CN104244952A

CN104244952A - 组蛋白脱乙酰酶抑制剂与帕唑帕尼的组合及其用途

Info

Publication number: CN104244952A
Application number: CN201380020595.0A
Authority: CN
Inventors: S·巴拉苏布拉马尼安; T·D·莫迪
Original assignee: Pharmacyclics LLC
Current assignee: Pharmacyclics LLC
Priority date: 2012-02-17
Filing date: 2013-02-15
Publication date: 2014-12-24
Also published as: HK1204998A1; RU2014137190A; CA2864736A1; JP2015507020A; EP2814493A2; AU2013221298A1; EP2814493A4; SG11201404888SA; MX2014009892A; KR20140129164A; WO2013123413A2; US20150335609A1

Abstract

在此描述了包括HDAC抑制剂或其药学上可接受的盐以及帕唑帕尼(或其盐；例如，帕唑帕尼盐酸盐)的给药方案、治疗方法、控释制剂和联合治疗。

Description

组蛋白脱乙酰酶抑制剂与帕唑帕尼的组合及其用途

交叉引用

本申请要求2012年2月17日提交的系列号为61/600,491的美国临时专利申请及2012年2月23日提交的系列号为61/602,544的美国临时专利申请的权益，这两篇临时申请均在此全文引入作为参考。

背景技术

核小体组蛋白的乙酰化状态调控基因表达。核小体组蛋白的脱乙酰化由一组被称为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的酶催化，这些酶有11种已知的同工型。组蛋白脱乙酰化导致染色质凝聚，从而引起转录抑制，而乙酰化在特定的染色体区域内诱导局部松弛，以允许更好地接近转录机器以利于转录。

在肿瘤细胞中，有报道称，使用HDAC酶的选择性抑制剂会导致组蛋白高乙酰化。这改变了一部分基因的转录调节，这些基因包括许多肿瘤抑制基因、涉及细胞周期控制、细胞***和凋亡的基因。进一步地，已经报道了HDAC抑制剂在体内抑制肿瘤生长。肿瘤生长的抑制伴随着组蛋白和微管蛋白的高乙酰化，并且可能涉及多个机制。

HDAC抑制剂在体外和体内均阻断癌细胞增殖。N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺(也被称为PCI-24781或abexinostat)是一种用于治疗人类癌症的基于异羟肟酸酯的HDAC抑制剂。

发明内容

在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中增加抗血管生成剂的有效性的方法，包括对个体共同施用(a)abexinostat或其盐的周期(cycle)，及(b)抗血管生成剂。在一些实施方案中，该抗血管生成剂是帕唑帕尼(pazopanib)或其盐。在一些实施方案中，该方法降低对抗血管生成剂的抗性；延缓抗血管生成剂抗性的发展；延缓变为抗血管生成剂难治性的癌症的发生；延长抗血管生成剂的有用性；允许在通常发展或已经发展出抗血管生成剂抗性的癌症的治疗中使用抗血管生成剂；提升患者对抗血管生成剂的响应；增加细胞对抗血管生成剂的应答；降低抗血管生成剂的有效剂量；或它们的任意组合。在一些实施方案中，abexinostat的盐是abexinostat盐酸盐。在一些实施方案中，abexinostat或其盐与抗血管生成剂分开、同时或相继施用。在一些实施方案中，受试者处于消化间期状态。在一些实施方案中，abexinostat或其盐与抗血管生成剂在餐前1小时或餐后2小时施用。在一些实施方案中，abexinostat或其盐的周期为5天。在一些实施方案中，在abexinostat周期的每一天施用至少一个剂量的abexinostat或其盐。在一些实施方案中，abexinostat或其盐的剂量足以在个体中维持abexinostat或其盐的有效血浆浓度至少连续约6小时至连续约8小时。如权利要求2所述的方法，包括间隔4-8小时施用第一剂量的abexinostat或其盐以及第二剂量的abexinostat或其盐。在一些实施方案中，所述癌症是血液***癌症、实体瘤或肉瘤。在一些实施方案中，所述癌症是实体瘤。在一些实施方案中，所述癌症是转移性实体瘤或晚期实体瘤。在一些实施方案中，所述癌症是肉瘤。在一些实施方案中，所述癌症是软组织肉瘤。在一些实施方案中，所述癌症是肾细胞癌或卵巢癌。在一些实施方案中，该方法还包括施用选自抗癌剂、止吐剂、放射治疗或它们的组合的至少一种额外的疗法。

在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中治疗癌症的方法，包括对个体共同施用(a)abexinostat或其盐的周期，及(b)抗血管生成剂。在一些实施方案中，该抗血管生成剂是帕唑帕尼或其盐。在一些实施方案中，该方法降低对抗血管生成剂的抗性；延缓抗血管生成剂抗性的发展；延缓变为抗血管生成剂难治性的癌症的发生；延长抗血管生成剂的有用性；允许在通常发展或已经发展出抗血管生成剂抗性的癌症的治疗中使用抗血管生成剂；提升患者对抗血管生成剂的响应；增加细胞对抗血管生成剂的应答；降低抗血管生成剂的有效剂量；或它们的任意组合。在一些实施方案中，abexinostat的盐是abexinostat盐酸盐。在一些实施方案中，abexinostat或其盐与抗血管生成剂分开、同时或相继施用。在一些实施方案中，受试者处于消化间期状态。在一些实施方案中，abexinostat或其盐与抗血管生成剂在餐前1小时或餐后2小时施用。在一些实施方案中，abexinostat或其盐的周期为5天。在一些实施方案中，在abexinostat周期的每一天施用至少一个剂量的abexinostat或其盐。在一些实施方案中，abexinostat或其盐的剂量足以在个体中维持abexinostat或其盐的有效血浆浓度至少连续约6小时至连续约8小时。在一些实施方案中，该方法还包括间隔4-8小时的第一剂量的abexinostat或其盐以及第二剂量的abexinostat或其盐。在一些实施方案中，所述癌症是血液***癌症、实体瘤或肉瘤。在一些实施方案中，所述癌症是实体瘤。在一些实施方案中，所述癌症是转移性实体瘤或晚期实体瘤。在一些实施方案中，所述癌症是肉瘤。在一些实施方案中，所述癌症是软组织肉瘤。在一些实施方案中，所述癌症是肾细胞癌或卵巢癌。在一些实施方案中，所述癌症对抗血管生成剂具有抗性；对抗血管生成剂具有部分抗性；或者是抗血管生成剂难治性的。在一些实施方案中，该方法还包括施用选自抗癌剂、止吐剂、放射治疗或它们的组合的至少一种额外的疗法。

在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中治疗癌症的方法，包括：施用(a)abexinostat(或其盐)的周期，及(b)帕唑帕尼(或其盐)。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐)与帕唑帕尼(或其盐)分开施用。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐)与帕唑帕尼(或其盐)同时或相继施用。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐)的周期是连续1至14天、连续2至14天、连续3至14天、连续4至14天、连续5至14天、连续6至14天、连续7至14天、连续8至14天、连续9至14天、连续10至14天、连续11至14天、连续12至14天或连续13至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐)的周期是连续2天、连续3天、连续4天、连续5天、连续6天、连续7天、连续8天、连续9天、连续10天、连续11天、连续12天、连续13天或连续14天。在一些实施方案中，该方法还包括在abexinostat(或其盐)周期之后的abexinostat(或其盐)休药期。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐)的休药期是连续1至14天、连续2至14天、连续3至14天、连续4至14天、连续5至14天、连续6至14天、连续7至14天、连续8至14天、连续9至14天、连续10至14天、连续11至14天、连续12至14天或连续13至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐)的休药期是连续2天、连续3天、连续4天、连续5天、连续6天、连续7天、连续8天、连续9天、连续10天、连续11天、连续12天、连续13天或连续14天。在一些实施方案中，在abexinostat周期的每一天施用至少一个剂量的abexinostat(或其盐)。在一些实施方案中，abexinostat的剂量足以在个体中维持abexinostat(或其盐)的有效血浆浓度至少连续约6小时。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐)的剂量足以在个体中维持abexinostat(或其盐)的有效血浆浓度至少连续约8小时。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐)的剂量足以在个体中维持abexinostat(或其盐)的有效血浆浓度连续约6小时至连续约8小时。在一些实施方案中，该方法包括施用第一剂量的abexinostat(或其盐)和第二剂量的abexinostat(或其盐)，其中该第一剂量和第二剂量间隔4-8小时施用。在一些实施方案中，该方法包括施用第一剂量的abexinostat(或其盐)、第二剂量的abexinostat(或其盐)和第三剂量的abexinostat(或其盐)，其中该第一剂量、第二剂量和第三剂量间隔4-8小时施用。在一些实施方案中，abexinostate(或其盐)被配制为口服剂型。在一些实施方案中，abexinostate(或其盐)被配制为速释口服剂型或控释口服剂型。在一些实施方案中，该方法包括施用含有abexinostat(或其盐)的第一速释口服剂型和含有abexinostat(或其盐)的第二速释口服剂型，其中该第二速释口服剂型与第一速释口服剂型间隔约4小时至约8小时施用。在一些实施方案中，所述口服剂型在给药后约2小时至约10小时的时期内完全释放abexinostate(或其盐)。在一些实施方案中，该方法包括在禁食模式下施用abexinostat(或其盐)。在一些实施方案中，该方法包括在禁食模式下施用帕唑帕尼(或其盐)。在一些实施方案中，该方法包括在餐前一小时或餐后两小时施用abexinostate(或其盐)。在一些实施方案中，该方法包括在餐前一小时或餐后两小时施用帕唑帕尼(或其盐)。在一些实施方案中，该方法包括一日两次施用约30mg/m²至约75mg/m²的abexinostat(或其盐)。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐)的日剂量介于约60mg/m²至约150mg/m²之间。在一些实施方案中，该方法包括施用约400mg至约800mg的帕唑帕尼。在一些实施方案中，abexinostat的盐是abexinostat盐酸盐。在一些实施方案中，帕唑帕尼的盐是帕唑帕尼盐酸盐。在一些实施方案中，该方法包括施用约433.4mg至约866.8mg的帕唑帕尼盐酸盐。在一些实施方案中，所述癌症为血液***癌症、实体瘤或肉瘤。在一些实施方案中，所述癌症是肉瘤。在一些实施方案中，所述癌症是软组织肉瘤。在一些实施方案中，所述癌症选自：乳腺癌、结肠癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、卵巢癌、***癌、***、膀胱癌、胃癌、胃肠道间质瘤、胰腺癌、生殖细胞瘤、肥大细胞瘤、神经母细胞瘤、肥大细胞增多症、睾丸癌、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、急性粒细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、骨髓增生异常综合征、慢性髓性白血病和肾细胞癌。在一些实施方案中，所述癌症选自：乳腺癌、结肠癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、肝癌、卵巢癌、***、胃癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)和肾细胞癌。在一些实施方案中，所述癌症是肾细胞癌或卵巢癌。在一些实施方案中，该方法还包括施用选自抗癌剂、止吐剂、放射治疗或它们的组合的至少一种额外的疗法。在一些实施方案中，该方法还包括施用至少一种选自下述的额外的治疗剂：DNA损伤剂；拓扑异构酶I或II抑制剂；烷化剂；PARP抑制剂；蛋白酶体抑制剂；RNA/DNA抗代谢物；抗有丝***；免疫调节剂；抗血管生成剂；芳香酶抑制剂；激素调节剂；细胞凋亡诱导剂；激酶抑制剂；单克隆抗体；阿巴瑞克；ABT-888；阿地白介素；阿地白介素；阿仑珠单抗；阿利维A酸；别嘌呤醇；六甲蜜胺；氨磷汀阿那曲唑；三氧化二砷；天冬酰胺酶；阿扎胞苷；AZD-2281；苯达莫司汀；贝伐珠单抗；贝沙罗汀；博来霉素；硼替佐米；BSI-201；白消安；白消安；卡芦睾酮；卡培他滨；卡铂；卡非佐米(carfilozib)；卡莫司汀；卡莫司汀；塞来昔布；西妥昔单抗；苯丁酸氮芥；顺铂；克拉屈滨；氯法拉滨；环磷酰胺；阿糖胞苷；阿糖胞苷脂质体；达卡巴嗪；更生霉素；达依泊汀α；达沙替尼；柔红霉素脂质体；柔红霉素；地西他滨；地尼白介素；右丙亚胺；多西他赛；多柔比星；多柔比星脂质体；丙酸屈他雄酮；表柔比星；依泊汀α；厄洛替尼；雌莫司汀；磷酸依托泊苷；依托泊苷；依西美坦；非格司亭；氟尿苷；氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟维司群；吉非替尼；吉西他滨；吉妥珠单抗奥佐米星；醋酸戈舍瑞林；醋酸组氨瑞林；羟基脲；替伊莫单抗；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；干扰素α-2a；干扰素α-2b；伊立替康；来那度胺；来曲唑；甲酰四氢叶酸；醋酸亮丙瑞林；左旋咪唑；洛莫司汀；甲氮芥；醋酸甲地孕酮；美法仑；巯基嘌呤；氨甲喋呤；甲氧沙林；丝裂霉素C；丝裂霉素C；米托坦；米托蒽醌；苯丙酸诺龙；奈拉滨；NPI-0052；诺非单抗；奥普瑞白介素；奥沙利铂；紫杉醇；紫杉醇蛋白质结合颗粒；帕利夫明；帕米膦酸盐；帕尼单抗；培加酶；培门冬酶；培非司亭；培美曲塞二钠；喷司他丁；哌泊溴烷；普卡霉素，光辉霉素；卟吩姆钠；丙卡巴肼；奎纳克林；RAD001；拉布立酶；利妥昔单抗；沙格司亭；沙格司亭；索拉非尼；链佐星；苹果酸舒尼替尼；他莫昔芬；替莫唑胺；替尼泊苷；睾内酯；沙利度胺；硫鸟嘌呤；塞替派；托泊替康；托瑞米芬；托西莫单抗；托西莫单抗/I-131托西莫单抗；曲妥珠单抗；维甲酸；尿嘧啶氮芥；戊柔比星；长春碱；长春新碱；长春瑞滨；伏林司他；唑来膦酸盐；以及唑来膦酸。

附图说明

图1举例说明了施用帕唑帕尼+abexinostat(PCI-24781)的组合对786-O人肾癌细胞的效果。通过测量阿拉玛蓝(AlamarBlue)将该组合的效果可视化。

图2举例说明了施用帕唑帕尼+abexinostat(PCI-24781)的组合对U2-OS骨肉瘤细胞的效果。通过测量阿拉玛蓝将该组合的效果可视化。

发明详述

抗血管生成剂常用于多种癌症的治疗。与抗血管生成剂相关的一个常见问题是在治疗过程中不断增加的肿瘤细胞对该药剂的抗性。帕唑帕尼，一种抗血管生成剂，是一种酪氨酸激酶抑制剂。在癌症治疗期间经常产生对帕唑帕尼的抗性，从而降低了帕唑帕尼的功效，并最终使患者无法使用可能挽救生命的药物疗法。对于减少或降低对诸如帕唑帕尼的抗血管生成剂的抗性的影响的新治疗模式存在需求。

HDAC抑制剂对肿瘤细胞基因组产生不同的表观遗传修饰。这些修饰可能导致与HDAC抑制剂联合施用的任何化疗剂的功效增加。例如，HDAC抑制剂增加DNA对于多种化学治疗剂的可及性，从而增加了化疗药物的细胞毒性。N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺(也被称为PCI-24781或abexinostat)是用于治疗人类癌症的基于氧肟酸盐的HDAC抑制剂。

在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中增加抗血管生成剂的有效性的方法，包括对个体共同施用(a)abexinostat或其盐的周期，及(b)抗血管生成剂。在一些实施方案中，该抗血管生成剂是帕唑帕尼或其盐。在一些实施方案中，该方法降低对抗血管生成剂的抗性；延缓抗血管生成剂抗性的发展；延缓变为抗血管生成剂难治性的癌症的发生；延长抗血管生成剂的有用性；允许在通常发展或已经发展出抗血管生成剂抗性的癌症的治疗中使用抗血管生成剂；提升患者对抗血管生成剂的响应；增加细胞对抗血管生成剂的应答；降低抗血管生成剂的有效剂量；或它们的任意组合。

在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中增加帕唑帕尼或其盐的有效性的方法，包括对个体共同施用(a)abexinostat或其盐的周期，及(b)帕唑帕尼或其盐。在一些实施方案中，该方法降低对帕唑帕尼或其盐的抗性；延缓对帕唑帕尼或其盐的抗性的发展；延缓变为帕唑帕尼或其盐难治性的癌症的发生；延长帕唑帕尼或其盐的有用性；允许在治疗通常发展或已经发展出对帕唑帕尼或其盐的抗性的癌症中使用帕唑帕尼或其盐；提升患者对帕唑帕尼或其盐的响应；增加细胞对帕唑帕尼或其盐的应答；降低帕唑帕尼或其盐的有效剂量；或它们的任意组合。

在某些实施方案中，本文另外还公开了治疗癌症的方法，包括施用(a)abexinostat或其盐的周期，及(b)抗血管生成剂。在一些实施方案中，该抗血管生成剂是帕唑帕尼或其盐。在一些实施方案中，该方法降低对抗血管生成剂的抗性；延缓抗血管生成剂抗性的发展；延缓变为抗血管生成剂难治性的癌症的发生；延长抗血管生成剂的有用性；允许在通常发展或已经发展出抗血管生成剂抗性的癌症的治疗中使用抗血管生成剂；提升患者对抗血管生成剂的响应；增加细胞对抗血管生成剂的应答；降低抗血管生成剂的有效剂量；或它们的任意组合。

在某些实施方案中，本文进一步公开了治疗癌症的方法，包括施用(a)abexinostat或其盐的周期，及(b)帕唑帕尼或其盐。在一些实施方案中，该方法降低对帕唑帕尼或其盐的抗性；延缓对帕唑帕尼或其盐的抗性的发展；延缓变为帕唑帕尼或其盐难治性的癌症的发生；延长帕唑帕尼或其盐的有用性；允许在治疗通常发展或已经发展出对帕唑帕尼或其盐的抗性的癌症中使用帕唑帕尼或其盐；提升患者对帕唑帕尼或其盐的响应；增加细胞对帕唑帕尼或其盐的应答；降低帕唑帕尼或其盐的有效剂量；或它们的任意组合。

某些术语

术语“药物组合物”指活性剂(或成分)与其它非活性化学成分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、包衣和/或赋形剂的混合物。药物组合物有助于对人施用化合物。在一个方面，活性剂为HDAC抑制剂(例如abexinostat)。在一个方面，活性剂为abexinostat的盐酸盐。

本文所使用的“控释”是指任何不是完全速释的释放谱(releaseprofile)。

“生物利用度”指施用的HDAC抑制剂(例如abexinostat)或药学上可接受的盐被递送至所研究的动物或人的体循环的重量百分比。在静脉内给药时，药物的总暴露(AUC_(0-∞))通常被定义为100％生物利用(F％)。“口服生物利用度”指与静脉内注射相比，当口服药物组合物时，HDAC抑制剂(例如abexinostat)或药学上可接受的盐被吸收至体循环的程度。

