KR20140103972A - 세린/트레오닌 키나아제 억제제로서의 2,4-다이아민-피리미딘 유도체 - Google Patents

세린/트레오닌 키나아제 억제제로서의 2,4-다이아민-피리미딘 유도체 Download PDF

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이그나시오 알리아가스-마틴
제임스 존 크로포드
시몬 마티우
조아킴 루돌프
웬디 리
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물은 PAK1의 억제제이다. 또한 암 및 과증식성 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법이 기재되어 있다.
[화학식 I]
Figure pct00085

상기 식에서,
A, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, X1, X2, X3 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

세린/트레오닌 키나아제 억제제로서의 2,4-다이아민-피리미딘 유도체{2,4-DIAMINE-PYRIMIDINE DERIVATIVES AS SERINE/THREONINE KINASE INHIBITORS}
본 발명은 세린/트레오닌 키나아제를 억제하고 통상적으로 암종 조직에서 과활성 또는 과발현하는 신호 전달 경로를 억제함으로써 과증식성 질환 및 종양 질환을 치료하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 I군 p21-활성화된 단백질 키나아제(PAK1, PAK2 및 PAK3)의 억제제이다. 또한 본 발명은 본 발명의 범주내의 화합물로 암 또는 과증식성 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 단백질 중 특이적인 티로신, 세린, 또는 트레오닌 잔기의 하이드록실 기의 인산화를 촉매하는 효소의 패밀리이다. 전형적으로, 상기 인산화는 단백질의 기능을 극적으로 변화시킬 수 있고, 따라서 단백질 키나아제는 물질대사, 세포 증식, 세포 분화 및 세포 생존을 포함하는 광범위한 세포 과정을 조절하는데 중심이 될 수 있다. 이러한 세포 과정의 메커니즘은 이러한 세포 과정의 질병으로부터 야기하거나 수반하는 질병 상태를 치료하기 위한 단백질 키나아제를 표적하는 근거를 제공한다. 상기 질병의 예는 비제한적으로 암 및 당뇨병을 포함한다.
단백질 키나아제는 2가지 유형, 즉, 단백질 티로신 키나아제(PTK) 및 세린-트레오닌 키나아제(STK)로 나눌 수 있다. PTK 및 STK는 둘다 수용체 단백질 키나아제 또는 비수용체 단백질 키나아제일 수 있다. PAK는 비수용체 STK의 패밀리이다. 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 p21-활성화된 단백질 키나아제(PAK) 패밀리는 세포골격 구성, 세포 형태발생, 세포 과정 및 세포 생존에 중요한 역할을 한다(문헌[Daniels et al., Trends Biochem. Sci. 1999 24: 350-355]; 문헌[Sells et al., Trends Cell. Biol. 1997 7:162-167]). PAK 패밀리는 2개의 군으로 나누어진 6개의 구성원으로 이루어진다: PAK 1 내지 3(I군) 및 PAK 4 내지 6(II군)(이는, 서열 상동성에 근거하여 구별되고, I군 PAK의 자가억제 영역에 존재한다). p21-활성화된 키나아제(PAK)는 Rac 및 Cdc42 GTPase 작용뿐만 아니라 Ras-구동된 종양형성을 위해 요구되는 경로의 중요한 매개체로서 제공된다(문헌[Manser et al., Nature 1994 367:40-46]; 문헌[B. Dummler et al., Cancer Metathesis Rev. 2009 28:51-63]; 문헌[R. Kumar et al., Nature Rev. Cancer 2006 6:459-473]).
I군 PAK의 수준 및 활성의 변화는 특히 비제한적으로 방광 암종, 유방 암종, 직장결장 암종, 위장 암종, 교모세포종, 간세포 암종, 난소 암종 및 신장 세포 암종, 원발성 유방 선암, 편평상피 비소세포 폐암 또는 편평상피 두경부암을 포함하는 인간 악성종양과 빈번하게 관련되었다(문헌[J.V. Kichina et al., Expert. Opin. Ther. Targets 2010 14(7):703]). 11q13에서 PAK1 게놈 증폭은 내강 유방암에서 일반적이고, PAK1 단백질 발현은 림프절 전이와 관련된다. 유방관 침습성 암종에서 PAK2의 높은 발현은 화학치료제에 대한 유방 종양 세포의 내성 및 증가된 생존과 관련되었다(문헌[X. Li et al.,J. Biol. Chem 2011 286(25):2291]). 편평상피 비소세포 폐 암종(NSCLC) 및 두경부 편평상피 암종은 PAK1의 이상 세포질 발현을 갖는다(문헌[C. C. Ong et al., Proc. Nat. Acad. Sci., USA 2011 108(17):7177]). I군 PAK는 편평상피 NSCLC 세포 운동성, 생존 및 증식에 기여하고(문헌[C. C. Ong et al., Oncotarget 2011 2(6):491]), PAK2는 다양한 세포 자극에 반응하는 체세포 분열 완료와 관련되었다(문헌[M. R. Banko et al., Mol. Cell 2011, November 30, 2011]).
암 및 과증식성 질환에 사용될 수 있는 신규한 치료제에 대한 요구가 계속되고 있다. PAK 패밀리는 많은 암 조직에서 빈번하게 과발현되고/되거나 과활성되는 중요한 신호 단백질이다. 이러한 활성을 억제하거나 조절하는 신규한 약학 화합물의 고안 및 개발이 필수적이다.
본 발명의 일 양상에서 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
A는
Figure pct00002
이고, 이때 X1, X2 및 X3 중 하나는 N이고 X1, X2 및 X3 중 나머지는 CR2이거나, A가 A-1인 경우 X1 및 X2는 둘다 N이고 X3은 CR2이고;
Z는 N 또는 CR2이고;
R1a 및 R1b는 (i) 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이거나, (ii) 이들이 부착된 탄소와 함께 C3 -7 사이클로알칸 또는 옥세탄, 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로피란을 형성하고;
R2는 각각의 경우에 독립적으로 시아노, C1 -6 알킬, -OR7, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, 할로겐 또는 옥세탄이고;
R3은 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 아실, C1 -3 할로알칸오일, C3-7 사이클로알킬 또는 1개의 산소 원자를 갖는 C3 -6 헤테로사이클 기이고;
R4는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -OR7, C3 -7 사이클로알킬 또는 1개의 산소 원자를 갖는 C3 -6 헤테로사이클이고;
R5는 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, CN 또는 C1 -3 알콕시이고;
R6은 (i) C1 -10 알킬, (ii) C1 -10 할로알킬, (iii) 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, (iv) C3 -7 사이클로알킬-C1 -6 알킬, (v) [C(R8)2]0-6,OR7, (vi) C3 -7 헤테로사이클릴, 및 (vii) C3 -7 헤테로사이클릴-C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각각의 경우에 독립적으로 C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1 -6 알킬, 페닐-C1 -6 알킬 또는 페닐이고;
R8는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
Rb는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
Ra는 (a) 수소, (b) 하이드록실, C1 -3 알콕시 또는 NRcRd(이때 Rc 및 Rd는 (i) 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이거나, (ii) 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제티딘 고리를 형성함)로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬, (c) C3 -7 사이클로알킬, 또는 (d) O 또는 NRe(이때 Re는 수소 또는 C1 -3 알킬임)를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클이고;
상기 사이클로알킬은 각각의 경우에 독립적으로 C1 -6 알킬, 할로겐 또는 임의적으로 치환된 페닐로 임의적으로 치환되고;
상기 페닐은 각각의 경우에 독립적으로 C1 -6 알킬, 할로겐 또는 C1 -6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
상기 헤테로사이클릴은 독립적으로 할로겐 또는 C1 -6 알킬로 치환된다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 기재된 화학식 I의 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 과증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 화합물은 단독으로 투여되거나 하나 이상의 다른 항과증식성 또는 화학치료성 화합물과 공투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 세포를, PAK 활성을 약화시키거나 제거하기에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물로 처리함을 포함하는, 세포에서 PAK 활성의 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본원에 사용된 어구 단독 개체는 하나 이상의 개체를 지칭하는데, 예를 들어, 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 상기와 같이, 단수형 용어, "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
어구 "상기 본원에 정의된 바와 같은"은 발명의 내용 또는 광범위한 특허청구범위에 제공된 각각의 군에 대한 광범위한 정의를 지칭한다. 하기 제공된 모든 다른 실시양태에서, 각각의 실시양태에 존재할 수 있고 명백하게 정의되지 않은 치환기는 발명의 내용에 제공된 광범위한 정의를 보유한다.
본 명세서에서 전이구에 사용되든 청구범위 본문에 사용되든, 용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 개방된 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 방법 문맥에서 사용된 경우, 용어 "포함하는"은 방법이 적어도 언급된 단계를 포함할뿐만 아니라 추가 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에서 사용된 경우, 용어 "포함하는"은 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징 또는 성분을 포함할 뿐만 아니라 추가 특징 또는 성분을 포함할 수 있음을 의민한다.
용어 "독립적으로"는 변수가 동일한 화합물 내에 동일하거나 상이한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재와 상관없이 임의의 하나의 예로 적용됨을 나타내기 위해 본원에서 사용된다. 따라서, R"이 2회 나타나고 "독립적으로 탄소 또는 질소"와 같이 정의되는 화합물에서, R"은 모두 탄소일 수 있거나, R"은 모두 질소일 수 있거나, 하나의 R"은 탄소 및 다른 하나는 질소일 수 있다.
임의의 변수(예를 들어, R1, R4a, Ar, X1 또는 Het)가 본 발명에서 사용되거나 주장된 화합물을 도시하고 기재하는 임의의 잔기 또는 화학식 중에서 1회 초과로 발생하는 경우, 각각의 경우 이의 정의는 모든 다른 경우에서 이의 정의에 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 상기 화합물이 적합한 화합물을 야기해야만 허용된다.
결합의 말단에서의 "*" 또는 결합을 관통하여 도시된 "
Figure pct00003
" 기호는 각각 하나의 작용기 또는 다른 화학적 잔기가 분자의 나머지(이는 분자의 일부임)에 대해 부착되는 지점을 지칭한다. 따라서, 예를 들면 다음과 같다:
Figure pct00004
고리 시스템 내로 도시된 결합(별개의 정점에서 연결된 결합과는 상반됨)은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "임의적인" 또는 "임의적으로"는 후술되는 사건 또는 상황이 필수적이지는 않지만 발생할 수 있고, 이러한 기재가 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의적으로 치환된"은 임의적으로 치환된 잔기가 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약"은 대략, 근처의, 거의, 정도 또는 치환로를 의미한다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 개시된 수치 범위의 위 및 아래로 경계를 확장함으로써 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 본원에서 수치 값을 언급한 값의 상하로 20%의 제곱편차로 변경하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 변수에 대한 수치 범위의 언급은 본 발명이 수치범위 내에서 임의의 값과 동일한 변수로 실행될 수 있음을 전달하기 위한 것이다. 따라서, 본질적으로 별개인 변수에 대하여, 변수는 수치 범위(범위의 종점을 포함함)의 임의의 정수 값과 동일할 수 있다. 유사하게, 본질적으로 연속적인 변수에 대하여, 변수는 수치 범위(범위의 종점을 포함함)의 임의의 실제 값과 동일할 수 있다. 일례로서, 0과 2 사이의 값을 갖는 것으로 기재된 변수는 본질적으로 별개인 변수에 대하여 0, 1 또는 2일 수 있고, 0.0, 0.1, 0.01, 0.001, 또는 본질적으로 연속적인 변수에 대하여 임의의 다른 실제 값일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 호변이성을 나타낸다. 호변이성질체 화합물은 2개 이상의 상호전환할 수 있는 종으로 나타낼 수 있다. 양성자성 호변이성질체는 2개의 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 기인한다. 호변이성질체는 통상적으로 균형상태로 존재하고 개별적인 호변이성질체는 단리되어 일반적으로 화합물의 혼합물과 화학적 및 물리적 특징이 일치하는 혼합물을 생성한다. 균형상태의 위치는 분자 내에 화학적 특징에 따른다. 예를 들어, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예컨대 아세트알데하이드에서는, 케토 형태가 우세한 반면; 페놀에서는, 에놀 형태가 우세하다. 통상의 양성자성 호변이성질체는 케토/에놀(-C(=O)-CH-
Figure pct00005
-C(-OH)=CH-), 아미드/이미드산(-C(=O)-NH-
Figure pct00006
-C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH-
Figure pct00007
-C(-NHR)=N-) 호변이성질체를 포함한다. 후자의 두 호변이성질체는 특히 통상의 헤테로아릴 및 헤테로환형 고리이고 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 산성 또는 염기성 중심을 함유할 수 있고 적합한 염은 산으로부터 형성되거나 염기는 유사한 항바이로스성 활성을 갖는 무독성 염을 형성할 수 있다. 무기산의 염의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 수소 포스페이트를 포함한다. 유기산의 염의 예는 아세테이트, 푸마레이트, 파모에이트, 아스파르테이트, 베실레이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 캄실레이트, D 및 L-락테이트, D 및 L-타르트레이트, 에실레이트, 메실레이트, 말로네이트, 오로테이트, 글루셉테이트, 메틸설페이트, 스테아레이트, 글루쿠로네이트, 2-나프실레이트, 토실레이트, 하이벤즈에이트, 니코티네이트, 이세티오네이트, 말레이트, 말리에이트, 시트레이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 에실레이트 및 파모에이트 염을 포함한다. 적합한 염에 대한 리뷰는 문헌[Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977 66:1-19] 및 문헌[G. S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50:6665]을 참조한다.
본 발명의 일 실시양태에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때 A는 A-1, A-2 또는 A-3이고, X1, X2 및 X3 중 하나는 N이고 X1, X2 및 X3의 나머지는 CR2이거나, A가 A-1인 경우 X1 및 X2는 둘다 N이고 X3은 CR2이고; Z는 N 또는 CR2이고; R1a 및 R1b는 (i) 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이거나, (ii) 이들이 부착된 탄소와 함께 C3 -7 사이클로알칸 또는 옥세탄, 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로피란을 형성하고; R2는 각각의 경우에 독립적으로 시아노, C1 -6 알킬, -OR7, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, 할로겐 또는 옥세탄이고; R3은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 아실, C1 -3 할로알칸오일, C3 -7 사이클로알킬 또는 1개의 산소 원자를 갖는 C3 -6 헤테로사이클 기이고; R4는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -OR7, C3 -7 사이클로알킬 또는 1개의 산소 원자를 갖는 C3 -6 헤테로사이클이고; R5는 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, CN 또는 C1 -3 알콕시이고; R6은 (i) C1 -10 알킬, (ii) C1 -10 할로알킬, (iii) 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, (iv) C3 -7 사이클로알킬-C1 -6 알킬, (v) [C(R8)2]0-6,OR7, (vi) C3 -7 헤테로사이클릴, 및 (vii) C3 -7 헤테로사이클릴-C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7은 각각의 경우에 독립적으로 C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬-C1 -6 알킬, 페닐-C1 -6 알킬 또는 페닐이고; R8은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고; Rb는 수소 또는 C1 -6 알킬이고; Ra는 (a) 수소, (b) 하이드록실, C1-3 알콕시 또는 NRcRd(이때 Rc 및 Rd는 (i) 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이거나, (ii) 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제티딘 고리를 형성함)로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬, (c) C3 -7 사이클로알킬, 또는 (d) O 또는 NRe(이때 Re는 수소 또는 C1 -3 알킬임)를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클이고; 상기 사이클로알킬은 각각의 경우에 독립적으로 C1 -6 알킬, 할로겐 또는 임의적으로 치환된 페닐로 임의적으로 치환되고; 상기 페닐은 각각의 경우에 독립적으로 C1 -6 알킬, 할로겐 또는 C1 -6 알콕시로 임의적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 독립적으로 할로겐 또는 C1 -6 알킬로 치환된다.
본 발명의 일 실시양태에서 화학식 I의 화합물이 제공되고, 이때 A, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, X1, X2 및 X3은 상기 본원에 정의된 바와 같다. 어구 "상기 본원에 정의된 바와 같은"은 변수를 지칭하는 경우, 발명의 내용 또는 광범위한 특허청구범위에 제공된 바와 같은 각각의 기에 대한 광범위한 정의를 참고함으로써 혼입한다. 모든 다른 실시양태에서 각각의 실시양태에 존재할 수 있고 명백히 정의되지 않은 하기 제공된 치환기는 발명의 내용에 허용된 광범위한 정의를 보유한다.
본 발명의 일 실시양태에서 A가 A-1이고, X1이 N이고, X2, X3 및 Z가 독립적으로 CR2인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 하위 실시양태에서 CR2는 CH이다(즉, A는 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일이다). 또 다른 하위 실시양태에서 A는 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일이고, R1a는 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b는 수소이고, R6은 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬이고, Ra는 수소, 또는 하이드록실, C1 -3 알콕시 또는 NRcRd(이때 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬임)로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬이다.
본 발명의 일 실시양태에서 A가 A-1이고, X2가 N이고, X1, X3 및 Z가 독립적으로 CR2인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 하위 실시양태에서 CR2는 CH이다(즉, A는 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일이다). 또 다른 하위 실시양태에서 A는 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일이고, R1a는 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b는 수소이고, R6은 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬이고, Ra는 수소, 또는 하이드록실, C1-3 알콕시 또는 NRcRd(이때 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬임)로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬이다.
본 발명의 일 실시양태에서 A가 A-1이고, X3이 N이고, X1, X2 및 Z가 독립적으로 CR2인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 하위 실시양태에서 CR2는 CH이다(즉, A는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일이다). 또 다른 하위 실시양태에서 A는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]피리딘-5-일이고, R1a는 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b는 수소이고, R6은 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬이고, Ra는 수소, 또는 하이드록실, C1-3 알콕시 또는 NRcRd(이때 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬임)로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬이다.
본 발명의 일 실시양태에서 A가 A-2이고, X1이 N이고, X2, X3 및 Z가 독립적으로 CR2인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 하위 실시양태에서 CR2는 CH이다(즉, A는 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일이다). 또 다른 실시양태에서 A는 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일이고, R1a는 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b는 수소이고, R6은 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬이고, Ra는 수소, 또는 하이드록실, C1 -3 알콕시 또는 NRcRd(이때 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬임)로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬이다.
본 발명의 일 실시양태에서 A가 A-1이고, X1이 N이고, X2, X3 및 Z가 독립적으로 CR2인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 하위 실시양태에서 CR2는 CH이다(즉, A는 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일이다). 또 다른 하위 실시양태에서 A는 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일이고, R1a는 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b는 수소이고, R6은 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬이고, Ra는 수소, 또는 하이드록실, C1 -3 알콕시 또는 NRcRd(이때 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬임)로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬이다.
본 발명의 일 실시양태에서 A가 A-1이고, X1이 N이고, X2, X3 및 Z가 독립적으로 CR2인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 하위 실시양태에서 CR2는 CH이다(즉, A는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일이다). 또 다른 하위 실시양태에서 A는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일이고, R1a는 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b는 수소이고, R6은 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬이고, Ra는 수소, 또는 하이드록실, C1 -3 알콕시 또는 NRcRd(이때 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬임)로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬이다.
본 발명의 일 실시양태에서 A가 A-4이고, X2가 N이고, X1 및 X3이 독립적으로 CR2인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 하위 실시양태에서 CR2는 CH이다(즉, A는 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일이다). 또 다른 하위 실시양태에서 A는 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일이고, R1a는 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b는 수소이고, R6은 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬이고, Ra는 수소, 또는 하이드록실, C1 -3 알콕시 또는 NRcRd(이때 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬임)로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬이다.
본 발명의 일 실시양태에서 A가 A-3이고, X2가 N이고, X1 및 X3이 독립적으로 CR2인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 하위 실시양태에서 CR2는 CH이다(즉, A는 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일이다). 일 실시양태에서 A는 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일이고, R1a는 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b는 수소이고, R6은 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬이고, Ra는 수소, 또는 하이드록실, C1 -3 알콕시 또는 NRcRd(이때 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬임)로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬이다.
본 발명의 일 실시양태에서 A가 A-2이고, X2 및 Z가 N이고, X1 및 X3이 CR2인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 하위 실시양태에서 CR2는 CH이다(즉, A는 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일이다). 또 다른 하위 실시양태에서 A는 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일이고, R1a는 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b는 수소이고, R6은 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬이고, Ra는 수소, 또는 하이드록실, C1 -3 알콕시 또는 NRcRd(이때 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬임)로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬이다.
본 발명의 일 실시양태에서 A가 A-1이고, X1 및 X2가 N이고, X3 및 Z가 독립적으로 CR2인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 하위 실시양태에서 CR2는 CH이다(즉, A는 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일이다). 또 다른 하위 실시양태에서 A는 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일이고, R1a는 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b는 수소이고, R6은 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬이고, Ra는 수소, 또는 하이드록실, C1 -3 알콕시 또는 NRcRd(이때 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬임)로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬이다.
일 실시양태에서 R1a가 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b가 수소인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서 A는 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일 또는 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일로부터 선택되고, R1a는 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b는 수소이다.
일 실시양태에서 R1a가 메틸이고, R1b가 수소이고, R1a 및 R1b가 부착된 탄소가 S 배열로 존재하는 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서 A는 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일 또는 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일로부터 선택되고, R1a는 메틸이고, R1b는 수소이고, R1a 및 R1b가 부착된 탄소는 S 배열에 존재한다.
