 들어 메틸)이고, 나머지 하나는 H이다. 또다른 실시양태에서, R3 및 R4 둘다가 C1 - 4알킬(예를 들어 메틸)이다.
상기에 개시된 일부 이러한 실시양태에서, R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. 예를 들어, R1이 각각 임의적으로 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온일, 3H-이미다조[4,5 b]피리딜 또는 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R1이 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 할로겐, 아미노카보닐, 시아노, 하이드록시알킬 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1이 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 하이드록시알킬, 할로겐, 아미노카보닐, -OR 및 -NR2(각각의 R은 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 4알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피리딜이다. 다른 실시양태에서, R1이 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬 및 -NR2(R이 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 4알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸릴이다.
특정 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 본원에 개시된 R1 기 및 본원에 개시된 R2 기를 갖는다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, 10 μM 농도에서 화합물은 mTOR, DNA-PK, PI3K 또는 이들의 조합물을 약 50 % 이상으로 억제한다. 화학식 III의 화합물은 임의의 적절한 분석 시스템으로 상기 키나제의 억제자임을 나타낼 수 있다.
대표적인 화학식 III의 TOR 키나제 억제자는 하기 표 C의 화합물을 포함한다:
[표 C]
6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((시스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((시스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-이소프로필-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-에틸-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-이소프로필-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-에틸-6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(2-메톡시에틸)-6-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
5-(8-(2-메톡시에틸)-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아미드;
3-(6-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아미드;
3-(6-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤조니트릴;
5-(8-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아미드;
6-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(1H-인다졸-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-((1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-에틸-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(1H-인돌-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(1H-인돌-5-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)메틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)메틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3,3-다이메틸-6-(4-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1'-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1'-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1'H-스피로[사이클로부탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
4-(사이클로프로필메틸)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1'H-스피로[사이클로부탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(1H-인다졸-5-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(6-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아미드;
4-(2-메톡시에틸)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-에틸-3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-6-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-6-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(2-메톡시에틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
9-(6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-피리딜)-6,11,4a-트라이하이드로모폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
5-(8-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-6-메틸피콜리노니트릴;
6-(6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-3-(2-메톡시아세틸)-6,11,4a-트라이하이드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-6,11,4a-트라이하이드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-3-(2-메톡시에틸)-6,11,4a-트라이하이드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
4-(사이클로펜틸메틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
9-(6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸-3-피리딜)-6,11,4a-트라이하이드로모폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
4-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(사이클로펜틸메틸)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-네오펜틸-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-이소부틸-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3-메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(피페리딘-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
8-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)(3aS,2R)-2-메톡시-5,10,3a-트라이하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
8-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)(2R,3aR)-2-메톡시-5,10,3a-트라이하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
8-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)(2S,3aR)-2-메톡시-5,10,3a-트라이하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
8-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)(2S,3aS)-2-메톡시-5,10,3a-트라이하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(3-메톡시프로필)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-3-메틸-6,11,4a-트라이하이드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-6,11,4a-트라이하이드로모폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-6,11,4a-트라이하이드로피페리디노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-모폴리노에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-페네틸-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(사이클로헥실메틸)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-페닐-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
9-[6-(1-하이드록시-이소프로필)-3-피리딜]-6,11,4a-트라이하이드로모폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(2-아미노-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-6,11,4a-트라이하이드로모폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
6-(4-메틸-2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
8-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-5,10,3a-트라이하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-에틸-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온; 및
6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온,
및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제자는 하기 화학식 IV의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물 을 포함한다:
[화학식 IV]
Figure pct00033
상기 식에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬이고;
R3는 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬이되,
특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제자는 하기에 나타낸 7-(4-하이드록시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 포함하지 않는다:
Figure pct00034
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. 예를 들어, R1이 임의적으로 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온일, 3H-이미다조[4,5 b]피리딜 또는 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R1이 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬(예를 들어 메틸), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴(예를 들어 치환되거나 치환되지 않은 트라이아졸릴 또는 피라졸릴), 아미노카보닐, 할로겐(예를 들어 불소), 시아노, 하이드록시알킬 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1이 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬(예를 들어 메틸), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴(예를 들어 치환되거나 치환되지 않은 트라이아졸릴), 할로겐, 아미노카보닐, 시아노, 하이드록시알킬(예를 들어 하이드록시프로필), -OR 및 -NR2(각각의 R은 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 4알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피리딜이다. 일부 실시양태에서, R1이 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬 및 NR2(R은 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 4알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸릴이다.
일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00035
이되,
R은 각각의 경우에서 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1 -4알킬(예를 들어 메틸)이고; R'은 각각의 경우에서 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 4알킬(예를 들어 메틸), 할로겐(예를 들어 플루오로), 시아노, -OR 또는 -NR2이고; m은 0 내지 3이고; n은 0 내지 3이다. 임의의 치환기 R'이 융합 고리 시스템 내 임의의 고리의 임의의 적절한 원자에 부착될 수 있음을 당업자는 이해할 수 있다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00036
이되,
R은 각각의 경우에서 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 4알킬이고; R'은 각각의 경우에서 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 4알킬, 할로겐, 시아노, -OR 또는 -NR2이고; m은 0 내지 3이고; n은 0 내지 3이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R2가 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 4알킬-헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 4알킬-아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 4알킬-사이클로알킬이다. 예를 들어, R2가 각각 임의적으로 치환된, H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, (C1 - 4알킬)-페닐, (C1 - 4알킬)-사이클로프로필, (C1 - 4알킬)-사이클로부틸, (C1 - 4알킬)-사이클로펜틸, (C1 - 4알킬)-사이클로헥실, (C1 - 4알킬)-피롤리딜, (C1 - 4알킬)-피페리딜, (C1 - 4알킬)-피페라진일, (C1 - 4알킬)-모폴린일, (C1 - 4알킬)-테트라하이드로푸란일 또는(C1 - 4알킬)-테트라하이드로피란일이다.
다른 실시양태에서, R2가 H, C1 - 4알킬, (C1 - 4알킬)(OR),
Figure pct00037
이되,
R은 각각의 경우에서 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1 -4알킬(예를 들어 메틸)이고; R'은 각각의 경우에서 독립적으로 H, -OR, 시아노 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 4알킬(예를 들어 메틸)이고; p는 0 내지 3이다.
화학식 IV의 화합물의 다른 실시양태에서, R2가 H, C1 - 4알킬, (C1 - 4알킬)(OR),
Figure pct00038
이되,
R은 각각의 경우에서 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 2알킬이고; R'은 각각의 경우에서 독립적으로 H, -OR, 시아노 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 2알킬이고; p는 0 내지 1이다.
화학식 IV의 화합물의 다른 실시양태에서, R3가 H이다.
본원에 개시된 일부 이러한 실시양태에서, R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. 예를 들어, R1이 각각 임의적으로 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘, 피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜 또는 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R1이 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 아미노카보닐, 할로겐, 시아노, 하이드록시알킬 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1이 C1 - 8알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 할로겐, 아미노카보닐, 시아노, 하이드록시알킬, -OR 및 -NR2(각각의 R은 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 4알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피리딜이다. 또다른 실시양태에서, R1이 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 8알킬 및 -NR2(R은 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 4알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸릴이다.
특정 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 본원에 개시된 R1 기 및 본원에 개시된 R2 기를 갖는다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, 10 μM 농도에서 화합물은 mTOR, DNA-PK, PI3K 또는 이들의 조합물을 약 50 % 이상으로 억제한다. 화학식 IV의 화합물은 임의의 적절한 분석 시스템으로 상기 키나제의 억제자임을 나타낼 수 있다.
대표적인 화학식 IV의 TOR 키나제 억제자는 하기 표 D의 화합물을 포함한다.
[표 D]
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-에틸-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((시스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인돌-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-이소프로필-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-이소프로필-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-하이드록시피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-이소프로필-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
5-(8-이소프로필-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아미드;
7-(1H-인다졸-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-아미노피리미딘-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-아미노피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-하이드록시피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(1H-피라졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인다졸-4-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인다졸-6-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(피리미딘-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(2-메톡시에틸)-7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(1H-인다졸-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-아미노피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-메틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(8-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)피리딘 1-oxide;
4-메틸-5-(7-옥소-8-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)피콜린아미드;
5-(8-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아미드;
7-(1H-피라졸-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3-((7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-1(2H)-일)메틸)벤조니트릴;
1-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3-(7-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아미드;
5-(8-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아미드;
3-((7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-1(2H)-일)메틸)벤조니트릴;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인다졸-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-모폴리노에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-모폴리노에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-이소프로필-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(7-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아미드;
7-(1H-인다졸-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인돌-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인돌-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(2-메톡시에틸)-7-(4-메틸-2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(7-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(2-메톡시에틸)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-벤질-7-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(2-메톡시에틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(사이클로펜틸메틸)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-7-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-7-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메톡시프로필)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-메틸-2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-아미노-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-아미노-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(1-하이드록시프로판-2-일)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온; 및
1-(2-하이드록시에틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온,
및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물.
3. TOR 키나제 억제자의 제조 방법
TOR 키나제 억제자는 공지된 표준 합성 방법론을 통해 수득될 수 있다(예를 들어 문헌[March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992] 참조). 화학식 Ⅲ의 화합물 및 이의 중간체를 제조하는데 유용한 출발 물질은 시판중이거나 공지된 합성 방법 및 시약을 사용하여 시판중인 물질로부터 제조될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 특정 제조 방법이, 전체 내용이 본원에 참고로 포함된, 2011년 7월 19일에 출원된, 미국특허 제7,981,893호에 개시되어 있다. 화학식 Ⅱ의 화합물의 특정 제조 방법이, 전체 내용이 본원에 참고로 포함된, 2011년 6월 28일에 출원된 미국특허 제7,968,556호에 개시되어 있다. 화학식 Ⅲ 및 Ⅳ의 화합물의 특정 제조 방법이, 전체 내용이 본원에 참고로 포함된, 2012년 2월 7일에 출원된 미국특허 제8,110,578호, 및 2010년 10월 25일에 출원된 미국특허공개 제2011/0137028호에 개시되어 있다.
4. 사용 방법
본원은 TOR 키나제 억제자의 유효량 및 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 유효량을 후기 비소세포 폐암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 후기 비소세포 폐암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 시티딘 유사체는 경구용 아자시티딘이다. 특정 실시양태에서, 후기 비소세포 폐암은 비소세포 폐암종, 단계 IIIB 비소세포 폐암 또는 단계 IV 비소세포 폐암이다. 특정 실시양태에서, 환자는 표준 치료법 중 하나 이상의 라인을 실패했다. 한 실시양태에서, 표준 치료법은 화학 요법 또는 EGFR 억제자, 예를 들어 에를로티닙을 사용한 치료이다. 한 실시양태에서, 후기 비소세포 폐암은 EGFR 억제자 내성, 예를 들어 에를로티닙 내성이다. 이러한 한 실시양태에서, 후기 비소세포 폐암 EGFR 억제자 내성 돌연변이, 예를 들어 T790M EGFR 돌연변이에 의해 특징화된다. 또다른 실시양태에서, 후기 비소세포 폐암은 EGFR 활성 돌연변이, 예를 들어 L858R EGFR 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 방법은 EGFR 억제자 내성 돌연변이, 예를 들어 에를로티닙 내성 돌연변이에 대한 환자의 비소세포 폐암을 스크리닝(screening)하는 단계를 추가로 포함한다.
또한, 본원은 환자의 암의 생물학적 샘플을 수득하는 단계, 및 EGFR 돌연변이의 존재에 대한 상기 환자의 암을 스크리닝하는 단계를 포함하되, 여기서, 돌연변이의 존재는 TOR 키나제 억제자를 에를로티닙 또는 시티딘 유사체와 조합으로 사용한 후기 비소세포 폐암 환자의 치료의 치료적 효능을 예측하는데 사용되는, TOR 키나제 억제자를 에를로티닙 또는 시티딘 유사체와 조합으로 사용한 후기 비소세포 폐암 환자의 치료의 치료적 효능의 예측 방법을 제공한다. 이러한 한 실시양태에서, 돌연변이는 활성 돌연변이이다. 또다른 실시양태에서, 돌연변이는 EGFR 억제자 내성을 야기한다. 당분야에 주지된 바와 같이, EGFR 돌연변이의 스크리닝은 예를 들어 EGFR 유전자 시퀀싱에 의해 수행될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원은 TOR 키나제 억제자의 유효량을 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 유효량과 조합으로 후기 비소세포 폐암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 완전 응답, 부분 응답 또는 안정 질병의 고형 종양의 응답 평가 기준(예를 들어 RECIST 1.1)의 달성 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 시티딘 유사체는 경구용 아자시티딘이다.
특정 실시양태에서, 본원은 TOR 키나제 억제자의 유효량을 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 유효량과 조합으로 후기 비소세포 폐암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 종양 진행 없는 후기 비소세포 폐암 환자의 생존의 증가 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 시티딘 유사체는 경구용 아자시티딘이다.