“血浆浓度”指HDAC抑制剂(例如abexinostat)或药学上可接受的盐在受试者血液的血浆成分中的浓度。应当理解，由于与代谢相关的变化和/或与其它治疗剂的相互作用，HDAC抑制剂(例如abexinostat)或药学上可接受的盐的血浆浓度可能在受试者之间显著变化。在一个方面，HDAC抑制剂(例如abexinostat)或药学上可接受的盐的血浆浓度随受试者不同而不同。类似地，诸如最大血浆浓度(C_max)或达到最大血浆浓度的时间(T_max)或血浆浓度时间曲线下总面积(AUC_(0-∞))等值也随受试者不同而不同。由于这种变化，在一个实施方案中，构成HDAC抑制剂(例如abexinostat)或药学上可接受的盐的“治疗有效量”所需的量也随受试者不同而不同。

HDAC抑制剂的“有效血浆浓度”指的是血浆中能导致有效治疗癌症的暴露水平的HDAC抑制剂的量。

“药物吸收”或“吸收”一般是指药物从药物的给药部位跨越障碍进入血管或作用部位的移动过程，例如，药物从胃肠道移动到门静脉或淋巴***内。

“可检测的血清浓度”或“可检测的血浆浓度”描述了在给药后吸收到血流中的血清或血浆浓度，一般以mg、μg或ng治疗剂/ml、dl或l血清进行测量。如在此使用的，可检测的血浆浓度一般用ng/ml或μg/ml进行测量。

“药效学”指决定相对于作用部位处的药物浓度所观察到的生物响应的因素。

“药代动力学”指决定在作用部位处达到和维持药物的合适浓度的因素。

“休药期”是指暂时减少或暂时中止药物的给药一段时间。休药期的长度可以在2天到1年之间不等，仅举例来说，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。在其它实施方案中，休药期期间的剂量减少为约10％至约100％，仅举例来说，包括约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％和约100％。

“禁食模式(fast mode)”或“消化间期(intergestive)”是胃呈现出被称为消化间期移行性复合运动(IMMC)的周期性活动的生理状态。该周期性活动在四个阶段发生：I期是最静止期，持续45至60分钟，并发生很少的收缩或不发生收缩；II期以发生不规则的间歇性扫描式收缩为特征，其收缩强度逐渐增强；III期持续5至15分钟，以出现同时涉及胃和小肠的蠕动波的强烈爆发为特征；IV期是活动逐渐减少的过渡期，持续到下一个周期开始。总周期时间为大约90分钟，因此，在消化间期模式期间，强烈的蠕动波每90分钟清出胃的内容物。IMMC可以作为肠的管家发挥作用，将吞咽的唾液、胃分泌物和碎片清扫至小肠和结肠，使上消化道为下一餐做好准备，同时防止细菌过度生长。胰肽和促胃动素的胰外分泌也与这些运动模式同步循环。

“进食模式(fed mode)”或“餐后(postprandial)”是由食物摄取引发的生理状态。其开始于上胃肠道的运动模式的改变，所述改变在约30秒至1分钟的时间内发生。胃产生每分钟3-4次连续的规律性收缩，这与消化间期模式中的收缩相似，但幅度仅为其大约一半。在胃内容物到达小肠远端之前，几乎同时在胃肠道的所有部位发生变化。液体和小颗粒不断从胃流入肠。胃的收缩导致一个允许液体和小颗粒通过部分打开的幽门的筛分过程。大于幽门尺寸的难以消化的颗粒退回(retropelled)并滞留于胃中。尺寸超过约1cm的颗粒因此滞留于胃中大约4-6小时。

如本文所使用的，增加活性剂(例如，抗血管生成剂，更具体地，帕唑帕尼)的有效性包括，降低对活性剂的抗性；延缓对活性剂的抗性的发展；延缓变为活性剂难治性的癌症的发生；延长活性剂的有用性；允许在治疗通常发展或已经发展出对活性剂的抗性的癌症中使用活性剂；提升患者对活性剂的响应；增加细胞对活性剂的应答；降低活性剂的有效剂量；或它们的任意组合。

Abexinostat

Abexinostat(或PCI-24781)是基于氧肟酸盐的HDAC抑制剂。Abexinostat的化学名称为3-[(二甲基氨基)甲基]-N-{2-[4-(羟基氨基甲酰基)苯氧基]乙基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺。

癌症可能由诸如基因突变和缺失和染色体异常等遗传缺陷所引起，这类遗传缺陷导致肿瘤抑制基因的功能丧失和/或癌基因的功能获得或超活化。

癌症通常以肿瘤内全基因组范围的基因表达改变为特征。这些改变增强了肿瘤超越细胞周期进展、避免细胞凋亡或变得耐受化学治疗的能力。HDAC抑制剂已经显示出能够逆转这些改变中的几种，并恢复更类似于正常细胞的模式。

人类基因组由复杂的基因网络组成，这些基因根据细胞的需要被打开或关闭。基因打开或关闭的一种途径是借助于组蛋白的化学修饰。组蛋白是染色体的结构成分，并形成一个框架，在该框架上安置遗传物质DNA。充分研究的组蛋白修饰是乙酰化和脱乙酰化，这是由被称为组蛋白乙酰基转移酶和组蛋白脱乙酰酶的酶家族催化的修饰。

abexinostat对HDAC酶的抑制使平衡倾向于乙酰化状态——一种允许转录发生的状态，其可被认为是将基因“打开”。当用abexinostat处理细胞时，一个个之前沉默的基因开始被打开。这些基因中的一些自身是调节子，会激活或抑制其它基因的表达。结果是基因表达的组合(orchestra)改变：一些基因被打开，而其它基因保持关闭状态。

在化学治疗和/或放射治疗后，作为肿瘤适应治疗并耐受细胞死亡的一种策略，一些患者的肿瘤可能打开某些基因。在很多癌症中发生的遗传改变的一个例子是DNA修复基因RAD51的激活。响应于DNA损伤性化学治疗或放射治疗，肿瘤会经常打开DNA修复基因(包括RAD51)作为适应策略，以帮助肿瘤修复由这些因素造成的DNA损伤。在临床前模型中，abexinostat能够关闭RAD51(和其它DNA修复基因)，从而有效阻断肿瘤修复其损伤的DNA的能力，使得肿瘤对化学治疗和放射治疗敏感。

在临床前研究中，已发现abexinostat及其盐(例如abexinostat盐酸盐)具有有显著肿瘤特异性的抗癌活性。这些早期研究提供了关于abexinostat及其盐(如abexinostat盐酸盐)的体外和体内活性的重要信息，并确定了抗癌效果潜在的分子机理。

体外：abexinostat及其盐(例如abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)盐酸盐)对多种肿瘤细胞系都有活性，且在肺、结肠、***、胰及脑肿瘤的小鼠模型中是有效的。

离体：abexinostat及其盐(例如abexinostat盐酸盐)在来自罹患结肠、卵巢、肺和很多血液***癌症的患者的原发性人类肿瘤中具有活性。

在多种动物物种中已经进行了充分的安全性和毒理学研究。研究了abexinostat及其盐(例如abexinostat盐酸盐)的作用机理，其涉及对肿瘤细胞的多重攻击：p21和其它肿瘤抑制子和细胞周期基因的上调；活性氧的诱导和抗氧化途径的减弱；钙稳态的改变和增加的ER应激；DNA修复途径的下调和增加的DNA损伤；通过死亡受体对细胞凋亡的直接诱导和胱天蛋白酶的激活。

在涉及癌症病人的临床试验中，溶液形式的abexinostat以2mg/kg作为单一口服剂量和多次2-小时静脉内输注剂量给药。以AUC_0-∞测量的静脉内和口服给药的全身暴露分别为5.9μM*hr和1.45μM*hr，表明人的口服生物利用度为约27％。

治疗方案

在一些实施方案中，所述癌症是血液***癌症、实体瘤或肉瘤。

在一些实施方案中，所述癌症是肉瘤。在一些实施方案中，所述癌症是软组织肉瘤。

在一些实施方案中，所述癌症选自：乳腺癌、结肠癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、卵巢癌、***癌、***、膀胱癌、胃癌、胃肠道间质瘤、胰腺癌、生殖细胞瘤、肥大细胞瘤、神经母细胞瘤、肥大细胞增多症、睾丸癌、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、急性髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、骨髓增生异常综合征、慢性髓性白血病以及肾细胞癌。

在一些实施方案中，所述癌症选自：乳腺癌、结肠癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、肝癌、卵巢癌、***、胃癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)以及肾细胞癌。在一些实施方案中，所述癌症是肾细胞癌或卵巢癌。

在本文公开的方法的一些实施方案中，HDAC抑制剂(例如，abexinostat或其盐，如abexinostat盐酸盐)及帕唑帕尼(或其盐；例如，帕唑帕尼盐酸盐)以一种剂型(例如，口服剂型)施用。在本文公开的方法的一些实施方案中，HDAC抑制剂(例如，abexinostat或其盐，如abexinostat盐酸盐)及帕唑帕尼(或其盐；例如，帕唑帕尼盐酸盐)分开(即，以分开的口服剂型)施用。在HDAC抑制剂(例如，abexinostat或其盐，如abexinostat盐酸盐)及帕唑帕尼(或其盐；例如，帕唑帕尼盐酸盐)分开施用的情况下，它们同时或相继施用。在一些实施方案中，HDAC抑制剂(例如，abexinostat或其盐，如abexinostat盐酸盐)及帕唑帕尼(或其盐；例如，帕唑帕尼盐酸盐)分开并相继施用。在一些实施方案中，HDAC抑制剂(例如，abexinostat或其盐，如abexinostat盐酸盐)及帕唑帕尼(或其盐；例如，帕唑帕尼盐酸盐)分开并同时施用。

在本文公开的方法的一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)及帕唑帕尼(或其盐；例如，帕唑帕尼盐酸盐)以一种剂型(例如，一种口服剂型)施用。在本文公开的方法的一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)及帕唑帕尼(或其盐；例如，帕唑帕尼盐酸盐)分开(即，以分开的口服剂型)施用。在abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)及帕唑帕尼(或其盐；例如，帕唑帕尼盐酸盐)分开施用的情况下，它们同时或相继施用。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)及帕唑帕尼(或其盐；例如，帕唑帕尼盐酸盐)分开并相继施用。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)及帕唑帕尼(或其盐；例如，帕唑帕尼盐酸盐)分开并同时施用。

在本文公开的方法的一些实施方案中，HDAC抑制剂(例如，abexinostat或其盐，如abexinostat盐酸盐)和/或帕唑帕尼(或其盐；例如，帕唑帕尼盐酸盐)以速释剂型施用。在本文公开的方法的一些实施方案中，HDAC抑制剂(例如，abexinostat或其盐，如abexinostat盐酸盐)和/或帕唑帕尼(或其盐；例如，帕唑帕尼盐酸盐)以控释剂型施用。在一些实施方案中，HDAC抑制剂(例如，abexinostat或其盐，如abexinostat盐酸盐)以控释剂型施用，而帕唑帕尼或其盐(例如，帕唑帕尼盐酸盐)以速释剂型施用。

在本文公开的方法的一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)和/或帕唑帕尼(或其盐；例如，帕唑帕尼盐酸盐)以速释剂型施用。在本文公开的方法的一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)和/或帕唑帕尼(或其盐；例如，帕唑帕尼盐酸盐)以速释剂型施用。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)以控释剂型施用，而帕唑帕尼或其盐(例如，帕唑帕尼盐酸盐)以速释剂型施用。

在一些实施方案中，HDAC抑制剂(例如，abexinostat或其盐，如abexinostat盐酸盐)和/或帕唑帕尼(或其盐；例如，帕唑帕尼盐酸盐)通过口服(例如，通过胶囊或片剂)施用。在一些实施方案中，HDAC抑制剂(例如，abexinostat或其盐，如abexinostat盐酸盐)通过口服(例如，通过胶囊或片剂)施用。在一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐；例如，帕唑帕尼盐酸盐)通过口服(例如，通过胶囊或片剂)施用。

在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)和/或帕唑帕尼(或其盐；例如，帕唑帕尼盐酸盐)通过口服(例如，通过胶囊或片剂)施用。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)通过口服(例如，通过胶囊或片剂)施用。在一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐；例如，帕唑帕尼盐酸盐)通过口服(例如，通过胶囊或片剂)施用。

在一些实施方案中，HDAC抑制剂(例如，abexinostat或其盐，如abexinostat盐酸盐)和/或帕唑帕尼(或其盐；例如，帕唑帕尼盐酸盐)通过静脉内施用。在一些实施方案中，HDAC抑制剂(例如，abexinostat或其盐，如abexinostat盐酸盐)通过静脉内施用。在一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐；例如，帕唑帕尼盐酸盐)通过静脉内施用。

在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)和/或帕唑帕尼(或其盐；例如，帕唑帕尼盐酸盐)通过静脉内施用。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)通过静脉内施用。在一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐；例如，帕唑帕尼盐酸盐)通过静脉内施用。

在本文公开的方法的一些实施方案中，HDAC抑制剂(例如，abexinostat或其盐，如abexinostat盐酸盐)在禁食模式下施用。在本文公开的方法的一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐)在禁食模式下施用。在一些实施方案中，HDAC抑制剂(例如，abexinostat或其盐，如abexinostat盐酸盐)在禁食模式下施用。

在本文公开的方法的一些实施方案中，abexinostat(或其盐)在禁食模式下施用。在本文公开的方法的一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐)在禁食模式下施用。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐)和帕唑帕尼(或其盐)在禁食模式下施用。

在本文公开的方法的一些实施方案中，HDAC抑制剂(例如，abexinostat或其盐，如abexinostat盐酸盐)在餐前至少约一小时或餐后至少约两小时施用。在本文公开的方法的一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐)在餐前至少约一小时或餐后至少约两小时施用。在一些实施方案中，HDAC抑制剂(例如，abexinostat或其盐，如abexinostat盐酸盐)和帕唑帕尼(或其盐)在餐前至少约一小时或餐后至少约两小时施用。

在本文公开的方法的一些实施方案中，abexinostat(或其盐)在餐前至少约一小时或餐后至少约两小时施用。在本文公开的方法的一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐)在餐前至少约一小时或餐后至少约两小时施用。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐)和帕唑帕尼(或其盐)在餐前至少约一小时或餐后至少约两小时施用。

在一些实施方案中，本文公开的方法包括一日两次施用约30mg/m²至约75mg/m²的HDAC抑制剂(例如，abexinostat或其盐，如abexinostat盐酸盐)。在一些实施方案中，本文公开的方法包括施用约400mg至约800mg的帕唑帕尼(或其盐)。在一些实施方案中，本文公开的方法包括一日两次施用约30mg/m²至约75mg/m²的HDAC抑制剂(例如，abexinostat或其盐，如abexinostat盐酸盐)，以及约200mg至约800mg的帕唑帕尼(或其盐)。在一些实施方案中，本文公开的方法包括一日两次施用约30mg/m²至约75mg/m²的HDAC抑制剂(例如，abexinostat或其盐，如abexinostat盐酸盐)，以及约216.7mg至约866.8mg的帕唑帕尼盐酸盐。

在一些实施方案中，本文公开的方法包括一日两次施用约30mg/m²至约75mg/m²的abexinostat(或其盐)。在一些实施方案中，本文公开的方法包括施用约400mg至约800mg的帕唑帕尼(或其盐)。在一些实施方案中，本文公开的方法包括一日两次施用约30mg/m²至约75mg/m²的abexinostat(或其盐)，以及约200mg至约800mg的帕唑帕尼(或其盐)。在一些实施方案中，本文公开的方法包括一日两次施用约30mg/m²至约75mg/m²的abexinostat(或其盐)，以及约216.7mg至约866.8mg的帕唑帕尼盐酸盐。

在一些实施方案中，本文公开的方法包括持续5天一日两次施用约30mg/m²至约75mg/m²的abexinostat(或其盐)，随后2天不施用abexinostat(或其盐)。在一些实施方案中，本文公开的方法包括施用约400mg至约800mg的帕唑帕尼(或其盐)。在一些实施方案中，本文公开的方法包括(a)持续5天一日两次施用约30mg/m²至约75mg/m²的abexinostat(或其盐)，随后2天不施用abexinostat(或其盐)，以及(b)施用约200mg至约800mg的帕唑帕尼(或其盐)。在一些实施方案中，本文公开的方法包括(a)持续5天一日两次施用约30mg/m²至约75mg/m²的abexinostat(或其盐)，随后2天不施用abexinostat(或其盐)，以及(b)施用约216.7mg至约866.8mg的帕唑帕尼盐酸盐。

在一些实施方案中，持续使用本文公开的方法直到癌症缓解。在一些实施方案中，持续使用本文公开的方法直到病情进展、出现无法接受的毒性或基于个人选择。在一些实施方案中，长期持续使用本文公开的方法。

Abexinostat

在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续1至14天、连续2至14天、连续3至14天、连续4至14天、连续5至14天、连续6至14天、连续7至14天、连续8至14天、连续9至14天、连续10至14天、连续11至14天、连续12至14天或连续13至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续1至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续2至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续3至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续4至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续5至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续6至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续7至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续8至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续9至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续10至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续11至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续12至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续13至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是5至9天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是6至8天。

在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续2天、连续3天、连续4天、连续5天、连续6天、连续7天、连续8天、连续9天、连续10天、连续11天、连续12天、连续13天或连续14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续2天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续3天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续4天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续5天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续6天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续7天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续8天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续9天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续10天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续11天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续12天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续13天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期是连续14天。

在一些实施方案中，在abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期内，每天一次施用abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)。在一些实施方案中，在abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期内，每天两次施用abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)。在一些实施方案中，在abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期内，每天三次施用abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)。在某些情况下，相比于一天三次给药，一天两次给药减少血小板减少症的发生率。

在一些实施方案中，在abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期内，每天两次施用abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的各剂量间隔4-8小时施用。在一些实施方案中，任何在本文中公开的方法包括施用第一剂量的abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)和第二剂量的abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)，其中该第一剂量和第二剂量间隔4-8小时施用。

在一些实施方案中，在abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的周期内，每天三次施用abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的各剂量间隔4-8小时施用。在一些实施方案中，任何在本文中公开的方法包括施用第一剂量的abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)、第二剂量的abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)和第三剂量的abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)，其中该第一剂量、第二剂量及第三剂量间隔4-8小时施用。

为了达到治疗效果，在给药日，人体内abexinostat的有效血浆浓度应当维持每天至少连续6小时、至少连续7小时或至少连续8小时。在给药日维持abexinostat的有效血浆浓度约连续6小时至约连续8小时增强了肿瘤细胞生长抑制的功效并使血小板减少症的发生率降至最低。

在一些实施方案中，在给药日，人体内abexinostat的有效血浆浓度维持每天至少连续6小时。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的剂量足以在个体中维持HDAC抑制剂的有效血浆浓度至少约连续6小时。

在一些实施方案中，在给药日，人体内abexinostat的有效血浆浓度维持每天至少连续7小时。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的剂量足以在个体中维持HDAC抑制剂的有效血浆浓度至少约连续7小时。

在一些实施方案中，在给药日，人体内abexinostat的有效血浆浓度维持每天至少连续8小时。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的剂量足以在个体中维持HDAC抑制剂的有效血浆浓度至少约连续8小时。