일 실시양태에서 R1a 및 Ra가 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b가 수소인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서 A는 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일 또는 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일로부터 선택되고, R1a는 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b는 수소이고, Ra는 수소, 또는 하이드록실, C1 -3 알콕시 또는 NRcRd(이때 Rc 및 Rd는 (i) 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이거나, (ii) 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제티딘 고리를 형성함)로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬, (c) C3 -7 사이클로알킬, 또는 (d) O 또는 NRe(이때 Re는 수소 또는 C1 -3 알킬임)를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클이다.
일 실시양태에서 R1a 및 Ra가 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b가 수소인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서 A는 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일 또는 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일로부터 선택되고, R1a는 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b는 수소이고, Ra는 수소, 또는 하이드록실, C1 -3 알콕시 또는 NRcRd(이때 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬임)로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬이다.
일 실시양태에서 R1a 및 Ra가 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b가 수소인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서 A는 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일 또는 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일로부터 선택되고, R1a는 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b는 수소이고, Ra는 C3 -7 사이클로알킬이다.
일 실시양태에서 R1a 및 Ra가 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b가 수소인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서 A는 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일 또는 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일로부터 선택되고, R1a는 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b는 수소이고, Ra는 O 또는 NRe(이때 Re는 수소 또는 C1 -3 알킬임)를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클이다.
일 실시양태에서 A가 하나 이상의 할로겐, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로 치환된 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서 A는 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일 또는 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일로부터 선택되고, A는 할로겐, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로 치환된다.
일 실시양태에서 R6이 임의적으로 치환된 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서 A는 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일 또는 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일로부터 선택되고, R6은 임의적으로 치환된 사이클로알킬이다.
일 실시양태에서 R6이 하나 이상의 불소 원자로 치환된 사이클로프로필인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서 A는 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일 또는 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일로부터 선택되고, R6은 하나 이상의 불소 원자로 치환된 사이클로프로필이다.
일 실시양태에서 Ra 및 R1a가 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b가 수소이고, R6이 하나 이상의 불소 원자로 치환된 사이클로프로필인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서 A는 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일 또는 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일로부터 선택되고, R1a는 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b는 수소이고, Ra는 (a) 수소, (b) 하이드록실, C1 -3 알콕시 또는 NRcRd(이때 Rc 및 Rd는 (i) 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이거나, (ii) 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제티딘 고리를 형성함)로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬, (c) C3 -7 사이클로알킬, 또는 (d) O 또는 NRe(이때 Re는 수소 또는 C1 -3 알킬임)를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클이고, R6은 하나 이상의 불소 원자로 치환된 사이클로프로필이다.
본 발명의 일 실시양태에서 A가 A-3이고, X2가 N이고, X1 및 X3이 독립적으로 CR2이고, Ra 및 R1a가 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b가 수소이고, Ra가 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R6이 하나 이상의 불소 원자로 치환된 사이클로프로필인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 하위 실시양태에서 CR2는 CH이다(즉, A는 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일이다). 또 다른 하위 실시양태에서 R1a는 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b는 수소이고, Ra는 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R6은 하나 이상의 불소 원자로 치환된 사이클로프로필이다.
본 발명의 일 실시양태에서 A가 A-2이고, X2 및 Z가 N이고, X1 및 X3은 CR2인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 하위 실시양태에서 CR2는 CH이다(즉, A는 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일이다). 또 다른 하위 실시양태에서 A는 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일이고, R1a는 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b는 수소이고, Ra는 (a) 수소, (b) 하이드록실, C1 -3 알콕시 또는 NRcRd(이때 Rc 및 Rd는 (i) 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이거나, (ii) 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제티딘 고리를 형성함)로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬, (c) C3 -7 사이클로알킬, 또는 (d) O 또는 NRe(이때 Re는 수소 또는 C1 -3 알킬임)를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클이고, R6은 하나 이상의 불소 원자로 치환된 사이클로프로필이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 표 1의 화합물 I-1 내지 I-36으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서 표 1의 화합물 I-1 내지 I-46으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 세포를 화학식 I의 화합물로 처리함을 포함하는 세포에서 PAK1 활성을 억제하기 위한 방법이 제공되고, 이때 A, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, X1, X2 및 X3은 상기 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 세포를 화학식 I의 화합물로 처리함을 포함하는 세포에서 PAK 활성을 억제하기 위한 방법이 제공되고, 이때 A, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, X1, X2 및 X3은 상기 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 PAK 활성을 억제하기 위한 방법이 제공되고, 이때 A, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, X1, X2 및 X3은 상기 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 암 또는 과증식성 질환의 경중도를 치료하거나 개선하기 위한 방법이 제공되고, 이때 A, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, X1, X2 및 X3은 상기 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 화학식 I의 화합물 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 선종, 방광암, 뇌암, 유방암, 결장암, 표피 낭종, 여포암, 비뇨생식관의 암, 교모세포종, 호지킨병, 두경부암, 악성 간암, 각질극세포종, 신장암, 대세포암, 백혈병, 폐 선암종, 폐암, 림프성 질환, 흑색종 및 비흑색종 피부암, 골수이형성 증후군, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 난소암, 유두암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 육종, 소세포암, 고환암, 테트라암종, 갑상선암 및 미분화 암종으로 이루어진 군에서 선택된 암 또는 과증식성 질환의 경중도를 치료하거나 개선하기 위한 방법이 제공되고, 이때 A, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, X1, X2 및 X3은 상기 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 폐암, 유방암, 난소암, 방광암 및 두경부암으로 이루어진 군에서 선택된 암 또는 과증식성 질환의 경중도를 치료하거나 개선하기 위한 방법이 제공되고, 이때 A, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, X1, X2 및 X3은 상기 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 원발성 유방 선암, 편평상피 비소세포 폐암 또는 편평상피 두경부암으로 이루어진 군에서 선택된 암 또는 과증식성 질환의 경중도를 치료하거나 개선하기 위한 방법이 제공되고, 이때 A, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, X1, X2 및 X3은 상기 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 암 또는 과증식 질환을 치료하거나 개선하기 위해 사용된 하나 이상의 다른 화학치료제와 공투여함을 포함하는, 암 또는 과증식성 질환의 경중도를 치료하거나 개선하기 위한 방법이 제공되고, 이때 A, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, X1, X2 및 X3은 본원에 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 화학치료제와 공 투여함을 포함하는, 암 또는 과증식성 질환의 경중도를 치료하거나 개선하기 위한 방법이 제공되고, 이때 A, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, X1, X2 및 X3은 상기 본원에 정의된 바와 같고, 상기 화학치료제는 세포사멸 단백질의 억제제(IAP), EGFR 억제제 또는 길항제, Ras/Raf/Mek/Erk 신호화 캐스케이드의 억제제, Akt 키나아제 억제제 및 Src 키나아제 억제제로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제가 제공되고, 이때 A, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, X1, X2 및 X3은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한, 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 다양한 방법론 및 물질을 본원에 참고한다. 약리학의 일반적인 원리를 설명하는 표준 참고 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York(2001)]을 포함한다. 이러한 화합물을 제조하기 위해 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적인 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 입수가능하거나, 참조 문헌에 명시된 과정에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다. 하기 명세서 및 실시예에 참고된 물질, 시약 등은 달리 지시되지 않는 한 상업적인 공급처로부터 입수가능하다. 일반적인 합성 과정은 논문, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21]; 문헌[R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999]; 문헌[Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming(Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11]; 및 문헌[Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 기재되었고, 당업자에게 익숙할 것이다.
본원에 기재된 정의가 더해져 화학적으로 관련된 조합, 예컨대 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카본일", "알콕시알킬" 등을 형성할 수 있다. 용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"와 같이 다른 용어 뒤에서 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 명명된 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 알킬 기(상기 기재된 바와 같음)를 지칭하는 것으로 간주된다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬"은 1 또는 2개의 페닐 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 이에 따라 벤질(페닐메틸) 및 페닐에틸을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1 또는 2개의 알킬아미노 치환기를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하기 정의된 헤테로알킬 기의 부분 집합을 정의하기 위해 사용된다. 용어 -(아르)알킬은 비치환된 알킬 또는 아르알킬 기를 지칭한다. 용어(헤테로)아릴 또는 (헤트)아릴은 아릴 또는 헤테로아릴 기인 잔기를 지칭한다.
또 다른 제한 없이 본원에 사용된 용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비분지쇄 또는 분지쇄 치환된 1가 탄화수소 잔기를 나타내고, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸이다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에 사용된 "C1 -6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 구성된 알킬을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 일환형 또는 이환형 탄화수소 기, 특히 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 일환형 탄화수소 기를 나타낸다. 이환형은 공통으로 1(예를 들어, 스피로사이클) 또는 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 2개의 포화 탄소환형으로 이루어짐을 의미한다. 예를 들어, 본원에 사용된 "C3 -7 사이클로알킬"은 탄소환형 고리 중 3 내지 7개의 탄소로 구성된 사이클로알킬을 지칭한다. 일환형 사이클로알킬에 대한 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형 사이클로알킬에 대한 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬알킬"은 라디칼 R'R"-을 지칭하고, 이때 R'은 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼이고, R"은 사이클로알킬알킬 잔기의 부착점이 알킬렌 라디칼 상일 수 있는 것으로 이해되는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼이다. 사이클로알킬알킬 라디칼의 예는 비제한적으로 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸에틸을 포함한다. C3 -7 사이클로알킬-C1-3 알킬은 라디칼 R'R"을 지칭하고, 이때 R'은 C3 -7 사이클알킬이고, R"은 본원에 정의된 바와 같은 C1 -3 알킬렌이다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기를 의미하고, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같이, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소-프로필옥시, n-부틸옥시, 이소-부틸옥시, 3급-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 이의 이성질체를 포함한다. 본원에 사용된 "저급 알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시 기를 나타낸다. 본원에 사용된 "C1 -10 알콕시"는 -O-알킬을 지칭하고, 이때 알킬은 C1 -10이다.
용어 "할로알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로 원자로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들어 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸을 포함한다.
용어 "하이드록시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 또는 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함한다.
용어 "아실", "알칸오일" 또는 "알킬카본일"은 화학식 -C(O)-R의 기를 나타내고, 이때 R은 상기 정의된 바와 같은 수소 또는 알킬이다. 용어 C1 -6 아실 [또는 "알칸오일"]은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 -C(=O)R 기를 지칭한다. C1 아실 또는 "알칸오일"은 R이 H인 경우 폼일 기이고, C6 아실 기는 알킬 쇄가 비분지형인 경우 헥산오일을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "아릴카본일" 또는 "아로일"은 화학식 C(=O)R의 기를 의미하고, 이때 R은 아릴 기이고; 본원에 사용된 용어 "벤조일"은 "아릴카본일" 또는 "아로일" 기이고, 이때 R은 페닐이다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카본일" 및 "아릴옥시카본일"은 화학식 C(=O)OR의 기를 나타내고, 이때 R은 각각 알킬 또는 아릴이고, 상기 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 -OR 기를 지칭하고, 이때 R은 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬이다. 할로알콕실의 예는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시, -에톡시 또는 프로폭시, 예를 들어 3,3,3-트라이플루오로프로폭시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 플루오로메톡시 또는 트라이플루오로메톡시를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "할로알킬티오"는 -SR 기를 지칭하고, 이때 R은 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬이다.
용어 "할로알칸오일"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 알칸오일 기를 지칭한다.
용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 달리 나타내지 않는 한 1 내지 10개의 탄소 원자의 2가 포화 선형 탄화수소 라디칼(예를 들어, (CH2)n) 또는 2 내지 10개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼(예를 들어, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)을 나타낸다. "C0 -4 알킬렌"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하거나, C0의 경우, 알킬렌 라디칼은 생략된다. 메틸렌의 경우를 제외하고, 알킬렌 기의 원자가는 동일한 원자에 부착되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예는 비제한적으로 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 고리당 하나 이상의 고리 헤테로원자(N,O 또는 S(=O)0-2로부터 선택됨)를 포함하여 3 내지 8개 원자의 하나 이상의 고리, 바람직하게는 1 또는 2개의 고리로 이루어지고, 나머지 고리 원자가 탄소인 1가 포화 환형 라디칼을 나타내고, 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 탄소 원자 상일 수 있는 것으로 이해된다. 헤테로사이클릴 잔기는 달리 언급하지 않는 한 임의적으로 하이드록시, 옥소, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카본일, 아미노, 알킬아미노, 알킬설폰일, 아릴설폰일, 알킬아미노설폰일, 아릴아미노설폰일, 알킬설폰일아미도, 아릴설폰일아미도, 알킬아미노카본일, 아릴아미노카본일, 알킬카본일아미노 및 아릴카본일아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 헤테로환형 라디칼의 예는 비제한적으로 아제티딘일, 피롤리딘일, 헥사하이드로아제핀일, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이속사졸리딘일, 모폴린일, 피페라진일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 티오모폴린일, 퀴누클리딘일 및 이미다졸린일을 포함한다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 치료적 처치를 지칭하고, 이때 대상체는 목적하지 않은 생리학적 변화 또는 질환, 예컨대 암의 전이가 천천히(감소) 되는 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 유의하거나 목적한 임상 결과는 비제한적으로 증상의 경감, 질병 정도의 감소, 안정화된(즉, 악화되지 않은) 질병 상태, 질병 진행의 지연 또는 느림, 질병 상태의 개선 또는 완화, 및 검출가능하거나 검출불가능한 (부분적이거나 전체적인) 차도를 포함한다. "치료"는 또한 치료를 받지 않은 경우 기대된 생존과 비교하여 연장된 생존을 의미할 수 있다.
어구 "치료 효과량"은 (i) 특정한 질병, 상태 또는 질환을 치료하거나, (ii) 특정한 질병, 상태 또는 질환의 하나 이상의 증상을 약화시키거나, 개선시키거나, 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정한 질병, 상태 또는 질환의 하나 이상의 증상의 발병을 예방하거나 지연하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우에, 약물의 치료 효과량은 암 세포의 수를 줄이고/줄이거나; 종양 크기를 줄이고/줄이거나; 말초 기관내로 암세포 침투를 억제하고/억제하거나(즉, 어느 정도까지 늦추고 바람직하게는 멈춤); 종양 전이를 억제하고/억제하거나(즉, 어느 정도까지 늦추고 바람직하게는 멈춤); 어느 정도까지 종양 성장을 억제하고/억제하거나; 어느 정도까지 암과 관련된 하나 이상의 증상을 경감시킬 수 있다. 어느 정도까지 약물은 종래 암세포의 성장을 예방하고/하거나 죽일 수 있고, 이는 세포분열 억제제 및/또는 세포독성제일 수 있다. 암 치료를 위해, 예를 들어, 질병 진행 시간(TTP)을 산정하고/하거나 반응율(RR)을 측정함으로써 약효를 측정할 수 있다.
용어 "암" 및 "암종"은 전형적으로 비정상적인 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서 생리학적 상태를 지칭하거나 기재한다. "종양"은 하나 이상의 암종 세포를 포함한다. 암의 예는 비제한적으로 암종, 림프종, 아세포종, 육종, 및 백혈병 또는 악성 림프종을 포함한다. 상기 암의 더욱 특정한 예는 편평상피 세포암(예를 들어, 상피성 편평상피 세포암), 폐암, 예컨대 소세포 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 폐의 선암종 및 폐의 편평상피 암종, 복막의 암, 간세포암, 위장관암을 포함하는 위장암 또는 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 직장암, 대장암, 자궁경부암 또는 자궁암, 타액선암, 신장암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간암종, 항문암, 음경암, 및 두경부암을 포함한다.
"화학치료제"는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학치료제의 예는 에를로티닙(타르세바(TARCEVA: 등록상표), 제넨테크/오에스아이 팜(Genentech/OSI Pharm.)), 보르테조밉(벨케이드(VELCADE: 등록상표), 밀레니엄 팜(Millennium Pharm.)), 풀베스트란트(파슬로덱스(FASLODEX: 등록상표), 아스트라제네카(AstraZeneca)), 수니팁(수텐트(SUTENT: 등록상표), 화이자/수겐(화이자/Sugen)), 레트로졸(페마라(FEMARA: 등록상표), 노바티스(Novartis)), 이마티닙 메실레이트(글리벡(GLEEVEC: 등록상표), 노바티스), 피나수네이트(바탈라닙(VATALANIB: 등록상표), 노바티스), 옥살리플라틴(엘록사틴(ELOXATIN: 등록상표), 사노피(Sanofi)), 5-FU(5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신(시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE: 등록상표), 와이어쓰(Wyeth)), 라파티닙((TYKERB: 등록상표), GSK572016, 글락소 스미쓰 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파밉(SCH 66336), 소라페닙(넥사바르(NEXAVAR: 등록상표), 바이어 랩스(Bayer Labs)), 게피티닙(이레싸(IRESSA: 등록상표), 아스트라제네카), AG1478, 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 사이톡산(CYTOXAN: 등록상표) 사이클로포스파미드; 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카보퀴온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민 및 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포아미드, 트라이에틸렌티오포스포아미드 및 트라이메틸로멜라민; 아세토게닌(특히 불라탁신 및 불라탁신온); 캄프토테신(토포테칸 합성 유사체 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체 포함); 크립토사이신(특히 크립토사이신 1 및 크립토사이신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰기스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로마파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비신, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조톡신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라닌무스틴; 항생물질, 예컨대 에네다인 항생물질(예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 γ1I 및 칼리케아미신 ω1I(문헌[Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186]); 다이네미신, 예컨대 다이네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 및 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 에네다이인 항균성 발색단), 아클라시노마이신, 악티오마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티오마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 클로모마이시니스, 닥티오마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN: 등록상표)(독소루비신), 모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 퀼라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트라이메트렉세이트; 푸린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 사이카라빈, 다이데옥시우리딘, 독시플우리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트라이로스탄; 폴산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비스안트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 다이아지퀴온; 엘포미틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 마이탄시노이드, 예컨대 마이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미토잔트론; 모피담놀; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소잔트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진(피에스케이(PSK: 등록상표); 폴리사카라이드 복합체(제이에이치에스 내츄랄 프로덕츠(JHS Natural Products), 미국 오레곤주 유진 소재); 라조잔; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라이아지퀴온; 2,2',2''-트라이클로로트라이에틸아민; 트라이코테센(특히 T-2 톡신, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드(Ara-C); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, 탁솔(TAXOL)(파클리탁셀; 브리스톨-마이어스 스퀴브 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 미국 뉴저지주 프린스톤 소재), 아브라잔(ABRAXANE: 등록상표)(크레모포르 무함유), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형(아메리칸 파카슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 미국 일리노이주 샴버그 소재), 및 탁소테레(TAXOTERE: 등록상표)(도세탁셀, 독세탁셀; 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis); 클로람부실; 겜자르(GEMZAR: 등록상표)(겜시타빈); 6-티오구아닌; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토잔트론; 빈크리스틴; 나벨빈(NAVELBINE: 등록상표)(비노렐빈); 노바트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈(젤로다(XELODA: 등록상표)); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라아제 억제제 RFS 2000; 다이플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 레틴산; 및 상기 중 임의의 약학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체를 포함한다.
또한 "화학치료제"의 정의는 (i) 종양에서 호르몬 작용을 조절하거나 억제하기 위해 작용하는 항호르몬제, 예컨대 항에스트로겐 및 선택적인 에스트로겐 수용체 조절인자(SERM), 예를 들어, 타목시펜(놀바덱스(NOLVADEX: 등록상표) 포함; 타목시펜 시트레이트), 라록시펜, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트라이옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 온나프리스톤, 및 파레스톤(FARESTON: 등록상표)(토레미핀 시트레이트); (ii) 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타아제를 억제하는 아로마타아제 억제제, 예컨대, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가스(MEGASE: 등록상표)(메게스트롤 아세테이트), 아로마신(AROMASIN: 등록상표)(엑세메스탄; 화이자), 포르메스타니, 파드로졸, 리비솔(RIVISOR: 등록상표)(보로졸), 페마라(등록상표)(레트로졸; 노바티스), 및 아리미덱스(ARIMIDEX: 등록상표)(아나스트로졸; 아스트라제네카); (iii) 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프로리드, 및 고세렐린; 및 트록사시타빈(1,3-다이옥솔란 뉴클레오시드 사이토신 유사체); (iv) 단백질 키나아제 억제제; (v) 지질 키나아제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식에 연루된 신호 경로에서 유전자 발현을 억제하는 것, 예컨대, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제(예를 들어, 안지오자임(ANGIOZYME: 등록상표)) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예컨대 유전자 치료 백신, 예를 들어, 알로벡틴(ALLOVECTIN: 등록상표), 류벡틴(LEUVECTIN: 등록상표), 및 박시드(VAXID: 등록상표); 프로류신(PROLEUKIN: 등록상표), rIL-2; 토포이소머라아제 1 억제제, 예컨대 루르토테칸(LURTOTECAN: 등록상표); 아바레릭스(ABARELIX: 등록상표) rmRH; (ix) 항혈관형성제, 예컨대 베바시주맙(아바스틴(AVASTIN: 등록상표)), 제넨테크); 및 (x) 상기 중 임의의 약학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체를 포함한다.
하기 명칭이 본 명세서에서 사용된다: (i) 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, (ii) 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일, (iii) 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, (iv) 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일, (v) 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일, (vi) 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, (vii) 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일), (viii) 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일, (ix) 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일, 또는 (x) 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일.
