MX2012010648A

MX2012010648A - Preparacion solida de facil dosificacion.

Info

Publication number: MX2012010648A
Application number: MX2012010648A
Authority: MX
Inventors: Yumio Kudou; Kuniomi Warabino
Original assignee: Mochida Pharm Co Ltd
Priority date: 2010-03-31
Filing date: 2011-03-30
Publication date: 2012-11-09
Also published as: BR112012024683A2; CN104258408A; JP2014074039A; AU2011237122B2; CN102858373B; JP5871886B2; JP5426018B2; WO2011125798A1; EP2561892A1; CA2788732A1; AU2011237122A1; BR112012024683B1; CA2788732C; KR20130086128A; CN102858373A; RU2012146100A; US20120082723A1; JPWO2011125798A1; KR101767288B1; EP2561892B1

Abstract

Un objetivo fue proporcionar una composición de recubrimiento que se utilice para una preparación administrada oralmente, la propiedad de administración de la misma se ha mejorado, y/o una preparación que se pueda administrar fácilmente que no afecte la propiedad de disolución. El objetivo mencionado anteriormente se puede alcanzar utilizando una composición de recubrimiento que comprende un primer espesante seleccionado del grupo que consiste de un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, un compuesto de metal polivalente, y al menos un tipo de un segundo espesante seleccionado del grupo que consiste de goma de xantano, goma guar y alginato de sodio, con la condición de que cuando el primer espesante sea alginato de sodio el segundo espesante no sea alginato de sodio, o al utilizar un composición de recubrimiento que comprende, como espesantes, hidroxipropilmetilcelulosa y azúcar o alcohol de azúcar que tiene una solubilidad a 20°C de 30 o más.

Description

PREPARACIÓN SÓLIDA DE FÁCIL DOSIFICACIÓN CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con una preparación oral que se puede administrar fácilmente, que tiene una propiedad de administración mejorada, y/o una composición de recubrimiento utilizada para una preparación fácilmente administrable que tiene una propiedad de disolución mejorada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Actualmente, las preparaciones administradas oralmente tienen una alta proporción de preparaciones farmacéuticas. Entre estas preparaciones administradas oralmente, siguen predominando las preparaciones sólidas. Estas incluyen muchas preparaciones sólidas con dosis altas. Cuando esta preparación sólida con dosis altas se prepara en una tableta única individual, llega a ser de gran tamaño. Cuando se prepara como un polvo o un gránulo llega a ser una preparación voluminosa debido a la baja densidad, y de esta forma es difícil para niños y personas mayores cuya función de tragar es baja para ingerir esta preparación voluminosa en muchos casos.

Para mejorar la propiedad de administración de una tableta se ha desarrollado una técnica para producir una tableta oral de desintegración rápida. Sin embargo, debido a que el contenido de un agente principal es pequeño con respecto al contenido total de la tableta, esta técnica no es adecuada para producir una preparación que contenga una gran cantidad del agente principal. En un caso en el cual una tableta oral de desintegración rápida es de gran tamaño, esto provoca una gran sensación de un cuerpo extraño en la cavidad oral después de la desintegración de la tableta. Además, esta tableta oral de desintegración rápida también es problemática ya que es difícil de enmascarar el sabor cuando el agente principal de la misma tiene un sabor desagradable tal como un sabor amargo.

Además, las preparaciones tales como un agente líquido o un agente gelatinoso también se han propuesto como formas de dosificación que tienen una buena propiedad de administración. Sin embargo, incluso en el caso de éstas formas de dosificación, cuando es alto el contenido de un agente principal, es difícil de realizar el enmascaramiento de sabor, y además, no se ha alcanzado una estabilidad en agua .

Un ejemplo de una preparación de dosis altas es un agente anticolesterémico que comprende, como un ingrediente activo, colestimida que es una resina de intercambio aniónico. Para reducir el tamaño de la preparación para una fácil administración, se ha desarrollado y se ha colocado en el mercado una preparación multi-unitaria (un agente dividido en mini-tabletas) la patente japonesa No. 3883505 (bibliografía de patentes 1) describe que, con el fin de mejorar la propiedad de administración de una preparación multi-unitaria (mini-tableta) de colestimida, el fármaco se recubre con una celulosa polimérica soluble en agua y se recubre adicionalmente con etilcelulosa, para para evitar el deterioro de la propiedad de administración debido a la desintegración y agregado de la mini-tableta en la cavidad oral. Sin embargo, esta publicación no describe una técnica para mejorar la propiedad de deslizamiento de la tableta para provocar un tragado fácil.

En años recientes, se ha desarrollado un método para facilitar el tragado de un agente sólido, una técnica para utilizar un agente gelificante que provoque una propiedad favorable de deslizamiento sobre la mucosa, y una técnica. Por ejemplo, la Publicación de patente JP (Kohyo) No. 2000-516222 A (bibliografía de patentes 2) describe una preparación, en la cual un gránulo, una pastilla o una mini-tableta se recubre con un agente gelificante de alta viscosidad como una capa interna y se recubre con un agente gelificante de baja viscosidad como una capa externa, para mejorar la cohesividad de la preparación en la cavidad oral, el enmascaramiento de un sabor amargo y facilitar la capacidad de tragado. Sin embargo, el método descrito es desfavorable ya que toma más tiempo formar un gel y debido a que el gel formado se adhiere excesivamente a la mucosa.

La publicación de patente JP (Kokai) No. 2002-275054 A (bibliografía de patentes 3) describe una tableta que se puede tragar fácilmente, que está recubierta con una solución de recubrimiento, en la cual se utiliza goma de xantano, como un agente gelificante y se agregan 40 partes o más de alcohol de azúcar a 100 partes o más de componentes sólidos. Con respecto a este recubrimiento, la tableta no provoca viscosidad ni adhesividad cuando se coloca en la cavidad oral, y se dice que será favorable la capacidad de deslizamiento en la mucosa. Sin embargo, el uso de sólo goma de xantano como un agente gelificante forma un gel excesivamente suave en la cavidad oral, por lo tanto es insuficiente el enmascaramiento de un sabor amargo, y se desea mejorar adicionalmente su propiedad de deslizamiento en la mucosa.

La patente de japonés No. 4267926 (bibliografía de patentes 4) describe una preparación con película gelificante. La publicación describe que esta preparación de película es una preparación similar a hoja formada al emparedad una capa de fármaco entre capas poliméricas de carboxivinilo reticuladas por sales de metal polivalente, y que se torna rápidamente en un gel en la cavidad oral. También describe que la preparación de película rara vez se atora en la garganta, y que se puede enmascarar el sabor amargo. Sin embargo, la publicación no describe el recubrimiento de una tableta o un gránulo. Debido a que el polímero de carboxivinilo utilizado en la presente técnica se somete a un proceso de producción en la forma de una solución que tenga una viscosidad extremadamente alta que se haya reticulado con los iones de metal polivalente, se considera difícil para que la solución se aplique mediante un recubrimiento por aerosol sobre una tableta o un gránulo (véase el Ejemplo de Referencia 1 mencionado más adelante) . De esta forma, la preparación que se puede producir mediante la presente técnica es una forma de dosificación en película, y es necesario un proceso especial denominado "aplicación" y un aparato especial. En comparación con el recubrimiento por aerosol de una tableta o un gránulo, tiende a ser alto un costo de producción. Además, como se describe en el Ejemplo de Referencia 2, mencionado más adelante, una mini-tableta recubierta producida al modificar la presente técnica de tal forma que la preparación se pueda aplicar mediante recubrimiento por aerosol podría no alcanzar una capacidad de tragado fácil, prácticamente satisfactoria.

Por otro lado, cuando el recubrimiento se lleva a cabo utilizando un agente gelificante, existe un temor de que la difusión del fármaco se suprimirá mediante la formación de una gel en el tracto gastrointestinal, y se presentará un retraso en la disolución. La publicación de patente japonesa (Kokai) No. 11-60472 un (1999) (Bibliografía de Patentes 5) describe que se agregan azúcares a una tableta recubierta que se puede tragar fácilmente que se ha recubierto con metilcelulosa, para evitar un retraso en la disolución. Sin embargo, cuando se produce una mini-tableta a partir de esta tableta recubierta, puede no esperarse una cohesividad en la cavidad oral.

Por lo tanto, un objetivo importante es evitar un retraso en la disolución de un fármaco proveniente de una preparación recubierta con un agente gelificante.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN PROBLEMA QUE SERÁ RESUELTO POR LA INVENCIÓN Como se describió anteriormente, en el campo de las preparaciones administradas oralmente, y en particular, en el campo de las preparaciones de altas dosis tales como grandes tabletas, se ha deseado desarrollar una preparación recubierta que se pueda producir fácilmente, que tenga el efecto de enmascarar un sabor desagradable, tal como un sabor amargo y una buena capacidad de tragado. Además, también se ha deseado desarrollar una preparación recubierta con una propiedad mejorada de disolución. Un objetivo de la presente invención es proporcionar una preparación recubierta que tenga cualquiera de uno o más de, y de preferencia, todas las propiedades mencionadas anteriormente, y una composición de recubrimiento utilizada para producir la preparación recubierta.

MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS Considerado el objetivo mencionado anteriormente, los inventores de la presente han conducido estudios intensivos con el fin de mejorar la propiedad de administración de una preparación oral. Como resultado, los inventores han encontrado que una preparación sólida administrada oralmente, tal como una tableta, se recubre con una composición de recubrimiento, que comprende una combinación de un primer espesante tal como un polímero de carboxivinilo con un segundo espesante tal como goma de xantano, y una pequeña cantidad de un compuesto de metal polivalente utilizado como un agitador de viscosidad, para que se pueda enmascarar un sabor desagradable, de tal forma que la preparación se pueda tragar fácilmente debido a que se desliza fácilmente en la mucosa, y de tal forma que la producción de la misma sea fácil. Además, los inventores han encontrado que se agregan a los espesantes hidroxipropilmetilcelulosa y azúcar o alcohol de azúcar que tenga propiedades especificas, de tal forma que la película de la preparación se desintegre inmediatamente después de que se haya tragado, para evitar un retraso en la disolución, completando así la presente invención.

Específicamente, un primer aspecto de la presente invención se relaciona con la siguiente composición de recubrimiento . [1-1] Una composición de recubrimiento que comprende : un primer espesante que es un espesante de metal reticulado, y de preferencia, un primer espesante seleccionado del grupo que consiste de un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio; un compuesto de metal polivalente; y al menos un tipo de un segundos espesante seleccionado del grupo que consiste de goma de xantano, goma guar y alginato de sodio, con la condición de que cuando el primer espesante sea alginato de sodio, el segundo espesante no sea alginato de sodio. [1-la] Una composición de recubrimiento que comprende un polímero de carboxivinilo, un compuesto de metal polivalente y una goma de xantano. [1-2] La composición de recubrimiento de acuerdo con [1-1] anterior, en donde el primer espesante es un polímero de carboxivinilo o alginato de sodio que no se reticule sustancialmente por iones de metal polivalente. [l-2a] La composición de recubrimiento de acuerdo con [1-la] anterior, en donde el polímero de carboxivinilo no se retícula sustancialmente. [1-3] La composición de recubrimiento de acuerdo con cualquiera de [1-1], [1-2], [1-la] y [l-2a] anteriores, que comprende además azúcar o un alcohol de azúcar que tenga una solubilidad a 20°C de 30 o más. [1-4] La composición de recubrimiento de acuerdo con cualquiera de [1-1] a [1-3], [1-la] y [l-2a] anteriores, que comprende además hidroxipropilmetilcelulosa . [1-5] La composición de recubrimiento de acuerdo con [1-4] anterior que se caracteriza porque el contenido del primer espesante es 3% hasta 15% en masa (% en masa con base en la masa total de todos los ingredientes excluyendo un solvente; lo mismo se aplica más adelante) , el contenido del segundo espesante es 10% hasta 40% en masa, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es 5% hasta 35% en masa, y el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es 10% hasta 50% en masa. [l-5a] La composición de recubrimiento de acuerdo con [1-4] anterior que se caracteriza porque el contenido del polímero de carboxivinilo es 3% hasta 15% en masa (% en masa con base en la masa total de todos los ingredientes excluyendo un solvente; lo mismo se aplica más adelante) , el contenido de la goma de xantano es 10% hasta 40% en masa, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es 5% hasta 35% en masa, y el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es 10% hasta 50% en masa. [1-6] La composición de recubrimiento de acuerdo con cualquiera de [1-1] hasta [1-5] anteriores, que se caracteriza porque el contenido del compuesto de metal polivalente es 5% hasta 15% en masa con base en el contenido del primer espesante. [l-6a] La composición de recubrimiento de acuerdo con cualquiera de [1-la], [l-2a] , [1-3], [1-4] y [1-5a] anteriores que se caracteriza porque el contenido del compuesto de metal polivalente es 5% hasta 15% en masa con base en el contenido del polímero de carboxivinilo. [1-7] La composición de recubrimiento de acuerdo con cualquiera de [1-1] hasta [1-6], [1-la], [l-2a], [l-5a] y [l-6a] anteriores que se caracteriza porque comprende alcohol como un solvente.

Una composición oral recubierta con la composición de recubrimiento del primer aspecto de la presente invención tiene una propiedad favorable de deslizamiento y una capacidad de tragado favorable sin adhesión a la mucosa. Por otra parte, se puede obtener un efecto suficiente de enmascaramiento de un sabor desagradable. De preferencia, la presente composición oral tiene los dos efectos anteriores. La composición de recubrimiento en otro aspecto preferido tiene una propiedad mejorada de disolución del fármaco. La composición de recubrimiento en un aspecto preferido se puede aplicar fácilmente mediante recubrimiento por aerosol a un núcleo de fármaco, y también se puede secar fácilmente.

Además, un segundo aspecto de la presente invención se relaciona con la siguiente composición oral. [2-1] Una composición oral que tiene: un núcleo de fármaco que contiene un ingrediente activo; y sobre el núcleo del fármaco, un recubrimiento que comprende un primer espesante que tiene un espesante de metal reticulado, y de preferencia, un primer espesante seleccionado del grupo que consiste de polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, un compuesto de metal polivalente, y al menos un tipo de un segundo espesante seleccionado del grupo que consiste de goma de xantano, goma guar y alginato de sodio, con la condición de que cuando el primer espesante sea alginato de sodio, el segundo espesante no sea alginato de sodio. [2-la] Una composición oral que tiene un núcleo de fármaco que contiene un ingrediente activo, y sobre el núcleo del fármaco, un recubrimiento que comprende un polímero de carboxivinilo, un compuesto de metal polivalente y goma de xantano. [2-2] La composición oral de acuerdo con [2-1] anterior, en donde el primer espesante es un polímero de carboxivinilo o alginato de sodio que no se reticule sustancialmente por los iones de metal polivalente. [2-2a] La composición oral de acuerdo con [2-la] anterior, en donde el polímero de carboxivinilo no se retícula sustancialmente. [2-3] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [2-1], [2-2], [2-la] y [2-2a] anteriores, que comprende además azúcar o alcohol de azúcar que tiene una solubilidad a 20°C de 30 o más. [2-4] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [2-1] hasta [2-3], [2-la] y [2-2a] anteriores, qué comprende además hidroxipropilmetilcelulosa . [2-5] La composición oral de acuerdo con [2-4] anterior que se caracteriza porque el contenido del primer espesante es 3% hasta 15% en masa (% en masa con base en la masa total de todos los ingredientes en el recubrimiento; lo mismo se aplica más adelante) , el contenido del segundo espesante es 10% hasta 40% en masa, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es 5% hasta 35% en masa, y el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es 10% hasta 50% en masa . [2-5a] La composición oral de acuerdo con [2-4] anterior que se caracteriza porque el contenido del polímero de carboxivinilo es 3% hasta 15% en masa (% en masa con base en la masa total de todos los ingredientes en el recubrimiento; lo mismo se aplica más adelante) , el contenido de la goma de xantano es 10% hasta 40% en masa, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es 5% hasta 35% en masa, y el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es 10% hasta 50% en masa. [2-6] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [2-1] hasta [2-5] anteriores que se caracteriza porque el contenido del compuesto de metal polivalente es 5% hasta 15% en masa con base en el contenido del primer espesante . [2-6a] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [2-la] , [2-2a] , [2-3], [2-4] y [2-5a] anteriores que se caracteriza porque el contenido del compuesto de metal polivalente es 5% hasta 15% en masa con base en el contenido del polímero de carboxivinilo. [2-7] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [2-1] hasta [2-6], [2-la], [2-2a] , [2-5a] y [2-6a] anteriores que se caracteriza porque el núcleo del fármaco es un núcleo de la tableta que contiene un ingrediente activo. [2-8] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [2-1] hasta [2-7] anteriores, en donde el segundo espesante es al menos un tipo de espesante seleccionado del grupo que consiste de goma de xantano, goma guar y alginato de sodio que no se reticule sustancialmente por los iones de metal polivalente. [2-9] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [2-1] hasta [2-8], [2-la], [2-2a] , [2-5a] y [2-6a] anteriores, que comprende además un recubrimiento de sello entre el núcleo del fármaco y el recubrimiento.