在一些实施方案中，在给药日，人体内abexinostat的有效血浆浓度维持至少连续6小时但不超过连续12、13或14小时。在给药日维持abexinostat的有效血浆浓度至少连续6小时但不超过连续14小时增强了肿瘤细胞生长抑制的功效并使血小板减少症的发生率降至最低。

作为速释胶囊或口服溶液施用的abexinostat在人体中的口服生物利用度经测定为约27％。在实验动物中观察到禁食状态和进食状态之间的药代动力学区别。abexinostat表现出优先在肠内吸收。

对人施用的abexinostat的日剂量范围为约10mg/mm²至约200mg/mm²。在一些实施方案中，abexinostat的日剂量为约30mg/mm²至约90mg/mm²。在一些实施方案中，abexinostat的日剂量为约60mg/mm²至约150mg/mm²。在一些实施方案中，abexinostat的日剂量为约20mg/mm²、约30mg/mm²、约40mg/mm²、约50mg/mm²、约60mg/mm²、约70mg/mm²、约80mg/mm²、约90mg/mm²、约100mg/mm²、约110mg/mm²、约120mg/mm²、约130mg/mm²、约140mg/mm²或约150mg/mm²。在一些实施方案中，abexinostat的日剂量为约20mg/mm²。在一些实施方案中，abexinostat的日剂量为约30mg/mm²。在一些实施方案中，abexinostat的日剂量为约40mg/mm²。在一些实施方案中，abexinostat的日剂量为约50mg/mm²。在一些实施方案中，abexinostat的日剂量为约60mg/mm²。在一些实施方案中，abexinostat的日剂量为约70mg/mm²。在一些实施方案中，abexinostat的日剂量为约80mg/mm²。在一些实施方案中，abexinostat的日剂量为约90mg/mm²。在一些实施方案中，abexinostat的日剂量为约100mg/mm²。在一些实施方案中，abexinostat的日剂量为约110mg/mm²。在一些实施方案中，abexinostat的日剂量为约120mg/mm²。在一些实施方案中，abexinostat的日剂量为约130mg/mm²。在一些实施方案中，abexinostat的日剂量为约140mg/mm²。在一些实施方案中，abexinostat的日剂量为约150mg/mm²。

在一些实施方案中，abexinostat的日剂量为约40mg至约60mg的abexinostat。

施用的abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的日剂量随着下述因素而变化，作为非限制性的实例，该因素包括使用的制剂的类型、癌症的类型及其严重程度、患者特征(例如，体重、年龄)和/或给药途径。

在本文公开的方法的一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)以速释剂型施用。在本文公开的方法的一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)以控释剂型施用。

在一些实施方案中，所述剂型在给药后约2小时至约10小时的时期内完全释放abexinostat(或其盐)。

在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)通过口服(例如，通过胶囊或片剂)施用。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)通过速释口服剂型(例如，通过胶囊或片剂)施用。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)通过控释口服剂型(例如，通过胶囊或片剂)施用。

在本文公开的方法的一些实施方案中，该方法包括施用含有abexinostat(或其盐)的第一速释口服剂型和含有abexinostat(或其盐)的第二速释口服剂型，其中该第二速释口服剂型与第一速释口服剂型间隔约4小时至约8小时施用。

在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)通过静脉内施用。

在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)在个体处于禁食模式时施用。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)在餐前至少约1小时施用。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)在餐后至少约2小时施用。

在一些实施方案中，施用abexinostat(或其盐)直到癌症缓解。在一些实施方案中，施用abexinostat(或其盐)直到病情进展、出现无法接受的毒性或基于个人选择。在一些实施方案中，长期施用abexinostat(或其盐)。

Abexinostat休药期

在某些情况下，血小板减少症是在接受HDAC抑制剂化合物治疗的人中观察到的副作用。4级血小板减少症一般包括病人血小板计数少于25,000/mm²的情况。血小板减少症可通过降低abexinostat的日剂量而得以改善或避免。在一些实施方案中，本文公开的方法进一步包括在abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)周期之后的abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)休药期。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的休药期不会损害abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)治疗方案的功效。

在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续1至14天、连续2至14天、连续3至14天、连续4至14天、连续5至14天、连续6至14天、连续7至14天、连续8至14天、连续9至14天、连续10至14天、连续11至14天、连续12至14天或连续13至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续1至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续2至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续3至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续4至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续5至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续6至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续7至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续8至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续9至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续10至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续11至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续12至14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续13至14天。

在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续2天、连续3天、连续4天、连续5天、连续6天、连续7天、连续8天、连续9天、连续10天、连续11天、连续12天、连续13天或连续14天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续2天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续3天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续4天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续5天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续6天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续7天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续8天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续9天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续10天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续11天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续12天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续13天。在一些实施方案中，abexinostat(或其盐；例如abexinostat盐酸盐)的休药期是连续14天。

在一些实施方案中，本文公开的方法包括连续5-9天每日施用abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)，然后连续5-9天不施用abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)。在一些实施方案中，本文公开的方法包括连续5-9天每日施用abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)，然后连续2-9天不施用abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)。在一些实施方案中，本文公开的方法包括连续6-8天每日施用abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)，然后连续6-8天不施用abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)。在一些实施方案中，本文公开的方法包括连续6-8天每日施用abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)，然后连续2-8天不施用abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)。

在一些实施方案中，本文公开的方法包括连续7天每日施用abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)，然后连续7天不施用abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)。

在一些实施方案中，本文公开的方法包括连续5天每日施用abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)，然后连续2天不施用abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)。

帕唑帕尼

帕唑帕尼，5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺一盐酸盐，是一种口服血管生成抑制剂，其靶向与血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、-2和-3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-α和PDGFR-β以及干细胞因子受体(C-KIT)相关联的酪氨酸激酶活性。

在一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐，例如帕唑帕尼盐酸盐)与abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)联合施用于个体。在一些实施方案中，帕唑帕尼与abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)联合施用于个体。在一些实施方案中，帕唑帕尼盐酸盐与abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)联合施用于个体。在一些实施方案中，帕唑帕尼盐酸盐与abexinostat的盐(例如abexinostat盐酸盐)联合施用于个体。

在一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐，例如帕唑帕尼盐酸盐)连续施用于个体，例如，无休药期。在一些实施方案中，在不施用abexinostat期间(即，在abexinostat的休药期内)并不停止施用帕唑帕尼(或其盐，例如帕唑帕尼盐酸盐)。在一些实施方案中，在不施用abexinostat期间(即，在abexinostat的休药期内)停止施用帕唑帕尼(或其盐，例如帕唑帕尼盐酸盐)。

在一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐，例如帕唑帕尼盐酸盐)以速释剂型施用。在一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐，例如帕唑帕尼盐酸盐)以控释剂型施用。

在一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐，例如帕唑帕尼盐酸盐)通过口服(例如，通过胶囊或片剂)施用。在一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐，例如帕唑帕尼盐酸盐)通过速释口服剂型(例如，通过胶囊或片剂)施用。在一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐，例如帕唑帕尼盐酸盐)通过控释口服剂型(例如，通过胶囊或片剂)施用。

在一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐，例如帕唑帕尼盐酸盐)通过静脉内施用。

在一些实施方案中，在个体处于禁食模式时施用帕唑帕尼(或其盐，例如帕唑帕尼盐酸盐)。在一些实施方案中，在餐前至少约一小时施用帕唑帕尼(或其盐，例如帕唑帕尼盐酸盐)。在一些实施方案中，在餐后至少约两小时施用帕唑帕尼(或其盐，例如帕唑帕尼盐酸盐)。

在一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐)每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用。在一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐)每天两次施用。在一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐)每天三次施用。在一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐)每天四次施用。

在一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐)每天两次施用。在一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐)的各剂量间隔4-8小时施用。在一些实施方案中，任何在本文中公开的方法包括施用第一剂量的帕唑帕尼(或其盐)和第二剂量的帕唑帕尼(或其盐)，其中该第一剂量和第二剂量间隔4-8小时施用。

在一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐)每天三次施用。在一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐)的各剂量间隔4-8小时施用。在一些实施方案中，任何在本文中公开的方法包括施用第一剂量的帕唑帕尼(或其盐)、第二剂量的帕唑帕尼(或其盐)和第三剂量的帕唑帕尼(或其盐)，其中该第一剂量、第二剂量和第三剂量间隔4-8小时施用。

在一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐)每天四次施用。在一些实施方案中，帕唑帕尼(或其盐)的各剂量间隔4-8小时施用。在一些实施方案中，任何在本文中公开的方法包括施用第一剂量的帕唑帕尼(或其盐)、第二剂量的帕唑帕尼(或其盐)、第三剂量的帕唑帕尼(或其盐)和第四剂量的帕唑帕尼(或其盐)，其中该第一剂量、第二剂量、第三剂量和第四剂量间隔4-8小时施用。

在一些实施方案中，帕唑帕尼的日剂量是约200mg至约800mg、约400mg至约800mg或者约600mg至约800mg。在一些实施方案中，帕唑帕尼的日剂量是约200mg至约800mg。在一些实施方案中，帕唑帕尼的日剂量是约400mg至约800mg。在一些实施方案中，帕唑帕尼的日剂量是约600mg至约800mg。

在一些实施方案中，帕唑帕尼的日剂量是约200mg、约400mg、约600mg或约800mg。在一些实施方案中，帕唑帕尼的日剂量是约200mg。在一些实施方案中，帕唑帕尼的日剂量是约400mg。在一些实施方案中，帕唑帕尼的日剂量是约600mg。在一些实施方案中，帕唑帕尼的日剂量是约800mg。

在一些实施方案中，帕唑帕尼盐酸盐的日剂量是约216.7mg至约866.8mg、约433.4mg至约866.8mg或者约650.1mg至约866.8mg。在一些实施方案中，帕唑帕尼盐酸盐的日剂量是约216.7mg至约866.8mg。在一些实施方案中，帕唑帕尼盐酸盐的日剂量是约433.4mg至约866.8mg。在一些实施方案中，帕唑帕尼盐酸盐的日剂量是约650.1mg至约866.8mg。

在一些实施方案中，帕唑帕尼盐酸盐的日剂量是约216.7mg、约433.4mg、约650.1mg或约866.8mg。在一些实施方案中，帕唑帕尼盐酸盐的日剂量是约216.7mg。在一些实施方案中，帕唑帕尼盐酸盐的日剂量是约433.4mg。在一些实施方案中，帕唑帕尼盐酸盐的日剂量是约650.1mg。在一些实施方案中，帕唑帕尼盐酸盐的日剂量是约866.8mg。

施用的abexinostat(或其盐，例如abexinostat盐酸盐)的日剂量随着下述因素而变化，作为非限制性的实例，该因素包括使用的制剂的类型、癌症的类型及其严重程度、患者的特征(例如，体重、年龄)和/或给药途径。

HDAC抑制剂化合物

在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中增加抗血管生成剂的有效性的方法，包括对个体共同施用(a)HDAC抑制剂或其盐的周期，及(b)抗血管生成剂。在一些实施方案中，该HDAC抑制剂是abexinostat。在一些实施方案中，该抗血管生成剂是帕唑帕尼或其盐。在一些实施方案中，该方法降低对抗血管生成剂的抗性；延缓抗血管生成剂抗性的发展；延缓变为抗血管生成剂难治性的癌症的发生；延长抗血管生成剂的有用性；允许在通常发展或已经发展出抗血管生成剂抗性的癌症的治疗中使用抗血管生成剂；提升患者对抗血管生成剂的响应；增加细胞对抗血管生成剂的应答；降低抗血管生成剂的有效剂量；或它们的任意组合。

在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中增加帕唑帕尼或其盐的有效性的方法，包括对个体共同施用(a)HDAC抑制剂或其盐的周期，及(b)帕唑帕尼或其盐。在一些实施方案中，该HDAC抑制剂是abexinostat。在一些实施方案中，该方法降低对帕唑帕尼或其盐的抗性；延缓对帕唑帕尼或其盐的抗性的发展；延缓变为帕唑帕尼或其盐难治性的癌症的发生；延长帕唑帕尼或其盐的有用性；允许在治疗通常发展或已经发展出对帕唑帕尼或其盐的抗性的癌症中使用帕唑帕尼或其盐；提升患者对帕唑帕尼或其盐的响应；增加细胞对帕唑帕尼或其盐的应答；降低帕唑帕尼或其盐的有效剂量；或它们的任意组合。

在某些实施方案中，本文另外还公开了治疗癌症的方法，包括施用(a)HDAC抑制剂或其盐的周期，及(b)抗血管生成剂。在一些实施方案中，该HDAC抑制剂是abexinostat。在一些实施方案中，该抗血管生成剂是帕唑帕尼或其盐。在一些实施方案中，该方法降低对抗血管生成剂的抗性；延缓抗血管生成剂抗性的发展；延缓变为抗血管生成剂难治性的癌症的发生；延长抗血管生成剂的有用性；允许在通常发展或已经发展出抗血管生成剂抗性的癌症的治疗中使用抗血管生成剂；提升患者对抗血管生成剂的响应；增加细胞对抗血管生成剂的应答；降低抗血管生成剂的有效剂量；或它们的任意组合。

在某些实施方案中，本文进一步公开了治疗癌症的方法，包括施用(a)HDAC抑制剂或其盐的周期，及(b)帕唑帕尼或其盐。在一些实施方案中，该HDAC抑制剂是abexinostat。在一些实施方案中，该方法降低对帕唑帕尼或其盐的抗性；延缓对帕唑帕尼或其盐的抗性的发展；延缓变为帕唑帕尼或其盐难治性的癌症的发生；延长帕唑帕尼或其盐的有用性；允许在治疗通常发展或已经发展出对帕唑帕尼或其盐的抗性的癌症中使用帕唑帕尼或其盐；提升患者对帕唑帕尼或其盐的响应；增加细胞对帕唑帕尼或其盐的应答；降低帕唑帕尼或其盐的有效剂量；或它们的任意组合。

N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺(abexinostat)具有如下结构：

在一个方面，abexinostat在本文公开的方法中作为药学上可接受的盐使用。在一个方面，abexinostat作为盐酸盐使用。

Abexinostat的另外的药学上可接受的盐包括：(a)当abexinostat的酸性质子被替换为金属离子例如碱金属离子(如锂、钠、钾)、碱土金属离子(如镁或钙)或铝离子或者被替换为铵阳离子(NH₄ ⁺)时形成的盐；(b)通过abexinostat与药学上可接受的有机碱(包括烷基胺，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、二环己基胺、三(羟甲基)甲胺)反应而形成的盐，以及与诸如精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐；(c)通过abexinostat与提供酸加成盐的药学上可接受的酸反应而形成的盐。药学上可接受的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或有机酸，如，例如，乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。

另外的药学上可接受的盐包括描述于Berge等人,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；和“Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,and Use,”Stah和Wermuth编；Wiley-VCH和VHCA,Zurich,2002中的盐。

在一些实施方案中，对在此描述的化合物的芳环部分上对多种代谢反应敏感的位点进行修饰，从而使该多种代谢反应减少、减至最少或消除。这类修饰包括在芳环结构上引入合适的取代基，例如，仅举例来说，卤素、氘等等。在一个方面，在此描述的HDAC抑制剂化合物在对代谢反应敏感的位点上进行氘化。

在此描述的化合物包括同位素标记的化合物，后者与此处显示的各通式和结构中所列举的那些化合物相同，但是一个或多个原子被替换为原子质量或质量数与自然界通常发现的原子质量或质量数不同的原子。可引入本发明化合物的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如，分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl。在此描述的某些同位素标记的化合物，例如那些引入了放射性同位素如³H和¹⁴C的化合物，可用于药物和/或基质组织分布分析。进一步地，用例如氘(即，²H)的同位素取代可以产生某些由更高的代谢稳定性所导致的治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求。

预期用于药物组合物、药代动力学策略、给药方案、治疗方法和联合治疗的其它HDAC抑制剂化合物包括具有式(I)结构的那些化合物：

其中：

X为–O-、-NR²-或–S(O)_n，其中n为0、1或2且R²为氢、-CH₃、-CH₂CH₃；

Y为亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、-CH(C₂H₅)CH₂-、-CH(CH(CH₃)₂)CH₂-和-CH(CH₃)CH₂-；

R³为氢、-CH₃或-CH₂CH₃；

Ar为苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、反式苯基CH＝CH-或反式(苯并呋喃-2-基)CH＝CH、其中Ar任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基独立地选自氯、氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、-OH、1-环丙基哌啶-4-基氧基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基氧基、N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、苯氧基甲基、2-甲氧基乙氧基、2-吗啉-4-基乙氧基、吡啶-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-N,N-二甲基氨基乙氧基、甲氧基甲基、3-异丙氧基甲基、吗啉-4-基甲基、3-羟基丙氧基甲基、2-氟苯氧基甲基、3-氟苯氧基甲基、4-氟苯氧基-甲基、3-甲氧基丙氧基甲基、吡啶-4-基氧甲基、2,4,6-三氟苯氧基甲基、2-氧代吡啶-1-基甲基、2,2,2-三氟乙氧基甲基、4-咪唑-1-基苯氧基甲基、4-[1.2.4-三嗪-1-基-苯氧基甲基、2-苯基乙基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、4-三氟甲基哌啶-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、3,3,3-三氟丙氧基甲基、4-氟苯硫基甲基、4-氟苯基亚磺酰基甲基、4-氟苯基磺酰基甲基、吡啶-3-基甲氧基甲基、四氢吡喃-4-基氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基-N-苄基氨基甲基、N-甲基-N-2-苯基乙基氨基甲基、3-羟基丙硫基甲基、3-羟基丙基亚磺酰基甲基、3-羟基丙基磺酰基-甲基、N-甲基-N-2-吲哚-3-基乙基氨基甲基、2-(4-三氟甲基苯基)乙基、2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基、N-羟基氨基羰基-甲基氨基甲基或3-(2-羧基乙基氨基-甲基)；或

其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，Ar为苯并呋喃-2-基且在苯并呋喃-2-基环的3位上被以下基团单取代：N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基甲基、2-氟苯氧基甲基、3-氟苯氧基甲基、4-氟苯氧基-甲基、羟基-4-基氧甲基、2,4,6-三氟苯氧基-甲基、2-氧代吡啶-1-基甲基、2,2,2-三氟乙氧基-甲基、4-咪唑-1-基苯氧基-甲基、4-[1.2.4-三嗪-1-基-苯氧基甲基、2-苯基乙基、3-羟基丙氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、4-三氟甲基哌啶-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、3,3,3-三氟丙氧基甲基、4-氟苯硫基甲基、4-氟苯基亚磺酰基甲基、4-氟苯基磺酰基甲基、2-(3-三氟甲氧基苯基乙基)，N-甲基-N-苄基氨基甲基、N-甲基-N-2-苯基乙基氨基甲基、3-羟基丙基-硫甲基、3-羟基丙基亚磺酰基-甲基、3-羟基丙基磺酰基甲基、N-甲基-N-2-吲哚-3-基乙基氨基甲基、2-(4-三氟甲基苯基)乙基、N-羟基氨基羰基-甲基氨基甲基或2-羧基乙基氨基甲基。