Figure pct00008
통상적으로 사용된 약어는 다음을 포함한다: 아세틸(Ac), 수성(aq.), 대기(Atm), 3급-부톡시카본일(Boc), 다이-3급-부틸 피로카보네이트 또는 boc 무수물(BOC2O), 벤질(Bn), 벤조트라이아졸-1-일옥시-트리스-(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 부틸(Bu), 벤조일(Bz), 화학 초록 등록 번호(CASRN), 벤질옥시카본일(CBZ 또는 Z), 카본일 이미다졸(CDI), 다이벤질리덴아세톤(DBA), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이-이소-프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 다이-이소-부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아미드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터(EEDQ), 다이에틸 에터(Et2O), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 이소-프로판올(IPA), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO2-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토니트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 3급-부틸 에터(MTBE), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 석유 에터(pet 에터, 즉, 탄화수소), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 이소-프로필(i-Pr), 평방 인치당 파운드(psi), 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP), 피리딘(pyr), 실온(rt 또는 RT), 포화(satd.), 3급-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et3N), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 박막 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로푸란(THF), 테트라메틸에틸렌다이아민(TMEDA), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸(SEM), p-톨루엔설폰산 일수화물(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), N-우레탄-N-카복시무수물(UNCA). 접두사 노말(n), 이소(i-), 2급(sec-), 3급(tert- 또는 -t) 및 네오-를 포함하는 통상적인 명명법은 알킬 잔기로 사용된 경우 이의 통상적인 의미를 갖는다(문헌[J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.]).
본 발명의 범주내의 대표적인 화합물의 예는 하기 표에 제공된다. 하기의 이러한 실시예 및 제조예는 당업자가 더욱 명백하게 이해하고 본 발명의 실시하도록 제공된다. 이는 본 발명의 범주를 제한하도록 간주되지 않아야 하고, 단지 이를 예시하고 나타낸다.
도시된 구조와 주어진 구조의 명칭이 불일치한 경우, 도시된 구조에 더 많은 가중치를 부여하여야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학을 예를 들어, 굵은선 또는 파선으로 나타내지 않은 경우, 구조 또는 구조의 일부는 이의 모든 입체이성질체를 혼입하는 것으로 해석되어야 한다. 하기 번호 체계가 본원에 사용된다:
[화학식 I]
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017

본 발명의 화합물은 하기에 나타내고 기재된 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물을 제조하기 위해 사용된 출발 물질 및 시약은 통상적으로 상업적인 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니로부터 입수가능하거나, 예컨대 참조 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21]; 문헌[R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999]; 문헌[Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming(Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11]; 및 문헌[Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 명시된 과정에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법을 예시하고, 이러한 합성 반응식에 대하여 다양하게 변경될 수 있고 본원에 함유된 개시내용을 참조하여 당업자에게 제안될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요한 경우, 비제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하는 통상적인 기법을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다. 상기 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이타를 포함하는 통상적인 방식을 사용하여 특징될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 바람직하게는 불활성 대기하에 대기압에서 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 통상적으로는 약 실온(상온), 또는 약 20℃의 반응 온도에서 수행된다.
하기 반응식 중 일부 화합물은 일반화된 치환기로 도시되지만, 당업자는 R 기의 특징이 본 발명에서 시험된 다양한 화합물을 수득하도록 변할 수 있음을 즉시 인지할 것이다. 더욱이, 반응 조건은 예시적이고 다른 조건은 널리 공지되어 있다. 하기 실시예의 반응 순서는 특허청구범위에 명시된 바와 같은 본 발명의 범주를 제한하는 것을 의미하지 않는다.
[반응식 A]
Figure pct00018
본 발명의 화합물을 적합하게 치환된 피라졸 1-A 및 적합하게 치환된 2,4-다이클로로피리미딘 2-A를 응축하는 단계를 포함하는 2 단계 과정에 의해 조립할 수 있고, 이는 더욱 반응성인 4-클로로 치환기를 치환하여 피리미딘 3-A를 수득하고, 이후에 적합한 아민 4-A로 응축하여 본 발명의 다이아미노 피리미딘 5-A를 수득한다.
유기 용매 중에서 염기의 존재하에 반응을 개시하기에 충분한 온도에서 화합물 1-A 및 2-A를 접촉함으로써 단계 1을 수행한다. 전형적인 염기는 3차 아민, 예컨대 DIPEA, TEA, DABCO를 포함하고 전형적인 용매는 EtOH 또는 DMSO를 포함한다. 50 내지 100℃의 온도 및 종종 50 내지 70℃의 온도가 허용되는 반응 속도를 유지하기 위해 충분하다. 화합물 C-4에서 아민의 도입은 고리를 후속 치환에 탈활성화함으로써, 단일 치환이 용이하게 달성된다. 따라서, 더 높은 비등 용매, 예컨대 n-BuOH 또는 이소프로판올의 사용을 제외한 유사한 조건하에 수행하여 화합물 4-A를 도입하고 반응을 열 또는 마이크로파 열 공급원을 사용하여 더 높은 온도에서 실행한다. A-4 중 아미노 기에 관한 입체 장애가 또한 허용되는 반응 속도를 달성하기 위해 140℃까지의 온도를 필요로 할 수 있는 반응을 추가로 억제할 수 있다. 당업자는 보호기를 A-4 내로 혼입하여 잠재적으로 경쟁 친핵성 부위를 차단할 필요가 있거나 유리할 수 있음을 인지할 수 있고, 이러한 경우 후속 단계는 보호기를 제거할 것이다.
[반응식 B]
Figure pct00019
B-3을 EtOH 중 환류 온도에서 하이드라진 및 3-사이클로프로필-3-옥소프로판니트릴 유도체 B-2를 접촉하여 5-치환된 아미노-피라졸 제조할 수 있다. 아세토니트릴을 탈보호하고 생성된 짝 염기를 아실 클로라이드 B-1b, 에스터 B-1c 또는 메톡시메틸아민 B-1d일 수 있는 아실 등가물로 응축함으로써 시아노케톤 화합물을 제조할 수 있다. 니트릴의 탈보호를 다양한 강 염기, 예를 들어, n-BuLi/THF/-65℃, LiHMDS/THF/-65℃, NaH/다이옥산/RT, 칼륨 아밀옥사이드/THF/RT로 편리하게 수행할 수 있다. 에스터 및 메톡시메틸아미드를 잘 확립된 임의의 프로토콜을 사용하여 제조한다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용된 아자-인돌은 4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(CASRN 60290-21-3), 4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(CASRN 1188313-15-6), 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(CASRN 55052-28-3), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(CASRN 3680-69-1), 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(CASRN 183208-35-7), 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(CASRN 866546-07-8), 5-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(CASRN 1000341-51-4) 및 2-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(CASRN 1119280-66-8)을 포함한다. 아미노메틸 치환의 도입(단계 1)은 시아나이드에 의한 할로겐의 팔라듐-촉매화된 치환에 의해 수행될 수 있다(문헌[P. Anbarasan et al., "Recent developments and perspectives in palladium-catalyzed cyanation of aryl halides: synthesis of benzonitriles", Chem. Soc. Rev., 2011 40:5049-5067]; 문헌[P.E. Maligres et al., "A highly catalystic robust palladium catalyzed cyanation of aryl bromides", Tetrahedron Lett. 1999 40:8193-8195]). 니트릴의 환원(단계 2)을 통상의 조건하에 수행할 수 있다.
[반응식 C]
Figure pct00020
다르게는, 스틸 커플링(단계 3)을 사용하여 할라이드를 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탄난으로 치환하여 상응하는 아실 유도체 C-2를 수득한다. 스틸 교차-커플링 반응은 아릴 또는 비닐 스탄난을 아릴 또는 비닐 할라이드 또는 -설폰일옥시 화합물과 팔라듐-촉매된 커플링시킨다(문헌[J. K. Stille Angew. Chem. Int. Ed. 1986 25:508-524]; 문헌[A. F. Littke andd G. C. Fu Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38:2411-2413]). Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 및 Pd2(dba)3을 포함하는 시판중인 Pd 시약을 사용할 수 있다. 포스핀 리간드는 팔라듐 촉매의 성분이 아닌 경우 유용한 속도 촉진제이다. 비교적 불량한 전자-기부 리간드가 가장 큰 가속도를 제공하는 경향이 있다(문헌[V. Farina and B. Krishnan, J. Am. Chem. Soc. 1991 113:9585-9595]). CuI를 포함하는 첨가제가 혼입되어 가속도를 제공하였다(문헌[V. Farina et al., J. Org. Chem. 1994 59:5905-5911]). 상기 반응을 전형적으로 반양성자성 용매 중 고온에서 실행한다.
화합물 C-2의 환원성 아미노화(단계 4 및 5) 또는 상응하는 옥심의 Zn-촉매화된 환원반응 후 필요한 경우 이후에 임의적인 탈보호하에 의해 라세믹 아민 C-3을 수득한다. 환원성 아미노화를, 복합 금속 하이드라이드, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 아연 보로하이드라이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 보란/피리딘의 존재하에 아민 및 카본일 화합물을 편리하게 pH 1 내지 7에서 또는 수소화 촉매의 존재하에, 예를 들어, 챠콜 상 팔라듐의 존재하에, 1 내지 5 bar의 수소 대기에서, 바람직하게는 20℃ 내지 사용된 용매의 비등 온도에서 수소와 혼합하여 바람직하게 수행한다. 다르게는, 키랄 아민(C-5)을 키랄 N-3급-부틸설핀일 이민(C-4)에 아릴 그리나르 또는 아릴리튬 시약을 첨가한 후 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다(단계 6 내지 8)(문헌[D. A. Cogan et al., Tetrahedron 1999 55:8883-8904).
당업자는 보호기를 사용하여 인돌 NH 양성자를 차폐하기 위한 방책을 때때로 인지할 것이다. 사용되고 있는 전형적인 보호기는 Boc 기 및 연관된 카바메이트 및 톨루엔설폰아미드를 포함한다.
[반응식 D]
Figure pct00021
5-브로모-3,4-다이아미노피리딘을 트라이에틸 오르토아세테이트로 환화하여 화합물 D-2를 수득함으로써 아미노메틸 벤즈이미다졸을 제조한다. 아미노 보호를 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드로 수행하고, 이를 팔라듐-촉매화된 시안화(단계 3) 및 촉매 수소화(단계 4)를 이용하여 이성질체 혼합물 SEM-보호된 아민을 수득한다.
실시예 357의 PAK1 억제 분석을 사용하여 화학식 I의 화합물의 PAK 활성의 측정을 수행하였다. PAK1 분석 중 예식적인 화합물의 효능을 기록하였다(실시예 37). 실시예 I-1 내지 I-36의 PAK 결합 활성의 범위는 1 nM(나노몰) 미만 내지 약 10 μM(마이크로몰)이었다. 하향 신호 상에서 PAK 억제제의 효과를 측정하기 위해 세포계 기계 분석(실시예 38)을 사용하였다. 이러한 분석에 대한 대표적인 값을 실시예 37의 표 2에서 발견할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 치료 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제, 및 상기 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다. 일 예에서, 목적한 순도를 갖는 화학식 I의 화합물은 생리적으로 허용되는 담체, 즉, 상온에서 및 적합한 pH에서 복용 형태 내의 복용량 및 사용된 농도에서 수용체에게 비독성인 담체로 혼합함으로써 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 특정한 용도 및 화합물의 농도에 따르지만, 전형적으로 약 3 내지 약 8 중 어느 범위이다. 일 예에서, 화학식 I의 화합물은 아세테이트 완충액(pH 5)에서 제형화된다. 또 다른 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 멸균된다. 화합물은 예를 들어, 고체로서 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의료 실시와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 용어 "치료 효과량"은 대상체에 투여된 경우, (i) 특정한 질병, 상태 또는 질환을 치료하거나 예방하거나, (ii) 특정한 질병, 상태 또는 질환의 하나 이상의 증상을 약화하거나, 완화하거나 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정한 질병, 상태 또는 질환의 하나 이상의 증상의 발명을 예방하거나 지연하는, 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. 치료 효과량은 치료되는 특정한 질환, 질환의 경중도, 치료되는 특정한 환자, 개별적인 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 약물의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴 및 의료진에게 공지된 다른 인자에 따라 다를 수 있다.
용어 질병 상태의 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질병 상태를 억제하는, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상적 증상의 발달을 막거나, (2) 질병 상태를 완화하는, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상적 증상의 일시적인 또는 영구적인 퇴행을 야기함을 포함한다.
적용하기 위한 약학 조성물 (또는 제형)은 약물을 투여하기 위해 사용된 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 통상적으로, 분포를 위한 제품은 약학 제형이 적합한 형태로 이에 증착된 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예컨대 병(플라스틱 및 유리), 샤쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등의 물질을 포함한다. 용기는 또한 포장된 내용물에 대해 무분별한 접근을 막기 위한 수정 불가능한 집합체를 포함할 수 있다. 또한, 용기는 용기의 내용물을 설명하는 용기에 증착된 라벨을 갖는다. 라벨은 또한 적합한 경고를 포함할 수 있다.
서방형 제제를 제조할 수 있다. 서방형 제제의 적합한 예는 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하고, 상기 매트릭스는 성형 제품의 형태, 예를 들어 필름, 또는 마이크로캡슐이다. 서방형 매트릭스의 예는 폴리에스터, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락티드, L-글루탐산 및 γ-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 디포트(LUPRON DEPOT: 상표)(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 굿어된 주입가능한 미소구체), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.
인간 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 복용량은 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg의 범위일 수 있다. 전형적인 복용량은 약 1 mg 내지 약 300 mg의 화합물이다. 복용량은 특정한 화합물의 흡수, 분포, 물질대사 및 배설을 포함하는 약동학 및 약역학 특성에 따라 하루에 한번(QID), 하루에 2번(BID), 또는 더욱 빈번하게 투여될 수 있다. 또한, 독성 인자는 복용량 및 투여 양생법에 영향을 끼칠 수 있다. 경구로 투여된 경우, 알약, 캡슐 또는 정제는 특정 시간 동안 매일 또는 덜 빈번하게 섭취될 수 있다. 양생법은 다수의 치료 주기 동안 반복될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 방식, 예컨대 경구, 국소(입속 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척추강내, 경막외 및 비강내 투여될 수 있고, 국소 치료가 필요한 경우 병소 내 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어, 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 겔, 유화액, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제의 통상적인 성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 증량제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세하게 기재되어 있다. 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 향미제, 방향제, 희석제 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 제시를 제공하고 약학 생성물(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제가 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정한 복합 실리케이트, 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 추가적으로, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석이 종종 정제 공정에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 따라서, 바람직한 물질은 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르(elixir)가 경구 투여에 바람직한 경우, 이의 활성 화합물은 다양한 감미료 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료와 조합될 수 있고, 필요한 경우 유화제 또는 현탁제는 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합과 함께 조합될 수 있다.
적합한 경구 복용 형태의 예는 약 9 내지 30 mg의 무수 락토스, 약 5 내지 40 mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30, 및 약 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트화 혼합된 약 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg 또는 500 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제이다. 분말 성분이 먼저 함께 혼합되고 이어서 PVP의 용액과 혼합된다. 생성된 조성물을 통상적인 기기를 사용하여 건조하고, 과립화하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 정제 형태로 압축할 수 있다. 분무 제형의 예는 필요한 경우 예를 들어 5 내지 400 mg의 본 발명의 화합물을 적합한 완충액, 예를 들어 포스페이트 완충액에 용해하고, 긴장제, 예를 들어 상기 나트륨 클로라이드 염을 첨가하여 제조할 수 있다. 용액을 예를 들어 0.2 ㎛ 필터를 사용하여 여과하여 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
일 실시양태에서, 약학 조성물은 또한 하나 이상의 추가 항증식제를 포함한다.
따라서, 일 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 추가 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물과 함께 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 활성 성분을 이의 수의학 담체와 함께 포함하는 수의학 조성물을 제공한다. 수의학 담체는 조성물을 투여하기 위한 목적에 유용한 물질이고, 그렇지 않으면 불활성이거나 수의학에서 허용되고 활성 성분과 혼화성인 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 이러한 수의학 조성물은 비경구, 경구 또는 임의의 다른 목적 경로로 투여될 수 있다.
조합 치료
화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 질병 또는 질환, 예컨대 과증식성 질환(예를 들어, 암)의 치료를 위해 단독으로 또는 다른 치료제와 조합으로 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 항과증식성 특징을 갖거나 과증식성 질환(예를 들어, 암)의 치료에 유용한 제 2 화합물과 함께 약학 조합 제형으로 혼합되거나, 조합 치료과 같은 양생법으로 복용된다. 약학 조합 제형의 제 2 화합물 또는 복용 양생법은 바람직하게는 이들이 서로에게 악영향을 끼치지 않도록 화합식 I의 화합물에 상보적인 활성을 갖는다. 조합 치료는 "상승효과"를 제공할 수 있고 "상승작용"을 증명할 수 있는바, 즉, 효과는 함께 사용된 활성 성분이 더 큰 경우 개별적으로 화합물을 사용하여 야기하는 효과의 합보다 더 큰 효과를 달성한다.
조합 치료는 동시에 또는 순차적인 양생법으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여된 경우, 조합물은 2개 이상의 투여물로 투여될 수 있다. 조합 투여는 개별적인 제형 또는 단일 약학 제형을 사용하는 공투여, 및 임의의 순서로 연속 투여를 포함하고, 이는 바람직하게는 2개 (또는 모든) 활성 시약이 이의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 기간이다.
임의의 상기 공투여된 시약에 대한 적합한 복용량은 현재 사용되는 것이고 신규하게 확인된 시약 및 다른 화학치료제 또는 치료의 조합된 작용(상승작용)으로 인해 낮아질 수 있다.
따라서 본 발명에 따른 조합 치료는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 입체이성질체, 위치이성질체, 호변이성질체, 대사물질, 또는 약학적으로 허용되는 염의 투여 및 하나 이상의 다른 암 치료 방법의 사용을 포함한다. 화학식 I의 화합물 및 다른 치료 활성 화학치료제의 양 및 상대적인 투여 시간은 목적한 조합 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 상기 기재된 질병 및 질환의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제품 또는 "키트"가 제공된다. 일 실시양태에서, 키트는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 용기를 포함한다. 키트는 용기 상에 또는 용기와 관련된 라벨 또는 포장 삽입물을 포함할 수 있다. 용어 "포장 삽입물"은 치료 생성물의 상업적인 포장에 통상적으로 포함된 설명서를 지칭하기 위해 사용되고, 이는 약에 관한 설명서, 용법, 복용량, 투여, 사용금지사유 및/또는 상기 치료 생성물의 사용에 관한 경고를 함유한다. 적합한 용기는 예를 들어, 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 용기는 질환을 치료하는데 효과적인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제형을 보유할 수 있고, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들어, 용기는 피하 주입 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있다). 조성물 중 하나 이상의 활성제는 화학식 I의 화합물이다. 다르게는, 또는 추가적으로, 제품은 약학적 희석제, 예컨대 주사용 세균발육억제용수(BWFI), 포스페이트-완충된 염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제 2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이는 상업적인 사용자 관점으로부터 바람직한 다른 물질, 예컨대 다른 완충제, 희석제, 충전제, 바늘 및 주사기를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서 키트는 화학식 I의 화합물의 고체 경구 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐의 전달에 적합하다. 상기 키트는 다수의 단위 복용량을 포함할 수 있다. 상기 키트의 예는 "블리스터 팩"(blister pack)이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 널리 공지되어 있고 약학 단위 복용량 형태의 포장을 위해 광범위하게 사용된다.
일 실시양태에 따라, 키트는 (a) 이에 함유된 화학식 I의 화합물을 갖는 제 1 용기; 및 임의적으로 (b) 이에 함유된 제 2 약학 제형을 갖는 제 2 용기를 포함할 수 있고, 이때 제 2 약학 제형은 항과증식성 활성을 갖는 제 2 화합물을 포함한다. 다르게는, 또는 추가적으로, 키트는 약학적으로 허용되는 완충액, 예컨대 주사용 세균발육억제용수(BWFI), 포스페이트-완충된 염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제 3 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이는 상업적인 사용자 관점으로부터 바람직한 다른 물질, 예컨대 다른 완충제, 희석제, 충전제, 바늘 및 주사기를 추가로 포함할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 범주내의 화합물의 제조 및 생물학적 평가를 예시한다. 하기 제공된 이러한 실시예 및 제조예는 당업자가 더욱 명백히 이해하도록 할 수 있게 하고 본 발명을 실시한다. 실시예 및 제조예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 간주되지 않고 단지 이의 예시적이고 대표적인 것으로 간주되어야 한다.
참조 실시예 1
2-클로로-N-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-아민(20)
오버헤드 교반기 및 환류 응축기가 장착된 건조된 5 L 3목 환저 플라스크를 무수 DMSO(2300 mL) 중 2,4-다이클로로피리미딘(250 g, 1.68 mol)의 용액으로 채웠다. 3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-아민(227.4 g, 1.85 mol) 및 DIPEA(438 mL, 2.52 mol)를 연속하여 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 16 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 빙수에 부었다. 침전된 황색 고체를 진공 여과로 수집하고, 물 및 1.5 N HCl(3 x 1 L)로 세척하고 최종적으로 물(4 x 500 mL)로 세척하였다. 침전물을 공기 흡입으로 밤새 건조하여 황색 고체로서 화합물 20(320 g, 81%)을 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.19(s, 1H), 10.29(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.0(br s, 1H), 6.0(br s, 1H), 1.85-1.92(m, 1H), 0.91-0.95(m, 2H), 0.7(m, 2H); MS(ESI+) m/z: 236 [M+1]+.
참조 실시예 2
2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-4-아민
2,4-다이클로로피리미딘 대신에 2,4-다이클로로-5-플루오로-피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 참조 실시예 1의 제조와 유사한 방법을 사용하여 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-4-아민을 제조하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 125℃): δ 12.28(s, 1H), 10.38(s, 1H), 8.24(s, 1H), 6.27(s, 1H), 1.94-1.89(m, 1H), 0.95-0.93(m, 2H), 0.71-0.69(m, 2H); MS(ESI+) m/z: 254.1 [M+1]+.