한 실시양태에서, 본원은 TOR 키나제 억제자의 유효량을 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 유효량과 조합으로 후기 비소세포 폐암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 진행성 질병의 고형 종양의 응답 평가 기준(예를 들어 RECIST 1.1)의 예방 또는 지연 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 시티딘 유사체는 경구용 아자시티딘이다. 한 실시양태에서, 진행성 질병의 예방 또는 지연은 예를 들어 사전 치료와 비교하여 -30 % 내지 +20 %의 표적 병변 전체 크기의 변화에 의해 특징화되거나 달성된다. 또다른 실시양태에서, 표적 병변 크기의 변화는 사전 치료와 비교하여 30 % 초과, 예를 들어 50 % 초과의 전체 크기의 감소이다. 또다른 실시양태에서, 예방은 사전 치료와 비교하여 크기 감소 또는 비표적 병변의 진행 지연에 의해 특징화되거나 달성된다. 한 실시양태에서, 예방은 사전 치료와 비교하여 표적 병변의 수 감소에 의해 달성 또는 특징화된다. 또다른 실시양태에서, 예방은 사전 치료와 비교하여 비표적 병변의 수 또는 품질의 감소에 의해 달성되거나 특징화된다. 한 실시양태에서, 예방은 사전 치료와 비교하여 표적 병변의 부재 또는 소멸에 의해 달성되거나 특징화된다. 또다른 실시양태에서, 예방은 사전 치료와 비교하여 비표적 병변의 부재 또는 소멸에 의해 달성되거나 특징화된다. 또다른 실시양태에서, 예방은 사전 치료와 비교하여 새로운 병변의 예방에 의해 달성되거나 특징화된다. 또다른 실시양태에서, 예방은 사전 치료와 비교하여 질병 진행의 임상적 신호 또는 증상, 예컨대 암-관련 악액질 또는 증가된 통증의 예방에 의해 달성되거나 특징화된다.
특정 실시양태에서, 본원은 TOR 키나제 억제자의 유효량을 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 유효량과 조합으로 후기 비소세포 폐암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 사전 치료와 비교하여 환자의 표적 병변 크기의 감소 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 시티딘 유사체는 경구용 아자시티딘이다.
특정 실시양태에서, 본원은 TOR 키나제 억제자의 유효량을 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 유효량과 조합으로 후기 비소세포 폐암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 사전 치료와 비교하여 환자의 비표적 병변 크기의 감소 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 시티딘 유사체는 경구용 아자시티딘이다.
특정 실시양태에서, 본원은 TOR 키나제 억제자의 유효량을 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 유효량과 조합으로 후기 비소세포 폐암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 사전 치료와 비교하여 환자의 표적 병변의 수의 감소 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 시티딘 유사체는 경구용 아자시티딘이다.
특정 실시양태에서, 본원은 TOR 키나제 억제자의 유효량을 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 유효량과 조합으로 후기 비소세포 폐암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 사전 치료와 비교하여 환자의 비표적 병변의 수의 감소의 달성 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 시티딘 유사체는 경구용 아자시티딘이다.
특정 실시양태에서, 본원은 TOR 키나제 억제자의 유효량을 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 유효량과 조합으로 후기 비소세포 폐암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 사전 치료와 비교하여 환자의 모든 표적 병변의 부재의 달성 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 시티딘 유사체는 경구용 아자시티딘이다.
특정 실시양태에서, 본원은 TOR 키나제 억제자의 유효량을 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 유효량과 조합으로 후기 비소세포 폐암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 사전 치료와 비교하여 환자의 모든 비표적 병변의 부재의 달성 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 시티딘 유사체는 경구용 아자시티딘이다.
특정 실시양태에서, 본원은 고형 종양의 응답 평가 기준(예를 들어 RECIST 1.1)에 의해 측정되는 바와 같이, 치료가 완전 응답, 부분 응답 또는 안정 질병을 야기하는, TOR 키나제 억제자의 유효량을 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 유효량과 조합으로 후기 비소세포 폐암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원은 사전 치료와 비교하여, 치료가 표적 병변 크기의 감소, 비표적 병변 크기의 감소 및/또는 새로운 표적 및/또는 비표적 병변의 부재를 야기하는, TOR 키나제 억제자의 유효량을 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 유효량과 조합으로 후기 비소세포 폐암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원은 치료가 임상적 진행, 예컨대 암-관련 악액질 또는 증가된 통증의 예방 또는 저하를 야기하는, TOR 키나제 억제자의 유효량을 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 유효량과 조합으로 후기 비소세포 폐암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 치료가 그중에서도 질병 진행의 억제, 종양 성장의 억제, 1차 종양의 감소, 종양-관련 증상의 완화, 종양-분비 인자의 억제(종양-분비 호르몬, 예컨대 카르시노이드 증후군에 기여하는 것을 포함), 1차 또는 2차 종양의 지연된 출현, 1차 또는 2차 종양의 느려진 발달, 1차 또는 2차 종양의 감소된 발생, 질병의 2차 효과의 느려지거나 감소된 중증도, 저지된 종양 성장 및 종양의 퇴행, 증가된 진행 시간(TTP), 증가된 진행 없는 생존(PFS) 및/또는 증가된 전체 생존(OS) 중 하나 이상을 야기하는, TOR 키나제 억제자의 유효량을 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 유효량과 조합으로 후기 비소세포 폐암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, TOR 키나제 억제자는 본원에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TOR 키나제 억제자는 화합물 1(분자식 C21H27N5O3를 갖는 본원에 개시된 TOR 키나제 억제자)이다. 한 실시양태에서, 화합물 1은 7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노-[2,3-b]피라진-2(1H)-온이다.
에를로티닙 또는 시티딘 유사체와 조합으로 투여된 TOR 키나제 억제자는 방사선 요법 또는 수술과 추가적 조합될 수 있다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제자가 에를로티닙 또는 시티딘 유사체와 조합으로, 방사선 요법 중이거나 이전에 방사선 요법을 받았거나 방사선 요법을 받을 환자에 투여된다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제자가 에를로티닙 또는 시티딘 유사체와 조합으로, 수술, 예컨대 종양 제거 수술을 받았던 환자에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 시티딘 유사체는 경구용 아자시티딘이다.
또한, 본원은 사전에 후기 비소세포 폐암을 치료 받지 않은 환자뿐만 아니라 사전에 후기 비소세포 폐암을 치료 받은 환자의 치료 방법을 제공한다. 또한, 본원은 후기 비소세포 폐암을 치료하기 위해 수술 받지 않았던 환자뿐만 아니라 후기 비소세포 폐암을 치료하기 위해 수술 받았던 환자의 치료 방법을 제공한다. 후기 비소세포 폐암 환자가 이질적인 임상적 징후 및 다양한 임상적 결과를 갖기 때문에, 환자에 제공된 치료는 치료 대상의 예후에 따라 다양할 수 있다. 숙련된 임상의는 과도한 실험없이 개별적인 후기 비소세포 폐암 환자를 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있는, 특정 제2제, 수술의 종류, 및 비약물 기반 표준 치료법의 종류를 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제자를 에를로티닙 또는 시티딘 유사체와 조합으로 환자에게 주기적으로 투여한다. 주기 치료법은 활성제를 일정 기간 동안 투여, 이어서 일정 기간 동안 휴식, 및 이 순차적 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기 치료법은 내성의 발달을 감소시킬 수 있고, 부작용을 방지 또는 감소시키고/시키거나 치료의 효능을 증가시킬 수 있다.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제자가 에를로티닙 또는 시티딘 유사체와 조합으로 약 3일, 약 5일, 약 1주일, 약 2주일, 약 3주일, 약 4주일(예를 들어 28일), 약 5주일, 약 6주일, 약 7주일, 약 8주일, 약 10주일, 약 15주일 또는 약 20주일 동안 매일 단일 또는 분할 투여량으로 투여되고, 이어서 약 1 일 내지 약 10주일의 휴식 기간을 갖는다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 10, 약 15 또는 약 20주일의 주기 치료를 고려한다. 일부 실시양태에서, TOR 키나제 억제자가 에를로티닙 또는 시티딘 유사체와 조합으로 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29 또는 30일의 휴식 기간을 가지면서, 약 3일, 약 5일, 약 1주일, 약 2주일, 약 3주일, 약 4주일(예를 들어 28일), 약 5주일, 약 6주일 동안 단일 또는 분할 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 휴식 기간은 1일이다. 일부 실시양태에서, 휴식 기간은 3일이다. 일부 실시양태에서, 휴식 기간은 7일이다. 일부 실시양태에서, 휴식 기간은 14일이다. 일부 실시양태에서, 휴식 기간은 28일이다. 투여 주기의 빈도, 수 및 기간은 증가 또는 감소될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은: i) TOR 키나제 억제자와 시티딘 유사체 또는 에를로티닙의 조합의 제1의 1일 투여량을 개체에 투여하는 단계; ii) 임의적으로 시티딘 유사체 또는 에를로티닙이 개체에 투여되지 않는 1일 이상의 기간 동안 휴식하는 단계; iii) TOR 키나제 억제자와 시티딘 유사체 또는 에를로티닙의 조합의 제2투여량을 개체에 투여하는 단계; 및 iv) 단계 ii) 및 iii)을 수회 반복하는 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 시티딘 유사체 또는 에를로티닙의 투여량을 개체에 제1일에 투여하는 단계 후에, TOR 키나제 억제자를 시티딘 유사체 또는 에를로티닙과 조합으로 개체에 제2일 및 그 이후 일에 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제자가 시티딘 유사체 또는 에를로티닙과 조합으로 약 1 내지 약 52주 동안 연속적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제자가 시티딘 유사체 또는 에를로티닙과 조합으로 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 동안 연속적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제자가 시티딘 유사체 또는 에를로티닙과 조합으로 약 7, 약 14, 약 21, 약 28, 약 35, 약 43, 약 84 또는 약 112일 동안 연속적으로 투여된다.
특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제자가 시티딘 유사체와 조합으로 투여되는 경우, TOR 키나제 억제자는 28일 동안 연속적으로 투여되는 반면에, 시티딘 유사체는 약 21일 동안 연속적으로 투여된 후 약 7일 동안은 투여되지 않는다. 한 실시양태에서, 28일 주기에서, 시티딘 유사체는 제1일에 단독으로 투여되고, 시티딘 유사체 및 TOR 키나제 억제자가 조합으로 제2일 내지 제21일에 투여되고, TOR 키나제 억제자가 제22일 내지 제28일에 단독으로 투여된다. 일부 이러한 실시양태에서, 제2주기를 개시하여, 시티딘 유사체 및 TOR 키나제 억제자 둘다를 제1일에 투여하고, 시티딘 유사체를 제21일까지 연속적으로 투여하는 반면에, TOR 키나제 억제자는 제28일까지 연속적으로 투여한다. 상기에 개시된 28일 주기는 필요에 따라 긴 기간 동안, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 이상 동안 계속될 수 있다.
특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제자가 시티딘 유사체와 조합으로 투여되는 경우, 28일 주기에서, 시티딘 유사체는 제1일 내지 제7일에 단독으로 투여되고, TOR 키나제 억제자는 제8일 내지 제28일에 단독으로 투여된다. 이러한 28일 주기는 필요에 따라 긴 기간 동안, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개월 이상 동안 계속될 수 있다.
특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제자가 시티딘 유사체와 조합으로 투여되는 경우, TOR 키나제 억제자는 약 5 내지 약 50 mg(예컨대 약 10, 약 15, 약 30 또는 약 45 mg)의 양으로 투여되고, 시티딘 유사체는 약 50 내지 약 350 mg(예컨대 약 100, 약 200 또는 약 300 mg)의 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 약 10 mg의 TOR 키나제 억제자가 약 100, 약 200 또는 약 300 mg의 시티딘 유사체와 조합으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 약 15 mg의 TOR 키나제 억제자가 약 100, 약 200 또는 약 300 mg의 시티딘 유사체와 조합으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 약 30 mg의 TOR 키나제 억제자가 약 100, 약 200 또는 약 300 mg의 시티딘 유사체와 조합으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 약 45 mg의 TOR 키나제 억제자가 약 100, 약 200 또는 약 300 mg의 시티딘 유사체와 조합으로 투여된다.
특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제자가 시티딘 유사체와 조합으로 투여되는 경우, TOR 키나제 억제자:시티딘 유사체 비는 약 1:1 내지 약 1:10이다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제자가 시티딘 유사체와 조합으로 투여되는 경우, TOR 키나제 억제자:시티딘 유사체 비는 약 1:1 미만, 약 1:3 미만 또는 약 1:10 미만이다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제자가 시티딘 유사체와 조합으로 투여되는 경우, TOR 키나제 억제자:시티딘 유사체 비는 약 1:1, 약 1:3 또는 약 1:10이다.
특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제자가 에를로티닙과 조합으로 투여되는 경우, TOR 키나제 억제자는 약 5 내지 약 50 mg(예컨대 약 10, 약 15, 약 30 또는 약 45 mg)의 양으로 투여되고, 에를로티닙은 약 50 내지 약 200 mg(예컨대 약 75, 약 100 또는 약 150 mg)의 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 약 10 mg의 TOR 키나제 억제자가 약 75, 약 100 또는 약 150 mg의 에를로티닙과 조합으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 약 15 mg의 TOR 키나제 억제자가 약 75, 약 100 또는 약 150 mg의 에를로티닙과 조합으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 약 30 mg의 TOR 키나제 억제자가 약 75, 약 100 또는 약 150 mg의 에를로티닙과 조합으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 약 45 mg의 TOR 키나제 억제자가 약 75, 약 100 또는 약 150 mg의 에를로티닙과 조합으로 투여된다.