在一些实施方案中，Ar为苯并呋喃-2-基且在苯并呋喃-2-基环的3位被以下基团单取代：N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、甲氧基甲基、3-异丙氧基甲基、吗啉-4-基甲基、3-羟基丙氧基甲基、3-甲氧基丙氧基甲基、吡咯烷-1-基甲基或哌啶-1-基甲基。

在一些实施方案中，Ar为苯并呋喃-2-基且在苯并呋喃-2-基环的5位上被以下基团单取代：1-环丙基哌啶-4-基氧基、哌啶-4-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基或1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基氧基。

在一些实施方案中，Ar为反式苯基CH＝CH，其中该苯基任选地被独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基或–OH的一个或两个取代基所取代。在一些实施方案中，Ar为反式苯基CH＝CH-。

在一些实施方案中，Ar为萘基，其中该萘基任选地被一个或两个取代基取代。

在一些实施方案中，Ar为喹啉基，其中该喹啉基任选地被一个或两个取代基取代。

在一些实施方案中，Ar为喹啉基，其中该喹啉基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基独立地选自氯、氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、-OH、2-甲氧基乙氧基、2-羟基乙氧基、甲氧基甲基、3-异丙氧基甲基、3-羟基丙氧基甲基、3-甲氧基丙氧基甲基或3,3,3-三氟丙氧基甲基。

在一些实施方案中，X为–O-且R³为氢。

在一些实施方案中，X为–S(O)_n且R³为氢。

在一些实施方案中，Y为亚乙基。在一些实施方案中，Y为亚乙基或-CH(C₂H₅)CH₂-。在一些实施方案中，Y为-CH(C₂H₅)CH₂-。

在一些实施方案中，X为–O-；R³为氢；且Y为亚乙基或-CH(C₂H₅)CH₂-。

预期用于该药物组合物、药代动力学策略、给药方案、治疗方法和联合治疗的另一些HDAC抑制剂化合物包括那些具有式(II)结构的化合物：

其中：

Y为亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、-CH(C₂H₅)CH₂-、-CH(CH(CH₃)₂)CH₂和-CH(CH₃)CH₂-；

R³为氢、-CH₃，或-CH₂CH₃；

Ar为苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，其中Ar任选地被独立地选自氯、氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、-OH的一个或两个取代基所取代；

R⁵为三氟甲基、甲基、乙基、N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、苯氧基甲基、甲氧基甲基、3-异丙氧基甲基、吗啉-4-基甲基、3-羟基丙氧基甲基、2-氟苯氧基甲基、3-氟苯氧基甲基、4-氟苯氧基-甲基、3-甲氧基丙氧基甲基、吡啶-4-基氧甲基、2,4,6-三氟苯氧基甲基、2-氧代吡啶-1-基甲基、2,2,2-三氟乙氧基甲基、4-咪唑-1-基苯氧基甲基、2-苯基乙基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、4-三氟甲基哌啶-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、3,3,3-三氟丙氧基甲基、4-氟苯硫基甲基、4-氟苯基亚磺酰基甲基、4-氟苯基磺酰基甲基、吡啶-3-基甲氧基甲基、N-甲基-N-苄基氨基甲基、N-甲基-N-2-苯基乙基氨基甲基、3-羟基丙硫基甲基、3-羟基丙基亚磺酰基甲基、3-羟基丙基磺酰基-甲基、N-甲基-N-2-吲哚-3-基乙基氨基甲基、2-(4-三氟甲基苯基)乙基、2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基、N-羟基氨基羰基-甲基氨基甲基或3-(2-羧基乙基氨基-甲基)；或

其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，Ar为苯并呋喃基。

在一些实施方案中，R⁵为N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基甲基、吡咯烷-1-基甲基或哌啶-1-基甲基。

在一些实施方案中，该HDAC抑制剂选自：N-羟基-4-[2-(4-甲氧基喹啉-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺；N-羟基-4-[2S-(反-肉桂酰氨基)丁氧基]苯甲酰胺；N-羟基-4-[2R-(反-肉桂酰氨基)丁氧基]苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[4-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺；N-羟基-4-[2S-(苯并噻吩-2-基羰基氨基)丁氧基]-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2S-[苯并呋喃-2-基羰基氨基]丁氧基}苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(甲氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺(abexinostat)；N-羟基-4-{2-[3-(异丙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(3-羟基丙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[5-(四氢吡喃-4-基氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2S-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]丁氧基}-苯甲酰胺；N-羟基-4-{2-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-1R-甲基-乙氧基}苯甲酰胺；和N-羟基-4-{2-[(3-(苯并呋喃-2-基)-4-(二甲基氨基)-丁-2-烯酰)氨基]-乙氧基}苯甲酰胺；或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，该HDAC抑制剂是N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺(abexinostat)。

在一些实施方案中，该HDAC抑制剂选自在WO 2004/092115或WO 2005/097770中公开的HDAC抑制剂，二者在此全文引入作为参考。形式和相

HDAC抑制剂(例如abexinostat)，包括其药学上可接受的盐及其药学上可接受的溶剂化物，以多种形式存在，包括但不限于无定形相、部分结晶形式、结晶形式、磨碎形式和纳米颗粒形式。结晶形式被称为多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。这种排列可以显著影响物质和赋形剂的生理化学、配制和加工参数以及贮存期或稳定性。多晶型物通常具有不同的X-射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。多种因素如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度都会导致单一晶型占优势。在一个方面，在此处公开的药物组合物中使用结晶形式的HDAC抑制剂(例如abexinostat)。在一个方面，在此处公开的药物组合物中使用结晶形式的abexinostat的盐酸盐。在一个方面，在此处公开的药物组合物中使用无定形的abexinostat。在一个方面，在此处公开的药物组合物中使用无定形的abexinostat的盐酸盐。

药物组合物

在某些实施方案中，本文另外还公开了在有需要的个体中治疗癌症的方法，包括施用(a)abexinostat或其盐的周期，及(b)抗血管生成剂。在一些实施方案中，该抗血管生成剂是帕唑帕尼或其盐。在一些实施方案中，该方法降低对抗血管生成剂的抗性；延缓抗血管生成剂抗性的发展；延缓变为抗血管生成剂难治性的癌症的发生；延长抗血管生成剂的有用性；允许在通常发展或已经发展出抗血管生成剂抗性的癌症的治疗中使用抗血管生成剂；提升患者对抗血管生成剂的响应；增加细胞对抗血管生成剂的应答；降低抗血管生成剂的有效剂量；或它们的任意组合。

在某些实施方案中，本文进一步公开了在有需要的个体中治疗癌症的方法，包括施用(a)abexinostat或其盐的周期，及(b)帕唑帕尼或其盐。在一些实施方案中，该方法降低对帕唑帕尼或其盐的抗性；延缓对帕唑帕尼或其盐的抗性的发展；延缓变为帕唑帕尼或其盐难治性的癌症的发生；延长帕唑帕尼或其盐的有用性；允许在治疗通常发展或已经发展出对帕唑帕尼或其盐的抗性的癌症中使用帕唑帕尼或其盐；提升患者对帕唑帕尼或其盐的响应；增加细胞对帕唑帕尼或其盐的应答；降低帕唑帕尼或其盐的有效剂量；或它们的任意组合。

使用一种或多种生理学上可接受的载体(即非活性成分)以常规方式配制随本文公开的方法使用的组合物，该载体包括有利于将活性化合物加工成药学上使用的制品的赋形剂和助剂。合适的技术、载体和赋形剂包括在例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,PharmaceuticalDosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版,(Lippincott Williams&Wilkins1999)中记载的那些，这些文献在此全文引入作为参考。

随本文公开的方法使用的组合物包含abexinostat(或其盐)，和/或帕唑帕尼(或其盐)，以及下述一种或多种：(a)粘合剂；(b)包衣；(c)崩解剂；(d)填充剂(稀释剂)；(e)润滑剂；(f)助流剂(增流剂)；(g)压制助剂；(h)颜料；(i)甜味剂；(j)防腐剂；(k)悬浮/分散剂；(l)成膜剂/包衣；(m)增味剂；(n)印刷油墨；(o)胶凝剂；(p)第二治疗活性剂。

在一个方面，随本文公开的方法使用的药物组合物除活性剂(例如，abexinostat、abexinostat的盐、帕唑帕尼和/或帕唑帕尼的盐)外还包含下述一种或多种：(a)硬脂酸镁；(b)乳糖；(c)微晶纤维素；(d)硅化微晶纤维素；(e)甘露醇；(f)淀粉(玉米)；(g)二氧化硅；(h)二氧化钛；(i)硬脂酸；(j)羟基乙酸淀粉；(k)明胶；(l)滑石；(m)蔗糖；(n)阿斯巴甜；(o)硬脂酸钙；(p)聚维酮；(q)预胶化淀粉；(r)羟丙基甲基纤维素；(s)OPA产品(包衣和油墨)；(t)交联羧甲纤维素；(u)羟丙基纤维素；(v)乙基纤维素；(w)磷酸钙(二碱性)；(x)交聚维酮；(y)虫胶(和釉)；(z)碳酸钠。

在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物包含在药学上可接受的媒介物、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物中的活性成分(例如，abexinostat、abexinostat的盐、帕唑帕尼和/或帕唑帕尼的盐)；和一种或多种在此描述的控释赋形剂。合适的改进释放剂量载体包括但不限于亲水或疏水基质装置、水溶性隔离层包衣、肠溶衣、渗透装置、多颗粒装置及其组合。该药物组合物还可以包含非控释赋形剂。

在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物是薄膜包衣的剂型，其包含组合的活性成分和一种或多种压片赋形剂以使用常规压片工艺形成片剂核芯并随后对该核芯进行包衣。片剂核芯可使用常规造粒方法例如湿法或干法造粒进行生产，任选地对颗粒进行粉碎并随后压制和包衣。造粒方法描述于，例如Voigt，第156-69页。

用于生产颗粒的合适的赋形剂为，例如任选地具有流动调节性质的粉状填充剂，例如滑石、二氧化硅，例如型(Grace)合成无定形无水硅酸，例如SYLOID 244FP，例如型(FMC Corp.)微晶纤维素，例如AVICEL PH101、102、105、RC581或RC 591型，型(Mendell Corp.)或型(Degussa)；碳水化合物，如糖、糖醇、淀粉或淀粉衍生物，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、小麦淀粉或支链淀粉、磷酸三钙、磷酸氢钙或三硅酸镁；粘合剂，如明胶、黄蓍胶、琼脂、海藻酸、纤维素醚，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇或环氧乙烷均聚物(特别是具有约2.0x10³至1.0x10⁵聚合度和约1.0x10⁵至5.0x10⁶分子量的，例如被称为(Union Carbide)的赋形剂)、聚乙烯吡咯烷酮或聚维酮(特别是具有约1000的平均分子量和约500至约2500的聚合度的)，以及琼脂或明胶；表面活性物质，例如烷基硫酸盐类型的阴离子表面活性剂，例如钠、钾或镁的正十二烷基硫酸盐、正十四烷基硫酸盐、正十六烷基硫酸盐或正十八烷基硫酸盐，烷基醚硫酸盐类型的，例如钠、钾或镁的正十二烷氧基乙基硫酸盐、正十四烷氧基乙基硫酸盐、正十六烷氧基乙基硫酸盐或正十八烷氧基乙基硫酸盐，或链烷磺酸盐类型的，例如钠、钾或镁的正十二烷磺酸盐、正十四烷磺酸盐、正十六烷磺酸盐或正十八烷磺酸盐，或脂肪酸多羟基醇酯类型的非离子表面活性剂，如脱水山梨醇单月桂酸酯、单油酸酯、单硬脂酸酯或单棕榈酸酯，脱水山梨醇三硬脂酸酯或三油酸酯，脂肪酸多羟基醇酯的聚氧乙烯加合物，如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、单油酸酯、单硬脂酸酯、单棕榈酸酯、三硬脂酸酯或三油酸酯，聚乙二醇脂肪酸酯，如聚氧乙基硬脂酸酯、聚乙二醇400硬脂酸酯、聚乙二醇2000硬脂酸酯，特别是(BWC)或(ICI)型的环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物。

在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物被配制为肠溶衣剂型，其包含组合的活性成分或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以及用于肠溶衣剂型的一种或多种控释赋形剂。该药物组合物还可以包含非控释赋形剂。

在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物被配制为具有速释成分和至少一种延迟释放成分的剂型，并能够以至少两个间隔时间为0.5小时至8小时的连续脉冲的形式提供化合物的不连续释放的药物组合物。该药物组合物包含组合的活性成分和一种或多种控释和非控释赋形剂，如那些适于可打破的半透膜和作为可膨胀物质的赋形剂。

在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物被配制为用于对受试者口服给药的剂型，其包含组合的活性成分和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，其包封在中间反应层中，该中间反应层含有部分用碱中和的、抗胃液的分层聚合材料，并且具有阳离子交换能力和抗胃液的外层。

在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物包含肠溶衣颗粒形式的活性成分，作为用于口服给药的延迟释放胶囊。

在此提供的药物组合物可作为单位剂量形式或多重剂量形式提供。本文使用的单位剂量形式指适合人和动物受试者给药并且如本领域所知单独包装的物理离散单元。每个单位剂量包含足以产生所期望的治疗效果的预定量的活性成分以及所需的药用载体或赋形剂。单位剂量形式的例子包括独立包装的片剂和胶囊。可分成几份或多次施用单位剂量形式。多重剂量形式是包装在单一容器内从而以分离的单位剂量形式给药的多个相同的单位剂量形式。多重剂量形式的例子包括片剂或胶嚢剂的瓶子。

药物剂型可以多种方法进行配制，并可以提供多种药物释放谱，包括速释、持续释放和延迟释放。在一些情况下可能需要阻止药物给药后的药物释放，直至一定量的时间逝去(即定时释放)，以在预定的时间期限内提供基本上连续的释放(即持续释放)，或提供药物给药后的立即释放(即，速释)。

口服制剂以下述形式呈现：片剂、胶囊、丸剂、微丸、珠粒、颗粒、散装粉剂。胶囊包括活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂如药学上可接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉状纤维素(如结晶和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等的混合物。片剂制剂通过常规压片、湿法造粒或干法造粒方法制备，并利用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸、***胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石、干淀粉和糖粉。在一些实施方案中是表面改性剂，其包括非离子和阴离子表面改性剂。例如，表面改性剂包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。

在一个方面，在此描述的口服制剂利用标准的延迟或定时释放制剂来改变活性化合物的吸收。

粘合剂或造粒剂赋予片剂凝聚力，以确保片剂在压制后保持完整。合适的粘合剂或造粒剂包括但不限于淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉(例如STARCH 1500)；明胶；糖，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成树胶，如***胶、海藻酸、海藻酸盐、角叉菜提取物、Panwar胶、茄替胶(ghatti gum)、依莎贝果(isabgol)外皮的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硅酸镁铝(Veegum)、落叶松***半乳聚糖、西黄蓍胶粉和瓜尔胶；纤维素，如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，如-PH-101、-PH-103、RC-581、-PH-105(FMC Corp.,Marcus Hook,PA)；及其混合物。合适的填充剂包括但不限于滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。在此提供的药物组合物中的粘合剂水平为约50％至约99％重量。

合适的稀释剂包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和糖粉。

合适的崩解剂包括但不限于琼脂；膨润土；纤维素，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木质产品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；树胶，如瓜尔胶和硅酸镁铝HV；柑橘渣；交联纤维素，如交联羧甲纤维素；交联聚合物，如交聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如羟基乙酸淀粉钠；聚克立林钾；淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预胶化淀粉；黏土；aligns；及其混合物。在此提供的药物组合物中崩解剂的量根据制剂类型而不同，且容易被本领域普通技术人员辨识。在一个方面，在此提供的药物组合物包含约0.5％至约15％或约1％至约5％重量的崩解剂。

合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇，如甘油山酸酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松；二氧化硅或硅胶，如200(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)和(Boston,Ma的Cabot Co.)；及其混合物。在一个方面，在此提供的药物组合物包含约0.1％至约5％重量的润滑剂。

合适的助流剂包括胶体二氧化硅、(Cabot Co.,Boston,Ma)和无石棉滑石。着色剂包括任何经批准、认证的水溶性FD&C染料，和悬浮在水化氧化铝上的水不溶性FD&C染料，和色淀(color lake)，及其混合物。色淀是将水溶性染料吸附至重金属的含水氧化物的组合，其导致染料的不溶形式。

应当理解，即使在同一剂型中很多载体和赋形剂也可能发挥若干功能。

在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物被配制为压制的片剂、片剂磨碎物、快速溶解片剂、多重压制片剂或肠溶衣片剂、糖包衣或薄膜包衣片剂。

肠溶衣是耐受胃酸作用但在肠内溶解或分解的包衣。

在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物包括肠溶衣。肠溶衣包括下述一种或多种：邻苯二甲酸醋酸纤维素；丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物；琥珀酸醋酸纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素)；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)；甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物；甲基丙烯酸共聚物，醋酸纤维素(及其琥珀酸酯和邻苯二甲酸酯形式)；苯乙烯马来酸共聚物；聚甲基丙烯酸/丙烯酸共聚物；邻苯二甲酸羟乙基乙基纤维素；琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素；四氢邻苯二甲酸醋酸纤维素；丙烯酸树脂；虫胶。

肠溶衣是置于片剂、丸剂、胶囊、微球、珠粒、微粒、颗粒等上的包衣，从而使其在到达小肠前不会溶解。

糖包衣的片剂是由糖包衣包围的压制片剂，其可以有利于覆盖令人讨厌的味道或气味和保护片剂不被氧化。

薄膜包衣的片剂是由水溶性材料的薄层或薄膜覆盖的压制片剂。薄膜包衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸醋酸纤维素。薄膜包衣提供与糖包衣相同的一般特性。多重压制片剂是通过多于一个的压制循环制备的压制片剂，包括分层的片剂和压制包衣的或干包衣的片剂。

片剂剂型可由以下成分制备：单独的或与一种或多种在此描述的载体或赋形剂组合的粉状、晶体状或粒状形式的活性成分，该载体或赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。调味剂和甜味剂在咀嚼片和锭剂的形成中特别有用。

在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物是软胶囊或硬胶囊，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制备。硬明胶胶囊，也称为干填充胶囊(DFC)，由两个部分组成，一个部分套在另一个部分上，从而完全包裹活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的球状壳，如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或相似的多元醇进行塑化。胶囊还可以如本领域技术人员已知的那样进行包衣，以改变或维持活性成分的溶出。

着色剂和调味剂可用于所有上述剂型。

在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物被配制为速释或改进释放剂型，包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序释放形式。

在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物是速释或改进释放剂型的形式，包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序释放形式。

控释

在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物是控释剂型的形式。如在此使用的，术语“控释”指一种剂型，其中当口服给药时，活性成分释放的速率或位置不同于速释剂型。控释剂型包括延迟、延伸(extended)、延长(prolonged)、持续、脉冲、改进、靶向、程序释放。控释剂型的药物组合物使用多种本领域技术人员已知的改进释放装置和方法进行制备，包括但不限于，基质控释装置、渗透控释装置、多颗粒控释装置、离子交换树脂、肠溶衣、多层包衣及其组合。活性成分的释放速率还可以通过改变颗粒大小进行改变。

在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物被配制为能提供活性剂(例如，abexinostat、abexinostat的盐、帕唑帕尼和/或帕唑帕尼的盐)或其药学上可接受的盐的控制释放。

与速释组合物相比，控释组合物允许根据预设的释放谱在延长的一段时间内将药剂递送至人体。这样的释放速率能够在延长的一段时间内提供治疗有效水平的药剂，从而提供更长时间的药理学响应。这种更长时间的响应提供了很多内在的益处，这些益处是相应的短效速释制剂所不能获得的。在一些实施方案中，控释组合物在延长的一段时间内提供治疗有效水平的HDAC抑制剂(例如abexinostat)，从而提供更长时间的药理学响应。

在一些实施方案中，在此描述的固体剂型可以被配制为肠溶衣包衣的延迟释放口服剂型，即，如在此描述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶衣来影响在胃肠道的小肠中的释放。肠溶衣剂型是压制的或模塑的或挤出的片剂/模子(包衣的或不包衣的)，其包含活性成分和/或其它组合物成分的颗粒、粉末、微丸、珠粒或微粒，它们自身是包衣的或不包衣的。在一个方面，肠溶衣口服剂型可以是含有固体载体或组合物的微丸、珠粒或颗粒(它们自身是包衣的或不包衣的)的胶囊(包衣的或不包衣的)。

如在此使用的术语“延迟释放”指能够在肠道中一些通常可预测的位置完成释放的递送，该位置较之如果没有延迟释放改变所完成释放的位置处于更远侧。在一些实施方案中，延迟释放的方法是包衣。任何包衣都应使用足够的厚度从而使整个包衣不会在pH低于约5的胃肠液中溶解，但是在约5和更高的pH下溶解。在本发明的实践中预期任何表现出pH依赖性的溶解度曲线的阴离子聚合物都可用作肠溶衣以实现向下胃肠道的递送。在一些实施方案中，用于本发明的聚合物为阴离子羧酸聚合物。在其它实施方案中，聚合物及其相容的混合物，和它们的一些性质，包括但不限于：

虫胶，也称为纯化虫胶。该包衣溶解于pH>7的介质中；

丙烯酸聚合物。丙烯酸聚合物的表现(主要是它们在生物液体中的溶解度)可随着取代的程度和类型而变化。合适的丙烯酸聚合物的例子包括甲基丙烯酸共聚物和胺基甲基丙烯酸酯共聚物。Eudragit系列E、L、R、S、RL、RS和NE(Rohm Pharma)可用于溶解在有机溶剂、水分散体或干粉中。Eudragit系列RL、NE和RS在胃肠道中不可溶，但是有渗透性，主要用于靶向结肠。Eudragit系列E在胃中溶解。Eudragit系列L、L-30D和S在胃中不可溶，在肠中溶解；

纤维素衍生物。合适的纤维素衍生物的例子为：乙基纤维素；纤维素与邻苯二甲酸酐的部分醋酸酯的反应混合物。其表现可随着取代的程度和类型而变化。邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)在pH>6下溶解。Aquateric(FMC)是基于水的***，是一种喷雾干燥的CAP假乳胶(psuedolatex)，其颗粒<1μm。Aquateric中的其它成分可包括普朗尼克、吐温和乙酰化单甘油酯。其它合适的纤维素衍生物包括：偏苯三酸醋酸纤维素(Eastman)；甲基纤维素(Pharmacoat，Methocel)；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)；琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCS)；和琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(例如，AQOAT(Shin Etsu))。其表现可随着取代的程度和类型而变化。例如，HPMCP如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F级是合适的。其表现可随着取代的程度和类型而变化。例如，合适级别的琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素包括但不限于AS-LG(LF)，其在pH 5下溶解；AS-MG(MF)，其在pH 5.5下溶解；和AS-HG(HF)，其在更高pH下溶解。这些聚合物作为颗粒提供，或作为细粉用于水分散体；

聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)。PVAP在pH>5下溶解，其对于水汽和胃液有更低的渗透性。

在一些实施方案中，包衣可以并通常包含塑化剂和可能的其它包衣赋形剂如着色剂、滑石和/或硬脂酸镁，它们是本领域已知的。合适的塑化剂包括柠檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三醋精(三醋酸甘油酯)、乙酰基柠檬酸三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化单甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和邻苯二甲酸二丁酯。特别地，阴离子羧酸丙烯酸聚合物通常会包含10-25％重量的塑化剂，特别是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三醋精。使用常规包衣技术如喷雾或锅包衣施加包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型直至到达肠道中期望的局部递送部位之前保持完整。

除塑化剂外还可以向包衣中添加着色剂、防粘剂、表面活性剂、

消泡剂、润滑剂(例如，加诺巴蜡或PEG)，以增溶或分散包衣材料，和改进包衣表现和包衣的产品。

特别合适的甲基丙烯酸共聚物是Eudragit特别是和Eudragit它们由德国的Rohm Pharma制造。在Eudragit L-中，游离羧基与酯基的比例约为1：1。进一步地，已知该共聚物不溶于pH低于5.5，通常为1.5-5.5的胃肠液，即，一般存在于上胃肠道的液体中的pH；但是其容易溶解或部分溶解在大于5.5的pH下，即，在小肠中存在的pH值。

在一些实施方案中，材料包括虫胶、丙烯酸聚合物、纤维素衍生物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯及其混合物。在其它实施方案中，材料包括系列E、L、RL、RS、NE、L、L300、S、100-55、邻苯二甲酸醋酸纤维素、Aquateric、偏苯三酸醋酸纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯和Cotteric。

对于一些类型的药物，优选以“脉冲”方式释放该药物，其中单一剂型提供药物的初始剂量，然后是无释放的间隔，之后释放第二剂量的药物，然后是一个或多个额外的无释放间隔和药物释放“脉冲”。或者，在该剂型给药后的一段时间内没有药物被释放，之后释放一个剂量的药物，然后是一个或多个额外的无释放间隔和药物释放“脉冲”。

脉冲药物递送例如可用于具有短半衰期且一天施用两次或三次的活性剂、被预先全身性(presystemically)广泛代谢的活性剂和应维持一定血浆水平以具有最优药效学效果的活性剂。

脉冲剂型能在控制的滞后时间后的预设时间点或在特定部位提供一个或多个速释脉冲。使用已经描述的多种脉冲制剂来施用脉冲剂型，该脉冲剂型包括在此描述的含有HDAC抑制剂(例如abexinostat)或其药学上可接受的盐的制剂。例如，这类制剂包括但不限于在美国专利号5,011,692、5,017,381、5,229,135、5,840,329、4,871,549、5,260,068、5,260,069、5,508,040、5,567,441和5,837,284中描述的那些制剂。在一个实施方案中，控释剂型是包括至少两组颗粒(即多颗粒)的脉冲释放固体口服剂型，每组含有在此描述的制剂。第一组颗粒在被哺乳动物摄入后基本上立即提供一定剂量的HDAC抑制剂(例如abexinostat)或其药学上可接受的盐。第一组颗粒可以是未包衣的或包含包衣和/或密封剂。第二组颗粒包括包衣的颗粒，该颗粒在所述制剂中包含按总剂量的重量计约2％至约75％、优选约2.5％至约70％、更优选约40％至约70％的HDAC抑制剂(例如abexinostat)或其药学上可接受的盐，该HDAC抑制剂与一种或多种粘合剂混合。包衣包含药学上可接受的成分，其量足以在第二剂量释放前提供摄入后约2小时至约7小时的延迟。合适的包衣包括一种或多种可差别降解的包衣，例如，仅举例来说，pH敏感的包衣(肠溶衣)，如丙烯酸树脂(例如，EPO、L30D-55、FS 30DL100-55、L100、S100、RD100、E100、L12.5、S12.5和NE30D、NE 40D)，其单独使用或与纤维素衍生物例如乙基纤维素共混，或具有可变厚度的非肠溶衣，以提供包含HDAC抑制剂(例如abexinostat)或其药学上可接受的盐的制剂的差别释放。

多颗粒控释装置

在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物为多颗粒控释装置，其包括约10μm至约3mm、约50μm至约2.5mm或约100μm至约1mm直径的多种颗粒、微粒或微丸。这些多颗粒通过湿法造粒、干法造粒、挤出/滚圆、滚筒碾压、融化-冷凝、喷雾-包衣核心及其组合进行制造。参见，例如，Multiparticulate Oral Drug Delivery；MarcelDekker：1994；和Pharmaceutical Pelletization Technology；Marcel Dekker：1989。

如在此描述的其它赋形剂或载体与该药物组合物共混以辅助加工和形成多颗粒。得到的颗粒自身可以构成多颗粒装置或者可以用各种成膜材料进行包衣，如肠溶性聚合物、遇水膨胀的和水溶性的聚合物。多颗粒可进一步加工为胶囊或片剂。

肠保护药物吸收***(IPDAS)是一种多颗粒片剂技术，其由压制为片剂形式的高密度控释珠粒组成。珠粒可通过诸如挤出滚圆的技术进行制造，控释可通过使用不同聚合物***涂覆得到的珠粒来实现。或者，药物还可以涂覆到惰性载体如空白丸芯上，以产生立即释放多颗粒。控释可通过在这些立即释放多颗粒上形成聚合物膜来实现。一旦摄入IPDAS片，其在胃中迅速崩解并分散含药物的珠粒，其随后以受控的和逐渐的方式沿胃肠道进入十二指肠，而不依赖于摄食状态。活性成分从多颗粒中的释放通过经过形成于挤出/滚圆的多颗粒中的聚合物膜和/或聚合物/活性成分微基质的扩散过程而发生。IPDAS的肠保护是由于制剂的多颗粒性质，其保证了药物贯穿胃肠道的广泛分散。

球状口服药物吸收***(SODAS)是一种多颗粒技术，其能够产生订制剂型并直接响应于个体药物候选的需求。其可提供多种定制的药物释放方式，包括药物的速释然后持续释放，以产生快速起效并维持至少12小时。备选地，可得到相反的情况，其中药物释放被延迟数小时。

可编程口服药物吸收***(PRODAS)表现为硬明胶胶囊中包含的大量小片剂。其从而在胶囊中组合了制片技术的优势。引入很多不同的小片剂是可能的，其中每一个单独配制并编程为在胃肠道内的不同部位释放药物。这些组合可包括速释、延迟释放和/或控释小片剂。还可引入不同大小的小片剂，从而高载药量是可能的。其大小通常为直径1.5-4mm。

本领域普通技术人员已知的许多其它类型的控释***适用于在此描述的制剂。这些递送***的例子包括，例如，基于聚合物的***，如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酸酐和聚己内酯；多孔基质，为脂质的基于非聚合物的***，包括甾醇，如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸，或中性脂肪，例如单-、二-和三甘油酯；水凝胶释放***；硅橡胶***；基于肽的***；蜡涂层、可生物蚀解的剂型、使用常规粘合剂的压制片剂等等。参见，例如，Liberman等人,Pharmaceutical Dosage Forms,第2版,第1卷,第209-214页(1990)；Singh等人,Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology,第2版,第751-753页(2002)；美国专利号4,327,725、4,624,848、4,968,509、5,461,140、5,456,923、5,516,527、5,622,721、5,686,105、5,700,410、5,977,175、6,465,014和6,932,983。

基质控释装置

在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物是使用本领域技术人员已知的基质控释装置制造的改进释放剂型(参见，Takada等人“Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,”第2卷,Mathiowitz编,Wiley,1999)。

在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物使用易蚀的基质装置进行配制，该基质装置为遇水膨胀的、易蚀的或可溶性的聚合物，包括合成聚合物和天然存在的聚合物和衍生物，如多糖和蛋白质。

可用于形成易蚀基质的材料包括但不限于几丁质、壳聚糖、葡聚糖和支链淀粉；琼脂胶、***胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、角叉菜胶、盖提胶、瓜尔胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉，如糊精和麦芽糊精；亲水胶体，如果胶；磷脂，如卵磷脂；海藻酸盐；海藻酸丙二醇；明胶；胶原蛋白；和纤维素，如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、偏苯三酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAT)和乙基羟乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚醋酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(，Rohm America，Inc.，Piscataway，NJ)；聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)；聚乳酸；L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物；可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；和其它丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物的均聚物和共聚物。

在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物用非易蚀的基质装置进行配制。活性成分被溶解或分散于惰性基质中，一旦给药，主要通过扩散透过惰性基质进行释放。适于用作非易蚀的基质装置的材料包括但不限于，不可溶性塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯与醋酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅氧烷碳酸酯共聚物，和亲水聚合物，如乙基纤维素、醋酸纤维素、交聚维酮和交联的部分水解的聚醋酸乙烯酯；和脂肪化合物，如加诺巴蜡、微晶蜡和甘油三酯。

在基质控释***中，期望的释放动力学可以通过例如使用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒径、活性成分与聚合物的比例和组合物中的其它赋形剂或载体进行控制。

在一个方面，改进释放剂型通过本领域技术人员已知的方法制备，包括直接压制、干法或湿法造粒后压制、融化-造粒后压制。

在一些实施方案中，基质控释***包括肠溶衣，从而在胃中没有药物释放。

渗透控释装置

在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物使用渗透控释装置来制造，包括单室***、双室***、不对称膜技术(AMT)和挤出核心***(ECS)。一般而言，这样的装置具有至少两个组件：(a)含有活性成分的核心；和(b)具有至少一个递送口的半透膜，该半透膜将核心包封。该半透膜控制水从使用的水环境向核心的流入，以便通过经递送口挤出而引起药物释放。

除了活性成分以外，渗透装置的核心任选地还包含渗透剂，该渗透剂产生驱动力，用于使水从使用环境转运到该装置的核心内。一类渗透剂是遇水膨胀的亲水性聚合物，其也被称为“渗透聚合物”和“水凝胶”，包括但不限于亲水性乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖例如藻酸钙、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水性单体如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯的共聚物、含有大PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲基纤维素纳、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、海藻酸钠、聚卡波非(polycarbophil)、明胶、黄原胶和羟基乙酸淀粉钠。

另一类渗透剂是渗透原(osmogen)，其能够吸水以影响跨周围包衣屏障的渗透压梯度。合适的渗透原包括但不限于无机盐，例如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖，例如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉籽糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，例如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸(edetic acid)、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；和它们的混合物。

可以使用具有不同溶出率的渗透剂来影响在开始时多快地由该剂型递送活性成分。例如，可以使用无定形糖，例如Mannogeme EZ(SPIPharma,Lewes,DE)来提供在前数个小时较快地递送，以快速产生所需的治疗效果，而剩下的量逐渐和连续释放以在延长的一段时间内维持治疗或预防效果的所需水平。在这种情况下，活性成分以这样的速率释放以代替代谢和***的活性成分的量。

所述核心也可以包含各种各样的如本文所述的其它赋形剂和载体，以增强剂型的性能或提高稳定性或加工。

可用于形成半透膜的材料包括各种等级的丙烯酸、乙烯基化合物、醚、聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物，它们在生理相关的pH下都是水渗透性的和水不溶性的，或者易于通过化学改变(例如交联)而成为水不溶性的。可用于形成包衣的合适聚合物的实例包括增塑的、未增塑的和强化的醋酸纤维素(CA)、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、硝酸纤维素、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CA氨基甲酸乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、CA琥珀酸酯、偏苯三酸醋酸纤维素(CAT)、CA二甲基氨基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA对甲苯磺酸酯、琼脂乙酸酯、直链淀粉三乙酸酯、乙酸β葡聚糖、三乙酸β葡聚糖、乙醛二甲基乙酸酯、刺槐豆胶的三乙酸酯、羟基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯酸)和聚(丙烯酸酯)和聚(甲基丙烯酸)和聚(甲基丙烯酸酯)及其共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原、明胶、聚烯、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯基卤化物、聚乙烯基酯和醚、天然蜡和合成蜡。

半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中孔基本上被气体充填并且不为含水介质润湿但水汽可透过，如美国专利号5,798,119中所公开的。这样的疏水性但水汽可透过的膜一般由疏水性聚合物如聚烯、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯基卤化物、聚偏二氟乙烯、聚乙烯基酯和醚、天然蜡和合成蜡组成。

半透膜上的递送口可以在包衣后通过机械或激光钻孔而形成。递送口也可以通过腐蚀水溶性材料的塞子或者通过破坏在核心中压痕上方的膜的较薄部分而原位形成。另外，递送口可以在包衣过程中形成，如在美国专利号5,612,059和5,698,220中公开的类型的不对称膜包衣的情况中。

活性成分的释放总量和释放速率可以基本上通过半透膜的厚度和孔隙率、核心的组成以及递送口的数目、大小和位置进行调节。

渗透控释剂型的药物组合物还可包含另外的如本文所述的常规赋形剂或载体，以提高制剂的性能或加工。

渗透控释剂型可以按照本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy，同上；Santus和Baker,J.Controlled Release,l995,35,1-21；Verma等人,DrugDevelopment and Industrial Pharmacy,2000,26,695-708；Verma等人,J.Controlled Release,2002,79,7-27)。

在其它实施方案中，将本文提供的药物组合物配制为AMT控释剂型，其包含包裹核心的不对称渗透膜，该核心包含活性成分和其它的药学上可接受的赋形剂或载体。参见美国专利号5,612,059和WO2002/17918。AMT控释剂型可以按照本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备，包括直接压制、干法制粒、湿法制粒和浸涂法。

在某些实施方案中，将本文提供的药物组合物配制为ESC控释剂型，其包含包裹核心的渗透膜，该核心包含活性成分、羟乙基纤维素和其它的药学上可接受的赋形剂或载体。

多层片剂

在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物为多层片剂的形式。多层片剂包括惰性核心，其上施有分层的药物(加上任选的赋形剂)，然后是肠溶衣。第二层药物被置于第一肠溶衣上，然后是第二层药物上的第二肠溶衣。肠溶衣应确保药物从每一层的释放间隔至少3-6小时的时间。

速释

在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物为速释剂型，该剂型能够释放不少于75％的治疗活性成分或组合，和/或满足片剂核心中含有的特定治疗剂或组合的速释片剂的崩解或溶出需要，如USP XXII,1990(美国药典)所述。速释药物组合物包括胶囊、片剂、口服液、粉剂、珠粒、微丸、颗粒等等。

肠胃外给药

在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物通过注射、输注或植入进行肠胃外给药，以供局部或***给药。本文所用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。

在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物被配制成适合于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、悬浮液、乳剂、胶束、脂质体、微球体、纳米体系和适合在注射前在液体中制成溶液或悬浮液的固体剂型。这样的剂型可以按照制药科学领域技术人员已知的常规方法制备(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy，同上)。

计划用于肠胃外给药的药物组合物可包含一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括但不限于水性载体、水混溶性载体、非水性载体、抵抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解性增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、冷冻保护剂(cryoprotectants)、冻干保护剂(lyoprotectants)、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。

合适的水性载体包括但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸缓冲盐溶液(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌的水注射液、葡萄糖和乳酸盐林格氏注射液。非水性载体包括但不限于植物来源的不挥发性油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油和椰子油的中链甘油三酯和棕榈籽油。水混溶性载体包括但不限于乙醇、1,3-丁二醇、液态聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲亚砜。

合适的抗微生物剂或防腐剂包括但不限于苯酚、甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵、苄索氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸。合适的等渗剂包括但不限于氯化钠、甘油和右旋糖。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂是如本文所述的那些，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括但不限于盐酸普鲁卡因。合适的悬浮剂和分散剂是如本文所述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括如本文所述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80和三乙醇胺油酸酯。合适的掩蔽剂或螯合剂包括但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精(,CyDex,Lenexa,KS)。

在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物被配制为用于单剂量或多剂量给药。单剂量制剂包装于安瓿、小瓶或注射器中。多剂量肠胃外制剂必须含有抑制细菌或抑制真菌的浓度的抗微生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，正如本领域已知的和实践的。

在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物作为即用型无菌溶液提供。在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物作为无菌的干燥可溶性产品提供，包括冻干粉剂和皮下注射用片剂，临用前用载体重构。在又一个实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物作为即用型无菌悬浮液提供。在又一个实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物作为无菌的干燥不溶性产品提供，临用前用载体重构。在再一个实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物作为即用型无菌乳剂提供。

癌症

在某些实施方案中，本文进一步公开了在有需要的个体中治疗癌症的方法，包括施用(a)abexinostat或其盐的周期，及(b)帕唑帕尼或其盐。在一些实施方案中，该方法降低对帕唑帕尼或其盐的抗性；延缓帕唑帕尼或其盐的抗性的发展；延缓变为帕唑帕尼或其盐难治性的癌症的发生；延长帕唑帕尼或其盐的有用性；允许在治疗通常发展或已经发展出对帕唑帕尼或其盐的抗性的癌症中使用帕唑帕尼或其盐；提升患者对帕唑帕尼或其盐的响应；增加细胞对帕唑帕尼或其盐的应答；降低帕唑帕尼或其盐的有效剂量；或它们的任意组合。

在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物用于治疗人的癌症。在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物用于治疗人的血液***癌症。在一些实施方案中，随本文公开的方法使用的药物组合物用于治疗人的实体瘤。

血液***癌症包括血液或骨髓的癌症，如白血病或淋巴瘤。

淋巴瘤是在免疫***细胞中开始的癌症。淋巴瘤存在两个基本类别。一类是霍奇金淋巴瘤，其标志是存在一种被称为Reed-Sternberg细胞的细胞。另一类是非霍奇金淋巴瘤，其包括庞大的、多样化的一组免疫***细胞癌症。非霍奇金淋巴瘤可进一步分为具有缓慢进展(慢速生长)进程和具有侵袭性(快速生长)进程的癌症。

白血病是开始于血液形成组织如骨髓中的癌症，其导致大量血细胞产生并进入血流中。

在一个方面，所述癌症为实体瘤或淋巴瘤或白血病。在一个方面，所述癌症为癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、生殖细胞瘤、胚细胞瘤(blastictumor)或母细胞瘤。

在一些实施方案中，本文公开的方法用于治疗实体瘤。在一些实施方案中，本文公开的方法用于治疗转移性实体瘤。在一些实施方案中，本文公开的方法用于治疗晚期实体瘤。

在一些实施方案中，本文公开的方法用于治疗肉瘤。

在一些实施方案中，本文公开的方法用于治疗选自下述的癌症：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾(腺癌、维尔姆斯瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、***(腺癌、肉瘤)、睾丸(***瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、***癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管上皮癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：成骨性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经***：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓(神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(***、肿瘤前宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、子宫内膜样瘤、celioblastoma、透明细胞癌、未分类癌]、粒层-卵泡膜细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、***(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤[胚胎型横纹肌肉瘤]、输卵管(癌)；血液***：血液(髓样白血病[急性和慢性]、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣、发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、银屑病；肾上腺：神经母细胞瘤、胆囊癌。

在一个方面，所述癌症为乳腺癌、结肠癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、卵巢癌、***癌、***、膀胱癌、胃癌、胃肠道间质瘤、胰腺癌、生殖细胞瘤、肥大细胞瘤、神经母细胞瘤、肥大细胞增多症、睾丸癌、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、急性髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、骨髓增生异常综合征和慢性髓性白血病(CML)。

在一些实施方案中，所述癌症是肾细胞癌。

在一些实施方案中，所述癌症是卵巢癌。

在一个方面，所述癌症是淋巴瘤。在一个方面，该淋巴瘤为B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。

在一个方面，所述癌症为T细胞淋巴瘤或白血病。

在一个方面，所述T细胞淋巴瘤为外周T细胞淋巴瘤。在另一方面，该T细胞淋巴瘤或白血病是T细胞淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤。在又一方面，该T细胞淋巴瘤是皮肤T细胞淋巴瘤。在另一方面，该T细胞淋巴瘤是成体T细胞淋巴瘤。在一个方面，该T细胞淋巴瘤是外周T细胞淋巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤或成体T细胞白血病/淋巴瘤。

在一个实施方案中，所述癌症为肉瘤。肉瘤是开始于肌肉、脂肪、纤维组织、血管或身体的其它支持组织的癌症。肉瘤包括以下中的任何一种：软组织腺泡状肉瘤、血管肉瘤、皮肤纤维肉瘤、硬纤维瘤、***增生性小圆细胞瘤、骨外软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、纤维肉瘤、血管外皮细胞瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、***肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、神经纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、Askin瘤、尤因瘤、恶性血管内皮瘤、恶性神经鞘瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤。在一些实施方案中，所述肉瘤为软组织肉瘤。

在一些实施方案中，本文公开的方法用于治疗人的软组织肉瘤。

在一些实施方案中，本文公开的方法用于治疗人的骨髓增生异常综合征(MDS)。

在一些实施方案中，本文公开的方法用于治疗人的慢性髓性白血病(CML)。

在一些实施方案中，本文公开的方法用于治疗人的非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，本文公开的方法用于治疗人的霍奇金病。

在一些实施方案中，本文公开的方法用于治疗人的多发性骨髓瘤。

在一些实施方案中，本文公开的方法用于治疗慢性淋巴细胞性白血病。在一些实施方案中，本文公开的方法用于治疗急性淋巴细胞性白血病。

在一些实施方案中，本文公开的方法用于治疗人的实体瘤。

在一些实施方案中，本文公开的方法用于治疗人的肉瘤。

联合治疗

在一个实施方案中，本文描述的组合物和方法还与为了对所治疗的癌症的特定有效性而选择的其它治疗剂联合使用。通常，在此描述的组合物，和在使用联合治疗的实施方案中不必在同一药物组合物中施用的其它药剂，由于物理和化学特性不同，而通过不同的途径施用。在一个实施方案中，根据确立的方案进行初始给药，然后，基于观察到的效果，对剂量、给药模式和给药药剂进行进一步的调整。

在某些实施方案中，所用化合物的具体选择取决于主治医师的诊断和他们对患者病情的判断以及合适的治疗方案。在各种实施方案中，化合物同时(例如，同时、基本上同时或在同一治疗方案中)或相继给药，这取决于癌症的性质、患者的状况和所用化合物的实际选择。在某些实施方案中，给药顺序的确定和在治疗方案中每种治疗剂给药的重复次数取决于对所治疗的疾病和患者状况的评价。

在一个实施方案中，应当理解，治疗癌症的给药方案根据多种因素进行调整。这些因素包括患者罹患的癌症的类型，以及患者的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况。因此，在一个实施方案中，实际使用的给药方案变化很大并因此偏离了在此所述的给药方案。在某些实施方案中，联合使用HDAC抑制剂(例如abexinostat)和另外的药剂治疗癌症允许减少HDAC抑制剂(例如abexinostat)和/或第二药剂的有效量。

根据良好的医疗实践对在此描述的制剂进行施用和给药，其中考虑个体患者的临床状况、给药方法、给药日程安排和其他执业医生已知的因素。

所关注的药物组合物提供了治疗有效量的HDAC抑制剂(例如abexinostat)，其能够例如每天一次、每天两次、每天三次等给药。在一个方面，药物组合物提供了有效量的HDAC抑制剂(例如abexinostat)，其能够一天一次给药。

在一些实施方案中，本文公开的方法进一步包括与abexinostat(或其盐)和帕唑帕尼(或其盐)联合施用额外的药剂。

在某些实施方案中，通过施用佐剂(即，佐剂本身具有很小的治疗益处，但是联合其它治疗剂时，对患者的整体治疗益处得到增强)来增强本文公开的方法的治疗效果。在一些实施方案中，通过施用同样具有治疗益处的另一种治疗剂(还包括治疗方案)增强患者所获得的益处。在特定的实施方案中，通过对患者提供其它治疗剂或癌症疗法得到增强的治疗益处。在不同的实施方案中，使用额外的药剂为个体提供了例如加成的或协同的益处。

当药物在治疗组合中使用时，治疗有效剂量发生变化。当在联合治疗方案中使用时，药物和其它药剂的治疗有效剂量的确定通过任何方式来实现。例如，可以采用节律给药，即提供更频繁的、较低的剂量，以使毒副作用减至最小。在某些情况下，联合治疗允许任何或全部活性剂具有比单独施用任一种药剂时所获得的更低的治疗有效量。

作为非限制性的实例，联合治疗方案涵盖了一些治疗方案，其中abexinostat(或其盐)和帕唑帕尼(或其盐)的给药开始于用额外的药剂进行治疗之前、期间或之后，并且持续至额外的药剂治疗期间的任何时间或在额外的药剂治疗终止之后。其还包括这样的治疗：其中联合使用的abexinostat(或其盐)和帕唑帕尼(或其盐)及额外的药剂在治疗过程中同时或在不同时间和/或以减少或增加的间隔给药。联合治疗进一步包括周期性治疗，其在多个时间开始和停止以辅助对患者的临床处理。

在任何情况下，多种治疗剂以任意顺序给药，包括，例如，同时。如果给药是同时的，在各种实施方案中以单一、统一的形式或以多重形式(仅作为示例，作为单一的丸剂或作为两种分离的丸剂)提供多种治疗剂。在不同的实施方案中，治疗剂的一种以多剂量给予，或两种都以多剂量给予。在其中多种药剂不同时给药的某些实施方案中，多种药剂给药之间的时间处于任何能接受的范围，包括例如从多于0周到少于4周。任意数量的额外的药剂可以与本文公开的方法联合使用。

在某些实施方案中，初始给药是通过口服给药，例如、丸剂、胶囊、片剂、溶液、悬浮液，等等，或其组合。在某些实施方案中，在检测到或怀疑癌症发生后一旦可行就应用本文公开的方法，并持续治疗癌症所必须的一段时间。在某些实施方案中，本文公开的方法持续治疗癌症所必须的任意时间长度，作为非限制性的示例，包括至少2周、至少1个月或多于1个月。

额外的治疗剂选自：DNA损伤剂；拓扑异构酶I或II抑制剂；烷化剂；PARP抑制剂；蛋白酶体抑制剂；RNA/DNA抗代谢药物；抗有丝***剂；免疫调节剂；抗血管生成剂；芳香酶抑制剂；激素调节剂；细胞凋亡诱导剂；激酶抑制剂；单克隆抗体；阿巴瑞克；ABT-888；阿地白介素；阿地白介素；阿仑珠单抗；阿利维A酸；别嘌呤醇；六甲蜜胺；氨磷汀阿那曲唑；三氧化二砷；天冬酰胺酶；阿扎胞苷；AZD-2281；苯达莫司汀；贝伐珠单抗；贝沙罗汀；博来霉素；硼替佐米；BSI-201；白消安；白消安；卡芦睾酮；卡培他滨；卡铂；卡非佐米(carfilozib)；卡莫司汀；卡莫司汀；塞来昔布；西妥昔单抗；苯丁酸氮芥；顺铂；克拉屈滨；氯法拉滨；环磷酰胺；阿糖胞苷；阿糖胞苷脂质体；达卡巴嗪；更生霉素；达依泊汀α；达沙替尼；柔红霉素脂质体；柔红霉素；地西他滨；地尼白介素；右丙亚胺；多西他赛；多柔比星；多柔比星脂质体；丙酸屈他雄酮；表柔比星；依泊汀α；厄洛替尼；雌莫司汀；磷酸依托泊苷；依托泊苷；依西美坦；非格司亭；氟尿苷；氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟维司群；吉非替尼；吉西他滨；吉妥珠单抗奥佐米星；醋酸戈舍瑞林；醋酸组氨瑞林；羟基脲；替伊莫单抗；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；干扰素α-2a；干扰素α-2b；伊立替康；来那度胺；来曲唑；甲酰四氢叶酸；醋酸亮丙瑞林；左旋咪唑；洛莫司汀；甲氮芥；醋酸甲地孕酮；美法仑；巯基嘌呤；氨甲喋呤；甲氧沙林；丝裂霉素C；丝裂霉素C；米托坦；米托蒽醌；苯丙酸诺龙；奈拉滨；NPI-0052；诺非单抗；奥普瑞白介素；奥沙利铂；紫杉醇；紫杉醇蛋白结合颗粒；帕利夫明；帕米膦酸盐；帕尼单抗；培加酶；培门冬酶；培非司亭；培美曲塞二钠；喷司他丁；哌泊溴烷；普卡霉素；光辉霉素；卟吩姆钠；丙卡巴肼；奎纳克林；RAD001；拉布立酶；利妥昔单抗；沙格司亭；沙格司亭；索拉非尼；链佐星；苹果酸舒尼替尼；他莫昔芬；替莫唑胺；替尼泊苷；睾内酯；沙利度胺；硫鸟嘌呤；塞替派；托泊替康；托瑞米芬；托西莫单抗；托西莫单抗/I-131托西莫单抗；曲妥珠单抗；维甲酸；尿嘧啶氮芥；戊柔比星；长春碱；长春新碱；长春瑞滨；伏林司他；唑来膦酸盐；和唑来膦酸。

在一些实施方案中，所述额外的药剂为拓扑异构酶抑制剂、微管蛋白相互作用因子、DNA-相互作用剂、DNA-烷化剂和/或铂络合物。

在一些实施方案中，所述额外的药剂为奥沙利铂、酪氨酸激酶抑制剂、伊立替康(CPT-11)、阿扎胞苷、氟达拉滨或苯达莫司汀。

酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、凡德他尼、来那替尼、拉帕替尼、来那替尼、阿西替尼、舒尼替尼、索拉非尼、来妥替尼、司马沙尼、西地尼布、伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、波舒替尼、来妥替尼、瓦他拉尼和soratinib。

在一些实施方案中，所述额外的药剂为DNA损伤抗癌剂和/或放射治疗。

DNA损伤抗癌剂和/或放射治疗包括但不限于电离辐射、类放射药物、单官能烷化剂(如烷基磺酸酯、亚硝基脲、替莫唑胺)、双官能烷化剂(氮芥、丝裂霉素C、顺铂)、抗代谢物(例如5-氟尿嘧啶、硫嘌呤、叶酸类似物)、拓扑异构酶抑制剂(例如喜树碱、依托泊苷、多柔比星)、复制抑制剂(例如阿非科林、羟基脲)、细胞毒性/细胞抑制剂、抗增生剂、异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂、氮芥类、亚硝基脲、血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号途径抑制剂、细胞凋亡诱导剂、干扰细胞周期检查点的药剂、双膦酸盐，或者它们的任意组合。

在一些实施方案中，所述额外的药剂为固有的多药抗性(MDR)的抑制剂，特别是与转运蛋白表达高水平相关的MDR。这类MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)的抑制剂，如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司朴达)。

在一些实施方案中，所述额外的药剂为止吐剂，以治疗恶心或呕吐，包括急性、迟发性、晚期和预期性呕吐，其可能是由于单独使用或与放射治疗联合使用HDAC抑制剂(例如abexinostat)所导致的。止吐剂包括神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂(如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼和zatisetron)、GABA_B受体激动剂(如巴氯芬)、皮质类固醇(如***、***、***龙或其它，如美国专利号2,789,118；2,990,401；3,048,581；3,126,375；3,929,768；3,996,359；3,928,326和3,749,712所公开的)、多巴胺拮抗剂(如多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺)、抗组胺药(H1组胺受体拮抗剂，如赛克利嗪、苯海拉明、茶苯海明、美克洛嗪、异丙嗪、羟嗪)、***素类(如***、屈***酚、卓那比醇)和其它(如曲美苄胺、生姜、癒吐宁锭(emetrol)、丙泊酚)。

在一些实施方案中，所述额外的药剂是选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇的止吐剂。

在一些实施方案中，所述额外的药剂是可用于治疗贫血的药剂。

该贫血治疗剂为，例如，连续的红细胞生成受体激活剂(如依泊汀-α)。

在一些实施方案中，所述额外的药剂是可用于治疗嗜中性粒细胞减少症的药剂。可用于治疗嗜中性粒细胞减少症的药剂的例子包括但不限于调节嗜中性粒细胞的产生和功能的造血生长因子，如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的例子包括非格司亭。

在一些实施方案中，所述额外的药剂为至少一种CYP酶的抑制剂。在其中abexinostat(或其盐)或帕唑帕尼(或其盐)被一种或多种CYP酶代谢的情况下，与CYP抑制剂共同给药降低了体内代谢并改善了该药剂的药代动力学性质。

其它联合治疗公开于WO 08/082856和WO 07/109178，二者在此全文引入作为参考。

放射治疗

在一些实施方案中，本文公开的方法进一步包含放射治疗。放射治疗，也称为放疗，是用电离辐射治疗癌症和其它疾病。电离辐射沉积能量，该能量通过损伤其遗传物质来伤害或摧毁被治疗区域(“目标组织”)中的细胞，使得这些细胞不能继续生长。虽然辐射同时破坏癌细胞和正常细胞，但是后者能更好地适当修复其自身和功能。放射治疗可用于治疗局部实体瘤，如皮肤、舌、喉、脑、***、***、结肠、子宫和/或宫颈的癌症。其还可用于治疗白血病和淋巴瘤(分别为血液形成细胞和淋巴***的癌症)。

将辐射递送至癌症细胞的技术是将放射性植入物直接置于肿瘤或体腔内。这被称为内放射治疗(近距离放射治疗、组织间照射和腔内照射是内放射治疗的类型)。使用内放射治疗，辐射剂量集中于一个小区域内，患者需要住院数天。内放射治疗经常用于舌、子宫、***、结肠和宫颈的癌症。

术语“放射治疗”或“电离辐射”包括所有形式的辐射，包括但不限于α、β和γ辐射和紫外线。放射治疗联合或不联合同时或相继的化学治疗对于头颈、乳腺、皮肤、阴肛部癌症和某些非恶性疾病如瘢痕疙瘩、硬纤维瘤、血管瘤、动静脉畸形和组织细胞增生症X而言是有效的疗法。

在一些实施方案中，本文公开的方法减少了由至少一种其它治疗性处理导致的副作用，如辐射诱导的正常组织纤维化或化学治疗诱导的组织坏死，本文提供的方法还与放射治疗和其它抗癌剂一起协同抑制肿瘤细胞生长。

RAD51

DNA损伤导致染色体不稳定性、瘤形成、细胞死亡和严重的细胞功能障碍。DNA修复***对于活细胞的生存非常重要。参与双链DNA断裂的修复的两种主要DNA修复机制是同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ)。真核生物RAD51基因是大肠杆菌(Escherichia coli)RecA的直向同源物，基因产物RAD51蛋白在同源重组中发挥核心作用。

很多治疗性处理，如抗癌剂，通过其对细胞产生DNA损伤的能力来发挥其治疗效应。如果细胞如癌细胞具有活跃的DNA修复机制，则这类治疗的治疗效果可能会消弱，可能需要高剂量以获得期望的治疗效果。

在一些实施方案中，本文公开的方法用于降低癌症病人中的细胞DNA修复活性。

在一些实施方案中，本文公开的方法在联合治疗中降低细胞DNA修复活性。在一些实施方案中，本文公开的方法干扰涉及RAD51或BRCA1的DNA修复机制。

在一些实施方案中，本文公开的方法治疗与DNA非同源末端连接缺陷有关的癌症。在一些实施方案中，本文公开的方法进一步包括施用能够损伤细胞DNA的治疗。

DNA非同源末端连接缺陷包含选自下组的基因中的缺陷：Ku70、Ku80、Ku86、Ku、PRKDC、LIG4、XRCC4、DCLRE1C和XLF。在一个方面，所述癌症选自伯基特淋巴瘤、慢性髓性白血病和B细胞淋巴瘤。在一个方面，所述癌症为本文已描述的。

在一些实施方案中，本文公开的方法用于治疗人的端粒交替延长(ATL)阳性癌症。

包括抑制RAD51活性(例如HDAC抑制剂(例如abexinostat))的额外的联合治疗、治疗策略等等公开于美国专利公开号20080153877和WO 08/082856(二者在此引入作为参考)。

药盒/制品

为了在此处描述的使用治疗方法中使用，在此还描述了药盒和制品。这样的药盒包括载具、包装或容器，该容器被区室化为接纳一个或多个容器如小瓶、管等，每个容器包含将在此处描述的方法中使用的一个单独元件。合适的容器包括，例如，瓶子、小瓶、注射器和试管。在一个实施方案中，容器由多种材料如玻璃或塑料形成。

在此提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料包括，例如，美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252。药物包装材料的例子包括但不限于泡罩包装、瓶子、管、泵、袋、容器、瓶子，和任何适于选定制剂和预期给药和治疗模式的包装材料。考虑了在此提供的化合物和组合物的大量制剂。

这样的药盒任选地包含关于其在此处所述方法中的应用的标识性描述或标签或说明书。

在一个实施方案中，标签处于容器上或与之相关联。在一个实施方案中，当构成标签的字母、数字或其它字符附加、模塑或铭刻在容器本身之内时，标签处于容器上；当标签例如作为包装插页存在于同样容纳容器的接受器(receptacle)或载具中时，标签与容器相关联。在一个实施方案中，标签用于表明内容物将用于特定治疗应用。标签还标明关于如在此处描述的方法中使用内容物的指导。

在某些实施方案中，该药物组合物呈现于包装或分配装置中，该装置含有一个或多个含有在此提供的化合物的单位剂型。包装例如包含金属或塑料箔，如泡罩包装。在一个实施方案中，包装或分配装置伴随有给药说明。在一个实施方案中，包装或分配装置还伴随有监管药物生产、使用或销售的政府机构所规定的形式的、与容器相关联的通告，这样的通告反映了该机构对用于人类或兽医给药的药物形式的批准。例如，这样的通告是由美国食品药品管理局对处方药批准的标签或批准的产品插页。

实施例

这些实施例仅为说明性目的提供，而并非限制在此提供的权利要求的范围。

Abexinostat的合成

Abexinostat根据美国专利号7,276,612的实施例7所述制备，其内容在此全文引入作为参考。

实施例1：Abexinostat盐酸盐的静脉内溶液

将Abexinostat盐酸盐配制为静脉内(IV)溶液以用于人体初期临床试验。IV溶液是用等渗盐水稀释后预期用于输注给药的水溶液制剂。每个一次性使用小瓶包含abexinostat盐酸盐在等渗盐水和50mM乳酸盐缓冲液pH 4.0-4.5中的25mL的5mg/mL(0.5％)溶液。临床制剂中的所有赋形剂都是药典规定的，并且常用于肠胃外剂型中。表1中给出了制剂的定量组成。推荐的存储条件是2-8℃。

表1.IV溶液(5mg/mL)的定量组成

实施例2：速释胶囊

通过将abexinostat盐酸盐与微晶纤维素、乳糖和硬脂酸镁混合并继而将该混合物加入至明胶胶囊中来配制速释胶囊(见表2)。胶囊以两种强度制备。20mg剂量强度包括在4号瑞典橙色硬明胶胶囊中的20mg的abexinostat盐酸盐。100mg剂量强度包括在2号深绿色硬明胶胶囊中的100mg abexinostat盐酸盐。将胶囊装入30cc HDPE瓶中并用感应密封进行密封并用儿童保护螺旋顶盖加盖。20mg剂量强度按照每瓶50个胶囊包装。100mg剂量强度按照每瓶30个胶囊包装。将瓶存储在控制室温20-25℃(68-77°F)下。

表2.速释胶囊

^(a)每个胶囊中abexinostat的量根据水含量和纯度进行调节。

实施例3：定时释放的多颗粒脉冲制剂

将80克氯化钠和24克聚乙烯吡咯烷酮溶解于1.2千克水中，其中悬浮400克粉状的abexinostat盐酸盐。

在流化床包衣器中，将400克淀粉/糖种子(30/50目)悬浮于暖空气中并与abexinostat盐酸盐悬液一起喷雾包衣直至种子被期望的药物效价均匀涂覆。

将硬脂酸镁的异丙醇溶液与Eudragit NE30D(Rohm Pharma ofWeiterstadt，Germany)以2:1(干燥的聚合物：硬脂酸镁)的比例混合。向活性核心上喷涂足量的聚合物悬液以提供特定薄膜包衣厚度，从而获得一组微丸的特定滞后时间和释放速率。最终包衣的微丸在50℃干燥2小时以确保完全去除潮湿，从而稳定核心内容物。

用不同包衣厚度重复该流程至少一批，以获得不同的滞后时间和释放速率。在本实施例中，制备了两组，一组包衣增重10％，另一组增重30％。通过以预定比例将两组混合在一起并用混合物填充凝胶制备单位剂量。

在对人口服施用单位剂量后，第一组微丸没有开始释放abexinostat，直到约2-3小时的初始滞后时间逝去之后。第二组微丸没有开始释放abexinostat，直到约6-7小时的初始滞后时间逝去之后。每组微丸的平均释放时间(一半药物被释放的时间)应彼此间隔至少3-4小时。

流化床包衣器是本领域熟知的，然而也可以使用本领域熟知的其它包衣设备和方法。

实施例4：备选的定时释放多颗粒脉冲制剂

活性核心按实施例3所述制备。将硬脂酸镁和三醋精塑化剂与Eudragit RS 30D悬液以1：0.6：2的干重比混合。按照实施例3将聚合物悬液涂覆于核心上，从而制备多组，每组具有特定包衣厚度以在应用的水环境中提供药物的特定滞后时间和释放速率。

如实施例3所述，混合不同组微丸，并用混合物填充胶囊。

实施例5：脉冲制剂—胶囊中的片剂

用于施用abexinostat盐酸盐的脉冲释放剂型通过以下步骤制备：(1)配制两种单独的压制片剂，每种具有不同的释放谱，然后(2)将这两种片剂包封到明胶胶囊中，然后闭合并密封胶囊。这两种片剂的成分如下。

表3.片剂1(无包衣)

成分	功能	每片的量
			abexinostat盐酸盐	活性剂	20.0mg
二水合磷酸二钙	稀释剂	38.5mg
			微晶纤维素	稀释剂	38.5mg
羟基乙酸淀粉钠	崩解剂	2.4mg
			硬脂酸镁	润滑剂	0.6mg

通过对单独的药物颗粒和其它核心成分进行湿法造粒来制备片剂，如可通过流化床造粒机进行，或通过对组分混合物直接压片进行制备。片剂1是速释剂型，其在给药后1-2小时内完全释放活性剂。

将一半的速释片剂用1号延迟包衣进行包衣，以提供片剂2。片剂2将abexinostat盐酸盐在给药后的释放延迟约3-5小时。将一半的速释片剂用2号延迟包衣进行包衣，以提供片剂3。片剂3将abexinostat盐酸盐在给药后的释放延迟约4-9小时。使用常规包衣技术如喷雾-包衣等进行包衣。

表4.片剂2(有包衣)

成分	功能	重量
			片剂1	包含活性剂的“核心”	100.0mg
Eudragit RS30D	延迟释放包衣材料	8.0mg
			滑石	包衣成分	6.0mg
柠檬酸三乙酯	包衣成分	2.0mg

表5.片剂3(有包衣)

成分	功能	重量
			片剂1	包含活性剂的“核心”	100.0mg
Eudragit RS30D	延迟释放包衣材料	12mg
			滑石	包衣成分	7mg
柠檬酸三乙酯	包衣成分	3.0mg

胶囊对患者的口服给药应导致具有两个脉冲的释放谱，abexinostat盐酸盐的初始释放发生在给药后约3-5小时，abexinostat盐酸盐从第二片剂的释放发生在给药后约7-9小时。

实施例6：脉冲制剂—胶囊或片剂中的珠粒

重复实施例5的方法，不同之处是使用含药物的珠粒代替片剂。速释珠粒通过用惰性支撑材料如乳糖对药物进行包衣来制备。速释珠粒用一定量的肠溶衣材料进行包衣，其足以提供约3-5小时的无药物释放期。第二部分的珠粒通过用更大量的肠溶衣材料对速释珠粒进行包衣来制备，其足以提供约7-9小时的无药物释放期。按照实施例5所述对两组包衣珠粒进行胶囊化，或者在缓冲剂的存在下将其压片形成单一的脉冲释放片剂。

实施例7：持续释放片剂

abexinostat的持续释放片剂如下制备：首先制备持续释放赋形剂。通过在高速混合器/造粒机中干混所需量的黄原胶、刺槐豆胶、药学上可接受的疏水聚合物和惰性稀释剂2分钟来制备持续释放赋形剂。在运行粉碎机/叶轮的同时加入水，对混合物进行另外2分钟的造粒。然后在流化床干燥器上干燥颗粒至干重失重(“LOD”)为4-7％。然后用20目筛磨碎这些颗粒。持续释放赋形剂的成分如以下表6所示：

表6.持续释放斌形剂混合物

成分	％重量
		黄原胶	10
刺槐豆胶	10
		羧甲基纤维素	30
葡萄糖	50
		水	23*

*在加工过程中去除

接下来，将如上所述制备的持续释放赋形剂与所需量的abexinostat在V型搅拌机中干混10分钟。对于下述实施例加入适量的制片润滑剂(硬脂酰富马酸钠，NF)，并将混合物再混合5分钟。将该最终混合物压制为片剂，每片含有10％重量的abexinostat。产生的片剂重500mg(直径为3/8英寸；硬度为2.6Kp)。片剂的比例如以下表7所示。

表7.持续释放片剂

成分	％重量
		表6的持续释放赋形剂混合物	88.5
abexinostat	10
		硬脂酰富马酸钠	1.5

然后对片剂进行溶出实验。该溶出实验在自动化USP溶出设备(II型桨叶，pH 7.5缓冲液，50rpm，500mL)上进行。片剂到2小时时应释放出约30％的abexinostat，然后持续释放，从而约98％的abexinostat在12小时结束时得到释放。

实施例8：包衣的持续释放片剂

如上所述通过干混所需量的黄原胶、刺槐豆胶和惰性稀释剂制备持续释放赋形剂。在添加成分后再进行2分钟的造粒(添加后造粒共4分钟)。用乙基纤维素水分散体替换上述方法中的水。持续释放赋形剂的成分描述于表8。

表8.持续释放斌形剂

成分	％重量
		黄原胶	12
刺槐豆胶	18
		葡萄糖	65
乙基纤维素水分散体	5*

*乙基纤维素水分散体包含约25％重量的固体。加至制剂的量(即5％)仅为固体。

在V型搅拌机中干混黄原胶和刺槐豆胶10分钟，加入葡萄糖，将混合物继续混合5分钟。然后加入乙基纤维素水分散体，然后进行额外5分钟的混合。然后用硬脂酰富马酸钠作为制片润滑剂将得到的颗粒压制为片剂。然后用另外的乙基纤维素水分散体对片剂进行包衣。为实现这一点，将乙基纤维素(400g)与水(100g)混合形成水悬液。然后，在Keith Machinery包衣锅(直径350mm；锅转速20rpm；喷枪喷嘴0.8mm；片剂床温40°-50℃；每批加载1kg；干空气-Conair Prostyle1250，60°-70℃)中对片剂进行包衣。片剂被包衣至增重约5％。片剂应重约500mg。片剂的比例如以下表9所示：

表9.包衣的持续释放片剂

成分	％重量
		表8的持续释放赋形剂混合物	83.5
abexinostat	10
		乙基纤维素	5
硬脂酰富马酸钠	1.5

在自动化USP溶出设备上以模拟通过胃肠道的方式进行溶出实验。在前1-2小时中包衣的片剂不应释放多于10％的abexinostat，然后应当以稳定速率释放abexinostat，使得约90％到100％的abexinostat在12小时后得到释放。

实施例9：体外释放谱

使用美国药典设备I在37℃和100RPM下得到溶出谱。溶出介质随时间变化，开始0-2小时使用0.1N HCl。在2-4小时，介质为pH 6.5的磷酸盐缓冲液，在4-24小时，介质为pH 7.5的磷酸盐缓冲液。

或者，使用USP III型(VanKel Bio-Dis II)设备获得溶出谱。

实施例10：体外进食/禁食溶出方案

在多种溶出条件下对测试制剂进行评估，以确定pH、介质、搅拌和设备的影响。溶出实验使用USP III型(VanKel Bio-Dis II)设备进行。为了确定对于系列剂型在进食状态和禁食状态之间可能存在的差异，在含有30％花生油的溶液中进行体外溶出实验(“进食”)，以模拟具有典型膳食脂肪负载的胃肠道。对照测定了在不含脂肪负载的溶液中的溶出速率(“禁食”)。pH-时间方案(范围从酸至碱以模拟消化过程)如以下表10所示。搅拌为15cpm。测试的样品体积为250mL。

表10.进食/禁食溶出方案

预期片剂上的肠溶衣能提供具有在禁食和进食状态下无显著不同的溶出速率的片剂。

实施例11：I期试验

研究目的

确定帕唑帕尼盐酸盐与abexinostat盐酸盐联合在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性以及最大耐受剂量(MTD)。

表征abexinostat盐酸盐、帕唑帕尼盐酸盐以及二者组合的药代动力学。

利用临床受益率(Clinical Benefit Rate)＝CR+PR+SD、客观响应比例和无进展生存期(Progression-free survival)来评估初步疗效。

在响应者和非响应者中探索在血液和活检肿瘤中的组蛋白乙酰化的表达水平变化与血浆中包括VEGF、VEGFR、HIF和RAD51在内的生物标志物的表达之间的关系。

探索单核苷酸多态性(SNP)变化与潜在毒性的关系。

使用FLT PET(3’脱氧-3’-18F-氟胸苷正电子发射断层扫描)评估功能成像，以测量细胞***速率的变化和与肿瘤响应的相关性。

研究设计的概述

建立开放标签、非随机、剂量递增和扩展I期试验，以评价abexinostat与帕唑帕尼组合的安全性并确定该组合的推荐的II期剂量。

第1-28天，每日一次给予帕唑帕尼盐酸盐，并应该至少在餐前1小时或餐后2小时在不进食的情况下口服。在第1-5天、第8-12天、第15-19天期间，每日两次口服abexinostat盐酸盐。各个周期将持续28天。一个周期的持续时间是28天。病情进展前持续对患者进行治疗。

入选标准

Ia期：患者必须患有经组织学或细胞学证明的转移性实体瘤的恶性肿瘤。

Ib期：患者必须患有经组织学或细胞学证实的局部晚期的、不可切除的或转移性的肉瘤或肾细胞癌。

根据RECIST 1.1可测量的疾病。

尽管经过多次前期治疗，患者仍可能患有新生的或进展的转移性疾病。

美国东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态为0-1。

除脱发外，全部与化疗或放疗相关的毒性减退至1级或更低的严重程度。

患者必须距上一次标准或实验治疗(包括放射治疗)至少2周或5个半衰期(以较长者为准)。

先前已经接受帕唑帕尼盐酸盐的患者具有资格，但必须在过去两周内未接受。

排除标准

除宫颈原位癌或者非黑色素瘤的皮肤癌外，患有其它未治疗的、当前的原发恶性肿瘤的患者。

除患有先前治疗的中枢神经***(CNS)转移瘤的个体外，中枢神经***(CNS)转移瘤或脑膜癌病的病史或临床证据是无症状，并且不要求在首剂研究药物之前施用4周的类固醇或抗惊厥药物。

可能增加胃肠道出血风险的临床显著的胃肠道异常。

使用Friedrichs公式的校正的QT间期(QTc)>480毫秒。

使用已知会导致QT延长的药物。

在过去的6个月内，具有任何一个或多个下列心血管状况的病史：

a.心脏血管成形术或支架术

b.心肌梗死

c.不稳定型心绞痛

d.冠状动脉旁路移植术

e.有症状的外周血管疾病

控制不佳的高血压[定义为收缩压(SBP)≥140mmHg或舒张压(DBP)≥90mmHg]。

在过去的6个月内，具有包括短暂性脑缺血发作(TIA)在内的脑血管意外、肺栓塞或未经治疗的深部静脉血栓形成(DVT)的病史。

a.注：用治疗性抗凝治疗至少6周的患有近期DVT的患者是合格的。

任何严重的和/或不稳定的预先存在的医疗、精神或其它状况，所述状况可干扰受试者的安全、知情同意书的提供或对研究程序的遵守

在首剂研究药物之前和研究的持续期间内，无法或不愿意停止使用所禁止的药物至少14天或5个半衰期(以较长者为准)

患者组群和剂量递增原则

本试验提出了使用abexinostat盐酸盐增加疗效并且可能逆转血管生成抑制剂(在本研究中是帕唑帕尼盐酸盐)抗性的机制。为了适应最佳给药并达到abexinostat盐酸盐的稳定水平，在28天中的第1-5天、第8-9天、第15-19天每日口服abexinostat盐酸盐两次。在28天中的第1-28天每日服用帕唑帕尼。周期将每28天进行重复。

患者将接受abexinostat盐酸盐和帕唑帕尼盐酸盐的交替递增剂量。根据下表进行剂量递增。设计下列剂量组群，然而，若在任何组群中观察到>2例DLT而在前一组群中未观察到DLT，则将探查中间剂量水平(例如：在45mg时观察到了2例DLT而在30mg时未出现DLT，我们将探查35mg)。

如果在第一组群中观察到了可能与帕唑帕尼盐酸盐相关的DLT，则首先降低帕唑帕尼盐酸盐的剂量。如果有证据表明毒性可能由abexinostat盐酸盐导致，则将abexinostat盐酸盐剂量降至30mg(组群-1)。

在Ia期内，为使DLT可评估，在第一周期期间，患者必须接受20天的帕唑帕尼盐酸盐(≥75％)和10天的abexinostat盐酸盐(≥75％)。若由于研究药物而导致第一周期内的治疗延迟>14天，其被视为DLT且患者将不会被替换。若治疗是由于其它原因而延迟的，则患者将会被替换。