참조 실시예 3
2- 클로로 -N-(5-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-4-아민
단계 1: DCM(500 mL) 중 3-옥소사이클로부탄카복실산(20.0 g, 175.3 mmol)의 용액에 포화 수성 NaHCO3(293 mL), 테트라부틸 암모늄 브로마이드(75.3 g, 227.9 mmol) 및 4-메톡시벤질 클로라이드(33.0 g, 210.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 물로 희석하고 DCM(2 x 250 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에터/EtOAc(8:1)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 4-메톡시벤질 3-옥소사이클로부탄카복실레이트(15.2 g, 37%)를 수득하였다.
단계 2: DCM(300 mL) 중 4-메톡시벤질 3-옥소사이클로부탄카복실레이트(15.2 g, 64.9 mmol)의 용액에 DAST(20.9 g, 130 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 5% 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM(300 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물(200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에터/EtOAc(10:1)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 4-메톡시벤질 3,3-다이플루오로사이클로부탄카복실레이트(14.0 g, 84%)를 수득하였다.
단계 3: 다이옥산(200 mL) 중 NaH(2.85 g, 71.1 mmol)의 용액에 MeCN(2.92 g, 71.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 이어서 다이옥산(100 mL) 중 4-메톡시벤질 3,3-다이플루오로사이클로부탄카복실레이트(14.0 g, 54.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열한 후, 반응 혼합물을 물(400 mL)에 붓고 이어서 EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 3 N HCl을 사용하여 수층의 pH를 7로 조정하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 조질 3-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-3-옥소프로판니트릴(13.5 g)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: EtOH(250 mL) 중 3-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-3-옥소프로판니트릴(12.5 g, 78.6 mmol)의 용액에 하이드라진 하이드레이트(5.9 g, 117.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, 잔사를 EtOAc(500 mL)에서 재용해하고 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고 합한 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 5-(3,3-다이플루오로-사이클로부틸)-1H-피라졸-3-일아민(3.46 g, 39%)을 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.20(br s, 1 H), 5.23(s, 1 H), 4.65(br s, 2 H), 3.16-3.13(m, 1H), 2.88-2.84(m, 2H), 2.64-2.57(m, 2H); MS(ESI+) m/z: 174 [M+1]+.
단계 5: 3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-아민 대신에 5-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-1H-피라졸-3-아민을 사용한 것을 제외하고, 참조 실시예 1의 제조와 유사한 방법을 사용하여 2-클로로-N-(5-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 제조하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43(s, 1H), 10.40(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.20(br s, 1H), 6.20(br s, 1H), 3.43-3.35(m, 1H), 3.20-2.85(m, 2H), 2.75-2.72(m, 2H); MS(ESI+) m/z: 286 [M+1]+.
참조 실시예 4 및 5
2-클로로-N-(5-((1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(22) 및 2- 클로로 -N-(5-((1S,2S)-2- 플루오로사이클로프로필 )-1H- 피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(24)
Figure pct00022
단계 1: 무수 THF(130 mL) 중 MeCN(7.28 mL, 139 mmol)의 용액에 -78℃에서 N2 하에 헥산(58 mL, 139 mmol) 중 n-부틸리튬(2.4 mol/L)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 시스-에틸-2-플루오로사이클로-프로판카복실레이트(1.5 g, 87.0 mmol)를 -78℃에서 온도를 유지하는 동안 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하고, 50% 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 급랭하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 적색 오일로서 조질 시스-3-(2-플루오로사이클로프로필)-3-옥소프로판니트릴(7.7 g)을 수득하였다. 조질 시스-3-(2-플루오로- 사이클로프로필)-3-옥소프로판니트릴을 EtOH(130 mL)에 용해하고 하이드라진(8.45 mL, 261 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하고 이어서 진공에서 농축하였다. 생성된 주황색 고체를 DCM(약 50 mL)으로 마쇄하였다. 침전물을 여과하고, DCM으로 헹구고, 진공에서 건조하여 황갈색 고체로서 시스-5-(2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-아민(7.48 g, 60.9%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18(br s, 1H), 5.16(s, 1H), 4.81(ddd, J = 66.3, 9.5, 5.2 Hz, 1H), 4.46(br s, 2H), 1.99-1.81(m, 1H), 1.23-1.02(m, 2H).
단계 2: 3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-아민 대신에 시스-5-(2-플루오로사이클로-프로필)-1H-피라졸-3-아민을 사용한 것을 제외하고, 참조 실시예 1의 제조와 유사한 방법을 사용하여 라세믹 시스-2-클로로-N-[5-(2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민을 제조하고, 조질 생성물을 키랄 SFC 크로마토그래피로 용해하여 하기 화합물을 수득하였다:
피크 1: 2-클로로-N-(5-((1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(1.31 g , 33.4%); MS(ESI+) m/z: 254 [M+1]+.
피크 2: 2-클로로-N-(5-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(1.43 g, 36.5%); MS(ESI+) m/z: 254 [M+1]+.
단결정 X-선 회절로 절대 입체화학을 측정하였다.
참조 실시예 6 및 7
2-클로로-N-(5-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(26) 및 2-클로로-N-(5-((1S,2R)-2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(28)
Figure pct00023
시스-에틸-2-플루오로-사이클로프로판카복실레이트 대신에 트랜스-에틸-2-플루오로사이클로-프로판카복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 참조 실시예 4와 유사한 방법을 사용하여 라세믹 트랜스-2-클로로-N-[5-(2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민을 제조하였다. 하기 키랄 SFC 용해도를 수득하였다:
피크 1: 2-클로로-N-(5-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민; MS(ESI+) m/z: 254 [M+1]+.
피크 2: 2-클로로-N-(5-((1S,2R)-2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민; MS(ESI+) m/z: 254 [M+1]+.
단결정 X-선 회절로 절대 입체화학을 측정하였다.
참조 실시예 8
(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)메탄아민
Figure pct00024
단계 1: DMF(20 mL) 중 4-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(320 mg, 1.62 mmol), Pd(dppf)Cl2(131 mg, 0.179 mmol), 아연 시아나이드(190 mg, 1.62 mmol) 및 아연 분말(21 mg, 0.324 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 H2O(100 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고 조질 잔사를 석유 에터/EtOAc(1:1)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-카보니트릴(232 mg, 99.8%)을 수득하였다: MS(ESI) m/z: 144.2 [M+1] +.
단계 2: 암모니아/MeOH(7 N, 40 mL)의 용액 중 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-카보니트릴(232 mg, 1.62 mmol) 및 레이니 니켈(200 mg)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 습윤 케이크를 MeOH(3 x 10 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 황색 고체로서 (1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)메탄아민(236 mg, 99.0%)을 수득하였다: MS(ESI) m/z: 148.3 [M+1] +.
참조 실시예 9
(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄아민
Figure pct00025
참조 실시예 8의 단계 2에 기재된 과정에 따라, 출발 물질로서 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-카보니트릴 대신에 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카보니트릴을 사용하여 (1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-4-일)메탄아민을 제조하였다: MS(ESI) m/z: 148.1 [M+1] +.
참조 실시예 10
1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -4-일) 메탄아민
Figure pct00026
단계 1: 질소 하에 NMP(30 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(500 mg, 3.28 mmol), 아연 시아나이드(422 mg, 3.61mmol), Pd2(dba)3(600 mg, 0.656 mmol), dppf(729 mg, 1.312 mmol) 및 Zn 분말(21 mg, 0.328 mmol)의 혼합물을 120℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물(150 mL)에 붓고, DCM(3 X 50 mL)으로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 잔사를 용리 용매로서 석유 에터:EtOAc(1:1)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-카보니트릴(150 mg, 32%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 144.3 [M+1] +.
단계 2: 참조 실시예 8의 단계 2에 기재된 과정에 따라, 출발 물질로서 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-카보니트릴 대신에 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-카보니트릴을 사용하여 (1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)메탄아민을 제조하였다; MS(ESI) m/z: 148.2 [M+1] +.
참조 실시예 11
(±)-1-(1-토실-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -4-일) 에탄아민
Figure pct00027
단계 1: NMP(20 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(1.0 g, 6.58 mmol), Pd(PPh3)4(763 mg, 0.66 mmol) 및 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탄난(2.61 g, 7.23 mmol)의 혼합물을 N2 하에 140℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl 용액(2 N, 150 mL)에 붓고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, DCM(50 mL x 3)으로 세척하였다. 수층을 NaHCO3(고체)을 사용하여 pH 8로 조정하고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하고, 감압 하에 농축하여 황색 고체로서 1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)에탄온(680 mg, 64.6%)을 수득하였다: MS(ESI) m/z: 161.1 [M+1]+.
단계 2: 무수 THF(40 mL) 중 1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)에탄온(680 mg, 4.25 mmol)의 혼합물에 NaH(미네랄 오일 중 60%, 204 mg, 5.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 4-메틸벤젠-1-설폰일 클로라이드(850 mg, 4.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고 감압 하에 농축하여 황색 고체로서 1-(1-토실-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)에탄온(1.32 g, 98.9%)을 수득하였다: MS(ESI) m/z: 315.2 [M+1]+.
단계 3: MeOH(50 mL) 중 1-(1-토실-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)에탄온(1.32 g, 4.2 mmol)의 혼합물에 실온에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드(877 mg, 12.61 mmol)를 첨가한 후 NaOAc(3.45 g, 42.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 감압 하에 농축하였다. 물(100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축하여 황색 고체로서 1-(1-토실-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)에탄온 옥심(1.35 g, 97.6%)을 수득하였다: MS(ESI) m/z: 320.1 [M+1]+.
단계 4: MeOH(5 mL) 및 HOAc(3 mL) 중 1-(1-토실-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)에탄온 옥심(1.29 g, 3.92 mmol), 아연(2.55 g, 39.2 mmol) 및 NH4Cl(2.10 mg, 39.2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 고체를 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사에 암모니아 용액(50 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 DCM/MeOH/TEA(15:1:0.2)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 (±)-1-(1-토실-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)에탄아민(1.08 g, 87.4%)을 수득하였다: MS(ESI) m/z: 316.2 [M+1]+.
참조 실시예 12
(1-토실-1H-피롤로 [2, 3-b] 피리딘-5-일)메탄아민
Figure pct00028
단계 1: 무수 THF(50 mL) 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(2.0 g, 10 mmol)의 용액에 -70℃에서 질소 하에 n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M, 50 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 생성된 주황색 겔을 메틸 포름에이트(10 mL)로 급랭하고 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 250 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 고체로서 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카바알데하이드(500 mg, 33%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 147.2 [M+1] +.
단계2: THF(50 mL) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카바알데하이드(500 mg, 3.42 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(205 mg, 오일 중 60%, 5.13 mmol)를 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 30 분 후, TsCl(845 mg, 4.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 DCM(300 mL)과 물(100 mL) 사이에 배분하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 고체로서 1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카바알데하이드(580 mg, 56%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 301.2 [M+1]+.
단계 3: EtOH(5 mL) 중 1-토실-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-카바알데하이드(0.58 g, 1.93 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.7 g, 9.6 mmol) 및 피리딘(0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18 시간 동안 가열하고, 이어서 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체로서 1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카바알데하이드 옥심(0.6 g, 98%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI) m/z: 316.2 [M+1] +.
단계 4: MeOH(10 mL) 중 1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카바알데하이드 옥심(600 mg, 1.9 mmol)의 용액에 아연 분말(600 mg, 9.5 mmol) 및 암모늄 클로라이드(1.0 g, 19 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 18 시간 동안 환류하고 이어서 고체를 여과하였다. 여액을 DCM(200 mL) 및 물(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 고체로서 (1-토실-1H-피롤로 [2,3-b] 피리딘-5-일)메탄아민(503 mg, 98%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; MS(ESI) m/z: 302.1 [M+1] +.
참조 실시예 13
1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민
Figure pct00029
단계 1: 무수 MeCN(50 mL) 중 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(3.0 g, 19.66 mmol) 및 DMAP(243 mg, 1.97 mmol)의 교반된 용액에 다이-3급-부틸 다이카보네이트(5.15 g, 23.59 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조질 잔사를 EtOAc로 희석하였다. EtOAc 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헵탄으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 3급-부틸 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(4.94 g, 99.4%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06(d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.82(d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.64(s, 9H); MS(ESI) m/z: 253 [M+1]+.
단계 2: 고압 튜브를 탈기된 DMF(64.0 mL) 중 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탄난(7.75 g, 21.45 mmol) 및 3급-부틸 5-클로로피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(4.17 g, 16.50 mmol)로 채우고, Pd(PPh3)4(1.9 g, 1.65 mmol)를 하나의 배치에 첨가하였다. 튜브를 단단히 밀봉하고 반응 혼합물을 100℃에서 N2 하에 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, EtOAc(350 mL)로 희석하고, 셀라이트(Celite: 등록상표)의 패드를 통해 여과하여 고체 Pd를 제거하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 무수 THF(80.2 mL)에서 용해하고, 2 N HCl(41 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 16 시간 동안 교반하고, 10% 수성 NaOH 용액(100 mL)에 붓고 이어서 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헵탄으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 1-(1H-피롤로[3,2-b]-피리딘-5-일)에탄온(1.69 g, 64.1%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.49(s, 1H), 7.99(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54(t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 2.80(s, 3H); MS(ESI) m/z: 161.3 [M+1]+.
단계 3: 무수 MeCN(98.4 mL) 중 1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄온(2.32 g, 14.48 mmol) 및 DMAP(178.7 mg, 1.448 mmol)에 0℃에서 다이-3급-부틸 다이카보네이트(3.79 g, 17.38 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 조질 잔사를 EtOAc로 희석하였다. EtOAc 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 제거하였다. DCM(10 mL)으로 마쇄하여 백색 고체로서 3급-부틸 5-아세틸-1H-피롤로-[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(3.30 g, 87.5%)를 수득하였다; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.45(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92(d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.87(d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.80(s, 3H), 1.69(s, 9H); MS(ESI) m/z: 261.4 [M+1]+.
단계 4: 단계 3 또는 참조 실시예 12에 기재된 과정에 따라, 출발 물질로서 1-토실-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-카바알데하이드 대신에 3급-부틸 5-아세틸-1H-피롤로-[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트를 사용하여 3급-부틸 5-(1-(하이드록시이미노)에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트를 제조하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39(s, 1H), 8.30(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97(d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.88(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87(d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.27(s, 3H), 1.64(s, 9H); MS(ESI) m/z: 276.2 [M+1]+.
단계 5: 참조 실시예 12의 단계 4에 기재된 과정에 따라, 출발 물질로서 1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카바알데하이드 옥심 대신에 3급-부틸 5-(1-(하이드록실-이미노)에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트를 사용하여 1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민을 제조하였다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.29(s, 1H), 7.61(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.12(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70(d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.30(q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.00(s, 2H), 1.50(d, J = 6.7 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 161.9 [M+1]+.
참조 실시예 14
(S)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드
Figure pct00030
단계 1: 무수 THF(50 mL)에 용해된 3급-부틸 5-아세틸피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(2.0 g, 7.68 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.04 g, 8.45 mmol)의 용액에 티타늄(IV) 에톡사이드(3.2 mL, 15.37 mmol)를 실온에서 N2 대기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 N2 하에 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 조질 잔사를 EtOAc(약 100 mL)로 희석하였다. 염수(약 20 mL)의 포화 용액을 천천히 첨가하면서 반응 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하고 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하였다. 여액으로부터의 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헵탄으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 (R)-3급-부틸 5-(1-(3급-부틸설핀일이미노)-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(1.50 g, 53.7%)를 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.38(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88(d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.83(d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.94(s, 3H), 1.69(s, 9H), 1.35(s, 9H); MS(ESI) m/z: 364.3 [M+1]+.
단계 2: 무수 THF(21.1 mL) 중 (R)-3급-부틸 5-(1-(3급-부틸설핀일이미노)에틸)-1H-피롤로[3,2-b]-피리딘-1-카복실레이트(1.18 g, 3.25 mmol)의 용액에 THF(4.9 mL) 중 L-셀렉트리드(1.0 mol/L)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 주황색 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 N2 하에 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질 생성물을 MeOH/EtOAc + 1% TEA로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 포말로서 (R)-N-((S)-1-(1H-피롤로[3,2-b]-피리딘-5-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(700 mg, 81.3%)를 수득하였다(95% ee). 키랄 SFC 크로마토그래피를 통해 거울상이성질체를 분리하여 (R)-N-((S)-1-(1H-피롤로[3,2-b]-피리딘-5-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(597.0 mg, 100% ee)를 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.79(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.73-4.66(m, 1H), 1.63(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19(s, 9H); MS(ESI) m/z: 266.3 [M+1]+.
단계 3: 무수 MeOH(9 mL) 중 (R)-N-((S)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(597.0 mg, 2.25 mmol)의 용액에 다이옥산(11 mL) 중 HCl(4.0 mol/L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 N2 하에 7 시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 생성물을 고체가 나타날 때까지 MeOH/에터로 마쇄하였다. 연황색 고체를 여과하고 고진공하에 건조하여 HCl 염으로서 목적 생성물(524.0 mg, 99.5%)을 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57(s, 1H), 9.00(s, 3H), 8.42(d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.74(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 4.88(s, 1H), 1.67(d, J = 6.8 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 162.1 [M+1]+.
참조 실시예 15
N-메틸-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민
Figure pct00031
마이크로파 바이알을 1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄온(1.50 g, 9.36 mmol), 메탄아민 하이드로클로라이드(8.85 g, 131.1 mol), NaBH3CN(765.0 mg, 12.18 mmol) 및 무수 EtOH(31 mL)로 채우고 마이크로파(300 와트)로 130℃에서 2 분 동안 조사하면서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 EtOH로 잘 헹궜다. 여액을 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc에 재용해하고 10% 수성 NaOH, 물 및 염수로 2회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 DCM으로 마쇄하고, 불용성 고체를 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고 고진공하에 건조하여 고체로서 N-메틸-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민을 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.87(s, 1H), 7.66(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.14(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72(d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.95(q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.37(s, 3H), 1.47(d, J = 6.7 Hz, 3H).
참조 실시예 16
N-메틸-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드
Figure pct00032
단계 1: 무수 MeCN(28 mL) 중 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일-메탄아민 하이드로클로라이드(1.0 g, 5.44 mmol), DIPEA(1.05 mL, 5.99 mmol) 및 DMAP(67.2 mg, 0.54 mmol)의 교반된 혼합물에 다이-3급-부틸 다이카보네이트(2.97g, 13.6 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조질 생성물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 1% TEA를 함유하는 EtOAc 및 헵탄의 혼합물로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 포말로서 3급-부틸 5-((3급-부톡시카본일아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(1.50 g, 79.3%)를 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.32(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.22(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73(d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.56(br s, 1H), 4.53(d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.68(s, 9H), 1.46(s, 9H); MS(ESI) m/z: 348.3 [M+1]+.
단계 2: -40℃에서 냉각된 무수 THF(6.3 mL) 중 3급-부틸 5-[(3급-부톡시카본일아미노)메틸]-피롤로-[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(360.0 mg, 1.036 mmol) 및 요오도메탄(0.065 mL, 1.036 mmol)의 교반된 용액에 THF(1.24 mL, 1.24 mmol, 1 M) 중 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급랭하고 이어서 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 1% TEA를 함유하는 EtOAc 및 헵탄의 혼합물로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 포말로서 3급-부틸 5-((3급-부톡시카본일(메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(130.0 mg, 37.3%)를 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.33(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.27-7.10(m, 1H), 6.73(d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.64(s, 2H), 3.02-2.82(m, 3H), 1.68(s, 9H), 1.56-1.41(m, 9H); MS(ESI) m/z: 362.3 [M+1]+.
단계 3: MeOH(2 mL) 및 DCM(2 mL) 중 3급-부틸 5-((3급-부톡시카본일(메틸)아미노)-메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(140.0 mg, 0.387 mmol)의 교반된 용액에 다이옥산(2.3 mL, 9.05 mmol, 4 M) 중 HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 N2 하에 7 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질 생성물을 고압 라인 상에서 펌프 건조하여 HCl 염으로서 목적 생성물(87.1 mg, 96.1%)을 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51(br s, 1H), 9.74(br s, 2H), 8.38(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.68(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 4.52(s, 2H), 2.63(s, 3H); MS(ESI) m/z: 162.3 [M+1]+.
참조 실시예 17
3급-부틸 5-아세틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00033
단계 1: 참조 실시예 13의 단계 1에 기재된 과정에 따라, 출발 물질로서 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 대신에 5-브로모-1H-피롤로-[2,3-c]피리딘을 사용하여 3급-부틸 5-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카복실레이트를 제조하였다: MS(ESI) m/z: 297.2 [M+1] +.
단계 2: 참조 실시예 13의 단계 2에 기재된 과정에 따라, 출발 물질로서 3급-부틸 5-클로로피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트 대신에 3급-부틸 5-브로모-1H-피롤로-[2,3-c]피리딘-1-카복실레이트를 사용하여 1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에탄온을 제조하였다. MS(ESI) m/z: 161.2 [M+1] +.
단계 3: 참조 실시예 13의 단계 3에 기재된 과정에 따라, 출발 물질로서 1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄온 대신에 1-(1H-피롤로[2,3-c]-피리딘-5-일)에탄온을 사용하여 3급-부틸 5-아세틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카복실레이트를 제조하였다: MS(ESI) m/z: 261.2 [M+1] +.