특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제자가 에를로티닙과 조합으로 투여되는 경우, TOR 키나제 억제자:에를로티닙 비는 약 1:1 내지 약 1:30이다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제자가 에를로티닙과 조합으로 투여되는 경우, TOR 키나제 억제자:에를로티닙 비는 약 1:1 미만, 약 1:10 미만 또는 약 1:30 미만이다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제자가 에를로티닙과 조합으로 투여되는 경우, TOR 키나제 억제자:에를로티닙 비는 약 1:1, 약 1:10 또는 약 1:30이다.
일부 실시양태에서, TOR 키나제 억제자가 에를로티닙과 조합으로 투여되는 경우, TOR 키나제 억제자 및 에를로티닙은 공복, 예를 들어 식사 1 시간 이전 및 2시간 이후에 섭취된다.
5. 약학적 조성물 및 투여 경로
본원은 TOR 키나제 억제자의 유효량 및 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 유효량을 포함하는 조성물, 및 TOR 키나제 억제자 및 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 시티딘 유사체는 경구용 아자시티딘이다.
일부 실시양태에서, 경구, 비경구, 점막, 경피 또는 국소 투여에 적합하다.
조성물은 종래 제제의 형태, 예컨대 캡슐, 마이크로캡슐, 정제, 과립, 분말, 트로키제, 알약, 좌약, 주사, 현탁액 및 시럽으로 경구 또는 비경구로 환자에게 투여할 수 있다. 적합한 제형은 종래의 유기 또는 무기 첨가제, 예컨대 부형제(예를 들어 수크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 활석, 인산 칼슘 또는 탄산 칼슘), 결합제(예를 들어 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌글리콜, 수크로스 또는 전분), 붕해제(예를 들어 전분, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필전분, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 중탄산 나트륨, 인산 칼슘 또는 시트르산 칼슘), 윤활제(스테아르산 마그네슘, 경질 무수 규산, 활석 또는 나트륨 라우릴 설페이트), 향미제(예를 들어 시트르산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 분말), 방부제(예를 들어 벤조산 나트륨, 아황산 수소 나트륨, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제(예를 들어 시트르산, 시트르산 나트륨 또는 아세트산), 현탁제(예를 들어 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리클론 또는 스테아르산 알루미늄), 분산제(예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 희석제(예를 들어 물) 및 베이스 왁스(예를 들어 코코아 버터, 백색 바셀린 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 사용하여 통상적으로 사용되는 방법으로 제조될 수 있다. 약학적 조성물에서 TOR 키나제 억제자의 유효량은 목적하는 효과를 발휘하는 수준, 예를 들어 경구 및 비경구 투여 둘 다를 위한 단위 투여량 중 환자 체중의 약 0.005 내지 약 10 mg/kg일 수 있다.
환자에게 투여될 TOR 키나제 억제자의 투여량 및 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 투여량은 매우 다양할 수 있고 전문 건강 관리 종사자(health-care practitioner)의 판단에 따를 수 있다. 일반적으로, TOR 키나제 억제자, 에를로티닙 및 시티딘 유사체는 환자에서 환자 체중의 약 0.005 내지 약 10 mg/kg의 투여량으로 1일 1 내지 4회 투여될 수 있지만, 상기 투여량은 나이, 체중 및 환자의 의학적 상태 및 투여 형태에 따라 적절하게 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 투여량은 환자 체중의 약 0.01 내지 5 mg/kg, 환자 체중의 약 0.05 내지 약 1 mg/kg, 환자 체중의 약 0.1 내지 약 0.75 mg/kg 또는 환자 체중의 약 0.25 내지 약 0.5mg/kg이다. 한 실시양태에서, 1회 투여량은 하루 단위로 주어진다. 임의의 소정의 경우, 투여되는 TOR 키나제 억제자의 양은 활성 성분의 용해도, 사용되는 제형 및 투여 경로와 같은 요인에 의존적일 것이다.
또다른 실시양태에서, 본원은 약 0.375 내지 약 750 mg/일, 약 0.75 내지 약 375 mg/일, 약 3.75 내지 약 75 mg/일, 약 7.5 내지 약 55 mg/일 또는 약 18 내지 약 37 mg/일의 TOR 키나제 억제자를 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 조합으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 후기 비소세포 폐암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본원은 약 1 내지 약 1200 mg/일, 약 10 내지약 1200 mg/일, 약 100 내지약 1200 mg/일, 약 400 내지약 1200 mg/일, 약 600 내지약 1200 mg/일, 약 400 내지약 800 mg/일 또는 약 600 내지약 800 mg/일의 TOR 키나제 억제자를 에를로티닙 또는 시티딘 유사체와 조합으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 후기 비소세포 폐암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 10, 15, 30, 45, 100, 200, 300, 400, 600 또는 800 mg/일의 TOR 키나제 억제자를 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 조합으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 10, 15, 30 또는 45 mg/일의 TOR 키나제 억제자를 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 조합으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 100 내지 약 400 mg, 약 150 내지 약 350 mg 또는 약 175 내지 약 325 mg의 시티딘 유사체를 단독으로 또는 TOR 키나제 억제자와 조합으로 투여함 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 100, 약 200 또는 약 300 mg의 시티딘 유사체를 단독으로 또는 TOR 키나제 억제자와 조합으로 투여함 포함한다. 특정 실시양태에서, 시티딘 유사체는 경구용 아자시티딘이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 1 내지 약 200 mg, 약 10 내지 약 175 mg 및 약 25 내지 약 150 mg의 에를로티닙을 단독으로 또는 TOR 키나제 억제자와 조합으로 투여함 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 25, 약 75, 약 100 또는 약 150 mg의 에를로티닙을 단독으로 또는 TOR 키나제 억제자와 조합으로 투여함 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본원은 1 내지 약 2000 mg, 약 1 내지 약 200 mg, 약 35 내지 약 1400 mg, 약 125 내지 약 1000 mg, 약 250 내지 약 1000 mg, 약 500 내지 약 1000 mg, 약 1 내지약 30 mg, 약 1 내지 약 25 mg 또는 약 2.5 내지 약 20 mg의 TOR 키나제 억제자를 단독으로 또는 에를로티닙 또는 시티딘 유사체와 조합으로 포함하는 단위 투여 제형을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본원은 1, 2.5, 5, 10, 15, 20, 30, 35, 45, 50, 70, 100, 125, 140, 175, 200, 250, 280, 350, 500, 560, 700, 750, 1000 또는 1400 mg의 TOR 키나제 억제자를 단독으로 또는 에를로티닙 또는 시티딘 유사체와 조합으로 포함하는 단위 투여 제형을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본원은 약 2.5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30 또는 약 45 mg 사이의 TOR 키나제 억제자를 단독으로 또는 에를로티닙 또는 시티딘 유사체와 조합으로 포함하는 단위 투여 제형을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본원은 약 25 내지 약 200 mg, 약 50 내지 약 150 mg 또는 약 75 내지 약 150 mg의 시티딘 유사체를 단독으로 또는 TOR 키나제 억제자와 조합으로 포함하는 단위 투여 제형을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본원은 약 100 mg의 시티딘 유사체를 단독으로 또는 TOR 키나제 억제자와 조합으로 포함하는 단위 투여 제형을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본원은 약 1 내지 약 200 mg, 약 10 내지 약 175 mg 또는 약 25 내지 약 150 mg의 에를로티닙을 단독으로 또는 TOR 키나제 억제자와 조합으로 포함하는 단위 투여 제형을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본원은 약 25, 약 100 또는 약 150 mg의 에를로티닙을 단독으로 또는 TOR 키나제 억제자와 조합으로 포함하는 단위 투여 제형을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원은 약 10, 약 15, 약 30, 약 45, 약 50, 약 75, 약 100 또는 약 400 mg의 TOR 키나제 억제자를 에를로티닙 또는 시티딘 유사체와 조합으로 포함하는 단위 투여 제형을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원은 키나제 억제자:시티딘 유사체 비가 약 1:1 내지 약 1:10인 단위 투여 제형을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원은 키나제 억제자:시티딘 유사체 비가 약 1:1 미만, 약 1:3 미만 또는 약 1:10 미만인 단위 투여 제형을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원은 키나제 억제자:시티딘 유사체 비가 약 1:1, 약 1:3 또는 약 1:10인 단위 투여 제형을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원은 키나제 억제자: 에를로티닙 비가 약 1:1 내지 약 1:30인 단위 투여 제형을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원은 키나제 억제자: 에를로티닙 비가 약 1:1 미만, 약 1:10 미만 또는 약 1:30 미만인 단위 투여 제형을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원은 키나제 억제자: 에를로티닙 비가 약 1:1, 약 1:10 또는 약 1:30인 단위 투여 제형을 제공한다.
TOR 키나제 억제자는 에를로티닙 또는 시티딘 유사체와 조합으로 1일 1, 2, 3, 4회 또는 그 이상 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 5 내지 약 100 mg, 약 5 내지 약 50 mg, 약 10 내지 약 50 mg 또는 약 15 내지 약 45 mg의 TOR 키나제 억제자를 약 50 내지 약 200 mg, 약 75 내지 약 175 mg 또는 약 100 내지 약 150 mg의 에를로티닙과 조합으로 투여함을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 10, 약 15, 약 30 또는 약 45 mg의 TOR 키나제 억제자를 약 75, 약 100 또는 약 150 mg의 에를로티닙과 조합으로 투여함을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 5 내지 약 100 mg, 약 5 내지 약 50 mg, 약 10 내지 약 50 mg 또는 약 15 내지 약 45 mg의 TOR 키나제 억제자를 약 50 내지 약 350 mg, 약 75 내지 약 350 mg, 약 100 내지 약 350 mg, 약 150 내지 약 350 mg, 약 175 내지 약 325 mg 또는 약 200 내지 약 300 mg 의 시티딘 유사체와 조합으로 투여함을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 10, 약 15, 약 30 또는 약 45 mg의 TOR 키나제 억제자를 약 100, 약 200 또는 약 300 mg의 시티딘 유사체, 예컨대 경구용 아자시티딘과 조합으로 투여함을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 10, 약 15, 약 30 또는 약 45 mg의 TOR 키나제 억제자를 약 75, 약 100 또는 약 150 mg의 에를로티닙과 조합으로 투여함을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 10, 약 15, 약 30 또는 약 45 mg의 TOR 키나제 억제자를 약 100, 약 200 또는 약 300 mg의 시티딘 유사체와 조합으로 투여함을 포함한다.
TOR 키나제 억제자는 에를로티닙 또는 시티딘 유사체와 조합으로 편의를 위해 경구로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 경구로 투여되는 경우, TOR 키나제 억제자는 에를로티닙 또는 시티딘 유사체와 조합으로 식사 및 물과 함께 투여된다. 또다른 실시양태에서, TOR 키나제 억제자는 에를로티닙 또는 시티딘 유사체와 조합으로 물 또는 쥬스(예를 들어 사과 쥬스 또는 오렌지 쥬스)에 분산되고 현탁액으로 경구로 투여된다. 또다른 실시양태에서, 경구로 투여되는 경우, TOR 키나제 억제자는 에를로티닙 또는 시티딘 유사체와 조합으로 단식 상태에서 투여된다.
또한, TOR 키나제 억제자는 시티딘 유사체와 조합으로 정맥내로, 예컨대 정맥내 주입, 또는 피하로, 예컨대 피하 주사로 투여될 수 있다. 투여 방식은 전문 건강 관리 종사자의 재량이고 부분적으로 질병 부위에 따라 달라질 수 있다.
한 실시양태에서, 본원은 추가적 담체, 부형제 또는 비히클없이 TOR 억제자를 에를로티닙 또는 시티딘 유사체와 조합으로 함유하는 캡슐을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본원은 TOR 키나제 억제자의 유효량, 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 유효량, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공하되, 여기서 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클은 부형제, 희석제 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 약학적 조성물이다.
