JP2013525419A - 抗増殖性障害の処置における使用のためのpi3k阻害剤としてのピペラジノトリアジン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ホスホイノシチド 3−キナーゼ(PI3K)、哺乳類ラパマイシン標的(mTOR)、DNA−PK及びATMキナーゼを阻害する新規なトリアジン(ベンゾイミダゾ、モルホリノ及び4−置換ピペラジノ置換基を有する)、ならびにその薬学的に許容しうる塩に関する。また、本発明は、関連する病態の処置ための該化合物の使用方法にも関する。
プロテインキナーゼは、成長因子、サイトカイン又はケモカインを含む細胞外メディエーター又は刺激に応答して、細胞の活性化、成長、分化、生存及び遊走を制御するシグナル伝達事象に関与する。一般的に、これらのキナーゼは、優先的にチロシン残基をリン酸化するグループと、優先的にセリン及び/又はスレオニン残基をリン酸化するグループとの、2つのグループに分類される。チロシンキナーゼは、膜貫通成長因子受容体、例えば上皮成長因子受容体(EGFR)、ならびにSrcファミリーキナーゼ、Sykファミリーキナーゼ及びTecファミリーキナーゼを含むサイトゾル非受容体型キナーゼを含む。
本発明は、式(I):
[式中、
R1は、メチル、n−ヘキシル、アミノエチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、アクリロイルアミノエチル、メタクリロイルアミノエチル、メトキシエチル、エトキシエチル、C1−C4−アルキルスルホニル、アクリロイル、又はメタクリロイルであるか;或いはR1は、リンカー及びタグを有するアミノエチル、アクリロイル又はアクリロイルアミノエチルであり、そして
R2及びR3は、互いに独立に、水素又はC1−C4−アルキルであるか、或いはR2及びR3は、一緒になってメチレン又はエチレン架橋を形成する]で示される化合物、
ならびにその互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩に関する。
本明細書で使用する「C1−C4−アルキル」という用語は、1〜4個の炭素原子の直鎖状又は分岐鎖状の一価の飽和炭化水素基を指す。C1−C4−アルキルの例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチルである。
[式中、
R1は、メチル、n−ヘキシル、アミノエチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、アクリロイルアミノエチル、メタクリロイルアミノエチル、メトキシエチル、エトキシエチル、C1−C4−アルキルスルホニル、アクリロイル、又はメタクリロイルであるか;或いはR1は、リンカー及びタグを有する、アミノエチル、アクリロイル又はアクリロイルアミノエチルであり、そして
R2及びR3は、互いに独立に、水素又はC1−C4−アルキルであるか、或いはR2及びR3は、一緒になってメチレン又はエチレン架橋を形成する]で示される化合物、ならびにその互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩に関する。
本発明の化合物は、特に、本明細書に含まれる説明を踏まえて、化学分野における周知の方法と同様の方法を含む合成経路により合成され得る。出発物質は、一般に商業供給源から入手するか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製する。例示的目的のために、スキーム1は、本発明の化合物及び主要な中間体の一般的調製方法を示す。置換基は、対応する第二級アミンによる、例えば、塩素又は臭素のようなハロゲン(Hal)の連続置換によりトリアジン核中に導入される。かかる第二級アミンによる置換反応の順序は原則として、自由に交換可能であり、そしてスキーム1に示されている中間体の任意の組み合わせによって進めることができ、はじめは2,4,6−トリハロトリアジン(シアヌルクロリド又はシアヌルブロミド)から出発する。更に、置換基R1は、反応順序の任意の段階で修飾され得る。
本発明の化合物は、治療されるべき病状に対して適切な任意経路により投与され得る。適切な経路には、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、鞘内、及び硬膜外を含む)、経皮、直腸、鼻、局所的(口腔内及び舌下を含む)、膣、腹腔内、肺内及び鼻腔内が挙げられる。局所免疫抑制治療では、化合物は、移植術の前にグラフトに阻害剤を灌流すること又は他の方法で接触させることを含む病巣内投与によって投与され得る。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態と共に変更してもよいことが理解されるであろう。化合物が経口投与される場合、該化合物は、薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と共に、ピル、カプセル、錠剤などとして処方されてもよい。化合物が非経口投与される場合、該化合物は、以下に詳述するように、薬学的に許容しうる非経口溶剤と共に、そして単位用量の注射剤形で処方されてもよい。
ヒトを含む哺乳類の治療的処置(予防的処置を含む)用に本発明の化合物を使用するために、通常、標準的な薬学的習慣に従って医薬組成物として処方される。本発明のこの態様によれば、本発明の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と関連して含む医薬組成物が提供される。
本発明の化合物は、過剰増殖性障害(例えば、癌)のような本明細書に記載の疾患又は障害の処置のために、単独で、又は他の治療薬と組み合わせて用いられ得る。特定の実施態様において、本発明の化合物は、抗過剰増殖特性を有する又は過剰増殖性障害(例えば、癌)を処置するのに有用な第2の化合物と共に、併用療法として医薬併用製剤又は投与計画に組み合わされる。医薬併用製剤又は投与計画の第2の化合物は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように、本発明の化合物に対して補足的な活性を有する。かかる化合物は、意図された目的のために効果的な組み合わせ量で適切に存在する。一つの実施態様において、本発明の組成物は、本発明の化合物を、本明細書に記載のような化学療法剤と組み合わせて含む。
本発明は更に、脂質キナーゼに結合する化合物のスクリーニングの方法であって、下記:
(a)式(I)[式中、R1は、リンカー及びタグを有する、アミノエチル、アクリロイル又はアクリロイルアミノエチルである]の化合物を脂質キナーゼに結合させること;
(b)該脂質キナーゼに結合するために、スクリーニングされる化合物と混合すること;
(c)タグの特性に基づいて、該式(I)の化合物の置換を測定すること;そして
(d)測定された置換の結果から、スクリーニングされる化合物の結合を計算すること
を含む、方法に関する。
塩化シアヌル(10.0g、54.2mmol、1.0当量)を、塩化メチレン(60mL)に溶解し、モルホリン(4.70mL、54.2mmol、1.0当量)を反応混合物に−50℃で1滴ずつ加え、同じ温度で20分間撹拌し、そして水中に注いだ。塩化メチレン及び酢酸エチル(2回)での抽出の後、有機層をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。更なる精製をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(70%ヘキサン/酢酸エチル)により行って、標記化合物を無色の固体(3.60g、28%)として得た。RF:0.72(ヘキサン/酢酸エチル、1:1 v/v); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.89-3.87 (m, 4H), 3.76-3.74 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.85, 164.50, 66.79, 44.87。
化合物(2)(425μmol、1.0当量)を、DMF(2mL)に溶解し、そして−5℃に冷却し、無水炭酸カリウム(1.44当量)及び2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(1.4当量)で処理し、30分間撹拌し、そして室温で4時間更に撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして沈殿物を濾過し、少量の水で洗浄した。精製をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った。RF:0.72(塩化メチレン/メタノール、95:5 v/v); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71-7.43 (m, 3H), 4.00-3.95 (m, 4H), 3.86-3.80 (m, 4H); 19F NMR (CDCl3,400 MHz) δ -119.20 (d, J = 53.9 Hz, 2F)。
中間体(3)(270μmol、1.0当量)を、DMF(5.4mL)に溶解した。K2CO3(3.2当量)及び環状第二級アミン(1.2当量)を加え、そして反応混合物を室温で45分間〜2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で凝縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、そして水で抽出した。分離した有機層を水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
一般手順に従って、中間体(3)(100mg、270μmol、1.0当量)を、モルホリン(28.0μL、320μmol、1.2当量)と45分間カップリングした。塩化メチレン及び水での抽出により、標記化合物を無色の固体(110mg、96%)として得た。RF:0.45(塩化メチレン/メタノール、95:5 v/v); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.34-8.32 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.56 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 3.88-3.79 (m, 16H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 165.41, 162.41, 146.60, 142.36, 133.97, 126.19, 124.81, 121.76, 116.23, 108.83, 106.44, 67.04, 44.46, 44.37; 19F (CDCl3, 400 MHz) δ -118.41 (d, J = 53.9 Hz, 2F)。
一般手順に従って、中間体(3)(100mg、270μmol、1.0当量)をN−メチルピペラジン(36.0μL、320μmol、1.2当量)と45分間カップリングした。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/塩化メチレン)により精製して、標記化合物を無色の固体(100mg、85%)として得た。RF:0.11(塩化メチレン/メタノール、97:3 v/v); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71-7.37 (m, 3H), 3.93-3.87 (m, 8H), 3.79-3.78 (m, 4H), 2.52 (br. s, 4H), 2.38 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 165.46, 165.17, 142.36, 126.15, 124.76, 121.73, 116.25, 67.08, 55.12, 46.48; 19F (CDCl3, 400 MHz) δ -118.43 (d, J = 53.9 Hz, 2F); ESI-MS(C20H24F2N8O): 計算値431.21(M+), 実測値431.40。
一般手順に従って、中間体(3)(70.0mg、191μmol、1.0当量)を、1−メタンスルホニルピペラジン(37.6mg、229μmol、1.2当量)と45分間カップリングした。塩化メチレンでの抽出により、標記化合物を無色の固体として得て、これを更なる精製をせずに使用した(90.0mg、95%)。RF:0.60(塩化メチレン/メタノール 97:3 v/v); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.64-7.36 (m, 3H), 4.01 (br. s, 4H), 3.87-3.78 (m, 8H), 3.33-3.32 (m, 4H), 2.80 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 165.38, 165.36, 162.44, 146.50, 146.24, 145.97, 142.32, 133.90, 126.30, 124.90, 121.77, 116.17, 111.25, 108.87, 106.48, 67.02, 47.12, 45.94, 44.52, 44.40, 35.15; 19F (CDCl3,400 MHz) δ-117.47 (d, J = 53.9 Hz, 2F); ESI-MS(C20H24F2N8O3S): 計算値495.18(M+), 実測値495.10。
一般手順に従って、中間体(3)(70.0mg、191μmol、1.0当量)を、1−(エタンスルホニル)ピペラジン(40.8mg、229μmol、1.2当量)と45分間カップリングした。塩化メチレン及び水での抽出により、標記化合物を無色の固体として得て、これを更なる精製をせずに使用した(95.0mg、98%)。RF:0.50(塩化メチレン/メタノール 97:3 v/v); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.32-8.29 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.66-7.38 (m, 3H), 3.99 (br. s, 4H), 3.88-3.79 (m, 8H), 3.41-3.39 (m, 4H), 3.02-2.97 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ165.41, 142.36, 126.29, 124.91, 121.83, 116.14, 110.48, 67.03, 44.71, 26.92, 8.23; 19F (CDCl3, 400 MHz) δ -117.48 (d, J = 53.9 Hz, 2F); ESI-MS(C21H26F2N8O3S): 計算値509.19(M+), 531.18(M+Na)+, 実測値509.10, 531.00。
塩化メチレン(4.0mL)中の4−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−(ピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)モルホリン(15)(100mg、240μmol、1.0当量、一般手順に従って中間体(3)及びBOC−保護ピペラジンから、続いて脱保護により得た)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(46.0μL、264μmol、1.1当量)及びアクリル酸無水物(27.7μL、240μmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒の蒸発、そしてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(2%メタノール/塩化メチレン)による精製により、標記化合物を無色の固体(100mg、88%)として得た。RF:0.20(塩化メチレン/メタノール、97:3 v/v); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.30 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.66-7.35 (m, 3H), 6.63-6.56 (m, 1H), 6.34 (dd, J = 1.8, 16.7 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 3.90-3.86 (m, 8H), 3.79-3.67 (m, 8H); 19F (CDCl3, 400 MHz) δ ; ESI-MS(C22H24F2N8O2): 計算値493.20(M+Na)+, 実測値493.20。
2−(2−(4−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン(16)(70mg、119μmol、1.0当量、中間体(3)及び2−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオンから得た)を、エタノール(326μL)に取り、ヒドラジン一水和物(6.4μL、130μmol、1.1当量)で処理した。得られた混合物を100℃で5時間還流し、そこで、白色の沈殿物が形成された。スラリーを放冷し、次に濃塩酸(28.4μL)で処理し、続いて1時間再び還流した。スラリーを室温に放冷し、白色の固体を濾別した。濾液を減圧下で蒸発させ、そして残留物を水(1.5mL)に取り、そして1M NaOHを用いて溶液をpH 11とした。水相をNaClと飽和させ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させ、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物を無色の固体として得た。RF:0.00(酢酸エチル/塩化メチレン、1:1 v/v); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 3.88-3.85 (m, 8H), 3.78-3.77 (m, 4H), 2.84 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.53-2.47 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 165.45, 165.08, 162.38, 146.36, 142.34, 133.98, 126.12, 124.73, 121.69, 116.27, 108.82, 72.98, 70.91, 70.32, 67.11, 67.05, 62.17, 53.37, 39.07; 19F (CDCl3, 400 MHz) δ -118.44 (d, J = 53.9 Hz, 2F); ESI-MS(C21H27F2N9O): 計算値460.24 (M+), 実測値460.20。
塩化メチレン(4.0mL)中の化合物(9)(100mg、218μmol、1.0当量)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(46.0μL、264μmol、1.1当量)及びアクリル酸無水物(38.0μL、218μmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒の蒸発、そして分取薄層クロマトグラフィー(10%メタノール/酢酸エチル)による更なる精製により、標記化合物を無色の固体(53mg、47%)として得た。RF:0.40(酢酸エチル/メタノール、9:1 v/v); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66-7.36 (m, 3H), 6.31-6.28 (m, 2H), 6.17-6.11 (m, 1H), 5.65 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.89-3.86 (m, 8H), 3.77 (br. s, 4H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ165.62, 165.05, 164.77, 162.02, 146.17, 145.96, 145.75, 141.94, 133.58, 130.80, 128.20, 126.54, 125.81, 124.42, 121.31, 115.88, 110.36, 108.45, 106.54, 66.66, 56.65, 52.68, 52.52, 44.07, 43.95, 43.47, 43.26, 35.90; 19F (CDCl3,400 MHz) δ -117.49 (d, J= 53.9 Hz, 2F); ESI-MS(C24H29F2N9O2): 計算値514.25(M+), 実測値514.30及び536.24(M+Na)+, 実測値536.20。
一般手順に従って、中間体(3)(70mg、191μmol、1.0当量)を、1−ヘキシルピペラジン(44.5μL、229μmol、1.2当量)と45分間カップリングした。塩化メチレン及び水での抽出により、標記化合物を無色の固体(90.0mg、94%)として得た。RF:0.44(塩化メチレン/メタノール、95:5 v/v); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.35-8.33 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.58 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 3.89-3.87 (m, 8H), 3.79-3.77 (m, 4H), 2.51 (s, 4H), 2.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.54-1.49 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 6H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 165.48, 165.06, 162.39, 126.11, 124.72, 121.71, 116.28, 67.07, 59.19, 53.38, 44.89, 32.19, 27.63, 27.24, 23.02, 14.47; 19F (CDCl3, 400 MHz) δ-118.44 (d, J = 53.9 Hz, 2F); ESI-MS(C25H34F2N8O): 計算値501.29(M+), 実測値501.30。
一般手順に従って、中間体(3)(70mg、191μmol、1.0当量)を、1−(2−エトキシエチル)ピペラジン(38.5μL、229μmol、1.2当量)と45分間カップリングした。塩化メチレン及び水での抽出により、標記化合物を無色の油状物(90.0mg、96%)として得た。RF:0.28(塩化メチレン/メタノール、95:5 v/v); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.35-8.33 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.58 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 8H), 3.79-3.77 (m, 4H), 3.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 2.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.60-2.59 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 165.46, 165.06, 162.39, 142.36, 134.00, 126.11, 124.73, 121.70, 116.27, 108.82, 68.47, 66.96, 58.37. 53.71, 15.57; 19F (CDCl3, 400 MHz) δ -118.43 (d, J = 53.9 Hz, 2F); ESI-MS(C23H30F2N8O2): 計算値489.26(M+), 実測値489.20。
abs. DMSO−d6(100μL)中の化合物(9)(1.0当量、6.88mol、3.16mg)の溶液に、DMSO−d6 200μLに溶解したBodipy 630/650-X (Invitrogen, D10000)(5.00mg、7.57μmol、1.1当量)を室温で加えた。反応混合物をNMR−管に入れたままにし、NMRにより制御した。ESI-MS(C50H53BF4N12O4S): 計算値1005(M+), 実測値1005。
フルオロフォア含有化合物(13)は、新規な阻害剤の結合定数を測定する蛍光相関分光法試験による基準阻害剤として使用することができる。化合物(13)をPI3Kγアイソフォームに特異的に結合させ、これにより拡散時間の増加を導いた。酵素が化合物(13)と飽和したとき、新規で有望なリガンドを、化合物(13)の放出を観察することにより試験することができた。これは、拡散時間の減少を導いた。
Claims (19)
- 式(I):
[式中、
R1は、メチル、n−ヘキシル、アミノエチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、アクリロイルアミノエチル、メタクリロイルアミノエチル、メトキシエチル、エトキシエチル、C1−C4−アルキルスルホニル、アクリロイル、又はメタクリロイルであるか;或いはR1は、リンカー及びタグを有するアミノエチル、アクリロイル又はアクリロイルアミノエチルであり、そして
R2及びR3は、互いに独立に、水素又はC1−C4−アルキルであるか、或いはR2及びR3は、一緒になってエチレン架橋を形成する]で示される化合物、
ならびにその互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩。 - R1が、メチル、n−ヘキシル、2−アミノエチル、2−(メチルアミノ)エチル、2−(エチルアミノ)エチル、2−(アクリロイルアミノ)エチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、C1−C4−アルキルスルホニル、アクリロイル、又はメタクリロイルである、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R1が、リンカー及びタグを各々有する、2−アミノエチル、アクリロイル又は2−(アクリロイルアミノ)エチルである、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R1が、メチル、2−アミノエチル、2−(アクリロイルアミノ)エチル、2−エトキシエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、アクリロイル、又はメタクリロイルである、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R1が、メチル、2−アミノエチル、2−(アクリロイルアミノ)エチル、2−エトキシエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、又はアクリロイルである、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R1が、メチル、2−(アクリロイルアミノ)エチル、メチルスルホニル、又はアクリロイルである、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R1が、リンカー及びビオチン、フルオロフォア又はポリマービーズより選択される、タグを各々有する、2−アミノエチル又はアクリロイルである、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R2及びR3が、互いに独立に、水素、メチル、エチル、又はイソプロピルであるか、或いはR2及びR3が、一緒になって、メチレン又はエチレン架橋を形成する、請求項1〜7のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R2及びR3が、共に水素、一方が水素そして一方がメチル、又は共にメチルであるか、或いは一緒になって、エチレン架橋を形成する、請求項1〜7のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R2が、(S)−2−メチル、(R)−2−メチル、(R)−3−メチル、又は(S)−3−メチルであり、そしてR3が、水素であるか、或いはR2及びR3が、(2R,6S)−2,6−ジメチル、(2R,6R)−2,6−ジメチル、(2R,3R)−2,3−ジメチル、(2S,5S)−2,5−ジメチル、(3S,5R)−3,5−ジメチル、(3S,5S)−3,5−ジメチル、2,5−エチレン架橋、2,6−エチレン架橋、3,5−エチレン架橋、又は共に水素である、請求項1〜7のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R1が、メチル、n−ヘキシル、2−アミノエチル、2−(アクリロイルアミノ)エチル、2−エトキシエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、又はアクリロイルであり、そしてR2及びR3が、水素である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R1が、メチル、2−(アクリロイルアミノ)エチル、メチルスルホニル、又はアクリロイルであり、そしてR2及びR3が、水素である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R1が、メチル又はメチルスルホニルであり、そしてR2及びR3が、水素である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- 請求項1〜13のいずれか一項記載の式(I)の化合物を含む、医薬組成物。
- PI3キナーゼ及び/又はmTORにより媒介される疾患又は障害を予防又は治療する方法であって、かかる処置を必要としている哺乳類に有効量の請求項1〜13のいずれか一項記載の式(I)の化合物を投与することを含む、方法。
- 請求項15記載の過剰増殖性障害を処置する方法であって、かかる処置を必要としている哺乳類に有効量の式(I)の化合物を投与することを含む、方法。
- 哺乳類において、PI3キナーゼ及び/又はmTORにより媒介される疾患又は病状の治療又は予防用の医薬としての、請求項1〜13のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- 哺乳類において、PI3キナーゼ及び/又はmTORにより媒介される疾患又は病状の治療又は予防用の医薬の製造における使用のための、請求項1〜13のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- 脂質キナーゼに結合する化合物のスクリーニングの方法であって、
(a)式(I)[式中、R1は、リンカー及びタグを有する、アミノエチル、アクリロイル又はアクリロイルアミノエチルである]の化合物を脂質キナーゼに結合させること;
(b)該脂質キナーゼに結合するために、スクリーニングされる化合物と混合すること;
(c)タグの特性に基づいて、該式(I)の化合物の置換を測定すること;そして
(d)測定された置換の結果から、スクリーニングされる化合物の結合を計算すること
を含む、方法。
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