*起始剂量

从剂量水平1开始，若1名患者经历DLT(如第4.5节所定义)，则该剂量水平将扩展以包括2名另外的患者。若该另外的患者未出现DLT，则该剂量将扩展至下一水平。若3名患者中有2名患者出现DLT，该剂量将会递减至剂量-1。在剂量水平3时，扩展部分I将在标准3+3设计中出现。3名患者将在剂量水平3和4下进行治疗。若3名患者中0名患者经历DLT，则3名患者将在下一剂量水平下进行治疗。若在3名患者中1名患者经历由治疗而导致的DLT，则另外3名患者(总共6名患者)将在该剂量水平下进行治疗。若在该扩展的剂量水平下未发现另外的DLT(即6名中有1名出现DLT)，则该剂量将进行递增。在给定剂量水平下只要有2名或更多名患者经历任何由研究药物引起的DLT，那么递增将终止。若达到剂量水平5，则将加入6名患者。一旦定义了MTD，那么将进行剂量扩展部分II。

将禁止组群内剂量递增。剂量递增将根据列出的递增步骤进行：abexinostat盐酸盐应在第1天上午开始并在28天周期的第2-5天继续。仅在周期1中的abexinostat盐酸盐的上午剂量后，在第2天给予帕唑帕尼，然后每日给予，共28天。4周的治疗被定义为一个周期。2个周期后将对响应进行评估。各个周期后将对患者的用药日记进行评估。

如果在任何剂量下，观察到DLT而在前一剂量水平下未观察到DLT，则在与CHR、PI和赞助者讨论后我们可以探查中间剂量。

在同一周内将有不超过2名患者进行第一次给药，并且在较低组群的最后一名患者已完成DLT期之前在下一更高组群中不加入患者。

预计的患者人数

本研究要招募的患者总数将在46名和90名之间。

干预和评估的持续时间

在如RECIST 1.1所定义的病情进展、出现无法耐受的毒性、请求退出或按照首席研究者的要求退出之前，患者将在本研究中。

患者将继续定期(大约每6个月)通过医疗记录进行追踪，并更新随后的癌症治疗、癌症进展和存活结果。将进行随访直到死亡或至少十年。

剂量限制性毒性

这是一项组合试验，该试验可具有由帕唑帕尼盐酸盐和abexinostat盐酸盐剂量递增导致的不同毒性或由所述组合导致的不同毒性。特别应考虑由剂量递增引起的毒性。本试验的原理是通过联合治疗增加各种药物的疗效和逆转血管生成抑制剂的抗性机制。应尽最大努力以不延迟药物给药。延迟给药需要由首席研究者提前批准。如果毒性可以明确地只与一种药物相关联，则应只对抵触性药剂进行剂量修改。

根据NCI不良事件常用术语标准4.03版(NCI，CTC网址http://ctep.info.nih.gov)，对不良事件和其它症状进行评级。

剂量限制性毒性(DLT)将被定义为当与作为本研究的一部分的治疗相关或可能相关时，在第1周期内发生的下列31项不良事件中的任一项：

血液剂量限制性毒性

a.尽管有生长因子支持，4级嗜中性粒细胞减少症持续≥7天时间。第一周期的第7天后可施用GCSF(非格司亭)或聚乙二醇化-GCSF(培非格司亭)以处理ANC≤1000，并且在第一周期后根据主治医生的判断预防性给药。当给药时，这不构成DLT。

b.4级嗜中性粒细胞减少症伴发烧>38.5℃和需要抗生素或抗真菌治疗的感染。

c.4级血小板减少症(≤25.0x10⁹/L)。

d.因出血而复杂化的和/或需要输注血小板或输血的3级血小板减少症。

非血液剂量限制性毒性—其将被定义为任何≥3级的非血液学毒性，特殊情况例外。

以下也将被认为是DLT：

a.有症状的心动过缓

b.QTc间期的持续增加(>自基线60ms和/或>500ms)

c.大于14天的治疗延迟

d.由于≥2级与治疗相关的毒性，在第一周期内未能施用≥75％的计划中的研究药物

e.因除毒性以外的原因而未完成第一周期的受试者将被归类为毒性不可评估并且将被替换。在DLT窗口内不能进行剂量减少。

最大耐受剂量

最大耐受剂量(MTD)将被定义为最高测试剂量水平，在该剂量水平下少于33％的患者在第一周期经历DLT。

访视时间表和评估

¹若在2周内并且无显著变化发生，可在第一天检查进行研究前检查、病史和身体检查。

²下一周期前7天内可进行后续周期的第一天身体检查和病史

³身体检查包括ECOG状态和生命体征

⁴毒性将根据CTCAE v4.03进行评估

⁵血红蛋白、血细胞比容、血小板、总白细胞计数(WBC)和分类

⁶BUN、肌酸酐、钠、钾、氯化物、CO₂(HCO₃)、葡萄糖、钙、白蛋白、总蛋白、总胆红素、碱性磷酸酶、LDH(仅黑色素瘤)、AST/SGOT、ALT/SGPT、磷、镁。如果总胆红素大于正常值上限，则应该进行直接和间接胆红素检验。如果可能，应在患者空腹后进行生物化学检验。在第一周期的第2周内还应获得LFT，其包括总胆红素、碱性磷酸酶、LDH(仅黑色素瘤)、AST/SGOT、ALT/SGPT

⁷甲状腺功能试验：每8周检测TSH、FT4

⁸对于服用华法林的患者，血凝谱包括凝血酶原时间或国际标准化比值(INR)

⁹尿蛋白应该通过尿分析中的蛋白质定量来测定

¹⁰MUGA或超声检查(ECHO)应在基线时和第二周期结束时(±1周)进行，并且仅在EF变化±10％时，在后续周期中重复

¹¹在第一周期，每周在以下两个时间点重复进行三次EKG：abexinostat盐酸盐给药之前和abexinostat盐酸盐给药之后3小时(±15min.)

¹²周期≥2：如果给药前第一天EKG未显示心脏问题，则只进行一次EKG

¹³对于具有生育能力的女性。如果临床上指示，则每2个周期后将重复妊娠检查

¹⁴应在治疗开始前不超过30天进行基线评估

¹⁵帕唑帕尼PK：最终时间表TBD，仅Ia期

第3天：给药前、给药后：30分钟、2小时、4小时、8小时、24小时

第8天：给药前(和abexinostat盐酸盐一起)，给药后：30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时

第22天：给药前、给药后：30分钟、2小时、4小时、8小时、24小时

¹⁶abexinostat盐酸盐PK：最终时间表TBD，仅Ia期

第1天：给药前、给药后：30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、24小时

第8天：见#15

¹⁷PD标志物将包括组蛋白乙酰化，VEGF、VEGFR、HIF和RAD51的表达，药物基因组学

¹⁸abexinostat盐酸盐的PD生物标志物：

治疗前：至多10天前

第1天：abexinostat盐酸盐给药后2小时(+15min)

第8天：abexinostat盐酸盐给药前和给药后2小时(+15min)

¹⁹帕唑帕尼盐酸盐的PD标志物：每个周期采集血浆

²⁰药物基因组学：第一周期第一天采集全血

²¹肿瘤FNA：

第1天(至多10天前)和第5天在abexinostat盐酸盐给药后120分钟(+30分钟)。

*肿瘤FNA或肿瘤活检对剂量递增是任选的，对剂量扩展是强制的*

²²FLT PET(3’脱氧-3’-18F-氟胸苷正电子发射断层扫描)可用基线成像进行，然后在第二周期前进行后续成像。

帕唑帕尼时间表：给药前，30分钟、2小时、4小时、8小时、24小时

Abexinostat盐酸盐时间表：给药前，30分钟、2小时、4小时、8小时、24小时

疗效评估

响应、进展和复发的标准

在本研究中使用由实体瘤响应评价标准(RECIST)委员会33提出的新国际标准对响应和进展进行评估。仅肿瘤病变的最大直径(一维测量)的变化在RECIST 1.1中使用。注：使用以下提供的标准，病变是可测量的或不可测量的。涉及可测量性的术语“可评估的”因其不能提供附加的含义和准确性而将不再使用。

对于本研究的目的，在第一周期后的奇数周期开始之前，每8周应对患者的响应进行评估。除基线扫描外，还应在首次证明客观响应后≥4周获取验证扫描。

目标病变的评估

完全响应(CR)：所有目标病变消失。

部分响应(PR)：以基线总LD作为参考，目标病变的最长直径(LD)的总和至少减少30％。

病情进展(PD)：以自治疗开始起记录的最低总LD作为参考，目标病变的LD总和至少增加20％，或出现一个或多个新病变。

病情稳定(SD)：以自治疗开始起的最低总LD作为参考，既未充分收缩以达到PR，也未充分增加以达到PD。

肿瘤样品和PBMC

通过细针抽吸(FNA)取得的肿瘤样品由研究细胞病理学家根据abexinostat盐酸盐给药后评估时间表获得。在抽吸时研究细胞病理学家将使用Diff-Quick风干法(FNA)以确保在标本中存在肿瘤细胞。用于本研究目的的可及的病变被定义为对于在对患者具有低风险的CT指导下的FNA(包括对颈部、腋下、腹股沟中的***和胸部、肝脏或肾上腺中的肿瘤块的CT/超声引导的FNA)而言可及的皮下小结或***或病变。根据主治医生的判断经与首席研究者磋商作出本决定。如果没有肿瘤小结是可见的和/或可触及的或如上定义的可及的，则不进行活检。

将针对PCI24781对肿瘤和PBMC组蛋白乙酰化的影响对组织进行评估。在UCSF的Pamela Munster实验室中，使用免疫荧光法和Western印迹分析(IF)法处理PBMC和肿瘤吸出物。细胞也将针对HDAC酶的表达进行染色。

其它相关研究方法将在随后添加。

安全性评价

安全性评价将由以下组成：监测和记录全部不良事件和严重不良事件，定期监测血液学、血液化学和尿液值，生命体征，ECOG表现状态，以及定期的身体检查和ECG评估。

根据不良事件常用毒性标准(CTCAE)4.03版对不良事件进行评估。

严重的不良事件是在任何剂量下发生的任何不良药物体验，其：

a.导致死亡；

b.是危及生命的；

c.导致患者住院或现有的住院治疗延长(为进行选择性外科手术或操作而入院不符合该条件)；

d.导致永久的或显著的伤残/失能；或

e.导致先天性异常/出生缺陷。

不良事件是在开始研究药物后发生的任何不期望的指征、症状或医学状况的出现或恶化，即使不认为该事件与研究药物相关。在开始研究药物前存在的医学状况/疾病只有它们在开始研究药物后恶化时才被认为是不良事件。异常的实验室值或检验结果只有当它们引起临床指征或症状、被认为在临床上具有意义或需要治疗时才构成不良事件。

应在研究期间的每次访视时通过对患者的非定向问询发现不良事件的发生。当患者在访视期间或之间主动提出时或通过身体检查、实验室检查或其它评估，也可检测到不良事件。尽可能的对各个不良事件进行评估以确定：严重性等级(轻度、中度、重度)或(1-4级)；它与研究药物的关系(疑似/非疑似)；其持续时间(开始和结束日期，或者如果研究未结束则计为最后检查时)；采取的措施(未采取措施、调节/暂时中止研究药物剂量、由于该不良事件而永久停用研究药物、采用伴随用药、给予非药物治疗、住院治疗/延长住院治疗)；以及其是否构成严重不良事件(SAE)。

所有不良事件应该适当地进行治疗。这样的治疗可包括研究药物治疗的变化(包括可能的中断或终止)、开始或停止伴随治疗、评估频率或性质的改变、住院治疗或任何其它在医疗上需要的干预。一旦检测到不良事件，就应该对其进行追踪直到其消退，并应在每次访视时(或必要时更频繁地)就严重程度的任何变化、与研究药物的疑似关系、其治疗所需的干预及结果进行评估。

关于所有严重不良事件的信息将被收集并记录下来。

终点

将通过监测不良事件、安排的实验室评估、生命体征测量、ECG和身体检查对DLT进行评估。毒性的严重程度将根据2010年6月14日公布的NCI CTCAE v4.03进行分级。各个治疗组用最大强度和与研究药物的关系来总结不良事件和具有临床意义的实验异常(根据CTCAE满足3级、4级或5级标准)。前4周每周进行安全性评价，然后每4周进行。简单的描述性统计将用于展示由帕唑帕尼盐酸盐和abexinostat盐酸盐的组合所看到的毒性数据。

Abexinostat盐酸盐、帕唑帕尼盐酸盐和其组合的非房室药代动力学将通过测量和计算分布体积(Vd)、生物利用度(F)、清除率(CL)、半衰期(t1/2)和曲线下面积(AUC)来进行评估。

临床受益率＝CR+PR+SD。通过成像标准RECIST 1.1进行评估。

客观响应率(Objective response rate)。将计算为最佳响应患者(具有临床益处的患者)的数目除以研究的患者总数的比例。

无进展生存期。到疾病进展的时间将被计算为从加入研究到由任何原因引起疾病复发、进展或死亡时的时间，或者如果未发生复发、进展或死亡，则到最后一次接触的时间。

总生存期(Overall survival)。OS时间将被计算为从加入研究到由任何原因引起死亡时的时间，或者如果患者未死亡，则到最后一次接触的时间。

组蛋白乙酰化根据PBMC和肿瘤活检物中的HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC6表达的变化来测量。

其它PD生物标志物：等离子体，针对VEGF、VEGFR、HIF和RAD51表达。

药物基因组学：一次采集血液以用于评估SNP变异及与毒性的相关性。

FLT PET(3’脱氧-3’-18F-氟胸苷正电子发射断层扫描)的变化

实施例11：帕唑帕尼+Abexinostat的效果的体外分析

帕唑帕尼+abexinostat(PCI-24781)组合的效果在786-O人肾癌细胞中进行分析。结果显示于图1中。连续三天向细胞施用该组合，之后测量阿拉玛蓝水平。

实施例12：帕唑帕尼+Abexinostat的效果的体外分析

帕唑帕尼+abexinostat(PCI-24781)组合的效果在U2-OS骨肉瘤细胞中进行分析。结果显示于图2中。连续三天向细胞施用该组合，之后测量阿拉玛蓝水平。

在此描述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，对本领域技术人员建议的各种修改或改变将包括在公开内容的精神和范围以及所附权利要求的范围内。本领域技术人员将会理解，上述实施例中列出的具体成分可以被替换为功能上等价的其它成分，例如，稀释剂、粘合剂、润滑剂、填充剂、包衣等等。

Claims

1.一种在有需要的个体中增加抗血管生成剂的有效性的方法，其包括对个体共同施用(a)abexinostat或其盐的周期，及(b)抗血管生成剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗血管生成剂是帕唑帕尼或其盐。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述方法降低对抗血管生成剂的抗性；延缓抗血管生成剂抗性的发展；延缓变为抗血管生成剂难治性的癌症的发生；延长抗血管生成剂的有用性；允许在通常发展或已经发展出抗血管生成剂抗性的癌症的治疗中使用抗血管生成剂；提升患者对抗血管生成剂的响应；增加细胞对抗血管生成剂的应答；降低抗血管生成剂的有效剂量；或它们的任意组合。

4.根据权利要求2所述的方法，其中所述abexinostat的盐是abexinostat盐酸盐。

5.根据权利要求2所述的方法，其中abexinostat或其盐与抗血管生成剂分开、同时或相继施用。

6.根据权利要求2所述的方法，其中受试者处于消化间期状态。

7.根据权利要求2所述的方法，其中所述abexinostat或其盐与抗血管生成剂在餐前1小时或餐后2小时施用。

8.根据权利要求2所述的方法，其中所述abexinostat或其盐的周期为5天。

9.根据权利要求2所述的方法，其中在所述abexinostat周期的每一天施用至少一个剂量的abexinostat或其盐。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述abexinostat或其盐的剂量足以在个体中维持abexinostat或其盐的有效血浆浓度至少连续约6小时至连续约8小时。

11.根据权利要求2所述的方法，其包括间隔4-8小时施用第一剂量的abexinostat或其盐以及第二剂量的abexinostat或其盐。

12.根据权利要求2所述的方法，其中所述癌症是血液***癌症、实体瘤或肉瘤。

13.根据权利要求2所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述癌症是转移性实体瘤或晚期实体瘤。

15.根据权利要求2所述的方法，其中所述癌症是肉瘤。

16.根据权利要求2所述的方法，其中所述癌症是软组织肉瘤。

17.根据权利要求2所述的方法，其中所述癌症是肾细胞癌或卵巢癌。

18.根据权利要求2所述的方法，其进一步包括施用选自抗癌剂、止吐剂、放射治疗或它们的组合的至少一种额外的疗法。

19.一种在有需要的个体中治疗癌症的方法，其包括对个体共同施用(a)abexinostat或其盐的周期，及(b)抗血管生成剂。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述抗血管生成剂是帕唑帕尼或其盐。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述方法降低对抗血管生成剂的抗性；延缓抗血管生成剂抗性的发展；延缓变为抗血管生成剂难治性的癌症的发生；延长抗血管生成剂的有用性；允许在通常发展或已经发展出抗血管生成剂抗性的癌症的治疗中使用抗血管生成剂；提升患者对抗血管生成剂的响应；增加细胞对抗血管生成剂的应答；降低抗血管生成剂的有效剂量；或它们的任意组合。

22.根据权利要求20所述的方法，其中所述abexinostat盐是abexinostat盐酸盐。

23.根据权利要求20所述的方法，其中abexinostat或其盐与抗血管生成剂分开、同时或相继施用。

24.根据权利要求20所述的方法，其中受试者处于消化间期状态。

25.根据权利要求20所述的方法，其中所述abexinostat或其盐与抗血管生成剂在餐前1小时或餐后2小时施用。

26.根据权利要求20所述的方法，其中所述abexinostat或其盐的周期为5天。

27.根据权利要求20所述的方法，其中在所述abexinostat周期的每一天施用至少一个剂量的abexinostat或其盐。

28.根据权利要求27所述的方法，其中所述abexinostat或其盐的剂量足以在个体中维持abexinostat或其盐的有效血浆浓度至少连续约6小时至连续约8小时。

29.根据权利要求20所述的方法，其包括间隔4-8小时施用第一剂量的abexinostat或其盐以及第二剂量的abexinostat或其盐。

30.根据权利要求20所述的方法，其中所述癌症是血液***癌症、实体瘤或肉瘤。

31.根据权利要求20所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述癌症是转移性实体瘤或晚期实体瘤。

33.根据权利要求20所述的方法，其中所述癌症是肉瘤。

34.根据权利要求20所述的方法，其中所述癌症是软组织肉瘤。

35.根据权利要求20所述的方法，其中所述癌症是肾细胞癌或卵巢癌。

36.根据权利要求1208所述的方法，其中所述癌症对抗血管生成剂具有抗性；对抗血管生成剂具有部分抗性；或者是抗血管生成剂难治性的。

37.根据权利要求20所述的方法，其进一步包括施用选自抗癌剂、止吐剂、放射治疗或它们的组合的至少一种额外的疗法。