조성물은 정제, 츄어블 정제, 캡슐, 용액, 비경구 용액, 트로키제, 좌제, 현탁액 등의 형태일 수 있다. 조성물은 투여량 단위로 일일 투여량 또는 편리한 일일 투여량 분획을 포함하도록 제형화될 수 있고, 이는 단일 정제 또는 캡슐 또는 편리한 부피 액체일 수 있다. 한 실시양태에서, 액체는 수용성 염, 예컨대 염산 염으로부터 제조된다. 일반적으로 모든 조성물은 약화학에서 공지된 방법에 따라 제조된다. 캡슐은 TOR 키나제 억제자를 적합한 담체 또는 희석제와 혼합하고 캡슐에 적절한 양의 혼합물을 충전시켜 제조될 수 있다. 통상의 담체 및 희석제는 불활성의 분말화된 물질, 예컨대 다양한 종류의 전분, 분말화된 셀룰로스, 특히 결정질 및 미세결정질 셀룰로스, 당, 예컨대 프럭토스, 만니톨 및 수크로스, 곡분 및 유사한 식용 분말을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
정제는 직접 압축, 습식 제립법 또는건식 제립법에 의해 제조될 수 있다. 그 제형은 일반적으로 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제 및 화합물을 포함한다. 전형적인 희석제는 예를 들어 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 인산 칼슘 또는 황산 칼슘, 무기 염, 예컨대 염화 나트륨 및 분말화된 당을 포함한다. 또한, 분말화된 셀룰로스 유도체가 유용하다. 한 실시양태에서, 약학적 조성물은 락토스를 미함유한다. 전형적인 정제 결합제는 예컨대 전분, 젤라틴 및 당, 예컨대 락토스, 프럭토스, 글루코스 등과 같은 물질이다. 또한, 예컨대 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등을 포함하는 천연 및 합성 고무가 편리하다. 또한, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스가 결합제로서 작용할 수 있다. 화합물 1을 포함하는 예시적인 정제 제형을 표 2 및 3에 나타내었다.
윤활제는 정제 및 펀치(punch)가 주형에 달라붙는 것을 예방하기 위해 정제 제형에 필요할 수 있다. 윤활제는 활석, 마그네슘 및 스테아르산 칼슘, 스테아르산 및 수소화된 식물성 오일과 같은 미끄러운 고체로부터 선택될 수 있다. 정제 붕해제는 젖으면 부풀어서 정제를 깨뜨려 화합물을 방출하는 물질이다. 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴 및 검를 포함한다. 더욱 특히 예를 들어 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 나무 셀룰로스, 분말화된 천연 스폰지, 양이온 교환 수지, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프 및 카복시메틸 셀룰로스 뿐만 아니라 나트륨 라우릴 설페이트가 사용될 수 있다. 정제는 향미제 및 밀폐제로서 당과 함께, 또는 정제의 분해 특성을 변경하기 위해 막 형성 보호제와 함께 코팅될 수 있다. 또한, 조성물은 예컨대 제형 내에 만니톨과 같은 물질을 사용하여 츄어블 정제로 제형화될 수 있다.
TOR 키나제 억제자를 에를로티닙 또는 시티딘 유사체와 조합으로 좌약으로서 투여하는 것이 바람직한 경우, 전형적인 베이스가 사용될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌약 베이스이고, 이는 왁스 첨가에 의해 변경되어 그 용융점을 약간 상승시킬 수 있다. 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 물 혼합성 좌약 베이스가 널리 사용된다.
TOR 키나제 억제자와 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 조합물의 효과는 적합한 제형에 의해 지연되거나 연장될 수 있다. 예를 들어 천천히 용해되는 TOR 키나제 억제자와 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 조합물의 펠렛은 정제 또는 캡슐로 또는 서방형 이식 장치로 제조되고 포함될 수 있다. 또한, 기술은 몇몇 상이한 분해 속도의 펠렛의 제조 및 펠렛의 혼합물로 캡슐의 충전을 포함한다. 정제 또는 캡슐은 예측가능한 기간 동안 분해에 견딜 수 있는 막으로 코팅될 수 있다. 비경구 제제일지라도 TOR 키나제 억제자와 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 조합물을 오일성 또는 유화된 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 TOR 키나제 억제자가 혈청에 천천히 분산되게 하여 오래 작용하도록 만들 수 있다.
특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제자가 본원에 전체 내용이 참고로 포함된 2011년 12월 2일에 출원된 미국가출원 제61/566,109호에 개시된 제형으로 투여될 수 있다.
6. 실시예
6.1 생화학적 분석
mTOR HTR - FRET 분석
다음은 시험 화합물의 TOR 키나제 억제 활성을 측정하는데 사용될 수 있는 분석의 실시예이다. TOR 키나제 억제자를 DMSO에 용해시키고 10 mM 저장물로 제조하고 실험 동안 적절히 희석시켰다. 시약을 하기와 같이 제조하였다:
"단순 TOR 완충용액"(높은 글리세롤 TOR 분획을 희석시키기 위해 사용됨): 10 mM 트리스 pH 7.4, 100 mM NaCl, 0.1 % 트윈-20, 1 mM DTT. 인비트로겐(Invitrogen) mTOR(카탈로그 번호 PV4753)을 0.200μg/mL의 분석 농도로 이 완충용액에 희석시켰다.
ATP/기질 용액: 0.075 mM ATP, 12.5 mM MnCl2, 50 mM 헤페스(HEPES), pH 7.4, 50 mM β-GOP, 250 nM 마이크로시스틴(Microcystin) LR, 0.25 mM EDTA, 5 mM DTT 및 3.5 μg/mL GST-p70S6.
검출 시약 용액: 50 mM 헤페스, pH 7.4, 0.01 % 트리톤(Triton) X-100, 0.01 % BSA, 0.1 mM EDTA, 12.7 μg/mL Cy5-αGST 아머샴(Amersham)(카탈로그 번호 PA92002V), 9 ng/mL α-포스포 p70S6(Thr389)(셀 시그날링 마우스 모노클로날(Cell Signaling Mouse Monoclonal) 카탈로그 번호 9206L), 627 ng/mL α-마우스 란스 에우(Lance Eu)(퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 카탈로그 번호 AD0077).
단순 mTOR 완충용액(20 μL)에 DMSO 중 시험 화합물(0.5 μL)을 첨가하였다. 반응을 개시하기 위해 ATP/기질 용액(5 μL)을 단순 TOR 완충 용액(20 μL, 대조군) 및 상기에서 제조된 화합물 용액에 첨가하였다. 60분 후에 EDTA 용액(60 mM, 5 μL)을 첨가하여 분석을 정지시켰다. 검출 시약 용액(10 μL)을 첨가한 후, 혼합물을 란스 에우 TR-FRET(320 nm에서 여기 및 495/520 nm에서 방출)을 검출하기 위해 설치된 퍼킨 엘머 인비전 마이크로플레이트 리더(Envision Microplate Reader) 상에서 판독하기 전에 2시간 이상 동안 놓아두었다.
TOR 키나제 억제자를 mTOR HTR-FRET 분석에서 시험하여 분석에서 특정 화합물이 10 μΜ 미만의 IC50, 일부 화합물이 0.005 내지 250 nM의 IC50, 다른 화합물이 250 내지 500 nM의 IC50, 다른 화합물이 500 nM 내지 1 μΜ의 IC50, 다른 화합물이 1 내지 10 μΜ의 IC50을 갖는 활성이 있음을 발견하였다.
6.2 세포기반 분석
세포주의 세포 생존능 분석
화합물 1 및 제2제(아자시티딘 또는 에를로티닙)를 어쿠스틱 기계(이디씨 바이오시스템(EDC Biosystems))를 통해 384-웰 플랫, 투명 바닥, 흑색 폴리스티렌, TC-처리된 플레이트(카탈로그 번호 3712, 코닝(Corning, 미국 메사추세츠주 소재))에 첨가하였다. 화합물 1 및 제2제 둘다를 플레이트에 걸쳐 10개의 농도에 대해, 3개의 상이한 화합물 비로 3개 한벌로 연속으로 3배 희석하였다. 또한, 화합물 둘다를 단독으로 첨가하여 단일제로서 이들의 영향을 측정하였다. DMSO(화합물 아님)를 100 % 생존능 및 배경(세포 아님)에 대한 대조군으로서 사용하였다. 최종 분석 DMSO 농도는 0.2 %(부피/부피)이었다. 첨가의 3개의 상이한 결합의 순서를 시험하였다. 제1예에서, 화합물 1 및 제2제 둘다를 동시에(Sim) 빈 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 세포를 화합물의 상단 바로 위에 세포 성장이 분석의 선형 검출 범위 내에 있는 것을 보장하도록 최적화된 밀도에서, 3일 동안 배양한 후에 첨가하였다. 제2예에서, 화합물 1을 빈 플레이트에 첨가하고, 이어서 즉시 세포를 첨가하였다. 이어서, 24시간 배양한 후에, 제2제를 이전 플레이트에 첨가하고 추가적 48시간 동안 배양하였다(SeqM1). 따라서, 화합물 1 및 제2제의 처리 시간은 각각 72 및 48시간이었다. 제3예에서, 제2제를 빈 플레이트에 첨가하고, 이어서 즉시 세포를 첨가하였다. 이어서, 24시간 배양한 후에, 화합물 1을 이전 플레이트에 첨가하고, 추가적 48시간 동안 배양하였다(SeqM2). 따라서 화합물 1 및 제2제의 처리 시간은 각각 48 및 72시간이었다. 총 72시간의 배양 후에, 세포 생존능을 셀티터-글로 루미네센트 셀 생존능 분석(CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(카탈로그 번호 G7573, 프로메가(Promega, 미국 위스콘신주 소재))을 사용하여 제조업자의 표준 작업 절차서를 사용하여 측정하였다. 배경을 차감한 발광 횟수를 DMSO 처리된 대조군 세포에 대해 세포 생존능 백분율로 전환하였다.
XLFit4(IDBS, 영국 소재)를 사용하여 대조군 데이터의 백분율을 각각 농도에서 4개의 파라미터 로직스 모델/에스자형 투여량-응답 모델[y = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))]을 사용하여 근사함으로써 투여량-응답 곡선을 만들었다. 세포주에 대한 2개의 제제의 조합에 의한 효과를 측정하기 위해, 데이터를 2개의 제제의 단독의 이론상 상가적 응답에 반한 이의 조합에 의한 응답을 비교함으로써 분석하였다. 2개의 제제(A 및 B)의 예상되는 상가 효과는 분획 생성물 방법(fractional product method, 문헌[Webb 1961, Enzyme and Metabolic Inhibitors, New York: Academic Press]): (fu)A,B = (fu)A x (fu)B(여기서, fu=치료에 의해 영향받지 않는 분획)을 사용하여 계산될 수 있다. 조합물에서 영향을 받지 않는 분획이 (fu)A,B 미만으로 관찰된 경우 조합물의 상승 작용이 측정되는 반면, 조합물에서 영향을 받지 않는 분획이 (fu)A,B로 관찰된 경우에는 상가 효과가 측정된다.
또는, 초우-탈라레이(Chou-Talalay) 수학적 모델링을 기반으로 한 조합 지수(combination index, CI)의 계산을 2개의 제제의 조합에 의한 효과를 평가하는데 사용하였다. 50 %의 억제를 달성하는데 효과적인 투여량인 IC50 값을 각각의 단일제뿐만 아니라 복합제에 대해 계산하고, 이들 각각의 CI 값을 계산하는데 사용하였다. CI 값은 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 상승 작용을 시사한다(문헌[Chou and Talalay, 1983, Trends Pharmacol. Sci. (4) 450-454] ).
조합 지수(CI) 설명
<0.1 매우 강한 상승 작용
0.1-0.3 강한 상승 작용
0.3-0.7 상승 작용
0.7-0.85 보통의 상승 작용
0.85-0.90 경미한 상승 작용
0.90-1.10 거의 상가적임
1.10-1.20 경미한 길항 작용
1.20-1.45 보통의 길항 작용
1.45-3.3 길항 작용
3.3-10 강한 길항 작용
>10 매우 강한 길항 작용
결과(CI 값)를 표 2 내지 4 및 도 1 내지 4에 나타내었다. 화합물 1 + 아자시티딘 및 화합물 1 + 에를로티닙의 많은 조합에 대해 상승 효과가 관찰되었다.
화합물의 동시 첨가
NSCLC 세포주
 화합물 1 : 아자시티딘 비 화합물 1 : 에를로티닙 비
1:1 1:3 1:10 1:1 1:10 1:30
A549 0.95 0.87 0.80 0.82 0.63 0.56
H1755 0.90 0.73 0.72 1.13 0.79 0.60
H460 1.17 0.85 0.82 1.47 0.89 0.60
H838 1.09 0.90 0.93 0.73 0.92 0.59
H1792 0.78 0.70 0.71 1.75 1.00 0.69
H1975 1.25 1.09 0.95 1.16 0.94 0.62
H226 0.96 0.84 0.91 1.20 0.74 0.49
Hop92 1.05 0.61 0.63 1.87 1.18 0.82
CI 중앙값 1.01 0.85 0.81 1.18 0.91 0.60
화합물 1을 먼저 첨가한 후에 제2제를 첨가(SeqM1)
NSCLC 세포주
 화합물 1 : 아자시티딘 비
 화합물 1 : 에를로티닙 비
1:1 1:3 1:10 1:1 1:10 1:30
A549 1.05 0.92 0.78 0.90 0.72 0.65
H1755 0.82 0.67 0.61 0.81 0.64 0.47
H460 0.80 0.80 0.90 1.08 0.81 0.60
H838 1.09 0.99 0.88 1.01 0.90 0.65
H1792 0.63 0.56 0.60 1.04 0.90 0.60
H1975 1.00 0.98 0.99 1.05 0.75 0.54
H226 1.06 1.02 0.98 0.82 0.91 0.74
Hop92 0.86 0.73 0.80 1.23 0.71 0.49
CI 중앙값 0.93 0.86 0.84 1.03 0.78 0.60
제2제를 먼저 첨가한 후에 화합물 1을 첨가(SeqM2)
NSCLC 세포주
 화합물 1 : 아자시티딘 비
 화합물 1 : 에를로티닙 비
1:1 1:3 1:10 1:1 1:10 1:30
A549 0.85 0.70 0.69 1.01 0.73 0.60
H1755 0.60 0.60 0.65 0.89 0.78 0.74
H460 0.73 0.74 0.79 2.14 0.81 0.59
H838 0.66 0.68 0.85 1.04 0.83 0.75
H1792 0.73 0.68 0.66 0.79 0.64 0.43
H1975 0.63 0.65 0.66 1.32 0.69 0.60
H226 0.41 0.46 0.54 0.46 0.74 0.64
Hop92 0.51 0.47 0.52 2.73 0.82 0.57
CI 중앙값 0.64 0.66 0.66 1.02 0.76 0.60
표 및 도면에서 알 수 있듯이, 5-아자시티딘 및 에를로티닙 둘다는 체외 다중 NSCLC 라인에서 화합물 1과 상승 효과를 나타내었다. 첨가의 순서는 화합물 1 및 5-아자시티딘 조합에 대한 조합에 의한 효과에 영향을 미쳤다. 최선의 조합에 의한 효과는 화합물 1로 처리하기 이전에 5-아자시티딘을 첨가한 경우 관찰되었다. 화합물 1 및 에를로티닙 조합에 대해, 첨가의 순서 대신에 2개의 제제의 비가 CI 값에 영향을 미쳤다. 최선의 몰비는 1:30의 화합물 1: 에를로티닙이었다.