La composición oral del segundo aspecto de la presente invención tiene una propiedad favorable de deslizamiento y una capacidad de tragado favorable sin adhesión a la mucosa. Por otro lado, se puede obtener un efecto de enmascaramiento de un sabor desagradable. De preferencia, la presente composición oral tiene los dos efectos anteriores. La composición oral en otro aspecto preferido, tiene una propiedad mejorada de disolución del fármaco .

Además, un tercer aspecto de la presente invención, se relaciona con la siguiente composición oral. [3-1] Una composición oral que se obtiene al recubrir mediante aerosol un núcleo de fármaco que contiene un ingrediente activo que es un liquido que se ha preparado al dispersar un primer espesante que es un espesante de metal reticulado, y de preferencia, un primer espesante seleccionado del grupo que consiste de un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, y al menos un tipo de un segundo espesante seleccionado del grupo que consiste de goma de xantano, goma guar y alginato de sodio, con la condición de que cuando el primer espesante sea alginato de sodio, el segundo espesante no sea alginato de sodio, en una solución alcohólica en la cual se haya disuelto un compuesto de metal polivalente . [3-la] Una composición oral que se obtiene al recubrir mediante aerosol un núcleo de fármaco que contiene un ingrediente activo con un liquido que se ha preparado al dispersar un polímero de carboxivinilo y goma xantano en una solución alcohólica en la cual se ha disuelto un compuesto de metal polivalente. [3-2] La composición oral de acuerdo con [3-1] anterior, en donde el primer espesante es un polímero de carboxivinilo o alginato de sodio que no se retícula sustancialmente mediante iones de metal polivalente. [3-2a] La composición oral de acuerdo con [3-la] anterior, en donde el polímero de carboxivinilo no se retícula substancialmente . [3-3] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [3-1], [3-2], [3-la] y [3-2a] anteriores, que se caracteriza porque el azúcar o alcohol de azúcar que tiene una solubilidad a 20°C de 30 o más se dispersa adicionalmente en el líquido utilizado para el recubrimiento por aerosol. [3-4] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [3-1] hasta [3-3], [3-la] y [3-2a] anteriores, en donde el líquido utilizado para el recubrimiento por aerosol comprende además hidroxipropilmetilcelulosa . [3-5] La composición oral de acuerdo con [3-4] anterior que se caracteriza porque, en el líquido utilizado para el recubrimiento por aerosol, el contenido del primer espesante es 3% hasta 15% en masa (% en masa con base en la masa total de todos los ingredientes excluyendo un solvente; lo mismo se aplica más adelante), el contenido del segundo espesante es 10% hasta 40% en masa, el contenido de la hidroxípropilmetilcelulosa es 5% hasta 35% en masa, y el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es 10% hasta 50% en masa . [3-5a] La composición oral de acuerdo con [3-4] anterior, que se caracteriza porque, en el liquido utilizado para el recubrimiento por aerosol, el contenido del polímero de carboxivinilo es 3% hasta 15% en masa (% en masa con base en la masa total de todos los ingredientes excluyendo un solvente; lo mismo se aplica más adelante) , el contenido de goma de xantano es 10% hasta 40% en masa, el contenido de la hidroxípropilmetilcelulosa es 5% hasta 35% en masa, y el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es 10% hasta 50% en masa. [3-6] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [3-1] hasta [3-5] anteriores, que se caracteriza porque el contenido del compuesto de metal polivalente es 5% hasta 15% en masa con base en el contenido del primer espesante. [3-6a] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [3-la] , [3-2a] , [3-3], [3-4] y [3-5a] anteriores, que se caracteriza porque el contenido del compuesto de metal polivalente es 5% hasta 15% en masa con base en el contenido del polímero de carboxivinilo. [3-7] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [3-1] hasta [3-6], [3-la], [3-2a] , [3-5a] y [3-6a] anteriores, que se caracteriza porque el núcleo de fármaco es un núcleo de tableta que contiene un ingrediente activo . [3-8] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [3-1] hasta [3-7] anteriores, en donde el segundo espesante es al menos un tipo de espesante seleccionado del grupo que consiste de goma de xantano, goma guar y alginato de sodio que no se retícula sustancialmente mediante iones de metal polivalente. [3-9] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [3-1] hasta [3-8], [3-la], [3-2a], [3-5a] y [3-6a] anteriores, en donde el núcleo de fármaco al cual se le realiza el recubrimiento por aerosol, es un núcleo de fármaco que tiene un recubrimiento de sello.

La composición oral del tercer aspecto de la presente invención tiene una propiedad favorable de deslizamiento y una capacidad de tragado favorable sin adhesión a la mucosa. Por otro lado, se puede obtener un efecto suficiente de enmascaramiento de un sabor desagradable. De preferencia, la presente composición oral tiene los dos efectos anteriores. La composición oral en otro aspecto preferido tiene una propiedad mejorada de disolución del fármaco.

Además, un cuarto aspecto de la presente invención se relaciona con el siguiente método para producir una composición oral. [4-1] Un método para producir una composición oral que se caracteriza porque comprende recubrir por aerosol un núcleo de fármaco que contiene un ingrediente activo con un liquido que se ha preparado al dispersar un primer espesante que es un espesante de metal reticulado, y de preferencia, un primer espesante seleccionado del grupo que consiste de polímero de carboxivinílo y alginato de sodio, y al menos un tipo de un segundos espesante seleccionado del grupo que consiste de goma de xantano, goma guar y alginato de sodio, con la condición que cuando el primer espesante sea alginato de sodio, el segundo espesante no sea alginato de sodio, en una solución alcohólica en la cual se haya disuelto un compuesto de metal polivalente. [4-la] Un método para producir una composición oral, que se caracteriza porque comprende recubrir por aerosol un núcleo de fármaco que contiene un ingrediente activo con un líquido que se ha preparado al dispersar un polímero de carboxivinílo y goma de xantano en una solución alcohólica, en la cual se haya disuelto un compuesto de metal polivalente . [4-2] El método para producir una composición oral de acuerdo con [4-1] anterior, en donde el primer espesante es un polímero de carboxivinilo o alginato de sodio que no se retícula sustancialmente mediante iones de metal polivalente . [4-2a] El método para producir una composición oral de acuerdo con [4-la] anterior, en donde el polímero de carboxivinilo no se retícula sustancialmente. [4-3] El método para producir una composición oral de acuerdo con cualquiera de [4-1], [4-2], [4-la] y [4-2a] anteriores, que se caracteriza porque el azúcar o alcohol de azúcar que tiene una solubilidad a 20°C de 30 o más se dispersa adicionalmente en el líquido utilizado para el recubrimiento por aerosol. [4-4] El método para producir una composición oral de acuerdo con cualquiera de [4-1] hasta [4-3], [4-la] y [4-2a] anteriores, en donde el líquido utilizado para el recubrimiento por aerosol comprende además hidroxipropilmetilcelulosa . [4-5] El método para producir una composición oral de acuerdo con [4-4] anterior, que se caracteriza porque, en el líquido utilizado para el recubrimiento por aerosol, el contenido del primer espesante es 3% hasta 15% en masa (% en masa con base en la masa total de todos los ingredientes que excluyen un solvente; lo mismo se aplica más adelante) , el contenido del segundo espesante es 10% hasta 40% en masa, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es 5% hasta 35% en masa, y el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es 10% hasta 50% en masa. [4-5a] El método para producir una composición oral de acuerdo con [4-4] anterior, que se caracteriza porque en el liquido utilizado para el recubrimiento por aerosol, el contenido del polímero de carboxivinilo es 3% hasta 15% en masa (% en masa con base en la masa total de todos los ingredientes que excluyen un solvente; lo mismo se aplica más adelante) , el contenido de la goma de xantano es 10% hasta 40% en masa, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es 5% hasta 35% en masa, y el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es 10% hasta 50% en masa. [4-6] El método para producir una composición oral de acuerdo con cualquiera de [4-1] hasta [4-5] anteriores, que se caracteriza porque el contenido del compuesto de metal polivalente es 5% hasta 15% en masa con base en el contenido del primer espesante. [4-6a] El método para producir una composición oral de acuerdo con cualquiera de [4-la] , [4-2a], [4-3], [4-4] y [4-5a] anteriores, que se caracteriza porque el contenido del compuesto de metal polivalente es 5% hasta 15% en masa con base en el contenido del polímero de carboxivinilo . [4-7] El método para producir una composición oral de acuerdo con cualquiera de [4-1] hasta [4-6], [4-la], [4-2a] , [4-5a] y [4-6a] anteriores, que se caracteriza porque el núcleo de fármaco es un núcleo de tableta que contiene un ingrediente activo. [4-8] El método para producir una composición oral de acuerdo con cualquiera de [4-1] hasta [4-7] anteriores, en donde el segundo espesante es al menos un tipo de espesante seleccionado del grupo que consiste de goma de xantano, goma guar, y alginato de sodio que no se retícula sustancialmente por iones de metal polivalente. [4-9] El método para producir una composición oral de acuerdo con cualquiera de [4-1] hasta [4-8], [4-la], [4-2a], [4-5a] y [4-6a] anteriores, en donde el núcleo de fármaco al cual se le realiza el recubrimiento por aerosol, es un núcleo de fármaco que tiene un recubrimiento de sello.

El método para producir una composición oral del cuarto aspecto de la presente invención se puede aplicar fácilmente mediante recubrimiento por aerosol a un núcleo de fármaco y también se puede secar fácilmente. Además, la composición oral obtenida mediante el presente método de producción tiene una propiedad favorable de deslizamiento y una capacidad de tragado favorable sin adhesión a la mucosa.

Por otro lado, se puede obtener un efecto suficiente de enmascaramiento de un sabor desagradable. De preferencia, la presente composición oral tiene los dos efectos anteriores. La composición oral obtenida mediante el método de producción en otro aspecto preferido tiene una propiedad mejorada de disolución del fármaco.

Además, un quinto aspecto de la presente invención se relaciona con la siguiente composición de recubrimiento. [5-1] Una composición de recubrimiento que comprende un espesante que se convierte en un gel cuando se traga al entrar en contacto con agua, azúcar o alcohol de azúcar que tienen una solubilidad a 20°C de 30 o más, e hidroxipropilmetilcelulosa . [5-2] La composición de recubrimiento de acuerdo con [5-1] anterior, en donde el espesante es al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste de goma de xantano, la goma guar y alginato de sodio. [5-2a] La composición de recubrimiento de acuerdo con [5-1] anterior, en donde el espesante comprende goma de xantano. [5-3] La composición de recubrimiento de acuerdo con [5-1] anterior, en donde el espesante se selecciona del grupo que consiste de un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio. [5-3a] La composición de recubrimiento de acuerdo con [5-1] anterior, en donde el espesante comprende un polímero de carboxivinilo . [5-4] La composición de recubrimiento de acuerdo con [5-1] anterior, en donde el espesante comprende un tipo seleccionado del grupo que consiste de un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, y al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste de goma de xantano, goma guar y alginato de sodio, con la condición de que se excluya una combinación de las mismas sustancias. [5-4a] La composición de recubrimiento de acuerdo con [5-1] anterior, en donde el espesante comprende un polímero de carboxivinilo y goma de xantano. [5-5] La composición de recubrimiento de acuerdo con [5-3], [5-4], [5-3a] o [5-4a] anteriores, que comprende además un compuesto de metal polivalente. [5-6] La composición de recubrimiento de acuerdo con cualquiera de [5-1] hasta [5-5] y [5-2a] hasta [5-4a] anteriores, que se caracteriza porque la proporción de mezclado entre la hidroxipropilmetilcelulosa y el azúcar o alcohol de azúcar es 1:1 hasta 1:4. [5-7] La composición de recubrimiento de acuerdo con cualquiera de [5-4] hasta [5-6] anteriores, que se caracteriza porque el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es 5% hasta 35% en masa (% en masa con base en la masa total de todos los ingredientes que excluyen un solvente; lo mismo se aplica más adelante) , el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es 10% hasta 50% en masa, el contenido del polímero de carboxivinilo es 3% hasta 15% en masa, y el contenido de al menos un tipo se selecciona del grupo que consiste de goma de xantano, goma guar y alginato de sodio es 10% hasta 40% en masa. [5-7a] La composición de recubrimiento de acuerdo con cualquiera de [5-4a], [5-5] y [5-6] anteriores, que se caracteriza porque el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es 5% hasta 35% en masa (% en masa con base en la masa total de todos los ingredientes que excluyen un solvente; lo mismo se aplica más adelante) , el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es 10% hasta 50% en masa, el contenido del polímero de carboxivinilo es 3% hasta 15% en masa, y el contenido de la goma de xantano es 10% hasta 40% en masa. [5-8] La composición de recubrimiento de acuerdo con cualquiera de [5-1] hasta [5-7], [5-2a] hasta [5-4a], y [5-7a] anteriores, que comprende alcohol como un solvente . [5-9] La composición de recubrimiento de acuerdo con cualquiera de [5-1] hasta [5-8], [5-2a] hasta [5-4a], y [5-7a] anterior, en donde el azúcar o alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste de eritritol, maltitol y trehalosa. [5-10] La composición de recubrimiento de acuerdo con [5-9] anterior, en donde el azúcar o alcohol de azúcar es eritritol.

La composición oral recubierta con la composición de recubrimiento del quinto aspecto de la presente invención exhibe una propiedad de disolución del fármaco que es casi equivalente a la de una composición oral sin recubrir. Además, la composición de recubrimiento en un aspecto preferido tiene una propiedad favorable de deslizamiento y una capacidad de tragado favorable sin adhesión a la mucosa. Por otro lado, se puede obtener un efecto de enmascaramiento de un sabor desagradable. De preferencia, la presente composición de recubrimiento tiene los dos efectos anteriores. La composición de recubrimiento en otro aspecto preferido se puede aplicar fácilmente al recubrir por aerosol un núcleo de fármaco, y también se puede secar fácilmente.