단계 4: 밀봉된 캡 바이알을 3급-부틸 5-아세틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카복실레이트(225 mg, 0.86 mmol), NH4OAc 암모늄 아세테이트(666 mg, 8.6 mmol), NaBH3CN(71 mg, 1.1 mmol) 및 MeOH(7 mL)로 채웠다. 반응 생성물을, 추가 NH4OAc(333 mg, 4.3 mmol) 및 NaBH3CN(27 mg, 0.43 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가 24 시간 동안 교반하고 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 2 N NaOH와 EtOAc 사이에 배분하였다. 수층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 잔사를 1% TEA를 함유하는 EtOAc 및 MeOH의 혼합물로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 5-(1-아미노에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카복실레이트(95 mg, 42%)를 수득하였다: MS(ESI) m/z: 262.2 [M+1] +.
참조 실시예 18
(S)-1-(3-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민
Figure pct00034
단계 1:무수 DMF(5.0 mL) 중 1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄온(517.0 mg, 3.23 mmol)의 용액에 0℃에서 무수 DMF(10 mL)에 용해된 NCS(462.0 mg, 3.39 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 포화 수성 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 잔사를 EtOAc/헵탄으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 회수된 생성물을 DCM으로부터 결정화하여 백색 고체로서 1-(3-클로로- 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄온(600 mg, 95.5%)을 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96(br s, 1H), 8.01(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.96(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88(d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.71(s, 3H); MS(ESI) m/z: 195.2 [M+1] +.
단계 2: 참조 실시예 13의 단계 1에 기재된 과정에 따라, 출발 물질로서 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 대신에 1-(3-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄온을 사용하여 3급-부틸 5-아세틸-3-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트를 제조하였다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.48(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 2.84(s, 3H), 1.68(d, J = 6.5 Hz, 9H); MS(ESI) m/z: 295.1 [M+1] +.
단계 3: 참조 실시예 14의 단계 1 내지 3에 기재된 과정에 따라, 3급-부틸 5-아세틸피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트 대신에 3급-부틸 5-아세틸-3-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트를 사용하여 (S)-1-(3-클로로-1H-피롤로-[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드를 제조하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90(br s, 1H), 8.47(br s, 3H), 7.93(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60(dt, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H), 1.56(d, J = 6.8 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 196 [M+1] +.
참조 실시예 19
(1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -7-일)메탄-아민 및 (3-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -7-일) 메탄아민
Figure pct00035
단계 1: (EtO)3CH(150 mL) 중 5-브로모피리딘-3,4-다이아민(12 g, 63 mmol)의 용액에 캄포르설퍼산(0.5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하고 이어서 EtOH를 증류하여 고체를 수득하였다. 고체를 여과하여 백색 고체로서 7-브로모-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(9.5 g, 75%)을 수득하였다; MS(ESI) m/z: 199.0 [M+1] +.
단계 2: DMF(10 mL) 중 7-브로모-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(3 g, 15. 6 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(1.0 g) 및 Zn(CN)2(1.2 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 100℃로 2 시간 동안 아르곤하에 조사하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4OH에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카보니트릴(1.5 g, 67%)을 수득하였다; MS(ESI) m/z: 145.0 [M+1] +.
단계 3: THF(10 mL) 중 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카보니트릴(1.5 g, 10 mmol)의 용액에 3,4-다이하이드로-2H-피란(2 mL) 및 캄포르설퍼산(0.1 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카보니트릴 및 3-(테트라하이드로-2H- 피란-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카보니트릴의 1:1 혼합물(1.4 g, 60%)을 수득하였다: MS(ESI) m/z: 229.0 [M+1] +.
단계 4: NH3/MeOH(7 M, 10 mL) 중 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]-피리딘-7-카보니트릴 및 3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카보니트릴(1.4 g, 6 mmol, 1:1 혼합물)의 교반된 용액에 레이니 니켈(200 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2의 대기압 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 화합물의 1:1 혼합물(1.1 g, 75%)을 수득하였다: MS(ESI) m/z: 233.1 [M+1] +.
참조 실시예 20
1-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드
Figure pct00036
단계 1: 참조 실시예 13의 단계 1 내지 3에 기재된 과정에 따라, 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 대신에 2-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘을 사용하여 3급-부틸 2-아세틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-카복실레이트를 제조하였다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.50(s, 1H), 8.07(d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.93(d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.86(s, 3H), 1.72(s, 9H); MS(ESI) m/z: 262.2 [M+1] +.
단계 2: 참조 실시예 14의 단계 1의 과정에 따라, 3급-부틸 5-아세틸피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트 대신에 3급-부틸 2-아세틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-카복실레이트를 사용하여, (R)-에틸 2-(1-(3급-부틸설핀일이미노)에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-카복실레이트를 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.49(s, 1H), 8.05(d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.89(d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.59(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99(s, 3H), 1.52(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37(s, 9H); MS(ESI) m/z: 337.3 [M+1] +.
단계 3: 무수 THF(5 mL) 중 (R)-에틸 2-(1-(3급-부틸설핀일이미노)에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-카복실레이트(259.0 mg, 0.77 mmol)에 THF(1.2 mL) 중 L-셀렉트리드(1.0 mol/L)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 주황색 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 N2 하에 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 조질을 EtOAc와 물 사이에 배분하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질을 1% TEA를 함유하는 EtOAc 및 MeOH의 혼합물로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 라세믹 혼합물로서 (R)-N-(1-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(180.0 mg, 87.8%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 267 [M+1]+.
단계 4: 참조 실시예 14의 단계 3의 과정에 따라, (R)-N-((S)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 대신에 (R)-N-(1-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 사용하여 1-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드를 제조하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26(br s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.54(br s, 3H), 8.07(t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 4.58(dt, J = 12.4, 6.0 Hz, 1H), 1.60(d, J = 6.9 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 163.3 [M+1]+.
참조 실시예 21
(2-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일)메탄아민 및 (2-메틸-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일)메탄아민
Figure pct00037
단계 1: HOAc(40 mL) 중 5-브로모피리딘-3,4-다이아민(20 g, 107 mmol) 및 (EtO)3CMe(100 mL)의 혼합물을 교반하고 2 시간 동안 환류 가열하고 이어서 EtOH를 증류로 제거하여 고체를 수득하였다. 고체를 여과하여 연황색 고체로서 7-브로모-2-메틸-1H-이미다조-[4,5-c]피리딘 아세테이트(15 g, 52%)를 수득하였다: MS(ESI) m/z: 212 [M+1] +.
단계 2: 무수 THF(200 mL) 중 7-브로모-2-메틸-1H-이미다조-[4,5-c]피리딘 아세테이트(10 g, 37 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(4.5 g, 120 mmol)를 0℃에서 나누어 첨가하였다. 0℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, SEMCl(9.1 g, 55.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고 이어서 물에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 7-브로모-2-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 및 7-브로모-2-메틸-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 1:1 혼합물(8.0 g, 63%)을 수득하였다: MS(ESI) m/z: 342 / 344 [M+1] +.
단계 3: 참조 실시예 19의 단계 2의 과정에 따라, 7-브로모-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 대신에 7-브로모-2-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 및 7-브로모-2-메틸-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 1:1 혼합물을 사용하여 2-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카보니트릴 및 2-메틸-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카보니트릴의 1:1 혼합물을 제조하였다: MS(ESI) m/z: 289.1 [M+1] +.
참조 실시예 19의 단계 4의 과정에 따라, 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]-피리딘-7-카보니트릴 및 3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카보니트릴 대신에 7-브로모-2-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 및 7-브로모-2-메틸-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(1:1 혼합물)을 사용하여 (2-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일)메탄아민 및 (2-메틸-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일)메탄아민(1:1 혼합물)을 제조하였다: MS(ESI) m/z: 293.2 [M+1]+.
참조 실시예 22
1-(6-클로로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민
Figure pct00038
단계 1: 빙욕에서 THF(150 mL) 중 6-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(5.0 g, 32.8 mmol)의 용액에 NaH(1.57 g, 미네랄 오일 중 60%, 39.3 mmol)를 첨가하였다. 빙욕에서 30 분 동안 교반한 후, 4-톨루엔설폰일 클로라이드(6.87 g, 36.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 0℃에서 급랭하고 EtOAc(300 mL)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에터/EtOAc 구배(8:1 내지 2:1)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 6-클로로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(8.5 g, 84%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 307.0 [M+1]+.
단계 2: 빙욕에서 CH2Cl2(150 mL) 중 6-클로로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(8.5 g, 27.7 mmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(85%, 8.4 g, 41.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 티오설페이트 용액으로 급랭하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 황색 고체로서 6-클로로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-4-옥사이드(8.75 g, 90%)를 수득하였다. MS(ESI): m/z = 323.0 [M+1]+.
단계 3: 1,2-다이클로로에탄(250 mL) 중 6-클로로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-4-옥사이드(8.75 g, 27.12 mmol)의 용액에 다이메틸카밤산 클로라이드(4.37 g, 40.66 mmol) 및 트라이메틸실릴 시아나이드(4.03 g, 40.66 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 급랭하였다. 유기층을 물(50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에터/EtOAc(8:1)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 6-클로로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴(4.8 g, 53%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 332.0 [M+1]+.
단계 4: THF(50 mL) 중 6-클로로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴(2.5 g, 7.54 mmol)의 용액에 THF(3 M, 12.6 mL, 37.7 mmol) 중 MeMgCl의 용액을 -10℃에서 질소 대기 하에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하고 이어서 포화 수성 NH4Cl 용액(20 mL)으로 급랭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(300 mL)와 물(50 mL) 사이에 배분하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, NaSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/EtOAc(8:1)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 1-(6-클로로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄온(480 mg, 18%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 349.0 [M+1]+.
단계 5: EtOH(10 mL) 중 1-(6-클로로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄온(480 mg, 1.38 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(478 mg, 6.88 mmol) 및 NaOAc(1.13 g, 13.76 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/EtOAc(4:1)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 1-(6-클로로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄온 옥심(514 mg, 94%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 364.0 [M+1]+.
단계 6: MeOH(20 mL) 및 HOAc(4 mL) 중 1-(6-클로로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄온 옥심(514 mg, 1.41 mmol), Zn 분말(4.6 g, 70.64 mmol) 및 NH4Cl(1.5 g, 28.26 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(200 mL) 및 수성 암모니아(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, H2O로 세척하고, NaSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 MeOH/CH2Cl2(1:15)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 1-(6-클로로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(385 mg, 78%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 350.0 [M+1]+.
참조 실시예 23
1-(6- 플루오로 -1-토실-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일) 에탄아민
Figure pct00039
단계 1: EtOH(40 mL) 및 농축 HCl(40 mL) 중 2-브로모-5-플루오로-3-니트로피리딘(4.42 g, 20 mmol) 및 SnCl2(22.56 g, 100 mmol)의 현탁액을 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사에 EtOAc(100 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 용액(200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트(등록상표)로 여과하고 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 갈색 고체로서 2-브로모-5-플루오로피리딘-3-아민(3.1 g, 80%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 191.1 [M+1]+.
단계 2: THF(50 mL) 중 2-브로모-5-플루오로피리딘-3-아민(3.3 g, 17.3 mmol), TEA(7.3 mL, 51.9 mmol), PdCl2(PPh3)2(1.2 g, 1.73 mmol) 및 Cu(I)I(0.33 g, 1.73 mmol)의 혼합물에 (트라이메틸실릴)아세틸렌(3.39 mL, 34.6 mmol)의 용액을 0℃에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/EtOAc(5:1)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 5-플루오로-2-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘-3-아민(2.0 g, 91%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 209.1 [M+1]+.
단계 3: DMF(30 mL) 중 5-플루오로-2-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘-3-아민(2.22 g, 10.7 mmol)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60%, 1.025 g, 42.7 mmol)를 0℃에서 질소 하에 여러번 나눠서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 갈색 고체로서 6-플루오로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(1.46 g, 100%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 137.2 [M+1]+.
단계 4: THF(150 mL) 중 6-플루오로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(9.52 g, 70 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(미네랄 오일 중 60%, 2.02 g, 84 mmol)을 3분량으로 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고 p-TsCl(14.7 g, 77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 온도를 서서히 실온으로 올렸다. 반응 혼합물을 빙냉수에 부었고 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과로 수집하였다. 조질 생성물을 DCM으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 6-플루오로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(18 g, 80%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 291.1 [M+1]+.
단계 5: DCM(300 mL) 중 6-플루오로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(18 g, 62 mmol)의 용액에 MCPBA(16 g, 93 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM:MeOH(30:1)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 6-플루오로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 4-옥사이드(23 g, 100%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 307.1 [M+1]+.
단계 6: 1,2-다이클로로에탄(60 mL) 중 6-플루오로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 4-옥사이드(2.4 g, 7.84 mmol)의 용액에 다이메틸카밤산 클로라이드(1.3 g, 11.76 mmol)를 첨가한 후, 트라이메틸실릴 시아나이드(1.2 g, 11.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 급랭하였다. 유기층을 H2O(50 mL x 3)로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 석유 에터/EtOAc(4:1)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 6-플루오로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴(1.1 g, 44.5%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 316.1 [M+1]+.
단계 7: 무수 THF(10 mL) 중 6-플루오로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴(0.5 g, 1.6 mmol)의 용액에 THF(3.0 M, 1.6 mL, 4.8 mmol) 중 MeMgCl의 용액을 0℃에서 질소 하에 적가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 NH4Cl에 붓고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터:EtOAc(1:1)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 1-(6-플루오로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄온(0.3 g, 40%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z =333.1 [M+1]+.
단계 8: EtOH(20 mL) 중 1-(6-플루오로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄온(0.7 g, 2.118 mmol), NaOAc(1.73 g, 21.1 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.735 g, 10.55 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물(200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축하여 백색 고체로서 1-(6-플루오로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄온 옥심(0.66 mg, 90%)을 수득하였다 . MS(ESI): m/z = 348.2 [M+1]+.
단계 9: MeOH(30 mL) 및 HOAc(6 mL) 중 1-(6-플루오로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄온 옥심(0.75 mg, 2.16 mmol), 아연 분말(7.06 g, 108 mmol) 및 NH4Cl(2.31 g, 43.2 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 암모니아 용액(50 mL)에 현탁하고 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조질을 DCM/MeOH/Et3N로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 1-(6-플루오로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(0.5 g, 97.7%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z =334.3 [M+1]+.
참조 실시예 24
(6- 플루오로 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일)-N- 메틸메탄아민
Figure pct00040
단계 1: MeOH(20 mL) 및 물(20 mL) 중 6-플루오로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴(2742 mg, 7.85 mmol)의 용액에 NaOH(628 mg 15.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 급랭하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터:EtOAc 구배(10:1 내지 0:1)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 6-플루오로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴(758 mg, 60%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 162.3 [M+1]+.
단계 2: THF(20 mL) 중 6-플루오로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴(758 mg, 4.71 mmol)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60%, 452 mg, 9.42 mmol)를 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, SEM-Cl(1527 mg, 9.42 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 급랭하고 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터:EtOAc 구배(10:1 내지 0:10)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 6-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴(1096 mg, 80%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 292.1[M+1]+.
단계 3: NH3/MeOH(7 N, 100 mL)의 용액 중 6-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴(1096 mg, 3.77 mmol)의 용액에 레이니 니켈(1000 mg)을 첨가한 후, 수소 대기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 (6-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)메탄아민(1000 mg, 90%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 296.1 [M+1]+.
단계 4: THF(20 mL) 및 DMF(1 mL) 중 (6-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)메탄아민(1000 mg, 3.39 mmol)의 혼합물에 (Boc)2O(888 mg, 4.07 mmol) 및 TEA(1027 mg, 10.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭하고 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터:EtOAc 구배(10:1 내지 5:1)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 3급-부틸(6-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)메틸카바메이트(1.50 g, 80%)를 수득하였다. MS(ESI): m/z = 396.3 [M+1]+.
단계 5: THF(5 mL) 중 3급-부틸(6-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)메틸카바메이트(300 mg, 0.75 mmol)의 혼합물에 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산, 110 mg, 2.25 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, CH3I(320 mg, 2.25 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액을 첨가하여 급랭하고 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터:EtOAc 구배(10:1 내지 1:1)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 3급-부틸(6-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)메틸(메틸)카바메이트(200 mg, 66.6%)를 수득하였다. MS(ESI): m/z = 410.3 [M+1]+.
단계 6: CH2Cl2(5 mL) 및 TFA(0.5 mL) 중 3급-부틸(6-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)메틸(메틸)카바메이트(200 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 이어서 pH가 약 8이 될 때까지 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 급랭하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하고, 합한 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 갈색 오일로서 (6-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-N-메틸메탄아민(120 mg, 70%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 310.3 [M+1]+.
참조 실시예 25
1-(3-(4-메톡시벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)에탄아민
Figure pct00041
단계 1: EtOAc(100 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리딘-4-아민(4.50 g, 25.93 mmol)의 용액에 레이니 니켈(0.45 g)을 첨가한 후 수소 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 황색 오일로서 조질 6-클로로피리딘-3,4-다이아민(4.00 g, 약 100%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 144.3 [M+1]+.
단계 2: 포름산(20.0 mL) 중 6-클로로피리딘-3,4-다이아민(4.00 g, 27.86 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 EtOAc(300 mL)와 포화 수성 NaHCO3(100 mL) 사이에 배분하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM 구배(6% 내지 9% MeOH)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 6-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(3.5 g, 82%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 154.1 [M+1]+.
단계 3: THF(50 mL) 중 6-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(3.50 g, 22.79 mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60% 분산, 1.82 g, 45.58 mmol)를 여러번 나눠서 서서히 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(4.30 g, 27.48 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc(1:1)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 6-클로로-3-(4-메톡시벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(5.0 g, 80%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 274.2 [M+1]+.
단계 4: NMP(10 mL) 중 6-클로로-3-(4-메톡시벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(500 mg, 1.83 mmol), 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탄난(866 mg, 2.40 mmol) 및 Pd(PPh3)4(243 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 140℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 3% MeOH/DCM로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 회색 고체로서 6-(1-에톡시비닐)-3-(4-메톡시벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(440 mg, 78%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 310.3 [M+1]+.
단계 5: MeOH(2 mL) 중 6-(1-에톡시비닐)-3-(4-메톡시벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(440 mg, 1.42 mmol)의 혼합물을 HCl(1 N, 0.5 mL)의 수용액에 첨가하고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. pH가 약 8이 될 때까지 반응 혼합물에 수성 암모니아 용액(35%)을 첨가하였다. 수용액을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터:EtOAc(1:1)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 1-(3-(4-메톡시벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)에탄온(300 mg, 75%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 282.3 [M+1]+.
단계 6: MeOH(10 mL) 중 1-(3-(4-메톡시벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)에탄온(500 mg, 1.78 mmol) 및 NaOAc(1.21 g, 17.80 mmol)의 혼합물에 실온에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드(618 mg, 8.90 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사에 물(100 mL)을 첨가한 후 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 황색 고체로서 1-(3-(4-메톡시벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)에탄온 옥심(320 mg, 61%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 297.2 [M+1]+.
단계 7: MeOH(10 mL) 및 HOAc(2 mL) 중 1-(3-(4-메톡시벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)에탄온 옥심(320 mg, 1.08 mmol), 아연(3.53 g, 54.00 mmol) 및 암모늄 클로라이드(2.89 g, 54.00 mmol)의 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사에 암모니아(50 mL)의 수용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2:MeOH:Et3N(10:1:0.2)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 1-(3-(4-메톡시벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)에탄아민(200 mg, 66%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 283.2[M+1]+.
참조 실시예 26
N-메틸(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)메탄아민
Figure pct00042
단계 1: NMP(20 mL) 중 4-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(1.0 g, 5.08 mmol)의 용액에 아르곤 대기하에 Zn(CN)2(1.19 g, 10.15 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0)(590 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(300 mL)와 물(50 mL) 사이에 배분하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터:EtOAc(1:1)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-카보니트릴(618 mg, 85.1%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 144.3 [M+1]+.
단계 2: 무수 THF(30 mL) 중 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-카보니트릴(618 mg, 4.32 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(미네랄 오일 중 60%, 346 mg, 8.64 mmol)를 서서히 첨가하였다. 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, (2-(클로로메톡시)에틸)트라이메틸실란(865 mg, 5.19 mmol)을 첨가한 후 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(50 ml)로 급랭하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터:EtOAc(3:1)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-카보니트릴(683 mg, 57.9%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 274.2 [M+1]+.
단계 3: NH3/MeOH(7 N, 20 mL)의 용액 중 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-카보니트릴(683 mg, 2.5 mmol)의 용액에 레이니 니켈(300 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 황색 오일로서 (1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)메탄아민(673 mg, 97.1%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 278.1 [M+1]+.
단계 4: DCM(50 mL) 중 (1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)메탄아민(400 mg, 1.44 mmol) 및 TEA(436 mg, 4.33 mmol)의 혼합물에 실온에서 다이-3급-부틸 다이카보네이트(468 mg, 2.17 mmol)를 첨가한 후 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터:EtOAc(2:1)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 3급-부틸(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)메틸카바메이트(312 mg, 57.2%)를 수득하였다. MS(ESI): m/z = 378.3 [M+1]+.
단계 5: 무수 THF(30 mL) 중 3급-부틸(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)메틸카바메이트(300 mg, 0.796 mmol)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60%, 48 mg, 1.194 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하고 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 메틸 4-메틸벤젠설포네이트(178 mg, 0.955 mmol)를 첨가한 후 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 급랭하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터:EtOAc(2:1)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 3급-부틸 메틸((1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)메틸)카바메이트(232 mg, 74.6%)를 수득하였다. MS(ESI): m/z = 392.2 [M+1]+.