6.3 체내 분석
DM179 - 비소세포 폐암 1차 종양이식
DM179는 NSCLC 환자로부터 수득된 종양 조직으로부터 유도된 1차 종양이식 모델이다. 화합물 1 및 제2제는 단일제로서 시험되고, 화합물 1을 제2제(에를로티닙 또는 아자시티딘)와 조합으로 모델 내에서 시험한다. 누드 마우스를 DM179 저계대접종 종양 단편을 피하로 옆구리 부위(flank region)에 접종한다. 동물 접종에 따라, 임의화 전에 종양이 약 200 mm3로 성장한다. 약 200 mm3의 DM179 종양을 지닌 동물을 함께 모으고, 다양한 처리군으로 임의화한다. 화합물 1을 수중 0.5 % CMC 및 0.25 % 트윈(Tween) 80에서 (현탁액으로서)제형화한다. 비히클(CMC-Tween) 또는 화합물 1 단독 또는 제2제와 조합을 동물에 예를 들어 1일 1회(QD) 최대 21일 동안 경구 투여한다. 화합물 1 및 제2제로 처리는 동시적 또는 시차적이다. 화합물 1의 투여량은 1 내지 10 mg/kg이고, 제2제 또는 조합물의 투여량은 단일제 실험 결과 또는 문헌 보고서를 기반으로 결정된다. 양성 대조군 파클리탁셀(20 mg/kg, Q7Dx4)은 정맥내(IV) 경로를 통해 투여된다. 종양은 캘리퍼를 사용하여 주당 2회 측정되고, 종양 부피는 공식 W2 x L/2(W = 너비, L = 길이)을 사용하여 계산된다.
BML -5- 비소세포 폐암 1차 종양이식
BML-5는 NSCLC 환자로부터 수득된 종양 조직으로부터 유도된 1차 종양이식 모델이다. 화합물 1 및 제2제는 단일제로서 시험되고, 화합물 1을 제2제(에를로티닙 또는 아자시티딘)와 조합으로 모델 내에서 시험한다. 누드 마우스를 BML-5 저계대접종 종양 단편을 피하로 옆구리 부위에 접종한다. 동물 접종에 따라, 임의화 전에 종양이 약 200 mm3로 성장한다. 약 200 mm3의 BML-5 종양을 지닌 동물을 함께 모으고, 다양한 처리군으로 임의화한다. 화합물 1을 수중 0.5 % CMC 및 0.25 % 트윈(Tween) 80에서 (현탁액으로서)제형화한다. 비히클(CMC-Tween), 화합물 1 단독으로 또는 제2제와 조합으로 동물에 예를 들어 1일 1회(QD) 최대 21일 동안 경구 투여한다. 화합물 1 및 제2제로 처리는 동시적 또는 시차적이다. 화합물 1의 투여량은 1 내지 10 mg/kg이고, 제2제 또는 조합물의 투여량은 단일제 실험 결과 또는 문헌 보고서를 기반으로 결정된다. 양성 대조군 도세탁셀(20 mg/kg, Q7Dx3)은 정맥내(IV) 경로를 통해 투여된다. 종양은 캘리퍼를 사용하여 주당 2회 측정되고, 종양 부피는 공식 W2 x L/2을 사용하여 계산된다.
ST140 - 비소세포 폐암 1차 종양이식
ST140는 NSCLC 환자로부터 수득된 종양 조직으로부터 유도된 1차 종양이식 모델이다. 화합물 1 및 제2제는 단일제로서 시험되고, 화합물 1을 제2제(에를로티닙 또는 아자시티딘)와 조합으로 모델 내에서 시험한다. 누드 마우스를 ST140 저계대접종 종양 단편을 피하로 옆구리 부위에 접종한다. 동물 접종에 따라, 임의화 전에 종양이 약 200 mm3로 성장한다. 약 200 mm3의 ST140 종양을 지닌 동물을 함께 모으고, 다양한 처리군으로 임의화한다. 화합물 1을 0.5 % CMC 및 수중 0.25 % 트윈(Tween) 80에서 (현탁액으로서)제형화한다. 비히클(CMC-Tween), 화합물 1 단독으로 또는 제2제와 조합으로 동물에 예를 들어 1일 1회(QD) 최대 21일 동안 경구 투여한다. 화합물 1 및 제2제로 처리는 동시적 또는 시차적이다. 화합물 1의 투여량은 1 내지 10 mg/kg이고, 제2제 또는 조합물의 투여량은 단일제 실험 결과 또는 문헌 보고서를 기반으로 결정된다. 양성 대조군 도세탁셀(20 mg/kg, Q7Dx3)은 정맥내(IV) 경로를 통해 투여된다. 종양은 캘리퍼를 사용하여 주당 2회 측정되고, 종양 부피는 공식 W2 x L/2을 사용하여 계산된다.
선택된 TOR 키나제 억제자는 에를로티닙 또는 아자시티딘과 조합으로 사용된 경우 모델에서 상승 효과를 나타내거나 나타내는 것이 예상된다.
6.4 화합물 1에 대한 다른 조합물 연구
증식 분석
NSCLC 세포주 및 이의 감도 에를로티닙 및 TOR 키나제 억제자 화합물 1에 대한 IC50 값으로 표현된 감도를 하기 표 5에 나타내었다.
Figure pct00039
화합물 1 및 에를로티닙은 상이한 IC50 값이 반영하는 바와 같이 여러 감도를 갖는 NSCLC 세포주의 패널에서 항증식 활성을 입증하였다.
조합 지수
이 연구는 에를로티닙 내성 세포주 A549, H1975, H1650 및 HCC95를 사용하여 수행되었다. 이 세포주는 상이한 정도의 에를로티닙 내성를 나타내고, EGFR 및 KRAS에서 돌연변이 상태에 대한 상이한 유전적 배경을 갖는다. 에를로티닙과 조합에서, 화합물 1은 에를로티닙에 내성인 NSCLC 세포주에서 상승적 항증식 효과를 나타내었다. 결과를 도 5a 내지 5d에 나타내었다. 상승 효과는 0.1 내지 0.2 미만의 조합 지수를 나타내는(강한 상승 효과를 지시함(CI 값 설명, 표 1 참조)) 낮은 농도에서 더욱 확연해졌다. 이러한 결과는 화합물 1이 복합 치료로 상승적 효과를 나타내는 NSCLC 세포주에서 에를로티닙에 대한 약물 내성을 극복할 수 있다는 것을 지시한다.
표 6은 NSCLC 야생형 세포주(A549), EGFR 활성 돌연변이체(L858R)를 갖는 세포주(H3255) 및 에를로티닙 내성인 EGFR의 돌연변이(T790M)를 갖는 세포주(H1975)에서 에를로티닙 및 화합물 1의 조합물에 대한 상승 효과 수준을 나타낸다. 알 수 있는 바와 같이, 표 1에 정의된 바와 같이, 상승 효과는 에를로티닙 내성 세포주 H1975 (ND = 측정안됨)를 포함한 모든 세포 유형에서 관찰된다.
에를로티닙 농도(μM) 화합물 1 농도(μM) A549(WT)에서 CI H3255 (EGFR 활성 돌연변이체)에서 CI H1975 (EGFRi 내성)에서 CI
0.1
0.1
0.1
0.1
0.1
0.1
0.1
0.1
0.1		 0.01
0.1
0.3
0.6
1
3
6
10
15



ND



 41.958
14.01
0.195
0.224
0.34
0.89
1.308
2.921
3.621



ND
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5		 0.01
0.1
0.3
0.6
1
3
6
10
15		 0.656
0.402
0.419
0.347
0.342
0.592
1.132
1.782
2.253		 1.23
0.06
0.125
0.136
0.265
0.635
1.926
2.258
3.242		 1.497
0.518
0.262
0.223
0.22
0.628
1.722
1.9
1.86
1
1
1
1
1
1
1
1
1		 0.01
0.1
0.3
0.6
1
3
6
10
15		 0.439
0.243
0.255
0.179
0.245
0.274
0.531
0.963
1.251		 0.239
0.175
0.201
0.163
0.266
0.721
1.694
3.261
3.996		 0.614
1.385
0.298
0.307
0.373
1.06
1.587
1.297
1.32
5
5
5
5
5
5
5
5
5		 0.01
0.1
0.3
0.6
1
3
6
10
15		 0.664
0.355
0.364
0.302
0.242
0.289
0.598
0.992
1.344



ND		 0.97
0.712
0.452
0.358
0.585
1.165
3.139
1.456
1.512
세포 주기 분석
세포 주기 분석에서, 프로피듐 요오드화물 염색은 S-상의 감소 및 G0/G1 상의 증가를 갖는 화합물 1 및 에를로티닙을 사용한 복합 치료에 대해 증가된 세포 주기 저지를 나타내었다. 이 연구의 결과를 도 6에 나타내었다. 이 결과는 NSCLC 세포에서 화합물 1과 에를로티닙의 조합이 세포 주기 저지를 유발한다는 것을 지시한다.
웨스턴 블롯팅을 사용한 바이오마커 분석
여러 세포 유형의 경로 억제 분석에 대한 데이터를 도 7a 및 7b에 나타내었다. 데이터는 화합물 1 및 에를로티닙의 조합이 mTOR 경로, 즉 p4EBP1에서 요소의 신호화의 억제를 입증했다.
누드 마우스의 A549 및 H1975 이종이식에서 화합물 1 단독 또는 에를로티닙과 조합의 체내 연구
단일 세포 현탁액에서 A549 선암 또는 H1975 세포를 무흉선의 마우스의 뒤쪽 옆구리에 이식하였다. 대조군을 비히클로 처리하고, 나머지 군을 에를로티닙을 40 mg/kg 주당 3회 경구 위관 영양법으로, 화합물 1을 5 mg/kg/일일 경구 위관 영양법으로, 또는 에를로티닙을 40 mg/kg으로 화합물 1을 5 mg/kg으로하여 조합으로 처리하였다. A549 이종이식에 대해, 처리를 이식 후 제26일에 개시하고 제53일에 중단하는 반면에, H1975 이종이식에 대해 처리를 이식 후 제17일에 개시하고 제30일에 중단하였다.
도 8에서 알 수 있듯이, 처리되지 않은 대조군과 비교하였을 때, A549 이종이식은 에를로티닙을 40 mg/kg 주당 3회 경구 위관 영양법으로 처리에 대해 내성을 가졌다. 화합물 1이 40 mg/kg 주당 3회의 에를로티닙과 조합된 경우, 종양 성장이 효과적으로 억제되었다. 화합물 1 및 에를로티닙의 조합으로 처리를 중단한 경우, 종양 성장은 증가되었지만, 상당히 느린 속도에서 단일 처리군과 비교되었다.
도 9에서 알 수 있듯이, 대조군과 비교하였을 때, H1975 이종이식은 에를로티닙을 40 mg/kg 주당 3회 경구 위관 영양법으로 처리에 중간 정도로 민감하였다. 화합물 1이 40 mg/kg 주당 3회의 에를로티닙과 조합된 경우, 종양 성장이 효과적으로 억제되었다.
결론
화합물 1은 NSCLC 세포주의 패널에서 항증식 활성을 입증하였다. EGFR 티로신 키나제 억제자 에를로티닙에 내성인 NSCLC 세포에서, 에를로티닙과 조합된 화합물 1은 상승적 항증식 효과를 입증하였다. 또한, 화합물 1 및 에를로티닙의 상승적 효과는 A549 이종이식에서 종양 성장의 억제에서 입증되었다. 또한, 화합물 1 및 에를로티닙의 상승적 효과는 H1975 이종이식의 성장 억제에서 입증되었다. 상승적 효과의 메커니즘은 세포 주기 저지 변화를 포함하는 것을 발견하였다. 약물 조합을 사용한 신호화 경로 억제의 분석은 mTOR 경로에서 신호화 요소의 억제를 나타내었다.