Además, un sexto aspecto de la presente invención se relaciona con la siguiente composición oral. [6-1] Una composición oral que tiene: un núcleo de fármaco que contiene un ingrediente activo; y un recubrimiento que comprende un espesante que se convierte en un gel cuando se deja que entre en contacto con agua, azúcar o alcohol de azúcar que tiene una solubilidad a 20 °C de 30 o más, e hidroxipropilmetilcelulosa . [6-2] La composición oral de acuerdo con [6-1] anterior, en donde el espesante es al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste de goma de xantano, goma guar y alginato de sodio. [6-2a] La composición oral de acuerdo con [6-1] anterior, en donde el espesante comprende goma de xantano. [6-3] La composición oral de acuerdo con [6-1] anterior, en donde el espesante se selecciona del grupo que consiste de un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio. [6-3a] La composición oral de acuerdo con [6-1] anterior, en donde el espesante comprende un polímero de carboxivinilo . [6-4] La composición de recubrimiento de acuerdo con [6-1] anterior, en donde el espesante comprende un tipo seleccionado del grupo que consiste de un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, y al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste de goma de xantano, goma guar y alginato de sodio con la condición de que se excluya una combinación de las mismas sustancias. [6-4a] La composición oral de acuerdo con [6-1] anterior, en donde el espesante comprende un polímero de carboxivinilo y goma de xantano. [6-5] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [6-3], [6-4], [6-3a] y [6-4a] anteriores, que comprende además un compuesto de metal polivalente. [6-6] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [6-1] hasta [6-5] y [6-2a] hasta [6-4a] anteriores, que se caracteriza porque la proporción de mezclando entre la hidroxipropilmetilcelulosa y el azúcar o alcohol de azúcar es 1:1 hasta 1:4. [6-7] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [6-4] hasta [6-6] anteriores que se caracteriza porque el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es 5% hasta 35% en masa (% en masa con base en la masa total de todos los ingredientes en el recubrimiento; lo mismo se aplica más adelante) , el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es 10% hasta 50% en masa, el contenido de un tipo seleccionado del grupo que consiste de un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio es 3% hasta 15% en masa, y el contenido de al menos un tipo se selecciona del grupo que consiste de goma de xantano, goma guar y alginato de sodio es 10% hasta 40% en masa. [6-7a] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [6-4a], [6-5] y [6-6] anteriores, que se caracteriza porque el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es 5% hasta 35% en masa (% en masa con base en la masa total de todos los ingredientes en el recubrimiento; lo mismo se aplica más adelante) , el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es 10% hasta 50% en masa, el contenido del polímero de carboxivinilo es 3% hasta 15% en masa, y el contenido de la goma de xantano es 10% hasta 40% en masa. [6-8] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [6-1] hasta [6-7], [6-2a] hasta [6-4a], y [6-7a] anteriores, en donde el núcleo de fármaco es un núcleo de fármaco que tiene un recubrimiento de sello. [6-9] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [6-1] hasta [6-8], [6-2a] hasta [6-4a], y [ 6-7a] anteriores, en donde el azúcar o alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste de eritritol, maltitol y trehalosa . [6-10] La composición oral de acuerdo con [6-9] anterior, en donde el azúcar o alcohol de azúcar es eritritol .

La composición oral del sexto aspecto de la presente invención, exhibe una propiedad de disolución del fármaco que es casi equivalente a la de una composición oral sin recubrir, aunque está recubierta con un espesante. Además, la composición oral, en un aspecto preferido, tiene una propiedad favorable de deslizamiento y una capacidad de tragado favorable sin adherencia a la mucosa. Por otro lado, se pude obtener un efecto suficiente de enmascaramiento de sabor desagradable. De preferencia, la presente composición oral tiene los dos efectos anteriores.

Además, un séptimo aspecto de la presente invención se relaciona con la siguiente composición oral. [7-1] Una composición oral que se obtiene al recubrir por aerosol un núcleo de fármaco que contiene un ingrediente activo con un líquido que se ha preparado al dispersar un espesante que se convierte en una gel cuando se deja que entre en contacto con agua, azúcar o alcohol de azúcar que tienen una solubilidad a 20°C de 30 o más, e hidroxipropilmetilcelulosa, en una solución alcohólica. [7-2] La composición oral de acuerdo con [7-1] anterior, en donde el espesante es al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste de goma de xantano, goma guar y alginato de sodio. [7-2a] La composición oral de acuerdo con [7-1] anterior, en donde el espesante comprende la goma de xantano. [7-3] La composición oral de acuerdo con [7-1] anterior, en donde el espesante se selecciona del grupo que consiste de un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio. [7-3a] La composición oral de acuerdo con [7-1] anterior, en donde el espesante comprende un polímero de carboxivinilo . [7-4] La composición oral de acuerdo con [7-1] anterior, en donde el espesante comprende un tipo seleccionado del grupo que consiste de un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, y al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste de goma de xantano, goma guar y alginato de sodio, con la condición de que se excluya una combinación de las mismas sustancias. [7-4a] La composición oral de acuerdo con [7-1] anterior, en donde el espesante comprende un polímero de carboxivinilo y goma de xantano. [7-5] La composición oral de acuerdo con [7-3], [7-4], [7-3a] o [7-4a] anteriores, en donde el líquido utilizado para el recubrimiento por aerosol comprende además un compuesto de metal polivalente. [7-6] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [7-1] hasta [7-5] y [7-2a] hasta [7-4a] anteriores, que se caracteriza porque la proporción de mezclado entre la hidroxipropilmetilcelulosa y el azúcar o alcohol de azúcar en el líquido utilizado para el recubrimiento por aerosol es 1:1 hasta 1:4. [7-7] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [7-4] hasta [7-6] anteriores, porque se caracteriza porque, en el líquido utilizado para el recubrimiento por aerosol, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es 5% hasta 35% en masa (% en masa con base en la masa total de todos los ingredientes que excluyen un solvente; lo mismo se aplica más adelante) , el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es 10% hasta 50% en masa, el contenido del polímero de carboxivinilo es 3% hasta 15% en masa, y el contenido de al menos un tipo se selecciona del grupo que consiste de goma de xantano, goma guar y alginato de sodio es 10% hasta 40% en masa. [7-7a] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [7-4a] , [7-5] y [7-6] anteriores, que se caracteriza porque en el líquido utilizado para el recubrimiento por aerosol, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es 5% hasta 35% en masa (% en masa con base en la masa total de todos los ingredientes que excluyen un solvente; lo mismo se aplica más adelante) , el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es 10% hasta 50% en masa, el contenido del polímero de carboxivinilo es 3% hasta 15% en masa, y el contenido de la goma de xantano es 10% hasta 40% en masa. [7-8] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [7-1] hasta [7-7], [7-2a] hasta [7-4a], y [7-7a] anteriores, en donde el núcleo del fármaco que se recubrirá por aerosol es un núcleo de fármaco que tiene un recubrimiento de sello. [7-9] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [7-1] hasta [7-8], [7-2a] hasta [7-4a] , y [7-7a] anteriores, en donde el azúcar o alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste de eritritol, maltitol y trehalosa . 7-10] La composición oral de acuerdo con [7-9] anterior, en donde el azúcar o alcohol de azúcar es el eritritol .

La composición oral del séptimo aspecto de la presente invención se obtiene al recubrir por aerosol un núcleo de fármaco con una solución alcohólica y luego secarlo. De esta forma, se puede producir fácilmente la presente composición oral. Además, la composición oral del séptimo aspecto de la presente invención exhibe una propiedad de disolución del fármaco que es casi equivalente a la de una composición oral sin recubrir, aunque está recubierta con un espesante. Además, la composición oral en un aspecto preferido, tiene una propiedad favorable de deslizamiento y una capacidad de tragado favorable sin la adherencia a la mucosa. Por otro lado, se puede obtener un efecto suficiente de enmascaramiento de sabor desagradable. De preferencia, la presente composición oral tiene los dos efectos anteriores.

Todavía adicionalmente, un octavo aspecto de la presente invención se relaciona con el siguiente método para producir una composición oral. [8-1] Un método para producir una composición oral que se caracteriza porque comprende recubrir por aerosol un núcleo de fármaco que contiene un ingrediente activo con un líquido que se ha preparado al dispersar un espesante que se convierte en una gel cuando se deja que entre en contacto con agua, azúcar o alcohol de azúcar que tiene una solubilidad a 20°C de 30 o más, e hidroxipropilmetilcelulosa, en una solución alcohólica en la cual se haya disuelto un compuesto de metal polivalente. [8-2] El método para producir una composición oral de acuerdo con [8-1] anterior, en donde el espesante es al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste de goma de xantano, goma guar y alginato de sodio. [8-2a] El método para producir una composición oral de acuerdo con [8-1] anterior, en donde el espesante comprende goma de xantano. [8-3] El método para producir una composición oral de acuerdo con [8-1] anterior, en donde el espesante se selecciona del grupo que consiste de un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio. [8-3a] El método para producir una composición oral de acuerdo con [8-1] anterior, en donde el espesante comprende un polímero de carboxivinilo . [8-4] El método para producir una composición oral de acuerdo con [8-1] anterior, en donde el espesante comprende un tipo seleccionado del grupo que consiste de un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, y al menos un tipo se selecciona del grupo que consiste de goma de xantano, goma guar y alginato de sodio, con la condición de que una combinación de las mismas sustancias se excluye. [8-4a] El método para producir una composición oral de acuerdo con [8-1] anterior, en donde el espesante comprende un polímero de carboxivinilo y goma de xantano. [8-5] El método para producir una composición oral de acuerdo con cualquiera de [8-1] hasta [8-4] y [8-2a] hasta [8-4a] anteriores, que se caracteriza porque la proporción de mezclando entre la hidroxipropilmetilcelulosa y el azúcar o alcohol de azúcar en el líquido utilizado para el recubrimiento por aerosol es 1:1 hasta 1:4. [8-6] El método para producir una composición oral de acuerdo con [8-4] o [8-5] anteriores, que se caracteriza porque el líquido utilizado para el recubrimiento por aerosol, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es 5% hasta 35% en masa (% en masa con base en la masa total de todos los ingredientes que excluyen un solvente; lo mismo se aplica más adelante) , el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es 10% hasta 50% en masa, el contenido de un tipo seleccionado del grupo que consiste de un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio es 3% hasta 15% en masa, y el contenido de al menos un tipo se selecciona del grupo que consiste de goma de xantano, los goma guar y el alginato de sodio es 10% hasta 40% en masa. [8-6a] El método para producir una composición oral de acuerdo con [8-4a] o [8-5] anteriores, que se caracteriza porque el líquido utilizado para el recubrimiento por aerosol, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es 5% hasta 35% en masa (% en masa con base en la masa total de todos los ingredientes que excluyen un solvente; lo mismo se aplica más adelante) , el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es 10% hasta 50% en masa, el contenido del polímero de carboxivinilo es 3% hasta 15% en masa, y el contenido de la goma de xantano es 10% hasta 40% en masa. [8-7] El método para producir una composición oral de acuerdo con cualquiera de [8-1] hasta [8-6], [8-2a] hasta [8-4a], y [8-6a] anteriores, porque se caracteriza en que el núcleo del fármaco es un núcleo de la tableta que contiene un ingrediente activo. [8-8] El método para producir una composición oral de acuerdo con cualquiera de [8-1] hasta [8-7], [8-2a] hasta [8-4a], y [8-6a] anteriores, en donde el núcleo del fármaco que se recubrirá por aerosol es un núcleo de fármaco que tiene un recubrimiento de sello. [8-9] El método para producir una composición oral de acuerdo con cualquiera de [8-1] hasta [8-8], [8-2a] hasta [8-4a], y [8-7a] anteriores, en donde el azúcar o alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste de eritritol, maltitol y trehalosa. [8-10] El método para producir una composición oral de acuerdo con [8-9] anteriores, en donde el azúcar o alcohol de azúcar es el eritritol.

El método para producir una composición oral del octavo aspecto de la presente invención se puede aplicar fácilmente mediante recubrimiento por aerosol a un núcleo de fármaco y también se puede secar fácilmente. Además, la composición oral obtenida mediante el presente método de producción exhibe una propiedad de disolución del fármaco que es casi equivalente a la de una composición oral sin recubrir, aunque está recubierta con un espesante. Además, la composición de recubrimiento obtenida por el método de la producción en un aspecto preferido, tiene una propiedad de deslizamiento favorable y una capacidad de tragado favorable sin la adherencia a la mucosa. Por otro lado, se puede obtener un efecto suficiente de enmascaramiento de sabor desagradable. De preferencia, la presente composición de recubrimiento tiene los dos efectos anteriores.

Todavía adicionalmente, un noveno aspecto de la presente invención se relaciona con la siguiente composición oral . [9-1] Una composición oral que tiene: un núcleo de fármaco que contiene un ingrediente activo; y sobre el núcleo de fármaco, un recubrimiento que comprende: una sustancia gelatinosa seleccionada del grupo que consiste de un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio que se reticulan mediante iones de metal polivalente cuando está presente agua, y al menos un tipo de un espesante seleccionado del grupo que consiste de goma de xantano y goma guar. [9-2] La composición oral de acuerdo con [9-1] anterior, que comprende además azúcar o alcohol de azúcar que tienen una solubilidad a 20°C de 30 o más. [9-3] La composición oral de acuerdo con [9-1] o [9-2] anteriores, que comprende además hidroxipropilmetilcelulosa . [9-4] La composición oral de acuerdo con cualquiera de [9-1] hasta [9-3] anteriores, que se caracteriza en porque el contenido de la sustancia gelatinosa es 3% hasta 15% en masa (% en masa con base en la masa total de todos los ingredientes en el recubrimiento; lo mismo se aplica más adelante) , el contenido del espesante es 10% hasta 40% en masa, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es 5% hasta 35% en masa, y el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es 10% hasta 50% en masa.

La composición oral del noveno aspecto de la presente invención es equivalente a la composición oral del segundo aspecto de la presente invención que se genera por los contenidos de agua presentes en la cavidad oral, tales como saliva. Es decir, la composición oral del noveno aspecto de la presente invención tiene una propiedad favorable de deslizamiento y una capacidad de tragado favorable sin adherencia a la mucosa. Por otro lado, se puede obtener un efecto de enmascaramiento de sabor desagradable. De preferencia, la presente composición oral tiene los dos efectos anteriores. La composición oral en un aspecto preferido tiene una propiedad mejorada de disolución del fármaco .

EFECTOS VENTAJOSOS DE LA INVENCIÓN En el caso de una composición que tenga el recubrimiento preferido de la presente invención, la capa superficial de la tableta se convierte rápidamente en un gel en presencia de una pequeña cantidad de agua o saliva. Al mismo tiempo, un primer espesante tiene un espesante de metal reticulado, y de preferencia, un primer espesante tal como un polímero de carboxivinilo y/o alginato de sodio que se retícula mediante los iones de metal polivalente generado de un compuesto de metal polivalente, y con esto aumenta la viscosidad. Como resultado, se forma un gel similar a gelatina relativamente duro, de tal forma que la tableta se deslice fácilmente en la mucosa, y se mejore la capacidad de tragado. Además, debido a que la película de recubrimiento gelatinoso suprime la disolución del fármaco a corto plazo antes del tragado de la tableta, se puede anticipar que se puede obtener el efecto de enmascaramiento de un sabor desagradable. Además, se puede anticipar que una composición que tenga el recubrimiento preferido de la presente invención tenga una propiedad mejorada de disolución ya que se desintegra rápidamente y de esta forma no afecta la disolución de un fármaco después de que se haya tragado. La composición de recubrimiento de la presente invención tiene al menos una, y de preferencia, todas las propiedades preferidas descritas anteriormente. Cuando se produce una preparación de alta dosis, se puede utilizar una composición de recubrimiento más preferida de la presente invención para producir una preparación que tenga una propiedad mejorada de administración, sin afectar la disolución del fármaco.

Además, al utilizar una composición de recubrimiento preferida de la presente invención, se puede obtener fácilmente una preparación recubierta de acuerdo con una técnica común de recubrimiento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se describirá en detalle enseguida .

El primer espesante utilizado en la presente invención es un espesante de metal reticulado. El espesante de metal reticulado significa una sustancia, que se retícula mediante iones de metal polivalente que se generan a partir de un compuesto de metal polivalente en presencia de una pequeña cantidad de agua y que no se retícula en ausencia de agua (en presencia de un solvente alcohólico o lo semejante) debido a que los iones de metal polivalente no se generan a partir del compuesto de metal polivalente. El tipo de espesante de metal reticulado no se limita particularmente, siempre y cuando exhiba las propiedades mencionadas anteriormente. Los ejemplos específicos de este espesante de metal reticulado incluyen; polímero de carboxivinilo, alginato de sodio, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, pectina, carboximetilcelulosa, glucomanano, y carmelosa sódica. Los ejemplos preferidos incluyen un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, se prefiere en mayor medida un polímero de carboxivinilo. Como resultado de esta formación reticulante, aumenta la viscosidad, y se forma un gel similar a gelatina relativamente duro. Con esto, se puede anticipar que la preparación se desliza fácilmente sobre la mucosa con la administración y se mejora la capacidad de tragado, y que se puede obtener el efecto de enmascaramiento de un sabor desagradable al suprimir la disolución del fármaco a corto plazo antes de tragar la preparación, como se describirá posteriormente.

El tipo del polímero de carboxivinilo utilizado en la presente invención no se limita particularmente. De preferencia se puede utilizar un polímero de carboxivinilo que tiene una viscosidad indicada de 4000 hasta 60000 mPa»s (0.5%, 25°C, 20 rpm) . Se prefiere en mayor medida un polímero de carboxivinilo que tenga una viscosidad indicada de 4000 hasta 40000 mPa»s debido a que difícilmente provoca un retraso en la disolución. Los ejemplos más específicos de este polímero de carboxivinilo que se puede utilizar en la presente incluyen productos disponibles comercialmente tales como Carbopol 971P (marca comercial) (Lubrizol Advanced Material Inc.; viscosidad indicada: 6420 mPa«s), Carbopol 974P (marca comercial) (Lubrizol Advanced Material Inc.; viscosidad indicada: 32850 mPa«s) , HIVISWAKO 103 (marca comercial) (Wako Puré Chemical Industries, Ltd. ; viscosidad indicada: 15000 mPa«s) , HIVISWAKO 104 (marca comercial) (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.; viscosidad indicada: 26000 mPa*s), y HIVISWAKO 105 (marca comercial) (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.; viscosidad indicada: 4000 mPa*s) .

El tipo del alginato de sodio utilizado en la presente invención no se limita particularmente. De preferencia se puede utilizar alginato de sodio que tenga una viscosidad indicada de 600 mPa*s o más (1%/1% de solución de de KC1, 25°C) . Se prefiere en mayor medida alginato de sodio que tenga una viscosidad indicada de 800 hasta 1600 mPa*s. Los ejemplos más específicos de este alginato de sodio que se puede utilizar en la presente incluye los productos disponibles comercialmente tales como Kimica Algin 1-8 (KIMICA Corporation; viscosidad indicada, 800 hasta 900 mPa*s (1%, 20°C)) y Duck Algin (marca comercial) (Kibum Food Chemifa Co., Ltd.; viscosidad indicada: 850 mPa«s).

El primer espesante tal como un polímero de carboxivinilo o alginato de sodio es un espesante de metal reticulado, que se retícula mediante iones de metal polivalente generados a partir del compuesto de metal polivalente mencionado anteriormente en presencia de agua, y como resultado, aumenta la viscosidad del primer espesante, formando con esto un gel similar a gelatina relativamente duro. De preferencia, el polímero de carboxivinilo y el alginato de sodio contenidos en la composición de la presente invención no se reticulan sustancialmente mediante iones de metal polivalente. El contenido de este polímero de carboxivinilo o alginato de sodio de preferencia es de 3% hasta 15% en masa, y de mayor preferencia de 10% hasta 13% en masa, con base en la masa total de todos los ingredientes excluyendo un solvente en la composición de recubrimiento de la presente invención. La proporción de este polímero de carboxivinilo o alginato de sodio con base en la masa total de todos los ingredientes en el recubrimiento utilizado para la composición oral de la presente invención (en lo sucesivo denominada como una película de recubrimiento a veces) es la misma que la descrita anteriormente.

En la presente especificación, el compuesto de metal polivalente significa sales solubles en agua farmacéuticamente aceptables de metales polivalentes tales como calcio, magnesio, aluminio y zinc. Los ejemplos específicos de este compuesto de metal polivalente incluyen cloruro de calcio, cloruro de magnesio, cloruro de aluminio, sulfato de aluminio, sulfato de aluminio-potasio, cloruro férrico de aluminio, alumbre de amonio, sulfato férrico, hidróxido de aluminio, silicato de aluminio, fosfato de aluminio, citrato de hierro, óxido de magnesio, óxido de calcio, óxido de zinc, sulfato de zinc, y un hidrato de lo mismo. Los ejemplos preferidos incluyen cloruro de calcio y un hidrato del mismo. Se prefiere en mayor medida un cloruro de calcio dihidratado. Los ejemplos específicos de iones de metal polivalente generados a partir de este compuesto de metal polivalente incluyen iones de calcio, iones de magnesio, iones de aluminio, iones de hierro divalentes o trivalentes y iones de zinc. Se prefieren los iones de calcio .

El compuesto de metal polivalente utilizado en la presente invención de preferencia se mezclan a un porcentaje en masa de 5% hasta 15%, y de mayor preferencia 9% hasta 11%, con base en la masa del primer espesante seleccionado del grupo que consiste de un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio.

El tipo de goma de xantano utilizada en la presente invención no se limita particularmente. De preferencia se puede utilizar goma de xantano que tiene una viscosidad indicada de 600 mPa4s o más (1%/1% de solución de KC1, 25°C) . Se prefiere en mayor medida la goma de xantano que tena una viscosidad indicada de 800 hasta 1600 mPa»s. Los ejemplos más específicos de esta goma de xantano que se puede utilizar en la presente incluyen los productos disponibles comercialmente tales como Keltrol CG-T (marca comercial) (Sansho Co., Ltd.; viscosidad indicada: 1555 mPa»s), y San-Ace (marca comercial) (San-Ei Gen F.F.I., Inc.; viscosidad indicada: 1600 mPa»s).

El tipo de la goma guar utilizada en la presente invención no se limita particularmente. De preferencia se puede utilizar la goma guar que tenga una viscosidad indicada de 600 mPa«s o más (1%/1 de solución de KC1, 25°C) . Se prefiere en mayor medida la goma guar que tenga una viscosidad indicada de 800 hasta 1600 mPa«s (1%/1% de solución de KC1, 25°C) . Los ejemplos más específicos de esta goma guar que se puede utilizar en la presente incluyen los productos disponibles comercialmente tales como, goma guar RG100 (marca comercial) (MRC Polysaccharide Co., Ltd.; viscosidad indicada: 1100 mPa»s). Además, también se puede utilizar VIS TOP D-2029 (marca comercial) (San-Ei Gen F.F.I., Inc.; viscosidad indicada: aproximadamente 450 mPa#s (0.5%)).

La goma de xantano, la goma guar y el alginato de sodio son espesantes secundarios. Al agregar este espesante secundario, se genera una propiedad adhesiva moderada entre las tabletas, y provoca buena cohesividad de las tabletas en la cavidad oral, de tal forma que las tabletas se puedan tragar fácilmente. El contenido de al menos un tipo de un segundo espesante seleccionado del grupo que consiste de goma de xantano, goma guar y alginato de sodio en la película de recubrimiento se puede ajustar adecuadamente dependiendo de la composición de otros ingredientes. Para obtener una buena propiedad de administración, el contenido del segundo espesante de preferencia es de 10% hasta 40% en masa, y de mayor preferencia 20% hasta 30% en masa.

Ejemplos de una combinación del primer espesante con el segundo espesante en la composición de recubrimiento y la composición oral de la presente invención se proporcionarán más adelante, con la condición de que cuando el primer espesante sea alginato de sodio, el segundo espesante no sea alginato de sodio: (1) una combinación del primer espesante: un polímero de carboxivinilo con el segundo espesante: goma de xantano; (2) una combinación del primer espesante: un polímero de carboxivinilo con el segundo espesante: goma guar; (3) una combinación del primer espesante: un polímero de carboxivinilo con el segundo espesante: alginato de sodio; (4) una combinación del primer espesante: un polímero de carboxivinilo con el segundo espesante: goma de xantano y goma guar; (5) una combinación del primer espesante: un polímero de carboxivinilo con el segundo espesante: goma de xantano y alginato de sodio; (6) una combinación del primer espesante: un polímero de carboxivinilo con el segundo espesante: goma guar y alginato de sodio; (7) una combinación del primer espesante: un polímero de carboxivinilo con el segundo espesante: goma de xantano, goma guar y alginato de sodio; (8) una combinación del primer espesante: alginato de sodio con el segundo espesante: goma de xantano; (9) una combinación del primer espesante: alginato de sodio con el segundo espesante: goma guar; y (10) una combinación del primer espesante: alginato de sodio con el segundo espesante: goma de xantano y goma guar .

Los ejemplos de la combinación del primer espesante con el segundo espesante en un aspecto preferido de la presente invención se proporcionarán enseguida: (1) una combinación del primer espesante: un polímero de carboxivinilo con el segundo espesante: goma de xantano; (2) una combinación del primer espesante: un polímero de carboxivinilo con el segundo espesante: goma guar; (3) una combinación del primer espesante: un polímero de carboxivinilo con el segundo espesante: alginato de sodio; (4) una combinación del primer espesante: alginato de sodio con el segundo espesante: xantano engoman; y (5) una combinación del primer espesante: alginato de sodio con el segundo espesante: goma guar.

La combinación del primer espesante con el segundo espesante en un aspecto más preferido de la presente invención es (1) una combinación del primer espesante: un polímero de carboxivinilo con el segundo espesante: goma de xantano .

La capa superficial de una composición oral (por ejemplo una tableta, etc.), que se recubre con una composición de recubrimiento que comprende un primer espesante seleccionado del grupo que consiste de un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, un compuesto de metal polivalente, y al menos un tipo de un segundo espesante seleccionado del grupo que consiste de goma xantano, goma guar y alginato de sodio, se torna rápidamente en una gel en presencia de una pequeña cantidad de agua o saliva. Al mismo tiempo, el polímero de carboxivinilo y/o el alginato de sodio se reticulan mediante los iones de metal polivalente generados a partir del compuesto de metal polivalente, y como resultado, aumenta la viscosidad y con esto se forma un gel similar a gelatina relativamente duro. De esta forma, la composición oral se desliza fácilmente sobre la mucosa, y se mejora la capacidad de tragado. Simultáneamente, la película gelificada suprime la disolución del fármaco a corto plazo antes del tragado de la composición oral, para exhibir un efecto de enmascaramiento de sabor desagradable. Cuando se utiliza la composición oral para la multi-unidad mencionada más adelante, se mejora la cohesividad de las tabletas en la cavidad oral, y se mejora adicionalmente la capacidad de tragado.

El azúcar o alcohol de azúcar que se puede utilizar en la presente invención tienen una solubilidad a 20°C de 30 o más, y de preferencia de 50 o más. La solubilidad significa la masa mayor (g) de un soluto disuelto en 100 g de agua. Los ejemplos de azúcar o alcohol de azúcar preferidos que se pueden utilizar en la presente invención incluyen trehalosa, maltosa, eritritol, y maltitol. En los términos de una buena sensación con la administración se prefieren eritritol y maltitol que provocan un sabor dulce moderado cuando se colocan en la boca. Además, el eritritol, el maltitol y la trehalosa tienen baja absorbencia de humedad, y de esta forma, se prefieren particularmente en los términos de la estabilidad de conservación de una preparación. El contenido del azúcar o alcohol de azúcar en la película de recubrimiento de preferencia es 10% hasta 50% en masa, y de mayor preferencia 30% hasta 40% en masa.

El azúcar o el alcohol de azúcar que tienen una solubilidad a 20°C de 30 o más que se pueden utilizar en la presente invención, acelera el aumento de volumen del gel mediante el espesante. Se considera que el azúcar o el alcohol de azúcar también estimula la desintegración del gel y exhibe el efecto de mejorar una propiedad de disolución del fármaco .

El tipo de la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) utilizada en la presente invención no se limita particularmente. Se prefiere la HPMC que tenga una viscosidad de 100 mPa»s o menos, y se prefiere en mayor medida la HPMC que tenga una viscosidad de 10 mPa»s o menos. Los ejemplos más específicos de esta hidroxipropilmetilcelulosa que se puede utilizar en la presente incluyen productos disponibles comercialmente tales como TC-5E (marca comercial) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; viscosidad indicada: 3mPa»s) y TC-5R (marca comercial) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; viscosidad indicada: 6mPa«s) .

El contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa en la película de recubrimiento de preferencia es 5% hasta 35% en masa, de mayor preferencia 10% hasta 30% en masa, y de preferencia adicional 14% hasta 25% en masa.

Un uso combinado de la HPMC con el azúcar o alcohol de azúcar que tenga una solubilidad a 20°C de 30 o más en la cavidad oral estimula la desintegración del gel, en comparación con un uso individual del azúcar o alcohol de azúcar. Con esto, cuando es necesario que el gel se desintegre rápidamente, se puede evitar un aumento simple en la cantidad del azúcar o alcohol de azúcar.

Como se describió anteriormente, un uso combinado de la HPMC con el azúcar o el alcohol de azúcar que tenga una solubilidad a 20°C de 30 o más lleva a un efecto sinérgico, y estimula la desintegración del gel. Con esto, cuando el núcleo de fármaco se recubre con el gel, se mejora efectivamente la propiedad de disolución del fármaco. La proporción de mezclando entre la HPMC y el azúcar o alcohol de azúcar de preferencia es 1:1 hasta 1:4, y de mayor preferencia 1:2 hasta 1:3.

El espesante utilizado en el quinto al octavo aspectos de la presente invención significa una sustancia que se torna en un gel cuando se aumenta de volumen al entrar en contacto con agua. El tipo de espesante no se limita particularmente, siempre y cuando tenga esta propiedad. Los ejemplos de este espesante incluyen los espesantes de metal reticulado y espesantes secundarios, lo cual se describen en el primero al cuarto aspectos de la presente invención. Los ejemplos más específicos de este espesante incluyen un polímero de carboxivinilo, goma de xantano, almidón y derivados de los mismos, agar, alginato de sodio, arabinogalactano, galactomanano, celulosa y derivados de los mismos, carragenano, dextrano, tragacanto, gelatina, pectina, ácido hialurónico, goma guar, goma de gelano, colágeno y caseína .

El espesante se puede utilizar individualmente o en combinación de diversos tipos. Se prefiere una combinación de dos o más tipos de espesantes incluyendo un espesante de metal reticulado. Un ejemplo preferido de la combinación de dos o más tipos de espesantes gue incluyen un espesante de metal reticulado es una combinación de uno o más tipos seleccionados del grupo que consiste de un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, utilizado como espesantes de metal reticulado, con uno o más tipos seleccionados del grupo que consiste de goma xantano, goma guar y alginato de sodio, con la condición de que se excluya una combinación de las mismas sustancias.

La composición de recubrimiento de la presente invención y la composición oral de la presente invención que tiene el recubrimiento también puede comprender hidroxipropilcelulosa y lo semejante. Debido a que la hidroxipropilcelulosa proporciona una viscosidad adecuada cuando se disuelve en alcohol, es capaz de suprimir la rápida sedimentación de las partículas, cuando la composición de recubrimiento se dispersa en etanol y luego se realiza el recubrimiento por aerosol. De esta forma, el uso de esta hidroxipropilcelulosa es ventajoso para mantener la uniformidad. Además, la hidroxipropilcelulosa actúa como un aglutinante para ayudar en la adhesión de las partículas a la superficie de una tableta, para mejorar la eficiencia de recubrimiento, y actúa para formar una película uniforme. Por estas razones, la adición de una cierta cantidad de hidroxipropilcelulosa a la composición de recubrimiento es ventajosa para la producción de una composición oral que tenga el recubrimiento.

El tipo de la hidroxipropilcelulosa que se puede utilizar en la presente invención no se limita particularmente. Se prefiere la hidroxipropilcelulosa que tenga baja viscosidad, y se prefiere en mayor medida la hidroxipropilcelulosa que tenga una viscosidad de 10mPa*s (2%, 20°C) o menos. Los ejemplos más específicos de esta hidroxipropilcelulosa incluyen los productos disponibles comercialmente tales como HPC-L (marca comercial) (Nippon Soda co., Ltd.; viscosidad indicada: 6.0 hasta 10 mPa«s) , y HPC-SL (marca comercial) (Nippon Soda co . , Ltd.; viscosidad indicada: 3.0 hasta 5.9 mPa»s). El contenido de la hidroxipropilcelulosa en la película de recubrimiento de preferencia es de 0% hasta 15% en masa, y de mayor preferencia 0% hasta 10% en masa. El contenido de la hidroxipropilcelulosa en la composición de recubrimiento (solución de recubrimiento) de la presente invención utilizada para el recubrimiento por aerosol es de 0% hasta 5% en masa, de preferencia 0% hasta 3% en masa, y de mayor preferencia 0% hasta 1.5% en masa, con base en la masa total de la solución de recubrimiento.

Como un solvente que se puede utilizar para preparar la composición de recubrimiento de la presente invención, se puede utilizar agua, alcohol, un solvente mezclado de agua y alcohol o lo semejante. De estos, se prefiere el alcohol. Como este alcohol, se prefiere etanol o etanol deshidrató. En la presente, el término "etanol" significa una sustancia que contiene 95.1 hasta 96.9% en vol. o más de etanol (C2H60) , y el término "etanol deshidratado" significa un sustancia que contiene 99.5% en vol. o más de etanol. De preferencia, esto es de 95.1 hasta 96.9% en vol. o más de etanol.

Se puede agregar glicerina para preparar la composición de recubrimiento de la presente invención. Se considera que la glicerina actúa como un plastificante en la composición de recubrimiento, y que tiene el efecto de estimular el aumento de volumen de un gel cuando la película de recubrimiento se deja que entre en contacto con agua. El tipo de la glicerina utilizada en la composición de la presente invención no se limita particularmente. Se prefiere utilizar glicerina concentrada que contenga 98.0% o más de glicerina con respecto a un producto de deshidratación convertido durante el análisis. El contenido de glicerina es 0.1% hasta 5% en masa, de preferencia 0.5% hasta 3% en masa, y de mayor preferencia 0.5% hasta 1% en masa, con base en la masa total de la composición de recubrimiento que incluye un solvente .

Se debe observar que, en la preparación de la composición de recubrimiento, dependiendo del tipo o cantidad de un espesante utilizado se puede utilizar un solvente acuso tal como agua o un solvente mezclado de agua y alcohol. Cuando se utiliza un solvente acuso para preparar la composición de recubrimiento de la presente invención, si la concentración de la composición de recubrimiento se establece en alto, la viscosidad se torna alta, dando por resultado en una eficiente funcionalidad en algunos casos. De esta forma, es necesario seleccionar un método de recubrimiento, según sea adecuado, dependiendo de las propiedades de la composición de recubrimiento.

Como un método para preparar la composición de recubrimiento del primer aspecto de la presente invención, los gradientes constitucionales de la composición de recubrimiento de la presente invención se pueden disolver o dispersar uniformemente en agua, alcohol, un solvente mezclado de agua y alcohol, o lo semejante. De preferencia se aplica un método de dispersar uniformemente los ingredientes constitucionales distintos de un compuesto de metal polivalente en una solución de alcohol en la cual se haya disuelto el compuesto de metal polivalente. Específicamente, la composición de recubrimiento se puede preparar al dispersar uniformemente polvos finos que comprenden al menos un segundo espesante seleccionado del grupo que consiste de goma de xantano, goma guar y alginato de sodio (de preferencia, goma de xantano) y un primer espesante seleccionado del grupo que consiste de un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio (de preferencia, un polímero de carboxivinilo) , con la condición de que cuando el primer espesante sea alginato de sodio, el segundo espesante no sea alginato de sodio, en una solución alcohólica en la cual se haya disuelto el compuesto de metal polivalente, y de preferencia, al dispersar uniformemente los polvos finos mencionados anteriormente, comprendiendo además hidroxipropilmetilcelulosa y/o azúcar o alcohol de azúcar que tenga una solubilidad a 20°C de 30 o más en una solución alcohólica en la cual se haya disuelto el compuesto de metal polivalente. De mayor preferencia, como un solvente se utiliza etanol.

De preferencia adicionalmente, los polvos finos comprenden: al menos un segundo espesante seleccionado del grupo que consiste de goma de xantano, goma guar y alginato de sodio (de mayor preferencia, goma de xantano) ; un primer espesante que es un espesante de metal reticulado (de mayor preferencia, un espesante seleccionado del grupo que consiste de un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, y de preferencia adicional, un polímero de carboxivinilo) , con la condición de que cuando el primer espesante sea alginato de sodio, el segundo espesante no sea alginato de sodio; hidroxipropilmetilcelulosa; y azúcar o alcohol de azúcar que tenga una solubilidad a 20°C de 30 o más, se dispersan uniformemente en una solución mezclada de etanol y glicerina, para preparar una suspensión, por separado. Luego, se agrega a la suspensión así obtenida una solución formada al disolver un compuesto de metal polivalente en etanol, para preparar una solución de recubrimiento.

Como un método para preparar la composición de recubrimiento del quinto aspecto de la presente invención, polvos finos que comprenden hidroxipropilmetilcelulosa y azúcar o alcohol de azúcar que tenga una solubilidad a 20°C de 30 o más se disuelven o se dispersan uniformemente en una suspensión o solución, en la cual se hayan dispersado o disuelto los espesantes, para preparar una solución de recubrimiento. Como se describió anteriormente, de preferencia se utiliza alcohol como un solvente. De mayor preferencia se utiliza etanol.

Para obtener una suspensión en la cual se haya dispersado uniformemente la composición de recubrimiento de la presente invención, el diámetro de partícula de los ingredientes constitucionales de preferencia se reduce utilizando un molino según sea necesario. Con respecto al diámetro de partícula, un diámetro medio (D50: el diámetro que provoca que, cuando los polvos se dividen en dos porciones con base en un cierto diámetro de partícula, la cantidad de la porción mayor se torna igual a la cantidad de la porción más pequeña) de preferencia es de 35 µt o menos, de mayor preferencia 25 µp? o menos, y de preferencia adicional de 10 µ?? o menos.

Como un método para recubrir un núcleo de fármaco o un sólido administrado oralmente con la composición de recubrimiento de la presente invención, se puede aplicar una técnica conocida de recubrimiento. De esta forma, el método de recubrimiento no se limita particularmente. Los ejemplos de un dispositivo de recubrimiento que se puede aplicar en la presente incluyen un dispositivo de recubrimiento en bandeja, un dispositivo de recubrimiento en lecho fluidizado, y un dispositivo de recubrimiento en tambor giratorio con respiradero. Un dispositivo de recubrimiento en tambor giratorio con respiradero es particularmente adecuado para el recubrimiento mencionado anteriormente de las mini-tabletas. El recubrimiento por aerosol o el recubrimiento en polvo se lleva a cabo utilizando estos dispositivos, de tal forma que un núcleo de fármaco o un sólido administrado oralmente se pueda recubrir con la presente composición de recubrimiento. Un método de recubrimiento preferido es el recubrimiento por aerosol. En particular, se prefiere suministrar continuamente la presente composición de recubrimiento utilizando una boquilla de aerosol. Un núcleo de fármaco o un sólido administrado oralmente se puede recubrir mediante una sola operación de recubrimiento. Sin embargo, el número de operaciones de recubrimiento no se limita a uno, aunque las operaciones de recubrimiento se pueden llevar a cabo varias veces .

Al igual que con el ejemplo preferido descrito anteriormente, si se utiliza alcohol como un solvente, el primer espesante tal como un polímero de carboxivinilo o alginato de sodio no se retícula sustancialmente por los iones de metal polivalente, y como resultado, se puede obtener una composición de recubrimiento que tenga baja viscosidad. De esta forma, el recubrimiento por aerosol se puede llevar a cabo fácilmente utilizando esta composición de recubrimiento que tenga baja viscosidad. Además, debido a que el solvente utilizado es una solución alcohólica, se puede llevar a cabo una operación de secado en un tiempo corto después de terminar la operación de recubrimiento, y de esta forma es ventajoso para la producción.

Cuando la composición oral del segundo aspecto de la presente invención se obtiene con el uso del recubrimiento descrito anteriormente utilizando alcohol como un solvente, el primer espesante contenido en la película de recubrimiento, tal como un polímero de carboxivinilo o alginato de sodio, no se retícula sustancialmente por los iones de metal polivalente, si la película no se deja que entre en contacto con agua.

También es posible producir una composición oral utilizando agua como un solvente. Cuando se utiliza agua como un solvente, el primer espesante tal como un polímero de carboxivinilo o alginato de sodio se retícula sustancialmente mediante iones de metal polivalentes, y como resultado, se puede obtener una composición de recubrimiento que tenga alta viscosidad. De esta forma, cuando un núcleo de fármaco o un sólido administrado oralmente se recubre con esta composición de recubrimiento que tenga alta viscosidad, se puede producir la composición oral del noveno aspecto de la presente invención, que comprende una sustancia gelatinosa seleccionada del grupo que consiste de un polimero de carboxivinilo reticulado mediante iones de metal polivalente, alginato de sodio reticulado mediante iones de metal polivalente, y lo semejante.

La cantidad de los ingredientes sólidos de la composición de recubrimiento de la presente invención de preferencia es 5% hasta 30% en masa, y de mayor preferencia es 5% hasta 15% en masa, con base en la masa del núcleo de fármaco o el sólido administrado oralmente que será recubierto. El espesor de la película de recubrimiento de la composición oral así recubierta es de 10 µp? hasta 100 µp?, y de preferencia 40 µp? hasta 70 pm.

El contenido del primer espesante seleccionado del grupo que consiste de un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio de la composición de recubrimiento (solución de recubrimiento) de la presente invención utilizado para el recubrimiento por aerosol es, por ejemplo, de 0.5% hasta 5% en masa, de preferencia 0.5% hasta 3% en masa, y de mayor preferencia 0.5% hasta 2% en masa, con base en la masa total de la solución de recubrimiento.

El contenido de al menos un tipo del segundo espesante seleccionado para el grupo que consiste de goma de xantano, goma guar y alginato de sodio es, por ejemplo, 1% hasta 5% en masa, de preferencia 1% hasta 4% en masa, y de mayor preferencia 31 hasta 4% en masa, con base en la masa total de la solución de recubrimiento.

El contenido total de los espesantes es, por ejemplo, 1.5% hasta 10% en masa, de preferencia 1.5% hasta 7% en masa, y de mayor preferencia 3.5% hasta 6% en masa, con base en la masa total de la solución de recubrimiento.

El contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es, por ejemplo, 1% hasta 10% en masa, de preferencia 1% hasta 5% en masa, y de mayor preferencia 1.5% hasta 3.5% en masa, con base en la masa total de la solución de recubrimiento.

El contenido del azúcar o alcohol de azúcar que tenga una solubilidad a 20°C de 30 o más es 1% hasta 10% en masa, de preferencia 1% hasta 6% en masa, y de mayor preferencia 3% hasta 6% en masa, con base en la masa total de la composición de recubrimiento (solución de recubrimiento) de la presente invención utilizado para recubrimiento por aerosol .

La composición de recubrimiento de la presente invención incluye: un kit que comprende una combinación de ingredientes que estarán contenidos en la composición de recubrimiento; y una combinación o kit de composiciones, en la cual los ingredientes estarán contenidos en la composición de recubrimiento si se dividen en dos o más grupos. Un ejemplo de esta combinación o kit es una combinación de una composición de recubrimiento (A) que comprende un primer espesante, un segundos espesante, y según sea necesario, hidroxipropilmetilcelulosa y azúcar o alcohol de azúcar que tenga una solubilidad a 20°C de 30 o más, con una composición de recubrimiento (B) que comprende un compuesto de metal polivalente. Otros ejemplos de esta combinación o kit incluyen: un kit, en el cual la composición de recubrimiento descrita anteriormente (A) se combina con un compuesto de metal polivalente (C) / y un kit, en el cual una composición combinada (D) del primer espesante y el segundo espesante, una composición de recubrimiento (E) que comprende hidroxipropilmetilcelulosa y azúcar o alcohol de azúcar que tienen una solubilidad a 20°C de 30 o más, y un compuesto de metal polivalente (C) se combinan.

Un núcleo de fármaco o un sólido administrado oralmente se pueden recubrir según se describió anteriormente, con el único combinado de ingredientes contenido en esta combinación o kit. También, un núcleo de fármaco o un sólido administrado oralmente se pueden recubrir sucesivamente con cada composición de recubrimiento que se haya disuelto o dispersado uniformemente en un solvente alcohólico o agua. Durante las operaciones de recubrimiento, se pueden cambiar los solventes. En el ejemplo mencionado anteriormente, el núcleo del fármaco o el sólido administrado oralmente se pueden recubrir primero con la composición (A) que se halla disuelto o dispersado uniformemente en un solvente alcohólico, y luego se puede recubrir con la composición (B) que se haya disuelto en agua. En este caso, la composición oral del noveno aspecto de la presente invención que comprende un recubrimiento, en el cual el primer espesante está reticulado parcialmente mediante iones de metal polivalente, se produce en el limite entre la composición (A) y la composición (B) .

La composición oral del segundo aspecto de la presente invención se puede obtener al recubrir un núcleo de fármaco con la composición de recubrimiento del primer aspecto de la presente invención. Sin embargo, el método para producir la composición oral del segundo aspecto de la presente invención no se limita al mismo. Cualquier composición oral que tenga un primer espesante tal como un polímero de carboxivinilo o alginato de sodio, un compuesto de metal polivalente, y un segundos espesante tal como goma de xantano, goma guar o alginato de sodio, con la condición de que cuando el primer espesante sea alginato de sodio, el segundo espesante no sea alginato de sodio, sobre la superficie de un núcleo de fármaco, se incluye en la composición oral del segundo aspecto de la presente invención .

La composición oral del sexto aspecto de la presente invención, se puede obtener al recubrir un núcleo de fármaco con la composición de recubrimiento del quinto aspecto de la presente invención. Sin embargo, el método para producir la composición oral del sexto aspecto de la presente invención no se limita al mismo. Cualquier composición oral, que tiene tenga espesantes, azúcar o alcohol de azúcar que tiene una solubilidad a 20°C de 30 o más, e hidroxipropilmetilcelulosa sobre la superficie de un núcleo de fármaco, se incluye en la composición oral del sexto aspecto de la presente invención.

Los ejemplos del núcleo de fármaco que contiene un ingrediente activo utilizado en la composición oral de la presente invención, incluyen preparaciones sólidas tales como un núcleo de tableta, un núcleo de pildora, un núcleo de cápsula, un núcleo de pastilla y un núcleo de gránulo. El tipo del sólido administrado oralmente no se limita particularmente, siempre y cuando sea un producto sólido que contenga un núcleo de fármaco como un sólido y se utilice para administración oral. En el caso de una preparación de dosis alta, para evitar que la preparación crezca de tamaño, un mini-tableta en la cual el contenido de un fármaco por tableta se puede disminuir y el volumen se reduce al mínimo, de preferencia se aplica como un núcleo de fármaco. Esta mini-tableta se puede producir en equipo normal.

La mini-tableta utilizada en la presente especificación es una forma de una tableta, y se denomina como una preparación sólida granular que tiene un diámetro y un espesor, cada uno es de 6 mm o menos. En el caso de un ingrediente activo de alta dosis, si el diámetro de una tableta es de 3 hasta 4 mm, el número de tabletas para una sola administración puede ser de aproximadamente 20 hasta 100. En la presente especificación, una sola administración de una preparación oral, en la cual el número de tabletas para la única administración es de 10 o más, se denomina como multi-unitaria . Se prefiere una tableta granular que tenga un diámetro y un espesor, cada uno de 0.5 hasta 5 mm y de mayor preferencia 2 hasta 4 mm.

En la composición oral de la presente invención, se puede establecer un recubrimiento de sello entre un núcleo de fármaco o el sólido administrado oralmente que contiene un ingrediente activo y un recubrimiento. La composición oral de la presente invención que tiene este recubrimiento de sello se puede obtener, por ejemplo, al recubrir un núcleo de fármaco que tenga un recubrimiento de sello con la composición de recubrimiento de la presente invención.

Se anticipa que el recubrimiento de sello de un núcleo de fármaco es útil para evitar el fenómeno con el cual los ingredientes del núcleo de fármaco se mueven hacia la capa de recubrimiento durante la conservación y la incompatibilidad, con esto se presenta entre los ingredientes del núcleo de fármaco y los ingredientes de la capa de recubrimiento, o para evitar el fenómeno en donde los ingredientes de sabor desagradable contenidos en el núcleo de fármaco se mueven hacia la capa de recubrimiento durante la conservación y se atenúa con esto el efecto de enmascaramiento de sabor desagradable del recubrimiento con la administración, o para mejorar el efecto de enmascaramiento de sabor desagradable del recubrimiento con la administración.

El presente recubrimiento de sello se obtiene al recubrir un núcleo de fármaco que contenga un ingrediente activo con una composición de recubrimiento de sello de acuerdo con una técnica conocida de recubrimiento. El tipo de esta composición de recubrimiento de sello no se limita particularmente, siempre y cuando sea capaz de evitar que los ingredientes contenidos en el núcleo de fármaco se muevan al recubrimiento durante la conservación de la composición oral. Un ejemplo de esta composición de recubrimiento de sello es una composición que comprende al menos uno seleccionado del grupo que consiste de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, polivinilirrolidona, pululano, un copolimero de acrilato-metacrilato, y lo seme ante .

Como un solvente que se puede utilizar para preparar la composición de recubrimiento de sello, se puede utilizar agua, alcohol, un solvente mezclado de agua y alcohol, etc.

La cantidad de los ingredientes sólidos contenidos en la composición de recubrimiento de sello de preferencia es de 1% hasta 10% en masa, y de mayor preferencia 2% hasta 5% en masa, con base en la masa del núcleo de fármaco o el sólido administrado oralmente que será recubierto. El espesor de la película de recubrimiento de sello de la composición oral que comprende el recubrimiento de sello así obtenido es de 10 hasta 80 µp?, y de preferencia 20 hasta 40 µp.

El núcleo de fármaco o el sólido administrado oralmente utilizado en la presente invención, se prepara al mezclar un fármaco deseado que sirve como un ingrediente activo con portadores farmacéuticos comúnmente utilizados en el campo técnico de las preparaciones farmacéuticas. Como estos portadores farmacéuticos, se pueden utilizar ampliamente portadores conocidos en el campo técnico de las preparaciones farmacéuticas. Los ejemplos de estos portadores farmacéuticos incluyen: excipientes tales como lactosa, sacarosa, manitol, cloruro de sodio, glucosa, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina y materiales de relleno tales como silicato, agua, etanol, jarabe simple, solución de dextrosa, solución de almidón, solución de gelatina, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, laca, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alcohol polivinílico, gelatina, dextrina y pululano; ajustadores de pH tales como ácido cítrico, ácido cítrico anhidro, citrato de sodio, citrato de sodio dihidratado, fosfato de monobásico de sodio anhidro, fosfato dibásico de sodio anhidro, fosfato ácido de sodio y fosfato dibásico de sodio anhidro; desintegrantes tales como carmelosa cálcica, hidroxipropilcelulosa inferior sustituida, carmelosa, croscarmelosa sódica, almidón pregalatinizado parcialmente, almidón deshidratado, almidón de carboximetilo sódico, crospovidona y polisorbato 80; estimuladores de absorción tales como, laurilsulfato de sodio; y lubricante tales como talco purificado, estearato, polietilenglicol y sílice coloidal.

Cuando se produce una preparación recubierta utilizando una mini-tableta y luego se administra en la forma de una multi-unidad, la capa superficial de cada tableta se torna en un gel después de que se haya dejado entrar en contacto con agua. Al mismo tiempo, el primer espesante tal como un polímero de carboxivinilo y/o alginato de sodio se retícula mediante iones de metal polivalente generados a partir del compuesto de metal polivalente, para que la viscosidad aumente y se pueda formar un gel similar a gelatina relativamente duro. Como resultado, las tabletas obtienen una buena propiedad de deslizamiento, y una buena cohesivídad entre las tabletas provoca una buena capacidad de tragado. Además, debido a que la capa de gel formada suprime la liberación del fármaco en corto tiempo, se exhibe un mayor efecto de enmascaramiento de un sabor desagradable.

Los métodos para producir una composición oral del cuarto y octavo aspectos de la presente invención son como se describieron anteriormente.

Además, las composiciones orales del tercer y séptimo aspectos de la presente invención se pueden obtener mediante los métodos de producción descritos anteriormente. La composición oral del tercer aspecto de la presente invención se puede producir mediante recubrimiento por aerosol de un núcleo de fármaco que contenga un ingrediente activo con un líquido que se prepara al dispersar un primer espesante tal como un polímero de carboxivinilo o alginato de sodio (de preferencia, un polímero de carboxivinilo) y un segundo espesante tal como goma de xantano, goma guar o alginato de sodio (de preferencia, goma de xantano), con la condición de que cuando el primer espesante sea alginato de sodio, el segundo espesante no sea alginato de sodio, en una solución alcohólica en la cual se haya disuelto un compuesto de metal polivalente. De esta forma, como se describió anteriormente, el primer espesante tal como un polímero de carboxivinilo contenido en la película de recubrimiento no se retícula sustancialmente mediante iones de metal polivalente, si la película no se deja que entre en contacto con agua. Además, el recubrimiento se puede retirar fácilmente mediante lavado de la composición oral de la presente invención mediante el solvente alcohólico utilizado. Por otro lado, en el caso de la composición oral que se ha recubierto utilizando, como un solvente, una solución distinta de alcohol, tal como una solución acuosa, debido a que el primer espesante tal como un polímero de carboxivinilo contenido en la película de recubrimiento está reticulado sustancialmente mediante iones de metal polivalente, no es fácil el retiro mediante lavado del recubrimiento de la composición oral.

La capacidad de fácil tragado de la composición oral de acuerdo con la presente invención se puede expresar específicamente en la forma del estrés máximo que se requiere para el movimiento (velocidad: 8 mm/seg; y una distancia de movimiento hacia arriba y hacia abajo: 40 mm) de una sonda (una bola que tiene un diámetro de 6 mm) insertada en un tubo utilizado para la composición oral de relleno, mediante el método de prueba descrito en el Ejemplo de Prueba 1 mencionado más adelante, a saber, en una evaluación utilizando un tubo de silicio fijo verticalmente con una longitud de 5 cm (8 X 12), la porción inferior del cual se sella con algodón absorbente (25-30 mg) . Con respecto a la composición oral de la presente invención, el estrés máximo descrito anteriormente es de preferencia 41 g o menos, de mayor preferencia 30 g o menos, y de preferencia adicional 20 g o menos. Además, el área bajo la curva de estrés-distancia de preferencia es 600 g»mm o menos, de mayor preferencia 400 g»mm o menos, y de preferencia adicional 200 g»mm o menos.

El efecto de enmascaramiento de sabor desagradable en la presente invención se puede expresar específicamente en la forma de la concentración del ingrediente activo contenido en un líquido descargado de una jeringa, mediante el método de prueba descrito en el Ejemplo de Prueba 2 mencionado más adelante, a saber, mediante el método que comprende: colocar una composición oral que contenga un ingrediente activo en una jeringa de plástico de 2 mi fija verticalmente de la misma forma que en Ejemplo de Prueba 2; agregar gota a gota agua caliente 37 °C a la jeringa a una velocidad de 2 ml/min durante un tiempo predeterminado, tal como 30 segundos o 2 minutos; y medir la concentración del ingrediente activo contenido en un liquido descargado desde el puerto de la jeringa. Si la concentración medida se torna en la concentración umbral o menos del sabor desagradable del ingrediente activo después del término de la adición gota a gota de agua durante 30 segundos en la prueba mencionada anteriormente, la composición oral de la presente invención se determina para que se enmascare suficientemente para uso práctico. Por ejemplo, una levofloxacina hidratada que tenga una concentración de levofloxacina de 1,000 ]ig/ml o menos después del término de la adición gota a gota de agua durante 30 segundos se considera que tiene un alto efecto de enmascaramiento de sabor desagradable, y de esta forma es preferible. Incluso en el caso de una preparación que se administra sin utilizar agua, si la concentración del ingrediente activo se torna en la concentración umbral o menos del sabor desagradable del ingrediente activo después del término de la adición gota a gota de agua durante 30 segundos o 2 minutos en la prueba mencionada anteriormente, se determina que la preparación se enmascarará suficientemente para uso práctico. En el caso de una levofloxacina hidratada, por ejemplo, la concentración después del término de la adición gota a gota de agua durante 30 segundos es 100 µg/ml o menos, de preferencia 50 µg/ml o menos, de mayor preferencia 10 g/ml o menos, y de preferencia adicional 3 g/ml o menos.

La propiedad de disolución de la presente invención se puede expresar específicamente en la forma de una velocidad de disolución medido 30 minutos después del inicio de una prueba, a saber, en una evaluación que utiliza la solución de prueba 1 para desintegración de la farmacopea japonesa y el número de giros que es 50, mediante el método de paleta de prueba para disolución de la farmacopea japonesa, el ejemplo de prueba descrito en el Ejemplo de Prueba 3 mencionado más adelante. La velocidad de disolución descrita anteriormente de la composición oral de la presente invención de preferencia es del 80% o más, de mayor preferencia del 90% o más, y de preferencia adicional del 95% de preferencia o más. Esto no provoca un retraso sustancial en la disolución, y satisface la especificación de disolución de una tableta de liberación rápida.

El tipo del ingrediente activo contenido en el núcleo del fármaco utilizado en la composición oral de la presente invención no se limita particularmente. Tomando en consideración el fin de la presente invención, un fármaco que se administra a una alta dosificación durante una administración única se prefiere particularmente. Los ejemplos de este fármaco incluyen: antibióticos tales como amoxicilina, cefuroxima axetil, cefalexina, fosfomicina, ceftazidima, ampicilina, ciclacilina, lenampicilina , del cefotiam hexetilo, sultamicilina, vancomicina, polimixina B, eritromicina, claritromicina, telitromicina, azitromicina, josamicina, midecamicina, rokitamicin, roxitromicina, kanamicina, ceftibuteno, cloranfenicol, cicloserina y rifabutina; agentes antibacterianos sintéticos tales como; ofloxacina, enoxacina, levofloxacina, ciprofloxacina, norfloxacina, moxifloxacina, garenoxacina , lomefloxacina, ácido nalidixico y linezolide; fármacos sulfa tales como; salazosulfapiridina; agentes antimicóticos tales como; voriconazol e itraconazol; agentes antivirales tales como; aciclovir, valaciclovir, famciclovir, valganciclovir, nelfinavir, raltegravir, lamivudina, emtricitabina, ritonavir, ribavirina, abacavir, efavirenz, nelfinavir, tenofovir, disoproxilo, darunavir y atazanavir; fármacos antihiperlipidémicos tales como; probucol, clofibrato, colestimida y colestiramina; antihelmínticos tales como praziquantel y albendazol; fármacos antiprotozoarios tales como; tinidazol y metronidazol ; agentes contra enfermedades hepáticas, tales como; un aminoácido de cadena ramificada; anticuerpos tales como; carbono activado; agentes para órganos digestivos, tales como; ácido 5-aminosalicílico y policarbófilo calcio; agentes anti-cáncer tales como; mesilato de imatinib; agentes inmunosupresores tales como; micofenolato de mofetilo; y otros agentes tales como inosina pranobex. Además, los ejemplos del fármaco no se administran a los mismos. La composición de recubrimiento de la presente invención, también se puede aplicar a medicinas chinas, medicinas OTC, y alimentos sanos.

EJEMPLOS La presente invención se describirá más específicamente en los siguientes ejemplos y los ejemplos comparativos. Sin embargo, no se pretende que estos ejemplos limitan el alcance de la presente invención. (1) producción de mini-tableta de placebo (tableta P sin recubrir) : Los siguientes ingredientes se pesaron, se mezclaron, y luego se sometieron a formación de tabletas, para obtener 2 kg de mini-tabletas de placebo, teniendo cada una un diámetro de 3.1 rara y un espesor de 3.1 mm (aproximadamente 25 mg/tableta; aproximadamente 80,000 tabletas ) .

Lactosa 2.050 kg Celulosa cristalina 0.519 kg Estearato de magnesio 0.026 kg (2) Producción de una mini-tableta de levofloxacina hidratada: Levofloxacina hidratada o clorhidrato de valaciclovir se seleccionó como un fármaco modelo con alta solubilidad en agua que tiene un sabor amargo, y luego se produjeron mini-tabletas A a C que contienen levofloxacina hidratada (tabletas A a C sin recubrir) y una mini-tableta que contiene clorhidrato de valaciclovir (tableta D sin recubrir ) . (i) Producción de una mini-tableta A que contiene levofloxacina hidratada (tableta A sin recubrir) : Los siguientes ingredientes se pesaron, y se colocaron en un granulador de agitación/mezclado (Powrex VG-25) y luego se mezclaron. Después, como un aglutinante para la mezcla se agregaron 1760 g de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 8% en p/p, seguido por granulación.

Levofloxacina hidratada 4.100 kg Celulosa cristalina 0.364 kg Carmelosa 0.392 kg Estearil fumarato de sodio 0.108 kg El producto granulado se secó utilizando un deshidratador de lecho fluidizado (Powrex MP-01) , y luego se dimensionó. Después de esto, a 0.087 kg de los polvos obtenidos se agregaron 4.277 kg del estearil fumarato de sodio, y luego se mezclaron y se sometieron a formación de tabletas, para obtener 3.612 kg de mini-tabletas de levofloxacina hidratadas, teniendo cada una un diámetro de 3.1 mm y un espesor de 3.1 mm (aproximadamente 24 mg/tableta; aproximadamente 150,500 tabletas). (ii) Producción de una mini-tableta B que contiene levofloxacina hidratada (tableta B sin recubrir) : Los siguientes ingredientes se pesaron, y luego se colocaron en una granuladora de agitación/mezclado (mezcladora a alta velocidad), seguido por mezclado. Después de esto, se agregó agua a los mismos, seguido por granulación.

Levofloxacina hidratada 205.0 g Celulosa cristalina 18.2 g Almidón pregelatinizado (SWELSTAR PD-1; Asahi Kasei Corp.) 19.6 g Almidón pregelatinizado (SWELSTART WB-1; Asahi Kasei Corp.) 9.0 g Estearil fumarato de sodio 5.4 g El producto granulado se secó utilizando una deshidratadora de lecho fluidizado (Powrex MP-01), y luego se dimensionó. Después de esto, se agregaron 4.9 g de estearil fumarato de sodio a 239.9 g de los polvos obtenidos, y luego se mezclaron y se sometieron a formación de tabletas, para obtener aproximadamente 220 g de mini-tabletas de levofloxacina hidratada, teniendo cada una un diámetro de 3.1 mm y un espesor de 3.1 mm (aproximadamente 24 mg/tableta; aproximadamente 9,200 tabletas). (iii) Producción de una mini-tableta C que contiene levofloxacina hidratada (tableta C sin recubrir) : Los siguientes ingredientes se pesaron, y luego se colocaron en una granuladora de agitación/mezclado (mezcladora a alta velocidad), seguido por mezclado. Después de esto, se agregó una solución acuosa 1 kg de 5% p/p de almidón pregelatinizado (SWELSTAR WB-1; Asahi Kasei Corporation) como un aglutinante y 2.5 kg de agua a la mezcla, seguido por granulación.

Levofloxacina hidratada 2.471 kg Celulosa cristalina 0.220 kg Almidón de carboximetilo sódico (Primogel) 0.627 kg Almidón pregelatinizado (SWELSTAR WB-1; Asahi Kasei Corp.) 0.048 kg Estearil fumarato de sodio 0.065 kg El producto granulado se secó utilizando una deshidratadora de lecho fluidizado (Powrex MP-01) , y luego se dimensionó. Después de esto, se agregaron 0.058 kg de estearil fumarato de sodio a 3.095 kg of los polvos obtenidos, y luego se mezclaron y se sometieron a formación de tabletas, para obtener aproximadamente 3 kg de mini-tableta de levofloxacina hidratada, teniendo cada una un diámetro de 3.1 mm y un espesor de 3.1 mm (aproximadamente 24 mg/tableta; aproximadamente 125,000 tabletas). (iv) Producción de una mini-tableta que contiene clorhidrato de valaciclovir (tableta D sin recubrir) : Los siguientes ingredientes se pesaron, y luego se colocaron en una granuladora de agitación/mezclado (mezcladora a alta velocidad), seguido por mezclado. Después de esto, se agregó 100 g de 6.4% p/p de almidón pregelatinizado (SWELSTAR WB-1; Asahi Kasei Corporation) como un aglutinante para la mezcla, seguido por granulación.

Clorhidrato de valaciclovir 178.0 g Celulosa cristalina 10.2 g Almidón de carboximetilo sódico (Primogel) 32.0 g Estearil fumarato de sodio 4.3 g El producto granulado se secó utilizando una deshidratadora de lecho fluidizado (Powrex MP-01) , y luego se dimensionó. Después de esto, se agregaron 3.6 g de estearil fumarato de sodio a 197.6 g de los polvos obtenidos, y luego se mezclaron y se sometieron a formación de tabletas, para obtener aproximadamente 177.7 g de mini-tabletas de clorhidrato de valaciclovir, teniendo cada una un diámetro de 3.1 mm y un espesor de 3.1 mm (aproximadamente 24 mg/tableta; aproximadamente 7,400 tabletas).

Las composiciones de las tabletas A-D sin recubrir (de cada valor numérico indica la cantidad de cada gradiente por 500 mg del ingrediente activo) se muestran en la Tabla 1.

[Tabla 1] Ejemplos 1 y 2 Se mezcló en metanol y glicerina concentrada, y luego se agregó y se disolvió en la solución hidroxipropilcelulosa (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd.; viscosidad indicada: 6 a 10 mPa*s) . Después de esto, se agregaron sucesivamente a la solución mezclada hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC (TC-5E) ; Shin-Etsu Chemical co., Ltd.; viscosidad indicada: 3 mPa»s) y un polímero de carboxivinilo (Carbopol 971P; Lubrizol Advanced Material Inc.; viscosidad indicada: 6420 mPa»s) y luego se dispersaron uniformemente en la misma. Después de esto, se micronizaron eritritol (Mitsubishi Shoji Foodtech Co . Ltd.) y goma de xantano (Keltrol CG-T; Sansho Co . , Ltd.; viscosidad indicada: 1555 mPa*s) utilizando un molino de chorro (Seishin Enterprise Co., Ltd., SJ-3) , y luego, se agregaron sucesivamente a la solución, de tal forma que se dispersaran uniformemente en la misma. Por último, a la solución se agregó cloruro de calcio dihidratado disuelto en etanol, y se dispersaron uniformemente en la misma, para preparar una solución de recubrimiento. Esta solución de recubrimiento (proporción másica para las mini-tabletas: aproximadamente 10%) se aplicó mediante recubrimiento por aerosol sobre la tableta A sin recubrir descrita anteriormente, utilizando una recubridora (Powrex Dria-Coater 200), para obtener una mini-tableta recubierta. Mediante una operación de recubrimiento individual se recubrieron 140 g tabletas sin recubrir (aproximadamente 5,833 tabletas).

Además, como los Ejemplos 1-P y 2-P, las mini-tableta recubiertas (140 g de tabletas sin recubrir; aproximadamente 5,833 tabletas) se obtuvieron mediante los mismos métodos de preparación que aquellos de los Ejemplos 1 y 2, respectivamente, con excepción de que se utilizaron tabletas P sin recubrir en lugar de las tabletas A sin recubrir.

Ejemplo 3 Se obtuvieron mini-tabletas recubiertas mediante un método de preparación equivalente al del Ejemplo 1, con la excepción que no se agregó HPC-L en el método para preparar una solución de recubrimiento del Ejemplo 1.

Ejemplo 4 Se obtuvieron mini-tabletas recubiertas mediante un método de preparación equivalente al del Ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó Carbopol 974P (Lubrizol Advance Material Inc.; viscosidad indicada: 32850 mPa*s) en lugar de Carbopol 971P en el método para preparar una solución de recubrimiento del ejemplo 2.

Ejemplo 1-1 Se obtuvieron mini-tabletas recubiertas mediante un método de preparación equivalente al del Ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó manitol (mannit P; Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.) micronizado con un molino de chorro en lugar de eritritol en el método para preparar una solución de recubrimiento del Ejemplo 1.

Ejemplo 1-2 Se obtuvieron mini-tabletas recubiertas mediante un método de preparación equivalente al del Ejemplo 1, con la excepción de que no se utilizó HPMC en el método para preparar una solución de recubrimiento del Ejemplo 1.

Ejemplo 1-3 Se obtuvieron mini-tabletas recubiertas mediante un método de preparación equivalente al del Ejemplo 1, con la excepción de que no se utilizó HPMC y se aumentó la cantidad de eritritol en el método para preparar una solución de recubrimiento del Ejemplo 1.

Ejemplo 1-4 Se obtuvieron mini-tabletas recubiertas mediante un método de preparación equivalente al del Ejemplo 1, con la excepción de que se aumentó la cantidad Carbopol 971P y se disminuyó la cantidad de eritritol en el método para preparar una solución de recubrimiento del Ejemplo 1.

Ejemplo 1-5 Se obtuvieron mini-tabletas recubiertas mediante un método de preparación equivalente al del Ejemplo 1, con la excepción de que no se utilizó eritritol y se aumentó la cantidad de HPMC en el método para preparar una solución de recubrimiento del Ejemplo 1.

Ejemplo 2-1 Se obtuvieron mini-tabletas recubiertas mediante un método de preparación equivalente al del Ejemplo 1, con la excepción de que No se utilizó Carbopol 971P en el método para preparar una solución de recubrimiento del Ejemplo 1.

Ejemplo 2-2 Se obtuvieron mini-tabletas recubiertas mediante un método de preparación equivalente al del Ejemplo 1, con la excepción de que no se utilizó goma de xantano en el método para preparar una solución de recubrimiento del Ejemplo 1.

Ejemplo Comparativo 1 Como el Ejemplo Comparativo 1, se utilizaron las tabletas A sin recubrir obtenidas como resultado de la producción descrita anteriormente de mini-tabletas de levofloxacina hidratada.

Ejemplo Comparativo 2 Se prepararon mini-tableta recubiertas con película normal con el fin de blindaje ligero o el enmascaramiento de un sabor amargo. Se disolvieron en agua HPMC y macrogol 6000 (Wako Puré Chemical Industries, Ltd. ) , y después de esto, se dispersaron uniformemente en la misma talco (Matsumura Sangyo Co.) y óxido de titanio (Freund) para preparar una solución de recubrimiento. Después de esto, las tabletas P sin recubrir descritas anteriormente o las tabletas A sin recubrir se recubrieron con esta solución de recubrimiento (proporción másica para las mini-tableta: aproximadamente 10%), utilizando una recubridora (Powrex Dria-Coater 200), para para obtener mini-tableta recubiertas.

Ejemplo Comparativo 3 Se obtuvieron mini-tabletas recubiertas mediante un método de preparación equivalente al del Ejemplo 1, con excepción de que no se utilizó ni HPMC ni cloruro de calcio dihidratado y el manitol (mannit P; Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd) se trituró con un molino de chorro que se utilizó en lugar de eritritol micronizado con un molino de chorro en el método para preparar una solución de recubrimiento del Ejemplo 1.

La composición de la solución de recubrimiento de cada uno de los Ejemplos 1 a 4 y 1-1 a 2-2, y los Ejemplos Comparativos 2 y 3 se muestra en la Tabla 2 (en donde cada valor numérico indica la cantidad (g) de cada ingrediente recubierto de 100 g de tabletas sin recubrir) .

[Tabla 2] Ejemplo 5 140 g de las tabletas C sin recubrir descritas anteriormente se recubrieron por aerosol con una solución de recubrimiento de sello (proporción másica para las mini-tableta: aproximadamente 4.2%) preparada al disolver macrogol 6000 (Sanyo Chemical Industries, Ltd.) en agua y luego al disolver hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC (TC-5R) ; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; viscosidad indicada: 6mPa»s) en la misma, utilizando una recubridora (Powrex Dria Coater 200) , para para obtener mini-tableta recubiertas con sello. Posteriormente, se agregó y se disolvió en etanol hidroxipropilcelulosa (HPC-L; Nipón Soda Co., Ltd.; viscosidad indicada: 6 a 10 mPa«s) . Después de esto, se agregaron sucesivamente a la solución hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC (TC-5E) ; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y polímero de carboxivinilo (Carbopol 971P; Lubrizol Advanced Material Inc.; viscosidad indicada: 6420 mPa»s), y se dispersaron uniformemente en la misma. Después de esto, se micronizaron eritritol (Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.) y goma de xantano (Keltrol CG-T; Sansho, Co., Ltd.; viscosidad indicada: 1555 mPa*s) con un molino de chorro (Seishin Enterprise Co., Ltd.; SJ-3), y después de esto, se agregaron sucesivamente a la solución y luego se dispersaron uniformemente en la misma. Por último, se agregó a la solución una solución preparada al disolver cloruro de calcio dihidratado en etanol, y se dispersó uniformemente en la misma, para preparar una solución de recubrimiento superior. Las mini-tabletas recubiertas de sello descritas anteriormente se recubrieron por aerosol con esta solución de recubrimiento superior (proporción másica para las mini-tableta: aproximadamente 8.2%), utilizando una recubridora (Powrex Dría Coater 200), para obtener mini-tabletas recubiertas .

Ejemplo 6 Se obtuvieron mini-tabletas recubiertas mediante un método de preparación equivalente al del Ejemplo 5, con la excepción de que se utilizó maltitol (Amalty R-100; Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.) micronizado con un molino de chorro en lugar de eritritol en el método para preparar una solución de recubrimiento superior del Ejemplo Ejemplo 7 Se obtuvieron mini-tabletas recubiertas mediante un método de preparación equivalente al del Ejemplo 5, con la excepción de que se utilizó Trehalosa (trehalose S; Asahi Kasei Chemicals Corporation) · micronizada con un molino de chorro en lugar de eritritol en el método para preparar una solución de recubrimiento superior del Ejemplo 5.

Ejemplo 8 Se obtuvieron mini-tabletas recubiertas mediante un método de preparación equivalente al del Ejemplo 5, con la excepción de que se utilizó goma guar (guar gum RG-100; MRC Polysaccharide Co., Ltd.; viscosidad indicada: 1100 mPa*s) micronizada con un molino de chorro en lugar de goma de xantano en el método para preparar una solución de recubrimiento superior del Ejemplo 5.

Ejemplo 9-1 Se obtuvieron mini-tabletas recubiertas mediante un método de preparación equivalente al del Ejemplo 5, con la excepción de que se utilizó alginato de sodio (Kimica Algin 1-8; KIMICA Corporation) micronizado con un molino de chorro en lugar de goma de xantano en el método para preparar una solución de recubrimiento superior del Ejemplo 5.

Ejemplo 9-2 Se obtuvieron mini-tabletas recubiertas mediante un método de preparación equivalente al del Ejemplo 5, con la excepción de que se utilizó alginato de sodio (Kimica Algin 1-8; KIMICA Corporation) micronizado con un molino de chorro en lugar del polímero de carboxivinilo en el método para preparar una solución de recubrimiento superior del Ejemplo 5.

Ejemplo 10 Se obtuvieron mini-tabletas recubiertas mediante un método de preparación equivalente al del Ejemplo 5, con la excepción de que se utilizaron tabletas A sin recubrir en lugar de tabletas C sin recubrir en el Ejemplo 5.

Ejemplo 11 Se obtuvieron mini-tabletas recubiertas mediante un método de preparación equivalente al del Ejemplo 5, con la excepción de que se utilizaron tabletas B sin recubrir en lugar de las tabletas C sin recubrir en el Ejemplo 5.

Ejemplo 12 Se obtuvieron mini-tabletas recubiertas mediante un método de preparación equivalente al del Ejemplo 5, con la excepción de que se utilizaron tabletas D sin recubrir en lugar de tabletas C sin recubrir en el Ejemplo 5.

Ejemplo Comparativo 4 Se utilizaron las tabletas C sin recubrir descritas anteriormente como el Ejemplo Comparativo 4.

Ejemplo Comparativo 5 Se utilizaron las mini-tableta recubiertas de sello preparadas en el Ejemplo 5 como el Ejemplo Comparativo 5.

Ejemplo Comparativo 6 Se utilizaron las tabletas D sin recubrir como el ejemplo comparativo 6.

Las tabletas sin recubrir y las composiciones de las soluciones de recubrimiento superior utilizadas en los Ejemplos 5-8, 9-1, 9-2, y 10 a 12, y los Ejemplos Comparativos 4 a 6, se muestra en la Tabla 3 (en donde cada valor numérico indica la cantidad (g) de cada ingrediente recubierto para 100 g de tabletas sin recubrir) .

[Tabla 3] Ejemplo de Referencia 1 Se preparó una solución de acuerdo con el líquido A descrito en el Ejemplo de Producción 1 de la Bibliografía de Patentes 4. Específicamente, se agregaron lentamente 3.0 g de alcohol polivinílico hidrolizado ( ako Puré Chemical Industries, Ltd.) a 55.0 g de agua purificada, mientras se estuvo agitando. Después de esto, mientras se estuvo calentando a 70°C, la mezcla obtenida se agitó durante aproximadamente 1 hora, de tal forma que se disolvió completamente en el agua purificada. Asimismo, 1.0 g de Carbopol 974P se agregó lentamente a 45.0 g de agua purificada, mientras se estuvo agitando, y la mezcla obtenida luego se agitó durante aproximadamente 30 minutos, de tal forma que se disolvió totalmente en el agua purificada. Los dos tipos así obtenidos de soluciones se reunieron, y la solución mezclada luego se agitó totalmente. Debido a que la solución obtenida en este punto de tiempo no contuvo cloruro del calcio, tuvo una viscosidad extremadamente alta aunque no se retículo mediante ácido poliacrílico . De esta forma, la solución no se podría utilizar para recubrimiento por aerosol utilizando la recubridora por aerosol descrita en el Ejemplo 1. Por consiguiente, se asumió que podría ser difícil llevar a cabo el recubrimiento por aerosol, utilizando una solución preparada al agregar cloruro de calcio a la solución mencionada anteriormente de tal forma que la solución resultante se pudiera reticular mediante ácido poliacrilico con la acción de iones del calcio generados como resultado de la disociación electrolitica del cloruro de calcio agregado.

Ejemplo de Referencia 2 Una solución de recubrimiento interno se preparó de la misma forma que la del Ejemplo de Referencia 1, con la excepción de que se agregaron 0.33 g de glicerina a la prescripción del Ejemplo de Referencia 1 y la cantidad total de agua purificada agregada se ajustó a 250 g. Al mismo tiempo, mientras se estaba agitando, se agregaron lentamente a 170 g de agua purificada 1.0 g de glicerina, 3.5 g de polivinilpirrolidona (PVP K-90, ISP Japan Ltd.), 0.5 g de cloruro del calcio y 0.5 g de goma de xantano (Keltrol CG-T; Sansho Co., Ltd.; viscosidad indicada: 1555 mPa»s). Después de esto, mientras se calentó a 70°C, la mezcla obtenida se agitó durante aproximadamente 30 minutos, de tal forma que las sustancias mencionadas anteriormente se disolvieran totalmente en el agua purificada, preparando con esto una solución de recubrimiento externo.

Las tabletas P sin recubrir descritas anteriormente se recubrieron por aerosol en la solución de recubrimiento interno, utilizando una recubridora (Powrex Dria Coater 200), y se deshidrataron. Después de esto, las tabletas también se recubrieron por aerosol con la solución de recubrimiento externo en la misma forma como se describió anteriormente, para obtener mini-tableta recubiertas. Incluso aunque se llevaron a cabo dos veces las operaciones de recubrimiento, la proporción en masa de las películas de recubrimiento interno y externo para las mini-tableta permaneció a aproximadamente 4.3%.