단계 6: DCM(20 mL) 및 TFA(10 mL) 중 3급-부틸 메틸((1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)메틸)카바메이트(232 mg, 0.593 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 급랭하고 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 황색 고체로서 N-메틸(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)메탄아민(132 mg, 76.4%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 292.2 [M+1]+.
참조 실시예 27
N-에틸-1-(5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)에탄아민
Figure pct00043
단계 1: 무수 THF(300 mL) 중 나트륨 하이드라이드(12.5 g, 520 mmol, 미네랄 오일 중 60%)의 교반된 혼합물에 무수 THF(200 mL)에 용해된 2-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(40.0 g, 262 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하고 이어서 SEMCl(52.5 g, 315 mmol)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 주황색 오일로서 2-클로로-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(42 g, 56.4%)을 수득하였다. 고압 튜브를 탈기된 DMF(20 mL) 중 2-클로로-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(2.23 g, 7.90 mmol), 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탄난(3.7 g, 10.27 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(200 mg)로 채우고 N2 하에 밀봉하여 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하여 Pd 고체를 제거하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 무수 THF(0.3 M)에 용해하고, 2 N HCl(5.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 16 시간 동안 교반하고, 10% 수성 NaOH 용액을 붓고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 1-(5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)에탄온(1.5 g, 66%) 을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.09(s, 1H), 7.66(d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.89(d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.60(s, 2H), 3.49(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.88(s, 3H), 0.901(t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.053(s, 9H); MS(ESI) m/z: 291 [M+].
단계 2: 1-(5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)에탄온(1.50 g, 5.15 mmol), 에틸아민 하이드로클로라이드(3.36 g, 41.2 mol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(420.5 mg, 6.69 mmol) 및 무수 EtOH(40 mL)로 채운 마이크로파 바이알을 마이크로파 조사(300 와트) 하에 130℃에서 2 분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 EtOH로 잘 헹궜다. 여액으로부터 휘발성 용매 를 감압 하에 제거하였다. 생성된 조질을 EtOAc에 재용해하고 10% 수성 NaOH 용액(2회), 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조질을 DCM에서 마쇄하고, 불용성 고체를 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 고진공 상에서 건조하여 오일로서 N-에틸-1-(5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)에탄아민을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.92(s, 1H), 7.50(d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.65(d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.50(s, 2H), 4.09(q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.46(t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.57(dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 2.46(dd, J = 11.2, 7.0 Hz, 1H), 2.08(br s, 1H), 1.46(d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.08(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88(t, J = 8.1 Hz, 2H), -0.07(d, J = 0.9 Hz, 9H) ); MS(ESI) m/z: 321.4 [M+1] +.
참조 실시예 28
(S)-1-(3-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드
Figure pct00044
단계 1: 무수 DMF(27 mL) 중 1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄온(2.80 g, 17.48 mmol)에 무수 DMF(54 mL)에 용해된 N-클로로숙신이미드(2.50 g, 18.36 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 유기층을 포화 수성 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 잔사를 EtOAc/헵탄으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. DCM/헵탄으로 마쇄하여 백색 고체로서 1-(3-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄온(3.35 g, 98.59%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.96(br s, 1H), 8.01(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.96(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88(d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.71(s, 3H); MS(ESI) m/z: 195.2 [M+1] +.
단계 2: 무수 MeCN(180 mL) 중 1-(3-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄온(2.9 g, 14.90 mmol) 및 DMAP(184 mg, 1.49 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 다이-3급-부틸 다이카보네이트(3.90 g, 17.88 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 18 시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 감압 하에 제거하고, 조질 잔사를 EtOAc로 희석하였다. EtOAc 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헵탄으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 3급-부틸 5-아세틸-3-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(2.95 g, 67.18%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.48(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 2.84(s, 3H), 1.68(d, J = 6.5 Hz, 9H); MS(ESI) m/z: 295.1 [M+1] +.
단계 3: 무수 THF(96 mL)에 용해된 3급-부틸 5-아세틸-3-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(2.90 g, 9.84 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.79 g, 14.76 mmol)에 티타늄(IV) 에톡사이드(5.16 mL, 24.60 mmol)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 75℃에서 N2 하에 16 시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 감압 하에 제거하고, 조질 잔사를 EtOAc(약 250 mL)로 희석하였다. 염수(약 40 mL)의 포화 용액을 서서히 첨가하는 동안 반응 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하고 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하였다. 여액으로부터의 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헵탄으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3급-부틸 5-(1-((3급-부틸설핀일)이미노)에틸)-3-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(1.17 g, 29.88%) 및 (R)-에틸 5-(1-((3급-부틸설핀일)이미노)에틸)-3-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(2.06 g, 56.59%)를 수득하였다.
(R)-3급-부틸 5-(1-((3급-부틸설핀일)이미노)에틸)-3-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.38(m, 1H), 8.22(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 2.99(s, 3H), 1.69(s, 9H), 1.35(s, 9H); MS(ESI) m/z: 398.2 [M+1]+.
(R)-에틸 5-(1-((3급-부틸설핀일)이미노)에틸)-3-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.45(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 4.54(q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.99(s, 3H), 1.50(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35(s, 9H) ); MS(ESI) m/z: 370.2 [M+1]+.
단계 4: 무수 THF(36.2 mL) 중 (R)-에틸 5-(1-((3급-부틸설핀일)이미노)에틸)-3-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(2.06 g, 5.569 mmol)에 THF(8.4 mL) 중 L-셀렉트리드(1.0 mol/L)를 0℃에서 적가하였다. 이어서 생성된 주황색 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 상기 온도에서 N2 하에 16 시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 감압 하에 제거하고, 조질 잔사를 EtOAc로 희석하였다. EtOAc 층을 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 MeOH/EtOAc + 1% TEA로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. DCM으로 마쇄하여 담황색 고체로서 (R)-N-((S)-1-(3-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.08 g, 65.03%)를 수득하였다(100% ee). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.52(s, 1H), 7.80(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.29(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.43(d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.62-4.51(m, 1H), 1.53(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11(s, 9H); MS(ESI) m/z: 300.0 [M+1]+.
단계 5: 무수 MeOH(10 mL) 중 (R)-N-((S)-1-(3-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.08 g, 3.23 mmol)에 다이옥산(14 mL) 중 HCl(4.0 mol/L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 N2 하에 16 시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 생성물을, 고체가 나타날 때까지 DCM으로 마쇄하였다. 연황색 고체를 여과하고 고진공하에 건조하여 HCl 염으로서 (S)-1-(3-클로로-1H-피롤로-[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(868.2 mg, 89.3%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.90(br s, 1H), 8.47(br s, 3H), 7.93(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60(dt, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H), 1.56(d, J = 6.8 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 196 [M+1] +.
실시예 1
N 2 -((1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -4-일) 메틸 )- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 다이아민 (I-1)
Figure pct00045
IPA(2 mL) 중 (1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)메탄아민(236 mg, 1.61 mmol), 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(344 mg, 1.46 mmol) 및 DIPEA(565 mg, 4.38 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 120℃로 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 조질 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(56 mg, 11.1%)을 수득하였다: 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 8.64(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.59(d, J = 3.0, 1H), 6.72(d, J=3.0, 1H), 6.17-5.96(m, 2H), 4.92(s, 2H), 1.75(s, 1H), 0.85(d, J = 4.5, 2H), 0.51(s, 2H); MS(ESI) m/z: 347.2 [M+1] +.
실시예 2
N 2 -((1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일) 메틸 )- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 다이아민 (I-2)
Figure pct00046
출발 물질로서 (1H-피롤로[2,3-c] 피리딘-4-일)메탄아민(참조 실시예 8) 대신에 (1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-메탄아민(참조 실시예 9)을 사용하여, 실시예 1에 기재된 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 8.13(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84(d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.39(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.08(d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.65(d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.16-5.81(m, 2H), 4.94(s, 2H), 1.69(brs, 1H), 0.81(brs, 2H), 0.39(brs, 2H); MS(ESI) m/z: 347.2(M+1).
실시예 3
N 2 -((1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -4-일) 메틸 )- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 다이아민 포름산 염(I-3)
Figure pct00047
출발 물질로서 (1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)메탄아민(참조 실시예 10) 대신에 (1H-피롤로[3,2-c]-피리딘-4-일)메탄아민(참조 실시예 8)을 사용하여, 실시예 1에 기재된 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 8.30(brs, 1H), 8.03(d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.73(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70-7.68(m, 2H), 7.90(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.11(brs, 1H), 5.61(brs, 1H), 5.02(s, 2H), 1.68(brs, 1H), 0.85-0.81(m, 2H), 0.50(brs, 2H); MS(ESI) m/z: 347.2(M+1).
실시예 4 및 5
N 2 -((S)-1-(1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -4-일)에틸)- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피 라졸-3-일)피리미딘-2,4- 다이아민 (I-4) 및 N 2 -((R)-1-(1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -4-일)에틸)- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 다이아민 (I-5)
Figure pct00048
단계 1: 질소 하에 밀봉된 튜브에서 2,4-다이메틸펜탄-3-올(10 mL) 중 (±)-1-(1-토실-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)에탄아민(참조 실시예 11)(800 mg, 2.54 mmol), 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-피리미딘-4-아민(500 mg, 2.12 mmol) 및 DIPEA(820 mg, 6.36 mmol)의 혼합물을 140℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 조질 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 황색 고체로서 (±)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1-(1-토실-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)에틸)피리미딘-2,4-다이아민(563 mg, 51.7%)을 수득하였다: MS(ESI) m/z: 515.2 [M+1]+
단계 2: MeOH(20 mL) 및 물(50 mL) 중 (±)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1-(1-토실-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)에틸)피리미딘-2,4-다이아민(563 mg, 1.10 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(132 mg, 3.29 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 역상 제조용 HPLC로 정제하여 N2-1-(1H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다: MS(ESI) m/z: 361.2 [M+1]+.
단계 3: 라세믹 N2-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민을 키랄 제조용 HPLC하여 2개의 거울상이성질체를 용해하였다:
N2-((S)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민(36 mg, 9.1%): 1H NMR(500 MHz, MeOD-d4) δ 8.15(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.32(d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.84(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.10(brs, 2H), 5.58(d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.94-1.89(m, 1H), 1.66(d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98(d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.75(brs, 2H). MS(ESI) m/z: 361.2 [M+1]+.
N2-((R)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민(41 mg, 10.4%): 1H NMR(500 MHz, MeOD-d4) δ 8.15(d, J = 5.5, 1H), 7.79(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33(d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.84(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.10(brs, 2H), 5.58(d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.94-1.89(m, 1H), 1.66(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.98(d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.75(s, 2H). MS(ESI) m/z: 361.2 [M+1]+.
실시예 6
N 2 -((1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 메틸 )- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 다이아민 (I-6)
Figure pct00049
출발 물질로서 (±)-1-(1-토실-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)에탄아민(참조 실시예 12) 대신에 (1-토실-1H-피롤로 [2, 3-b]피리딘-5-일)메탄아민(참조 실시예 12)을 사용하여, 실시예 4의 단계 1 및 2에 따른 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 11.91(s, 1H), 11.54(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.87-7.80(m, 2H), 7.41-7.17(m, 2H), 6.79-6.74(m, 1H), 6.38-6.12(m, 2H), 4.56(d, 2H), 2.50-2.45(m, 1H), 0.85-0.53(m, 4H); MS(ESI) m/z: 347.2 [M+1] +.
실시예 7 및 8
(S)- N 2 -(1-(1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -5-일)에틸)- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피 라졸-3-일)피리미딘-2,4- 다이아민 (I-7) 및 (R)- N 2 -(1-(1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -5-일)에틸)- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 다이아민 (I-8)
Figure pct00050
단계 1: 밀봉된 캡 바이알을 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸- 3-일)-피리미딘-4-아민(60 mg, 0.25 mmol), 3급-부틸 5-(1-아미노에틸)-1H-피롤로 [2,3-c]피리딘-1-카복실레이트(93 mg, 0.36 mmol), DIPEA(0.16 mL) 및 n-BuOH(0.8 mL)로 채웠다. 혼합물을 115℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 조질 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여 N2-(1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다: MS(ESI) m/z: 361.2 [M+1] +.
단계 2: 라세믹 N2-(1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민을 키랄 SFC 크로마토그래피하여 상응하는 2개의 거울상이성질체를 수득하였다:
(S)-N2-(1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민(17.5 mg, 19%): 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44(s, 1H), 9.36(br s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.77(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.16-6.84(m, 1H), 6.42(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.15-5.85(m, 2H), 5.26-5.08(m, 1H), 1.89-1.76(m, 1H), 1.48(d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97-0.81(m, 2H), 0.81-0.57(m, 2H). MS(ESI) m/z: 361.2 [M+1] +.
(R)-N2-(1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민(15.6 mg, 17%): 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44(s, 1H), 9.36(br s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.77(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.16-6.84(m, 1H), 6.42(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.15-5.85(m, 2H), 5.26-5.08(m, 1H), 1.89-1.76(m, 1H), 1.48(d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97-0.81(m, 2H), 0.81-0.57(m, 2H). MS(ESI) m/z: 361.2 [M+1] +.
실시예 9
N 2 -((1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일) 메틸 )- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 다이아민 (I-9)
Figure pct00051
출발 물질로서 3급-부틸 5-(1-아미노에틸)-1H-피롤로[2,3-c]-피리딘-1-카복실레이트(참조 실시예 17) 대신에 (1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)메탄아민(CASRN 267876-26-6)을 사용하고 반응 혼합물을 140℃에서 18 시간 동안 가열하여, 실시예 5의 단계 1에 기재된 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63-11.70(m, 1H), 11.17(s, 1H), 9.99-9.06(m, 1H), 7.90-7.63(m, 2H), 7.57(s, 1H), 7.22-6.96(m, 2H), 6.50(s, 1H), 6.35-5.81(m, 2H), 4.63(d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.87-1.70(m, 1H), 0.93-0.52(m, 4H); MS(ESI) m/z: 347 [M+1]+.
실시예 10
N 2 -((1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일) 메틸 )- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)- N 2 - 메틸피리미딘 -2,4- 다이아민 (I-10)
Figure pct00052
출발 물질로서 (1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)메탄아민 대신에 N-메틸-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(참조 실시예 16)를 사용하여, 실시예 9에 따른 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85(s, 1H), 11.18(s, 1H), 9.32(s, 1H), 7.88(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58(t, J = 3 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.50(s, 1H), 6.23(br s, 1H), 6.06(br s, 1H), 4.95(s, 2H), 3.12(s, 3H), 1.75(s, 1H), 0.82(s, 2H), 0.52(s, 2H); MS(ESI) m/z: 361.3 [M+1]+.
실시예 11
(S)- N 2 -(1-(3- 클로로 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일)에틸)- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 다이아민 (I-11)
Figure pct00053
출발 물질로서 (1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)메탄아민 대신에 (S)-1-(3-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드(참조 실시예 18)를 사용하여, 실시예 9에 따른 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81(br s, 1H), 11.48(s, 1H), 9.27(br s, 1H), 7.82-7.72(m, 3H), 7.26(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02(br s, 1H), 6.15(br s, 2H), 5.27-5.17(m, 1H), 1.86-1.75(m, 1H), 1.51(d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.87(s, 2H), 0.65(s, 2H); MS(ESI) m/z: 395.1 [M+1]+.
실시예 12 및 13
(S)- N 2 -(1-(1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일)에틸)- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 다이아민 (I-12) 및 (R)- N 2 -(1-(1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일)에틸)-N 4 -(5-사이클로프로필-1H- 피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민(I-13)
Figure pct00054
출발 물질로서 3급-부틸 5-(1-아미노에틸)-1H-피롤로[2,3-c]-피리딘-1-카복실레이트(참조 실시예 17) 대신에 1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(참조 실시예 13)을 사용하여, 실시예 7 및 8에 따른 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 SFC 분리하여 하기 2개의 거울상이성질체를 수득하였다:
(S)-N2-(1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90(br s, 1H), 11.17(s, 1H), 9.34(br s, 1H), 7.77(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57(t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10(br s, 1H), 6.53(s, 1H), 6.07(br s, 2H), 5.26-514(m, 1H), 1.88-1.79(m, 1H), 1.49(d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89(d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.71(s, 2H); MS(ESI) m/z: 361.3 [M+1]+; SFC RT = 0.84 분.
(R)-N2-(1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90(br s, 1H), 11.17(s, 1H), 9.34(br s, 1H), 7.77(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57(t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10(br s, 1H), 6.53(s, 1H), 6.07(br s, 2H), 5.26-514(m, 1H), 1.88-1.79(m, 1H), 1.49(d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89(d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.71(s, 2H); MS(ESI) m/z: 361.3 [M+1]+; SFC RT = 0.98 분.
실시예 14 및 15
(S)- N 2 -(1-(1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일)에틸)- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피 라졸-3-일)-5- 플루오로피리미딘 -2,4- 다이아민 (I-14) 및 (R)- N 2 -(1-(1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일)에틸)- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)-5- 플루오로피리미딘 -2,4-다이아민(I-15)
Figure pct00055
출발 물질로서 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(참조 실시예 1) 대신에 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)- 5-플루오로피리미딘-4-아민(참조 실시예 2)을 사용하여, 실시예 12 및 13에 따른 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 SFC 분리하여 하기 2개의 거울상이성질체를 수득하였다:
(S)-N2-(1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-다이아민: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17(s, 1H), 9.68-9.36(br s, 1H), 7.83(d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57(t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.29(br s, 1H), 7.14(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52(s, 1H), 6.09(br s, 1H), 5.10(t, J = 7.1 Hz,, 1H), 1.89-1.60(m, 1H), 1.48(d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89(d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.72(s, 2H); 물 피크 하에 숨겨진 1H. MS(ESI) m/z: 361.3 [M+1]+; SFC RT = 0.32 분.
(R)-N2-(1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-다이아민: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17(s, 1H), 9.68-9.36(br s, 1H), 7.83(d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57(t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.29(br s, 1H), 7.14(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52(s, 1H), 6.09(br s, 1H), 5.10(t, J = 7.1 Hz,, 1H), 1.89-1.60(m, 1H), 1.48(d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89(d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.72(s, 2H); 물 피크 하에 숨겨진 1H. MS(ESI) m/z: 361.3 [M+1]+; SFC RT = 0.58 분.
실시예 16 및 17
(S)- N 2 -(1-(1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일)에틸)- N 4 -(5-(3,3- 다이플루오로사 이클로부틸)-1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 다이아민 (I-16) 및 (R)- N 2 -(1-(1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일)에틸)- N 4 -(5-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4-다이아민(I-17)
Figure pct00056
출발 물질로서 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(참조 실시예 1) 대신에 2-클로로-N-(5-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(참조 실시예 3)을 사용하여, 실시예 12 및 13에 따른 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 SFC 분리하여 하기 2개의 거울상이성질체를 수득하였다:
(S)-N2-(1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-N4-(5-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.51-11.77(br m, 1H), 11.18(s, 1H), 9.54(br s, 1H), 7.80(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.45-6.90(br s, 1H), 7.17(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53(s, 1H), 6.02(s, 2H), 5.20(s, 1H), 3.04-2.89(m, 2H), 2.87-2.69(m, 2H), 1.50(d, J = 6.9 Hz, 3H); 물 피크 하에 숨겨진 1H. MS(ESI) m/z: 411.1 [M+1]+; SFC RT = 0.43 분.
(R)-N2-(1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-N4-(5-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.51-11.77(br m, 1H), 11.18(s, 1H), 9.54(br s, 1H), 7.80(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.45-6.90(br s, 1H), 7.17(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53(s, 1H), 6.02(s, 2H), 5.20(s, 1H), 3.04-2.89(m, 2H), 2.87-2.69(m, 2H), 1.50(d, J = 6.9 Hz, 3H); 물 피크 하에 숨겨진 1H. MS(ESI) m/z: 411.1 [M+1]+; SFC RT = 0.57 분.
실시예 18 및 19
(S)- N 2 -(1-(1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일)에틸)- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피 라졸-3-일)- N 2 - 메틸피리미딘 -2,4- 다이아민 (I-18) 및 (R)- N 2 -(1-(1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일)에틸)- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)- N 2 - 메틸피리미딘 -2,4- 다이아민 (I-19)
Figure pct00057
출발 물질로서 1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(참조 실시예 13) 대신에 N-메틸-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(참조 실시예 15)을 사용하여, 실시예 12 및 13에 따른 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 SFC 분리하여 하기 2개의 거울상이성질체를 수득하였다:
(S)-N2-(1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-메틸피리미딘-2,4-다이아민: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92(s, 1H), 11.21(s, 1H), 9.35(s, 1H), 7.90(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 6.99(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 6.27(s, 2H), 6.10(s, 1H), 2.82(s, 3H), 1.85-1.76(m, 1H), 1.59(d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85(d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.57(s, 2H); MS(ESI) m/z: 375.2 [M+1]+; SFC RT = 0.35 분.
(R)-N2-(1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-메틸피리미딘-2,4-다이아민: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92(s, 1H), 11.21(s, 1H), 9.35(s, 1H), 7.90(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 6.99(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 6.27(s, 2H), 6.10(s, 1H), 2.82(s, 3H), 1.85-1.76(m, 1H), 1.59(d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85(d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.57(s, 2H); MS(ESI) m/z: 375.2 [M+1]+; SFC RT = 0.34 분.
실시예 20 및 21
(S)- N 2 -(1-(1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일)에틸)- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피 라졸-3-일)-5- 플루오로 - N 2 - 메틸피리미딘 -2,4- 다이아민 (I-20) 및 (R)- N 2 -(1-(1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일)에틸)- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)-5- 플루오로 -N 2 -메 틸피리미 딘-2,4- 다이아민 (I-21)
Figure pct00058
출발 물질로서 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(참조 실시예 1) 대신에 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-4-아민(참조 실시예 2)을 사용하여, 실시예 18 및 19에 따른 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 SFC 분리하여 하기 2개의 거울상이성질체를 수득하였다:
(S)-N2-(1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5- 플루오로-N2-메틸피리미딘-2,4-다이아민: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05(br s, 1H), 11.19(s, 1H), 9.40(br s, 1H), 7.95(d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58(t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 6.21(br s, 1H), 6.12(d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.83(s, 3H), 1.80(ddd, J = 13.5, 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.59(d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89-0.79(m, 2H), 0.55(s, 2H); MS(ESI) m/z: 393.1 [M+1]+; SFC RT = 0.93 분.
(R)-N2-(1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5- 플루오로-N2-메틸피리미딘-2,4-다이아민: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05(br s, 1H), 11.19(s, 1H), 9.40(br s, 1H), 7.95(d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58(t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 6.21(br s, 1H), 6.12(d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.83(s, 3H), 1.80(ddd, J = 13.5, 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.59(d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89-0.79(m, 2H), 0.55(s, 2H); MS(ESI) m/z: 393.1 [M+1]+; SFC RT = 0.45 분.
실시예 22 및 23
N 2 -((S)-1-(1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일)에틸)- N 4 -(5-((1R,2R)-2- 플루오로 사이클로프로필)-1H- 피라졸 -3-일)- N 2 - 메틸피리미딘 -2,4- 다이아민 (I-22) 및 N 2 -((R)-1-(1H-피 롤로[3,2-b] 피리딘-5-일)에틸)- N 4 -(5-((1R,2R)-2- 플루오로사이클로프로필 )-1H-피라졸-3-일)- N 2 - 메틸피리미딘 -2,4- 다이아민 (I-23)
Figure pct00059
출발 물질로서 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(참조 실시예 1) 대신에 2-클로로-N-(5-((1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(참조 실시예 4)을 사용하여, 실시예 18 및 19에 따른 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 SFC 분리하여 하기 2개의 거울상이성질체를 수득하였다:
N2-((S)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-N4-(5-((1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)-N2-메틸피리미딘-2,4-다이아민: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63-11.82(br s, 1H), 11.20(s, 1H), 9.41(s, 1H), 7.91(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58(t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 6.35-6.15(m, 3H), 4.97-4.75(m, 1H), 2.81(s, 3H), 2.06-1.97(m, 1H), 1.59(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26-1.08(m, 2H); MS(ESI) m/z: 393.1 [M+1]+; SFC RT = 0.98 분.
N2-((R)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-N4-(5-((1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)-N2-메틸피리미딘-2,4-다이아민: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63-11.82(br s, 1H), 11.20(s, 1H), 9.41(s, 1H), 7.91(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58(t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 6.35-6.15(m, 3H), 4.97-4.75(m, 1H), 2.81(s, 3H), 2.06-1.97(m, 1H), 1.59(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26-1.08(m, 2H); MS(ESI) m/z: 393.1 [M+1]+; SFC RT = 0.83 분.
실시예 24 및 25
N 2 -((S)-1-(1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일)에틸)- N 4 -(5-((1S,2S)-2- 플루오로사이클로프로필 )-1H- 피라졸 -3-일)- N 2 - 메틸피리미딘 -2,4- 다이아민 포름산 염(I-24) 및 N 2 -((R)-1-(1H- 피롤로 [3,2-b]피리딘-5-일)에틸)- N 4 -(5-((1S,2S)-2- 플루오로사이클로프로필 )-1H- 피라졸 -3-일)- N 2 - 메틸피리미딘 -2,4- 다이아민 (I-25)
Figure pct00060
출발 물질로서 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸- 3-일)피리미딘-4-아민(참조 실시예 1) 대신에 2-클로로-N-(5-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(참조 실시예 5)을 사용하여, 실시예 18 및 19에 따른 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 SFC 분리하여 하기 2개의 거울상이성질체를 수득하였다:
N2-((S)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-N4-(5-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)-N2-메틸피리미딘-2,4-다이아민 포름산 염: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21(s, 1H), 9.42(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.91(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58(t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 6.37-6.14(m, 3H), 4.86(dd, J = 66.1, 3.0 Hz, 2H), 2.82(s, 3H), 2.06-1.97(m, 1H), 1.58(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29-1.06(m, 2H); MS(ESI) m/z: 393.2 [M+1]+; SFC RT = 0.47 분.
N2-((R)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-N4-(5-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)-N2-메틸피리미딘-2,4-다이아민: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06(br s, 1H), 11.20(s, 1H), 9.39(br s, 1H), 7.91(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 6.99(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 6.28(br s, 3H), 4.86(dd, J = 66.1, 3.0 Hz, 1H), 2.81(s, 3H), 2.09-1.93(m, 1H), 1.59(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28-1.06(m, 2H); MS(ESI) m/z: 393.2 [M+1]+; SFC RT = 0.38 분.
실시예 26 및 27
N 2 -((S)-1-(1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일)에틸)- N 4 -(5-((1S,2R)-2- 플루오로사이클로프로필 )-1H- 피라졸 -3-일)- N 2 - 메틸피리미딘 -2,4- 다이아민 포름산 염(I-26) 및 N 2 -((R)-1-(1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일)에틸)- N 4 -(5-((1S,2R)-2- 플루오로사이클로프로필 )-1H- 피라졸 -3-일)- N 2 - 메틸피리미딘 -2,4- 다이아민 (I-27)
Figure pct00061
출발 물질로서 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(참조 실시예 1) 대신에 2-클로로-N-(5-((1S,2R)-2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(참조 실시예 7)을 사용하여, 실시예 18 및 19에 따른 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 SFC 분리하여 하기 2개의 거울상이성질체를 수득하였다:
N2-((S)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-N4-(5-((1S,2R)-2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)-N2-메틸피리미딘-2,4-다이아민 포름산 염: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22(s, 1H), 9.45(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.92(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59(t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 6.22(br s, 2H), 6.11(br s, 1H), 4.76(d, J = 64.2 Hz, 1H), 2.86(s, 3H), 2.42-2.28(m, 1H), 1.60(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54-1.39(m, 1H), 1.09-0.96(m, 1H); MS(ESI) m/z: 393.1 [M+1]+; SFC RT = 0.46 분.
N2-((R)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-N4-(5-((1S,2R)-2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)-N2-메틸피리미딘-2,4-다이아민: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03(br s, 1H), 11.21(s, 1H), 9.41(br s, 1H), 7.92(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59(t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 6.25(br s, 3H), 4.79(d, J = 69.7 Hz, 1H), 2.85(s, 3H), 2.44-2.25(m, 1H), 1.60(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54-1.37(m, 1H), 1.07-0.94(m, 1H); MS(ESI) m/z: 393.1 [M+1]+; SFC RT = 0.42 분.
실시예 28 및 29
N 2 -((S)-1-(1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일)에틸)- N 4 -(5-((1R,2S)-2- 플루오로 사이클로프로필)-1H- 피라졸 -3-일)- N 2 - 메틸피리미딘 -2,4- 다이아민 (I-28) 및 N 2 -((R)-1-(1H-피 롤로[3,2-b] 피리딘-5-일)에틸)- N 4 -(5-((1R,2S)-2- 플루오로사이클로프로필 )-1H-피라졸-3-일)- N 2 - 메틸피리미딘 -2,4- 다이아민 (I-29)
Figure pct00062
출발 물질로서 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(참조 실시예 1) 대신에 2-클로로-N-(5-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(참조 실시예 6)을 사용하여, 실시예 18 및 19에 따른 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 SFC 분리하여 하기 2개의 거울상이성질체를 수득하였다:
N2-((S)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-N4-(5-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)-N2-메틸피리미딘-2,4-다이아민: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02(br s, 1H), 11.21(s, 1H), 9.41(br s, 1H), 7.92(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59(t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 6.25(br s, 3H), 4.79(dd, J = 63.9, 5.8 Hz, 1H), 2.85(s, 3H), 2.40-2.28(m, 1H), 1.60(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54-1.39(m, 1H), 1.07-0.95(m, 1H); MS(ESI) m/z: 393.1 [M+1]+; SFC RT = 0.60 분.
N2-((R)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-N4-(5-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)-N2-메틸피리미딘-2,4-다이아민: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02(br s, 1H), 11.21(s, 1H), 9.41(br s, 1H), 7.92(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59(t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 6.25(br s, 3H), 4.79(dd, J = 63.9, 5.8 Hz, 1H), 2.85(s, 3H), 2.40-2.28(m, 1H), 1.60(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54-1.39(m, 1H), 1.07-0.95(m, 1H); MS(ESI) m/z: 393.1 [M+1]+; SFC RT = 0.38 분.
실시예 30
N 2 -((S)-1-(1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일)에틸)- N 4 -(5-((1R,2R)-2- 플루오로사이클로프로필 )-1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 다이아민 (I-30)
Figure pct00063
출발 물질로서 각각 (1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)메탄아민 및 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(참조 실시예 1) 대신에 (S)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드(참조 실시예 17) 및 2-클로로-N-(5-((1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(참조 실시예 4)을 사용하여, 실시예 9에 따른 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98(br s, 1H), 11.18(s, 1H), 9.33(br s, 1H), 7.79(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.16(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93(br s, 1H), 6.53(s, 1H), 6.40(br s, 1H), 6.10(br s, 1H), 5.21(s, 1H), 4.90(d, J = 65.8 Hz, 1H), 2.10-1.99(m, 1H), 1.49(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.33(s, 1H), 1.24(s, 1H); MS(ESI) m/z: 379.2 [M+1]+.
실시예 31
N 2 -((S)-1-(1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일)에틸)- N 4 -(5-((1S,2S)-2- 플루오로사이클로프로필 )-1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 다이아민 포름산 염(I-31)
Figure pct00064
출발 물질로서 2-클로로-N-(5-((1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(참조 실시예 4D) 대신에 2-클로로-N-(5-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(참조 실시예 5)을 사용하여, 실시예 29에 따른 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19(s, 1H), 9.49(br s, 1H), 7.79(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.30-7.12(br s, 1H), 7.16(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54(s, 1H), 6.07(br s, 2H), 5.25-5.15(m, 1H), 5.03-4.75(m, 2H), 2.09-2.00(m, 1H), 1.49(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38(br s, 1H), 1.23(br s, 1H); 1H를 나타내지 않음. MS(ESI) m/z: 379.1 [M+1]+.
실시예 32
N 2 -((S)-1-(1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일)에틸)- N 4 -(5-((1S,2R)-2- 플루오로사이클로프로필 )-1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 다이아민 (I-32)
Figure pct00065
출발 물질로서 2-클로로-N-(5-((1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(참조 실시예 5) 대신에 2-클로로-N-(5-((1S,2R)-2-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(참조 실시예 7)을 사용하여, 실시예 29에 따른 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88-12.49(br s, 1H), 11.99(br s, 1H), 11.18(s, 1H), 9.41(br s, 2H), 7.78(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.18(s, 1H), 6.53(s, 1H), 6.00(br s, 1H), 5.19(br s, 1H), 4.88(d, J = 66.2 Hz, 1H), 2.44-2.28(m, 1H), 1.49(d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.25-1.06(m, 1H); MS(ESI) m/z: 379.1 [M+1]+.
실시예 33
N 2 -((3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -7-일) 메틸 )- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 다이아민 (I-33)
Figure pct00066
출발 물질로서 3급-부틸 5-(1-아미노에틸)-1H-피롤로[2,3-c]-피리딘-1-카복실레이트(참조 실시예 17) 대신에 (3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일)-메탄아민(참조 실시예 19)을 사용하여, 참조 실시예 7의 단계 1에 따른 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) m/z: 348.1 [M+1]+.
실시예 34
N 2 -((3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -7-일) 메틸 )- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)-5- 플루오로피리미딘 -2,4- 다이아민 (I-34)
Figure pct00067
출발 물질로서 화합물 20(참조 실시예 1) 대신에 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-4-아민(참조 실시예 2)을 사용하여, 실시예 33에 따른 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) m/z: 366.1 [M+1]+.
실시예 35 및 36
(S)- N 2 -(1-(5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -2-일)에틸)- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4- 다이아민 (I-35) 및 (R)- N 2 -(1-(5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -2-일)에틸)- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 다이아민 (I-36)
Figure pct00068
출발 물질로서 3급-부틸 5-(1-아미노에틸)-1H-피롤로[2,3-c]-피리딘-1-카복실레이트(참조 실시예 17) 대신에 1-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(참조 실시예 20)를 사용하여, 실시예 7 및 8에 따른 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 SFC 분리하여 하기 2개의 거울상이성질체를 수득하였다:
(S)-N2-(1-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87(br s, 1H), 11.71(s, 1H), 9.40(br s, 1H), 8.87(s, 1H), 7.86(t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.77(d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.87(br s, 1H), 6.57(s, 1H), 6.08(br s, 2H), 5.32-5.19(m, 1H), 1.93-1.78(m, 1H), 1.51(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92(s, 2H), 0.73(s, 2H); MS(ESI) m/z: 362.0 [M+1]+; SFC RT = 0.52 분.
(R)-N2-(1-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00(br s, 1H), 11.71(s, 1H), 9.40(br s, 1H), 8.87(s, 1H), 7.86(t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.77(d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 6.57(s, 1H), 6.09(br s, 2H), 5.32-5.18(m, 1H), 1.93-1.79(m, 1H), 1.51(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92(s, 2H), 0.73(s, 2H); MS(ESI) m/z: 362.0 [M+1]+; SFC RT = 0.65 분.
실시예 37
N 2 -(1-(6- 클로로 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일)에틸)- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4- 다이아민 (I-37)
Figure pct00069
단계 1: 2,4-다이메틸-3-펜탄올(0.5 mL) 중 1-(6-클로로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(180 mg, 0.51 mmol), DIPEA(133 mg, 1.03 mmol) 및 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(97 mg, 0.41 mmol)의 혼합물을 140℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 갈색 고체로서 조질 N2-(1-(6-클로로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민(320 mg, 41%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI): m/z = 549.2 [M+1]+.
단계 2: 메탄올(5 mL) 중 N2-(1-(6-클로로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민(320 mg, 0.58 mmol)의 용액에 KOH(2 N, 5 mL)의 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 급랭하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 N2-(1-(6-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민(30 mg, 26%)을 수득하였다 . 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 11.93(s, 1H), 11.41(s, 1H), 9.40(m, 1H), 7.80(d, 2H), 7.69(s, 1H), 6.60(m, 2H), 6.27(d, 2H), 5.63(m, 1H), 1.88(s, 1H), 1.45(d, 3H), 0.94(m, 2H), 0.71(m, 2H); MS(ESI): m/z = 395.1 [M+1]+.
실시예 38
N 2 -((1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -4-일) 메틸 )- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 다이아민 (I-38)
Figure pct00070
단계 1: IPA(2 mL) 중 (1-토실-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)메탄아민(300 mg, 1.3 mmol), 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(258 mg, 1.05 mmol) 및 DIPEA(0.5 mL)의 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 황색 오일로서 조질 N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-((1-토실-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)메틸)피리미딘-2,4-다이아민(400 mg, 61%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 502.3 [M+1]+.
단계 2: MeOH(5 mL) 중 N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-((1-토실-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)메틸)피리미딘-2,4-다이아민(400 mg, 0.80 mmol)의 혼합물에 수성 NaOH(2 N, 5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL X 3)로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 황색 고체로서 N2-((1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)메틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민(30 mg, 6.3%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d4) δ 9.44(brs, 1H), 8.32(brs, 1H), 8.23(d, J = 6 Hz, 1H), 7.80(d, J = 5 Hz, 1H), 7.40(d, J = 6 Hz, 1H), 6.14-5.99(m, 2H), 4.87(d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.80(s, 1H), 0.88-0.87(m, 2H), 0.66(s, 2H); MS(ESI): m/z = 348.1 [M+1]+.
실시예 39
(S)- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)- N 2 -(1-(6- 플루오로 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일)에틸)피리미딘-2,4- 다이아민 (I-39)
Figure pct00071
단계 1: 2,4-다이메틸펜탄-3-올(2 mL) 중 1-(6-플루오로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(500 mg, 1.5 mmol), 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(353 mg, 1.5 mmol) 및 DIPEA(581 mg, 4.5 mmol)의 혼합물을 135℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1-(6-플루오로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)피리미딘-2,4-다이아민(180 mg, 21%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 533.3 [M+H]+.
N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1-(6-플루오로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)피리미딘-2,4-다이아민을 키랄 제조용 HPLC하여 황색 고체로서 (S)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1-(6-플루오로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)피리미딘-2,4-다이아민(120 mg) 및 황색 고체로서 (R)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1-(6-플루오로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)피리미딘-2,4-다이아민(60 mg)을 수득하였다.
단계 2: MeOH(10 mL) 중 (S)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1-(6-플루오로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)피리미딘-2,4-다이아민(120 mg, 0.226 mmol)의 혼합물에 수성 NaOH(18 mg, 2 mL H2O)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 급랭하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 (S)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1-(6-플루오로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)피리미딘-2,4-다이아민(25 mg, 30%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, MeOD) δ 7.79-7.81(d, 1H), 7.53-7.59(m, 2H), 6.62(s, 1H), 6.03-6.27(m, 2H), 5.54-5.59(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.59(m, 3H), 1.01(m, 2H), 0.78(m, 2H); MS(ESI): m/z = 379.1 [M+1]+.
실시예 40
N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)- N 2 -((6- 플루오로 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일) 메틸 )- N 2 - 메틸피리미딘 -2,4- 다이아민 (I-40)
Figure pct00072
단계 1: 2,4-다이메틸펜탄-3-올(2 mL) 중 (6-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-N-메틸메탄아민(50 mg, 0.17 mmol), 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(38 mg, 0.17 mmol) 및 DIPEA(66 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 135℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-((6-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)-N2-메틸피리미딘-2,4-다이아민(40 mg, 30%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 509.4 [M+H]+.
단계 2: THF(5 mL) 중 N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-((6-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)-N2-메틸피리미딘-2,4-다이아민(40 mg, 0.1 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(260 mg, 1 mmol)의 혼합물을 63℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고 NH4OH 용액을 첨가하여 pH를 10으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하고 합한 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-((6-플루오로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)-N2-메틸피리미딘-2,4-다이아민(8 mg, 20%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 11.8(brs, 1H), 11.3(brs, 1H) , 9.33(brs, 1H), 7.85(d, J = 5 Hz, 1H), 7.65(d, J = 10 Hz, 1H), 7.58(d, J = 3 Hz, 1H), 6.51(s, 1H), 6.00-6.20(brs, 2H), 5.06(s, 2H), 3.16(s, 3H), 1.81(s, 1H), 0.85(s, 2H), 0.59(s, 2H); MS(ESI): m/z = 379.3 [M+1]+.
실시예 41
(R)- N 2 -(1-(3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -6-일)에틸)- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4- 다이아민 (I-42) 및 (S)- N 2 -(1-(3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -6-일)에틸)- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 다이아민 (I-41)
Figure pct00073
단계 1: 밀봉된 튜브에서 2,4-다이메틸펜탄-3-올(3.0 mL) 중 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(167 mg, 0.71 mmol), 1-(3-(4-메톡시벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)에탄아민(200 mg, 0.71 mmol) 및 DIPEA(275 mg, 2.31 mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔사를 DCM/MeOH(15:1)으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1-(3-(4-메톡시벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)에틸)피리미딘-2,4-다이아민(135 mg, 56%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 482.2[M+1]+.
단계 2: TFA(3 mL) 중 N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1-(3-(4-메톡시벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)에틸)피리미딘-2,4-다이아민(130 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 N2-(1-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민(45 mg, 46%)을 수득하였다.
제조용 HPLC를 사용하여 키랄 분리하여 (R)-N2-(1-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민(11 mg) 및 (S)-N2-(1-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)에틸)-N4 -(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민(11 mg)을 수득하였다.
(S)-N2-(1-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민: 1H NMR(500 MHz, MeOD-d4) δ 8.93(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.79-7.80(d, 1H), 7.68(s, 1H), 6.13-6.19(brs, 1H), 6.10-6.11(brs, 1H), 5.28-5.30(dd, 1H), 1.86-1.92(m, 1H), 1.64-1.65(d, 3H), 0.93-1.02(m, 2H), 0.67-0.73(m, 2H); MS(ESI): m/z =362.3 [M+1]+.
(R)-N2-(1-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민: 1H NMR(500 MHz, MeOD-d4) δ 8.91(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.77-7.78(d, 1H), 7.66(s, 1H), 6.13-6.15(brs, 1H), 6.10-6.11(brs, 1H), 5.26-5.27(dd, 1H), 1.84-1.90(m, 1H), 1.62-1.63(d, 3H), 0.92-0.99(m, 2H), 0.64-0.71(m, 2H); MS(ESI): m/z =362.3[M+1]+.
실시예 42
N 2 -((1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -4-일) 메틸 )- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)- N 2 - 메틸피리미딘 -2,4- 다이아민 (I-43)
Figure pct00074
단계 1: 밀봉된 튜브에서 2,4-다이메틸펜탄-3-올(2.0 mL) 중 N-메틸(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)메탄아민(110 mg, 0.38 mmol), 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(107 mg, 0.454 mmol) 및 DIPEA(146 mg, 1.134 mmol)의 혼합물을 140℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-메틸-N2-((1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)메틸)피리미딘-2,4-다이아민(108 mg)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 491.2 [M+1]+.
단계 2: 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-메틸-N2-((1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)메틸)피리미딘-2,4-다이아민(108 mg, 0.22 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(580 mg, 2.2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 NH4OH 용액을 첨가하여 pH를 약 10으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하고 합한 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 N2-((1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)메틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-메틸피리미딘-2,4-다이아민(18 mg, 22.7%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, MeOD-d4) δ 8.62(s, 1H), 7.82(d, 2H), 7.59(d, 1H), 6.59(d, 1H), 6.12(d, 1H), 5.84(brs, 1H), 5.13(s, 2H), 3.03(s, 3H), 1.58(brs, 1H), 0.68(d, 2H), 0.27(d, 2H); MS(ESI): m/z = 361.2 [M+1]+.
실시예 43(G02668924 및 G02668923)
(S)- N 2 -(1-(5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -2-일)에틸)- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H-피라졸-3-일)- N 2 - 에틸피리미딘 -2,4- 다이아민 (I-45) 및 (R)- N 2 -(1-(5H- 피롤로 [3,2-d] 피리미딘 -2-일)에틸)- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)- N 2 - 에틸피리미딘 -2,4-다이아민(I-44)
Figure pct00075
단계 1: 바이알을 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸- 3-일)-피리미딘-4-아민(60 mg, 0.25 mmol), N-에틸-1-(5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)에탄아민(367.0 mg, 1.14 mmol), DIPEA(1.3 mL) 및 n-BuOH(3.5 mL)로 채우고, 밀봉하고 115℃에서 96 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 라세믹 혼합물로서 N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-에틸-N2-(1-(5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)에틸)피리미딘-2,4-다이아민(103.9 mg, 52.35%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 520.3 [M+1] +.
단계 2: 무수 DMF(4.7 mL) 중 N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-에틸-N2-(1-(5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)에틸)피리미딘-2,4-다이아민(103.9 mg, 0.20 mmol)의 교반된 용액에 에틸렌다이아민(0.10 mL, 1.60 mmol)을 첨가한 후 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1 M, 0.60 mL, 0.60 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 N2 하에 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, 유기층을 10% 수성 NaOH 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 라세믹 N2-(1-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-에틸피리미딘-2,4-다이아민(50.4 mg, 64.7%)을 수득하였다. 라세믹 N2-(1-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-에틸피리미딘-2,4-다이아민(50.4 mg, 0.13 mmol)을 키랄 SFC 크로마토그래피하여 상응하는 2개의 거울상이성질체를 수득하였다:
(S)-N2-(1-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-에틸피리미딘-2,4-다이아민(19.5 mg, 38.7%). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.88(br s, 1H), 11.71(s, 1H), 9.30(br s, 1H), 8.86(s, 1H), 7.85(t, J = 2.8 Hz, 2H), 6.57(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.40-6.03(m, 3H), 3.42-3.34(m, 1H), 3.69-3.54(m, 1H), 1.82(ddd, J = 13.5, 8.7, 5.1 Hz, 1H), 1.68-1.56(m, 3H), 0.94-0.78(m, 4H), 0.61(s, 2H), 1H를 나타내지 않음; MS(ESI) m/z: 390.1 [M+1] +; SFC 체류 시간 = 0.34 분.
(R)-N2-(1-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-에틸피리미딘-2,4-다이아민(17.0 mg, 33.7%). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.89(br s, 1H), 11.71(s, 1H), 9.29(br s, 1H), 8.86(s, 1H), 7.89-7.82(m, 2H), 6.57(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.42-5.99(m, 3H), 3.42-3.33(m, 1H), 3.69-3.53(m, 1H), 1.82(ddd, J = 13.5, 8.5, 5.0 Hz, 1H), 1.63(d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94-0.77(m, 4H), 0.62(s, 2H), 1H를 나타내지 않음; MS(ESI) m/z: 390.1 [M+1] +; SFC 체류 시간 = 0.81 분.
실시예 44
(S)- N 2 -(1-(3- 클로로 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일)에틸)- N 4 -(5-((1R,2S)-2-플루오로사이클로-프로필)-1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 다이아민 (I-46)
Figure pct00076
2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-피리미딘-4-아민 대신에 2-클로로-N-[5-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민 및 N-에틸-1-(5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)에탄아민 대신에 (S)-1-(3-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 43에 따른 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.68(br s, 0.4H, 회전이성질체), 11.94(br s, 0.6 H, 회전이성질체), 11.50(s, 1H), 10.01-9.84(br s, 0.4H, 회전이성질체), 9.34(br s, 0.6 H, 회전이성질체), 7.82-7.72(m, 2H), 7.26(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09(br s, 1H), 6.13(br s, 1H), 5.92(br s, 1H), 5.54(br s, 1H), 5.21(t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.92(br s, 1H), 4.76(br s, 1H), 2.41-2.25(m, 1H), 1.51(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.08(br s, 1H), 1H를 나타내지 않음; MS(ESI) m/z: 413.1 [M+1]+.
실시예 45
GST - PAK1 - KD ( 키나아제 도메인) IC 50 생화학 분석 프로토콜
형광원 펩티드 기질의 인산화를 관찰함으로써 인간 재조합 GST-PAK1-KD 단백질의 활성을 생체외 분석으로 측정하였다. 촉매적 활성 GST-태깅된 인간 재조합 PAK1-KD 단백질(인간 PAK1의 잔기 #249-545, N-말단 상에 His6-GST 융합 단백질을 갖는 UniProtKP/스위스(Swiss) Q13153)을 pAcGP67 배큘로바이러스 발현 벡터(이엠디 바이오사이언시스(EMD Biosciences))에 복제하고 Sf9 세포에 감염시켰다.
미세 유동성 이동 분석을 사용하여 형광원 펩티드 기질(5FAM-RRRLSFAEPG)의 인산화를 측정함으로써 GST-PAK1-KD의 활성/억제를 추산하였다. 펩티드 기질은 과학적 문헌에 보고된 다양한 PAK1 기질에 기초한 공통 서열이다. 20 μL 분석 혼합물은 25 mM 트리스(Tris)-HCl(pH 7.5), 1 mM DTT, 0.01% 트리톤(Triton) X-100, 10 mM MgCl2, 5 mM β-글리세로포스페이트, 0.1 mM Na3VO4, 0.1% BGG(소 감마 글로불린), 1 μM 펩티드 기질(5FAM-RRRLSFAEPG) 및 250 pM GST-PAK1-KD를 함유하였다. 매트리칼(MatriCal) MP101 384-웰 메트리플레이트(Metriplate: 상표)에서 22℃로 항온처리 하였다. 분석 전에, GST-PAK1-KD 및 시험 화합물을 2x 농도의 분석 완충액(5 μL의 500 pM 효소 및 5 μL의 연속 희석된 화합물)에서 10 분 동안 함께 예비 항온처리하고, 2 μM 펩티드 기질(2x) 및 80 μM ATP(2x)를 함유하는 10 μL 분석 완충액을 첨가하여 분석을 개시하였다. 30 분 항온처리 후, 3 μL의 250 mM EDTA를 첨가하여 분석 혼합물을 급랭하고, 기질 및 인산화된 생성물을 모세관 전기이동으로 분리하고 랩칩(LabChip: 등록상표) 칼리퍼(Caliper) 3000(칼리퍼 라이프 사이언시스(Caliper Life Sciences)을 사용하여 검출하였다.
화합물 번호 PAK11 억제
Ki(μM)		 MEK1(S298)2
인산화
IC50(μM)		 화합물 번호 PAK11 억제
Ki(μM)		 MEK1(S298)2
인산화
IC50(μM)
I-12 0.016 0.0455 I-35 0.003 없음
I-7 0.005 0.0684 I-33 0.494 없음
I-6 0.072 0.709 I-28 0.008 0.0531
I-4 0.060 0.325 I-16 0.022 0.0726
I-10 0.067 1.1 I-18 0.024 0.221
I-31 0.133 없음 I-24 0.052 0.191
1. GST-PAK1-KD 억제 분석-실시예 45
2. MEK1(S298)2 인산화 분석-실시예 46
실시예 46
세포 PAK IC 50 분석 프로토콜
I군 PAK(PAK1 내지 3)는 Rho GTPases, Rac1 및 Cdc42와 결합시 활성화되었다. 활성화된 I군 PAK는 Raf와 MEK1 사이에 적합한 회합 및 이후의 MAPK 활성화를 위해 중요한 촉매 도메인의 2개의 부위 중 하나인 세린 298(S298)에서 MEK1을 인산화한다. EBC1 세포에서 I군 PAK의 억제는 균일한 시간 분해 형광(HTRF)을 사용하여 S298에서 MEK1 인산화의 수준의 변화를 검출함으로써 측정하였다. 0.1% FBS를 함유하는 배지에서 2 x 104개의 EBC1 세포를 2 시간 동안 PAK 억제제로 처리하여 억제 활성을 추산하였다. 억제제 처리 후, 세포를 1x 세포 키나아제 차단제(시스바이오(Cisbio))를 함유하는 1x 세포 키나아제 용해 완충액(시스바이오)(25 μL)으로 용해하였다. 세포 용해를 4℃에서 2 시간 동안 일정한 진탕기로 수행한 후 용해물(16 μL)을 백색 384-웰 프록시플레이트(ProxiPlates: 상표)(퍼킨 엘머((Perkin Elmer))로 옮겼다. 유로퓸 크립테이트 기증자로 표지된 항-총 MEK1 항체(1 ng/웰)(셀 시그날링 테크놀로지스(Cell Signaling Technologies), 카탈로그 번호 2352) 및 d2 수용체로 표지된 항-인산 MEK1(S298) 항체(셀 시그날링 테크놀로지스, 카탈로그 번호 9128)(10 ng/웰)를 1x 검출 완충액(시스바이오)에서 제조하고 분석 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고 실온에서 밤새 항온처리 하였다. 다음날 각각의 웰로부터의 형광 방출을 330 nm의 여기 및 615 nm와 665 nm의 이중 방출 파장에서 엔비젼(EnVision: 등록상표)(퍼킨 엘머)으로 측정하였다. 665 nm에서 각각의 웰에서의 신호에 10,000을 곱하고 615 nm에서 동일한 웰의 신호를 나눠 비를 수득하였다. 비 값([665 ● 10,000] ≒ 615)을 화합물의 농도의 함수로서 플롯팅하여 IC50 값을 측정하였다.
실시예 47
여러 경로를 통해 투여하기 위한 화학식 I의 화합물의 약학 조성물을 이 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 조성(A)
Figure pct00077
상기 성분을 혼합하고 약 100 mg을 함유하는 각각의 캡슐에 배분하였다. 하나의 캡슐은 대략적인 총 일일 복용량일 수 있다.
경구 투여를 위한 조성(B)
Figure pct00078
상기 성분을 혼합하고 용매, 예컨대 메탄올을 사용하여 과립화하였다. 이어서, 제형을 건조하고 적합한 정제 기기를 사용하여 정제(약 20 mg의 활성 화합물 함유)로 제조하였다.
경구 투여를 위한 조성(C)
Figure pct00079
상기 성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조하였다.
비경구 제형(D)
Figure pct00080
상기 활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해하였다. 이어서, 충분한 양의 나트륨 클로라이드를 교반하면서 첨가하여 등장성 용액을 제조하였다. 용액을 주사용 물의 나머지를 갖는 중량으로 제조하고, 0.2 ㎛ 막 필터를 통해 여과하고 무균 조건하에 포장하였다.
좌제 제형(E)
Figure pct00081
상기 성분을 함께 용융하고 스팀 욕에서 혼합하고, 2.5 g의 총 중량을 함유하는 몰드에 부었다.
국소 제형(F)
Figure pct00082
물을 제외한 상기 모든 성분을 합하고, 약 60℃로 교반하면서 가열하였다. 이어서, 약 60℃에서 충분한 양의 물을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 성분을 유화시키고, 이어서 물을 약 100 g까지의 충분량으로 첨가하였다.
전술한 설명에서 개시된 특징, 또는 개시된 기능을 수행하기 위한 이의 특정 형태 또는 수단으로 표현된 하기 특허청구범위, 또는 적절하게 개시된 결과를 달성하기 위한 방법 또는 공정은 별도로, 또는 상기 특징의 임의의 조합으로 이의 다양한 형태로 본 발명을 실현하기 위해 이용될 수 있다.
상기 발명은 명료성 및 이해의 목적을 위한 예시 및 실시예로서 다소 상세하게 기재되었다. 변경 및 수정이 청구된 특허청구범위의 범주 내에서 실시될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 상기 설명이 제한적이 아니라 예시적으로 의도되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 설명을 참조하여 결정되어야 하는 것이 아니고, 하기 특허청구범위를 참조하여 특허청구범위에 등가인 전체 범위와 함께 결정되어야 한다.
본원에 언급된 특허, 공개 출원 및 과학 문헌은 당업자의 지식을 확립하고, 각각이 구체적으로 및 개별적으로 참고로서 혼입되는 바와 동일한 정도까지 이의 전체가 참고로서 본원에 혼입된다. 본원에 이용된 임의의 참조 문헌과 본 명세서의 구체적 교시 사이에 충돌이 있는 경우는 후자에 따라야 한다. 마찬가지로, 단어 또는 어구의 해당분야에서 이해되는 정의와 본 명세서에서 구체적으로 교시된 단어 또는 어구의 정의 사이에 충돌이 있는 경우는 후자에 따라야 한다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00083

    상기 식에서,
    A는
    Figure pct00084
    이고, 이때 X1, X2 및 X3 중 하나는 N이고 X1, X2 및 X3 중 나머지는 CR2이거나, A가 A-1인 경우 X1 및 X2는 둘다 N이고 X3은 CR2이고;
    Z는 N 또는 CR2이고;
    R1a 및 R1b는 (i) 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이거나, (ii) 이들이 부착된 탄소와 함께 C3 -7 사이클로알칸 또는 옥세탄, 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로피란을 형성하고;
    R2는 각각의 경우에 독립적으로 시아노, C1 -6 알킬, -OR7, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, 할로겐 또는 옥세탄이고;
    R3은 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 아실, C1 -3 할로알칸오일, C3-7 사이클로알킬 또는 1개의 산소 원자를 갖는 C3 -6 헤테로사이클 기이고;
    R4는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -OR7, C3 -7 사이클로알킬 또는 1개의 산소 원자를 갖는 C3 -6 헤테로사이클이고;
    R5는 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, CN 또는 C1 -3-알콕시이고;
    R6은 (i) C1 -10 알킬, (ii) C1 -10 할로알킬, (iii) 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, (iv) C3 -7 사이클로알킬-C1 -6 알킬, (v) [C(R8)2]0-6,OR7, (vi) C3 -7 헤테로사이클릴, 및 (vii) C3 -7 헤테로사이클릴-C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 각각의 경우에 독립적으로 C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1 -6 알킬, 페닐-C1 -6 알킬 또는 페닐이고;
    R8는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    Rb는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    Ra는 (a) 수소, (b) 하이드록실, C1 -3 알콕시 또는 NRcRd로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬, (c) C3 -7 사이클로알킬, 또는 (d) O 또는 NRe를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클이되, 상기 Rc 및 Rd는 (i) 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이거나, (ii) 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제티딘 고리를 형성하고, 상기 Re는 수소 또는 C1 -3 알킬이고;
    상기 사이클로알킬은 각각의 경우에 독립적으로 C1 -6 알킬, 할로겐 또는 임의적으로 치환된 페닐로 임의적으로 치환되고;
    상기 페닐은 각각의 경우에 독립적으로 C1 -6 알킬, 할로겐 또는 C1 -6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
    상기 헤테로사이클릴은 독립적으로 할로겐 또는 C1 -6 알킬로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 A-1이고, X1이 N이고, X2, X3 및 Z가 독립적으로 CR2인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    A가 A-1이고, X2가 N이고, X1, X3 및 Z가 독립적으로 CR2인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    A가 A-2이고, X1이 N이고, X2, X3 및 Z가 독립적으로 CR2인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    A가 A-2이고, X2가 N이고, X1, X3 및 Z가 독립적으로 CR2인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    A가 A-2이고, X3이 N이고, X1, X3 및 Z가 독립적으로 CR2인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    A가 A-4이고, X2가 N이고, X1 및 X3이 독립적으로 CR2인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    A가 A-1이고, X1 및 X2가 N이고, X3 및 Z가 독립적으로 CR2인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1a가 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b가 수소인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1a가 메틸이고 이것이 부착된 탄소가 S 배열로 존재하는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra가 수소, 또는 하이드록실, C1 -3 알콕시 또는 NRcRd로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬, (c) C3 -7 사이클로알킬, 또는 (d) O 또는 NRe를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클이되, 상기 Rc 및 Rd는 (i) 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이거나, (ii) 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제티딘 고리를 형성하고, 상기 Re는 수소 또는 C1 -3 알킬인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 하나 이상의 할로겐, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로 독립적으로 치환된 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 임의적으로 치환된 사이클로알킬인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 하나 이상의 불소 원자로 치환된 사이클로프로필인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1a가 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1b가 수소이고;
    Ra가 (a) 수소, (b) 하이드록실, C1 -3 알콕시 또는 NRcRd로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬, (c) C3 -7 사이클로알킬, 또는 (d) O 또는 NRe를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클이되, 상기 Rc 및 Rd는 (i) 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이거나, (ii) 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제티딘 고리를 형성하고, 상기 Re는 수소 또는 C1 -3 알킬이고;
    R6이 하나 이상의 불소 원자로 치환된 사이클로프로필인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일메틸)-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일메틸)-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일메틸)-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일메틸)-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일메틸)-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-메틸-N2-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일메틸)-피리미딘-2,4-다이아민;
    N2-[1-(3-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-에틸]-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(S)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(R)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로-N2-[(S)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로-N2-[(R)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-[5-(3,3-다이플루오로-사이클로부틸)-1H-피라졸-3-일]-N2-[(S)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-[5-(3,3-다이플루오로-사이클로부틸)-1H-피라졸-3-일]-N2-[(R)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-메틸-N2-[(S)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-메틸-N2-[(R)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로-N2-메틸-N2-[(S)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로-N2-메틸-N2-[(R)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-[5-((1R,2R)-2-플루오로-사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]-N2-메틸-N2-[(S)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-[5-((1R,2R)-2-플루오로-사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]-N2-메틸-N2-[(R)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-[5-((1S,2S)-2-플루오로-사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]-N2-메틸-N2-[(S)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-[5-((1S,2S)-2-플루오로-사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]-N2-메틸-N2-[(R)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-[5-((1S,2R)-2-플루오로-사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]-N2-메틸-N2-[(S)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-[5-((1S,2R)-2-플루오로-사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]-N2-메틸-N2-[(R)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-[5-((1R,2S)-2-플루오로-사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]-N2-메틸-N2-[(S)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-[5-((1R,2S)-2-플루오로-사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]-N2-메틸-N2-[(R)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-[5-((1R,2R)-2-플루오로-사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]-N2-[(S)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-[5-((1S,2S)-2-플루오로-사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]-N2-[(S)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-[5-((1S,2R)-2-플루오로-사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]-N2-(S)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일메틸)-피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로-N2-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일메틸)-피리미딘-2,4-다이아민;
    N2-[1-(6-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸]-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일메틸)피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(6-플루오로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(6-플루오로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)메틸]-N2-메틸-피리미딘-2,4-다이아민;
    (S)-N2-(1-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민;
    (R)-N2-(1-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-메틸-N2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일메틸)피리미딘-2,4-다이아민;
    (R)-N2-(1-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-에틸피리미딘-2,4-다이아민;
    (S)-N2-(1-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)에틸)-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-에틸피리미딘-2,4-다이아민; 및
    N2-[(1S)-1-(3-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸]-N4-[5-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-다이아민.
  17. 세포를 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물로 처리함을 포함하는, 세포에서 PAK1 활성의 억제 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 PAK 활성의 억제 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 암 또는 과증식성 질환의 경중도의 치료 또는 개선 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    암 또는 과증식성 질환이 선종, 방광암, 뇌암, 유방암, 결장암, 표피 낭종, 여포암, 비뇨생식관의 암, 교모세포종, 호지킨병, 두경부암, 악성 간암, 각질극세포종, 신장암, 대세포암, 백혈병, 폐 선암종, 폐암, 림프성 질환, 흑색종 및 비흑색종 피부암, 골수이형성 증후군, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 난소암, 유두암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 육종, 소세포암, 고환암, 테트라암종, 갑상선암 및 미분화 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    암 또는 과증식성 질환이 폐암, 유방암, 난소암, 방광암 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    암 또는 과증식성 질환이 원발성 유방 선암, 편평상피 비소세포 폐암 또는 편평상피 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  23. 제 19 항에 있어서,
    제 1 항의 화합물이 암 또는 과증식성 질환을 치료하거나 개선하는데 사용되는 하나 이상의 다른 화학치료제와 공투여되는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    다른 화학치료제가 세포사멸 단백질의 억제제(IAP), EGFR 억제제 또는 길항제, Ras/Raf/Mek/Erk 신호화 캐스케이드의 억제제, Akt 키나아제 억제제 및 Src 키나아제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  25. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물.
  26. 암 또는 과증식성 질환의 경중도의 치료용 또는 개선용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암 또는 과증식성 질환의 경중도를 치료하거나 개선하는데 사용하기 위한 화합물.
  28. 상기 기재된 바와 같은 발명.
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