6.5 임상적 연구
후기 비소세포 폐암에서 mTOR 키나제 억제자 화합물 1과 에를로티닙 또는 경구용 아자시티딘의 조합의 제1b상, 멀티-센터, 오픈-라벨 연구( phase 1b, multi -center, open - label study )
이는 후기 비소세포 폐암에서 TOR 키나제 억제자 화합물 1과 에를로티닙 또는 경구용 아자시티딘의 조합의 제1b상, 멀티-센터, 오픈-라벨 연구일 것이다.
이 연구의 주요 목적은 에를로티닙 또는 경구용 아자시티딘과 조합으로 투여되는 경우 화합물 1의 안전성 및 내약성을 결정하고, NCI CTCAE v4를 사용하여 각각의 조합의 비내약 투여량(non-tolerated dose, NTD) 및 최대 내약 투여량(maximum tolerated dose, MTD)을 정의하고, 단일제로서 경구 투여 및 복합 치료 후에 화합물 1 및 아자시티딘의 약동학(PK)을 특징화하는 것이다. 이 연구의 부수적인 목적은 혈액 및 종양내 mTORC1 및 mTORC2 경로 바이오마커 상의 연구 약물의 효과를 평가하고, 각각의 약물 조합의 임시 효능에 대한 정보를 제공하고, 단일제로서 및 에를로티닙 또는 경구 아자시티딘과 조합으로 화합물 1의 경구 투여 후에 화합물 1 M1 메타볼라이트의 PK를 특징화하는 것이다.
이는 표준 치료법 중 하나 이상을 실패한, 단계 IIIB/IV NSCLC를 갖는 개체에서 경구용 에를로티닙 또는 경구용 아자시티딘과 조합으로 경구 투여된 화합물 1의 임상적 연구이다. 이는 2개의 투여량 수준의 에를로티닙(암(Arm) A), 또는 2개의 투여량 수준의, 화합물 1과 동시에 투여된 경구용 아자시티딘(암 B) 또는 화합물 1에 순차적으로 투여된 경구용 아자시티딘(암 C)과 조합의 화합물 1의 증가된 투여량 수준, 이어서 하나 이상의 선택된 투여량에서 각각의 조합 코호트(cohort)의 확장을 평가하는 상 1b 투여량 단계적 확대 및 확장 연구이다.
암 A에서, 코호트는 제1주기 7일 전에 화합물 1의 초기 단일 투여 및 제1주기의 제1일에 에를로티닙의 단일 투여 후에, 단계적 확대하는 연속적 일일 투여량(15, 30 및 45 mg)의 화합물 1을 캡슐로, 동시에 2개 이상의 상이한 일일 투여량 수준의 에를로티닙 정제(100 및 150 mg)를 투여받을 것이다.
암 B에서, 코호트는 제1주기 7일 전에 화합물 1의 초기 단일 투여 및 제1주기의 제1일에 경구용 아자시티딘의 단일 투여 후에, 단계적 확대하는 연속적 일일 투여량 수준의 화합물 1(15, 30 및 45 mg)을, 각각의 28일 주기의 제1 내지 21일에 투여된, 동시에 하나 이상의 투여량 수준의 경구용 아자시티딘(200 또는 300 mg, 2 또는 3개의 100 mg 정제로서)을 투여받을 것이다.
암 C에서, 코호트는 제1주기 7일 전에 화합물 1의 초기 단일 투여 후에, 각각의 28일 주기의 제1일 내지 제7일에 투여된 하나 이상의 투여량 수준의 경구용 아자시디틴(200 또는 300 mg, 2 또는 3개의 100 mg 정제로서) 투여 이후에 제8일 내지 제28일에 투여된 단계적 확대하는 일일 투여량 수준의 화합물 1을 투여받을 것이다.
표준 "3 + 3" 투여량 단계적 확대 설계는 각각의 조합의 초기 독성을 확인하는데 사용될 것이다. 개체는 연구원 선택 및 오픈 슬롯에 기반을 둔 치료 암을 연구하는데 배정될 것이다. 3개의 개체의 코호트는 투여량 증분에 정의된 연구 약물을 섭취할 것이고, 3개의 평가가능한 개체 중 하나의 독성 제한 투여량(dose-limiting toxicity, DLT)의 경우, 코호트는 6개의 개체로 확대될 것이다.
DLT에 대해 평가가능한 개체는 암 A에서 주기 1 동안 27개의 계획된 투여량의 화합물 1 중 20개 이상, 및 28개의 계획된 투여량의 에를로티닙 중 21개를 투여받은 개체; 암 B에서 주기 1 동안 27개의 계획된 투여량의 화합물 1 중 20개 이상, 및 21개의 계획된 투여량의 경구용 아자시티딘 중 14개를 투여받은 개체; 암 C에서 주기 1 동안 21개의 계획된 투여량의 화합물 1 중 14개 이상, 및 7개의 계획된 투여량의 경구용 아자시티딘 중 6개를 투여받은 개체; 하나 이상의 투여량을 투여받은 후 연구 약물-관련 DLT를 경험한 개체로 정의된다.
DLT 때문에 평가가능하지 않은 개체는 교체될 것이다. 임의의 투여량 코호트 이내의 추가적 개체는 안정 평가 위원회(Safety Review Committee, SRC)의 재량에 따라 등록될 수 있다.
주기 1에서 코호트의 6개의 평가가능한 개체 중 2개가 약물-관련 DLT를 경험한 경우 투여량이 NTD로 간주될 것이다. MTD는 주기 1 동안 6개의 평가가능한 개체 중 0 또는 1개가 DLT를 경험한 NTD 미만의 마지막 투여량 수준으로 정의된다. 각각의 조합에서 6개의 DLT 중 2개가 제1투여량 수준에서 관찰되는 경우, 낮은 투여량 조합이 SRC의 재량에 따라 분석될 수 있다. 중간 투여량의 화합물 1(NTD 사이의 하나 및 NTD 이전 마지막 투여량 수준)은 조합의 MTD를 정확하게 결정하기 위해 평가될 수 있다.
투여량 단계적 확대의 완료에 따라, 각각의 복합 치료 암은 약 10개의 추가적 평가가능한 개체로 확장될 것이다. 확장은 안전성, PK 및 PD 데이터의 평가를 기반으로 한, 투여량 단계적 확대 상에서 설정된 MTD 또는 대안적 허용가능한 조합물 투여량 수준에서 발생할 수 있다.
유전적 돌연변이의 분석 및 치료 활성의 바이오마커에 대한 종양 조직 검사는 투여량 단계적 확대에서 임의적이지만, 투여량 확장 상 동안에 의무적이다. 화합물 1, 에를로티닙 및/또는 경구용 아자시티딘 활성의 종양 바이오마커의 평가를 위한 대응되는 종양 조직 검사는 확장 코호트에서 요구될 것이다.
연구 모집단은 질병 진행 후 하나 이상의 표준 제1라인 치료 양생법을 받은, 단계 IIIB/IV NSCLC를 갖는 18세 이상의 남성 및 여성으로 구성될 것이다. 제1라인 치료는 화학 요법 또는 EGFR 억제자를 포함할 수 있다.
등록은 약 15개월이 걸릴 것으로 예상된다(투여량 단계적 확대에 대한 9개월, 확장에 대한 6개월). 활성 치료의 및 치료 후의 후처리의 완료는 추가적 6 내지 12개월이 걸릴 것으로 예상된다.
상 1b에서 분석될 투여량 수준은 하기와 같다.
Figure pct00040
허용가능하지 않은 독성이 투여량 수준 1에서 발생하는 경우, 각각의 약물에 대한 하나만의 투여량 감소가 허용된다: 화합물 1 10 mg, 에를로티닙 75 mg, 및 경구용 아자시티딘 100 mg.
투여량 수준 2a 및 2b, 및 투여량 수준3a 및 3b는 비슷한 투여량 강도를 갖고, 동시에 등록될 수 있다.
치료는 28일 주기로 투여된다. 화합물 1 및 에를로티닙은 암 A에서 일일 투여될 것이고; 경구용 아자시티딘은 암 B에서 28일 중 처음 21일 동안 화합물 1과 동시에 일일 투여될 것이고; 암 C에서 28일 중 21일 동안 화합물 1로 단독 투여하기 전에 경구용 아자시티딘은 7일 동안만 투여될 것이다. 투여량 단계적 확대 및 확장 상에 대해, 투여 일정에 대한 약간의 변경이 각각의 단독의 약물 및 조합의 약물의 PK 및 PD 평가를 용이하게 하기 위해 주기 1 이전 및 주기 1 동안에 발생할 것이다. 연구 약물의 투여를 하기에 개시하였다:
● 암 A, B 및 C에서:
- 주기 1 이전 1주일(제7일), 단일 투여량의 화합물 1을 투여한 후에 PK 및 PD 샘플링할 것이다.
● 암 A에서:
- 주기 1 동안, 단일 투여량의 경구용 에를로티닙을 제1일에 투여할 것이다. 화합물 1과 조합으로 투여는 제2일에 개시될 것이고 제28일까지 계속될 것이다.
- 주기 2를 개시하고 그 이후, 약물 둘다 투여를 제1일에 개시할 것이고 제28일까지 계속할 것이다.
● 암 B에서:
- 주기 1 동안, 단일 투여량의 경구용 아자시티딘을 제1일에 투여할 것이다. 화합물 1과 조합으로 투여는 제2일에 개시될 것이다. 경구용 아자시티딘 투여를 제21일까지 계속하고, 화합물 1 투여를 제28일까지 계속할 것이다.
- 주기 2를 개시하고 그 이후, 약물 둘다 투여를 제1일에 개시할 것이다. 경구용 아자시티딘 투여를 제21일까지 계속하고, 화합물 1 투여를 제28일까지 계속할 것이다.
● 암 C에서:
- 모든 주기 동안, 경구용 아자시티딘을 제1일에서 제7일까지 투여할 것이고, 화합물 1을 제8일에서 제28일까지 투여할 것이다.
임의의 코호트에서 제1투여량을 제1일에 투여한 후에, 개체는 다음으로 높은 프로토콜-특이 투여량 코호트가 시작할 수 있기 전 28일 이상 동안 관찰될 것이다. 연구 약물의 개체 내 투여량 단계적 확대는 주기 1 동안 허용되지 않지만, SRC에 의해 승인되는 경우 주기 1 이후의 주기에서 허용될 수 있다. 독성에 의한 하나 또는 둘다의 약물의 투여량 감소 및 일시적 중단이 허용되지만, 주기 1 동안의 투여량 감소는 DLT가 되는 것으로 여겨질 것이다.
연구 약물은 대략 동일한 아침 시간에 함께 섭취된다. 에를로티닙과 음식의 상당한 상호작용 때문에, 암 A의 개체는 연구 약물을 공복(식사 전 1시간 이상 및 2시간 이후)에 섭취해야만 한다. 암 B 및 C에서는 화합물 1 또는 경구용 아자시티딘을 섭취하는 개체에 대한 이러한 음식 제한은 없다.
질병 진행, 허용가능하지 않은 독성 또는 개체/내과의 철수 결정의 확인이 있는 경우, 연구 치료는 중단될 수 있다. 개체는 연구원의 재량에 따라 질병 진행 이후에도 연구 약물을 계속 투여받을 수 있다.
투여량 단계적 확대 동안 등록될 개체의 추정된 총 수는 코호트 크기에 따라 54 내지 108이었다. 약 30개의 추가적 개체(양생법 당 10개)가 확장 상 동안 안전성, PK, PD 및 예비 항종양 효과에 대해 평가받을 것이다.
개체는 주기 6까지 매 2개의 주기 이후에 및 그 이후 매 3개의 주기 이후에 효능에 대해 평가받을 것이다. 모든 치료된 개체는 효능 분석에 포함될 것이다. 주요 효능 변수는 종양 응답 속도이고 치료의 마지막 4개의 주기에서 진행 없는 생존에 의한 것이다. 종양 응답은 고형 종양의 응답 평가 기준(RECIST 1.1; 문헌[Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European J. Cancer; 2009; (45) 228-247)])을 기반으로 연구원에 의해 측정될 것이다.
2차 및 분석 종말점은 혈액 및/또는 종양 내 mTOR, EGFR 및 경구용 아자시티딘 바이오마커의 평가 및 PK, PD, 독성 및 활성 상관의 분석을 포함한다.
이 연구에 대한 안전성 변수는 부작용(adverse event, AE), 안전성 임상적 실험실 변수, 12-리드 심전도(ECG), 좌심실 박출율(LVEF) 평가, 물리적 실험, 생체신호, 연구 치료에의 노출, 수반된 투약 평가 및 임신 가능 잠재 여성(FCBP)의 임신 진단이다.
투여량 단계적 확대 동안, 높은 투여량 수준의 평가 또는 MTD 선언의 결정은 주어진 투여량 코호트에 대한 모든 이용가능한 임상적 및 실험적 안전성 데이터의 평가를 기반으로, SRC에 의해 결정될 것이다.