Ejemplo de Prueba 1 (evaluación de la propiedad de deslizamiento) Un tubo de silicio (8 X 12; diámetro interno: 8 mm, diámetro externo: 12 mm) se cortó a una longitud de 5 cm, y luego se fijó verticalmente sobre un bloque de aluminio, utilizando una cinta adhesiva. La porción inferior de la misma se selló con algodón absorbente (25 a 30 mg) , y luego se colocaron en la misma 20 mini-tableta de la porción superior, seguido por derivación. Utilizando una jeringa, se suministraron 5 mi de agua en el tubo de silicio. Inmediatamente después de que se había descargado el agua, una sonda (una sonda tipo bola con un diámetro de 6 mm) colocada en un analizador de textura (TA-XT-Plux) fabricado por Stable Micro Systems se insertó en el tubo, y luego se movió 40 mm desde la parte superior a la parte inferior a una velocidad de 8 mm/seg. Se midió el estrés requerido en este tiempo .

Ejemplo de Prueba 2 (evaluación del enmascaramiento de sabor amargo) Se colocó verticalmente una jeringa de plástico de 2.5 mi, y luego se rellenó con aproximadamente 27 a 30 mini-tabletas recubiertas que contuvieron levofloxacina hidratada o clorhidrato de valaciclovir (500 mg de levofloxacina o valaciclovir ) . Después de esto, a partir de lo anterior, se agregó gota a gota a la jeringa agua calentada a 37 °C a una magnitud de flujo de 2 ml/min durante 30 segundos o 2 minutos. Se reunió un liquido descargado desde el puerto de la jeringa, y luego se midió la concentración de levofloxacina hidratada o clorhidrato de valaciclovir contenido en el mismo.

Ejemplo de Pruebe 3 (evaluación de la propiedad de disolución) Aproximadamente 27 a 30 mini-tabletas recubiertas que contuvieron levofloxacina hidratada o clorhidrato de valaciclovir (500 mg de levofloxacina o valaciclovir) se probaron de acuerdo con el método de paleta de prueba para disolución de la farmacopea japonesa (solución de prueba: solución 1 para prueba de desintegración de la farmacopea japonesa; el número de giros: 50) . Se midió la velocidad de disolución a 30 minutos después del inicio de la prueba.

En las Tablas 4 y 5 se muestran los resultados de la prueba.

[Tabla 4] [Tabla 5] Resultados de evaluación del Ejemplo de Prueba 1 (evaluación de la propiedad de deslizamiento) En el Ejemplo Comparativo 1 (tabletas a sin recubrir), el Ejemplo Comparativo 2 (tabletas a sin recubrir sometidas a recubrimiento de película común), y Ejemplo Comparativo 3, en el cual se utilizaron un polímero de carboxivinilo y goma de xantano aunque no se utilizaron sales de metal polivalente, el estrés máximo y el área bajo la curva de estrés-distancia mostraron grandes valores, y de esta forma, se asumió que las tabletas tuvieron una propiedad deficiente de deslizamiento sobre la mucosa y podrían se difíciles de tragar. En el Ejemplo Comparativo 3, debido a que no se generaron por agua iones de metal polivalente, el polímero de carboxivinilo no se retículo mediante los iones de metal polivalente. En los Ejemplos 1 a 4 y 1-1 a 1-5 en los cuales se utilizaron un polímero de carboxivinilo, sales de metal polivalente y goma de xantano, el estrés fue de 41 g o menos, el área bajo la curva de estrés-diámetro fue de 516 g»mm o menos. De esta forma, se asumió que las tabletas se podrían tragar fácilmente.

También, en los Ejemplos 6 y 7 en los cuales se utilizó maltitol o trehalosa en lugar de eritritol, en los Ejemplos 8 y 9-1 en los cuales se utilizó goma guar o alginato de sodio en lugar de goma de xantano, y en el Ejemplo 9-2 en el cual se utilizó alginato de sodio en lugar de un polímero de carboxivinilo, los valores del estrés máximo y el área bajo la curva de estrés-distancia fueron pequeños, y de esta forma, se asumió que se podrían tragar fácilmente .

Además, la propiedad de deslizamiento de los Ejemplos 1-P y 2-P fue equivalente a la de los Ejemplos 1 y 2. A partir de este resultado, se confirmó que, incluso si las composiciones de las tabletas sin recubrir son diferentes, si las formas de las tabletas sin recubrir son iguales y se aplica el recubrimiento de la presente invención, se puede obtener el mismo nivel de propiedad de deslizamiento .

Además, como resultado de la adición de agua se observó una gelificación ligera de las mini-tabletas recubiertas obtenidas en el Ejemplo de Referencia 2. Sin embargo, el estrés máximo (62.7 g) y el área bajo la curva de estrés-distancia (786 g»mm) del Ejemplo de Referencia 2 fueron ambos mayores que aquellos de los ejemplos de la presente invención. Por lo tanto, se asumió que las tabletas tuvieron una propiedad de deslizamiento deficiente sobre la mucosa y podrían ser difíciles de tragar.

Evaluación del Ejemplo de Prueba 2 (evaluación del enmascaramiento del sabor amargo) La concentración de levofloxacina hidratada en el liquido descargado obtenido después de la adición gota a gota de agua durante 2 minutos fue significativamente superior tanto en el Ejemplo Comparativo 1 (tabletas A sin recubrir) como el Ejemplo Comparativo 2 (tabletas A sin recubrir sometidas a un recubrimiento de película común) que en otros ejemplos. La concentración de levofloxacina hidratada en el Ejemplo Comparativo 2 fue menor que la del Ejemplo Comparativo 1, aunque su efecto de enmascaramiento se consideró como insuficiente. En los Ejemplos 1-4 y 1-1 a 1-5 en los cuales se utilizaron un polímero de carboxivinilo, y sales de metal polivalente y goma de xantano, la concentración de la solución eluida después de la adición gota a gota de agua durante 2 minutos fue de 3 ug/ml o menos, y de esta forma, se consideró que las tabletas tuvieron un alto efecto de enmascaramiento de sabor amargo. A partir de estos resultados, se aclara que una combinación de un polímero de carboxivinilo con goma de xantano alcanza un mayor efecto de enmascaramiento del sabor amargo.

Además, en el Ejemplo 5 y los ejemplos posteriores, se disminuyó para los estudios la cantidad de la solución de recubrimiento superior. En estos ejemplos, se encontró que la concentración de la solución eluida después de la adición gota a gota de agua durante 30 segundos será de 50 g/ml o menos. En los Ejemplos 5 a 9-2 en los cuales las tabletas C sin recubrir que contienen levofloxacina hidratada se sometieron a un recubrimiento superior, la concentración del fármaco en la solución descargada fue baja, y fue de aproximadamente un séptimo a un tercio de la del Ejemplo Comparativo 5 (tabletas C sin recubrir sometidas a sólo recubrimiento de sello) . En el Ejemplo 12 en el cual las tabletas D de sin recubrir que contiene clorhidrato de valaciclovir se sometieron a recubrimiento superior, la concentración del fármaco en la solución descargada fue menor (aproximadamente 1/360) que la del Ejemplo Comparativo 6 (tabletas D sin recubrir sometidas a sólo recubrimiento de sello) . De esta forma, se confirmó que cada operación de recubrimiento superior proporcionó un efecto de enmascaramiento prácticamente suficiente.

Las concentraciones de los fármacos en las soluciones descargadas en los Ejemplos Comparativos 2 y 5 en los cuales las tabletas P sin recubrir se sometieron a sólo recubrimiento de sello, fueron menores que en los Ejemplos Comparativos 1 y 4 (aproximadamente 1/15 y aproximadamente 1/20, respectivamente) de lo que fueron las tabletas sin recubrir de los Ejemplos Comparativos 2 y 5 antes del sometimiento al recubrimiento de sellos. A partir de estos resultados, se supuso que una combinación del recubrimiento superior de la presente invención con el recubrimiento de sello de la presente invención, exhibió el efecto de mejorar el efecto enmascaramiento de sabor desagradable con la administración y/o el efecto de evitar que los ingredientes contenidos en el núcleo de fármaco, tal como un ingrediente de sabor desagradable, se mueva en una capa de recubrimiento superior durante la conservación, para evitar la incompatibilidad entre los ingredientes del núcleo de fármaco y los ingredientes de la capa de recubrimiento superior o la atenuación del efecto enmascaramiento.

Resultados de Evaluación del Ejemplo de Prueba 3 La velocidad de disolución del fármaco fue extremadamente alta en los Ejemplos Comparativos 1 y 2. En los Ejemplos 1 a 4 en los cuales se utilizaron HPMC y alcohol de azúcar, y en el Ejemplo 2-1 en el cual no se utilizó Carbopol, aunque se utilizaron goma de xantano, HPMC y eritritol, la velocidad de disolución fue del 80% o más durante 30 minutos, y de esta forma, exhibieron una excelente propiedad de disolución. En el Ejemplo 2-2 en el cual sólo se utilizó Carbopol como un espesante, se podría obtener una velocidad de disolución del 70%. A partir de los resultados del Ejemplo 1 y el Ejemplo 1-4, se encontró que el contenido de Carbopol en la película que fue del 12% no provocó un retraso en la disolución, pero si el contenido alcanzó el 16% en masa, la disolución se retrasó ligeramente.

A partir de los resultados de los Ejemplos 5 a 7, se encontró que incluso si se reemplaza el eritritol con maltitol o trehalosa, en cualquier caso se exhibió una excelente propiedad de disolución.

En el Ejemplo 5 y los ejemplos posteriores, para los estudios se disminuyó la cantidad de la solución de recubrimiento superior. En todos los casos en el Ejemplo 5 y los ejemplos posteriores, se exhibieron altas velocidades de disolución, y no se encontró indiferencia en las composiciones de las tabletas sin recubrir ni influencia por el recubrimiento de sello.

Como se estableció anteriormente, en el caso de la composición oral de la presente invención, la capa superficial de la tableta se tornó rápidamente en un gel en presencia de una pequeña cantidad de agua o saliva, dando por resultado en una buena cohesividad de las tabletas. De esta forma, las tabletas se pueden deslizar fácilmente sobre la mucosa y se pueden tragar fácilmente. Además, la película de recubrimiento gelificado suprime la disolución del fármaco a corto plazo antes de que se trague, y de esta forma exhibe un efecto de enmascaramiento de sabor desagradable. Después de que se haya tragado, la película de la misma se desintegra rápidamente, de tal forma que no afecte la descarga del fármaco .

LISTADO DE CITAS BIBLIOGRAFÍA DE PATENTES Bibliografía de patente 1: Patente japonesa No. 3883505.

Bibliografía de patente 2: Publicación de patente japonesa (Kohyo) No. 2000-516222 A.

Bibliografía de patente 3: Publicación de patente japonesa (Kokai) No. 2002-275054 A.

Bibliografía de patente 4: Patente japonesa No. 4267926.

Bibliografía de patente 5: Publicación de patente japonesa (Kokai) No. 11-60472 A (1999) .

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES :

1. Una composición de recubrimiento caracterizada porque comprende: un primer espesante seleccionado del grupo que consiste de un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio; un compuesto de metal polivalente; y al menos un tipo de un segundo espesante seleccionado del grupo que consiste de goma de xantano, goma guar y alginato de sodio, con la condición de que cuando el primer espesante sea alginato de sodio el segundo espesante no sea alginato de sodio.

2. La composición de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el primer espesante es un polímero de carboxivinilo o alginato de sodio que no se retícula sustancialmente mediante iones de metal polivalente .

3. La composición de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizada además porque comprende azúcar o alcohol de azúcar que tienen una solubilidad a 20°C de 30 o más.

4. La composición de recubrimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque comprende hidroxipropilmetilcelulosa.

5. La composición de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el contenido del primer espesante es 3% hasta 15% en masa (% en masa con base en la masa total de todos los ingredientes excluyendo un solvente; lo mismo se aplica más adelante), el contenido del segundo espesante es 10% hasta 40% en masa, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es 5% hasta 35% en masa, y el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es 10% hasta 50% en masa .

6. La composición de recubrimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el contenido del compuesto de metal polivalente es 5% hasta 15% en masa con base en el contenido del primer espesante .

7. La composición de recubrimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque comprende alcohol como un solvente.

8. Una composición oral caracterizada porque tiene : un núcleo de fármaco que contiene un ingrediente activo; y sobre el núcleo de fármaco, un recubrimiento que comprende un primer espesante seleccionado del grupo que consiste de un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, un compuesto de metal polivalente, y al menos un tipo de un segundo espesante seleccionado del grupo que consiste de goma de xantano, goma guar y alginato de sodio, con la condición de que cuando el primer espesante sea alginato de sodio el segundo espesante no sea alginato de sodio.

9. La composición oral de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el primer espesante es un polímero de carboxivinilo o alginato de sodio que no se retícula sustancialmente mediante iones de metal polivalente .

10. La composición oral de conformidad con la reivindicación 8 6 9, caracterizada además porque comprende azúcar o alcohol de azúcar que tienen una solubilidad a 20 °C de 30 o más.

11. La composición oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada además porque comprende hidroxipropilmetilcelulosa.

12. La composición oral de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el contenido del primer espesante es 3% hasta 15% en masa (% en masa con base en la masa total de todos los ingredientes en el recubrimiento; lo mismo se aplica más adelante) , el contenido del segundo espesante es 10% hasta 40% en masa, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es 5% hasta 35% en masa, y el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es 10% hasta 50% en masa.

13. La composición oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, caracterizada porque el contenido del compuesto de metal polivalente es 5% hasta 15% en masa con base en el contenido del primer espesante .

14. La composición oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, caracterizada porque el núcleo de fármaco es un núcleo de tableta que contiene un ingrediente activo.

15. Una composición oral que tiene: un núcleo de fármaco que contiene un ingrediente activo; y sobre el núcleo de fármaco, un recubrimiento que comprende una sustancia gelatinosa seleccionada del grupo que consiste de un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio que se reticulan mediante iones de metal polivalente cuando está presente agua, y al menos un tipo de espesante seleccionado del grupo que consiste de goma de xantano y goma guar.

16. Una composición oral, caracterizada porque se obtiene al recubrir por aerosol un núcleo de fármaco que contiene un ingrediente activo con un liquido que se ha preparado al dispersar un primer espesante seleccionado del grupo que consiste de un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, y al menos un tipo de un segundo espesante seleccionado del grupo que consiste de goma de xantano, goma guar y alginato de sodio, con la condición de que cuando el primer espesante sea alginato de sodio, el segundo espesante no sea alginato de sodio, en una solución alcohólica en la cual se haya disuelto un compuesto de metal polivalente.

17. Un método para producir una composición oral, caracterizado porque comprende recubrir por aerosol un núcleo de fármaco que contiene un ingrediente activo con un líquido que se haya preparado al dispersar un primer espesante seleccionado del grupo que consiste de un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, y al menos un tipo de un segundo espesante seleccionado del grupo que consiste de goma de xantano, goma guar y alginato de sodio, con la condición de que cuando el primer espesante sea alginato de sodio el segundo espesante no sea alginato de sodio, en una solución alcohólica en la cual se haya disuelto un compuesto de metal polivalente .

18. Una composición de recubrimiento caracterizada porque comprende un espesante que se convierte en gel cuando se deja que entre en contacto con agua, azúcar o alcohol de azúcar que tienen una solubilidad a 20°C de 30 o más, e hidroxipropilmetilcelulosa .

19. La composición de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque la proporción de mezclando entre la hidroxipropilmetilcelulosa y el azúcar o alcohol de azúcar es 1:1 a 1:4.

20. La composición de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 18 ó 19, caracterizada porque el azúcar o alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste de eritritol, maltitol y trehalosa.

21. Una composición oral caracterizada porque tiene un núcleo de fármaco que contiene un ingrediente activo, y un recubrimiento que comprende un espesante que se torna en un gel cuando se deja que entre en contacto con agua, azúcar o alcohol de azúcar que tiene una solubilidad a 20°C de 30 o más e hidroxipropilmetilcelulosa.

22. La composición oral de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la proporción de mezclado entre la hidroxipropilmetilcelulosa y el azúcar o alcohol de azúcar es 1:1 a 1:4.

23. La composición oral de conformidad con reivindicación 21 ó 22, caracterizada porque el azúcar alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste eritritol, maltitol y trehalosa.