또한, SRC는 코호트 확장을 위한 적절한 화합물 1과 에를로티닙 또는 경구용 아자시티딘 조합의 투여량 및 일정을 선택할 것이다. 화합물 1 및 경구용 아자시티딘의 하나 또는 둘다의 일정은 코호트 확장을 위해 선택될 수 있다. SRC는 연구를 통한 안전성 데이터의 정기적 평가 및 연구 지속 및 적절한 투여량 변경에 관한 권고를 계속할 것이다.
화합물 1, M1, 에를로티닙 및 경구용 아자시티딘의 농도-시간 프로필은 연구 약물을 단일제로서 투여한 후 및 복합 치료 후 수집한 연속적 혈액 샘플로부터 측정될 수 있다. 화합물 1 및 아자시티딘의 약동학(PK)은 각각의 약물을 단일제로서 투여한 후 및 복합 치료(화합물 1/경구용 아자시티딘) 후 이하를 이용하여 측정될 것이다: (1) 관찰된 혈장 내 최대 농도(Cmax), (2) 농도-시간 곡선 아래의 면적(AUC), (3) 최대 농도의 시간(tmax), (4) 말단 반감기(T1 /2), (5) 겉보기 총 보디 클리어런스(Apparent total body clearance, (CL/F)) 및 (6) 분포의 겉보기 부피(Vz/F).
에를로티닙 및 경구용 아자시티딘의 화합물 1 및 M1 PK에 대한 효과는 평가될 것이고, 마찬가지로 화합물 1의 에를로티닙 및 경구용 아자시티딘에 대한 효과가 평가될 것이다. 단일제로 및 에를로티닙 또는 경구용 아자시티딘과 조합으로 화합물 1의 투여 후에 화합물 1의 전신 노출은 안전성, PD 및 활성 결과와 연관성이 있을 것이다. M1을 포함하는 화합물 1의 주된 대사물은 혈장 내 수량화될 것이다. 단일제로서 및 에를로티닙 또는 경구용 아자시티딘과 조합물로서 화합물 1의 경구 투여 후 M1 대사물의 PK는 특징화될 것이다.
바이오마커 평가는 단일제 및 복합 치료 둘다 후에 혈액 및 종양 내 mTOR 경로 바이오마커의 분석, 및 가능한 경우 다른 신호화 경로를 포함한다. 일부 예에서, 각각의 바이오마커의 변화는 사전 치료 및 치료중에서바이오마커의 수준을 비교함으로써 측정될 것이고 가능한 경우, 이를 PK 결과 및 시간에 따른 종양 응답과 관련시킬 것이다.
혈액 및 종양 내 유전자 DNA 메틸화 및 발현 상태의 평가는(가능한 경우) 베이스라인에서 및 화합물 1 및 경구용 아자시티딘의 조합물의 민감성의 잠재적 변인 및 DNA 메틸화 및 발현에 대한 복합 치료의 효과를 분석하기 위한 암 B 및 C에서 복합 약물 치료 동안 평가될 것이다.
종양 유전자 시퀀싱은 기록상 베이스 라인 또는 다중 게놈의 기형을 시험하기 위한 스크리닝 종양 조직 검사에서 수행될 수 있다.
연구 포함 기준은: (1) 종양 진행 후 하나 이상의 이전 치료 양생법(화학 요법 또는 후기 질병에 대한 상피 성장 요인 수용체 억제자)을 받은, 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 단계 IIIB/IV 비소세포 폐암에 걸린 18세 이상의 남성 및 여성, (2) 0 또는 1의 이스턴 코포레이티브 온콜로지 그룹 퍼포먼스 스코어(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Score), (3) 후속 실험실 값: 절대 호중구 계수(Absolute Neutrophil Count, ANC) ≥ 1.0 x 109/L; 헤모글로빈(Hgb) ≥ 9 g/dL; 혈소판(plt) ≥ 100 x 109/L; 정상 한계 이내 또는 보충물로 정정가능한 칼륨; AST/SGOT 및 ALT/SGPT ≤ 2.5 x 정상 상한치(ULN) 또는 ≤ 5.0 x ULN(간 종양이 존재하는 경우); 혈청 빌리루빈≤ 1.5 x ULN; 콕크로프트-가울트(Cockcroft-Gault) 방정식 사용하여 추정된 혈청 크레아티닌 클리어런스 ≥ 60 mL/분/1.73 m2; 주기 1을 완료한 개체는 각각의 후속 주기의 시작에서 하기 혈액학적 기준을 만족해야 한다: ANC > 1.0 × 109/L; 및 혈소판 > 75 × 109/L ; 및 혈액학적 기준을 만족하지 않는 경우, 후속 주기에서 경구용 아자시티딘의 개시는 회복을 위해 7일까지 지연될 수 있다. 7일 이후 회복이 되지 않는 경우, 이는 DLT로 간주될 것이다, (4) 적절한 피임(해당되는 경우), (5) 기록의 종양 조직을 회수하는데 동의, 및 (6) 반복된 종양 조직 검사 동의(투여량 확장 상).
연구 배제 기준은 이하와 같다: (1) 4주 또는 5회 반감기(중 더 짧은 기간) 이내에 사전 전신 종양-직접 치료 또는 시험용 약물, (2) 중추 신경계 전이, (3) 공지된 급성 또는 만성 췌장염, (4) 의료적 관리에도 불구하고 지속적인 설사증 또는 흡수 불량인 개체 ≥ NCI CTCAE 등급 2, (5) LVEF < 45 %(MUGA 또는 ECHO에 의해 측정); 완전한 좌각 또는 이중유관속 차단; 선천적 연장 QT 신드롬; 지속적 또는 임상적으로 의미있는 심실 부정맥; (ECG 스크리닝 중)QTcF > 460 밀리초(3중 기록의 의미); 불안정 협심증 또는 심금 경색≤ 연구 약물 개시 전 3개월; 비조절성 고혈압(혈압 ≥ 160/95 mmHg) 중 임의의 것을 포함하는 손상된 심기능 또는 심각한 심장병, (6) 공복 혈당(FBG) > 126 mg/dL(7.0 mmol/L) HbA1c ≥ 6.5 % 중 하나에 속한 활성 치료 중인 당뇨병, (7) 공지된 인간 면역 결핍 바이러스 감염, 만성 활성 B 또는 C형 간염 바이러스 감염, (8) 시험용 이중 TORC1/TORC2, PI3K 또는 AKT 억제자로 사전 치료, (9) 대수술 ≤ 연구 약물 2주 전; 방사선 요법을 위해 특정 세척은 필요하지 않다. 개체는 연구 약물의 안전성 평가를 혼동시킬 수 있는 최근의 치료법의 임의의 효과로부터 회복해야 한다, (10) 임신 또는 모유 수유 중인 여성. 2개의 산아제한 형태를 사용하지 않는 번식 능력의 성인, 및 (11) 계속 진행 중인 전신 치료를 요구하는 공존하는 제2암의 이력.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임상적 프로토콜 중인 환자는 양성 종양 응답, 예컨대 종양 성장의 억제 또는 종양 크기의 감소를 나타낼 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임상적 프로토콜 중인 환자는 화합물 1의 유효량을 에를로티닙 또는 경구용 아자시티딘과 조합으로 투여함 이후 완전 응답, 부분 응답 또는 안정 질병의 고형 종양의 응답 평가 기준(예를 들어 RECIST 1.1)을 달성할 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 임상적 프로토콜 중인 환자는 종양 진행 없는 증가된 생존을 나타낼 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임상적 프로토콜 중인 환자는 그 중에서도 질병 진행의 억제, 종양 성자의 억제, 1차 종양의 감소, 종양-관련 증상의 완화, 종양-분비 요인(종양-분비 호르몬, 예컨대 카르시노이드 증후군에 기여하는 것 포함)의 억제, 1차 또는 2차 종양의 지연된 출현, 1차 또는 2차 종양의 느려진 발달, 1차 또는 2차 종양의 감소된 발생, 질병의 2차 효과의 느려지거나 감소된 중증도, 저지된 종양 성장 및 종양의 퇴행, 증가된 진행 시간(TTP), 증가된 진행 없는 생존(PFS) 및/또는 증가된 전체 생존(Overall Survival, OS)을 나타낼 것이다.
6.6 화합물 1 제형
본원에 제공된 방법에 유용한 화합물 1의 예시적 제형을 하기 표 7 및 8에 나타내었다.
성분
 양
mg %
화합물 1 20.0 15.38
락토스 일수화물, NF(패스트 플로(Fast Flo) 316) 63.98 49.22
미세결정질 셀룰로스, NF(아비셀(Avicel) pH 102) 40.30 31.00
크로스카멜로스 나트륨, NF(Ac-Di-Sol) 3.90 3.00
스테아르산, NF 0.52 0.40
스테아르산 마그네슘, NF 1.30 1.00
총 130.0 100
오파드라이 옐로우(Opadry yellow) 03K12429 4 % 중량 증가
성분
 양
mg %
화합물 1 5.0 3.80
락토스 일수화물, NF(패스트 플로 316) 78.98 60.70
미세결정질 셀룰로스, NF(아비셀 pH 102) 40.30 31.00
크로스카멜로스 나트륨, NF(Ac-Di-Sol) 3.90 3.00
스테아르산, NF 0.52 0.40
스테아르산 마그네슘, NF 1.30 1.00
총 130.0 100
오파드라이 II 핑크 85F94211 5.2 4 % 중량 증가
많은 참고문헌이 인용되었고, 이는 본원에 전체 내용이 참고로 포함된다. 본원에 개시된 실시양태는 개시된 실시양태 및 기능적으로 동등하고 본원에 포함되는 임의의 실시양태의 일부 양상의 예시로서 의도되는 예에 개시된 특정 실시양태에 의해 범위가 제한되어서는 안된다. 또한, 본원에 개시되고 본원에 개시 및 서술된 것에 추가된 실시양태의 다양한 변형이 당업자에게 명백해질 것이고 첨부된 청구항의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (17)

  1. TOR 키나제 억제자의 유효량을 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 유효량과 조합으로 후기(advanced) 비소세포 폐암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 후기 비소세포 폐암의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    TOR 키나제 억제자를 에를로티닙의 유효량과 조합으로 후기 비소세포 폐암 환자에게 투여함를 포함하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    TOR 키나제 억제자를 시티딘 유사체의 유효량과 조합으로 후기 비소세포 폐암 환자에게 투여함을 포함하는, 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    시티딘 유사체가 아자시티딘인, 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    아자시티딘이 경구용 아자시티딘인, 방법.
  6. TOR 키나제 억제자의 유효량을 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 유효량과 조합으로 후기 비소세포 폐암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 후기 비소세포 폐암 환자에서 완전 응답, 부분 응답 또는 안정 질병의 고형 종양의 응답 평가 기준(RECIST 1.1)을 달성하는 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    TOR 키나제 억제자를 에를로티닙의 유효량과 조합으로 후기 비소세포 폐암 환자에게 투여함을 포함하는, 방법.
  8. 제6항에 있어서,
    TOR 키나제 억제자를 시티딘 유사체의 유효량과 조합으로 후기 비소세포 폐암 환자에게 투여함을 포함하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    시티딘 유사체가 아자시티딘인, 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    아자시티딘이 경구용 아자시티딘인, 방법.
  11. TOR 키나제 억제자의 유효량을 에를로티닙 또는 시티딘 유사체의 유효량과 조합으로 후기 비소세포 폐암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 후기 비소세포 폐암 환자의 종양 진행 없는 생존의 증가 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    TOR 키나제 억제자를 에를로티닙의 유효량과 조합으로 후기 비소세포 폐암 환자에게 투여함을 포함하는, 방법.
  13. 제11항에 있어서,
    TOR 키나제 억제자를 시티딘 유사체의 유효량과 조합으로 후기 비소세포 폐암 환자에게 투여함을 포함하는, 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    시티딘 유사체가 아자시티딘인, 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    아자시티딘이 경구용 아자시티딘인, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    TOR 키나제 억제자가 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, IIa, IIb, IIc, IId, III 또는 IV의 화합물인, 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    TOR 키나제 억제자가 표 A, B, C 또는 D의 화합물인, 방법.

KR1020147026551A 2012-02-24 2013-02-22 Tor 키나제 억제자 복합 치료법을 사용한 비소세포 폐암의 치료 방법 KR102064626B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261603012P 2012-02-24 2012-02-24
US61/603,012 2012-02-24
US201261716424P 2012-10-19 2012-10-19
US61/716,424 2012-10-19
US201261725805P 2012-11-13 2012-11-13
US61/725,805 2012-11-13
PCT/US2013/027235 WO2013126636A1 (en) 2012-02-24 2013-02-22 Methods for treating non- small cell lung cancer using tor kinase inhibitor combination therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140123112A true KR20140123112A (ko) 2014-10-21
KR102064626B1 KR102064626B1 (ko) 2020-01-09

Family

ID=47790539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147026551A KR102064626B1 (ko) 2012-02-24 2013-02-22 Tor 키나제 억제자 복합 치료법을 사용한 비소세포 폐암의 치료 방법

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9375443B2 (ko)
EP (1) EP2817029B1 (ko)
JP (1) JP6114317B2 (ko)
KR (1) KR102064626B1 (ko)
CN (1) CN104271159B (ko)
AU (1) AU2013202305B2 (ko)
BR (1) BR112014020786A2 (ko)
CA (1) CA2864905A1 (ko)
EA (1) EA028462B1 (ko)
ES (1) ES2742398T3 (ko)
HK (1) HK1199825A1 (ko)
IL (2) IL234169B (ko)
MX (1) MX358303B (ko)
MY (1) MY174308A (ko)
NI (1) NI201400095A (ko)
NZ (1) NZ628410A (ko)
PH (2) PH12014501880B1 (ko)
SG (1) SG11201405064RA (ko)
TW (1) TWI615143B (ko)
WO (1) WO2013126636A1 (ko)
ZA (1) ZA201406052B (ko)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
ES2638179T3 (es) 2013-01-16 2017-10-19 Signal Pharmaceuticals, Llc Compuestos de pirrolopirimidina sustituidos, composiciones de los mismos, y métodos de tratamiento con los mismos
US20160008356A1 (en) * 2013-02-28 2016-01-14 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
EA029072B1 (ru) 2013-04-17 2018-02-28 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Комбинированная терапия, включающая соединение дигидропиразинопиразина и антагонист рецептора андрогена для лечения рака простаты
WO2014172423A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical formulations, processes, solid forms and methods of use relating to 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl) pyridin-3-yl) -3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one
BR112015026292B1 (pt) 2013-04-17 2022-04-12 Signal Pharmaceuticals, Llc Uso de 1-etil-7-(2-metil-6-(1h-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1h)- ona e métodos in vitro
US9782427B2 (en) * 2013-04-17 2017-10-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy
BR112015026238A8 (pt) 2013-04-17 2019-12-24 Signal Pharm Llc composto dihidropirazino-pirazina, composição farmacêutica que o compreende, uso do composto, métodos para inibir ou medir a fosforilação e para inibir a atividade da proteína quinase, bem como kit
AU2014254057A1 (en) 2013-04-17 2015-11-05 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a TOR kinase inhibitor and N-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-methoxyethoxy)phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)phenyl)acrylamide for treating cancer
WO2014172436A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer
US9604939B2 (en) 2013-05-29 2017-03-28 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-YL)pyridin-3-YL)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-B]pyrazin-2(1H)-one, a solid form thereof and methods of their use
WO2015160882A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Signal Pharmaceuticals, Llc SOLID FORMS COMPRISING 7-(6-(2-HYDROXYPROPAN-2YL) PYRIDIN-3-YL)-1-(TRANS)-4-METHOXYCYCLOHEXYL)-3, 4-DIHYDROPYRAZINO[2,3-b] PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
EP3131551A4 (en) 2014-04-16 2017-09-20 Signal Pharmaceuticals, LLC SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
US9737535B2 (en) 2014-04-16 2017-08-22 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy comprising administering substituted pyrazino[2,3-b]pyrazines
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
NZ629796A (en) 2014-07-14 2015-12-24 Signal Pharm Llc Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
AU2015289929A1 (en) 2014-07-14 2017-03-02 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treating a cancer using substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof
BR112018010216B1 (pt) 2015-11-20 2024-02-15 Forma Therapeutics, Inc Purinonas como inibidores da protease específica da ubiquitina 1 e composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos
WO2018144791A1 (en) * 2017-02-03 2018-08-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of vps34 inhibitors and mtor inhibitors
EA202090103A1 (ru) 2017-06-22 2020-04-24 Селджин Корпорейшн Лечение гепатоцеллюлярной карциномы, которая характеризуется вирусной инфекцией гепатита b
WO2019157200A1 (en) * 2018-02-07 2019-08-15 Lovelace Respiratory Research Institute Inhalable dry powder cytidine analogue composition and method of use as a treatment for cancer
WO2021021986A1 (en) * 2019-07-31 2021-02-04 Ribon Therapeutics, Inc. Heterobicyclic amides as inhibitors of cd38

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3507866A (en) 1967-08-08 1970-04-21 Merck & Co Inc 1h - imidazo(4,5-b)pyrazin - 2 - one and processes for their preparation
US3567725A (en) 1968-11-20 1971-03-02 Merck & Co Inc Process for preparation of 1h-imidazo-(4,5-b)pyrazin-2-ones
US4294837A (en) 1980-03-28 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4294836A (en) 1980-03-24 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4317909A (en) 1980-03-24 1982-03-02 Sterling Drug Inc. Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4309537A (en) 1980-03-28 1982-01-05 Sterling Drug Inc. Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones
GB8709448D0 (en) 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
JPS63275582A (ja) 1987-05-02 1988-11-14 Naade Kenkyusho:Kk ２−アミノイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法
DD262026A1 (de) 1987-07-10 1988-11-16 Akad Wissenschaften Ddr Verfahren zur herstellung von 4-substituierten 6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyrid-2-onen
FR2643903A1 (fr) 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
US4963561A (en) 1990-02-28 1990-10-16 Sterling Drug Inc. Imidazopyridines, their preparation and use
TW274550B (ko) 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
DE19601627A1 (de) 1996-01-18 1997-07-24 Bayer Ag Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone
US6031105A (en) 1996-04-09 2000-02-29 Pfizer Inc Substituted pyridines
JP2001517699A (ja) 1997-09-26 2001-10-09 アスタ メディカ アクチエンゲゼルシャフト セリン／トレオニンプロテインキナーゼ作用の変性のためのアザベンズイミダゾールを基礎とする化合物
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
JP2003146987A (ja) 1999-05-31 2003-05-21 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アリールプリン−９−アセトアミド誘導体
JP3814125B2 (ja) 1999-06-02 2006-08-23 大日本住友製薬株式会社 ２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬
JP2002100363A (ja) 2000-09-25 2002-04-05 Mitsubishi Chemicals Corp リチウム二次電池用正極材料、リチウム二次電池用正極及びリチウム二次電池
JP2002167387A (ja) 2000-11-29 2002-06-11 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−９ｈ−プリン−９−イル）酢酸誘導体
ES2249384T3 (es) 2000-12-12 2006-04-01 Neurogen Corporation Espiro(isobenzofuran-1,4'-piperadin)-3-onas y 3h-espirobenzofuran-1,4-piperidinas.
WO2002076954A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
JP3876254B2 (ja) 2001-09-04 2007-01-31 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 新規なジヒドロプテリジノン、その製造方法及びその医薬組成物としての使用
WO2003032989A1 (en) 2001-10-18 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
RU2004135392A (ru) 2002-05-06 2005-06-27 Дженелэбс Текнолоджиз, Инк. (Us) Производные нуклеозидов для лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита с
US20040204420A1 (en) 2002-08-05 2004-10-14 Rana Tariq M. Compounds for modulating RNA interference
JP2006512313A (ja) 2002-10-31 2006-04-13 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤
BRPI0406809A (pt) 2003-01-17 2005-12-27 Warner Lambert Co Heterociclos substituìdos de 2-aminopiridina como inibidores da proliferação celular
EP1599478B1 (de) 2003-02-26 2007-05-09 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7038038B2 (en) 2003-03-17 2006-05-02 Pharmion Corporation Synthesis of 5-azacytidine
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
US20040213757A1 (en) 2003-04-23 2004-10-28 Wyeth Holdings Corporation Water soluble wortmannin derivatives
BRPI0410846B8 (pt) 2003-05-30 2021-05-25 Gilead Pharmasset Llc nucleosídeo e composição farmacêutica compreendendo o mesmo
US7476665B2 (en) 2003-06-26 2009-01-13 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine CGRP receptor antagonists
EP1750715A1 (en) 2004-06-04 2007-02-14 Icos Corporation Methods for treating mast cell disorders
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006001266A1 (ja) 2004-06-23 2006-01-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２－アリールプリン誘導体の製造方法
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
JP2008514628A (ja) 2004-09-24 2008-05-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 蛋白質キナーゼ類のイミダゾ｛４，５−ｂ｝ピラジノン阻害剤
US7855205B2 (en) 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
CN101048410B (zh) 2004-10-29 2010-06-23 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的双环嘧啶衍生物
SE0403006D0 (sv) 2004-12-09 2004-12-09 Biovitrum Ab New compounds
CA2590294A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
AU2006215386B2 (en) 2005-02-16 2009-06-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006091737A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
MX2007012393A (es) 2005-04-05 2008-02-22 Pharmacopeia Inc Derivados de purina e imidazopiridina para la inmunosupresion.
US20090281075A1 (en) 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
US7651687B2 (en) 2006-03-13 2010-01-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combined treatment with an EGFR kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of EGFR kinase inhibitors
US20090311249A1 (en) * 2006-06-02 2009-12-17 Luca Gianni Capecitabine Combination Therapy
DK2069352T5 (en) 2006-08-02 2017-04-03 Cytokinetics Inc SPECIFIC CHEMICAL UNITS, COMPOSITIONS AND PROCEDURES
WO2008030744A2 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of c-met and uses thereof
EP2471529A3 (en) 2006-09-05 2012-10-10 Emory University Kinase Inhibitors for Preventing or Treating Pathogen Infection and Method of Use Thereof
US7919490B2 (en) 2006-10-04 2011-04-05 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
US7902187B2 (en) 2006-10-04 2011-03-08 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
EP2078016B1 (en) 2006-10-19 2012-02-01 Signal Pharmaceuticals LLC Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
NZ576279A (en) 2006-10-19 2011-12-22 Signal Pharm Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and use thereof as protein kinase inhibitors
EP2114152A1 (en) 2007-01-25 2009-11-11 Nevada Cancer Institute Use of acetylated or esterificated azacytidine, decitabine, or other nucleoside analogs as oral agents for the treatment of tumors or other dysplastic syndromes sensitive to hypomethylating agents
US20090274698A1 (en) * 2007-07-06 2009-11-05 Shripad Bhagwat Combination anti-cancer therapy
NZ583824A (en) 2007-09-26 2012-06-29 Sinai School Medicine Azacytidine analogues and uses thereof
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
EP2379561B1 (en) 2008-11-25 2015-11-04 University Of Rochester Mlk inhibitors and methods of use
WO2010093435A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Celgene International Sarl Methods for treating non-small cell lung cancer using 5-azacytidine
CN102686225A (zh) 2009-10-26 2012-09-19 西格诺药品有限公司 杂芳基化合物的合成和纯化方法
US9555033B2 (en) 2010-02-03 2017-01-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Identification of LKB1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to TOR kinase inhibitors
US20120028972A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Lilly Wong Biomarker assays for detecting or measuring inhibition of tor kinase activity

Also Published As

Publication number Publication date
NI201400095A (es) 2016-12-02
KR102064626B1 (ko) 2020-01-09
NZ628410A (en) 2016-03-31
MY174308A (en) 2020-04-06
EP2817029B1 (en) 2019-07-10
IL234169B (en) 2020-06-30
BR112014020786A2 (pt) 2020-10-27
ZA201406052B (en) 2015-11-25
EP2817029A1 (en) 2014-12-31
US9375443B2 (en) 2016-06-28
EA201491584A1 (ru) 2014-12-30
TW201338778A (zh) 2013-10-01
PH12014501880A1 (en) 2014-11-24
CN104271159B (zh) 2017-11-28
PH12014501880B1 (en) 2014-11-24
PH12017501500A1 (en) 2018-12-17
MX358303B (es) 2018-08-14
AU2013202305B2 (en) 2015-03-12
US20130225518A1 (en) 2013-08-29
ES2742398T3 (es) 2020-02-14
IL274647A (en) 2020-06-30
TWI615143B (zh) 2018-02-21
EA028462B1 (ru) 2017-11-30
CA2864905A1 (en) 2013-08-29
MX2014010198A (es) 2014-11-21
JP6114317B2 (ja) 2017-04-12
SG11201405064RA (en) 2014-09-26
CN104271159A (zh) 2015-01-07
JP2015508103A (ja) 2015-03-16
HK1199825A1 (en) 2015-07-24
WO2013126636A1 (en) 2013-08-29
AU2013202305A1 (en) 2013-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102064626B1 (ko) Tor 키나제 억제자 복합 치료법을 사용한 비소세포 폐암의 치료 방법
KR101942212B1 (ko) Ｔｏｒ 키나제 억제자에 대한 민감성 예측 바이오마커로서 ｌｋｂ1 돌연변이의 동정
KR102122617B1 (ko) Tor 키나제 억제자를 사용하는 암의 치료
KR20140138928A (ko) Tor 키나제 억제제를 사용한 암의 치료
KR20140138929A (ko) Tor 키나제 억제제를 사용한 암의 치료
KR20140138951A (ko) Tor 키나아제 억제제를 사용하는 암 치료법
KR20160004272A (ko) 전립선암 치료를 위한 디하이드로피라지노-피라진 화합물 및 안드로겐 수용체 길항제를 포함하는 조합요법
AU2015201138B2 (en) Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
AU2015213400B2 (en) Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
UA111778C2 (uk) Спосіб лікування недрібноклітинного раку легень із застосуванням комбінації інгібітора кінази тоr та ерлотинібу або азацитидину

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant