CN103906735B - 新芳基-喹啉衍生物 - Google Patents

新芳基-喹啉衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN103906735B
CN103906735B CN201280053295.8A CN201280053295A CN103906735B CN 103906735 B CN103906735 B CN 103906735B CN 201280053295 A CN201280053295 A CN 201280053295A CN 103906735 B CN103906735 B CN 103906735B
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloro
phenyl
quinoline
formic acid
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201280053295.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103906735A (zh
Inventor
西蒙娜·M·切卡雷利
奥理莉亚·康特
豪格·屈内
伯德·库茵
维尔纳·奈德哈特
乌尔丽克·奥布斯特·森德
马库斯·鲁道夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN103906735A publication Critical patent/CN103906735A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103906735B publication Critical patent/CN103906735B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

本发明提供具有通式(I)的新化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如本文所述，包含所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。

Description

新芳基-喹啉衍生物
本发明涉及可用于哺乳动物中治疗或预防的有机化合物，并且具体是涉及脂肪酸结合蛋白(FABP)4和/或5抑制剂，更具体地用于治疗或预防脂质营养不良、II型糖尿病、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、涉及炎症、脂肪变性和/或纤维化的肝病、如非酒精性脂肪肝病、具体是非酒精性脂肪肝炎、代谢综合征、肥胖症、慢性炎症和自身免疫性炎性疾病的双FABP4/5抑制剂。
本发明提供新的式(I)的化合物
其中
R1是烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、卤代环烷氧基、羟基烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、取代的氨基、氨基羰基或取代的氨基羰基，其中取代的杂环烷基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：氧代、卤素、烷基、环烷基和卤代烷基，并且其中取代的氨基和取代的氨基羰基在氮原子上被独立地选自以下各项的一至两个取代基取代：烷基、环烷基、卤代烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基，条件是R1不是甲基或乙基；
R2是氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、卤代环烷氧基、硝基、氰基、氨基、氨基烷基、取代的氨基或取代的氨基烷基，其中取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被独立地选自以下各项的一至两个取代基取代：烷基、环烷基、卤代烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基；
R3是氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、卤代环烷氧基、硝基、氰基、氨基、氨基烷基、取代的氨基或取代的氨基烷基，其中取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被独立地选自以下各项的一至两个取代基取代：烷基、环烷基、卤代烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基；
R4是氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、卤代环烷氧基、硝基、氰基、氨基、氨基烷基、取代的氨基或取代的氨基烷基，其中取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被独立地选自以下各项的一至两个取代基取代：烷基、环烷基、卤代烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基；
R5是氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、卤代环烷氧基、硝基、氰基、氨基、氨基烷基、取代的氨基或取代的氨基烷基，其中取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被独立地选自以下各项的一至两个取代基取代：烷基、环烷基、卤代烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基；
R6是苯基、取代的苯基、吡啶基或取代的吡啶基，其中取代的苯基和取代的吡啶基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基烷氧基烷基、环烷氧基、环烷氧基烷基、烷基环烷基烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤素、氰基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、羟基卤代烷基、氨基和取代的氨基，其中取代的氨基被独立地选自以下各项的一至两个取代基取代：烷基、环烷基、卤代烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基；
R7是-COOH、四唑-5-基、3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮-5-基、3H-[1，3，4]噁二唑-2-硫酮-5-基、4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮-3-基、4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮-3-基、3H-[1，2，3，5]氧杂噻二唑-2-氧化物-4-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮-3-基、异噁唑-3-醇-5-基、5-烷基异噁唑-3-醇-4-基、5-环烷基异噁唑-3-醇-4-基、呋咱-3-醇-4-基、5-烷基磺酰氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基、5-环烷基磺酰氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基、5-烷基磺酰氨基-2H-[1，2，4]***-3-基、5-环烷基磺酰氨基-2H-[1，2，4]***-3-基、5-烷基异噻唑-3-醇-4-基、5-环烷基异噻唑-3-醇-4-基、[1，2，5]噻二唑-3-醇-4-基、1，4-二氢-四唑-5-酮-1-基、2H-四唑-5-基氨基甲酰基、2H-四唑-5-羰基、[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮-2-基、4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮-3-基、2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮-5-硫基、4H-[1，2，4]***-3-硫基、4H-[1，2，4]***-3-亚磺酰基、4H-[1，2，4]***-3-磺酰基、4-烷基-吡唑-1-醇-5-基、4-环烷基-吡唑-1-醇-5-基、4-烷基-[1，2，3]***-1-醇-5-基、4-环烷基-[1，2，3]***-1-醇-5-基、5-烷基-咪唑-1-醇-2-基、5-环烷基-咪唑-1-醇-2-基、4-烷基-咪唑-1-醇-5-基、4-环烷基-咪唑-1-醇-5-基、4-烷基-1，1-二氧代-1λ6-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮-5-基、4，4-二烷基-1，1-二氧代-1λ6-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮-5-基、4-环烷基-1，1-二氧代-1λ6-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮-5-基、4，4-二环烷基-1，1-二氧代-1λ61，2，5]噻二唑烷-3-酮-5-基、噻唑烷-2，4-二酮-5-基、噁唑烷-2，4-二酮-5-基、3-[1-羟基-甲-(E)亚基]-吡咯烷-2，4-二酮-1-基、3-[1-羟基-甲-(Z)亚基]-吡咯烷-2，4-二酮-1-基、5-甲基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5，5-二烷基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5-环烷基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5，5-二环烷基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、3-羟基-环丁-3-烯-1，2-二酮-4-基或3-羟基-环丁-3-烯-1，2-二酮-4-氨基；
n是零或1；
条件是R2、R3、R4和R5中的至少一个不同于氢并且不包括6-甲氧基-4-苯基-2-三氟甲基-喹啉-3-甲酸和4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-羟甲基-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲酸；
或药用盐或酯。
FABP4(aP2)和FABP5(mall)是脂肪酸结合蛋白家族的成员。FABP是14-15KDa的蛋白质，其作为用于水性细胞溶质环境中的脂肪酸的陪伴蛋白并且促进脂肪酸在细胞隔室之间的运动。迄今已经识别出该家族的至少九个成员具有组织特异表达模式。FABP4主要在脂肪组织和巨噬细胞中表达，但是也在其他细胞类型中表达，而FABP5在宽范围的组织和器官中表达。FABP负责脂肪酸至不同的细胞隔室的传递并且因此卷入关键细胞功能如脂肪细胞中的脂质储存、线粒体中的脂肪酸氧化、ER信令、依赖于脂肪酸的基因表达、细胞溶质酶活性的调节、炎症应答的调制和白细胞三烯合成。血浆FABP4在小鼠中由脂肪组织分泌，并且该分泌在肥胖症中失调并且血浆FABP4在体内通过抗体的阻断提高胰岛素灵敏度。
人类中的多个遗传学证据支持FABP4和FABP5在代谢疾病中的作用。导致基因表达中50％减少的FABP4启动子(SNP T-87C)中的突变与减少的心血管疾病(CVD)和II型糖尿病(T2D)风险相关并且与减少的血浆甘油三酯(TG)相关。FABP5基因中的两个突变，一个在5`UTR(rs454550)中，一个在启动子(nSNP)中，分别与T2D增加的(OR4.24)和减少的风险(OR0.48)相关。此外，所显示的是粥样硬化斑块巨噬细胞中的FABP4蛋白和mRNA水平与斑块不稳定性和CV死亡相关。最终，大量的公开报道了在FABP4和FABP5血浆水平与代谢疾病的严重性之间的相关。升高的FABP4血浆水平与致动脉粥样化的异常脂肪血症、降低的内皮功能、增加的内膜中层(IM)厚度、代谢综合征、肥胖症和胰岛素抗性IR相关。升高的FABP5血浆水平与代谢综合征相关。
小鼠中基因和药理学研究极大地证实了人类证据。所证明的是FABP4和FABP5中的功能损失提高胰岛素灵敏度，降低葡萄糖，并且免于动脉粥样硬化。高脂肪饮食的FABP4敲出小鼠显示由脂肪中FABP5的补偿性上调而调和的代谢改善。高脂肪(HF)饮食的缺失FABP5基因的小鼠显示体重降低和提高的葡萄糖和胰岛素耐受。FABP4/FABP5双敲出小鼠强烈受到保护不受高血糖症、胰岛素抗性和肝脏脂肪变性影响。此外，在ApoE缺乏的背景中，FABP4和FABP5缺失高度免于动脉粥样硬化的发生并且增加寿命。非特异性FABP4抑制剂(BMS309403)，在ob/ob小鼠的夹板研究中显示肝脏葡萄糖保护的减少、肌肉和脂肪中增加的葡萄糖吸收和肝脏脂肪变性的减少，但不改变体重和能量消耗。同样，它显示ApoEKO小鼠中粥样硬化斑块形成的减少。一种双FABP4/5抑制剂，即在J.LipidRes.2011，52，646，中描述的化合物3，在HF饮食下的小鼠中显示血浆甘油三酯和游离脂肪酸的降低，但没有胰岛素和葡萄糖耐受性的提高。
本发明的目的是式(I)的化合物和它们的上述盐和酯以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制造所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物、它们的药用盐或酯的药物，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防疾病的用途，尤其是在脂质营养不良、II型糖尿病、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、涉及炎症、脂肪变性和/或纤维化的肝病，如非酒精性脂肪肝病，具体是非酒精性脂肪肝炎，代谢综合征、肥胖症、慢性炎症和自身免疫性炎性疾病的治疗或预防中的用途，以及所述化合物、盐或酯用于药物制备的用途，所述药物用于治疗或预防脂质营养不良、II型糖尿病、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、包括炎症、脂肪变性和/或纤维化的肝病，如非酒精性脂肪肝病，具体是非酒精性脂肪肝炎、代谢综合征、肥胖症、慢性炎症和自身免疫性炎性疾病。
本发明的目的还是式(I)的化合物和它们的上述盐和酯以及它们作为治疗活性物质的用途，药物组合物，含有所述化合物、它们的药用盐或酯的药物，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防疾病的用途，尤其是在脂质营养不良，如遗传性和医原性脂质营养不良，癌症，由内皮增生和血管发生支持的眼病，如黄斑变性和视网膜病变，肺病，如哮喘，支气管肺发育不良和慢性阻塞性肺病，结节病，慢性肾病，如血管炎，局灶性节段性肾小球硬化，糖尿病肾病，狼疮肾炎，多囊肾病和药物或毒素诱导的慢性肾小管间质性肾炎，先兆子痫和***的治疗或预防中的用途，以及所述化合物、盐或酯用于药物制备的用途，所述药物用于脂质营养不良，如遗传性和医原性脂质营养不良，癌症，由内皮增生和血管发生支持的眼病，如黄斑变性和视网膜病变，肺病，如哮喘，支气管肺发育不良和慢性阻塞性肺病，结节病，慢性肾病，如血管炎，局灶性节段性肾小球硬化，糖尿病肾病，狼疮肾炎，多囊肾病和药物或毒素诱导的慢性肾小管间质性肾炎，先兆子痫和***的治疗或预防。
本发明的化合物是FABP4和/或5抑制剂，更具体地双FABP4和5抑制剂。具体是，相比于FABP3和/或1，它们也是选择性FABP4和/或5抑制剂。
术语“烷氧基”是指式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。具体的烷氧基包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。更具体的烷氧基是异丙氧基。
术语“烷氧基烷氧基”是指烷氧基，其中烷氧基中的至少一个氢原子被另一个烷氧基替代。烷氧基烷氧基的实例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基和乙氧基丙氧基。具体的烷氧基烷氧基包括甲氧基甲氧基和甲氧基乙氧基。
术语“烷氧基烷氧基烷基”是指烷基，其中烷基的至少一个氢原子被烷氧基烷氧基替代。烷氧基烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙氧基甲基、甲氧基丙氧基甲基、乙氧基丙氧基甲基、甲氧基甲氧基乙基、乙氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、甲氧基丙氧基乙基和乙氧基丙氧基乙基。
术语“烷氧基烷基”是指烷基，其中烷基的至少一个氢原子被烷氧基替代。示例性烷氧基烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基和乙氧基丙基。具体的烷氧基烷基包括甲氧基甲基和甲氧基乙基。更具体的烷氧基烷基是甲氧基乙基。
术语“烷基”是指1至12个碳原子，具体是1至7个碳原子，更具体是1至4个碳原子的单价直链或支链饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。具体的烷基包括甲基、乙基和异丙基。
术语“烷基环烷基”是指环烷基，其中环烷基中的至少一个氢原子被烷基替代。烷基环烷基的实例包括甲基-环丙基、二甲基-环丙基、甲基-环丁基、二甲基-环丁基、甲基-环戊基、二甲基-环戊基、甲基-环己基和二甲基-环己基。具体的烷基环烷基包括甲基-环丙基和二甲基-环丙基。
术语“烷基环烷基烷基”是指烷基，其中烷基的至少一个氢原子被烷基环烷基替代。烷基环烷基烷基的实例包括甲基-环丙基甲基、二甲基-环丙基甲基、甲基-环丙基乙基、二甲基-环丙基乙基、甲基-环丁基甲基、二甲基-环丁基甲基、甲基-环丁基乙基、二甲基-环丁基乙基、甲基-环戊基甲基、二甲基-环戊基甲基、甲基-环戊基乙基、二甲基-环戊基乙基、甲基-环己基甲基、二甲基-环己基甲基、甲基-环己基乙基、二甲基-环己基乙基、甲基-环庚基甲基、二甲基-环庚基甲基、甲基-环庚基乙基、二甲基-环庚基乙基、甲基-环辛基甲基、二甲基-环辛基甲基、甲基-环辛基乙基和二甲基-环辛基乙基。
术语“烷基磺酰氨基”是指式-NH-S(O)2-R’的基团，其中R’是烷基。烷基磺酰氨基的实例包括甲磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基、异丙基磺酰氨基、正丁基磺酰氨基、异丁基磺酰氨基、仲丁基磺酰氨基和叔丁基磺酰氨基。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“氨基烷基”是指烷基，其中烷基的至少一个氢原子被氨基替代。氨基烷基的实例包括氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基甲基丙基和二氨基丙基。
术语“氨基羰基”是式-C(O)-NH2。
术语“羰基”是指-C(O)-基团。
术语“羧基”是指-C(O)OH基团。
术语“氰基”是指-C＝N基团。
术语“环烷氧基”是指式-O-R’的基团，其中R’是环烷基。环烷氧基的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。具体的环烷氧基是环戊氧基。
术语“环烷氧基烷基”是指烷基，其中烷基的至少一个氢原子被环烷氧基替代。环烷氧基烷基的实例包括环丙氧基甲基、环丙氧基乙基、环丁氧基甲基、环丁氧基乙基、环戊氧基甲基、环戊氧基乙基、环己氧基甲基、环己氧基乙基、环庚氧基甲基、环庚氧基乙基、环辛氧基甲基和环辛氧基乙基。
术语“环烷氧基羰基”是指式-C(O)-R’的基团，其中R’是环烷氧基。环烷氧基羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。具体的环烷氧基羰基是式-C(O)-R’的基团，其中R’是环丙氧基。
术语“环烷基”是指3至10个环碳原子的单价饱和单环或双环烃基，具体地3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。双环意指由具有两个公共碳原子的两个饱和碳环构成。具体的环烷基是单环的。单环环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基。具体的单环环烷基是环丙基和环戊基。
术语“环烷基烷氧基”是指烷氧基，其中烷氧基中的至少一个氢原子被环烷基替代。环烷基烷氧基的实例包括环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基、环庚基甲氧基和环辛基甲氧基。
术语“环烷基烷氧基烷基”是指烷基，其中烷基的至少一个氢原子被环烷基烷氧基替代。环烷基烷氧基烷基的实例包括环丙基甲氧基甲基、环丙基甲氧基乙基、环丁基甲氧基甲基、环丁基甲氧基乙基、环戊基甲氧基甲基、环戊基甲氧基乙基、环己基甲氧基甲基、环己基甲氧基乙基、环庚基甲氧基甲基、环庚基甲氧基乙基、环辛基甲氧基甲基和环辛基甲氧基乙基。
术语“环烷基烷基”是指烷基，其中烷基的至少一个氢原子被环烷基替代。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基丙基和环戊基丁基。
术语“环烷基磺酰氨基”是指式-NH-S(O)2-的基团，其中R’是环烷基。环烷基磺酰氨基的实例是环丙基磺酰氨基、环丁基磺酰氨基、环戊基磺酰氨基或环己基磺酰氨基。
术语“卤代烷氧基”是指烷氧基，其中烷氧基中的至少一个氢原子被相同的或不同的卤素原子替代。术语“全卤烷氧基”是指烷氧基，其中烷氧基的所有氢原子被相同的或不同的卤素原子替代。卤代烷氧基的实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。具体的卤代烷氧基是三氟甲氧基、三氟乙氧基和三氟甲基乙氧基。
术语“卤代烷基”是指烷基，其中烷基的至少一个氢原子被相同的或不同的卤素原子替代。术语“全卤烷基”是指烷基，其中烷基的所有氢原子被相同的或不同的卤素原子替代。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基和五氟乙基。具体的卤代烷基是三氟甲基和三氟乙基。
术语“卤代环烷氧基”是指环烷氧基，其中环烷氧基中的至少一个氢原子被相同的或不同的卤素原子替代，具体地氟原子替代。卤代环烷氧基的实例包括氟环丙氧基、二氟环丙氧基、氟环丁氧基和二氟环丁氧基。
术语“卤代环烷基”是指环烷基，其中环烷基中的至少一个氢原子被相同的或不同的卤素原子，具体地氟原子替代。卤代环烷基的实例包括氟环丙基、二氟环丙基、氟环丁基和二氟环丁基。
术语“卤代环烷基烷基”是指烷基，其中烷基的至少一个氢原子被卤代环烷基替代。卤代环烷基烷基的实例包括氟环丙基甲基、氟环丙基乙基、二氟环丙基甲基、二氟环丙基乙基、氟环丁基甲基、氟环丁基乙基、二氟环丁基甲基和二氟环丁基乙基。
术语“卤素”和“卤代”在本文可交换地使用并且是指氟、氯、溴或碘。具体的卤素是氯和氟。
术语“杂环烷基”是指4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和单或双环体系，包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，余下的环原子是碳。双环意指由具有两个公共环原子的两个环组成，即分开两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的实例是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧杂环庚烷基。双环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-噁唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。杂环烷基的另外的具体实例是吡咯烷基、哌啶基和吗啉基。杂环烷基的更具体的实例是吡咯烷基和哌啶基。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“羟基烷氧基”：烷氧基，其中烷氧基中的至少一个氢原子被羟基替代。羟基烷氧基的实例包括羟基乙氧基、羟基丙氧基、羟甲基丙氧基和二羟基丙氧基。
术语″羟基卤代烷基″是指烷基，其中烷基的至少一个氢原子被羟基替代并且其中烷基的至少一个氢原子被卤素替代。羟基卤代烷基的实例包括羟基三氟乙基、羟基三氟丙基和羟基六氟丙基。
术语“羟基烷基”是指烷基，其中烷基的至少一个氢原子被羟基替代。羟基烷基的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟甲基丙基和二羟基丙基。具体实例是羟甲基和羟乙基。
术语“硝基”是指-NO2基团。
术语“氧代”是指＝O基团。
术语″药用盐″是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其不是生物学或以其他方式不适宜的。该盐由以下各项形成：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，具体是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等。此外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入至游离酸制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。得自有机碱的盐包括，但是不限于下列各项的盐：伯、仲和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代的胺，环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。式(I)的化合物的具体的药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
″药用酯″意指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够体内转化为母体化合物的衍生物。这些化合物的实例包括生理学可接受并且代谢不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲基酯、甲硫基甲基酯和新戊酰基氧基甲基酯。此外，通式(I)的化合物的任何生理学可接受等价物，类似于能够体内产生母体通式(I)的化合物的代谢不稳定酯，在本发明的范围内。
术语“保护基团”(PG)是指选择性地阻断多官能化化合物中的活性位点以使得化学反应可以在另一个未保护的反应性位点以在合成化学中与其传统上相关的方式选择性地进行的基团。保护基团可以在合适的点移除。示例性保护基团是氨基-保护基团、羧基-保护基团或羟基-保护基团。具体的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)、苄基氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。还具体的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更具体的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)。
术语“磺酰基”是指-S(O)2-基团。
术语“磺酰氨基”是指-NH-S(O)2-基团。
术语“四唑-5-基”包括1H-四唑-5-基和2H-四唑-5-基。
式(I)的化合物可以含有数个不对称中心并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物如，例如，外消旋化合物、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋化合物或非对映异构外消旋化合物的混合物存在。
根据Cahn-Ingold-Prelog规则，不对称碳原子可以是″R″或″S″构型。
同样，本发明的实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物及其药用盐或酯，具体是根据如本文所述的式(I)的化合物及其药用盐，更具体地根据如本文所述的式(I)的化合物。
同样本发明的实施方案是根据式(I)的化合物，其中
R1是烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、卤代环烷氧基、羟基烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、取代的氨基、氨基羰基或取代的氨基羰基，其中取代的杂环烷基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：氧代、卤素、烷基、环烷基和卤代烷基，并且其中取代的氨基和取代的氨基羰基在氮原子上被独立地选自以下各项的一至两个取代基取代：烷基、环烷基、卤代烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基，条件是R1不是甲基或乙基；
R2是氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、卤代环烷氧基、硝基、氰基、氨基、氨基烷基、取代的氨基或取代的氨基烷基，其中取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被独立地选自以下各项的一至两个取代基取代：烷基、环烷基、卤代烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基；
R3是氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、卤代环烷氧基、硝基、氰基、氨基、氨基烷基、取代的氨基或取代的氨基烷基，其中取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被独立地选自以下各项的一至两个取代基取代：烷基、环烷基、卤代烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基；
R4是氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、卤代环烷氧基、硝基、氰基、氨基、氨基烷基、取代的氨基或取代的氨基烷基，其中取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被独立地选自以下各项的一至两个取代基取代：烷基、环烷基、卤代烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基；
R5是氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、卤代环烷氧基、硝基、氰基、氨基、氨基烷基、取代的氨基或取代的氨基烷基，其中取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被独立地选自以下各项的一至两个取代基取代：烷基、环烷基、卤代烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基；
R6是苯基或被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代的苯基：烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基烷氧基烷基、环烷氧基、环烷氧基烷基、烷基环烷基烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤素、氰基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、羟基卤代烷基、氨基和取代的氨基，其中取代的氨基被独立地选自以下各项的一至两个取代基取代：烷基、环烷基、卤代烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基；
R7是-COOH、1H-四唑-5-基、3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮-5-基、3H-[1，3，4]噁二唑-2-硫酮-5-基、4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮-3-基、4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮-3-基、3H-[1，2，3，5]氧杂噻二唑-2-氧化物-4-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮-3-基、异噁唑-3-醇-5-基、5-烷基异噁唑-3-醇-4-基、5-环烷基异噁唑-3-醇-4-基、呋咱-3-醇-4-基、5-烷基磺酰氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基、5-环烷基磺酰氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基、5-烷基磺酰氨基-2H-[1，2，4]***-3-基、5-环烷基磺酰氨基-2H-[1，2，4]***-3-基、5-烷基异噻唑-3-醇-4-基、5-环烷基异噻唑-3-醇-4-基、[1，2，5]噻二唑-3-醇-4-基、1，4-二氢-四唑-5-酮-1-基、2H-四唑-5-基氨基甲酰基、2H-四唑-5-羰基、[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮-2-基、4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮-3-基、2，4-二氢-[1，2，4]***-3-酮-5-硫基、4H-[1，2，4]***-3-硫基、4H-[1，2，4]***-3-亚磺酰基、4H-[1，2，4]***-3-磺酰基、4-烷基-吡唑-1-醇-5-基、4-环烷基-吡唑-1-醇-5-基、4-烷基-[1，2，3]***-1-醇-5-基、4-环烷基-[1，2，3]***-1-醇-5-基、5-烷基-咪唑-1-醇-2-基、5-环烷基-咪唑-1-醇-2-基、4-烷基-咪唑-1-醇-5-基、4-环烷基-咪唑-1-醇-5-基、4-烷基-1，1-二氧代-1λ6-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮-5-基、4，4-二烷基-1，1-二氧代-a6-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮-5-基、4-环烷基-1，1-二氧代-1λ6-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮-5-基、4，4-二环烷基-1，1-二氧代-1λ61，2，5]噻二唑烷-3-酮-5-基、噻唑烷-2，4-二酮-5-基、噁唑烷-2，4-二酮-5-基、3-[1-羟基-甲-(E)亚基]-吡咯烷-2，4-二酮-1-基、3-[1-羟基-甲-(Z)亚基]-吡咯烷-2，4-二酮-1-基、5-甲基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5，5-二烷基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5-环烷基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5，5-二环烷基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、3-羟基-环丁-3-烯-1，2-二酮-4-基或3-羟基-环丁-3-烯-1，2-二酮-4-氨基；
n是零或1；
条件是R2、R3、R4和R5中的至少一个不同于氢并且不包括6-甲氧基-4-苯基-2-三氟甲基-喹啉-3-甲酸和4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-羟甲基-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲酸；
或药用盐或酯。
本发明的再一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R1是烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、羟基烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、取代的氨基或取代的氨基羰基，其中取代的杂环烷基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：氧代、卤素或烷基，并且其中取代的氨基和取代的氨基羰基在氮原子上被独立地选自以下各项的一至两个取代基取代：烷基、羟基烷基和烷氧基烷基，条件是R1不是甲基或乙基。
本发明的一个具体的实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R1是烷氧基、杂环烷基、取代的杂环烷基或取代的氨基，其中取代的杂环烷基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：氧代、卤素或烷基，并且其中取代的氨基和取代的氨基羰基在氮原子上被独立地选自以下各项的一至两个取代基取代：烷基、羟基烷基和烷氧基烷基。
本发明的再一个实施方案中是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R1是烷氧基、杂环烷基、取代的杂环烷基或取代的氨基，其中取代的杂环烷基被一至三个取代基烷基取代，并且其中取代的氨基在氮原子上被一至两个烷基取代。
本发明的再另一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R1是烷氧基、杂环烷基、取代的杂环烷基或取代的氨基，其中取代的杂环烷基被一个烷基取代，并且其中取代的氨基在氮原子上被两个烷基取代。
本发明的另一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R1是烷氧基。
本发明的另一个具体的实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R1是异丙氧基。
本发明还涉及根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R1是杂环烷基或取代的杂环烷基，其中取代的杂环烷基被一至三个烷基取代。
本发明的再一个具体实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R1是取代的杂环烷基，其中取代的杂环烷基被一至三个烷基取代。
本发明的一个更具体的实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R1是哌啶基或甲基吡咯烷基。
本发明的再一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R1是哌啶-1-基或2-甲基吡咯烷-1-基。
本发明还涉及根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R1是取代的氨基，其中取代的氨基在氮原子上被一至两个烷基取代。
本发明的另一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R1是取代的氨基，其中取代的氨基在氮原子上被两个烷基取代。
本发明的再一个具体的实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R1是N，N-二乙基氨基。
本发明的一个具体的实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R2是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或取代的氨基，其中取代的氨基在氮原子上被一至两个烷基取代。
本发明的再一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R2是氢或卤素。
本发明还涉及根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R2是氢。
本发明的另一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R2是卤素。
本发明还涉及根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R2是氯。
本发明的又一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R3是氢、烷氧基或卤素。
本发明的又一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R3是氢或卤素。
本发明的又一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R3是氢。
本发明的另一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R4是氢、卤素、烷基、硝基或氰基。
本发明的一个具体的实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R4是卤素。
本发明的再一个具体的实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R4是氯。
本发明的一个更具体的实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R6是苯基。
本发明的又一个具体的实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R6是被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代的苯基：烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基。
本发明的又一个具体的实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R6是被一个卤素取代的苯基。
本发明的另一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R6是2-卤代苯基或3-卤代苯基。
本发明的另一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R6氯苯基。
本发明的又一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R6是2-氯苯基或3-氯苯基。
本发明的另一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R6是吡啶基或被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代的吡啶基：烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基。
本发明的另一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R6是被一个烷基取代的吡啶基。
本发明的再一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R7是-COOH、四唑-5-基、3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮-5-基、3H-[1，3，4]噁二唑-2-硫酮-5-基、4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮-3-基、4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮-3-基、3H-[1，2，3，5]氧杂噻二唑-2-氧化物-4-基或4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮-3-基。
本发明的再一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R7是-COOH、1H-四唑-5-基、3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮-5-基、3H-[1，3，4]噁二唑-2-硫酮-5-基、4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮-3-基、4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮-3-基、3H-[1，2，3，5]氧杂噻二唑-2-氧化物-4-基或4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮-3-基。
本发明的另一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R7是-COOH、四唑-5-基、3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮-5-基或3H-[1，3，4]噁二唑-2-硫酮-5-基。
本发明的再一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R7是-COOH、1H-四唑-5-基、3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮-5-基或3H-[1，3，4]噁二唑-2-硫酮-5-基。
本发明的再一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R7是-COOH、四唑-5-基或3H-[1，3，4]噁二唑-2-硫酮-5-基。
本发明的另一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R7是-COOH、1H-四唑-5-基或3H-[1，3，4]噁二唑-2-硫酮-5-基。
本发明的再一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R7是-COOH。
本发明的一个具体的实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R7是四唑-5-基。
本发明的一具体的实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R7是1H-四唑-5-基。
本发明的再一个具体的实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R7是3H-[1，3，4]噁二唑-2-硫酮-5-基。
本发明的一个更具体的实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中n是零。
本发明的另一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中n是1。
如本文所述的式(I)的化合物的具体实例选自
6-氯-2-环丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-异丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
2-乙氧基-6-硝基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-乙氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-环丙基-喹啉-3-甲酸；
7-氯-4-(2-氟-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸；
7-氯-2-环丙基-4-(2-氟-苯基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-甲基氨基甲酰基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-环丙基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-吗啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-环丙基-4-(2-三氟甲基-苄基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-异丙氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-环戊氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6，7-二氯-2-环丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-环丙基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-异丙基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-喹啉-3-甲酸；
6，8-二氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；
6，8-二氯-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸；
6，8-二氯-2-二甲基氨基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6，8-二氯-2-二乙基氨基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6，7-二氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；
6，7-二氯-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉；
6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二甲基氨基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-羟甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-异丙基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-乙氧基-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-异丙基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-环戊基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-异丙基-4-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-8-甲基-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-(异丙基-甲基-氨基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
8-乙基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-二乙基氨基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6，8-二氯-2-(异丙基-甲基-氨基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
8-乙基-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸；
2-二甲基氨基-8-乙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基卜4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6，8-二氯-2-(乙基-甲基-氨基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6，8-二氯-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-二乙基氨基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-苯基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸；
6-乙基-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-(乙基-甲基-氨基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-8-甲基-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6，8-二氯-2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
[6-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-二乙基-胺；
6-氰基-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二甲基氨基-8-氟-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2，8-双-二甲基氨基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-8-氟-2-甲基氨基-喹啉-3-甲酸；
6-乙基-8-甲基-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-乙基-2-(乙基-甲基-氨基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氰基-2-(乙基-甲基-氨基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
[6-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-乙基-甲基-胺；
[6-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-异丙基-甲基-胺；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉；
6-氯-2-异丙基-4-(2-三氟甲氧基-苄基)-喹啉-3-甲酸；
6，8-二氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸；
6，8-二氯-4-(3-乙氧基-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸；
6，8-二氯-2-异丙基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-(乙基-甲基-氨基)-8-氟-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-8-甲基-喹啉-3-甲酸；
5-(6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮；
6-氯-2-二乙基氨基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-二甲基氨基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二甲基氨基-8-三氟甲基-喹啉-3-甲酸；
5-(6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-硫酮；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二乙基氨基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-哌啶-1-基-4-(2-三氟甲基-苄基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙氧基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二乙基氨基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二甲基氨基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-异丙氧基-喹啉-3-甲酸；
[6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-二乙基-胺；
[6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-乙基-甲基-胺；及其药用盐。
如本文所述的式(I)的化合物的另一个具体实例选自
6-氯-8-氟-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；
6-氯-2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；
4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(1H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉；
二乙基-[4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-三氟甲基-喹啉-2-基]-胺；
6-氯-2-环丁基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；
6-氯-2-环戊基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；
6-氯-7-氟-2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；
6-氯-7-氟-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；
6-氯-N，N-二乙基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉-2-胺；
6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(戊-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；
6-氯-2-环己基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；
6-氯-4-(3-氯苯基)-2-环丁基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；
2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉；
2-环戊基-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉；
6-氯-2-环己基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；
2-环己基-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉；
6-氯-4-(3-氯苯基)-2-异丙基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；
6-氯-4-(3-氯苯基)-2-环丙基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；
6-氯-2-(3，3-二氟哌啶-1-基)-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；
6-氯-2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；
1-(6-氯-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉-2-基)哌啶-2-酮；
7-甲氧基-2-(戊-3-基)4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；
2-环戊基-7-甲氧基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；
7-甲氧基-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；
1-(6-氯-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-酮；
2-环戊基-4-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉；
6-氯-2-环己基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-喹啉；
6-氯-2-环戊基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-喹啉；
6-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(戊-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；
及其药用盐。
如本文所述的式(I)的化合物的另外的具体的实施例选自
6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉；
6，8-二氯-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉；
5-(6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-硫酮；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二乙基氨基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二乙基氨基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-异丙氧基-喹啉-3-甲酸；
及其药用盐。
如本文所述的式(I)的化合物的再另外的具体实例选自
6-氯-8-氟-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；
6-氯-2-环戊基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；
6-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(戊-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；
及其药用盐。
用于制备如本文所述的式(I)的化合物的方法是本发明的一个目标。
本发明的式(I)的化合物的制备可以以连续或会聚合成路线进行。本发明的合成在以下一般方案中示出。用于进行所得到的产物的反应和纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。在反应的过程中产生对映体或非对映异构体的混合物的情况下，可以将这些对映体或非对映异构体通过本文描述的或本领域技术人员已知的方法如手性色谱或结晶分离。这在所方法的以下说明中使用的取代基和符号具有在本文所给出的意义。
在本文中使用以下缩写：
DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、DCM＝二氯甲烷、DMAP＝N，N-二甲基吡啶、DMF＝N，N-二甲基甲酰胺、DMSO＝二甲亚砜、EtOAc＝乙酸乙酯、EtOH＝乙醇、MeOH＝甲醇、pTsOH＝对甲苯磺酸、TBAF＝氟化四丁基铵、TEA＝三乙胺、TF＝三氟甲磺酰基、TFA＝三氟乙酸、THF＝四氢呋喃。
其中R7是-COOH并且n是0的式(I)的化合物可以如方案1中所示制备。
方案1
式(II)的氨基二苯甲酮可以与式(III)的β-酮酯反应以获得喹啉甲酸酯(IV)，其中烷基为例如甲基、乙基或叔丁基。该转化可以在三氟甲磺酸镱的存在下在醇溶剂中进行。式(IV)的酯衍生物可以通过与氢氧化钠或氢氧化钾在含有水-乙醇或水-甲醇的溶剂混合物中在升高的温度反应转化为其中R7是-COOH并且n是0的式(I)的化合物。备选地，酯水解还可以通过与碘化锂在吡啶中在升高的温度反应完成。如果烷基表示叔丁基，可以将衍生物(IV)通过与酸如HCl在溶剂如二噁烷中或与TFA在溶剂如DCM中反应而转化为其中R7是-COOH并且n是0的式(I)的化合物。
其中R7是-COOH并且n是0的式(I)的化合物还可以如方案2中所示制备。
方案2
式(II)的氨基二苯甲酮可以通过与烷基丙二酰氯(V)反应转化为式(VI)的化合物。可以随后将式(VI)的衍生物通过与合适的碱如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾反应环化为式(VII)的喹啉酮。式(V[I)的喹啉酮可以在2个步骤中加工为式(IV)的喹啉衍生物。式(VII)的化合物与磷酰氯的反应给出式(VIII)的氯喹啉，其中X是C1。备选地，式(VII)的化合物可以与N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)在碱如氢化钠的存在下反应以获得式(VIII)的衍生物，其中X是OTf。其中X是Cl或OTf的式(VIII)的化合物可以与醇在碱如氢化钠的存在下反应以获得式(IV)的化合物，其中R1表示烷氧基、
卤代烷氧基、环烷氧基或卤代环烷氧基。其中X是Cl或OTf的式(VIII)的化合物还可以与胺或酰胺，任选地在碱如三乙胺、碳酸钾或氢化钠的存在下反应以获得式(IV)的化合物，其中R1表示杂环烷基、取代的杂环烷基或取代的氨基。通过其中X是Cl的式(VIII)的化合物与格氏试剂R1MgX’(X’是Cl、Br或I)的反应，可以获得式(IV)的衍生物，其中R1表示烷基或环烷基。式(IV)的衍生物至其中R7是-COOH并且n是0的式(I)的化合物的转化可以如对于方案1所讨论的完成。
式(VII)的化合物还可以由式(II)的氨基二苯甲酮如方案3中所示通过式(II)的衍生物与式(IX)的丙二酸酯在碱如氢氧化钾或DBU的存在下的反应获得。
方案3
其中R7是-COOH，n是0并且R1表示取代的氨基、杂环烷基或取代的杂环烷基的式(I)的化合物还可以通过其中X是C1的式(VIII)的衍生物与合适的无环或环状仲胺在吡啶中在升高的温度的反应直接获得。
其中R7是-COOH，n是0并且R1表示烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基或卤代环烷氧基的式(I)的化合物还可以由衍生物(VII)如方案4中所示获得。
方案4
式(VII)的喹啉酮可以通过用合适的烷基化试剂如其中X是Br或I的烷基-X、卤代烷基-X、环烷基-X或卤代环烷基-X，在碱如氢化钠的存在下在极性质子惰性溶剂中的O-烷基化加工为式(IV)的衍生物。式(IV)的衍生物至其中R7是-COOH，n是0并且R1表示烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基或卤代环烷氧基的式(I)的化合物的转化可以如对于方案1所讨论的完成。
其中R7是-COOH，n是0的式(I)的化合物还可以如方案5中所示制备。
方案5
式(X)的1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮可以与式(III)的β-酮酯在碱如氢化钠的存在下反应以获得式(XI)的化合物。式(XI)的衍生物可以或者与磷酰氯或磷酰溴反应以分别获得其中X分别表示Cl或Br的式(XII)的化合物，或者它们可以与N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)在碱如氢化钠的存在下反应以获得式(XII)的衍生物，其中X是OTf。其中X是Cl、Br或OTf的式(XII)的化合物可以通过与芳基硼酸或芳基硼酸酯衍生物使用Suzuki反应条件，采用钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)和碱如碳酸钾或磷酸钾反应转化为式(IV)的化合物。式(IV)的衍生物至其中R7是-COOH，n是0的式(I)的化合物的转化可以如对于方案1所讨论的完成。
其中R7是-COOH，n是1的式(I)的化合物可以如方案6中所示例的制备。
方案6
其中X是Br或I的式(XIII)的苯胺衍生物可以与式(XIV)的苯基乙炔在钯催化剂如双(三苯基膦)氯化钯(II)，碘化铜(I)和碱如二乙胺的存在下反应以获得式(XV)的化合物。式(XV)的衍生物可以通过与式(III)的β-酮酯在甲苯-4-磺酸的存在下在无水甲醇或乙醇中反应转化为式(XVI)的喹啉。式(XVI)的衍生物至其中R7是-COOH，n是1的式(I)的化合物的转化可以如对于方案1所讨论的完成。
式(I，R7＝CO2H，n＝1)的化合物还可以如方案7中示例制备。
方案7
式(XV)的衍生物与式(V)的烷基丙二酰氯在碱如三乙胺的存在下的反应给出式(XVII)的化合物，其可以环化为式(XVIII)的喹啉酮。该环化可以用氢化钠在极性质子惰性溶剂如DMSO中完成。式(XVIII)的化合物至其中X是Cl或OTf的式(XIX)的衍生物的加工和随后至式(XVI)的衍生物并且最终至其中R7是-COOH并且n是1的式(I)的化合物的转化可以如对于方案2所讨论的完成。
其中R7是四唑基并且n是0的式(I)的化合物可以如方案8中描述的制备。
方案8
式(II)的氨基二苯甲酮可以与式(XX)的氰基乙酸酯反应以获得式(XXI)的喹啉酮。该转化可以在七水合氯化铈(III)的存在下在升高的温度任选地在微波炉中进行。式(XXI)的喹啉酮至其中X是Cl或OTf的式(XXII)的化合物的转化和随后引入R1取代基的亲核取代反应可以如对于方案2所讨论的完成。式(XXIII)的衍生物与三甲基叠氮化锡在惰性溶剂如二甲苯中在升高的温度的反应给出式(I)的化合物，其中R7是四唑基并且n是0。
式(XXI)的化合物的备选制备示例在方案9中。
方案9
式(X)的1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮可以与式(XX)的氰基乙酸酯反应以获得式(XXIV)的喹诺酮，其可以与N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)在碱如氢化钠的存在下反应以获得式(XXV)的衍生物。式(XXV)的化合物可以通过与芳基硼酸或芳基硼酸酯衍生物使用Suzuki反应条件，采用钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)和碱如碳酸钾或磷酸钾反应转化为式(XXI)的化合物。式(XXI)的衍生物至其中R7是四唑基并且n是0的式(I)的化合物的加工在方案8中讨论。
其中R7是[1，3，4]-噁二唑-2-酮-基或[1，3，4]-噁二唑-2-硫酮-基的式(I)的化合物可以如方案10中所描述制备。
方案10
式(VII)或(XVIII)的衍生物可以与氢氧化锂在溶剂如甲醇或乙醇中在升高的温度反应以获得式(XXVI)的羧酸。为将式(XXVI)的化合物加工为其中PG是保护基团的式(XXVII)的衍生物，可以使它们首先与磷酰氯反应并且之后与合适地保护的肼反应。如果PG表示9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)基团并且引入无环或环状仲胺作为R1取代基，则保护基团的断裂和亲核取代可以在一个步骤中进行以获得化合物式(XXVIII)。式(XXVIII)的化合物可以与N，N′-羰基二咪唑或1，1′-硫代羰基二咪唑在碱如三乙胺的存在下并在溶剂如THF中反应以获得式(I)的化合物，其中R7是[1，3，4]-噁二唑-2-酮-基或[1，3，4]-噁二唑-2-硫酮-基。
作为方案8中描述的路线的备选，式(XXIII)化合物可以如方案11中示例制备。
方案11：
式(II)的氨基二苯甲酮可以与β-酮腈(XXXI)反应以获得衍生物(XXIII)。该转化可以在酸如甲磺酸的存在下在回流的甲苯中使用迪安斯达克榻分水器(Dean-Stark-trap)移除水完成。
作为方案8和9中描述的制备的备选，式(XXI)的喹诺酮还可以如方案12中所示例制备。
方案12：
式(II)的氨基二苯甲酮可以与氰基-乙酰氯(XXXII)在碱如三乙胺的存在下反应以获得式(XXI)的化合物。
其中R7是四唑基并且n是0的式(I)的化合物可以如方案13中所描述制备。
方案13
式(II)的氨基二苯甲酮可以与(1H-四唑-5-基)-乙酸(XXXIII)在1-丙烷膦酸环酸酐的存在下在作为溶剂的乙酸乙酯中反应以获得式(XXXIV)的化合物。衍生物(XXXIV)可以通过与磷酰氯反应转化为式(XXXV)的化合物。式(XXXV)的化合物可以与胺，任选地在碱如三乙胺的存在下反应，以获得式(I)的化合物，其中R1表示杂环烷基、取代的杂环烷基或取代的氨基。
作为方案8和11中描述的路径的备选，式(XXIII)化合物可以如方案14中所示例制备。
方案14：
式(X)的1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮可以与β-酮腈(XXXI)在碱如三乙胺的存在下反应以获得式(XXXVI)的化合物，其可以与三溴化磷反应以获得式(XXXVII)的衍生物。式(XXXVII)的化合物可以通过与芳基硼酸或芳基硼酸酯衍生物使用Suzuki反应条件，采用钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)和碱如碳酸铯反应转化为式(XXIII)的化合物。
本发明的又一个实施方案是一种制备如上定义的式(I)的化合物的方法，所述方法包括：使
a)式(XXIII)的化合物在式(XXIX)的化合物的存在下反应；
具体是在溶剂，具体地二甲苯中，在包括50至回流之间的温度，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如本文所定义并且其中R7是四唑基并且R8是烷基，具体地甲基；或者
b)式(XXX)的化合物在碱或和酸的存在下反应；
具体是在氢氧化钠或氢氧化钾的存在下在含有水-乙醇或水-甲醇的溶剂混合物中，或在碘化锂的存在下在吡啶中，在包括RT至回流之间的温度，或者其中R8是叔丁基，在酸如HCl的存在下在溶剂如二噁烷中或用TFA在溶剂如DCM中，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如本文所定义并且其中R7是-COOH，并且R8是烷基，具体地甲基、乙基或叔丁基；或者
c)式(XXVIII)的化合物在N，N′-羰基二咪唑或1，1′-硫代羰基二咪唑的存在下反应；
具体是在碱如三乙胺的存在下并且在溶剂如THF中，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如本文所定义，并且其中R7是3H-[1，3，4]-噁二唑-2-酮-基或3H-[1，3，4]-噁二唑-2-硫酮-基。
本发明的又一个目标是根据如本文描述的式(I)的化合物，其用作治疗活性物质。
同样，本发明的一个目标是一种药物组合物，所述药物组合物包含根据如本文所述的式(I)的化合物和治疗惰性载体。
根据本发明，式(I)的化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防II型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、异常脂肪血症、肝病、肥胖症、脂质营养不良、癌症、眼病、肺病、结节病、慢性肾病、慢性炎症和自身免疫性炎性疾病、先兆子痫和***。
具体的肝病是涉及炎症、脂肪变性和/或纤维化的肝病，如非酒精性脂肪肝病，更具体地非酒精性脂肪肝炎。
具体的脂质营养不良是遗传性和医原性脂质营养不良。
具体的眼病是由内皮增生和血管发生支持的眼病，具体地黄斑变性和视网膜病变。
具体的肺病是哮喘、支气管肺发育不良和慢性阻塞性肺病。
具体的慢性肾病是血管炎、局灶性节段性肾小球硬化、糖尿病肾病、狼疮肾炎、多囊肾病和药物或毒素诱导的慢性肾小管间质性肾炎。
本发明还涉及根据如本文所述的式(I)的化合物用于治疗或预防脂质营养不良、II型糖尿病、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、包括炎症、脂肪变性和/或纤维化的肝病、代谢综合征、肥胖症、慢性炎症和自身免疫性炎性疾病的用途。
本发明还涉及根据如本文所述的式(I)的化合物用于治疗或预防II型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、异常脂肪血症、肝病、肥胖症、脂质营养不良、癌症、眼病、肺病、结节病、慢性肾病、慢性炎症和自身免疫性炎性疾病、先兆子痫和***的用途。
本发明具体地涉及根据如本文所述的式(I)的化合物用于治疗或预防II型糖尿病、动脉粥样硬化、癌症、慢性肾病和非酒精性脂肪肝炎的用途。
本发明还涉及根据如本文所述的式(I)的化合物用于治疗或预防非酒精性脂肪肝炎的用途。
本发明还涉及根据如本文所述的式(I)的化合物用于治疗或预防脂质营养不良的用途。
本发明的一个具体的实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其用于治疗或预防脂质营养不良、II型糖尿病、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、包括炎症、脂肪变性和/或纤维化的肝病、代谢综合征、肥胖症、慢性炎症和自身免疫性炎性疾病。
本发明的一个具体的实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其用于治疗或预防II型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、异常脂肪血症、肝病、肥胖症、脂质营养不良、癌症、眼病、肺病、结节病、慢性肾病、慢性炎症和自身免疫性炎性疾病、先兆子痫和***。
本发明的另一个具体的实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其用于治疗或预防II型糖尿病、动脉粥样硬化、癌症、慢性肾病和非酒精性脂肪肝炎。
本发明的再一个具体的实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，所述式(I)的化合物用于治疗或预防非酒精性脂肪肝炎。
本发明的再一个具体的实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，所述式(I)的化合物用于治疗或预防脂质营养不良。
本发明还涉及根据如本文所述的式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防脂质营养不良、II型糖尿病、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、包括炎症、脂肪变性和/或纤维化的肝病、代谢综合征、肥胖症、慢性炎症和自身免疫性炎性疾病。
本发明还涉及根据如本文所述的式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防II型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、异常脂肪血症、肝病、肥胖症、脂质营养不良、癌症、眼病、肺病、结节病、慢性肾病、慢性炎症和自身免疫性炎性疾病、先兆子痫和***。
本发明具体地涉及根据如本文所述的式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防II型糖尿病、动脉粥样硬化、癌症、慢性肾病和非酒精性脂肪肝炎。
本发明的再一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防非酒精性脂肪肝炎。
本发明的再一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防脂质营养不良。
本发明的再一个目的是一种用于治疗或预防脂质营养不良、II型糖尿病、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、包括炎症、脂肪变性和/或纤维化的肝病、代谢综合征、肥胖症、慢性炎症和自身免疫性炎性疾病的方法，所述方法包括给药有效量的根据如本文所述的式(I)的化合物。
本发明的再一个目的是一种用于治疗或预防II型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、异常脂肪血症、肝病、肥胖症、脂质营养不良、癌症、眼病、肺病、结节病、慢性肾病、慢性炎症和自身免疫性炎性疾病、先兆子痫和***的方法，所述方法包括给药有效量的根据如本文所述的式(I)的化合物。
本发明的另一个目的是一种用于治疗或预防II型糖尿病、动脉粥样硬化、癌症、慢性肾病和非酒精性脂肪肝炎的方法，所述方法包括给药有效量的根据如本文所述的式(I)的化合物。
本发明的再一个实施方案是一种用于治疗或预防脂质营养不良的方法，所述方法包括给药有效量的根据如本文所述的式(I)的化合物。
本发明的再一个实施方案是一种用于治疗或预防非酒精性脂肪肝炎的方法，所述方法包括给药有效量的根据如本文所述的式(I)的化合物。
本发明的再一个实施方案是一种用于治疗或预防脂质营养不良的方法，所述方法包括给药有效量的根据如本文所述的式(I)的化合物。
本发明的再一个具体的实施方案是根据所描述的方法中任一项制造的根据如本文所述的式(I)的化合物。
试验程序
将化合物在监控Bodipy标记的脂肪酸至带His6示踪的FABP蛋白的直接结合时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)试验中，对于反对结合至铽标记的anti His6示踪抗体的人FABP4(huFABP4)和/或人FABP5(huFABP5)的活性进行测验(profiled)(huFABP4自身在大肠杆菌(E. Coli)中表达并纯化，huFABP5购自Cayman Chemical Co.，货号10010364)的铽(Tb)。试验读数反映，在配体至FABP蛋白的结合之后，从铽给体分子至受体Bodipy部分的能量转移。最终的配体浓度(125nM)对于每种蛋白近似为Kd。
将化合物的贮备DMSO溶液(1.8mM)对于十个浓度用100％DMSO连续稀释3倍(50μM至0.003μM最终的化合物浓度)。将1μl的这些化合物稀释液和1μl的在100％DMSO中Bodipy标记的脂肪酸4.5μM(Bodipy FL C11，货号D3862，Invitrogen)相继地移液在384孔黑色聚丙烯板(Thermo Matrix货号4344)的孔中。之后加入FABP4或FABP5蛋白(28μl的64nM蛋白，在25mM Tris pH7.5中，0.4mg/mlγ-球蛋白，1mM DTT，0.012％NP40，最终蛋白浓度：50nM)。试验空白含有配体，但没有蛋白。中性对照含有配体，但没有化合物。在加入检测试剂(TbantiHis6抗体，Columbia Biosciences，TB-110，6μl的24nM Ab溶液，在25mM Tris pH7.5中，0.4mg/mlγ-球蛋白，最终Tb antiHis6Ab浓度：4nM)之后，将板以1000rpm旋转一分钟。在摇动下室温温育30分钟之后，将板使用Envision读出器(Perkin Elmer，消光波长：340nm，发射：490nm和520nm，时间延迟：100μs；时间窗口：200μs，50次闪光)读出。
最终试验条件是：在36μl的全部最终试验容积中，50nM FABP蛋白、125nM Bodipy标记的脂肪酸、0.009％(体积/体积)NP40、5.5％(体积/体积)DMSO。试验重复进行三次。
使用相对荧光单位(RFU)比(520nm*10000/488nm)计算抑制百分比：100-(RFU比化合物-空白)/中性对照-空白)*100。之后将这些抑制百分比值使用4参数对数模型(希尔S形剂量响应模型)拟合成剂量响应曲线。IC50反映与中性对照的比较，蛋白活性的50％抑制相伴随的化合物浓度。
如本文描述的式(I)的化合物和它们的药用盐或其酯具有0.000001μM至1000μM的IC50(FABP4抑制)值，具体的化合物具有0.000005μM至500μM的IC50值，再具体的化合物具有0.00005μM至5μM的IC50值。
如本文描述的式(I)的化合物和它们的药用盐或其酯具有0.000001μM至1000μM的IC50(FABP5抑制)值，具体的化合物具有0.000005μM至500μM的IC50值，再具体的化合物具有0.00005μM至50μM的IC50值。
可以使用式(I)的化合物和它们的药用盐作为药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可以体内给药，如口服(例如以片剂、包衣片剂、糖衣药丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳浊液或悬浮液)、鼻内(例如以鼻喷雾的形式)或直肠地(例如以栓剂的形式)。然而，给药还可以肠胃外实现，如肌肉或静脉内(例如以注射液的形式)。
式(I)的化合物和它们的药用盐可以与药学惰性的、无机或有机的辅药一起加工用于制造片剂、包衣片剂、糖衣药丸和硬明胶胶囊。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、糖衣药丸和硬明胶胶囊的这种辅药。
用于软明胶胶囊的合适的辅药是，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于溶液和糖浆的制造的合适的辅药是，例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的合适的辅药是，例如，水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的合适的辅药是，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增加粘度的物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有再另外的有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围中变化并且将，当然，适合于每种具体的情况中的个体需求。通常，在每kg体重约0.1mg至20mg，优选每kg体重约0.5mg至4mg(例如每个人约300mg)的口服日剂量的情况下，分为优选1-3个单独的剂量，其可以由例如相同的量组成，将是适当的。然而，将明白的是当显示为需要时，可以超过本文给出的上限。
根据本发明，式(I)的化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防与II型糖尿病相关的微脉管并发症(如，但是不限于糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变和糖尿病肾病)、冠状动脉病、肥胖症和潜在炎性疾病、慢性炎症和自身免疫性/炎性疾病。
本发明在下文中通过实施例示例，其具有非限制性特征。
在作为对映体的混合物获得制备实施例的情况下，可以将纯的对映体通过本文描述的方法或通过本领域技术人员已知的方法如手性色谱或结晶分离。
实施例
实施例1：6-氯-2-环丙基-4-苯基喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-2-环丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯
在5ml圆底烧瓶中，将(2-氨基-5-氯苯基)(苯基)甲酮(100mg，432μmol，当量：1.00)和3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(79.8mg，561μmol，当量：1.3)与EtOH(1.5ml)合并以给出浅黄色溶液。加入三氟甲磺酸镱(26.9mg，43.2μmol，当量：0.1)。将混合物在室温搅拌过夜，由此形成白色沉淀。将沉淀过滤并用乙醇洗涤以提供标题化合物(67mg，46％)，为白色粉末。步骤B：6-氯-2-环丙基-4-苯基喹啉-3-甲酸
将6-氯-2-环丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(67mg，198μmol，当量：1.00)与甲醇(1.6ml)合并以给出白色悬浮液。加入两滴的THF以帮助增溶。将KOH(91mg，1.62mmol，当量：8.18)溶解在水(140μl)中并加入至反应混合物。将反应混合物加热至65℃以给出无色溶液并在65℃搅拌50h。将反应混合物在真空中浓缩并将残留物溶解在水中。用HCl(6N)酸化至pH1产生白色沉淀，将其过滤并在高真空下干燥以产生6-氯-2-环丙基-4-苯基喹啉-3-甲酸(50mg，77％)，为白色粉末。MS(ESI)：324.2(M+H)+。
实施例2：6-氯-2-异丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-2-异丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯
与实施例1步骤A类似，使用(2-氨基-5-氯苯基)(苯基)甲酮和3-异丙基-3-氧代丙酸乙酯作为原材料制备标题化合物。
步骤B：6-氯-2-异丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例1步骤B类似，由6-氯-2-异丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯制备标题化合物。MS(ESI)：326.2(M+H)+。
实施例3：2-乙氧基-6-硝基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
将2-氯-6-硝基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(10mg，0.028mmol)的溶液悬浮在乙醇中并用3N KOH(0.1ml，10.7当量)处理。将混合物升温至80℃持续24h，之后进一步加入3NKOH(0.1ml，10.7当量)并且在80℃继续搅拌另外24h。将混合物用水稀释并用HCl1N酸化至pH1。将浆液用二氯甲烷萃取并将萃取物蒸发以产生标题化合物(7.6mg，82％)，为白色粉末。MS(ESI)：339.2(M+H)+。
实施例4：2-乙氧基-6-氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例3类似，使用2，6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(如实施例11步骤B中所述制备)作为原材料获得标题化合物。MS(ESI)：328.2(M+H)+。
实施例5：6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸乙酯
与实施例12步骤A类似，由2，6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(如实施例11步骤B中所述制备)和哌啶制备标题化合物。
步骤B：
与实施例1步骤B类似，由6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸乙酯制备标题化合物。MS(ESI)：367.3(M+H)+。
实施例6：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-环丙基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-环丙基-喹啉-3-甲酸甲酯
向(2-氨基-5-氯苯基)(3-氯苯基)甲酮(81mg，0.31mmol，1当量)和3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(56.2mg，0.40mmol，1.3当量)在乙醇(3ml)中的混合物加入三氟甲磺酸镱(19mg，0.03mmol，0.1当量)并将黄色溶液在室温搅拌过夜。将所得到的沉淀过滤并用少量的乙醇洗涤以给出所需的产物(49mg，43％)，为白色固体，其不需要任何进一步的纯化。MS(ESI)：372.1(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-环丙基-喹啉-3-甲酸
向6-氯-4-(3-氯苯基)-2-环丙基喹啉-3-甲酸甲酯(45mg，0.12mmol，1当量)在乙醇(2ml)中的白色悬浮液加入1N NaOH(604μl，0.60mmol，5当量)并将反应混合物回流过夜。之后将澄清的溶液冷却至室温并在真空中浓缩。将残留物用水稀释并用1N HCl将pH调节至3。将水层用乙酸乙酯(x3)萃取并将有机相合并并用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过急骤柱色谱(1∶1乙酸乙酯：庚烷，具有5％AcOH)纯化，以给出6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-环丙基-喹啉-3-甲酸(32mg，74％)，为白色固体。MS(ESI)：358.1(M+H)+。
实施例7：7-氯-4-(2-氟-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸
步骤A：7-氯-4-(2-氟-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸乙酯
与实施例6步骤A类似，由(2-氨基-4-氯-苯基)-(2-氟-苯基)-甲酮和4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯的混合物制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：372.1(M+H)+。
步骤B：7-氯-4-(2-氟-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸
与实施例6步骤B类似，由7-氯-4-(2-氟-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸乙酯和1NNaOH在乙醇中的混合物制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：344.1(M+H)+。
实施例8：7-氯-2-环丙基-4-(2-氟-苯基)-喹啉-3-甲酸
步骤A：7-氯-4-(2-氟-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸甲酯
与实施例6步骤A类似，由(2-氨基-4-氯-苯基)-(2-氟-苯基)-甲酮和3-环丙基-3-氧代-丙酸甲酯的混合物制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：356.1(M+H)+。
步骤B：7-氯-4-(2-氟-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸
与实施例6步骤B类似，由7-氯-4-(2-氟-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸甲酯和1NNaOH在乙醇中的混合物制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：342.0(M+H)+。
实施例9：6-氯-2-甲基氨基甲酰基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步骤A：7-氯-9-苯基-呋喃并[3，4-b]喹啉-1，3-二酮
将乙酸酐(288μl，3.0mmol)在惰性N2气氛中加入至搅拌下的6-氯-4-苯基喹啉-2，3-二羧酸(100mg，0.31mmol)在二甲氧基乙烷(1ml)中的悬浮液，之后在室温加入吡啶(49μl，0.61mmol)。
之后将反应混合物在室温搅拌过夜并将所得到的固体滤出，用***洗涤并空气干燥以给出68mg(72％)，为白色固体。
步骤B6-氯-2-甲基氨基甲酰基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
向7-氯-9-苯基呋喃并[3，4-b]喹啉-1，3-二酮(100mg，0.32mmol，1当量)在THF(2ml)中的溶液加入甲胺(THF中2M，807μl，1.61mmol，5当量)并将反应混合物搅拌过夜。将所得到的沉淀过滤并用***洗涤。将固体通过急骤柱色谱(乙酸乙酯中10％AcOH)纯化以给出标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：338.9(M-H)-。
实施例10：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-环丙基-喹啉-3-甲酸
步骤A：4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-苯基胺
向搅拌下的4-氯-2-碘-苯基胺(500mg，1.97mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液在氮下在RT加入PdCl2(PPh3)2(7mg，0.02mmol)之后加入碘化铜(I)(3.7mg，0.02mmol)、1-氯-2-乙炔基-苯(0.28ml，2.36mmol)和二乙胺(1.65ml，15.78mmol)。将所得到的反应混合物用氮吹扫并且之后加热至50℃持续5h。在冷却至室温之后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过急骤柱色谱(用己烷中4％EtOAc洗脱)纯化以产生4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-苯基胺(320mg，62％产率)，为灰白色固体。LC-MS：262(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-环丙基-喹啉-3-甲酸乙酯
向4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-苯基胺(100mg，0.38mmol，1当量)和3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(89.4mg，0.57mmol，1.5当量)在无水EtOH(5ml)中的溶液加入p-TsOH.H2O(72.6mg，0.38mmol，1当量)并将混合物回流16h。在冷却之后，将反应混合物在真空中浓缩并且之后用乙酸乙酯稀释。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过急骤柱色谱(用己烷中的3％乙酸乙酯洗脱)纯化，以给出6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-环丙基-喹啉-3-甲酸乙酯(33mg，22％)，为浅黄色固体。MS(ESI)：400.0(M+H)+。
步骤C：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-环丙基-喹啉-3-甲酸
与实施例6步骤B类似，由6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-环丙基-喹啉-3-甲酸乙酯和1NNaOH在乙醇中的混合物制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：372.0(M+H)+。
实施例11：6-氯-4-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯
向(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮(5g，21.58mmol)和丙二酸二乙酯(4.565ml，30.21mmol)的混合物在氮下加入DBU(0.45ml，3.02mmol)并将混合物在180-190℃搅拌16h。在冷却之后，将粗残留物通过急骤柱色谱(100-200目二氧化硅，用己烷中50％乙酸乙酯洗脱)纯化以给出纯的6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯(3.5g，49％)，为灰白色固体。LC-MS：328(M+H)+。
步骤B：2，6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯
将POCl3(15ml)加入至6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯(3g，9.15mmol)并回流1h。之后，将反应混合物冷却至室温并用冷水稀释并用氨溶液将pH调节至7并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过急骤柱色谱(100-200目二氧化硅，用己烷中5-10％乙酸乙酯洗脱)纯化以给出纯的2，6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(2g，63％)，为浅黄色固体。LC-MS：346(M+H)+。
步骤C：6-氯-4-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-喹啉-3-甲酸乙酯
向搅拌下的2，2，2-三氟-乙醇(0.051ml，0.69mmol)在4ml的DMF中的溶液在0℃逐份加入NaH(28mg，0.69mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟并且之后加入2，6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(200mg，0.58mmol)在2ml干燥DMF中的溶液。将所得到的反应混合物在室温搅拌5h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭并且之后用另外的水稀释，并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过急骤柱色谱(己烷中5％乙酸乙酯)纯化以获得6-氯-4-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-喹啉-3-甲酸乙酯(140mg，59％)，为灰白色固体。LC-MS：410(M+H)+。
步骤C：6-氯-4-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-喹啉-3-甲酸
与实施例6步骤B类似，由6-氯-4-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-喹啉-3-甲酸乙酯和1N NaOH在乙醇中的混合物制备标题化合物。灰白色固体(19.2mg，17％)。LC-MS：382(M+H)+。
实施例12：6-氯-2-吗啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-2-吗啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯
向密封管中搅拌下的2，6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(如实施例11步骤B中所述制备，100mg，0.29mmol)的溶液加入吗啉(0.038ml，0.43mmol)。之后，将混合物在150℃搅拌3h。在冷却之后，将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过急骤柱色谱(100-200目二氧化硅，用己烷中10％乙酸乙酯洗脱)纯化以给出6-氯-2-吗啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(65mg，57％)，为浅黄色固体。LC-MS：397(M+H)+。
步骤B：6-氯-2-吗啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
向搅拌下的6-氯-2-吗啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(100mg，0.25mmol)在乙醇(10ml)中的溶液在RT加入1N NaOH(1.26ml，1.26mmol)溶液。将反应混合物回流24h。将挥发物在真空下移除以给出粗残留物，将其用水稀释。将水层用乙酸乙酯洗涤以移除非极性杂质并且之后在冷却下用10％柠檬酸将pH调节至4-3。之后，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩以给出粗残留物，将其经由Prep-HPLC之后Prep-TLC纯化，以获得纯的6-氯-2-吗啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-甲酸，为浅黄色固体(14mg，15％)。LC-MS：369(M+H)+。
实施例13：6-氯-2-环丙基-4-(2-三氟甲基-苄基)-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-环丙基-喹啉-3-甲酸乙酯
与实施例10步骤B类似，由4-氯-2-((2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯胺(类似于实施例10步骤A，由1-乙炔基-2-(三氟甲基)苯和4-氯-2-碘苯胺制备)和3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯和pTsOH-H20在干燥乙醇中的混合物制备标题化合物。灰白色固体(25mg，11％)。MS(ESI)：434.4(M+H)+。
步骤B：6-氯-2-环丙基-4-(2-三氟甲基-苄基)-喹啉-3-甲酸
与实施例6步骤B类似，由6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-环丙基-喹啉-3-甲酸乙酯和1NNaOH在乙醇中的混合物制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：406.3(M+H)+。
实施例14：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸乙酯
向4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-苯基胺(如实施例10步骤A中所述制备，100mg，0.38mmol)和4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(0.092ml，0.57mmol)在无水EtOH(10ml)中的溶液加入p-TsOH-H2O(72.56mg，0.38mmol)并将混合物回流72h。在冷却之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并将有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将粗残留物通过急骤柱色谱(用己烷中3％EtOAc洗脱)纯化以给出6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸乙酯(35mg，23％产率)，为黄色粘性固体。LC-MS：402(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸
与实施例6步骤B类似，由6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸乙酯(30mg，0.074mmol)和1N NaOH在乙醇中的混合物制备标题化合物。白色固体(16mg，57％)LC-MS：374(M+H)+。
实施例15：6-氯-2-异丙氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-2-异丙氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯
与实施例11步骤C类似，由2，6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(如实施例11步骤B中所述制备)和丙-2-醇制备标题化合物。黄色固体(35mg，33％)。LC-MS：370(M+H)+。
步骤B：6-氯-2-异丙氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例6步骤B类似，由6-氯-2-异丙氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯和1N NaOH在乙醇中的混合物制备标题化合物。灰白色固体(17.2mg，47％)。LC-MS：342(M+H)+。
实施例16：6-氯-2-环戊氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-2-环戊氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯
与实施例11步骤C类似，由2，6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(如实施例11步骤B中所述制备)和环戊醇制备标题化合物。无色粘性液体。(50mg，44％)。LC-MS：396(M+H)+。
步骤B：6-氯-2-环戊氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例6步骤B类似，由6-氯-2-环戊氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯和1N NaOH在乙醇中的混合物制备标题化合物。灰白色固体(28.5mg，77％)。LC-MS：368(M+H)+。
实施例17：6-氯-2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-2-(4，4-2氟-哌啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯
与实施例11步骤C类似，由2，6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(如实施例11步骤B中所述制备)和4，4-二氟-哌啶制备标题化合物。浅黄色固体(110mg，44％)。LC-MS：431(M+H)+。
步骤B：6-氯-2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例12步骤B类似，由6-氯-2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯和1N NaOH在乙醇中的混合物制备标题化合物。浅黄色固体(55mg，74％)。LC-MS：403(M+H)+。
实施例18：6，7-二氯-2-环丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6，7-二氯-2-环丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯
与实施例6步骤A类似，由(2-氨基-4，5-二氯-苯基)-苯基-甲酮和3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯的混合物制备标题化合物。黄色固体。MS(ESI)：372.1(M+H)+。
步骤B：6，7-二氯-2-环丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例6步骤B类似，由6，7-二氯-2-环丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯和KOH在乙醇/水的混合物中的混合物制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：358.0(M+H)+。
实施例19：6-氯-2-环丙基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-2-环丙基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯
与实施例6步骤A类似，由(2-氨基-5-氯-3-甲基-苯基)-苯基-甲酮和3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯的混合物制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：352.2(M+H)+。
步骤B：6-氯-2-环丙基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例6步骤B类似，由6-氯-2-环丙基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯和KOH在乙醇/水的混合物中的混合物制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：338.2(M+H)+。
实施例20：6-氯-2-异丙基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-4-羟基-2-异丙基-喹啉-3-甲酸甲酯
向搅拌下的4-甲基-3-氧代-戊酸甲酯(34.8ml，242.94mmol)在30ml的二甲基乙酰胺中的溶液在氮下在0℃逐份加入氢化钠(60％，972mg，24.9mmol)，在RT搅拌30分钟，之后加入二甲基乙酰胺(34ml)中的6-氯-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(4.0g，20.24mmol)。将所得到的反应混合物在l20℃搅拌h，通过TLC监控，冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩和通过急骤柱色谱(100-200目二氧化硅，用己烷中40％EtOAc洗脱)纯化以给出纯的6-氯-4-羟基-2-异丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(2.2g，39％)，为灰白色固体。LC-MS：280(M+H)+。
步骤B：4-溴-6-氯-2-异丙基-喹啉-3-甲酸甲酯
向搅拌下的6-氯-4-羟基-2-异丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(800mg，2.86mmol)在DCM(15ml)中的溶液在25℃加入POBr3(1.23g，4.3mmol)并将所得到的反应混合物回流6h。将反应混合物用冷水稀释，用DCM萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过急骤柱色谱(用己烷中5％EtOAc在100-200目硅胶柱色谱上洗脱)纯化以给出纯的4-溴-6-氯-2-异丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(500mg，51％)，为灰白色固体。LC-MS：343(M+H)+。
步骤C：6-氯-2-异丙基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-喹啉-3-甲酸甲酯
密封管中将4-溴-6-氯-2-异丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(150mg，0.44mmol)、K2CO3(183mg，1.31mmol)和3-三氟甲氧基苯基硼酸(61mg，0.35mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物用氩吹扫20分钟，之后加入Pd(PPh3)4(51mg，0.04mmol)，再次用氩吹扫10分钟并将反应混合物在90℃在搅拌下加热5h。在冷却之后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯洗涤。将有机相在真空中浓缩并且之后在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相分离并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩以给出粗残留物。将该粗残留物通过急骤柱色谱(100-200目二氧化硅，用己烷中2％EtOAc洗脱)纯化以给出纯的6-氯-2-异丙基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-喹啉-3-甲酸甲酯(65mg，35％)，为浅黄色粘性液体。LC-MS：424(M+H)+。
步骤D：6-氯-2-异丙基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-喹啉-3-甲酸
向搅拌下6-氯-2-异丙基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-喹啉-3-甲酸甲酯(50mg，0.118mmol)在3ml的吡啶中的溶液在氮下在RT加入碘化锂(158mg，1.18mmol)。之后，将反应混合物回流16h。将挥发物在真空下移除以给出粗残留物，将其用水和乙酸乙酯稀释。将有机相丢弃并在冷却下用10％柠檬酸水溶液将水层酸化至pH3。之后将水相用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过制备型TLC(移动相：DCM中5％MeOH)纯化，以给出6-氯-2-异丙基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-喹啉-3-甲酸(25mg，52％)，为灰白色固体。LC-MS：410(M+H)+。
实施例21：6，8-二氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
步骤A：N-(2-苯甲酰基-4，6-二氯-苯基)-丙酰胺酸甲酯
将3-氯-3-氧代丙酸甲酯(317mg，249μl，2.25mmol，当量：1.2)在0℃滴加至(2-氨基-3，5-二氯-苯基)-苯基-甲酮(500mg，1.88mmol，当量：1.00)在DCM(5ml)中的黄色溶液。之后允许黄色溶液缓慢地升温至RT。在反应完成之后，将混合物用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的浅棕色残留物(603mg)在不进一步纯化的情况下在下一个反应步骤中使用。MS(ESI)：366.0(M+H)+。
步骤B：6，8-二氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸甲酯
将来自步骤A的粗N-(2-苯甲酰基-4，6-二氯-苯基)-丙酰胺酸甲酯(600mg，1.64mmol，当量：1.00)悬浮在甲醇(16ml)中并加入甲醇钠在甲醇中的溶液(13.8ml，0.5M，6.88mmol，当量：4.2)。将反应混合物在回流搅拌1h并且之后允许其冷却至RT过夜。将大部分的甲醇在真空中移除并将余下的残留物倒至冰上。将混合物用1N和0.1N HCl酸化至pH6并且浅棕色固体沉淀。将固体过滤出，用水和少量的MeOH洗涤并干燥。将所得到的标题化合物(522mg，浅棕色固体)在不进一步纯化的情况下在下一个反应步骤中使用。MS(ESI)：348.0(M+H)+。
步骤C：2，6，8-三氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯
与实施例11步骤B类似，由6，8-二氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸甲酯和POCl3制备标题化合物。浅棕色固体。MS(ESI)：366.0(M+H)+。
步骤D：6，8-二氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
在密封管中将2，6，8-三氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(115mg，0.314mmol，当量：1.00)和哌啶(150mg，174μl，1.76mmol，当量：5.6)在吡啶(1.5ml)中的溶液在135℃搅拌3h。允许溶液冷却至RT并且加入冷水和冰。淡黄色固体沉淀，将其过滤出，用水洗涤并干燥(42mg，6，8-二氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸甲酯，MS(ESI)：415.3(M+H)+)。将母液蒸发，将水加入至余下的残留物并用0.1N HCl将pH调节至2。将混合物用氯仿萃取并将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并蒸发以产生标题化合物(64mg，黄色固体)。MS(ESI)：401.2(M+H)+。
实施例22：6，8-二氯-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸
与实施例21步骤D类似，由2，6，8-三氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如实施例21步骤C中所述制备)和吡咯烷制备标题化合物。黄色固体。MS(ESI)：387.2(M+H)+。
实施例23：6，8-二氯-2-二甲基氨基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例21步骤D类似，由2，6，8-三氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如实施例21步骤C中所述制备)和二甲胺(H2O中40％)制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：361.1(M+H)+。
实施例24：6，8-二氯-2-二乙基氨基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例21步骤D类似，由2，6，8-三氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如实施例21步骤C中所述制备)和二乙胺制备标题化合物。棕色泡沫。MS(ESI)：389.0(M+H)+。
实施例25：6，7-二氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
步骤A：N-(2-苯甲酰基-4，5-二氯-苯基)-丙酰胺酸甲酯
与实施例21步骤A类似，由(2-氨基-4，5-二氯-苯基)-苯基-甲酮和3-氯-3-氧代丙酸甲酯制备标题化合物。MS(ESI)：366.0(M+H)+。
步骤B：6，7-二氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸甲酯
与实施例21步骤B类似，由N-(2-苯甲酰基-4，5-二氯-苯基)-丙酰胺酸甲酯制备标题化合物。MS(ESI)：348.0(M+H)+。
步骤C：2，6，7-三氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯
与实施例21步骤C类似，由6，7-二氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。MS(ESI)：348.0(M+H)+。
步骤D：6，7-二氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
与实施例21步骤D类似，由2，6，7-三氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯和哌啶制备标题化合物。棕色固体。MS(ESI)：401.1(M+H)+。
实施例26：6，7-二氯-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸
与实施例25步骤D类似，由2，6，7-三氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如实施例25步骤C中所述制备)和吡咯烷制备标题化合物。棕色固体。MS(ESI)：387.1(M+H)+。
实施例27：6-氯-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉
步骤A：6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲腈
将(2-氨基-5-氯苯基)(苯基)甲酮(1g，4.32mmol，当量：1.00)、2-氰基乙酸乙酯(2.44g，2.3ml，21.6mmol，当量：5)和七水合氯化铈(III)(322mg，863μmol，当量：0.2)的混合物在微波中加热至200℃持续30分钟。之后，加入水并将混合物用0.1N HCl酸化至pH2-3。之后将混合物用乙酸乙酯(3x)萃取并将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将余下的残留物用DCM(5ml)和庚烷(2ml)的混合物研磨2h。过滤产生标题化合物(389mg，淡黄色固体)。MS(ESI)：281.1(M+H)+。
步骤B：2，6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲腈
将POCl3(1.64g，1ml，10.7mmol，当量：30.1)加入至6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲腈(100mg，356μmol，当量：1.00)并将混合物回流1h。之后允许反应混合物冷却至RT，倒至冷水上并用DCM(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，DCM/庚烷1∶1)纯化以给出标题化合物，为白色固体(81mg)。MS(ESI)：299.0(M+H)+。
步骤C：6-氯-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲腈
将2，6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲腈(30mg，100μmol，当量：1.00)、吡咯烷(14.3mg，16.6μl，201μmol，当量：2)和三乙胺(30.4mg，41.9μl，301μmol，当量：3)溶解在DMF(0.5ml)中并将反应混合物在微波中加热至120℃持续20分钟。之后，加入水并将混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，DCM/庚烷1∶1)纯化以给出标题化合物，为黄色固体(28mg)。MS(ESI)：334.2(M+H)+。
步骤D：6-氯-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉
将6-氯-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲腈(25mg，74.9μmol，当量：1.00)和叠氮基三甲基锡(30.8mg，150μmol，当量：2)溶解在二甲苯(1ml)中并将反应混合物加热至120℃持续40h。允许混合物冷却至RT并将固体过滤出，用沸腾的甲苯洗涤并悬浮在水中。通过加入0.1N HCl将pH调节至1并将混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发，并将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，DCM/MeOH9∶1)纯化以给出标题化合物，为黄色固体(5.8mg)。MS(ESI)：377.3(M+H)+。
实施例28：6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉
步骤A：6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲腈
与实施例27步骤C类似，由2，6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲腈(如实施例27步骤B中所述制备)和哌啶制备标题化合物。黄色固体。MS(ESI)：348.2(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉
与实施例27步骤D类似，由6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：391.2(M+H)+。
实施例29：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二甲基氨基-喹啉-3-甲酸
步骤A：N-[4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-苯基]-丙酰胺酸乙酯
向4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-苯基胺(如实施例10步骤A中所述制备，4g，15.26mmol)在THF(25ml)中的溶液在0℃在氮下滴加氯羰基-乙酸乙酯，之后滴加三乙胺(3.2ml，22.89mmol)，之后将反应混合物在25℃搅拌4h。将反应混合物用水(50ml)稀释，并且用EtOAc(3x75ml)萃取。将有机相合并并用盐水(40ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥、过滤，并且在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过急骤柱色谱(5-10％EtOAc/己烷)纯化以给出N-[4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-苯基]-丙酰胺酸乙酯(3.6g，62.71％)，为灰白色固体。LC-MS(ESI)：376(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯
向氢化钠(60％；32mg，0.8mmol)在DMSO(3ml)中的悬浮液在氮下在25℃加入N-[4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-苯基]-丙酰胺酸乙酯(200mg，0.532mmol)在DMSO(2ml)中的溶液，并且将反应混合物在80℃搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯(15ml)稀释，并且将有机层用盐水(3x10ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥、过滤并且在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过急骤柱色谱(己烷中20％EtOAc)纯化以给出6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯(63mg，32％)，为灰白色固体。LC-MS(ESI)：376(M+H)+。
步骤C：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸乙酯
向6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯(200mg，0.532mmol)在DMF(3ml)中的溶液在0℃逐份加入氢化钠(60％；32mg，0.8mmol)，并且将所得到的反应混合物在25℃搅拌1.5h。之后，将其冷却至0℃，并且滴加N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(285mg，0.8mmol)在DMF(2ml)中的溶液。将所得到的反应混合物在25℃搅拌3h并且之后用饱和氯化铵水溶液(30ml)猝灭，并且之后用EtOAc(3x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3x10ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥、过滤，并且在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过急骤柱色谱(己烷中2％EtOAc)纯化以给出6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(87.5mg，32％)，为灰白色固体。LC-MS(ESI)：508(M+H)+。
步骤D：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二甲基氨基-喹啉-3-甲酸乙酯
向6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(100mg，0.2mmol)在THF(2ml)中的溶液在25℃加入碳酸钾(109mg，0.79mmol)和二甲胺(THF中2M溶液；0.5ml，0.98mmol)并且将所得到的反应混合物在70℃搅拌3h。将混合物用水(5ml)稀释，并且用EtOAc(3x15ml)萃取并将有机相合并和用盐水(15ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。将粗残留物通过柱色谱(3％EtOAc/己烷)纯化以给出6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二甲基氨基-喹啉-3-甲酸乙酯(55mg，69％)，为浅黄色固体。LC-MS(ESI)：403(M+H)+。
步骤E：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二甲基氨基-喹啉-3-甲酸
与实施例12步骤B类似，由6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二甲基氨基-喹啉-3-甲酸乙酯和1N NaOH在乙醇中的混合物制备标题化合物。浅黄色固体。LC-MS(ESI)：375(M+H)+。
实施例30：6-氯-2-羟甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
向7-氯-9-苯基呋喃并[3，4-b]喹啉-1，3-二酮(如实施例9步骤A中所述制备，250mg，0.81mmol)在THF中的溶液在15℃加入NaBH4(30.5mg，0.81mmol)，之后滴加AcOH(92.4μl，1.61mmol)并且在室温继续搅拌4小时。将反应混合物溶解在水中并将pH调节至约2并用乙酸乙酯萃取。将有机相合并并用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗残留物通过急骤柱色谱纯化，并且之后用***进一步研磨以给出所需的产物，为灰白色固体(25mg，10％)。MS(ESI)：314(M+H)+。
实施例31：6-氯-2-异丙基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸
步骤A：4，6-二氯-2-异丙基-喹啉-3-甲酸甲酯
将6-氯-4-羟基-2-异丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(如实施例20步骤A中所述制备，2g，7.15mmol)和亚磷酰氯(phosphorous oxychloride)(10ml)的混合物在氮下回流1h。在将反应混合物冷却至室温之后，将混合物倒至冰冷的水上并将水相的pH用氨水溶液调节至7。将水相用乙酸乙酯萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过急骤柱色谱(100-200目二氧化硅，用己烷中5-10％EtOAc洗脱)纯化，以给出纯的4，6-二氯-2-异丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(1.3g，61％)，为浅黄色固体。LC-MS：298(M+H)+。
步骤B：6-氯-2-异丙基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸甲酯
与实施例20步骤C类似，由4，6-二氯-2-异丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(200mg，0.67mmol)和3-异丙基苯基硼酸(99mg，0.6mmol)制备标题化合物。灰白色粘性液体(90mg，35％)。LC-MS：382(M+H)+。
步骤C：6-氯-2-异丙基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸
与实施例20步骤D类似，由在吡啶中的6-氯-2-异丙基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸甲酯(50mg，0.13mmol)和碘化锂制备标题化合物。灰白色固体(18mg，37％)。LC-MS：366(M-H)-。
实施例32：6-氯-4-(3-乙氧基-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-4-(3-乙氧基-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸甲酯
与实施例20步骤C类似，由4，6-二氯-2-异丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(如实施例31步骤A中所述制备，200mg，0.67mmol)和3-乙氧基苯基硼酸(72mg，0.54mmol)制备标题化合物。粘性液体(105mg，41％)。LC-MS：384(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(3-乙氧基-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸
与实施例6步骤B类似，由6-氯-4-(3-乙氧基-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸甲基(80mg，0.21mmol)和1N NaOH在乙醇中的混合物制备标题化合物。灰白色固体(16mg，21％)。LC-MS：368(M-H)-。
实施例33：6-氯-2-异丙基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-2-异丙基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸甲酯
与实施例20步骤C类似，由4，6-二氯-2-异丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(如实施例31步骤A中所述制备，100mg，0.34mmol)和3-三氟甲基苯基硼酸(52mg，0.27mmol)制备标题化合物。粘性液体(60mg，44％)。LC-MS：408(M+H)+。
步骤B：6-氯-2-异丙基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-3-甲酸
与实施例20步骤D类似，由在吡啶中的6-氯-2-异丙基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-3-甲酸甲酯(50mg，0.12mmol)和碘化锂制备标题化合物。灰白色固体(19mg，39.35％)。LC-MS：392(M-H)-。
实施例34：6-氯-4-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸
步骤A：5，5，5-三氟-3-氧代-戊酸甲酯
向搅拌下的2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(200mg，1.41mmol)、吡啶(0.125ml，1.55mmol)和DMAP(344mg，2.81mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液在0℃加入3，3，3-三氟-丙酰氯(0.16ml，1.55mmol)。将所得到的反应混合物在氮下在0℃搅拌1h并且之后允许其升温至室温并搅拌2h。将挥发物在减压下移除，并且将粗残留物用二***稀释并用1N HCl洗涤。将有机层干燥并浓缩以得到中间体，将其用10ml的甲醇稀释并回流5h。将挥发物在减压下移除以给出粗5，5，5-三氟-3-氧代-戊酸甲酯(120mg，46％)，为棕色液体，其在不进一步纯化的情况下在下面的步骤中使用。FIA-MS：183(M-H)-。
步骤B：6-氯-4-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸甲酯
向(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮(120mg，0.52mmol)和5，5，5-三氟-3-氧代-戊酸甲酯(124mg，0.67mmol)在5ml乙醇中的溶液在室温加入三氟甲磺酸镱(32mg，0.05mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h，由此形成白色沉淀。将沉淀固体过滤并用乙醇洗涤以给出6-氯-4-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸甲酯(70mg，36％)，为灰白色固体。LC-MS：380(M+H)+。
步骤C：6-氯-4-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸
与实施例20步骤D类似，由在吡啶中的6-氯-4-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸甲酯(60mg，0.16mmol)和碘化锂(212mg，1.58mmol)制备标题化合物。灰白色固体(9.5mg，16％)。LC-MS：364(M-H)-。
实施例35：6-氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸甲酯
与实施例20步骤C类似，由4-溴-6-氯-2-异丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(如实施例20步骤B中所述制备，150mg，0.44mmol)和3-氯-4-氟苯基硼酸(62mg，0.35mmol)制备标题化合物，为灰白色固体(70mg，41％)。LC-MS：392(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸
与实施例20步骤D类似，由在吡啶中的6-氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(60mg，0.15mmol)和碘化锂制备标题化合物。灰白色固体(43mg，74％)。LC-MS：376(M-H)-。
实施例36：6-氯-2-环戊基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-2-环戊基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯
向搅拌下的2，6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(如实施例11步骤B中所述制备，100mg，0.29mmol)在2ml THF中的溶液在25℃在氮下滴加环戊基溴化镁(二***中2M溶液)(0.72ml，1.44mmol)。将所得到的反应混合物在50℃在微波中搅拌40分钟。之后将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过急骤柱色谱(己烷中2％乙酸乙酯)纯化以给出6-氯-2-环戊基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(16.5mg，15％)，为浅黄色粘性固体。LC-MS：380(M+H)+。
步骤B：6-氯-2-环戊基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例20步骤D类似，由在吡啶中的6-氯-2-环戊基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(35mg，0.09mmol)和碘化锂制备标题化合物。灰白色固体(15mg，46％)。LC-MS：350(M-H)-。
实施例37：6-氯-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸乙酯
向密封管中搅拌下的2，6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(如实施例11步骤B中所述制备，200mg，0.58mmol)在DMSO(2ml)中的溶液加入吡咯烷(0.073ml，0.89mmol)、K2CO3(153mg，1.11mmol)并将混合物在90℃搅拌3h。在冷却之后，将粗混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相合并并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过急骤柱色谱(100-200目二氧化硅，用己烷中10％乙酸乙酯洗脱)纯化以获得6-氯-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸乙酯(150mg，68％)，为浅黄色固体。LC-MS：381(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸
与实施例20步骤D类似，由在吡啶中的6-氯-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸乙酯(100mg，0.26mmol)和LiI(351.4mg，2.63mmol)制备标题化合物。浅黄色固体(74mg，80％)。LC-MS：351(M-H)-。
实施例38：6-氯-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯
向微波容器中吡咯烷-2-酮(0.054ml，0.69mmol)在THF中的溶液在氮下在25℃逐份加入NaH(28mg，0.69mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，之后在25℃加入2，6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(如实施例11步骤B中所述制备，200mg，0.58mmol)在2ml THF中的溶液。之后，将所得到的反应混合物在60℃在微波中搅拌1h。在冷却之后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过急骤柱色谱(用己烷中20％乙酸乙酯洗脱)纯化，以获得6-氯-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(15mg，7％)，为灰白色固体。LC-MS：395(M+H)+。
步骤B：6-氯-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例20步骤D类似，由在吡啶中的6-氯-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(50mg，0.13mmol)和LiI制备标题化合物。黄色固体(11mg，24％)。LC-MS：367(M+H)+。
实施例39：6-氯-2-异丙基-4-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-3-甲酸
步骤A：4-氯-2-(2-甲氧基-苯基乙炔基)-苯基胺
与实施例10步骤A类似，由4-氯-2-碘-苯基胺(1g，3.95mmol)和1-乙炔基-2-甲氧基-苯(625mg，4.73mmol)制备标题化合物。灰白色固体(635mg，62％产率)。LC-MS(ESI)：258(M+H)+。
步骤B：6-氯-2-异丙基-4-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-3-甲酸乙酯
与实施例10步骤B类似，由在无水EtOH(8ml)中的4-氯-2-(2-甲氧基-苯基乙炔基)-苯基胺(200mg，0.78mmol)和4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(0.2ml，1.16mmol)制备标题化合物。浅绿色液体。(100mg，32％产率)。LC-MS(ESI)：398(M+H)+。
步骤C：6-氯-2-异丙基-4-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-3-甲酸
与实施例20步骤D类似，由在吡啶中的6-氯-2-异丙基-4-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-3-甲酸乙酯(80mg，0.2mmol)和碘化锂(134.5mg，1.01mmol)制备标题化合物。灰白色固体(24mg，32％)。LC-MS(ESI)：368(M-H)-。
实施例40：6-氯-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
步骤A：N-(2-苯甲酰基-4-氯-6-甲基-苯基)-丙酰胺酸甲酯
与实施例21步骤A类似，由(2-氨基-5-氯-3-甲基-苯基)-苯基-甲酮和3-氯-3-氧代丙酸甲酯制备标题化合物。棕色油状物。MS(ESI)：346.1(M+H)+。
步骤B：6-氯-8-甲基-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸甲酯
与实施例21步骤B类似，由N-(2-苯甲酰基-4-氯-6-甲基-苯基)-丙酰胺酸甲酯制备标题化合物。浅棕色固体。MS(ESI)：328.2(M+H)+。
步骤C：2，6-二氯-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯
与实施例21步骤C类似，由6-氯-8-甲基-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：346.0(M+H)+。
步骤D：6-氯-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
与实施例21步骤D类似，由2，6-二氯-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯和哌啶制备标题化合物。棕色固体。MS(ESI)：381.2(M+H)+。
实施例41：6-氯-8-甲基-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸
与实施例40步骤D类似，由2，6-二氯-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如实施例40步骤C中所述制备)和吡咯烷制备标题化合物。棕色泡沫。MS(ESI)：367.0(M+H)+。
实施例42：6-氯-2-(异丙基-甲基-氨基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-2-(异丙基-甲基-氨基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸叔丁酯
与实施例92步骤A类似，由6-氯-4-苯基-2-(三氟甲磺酰基氧基)喹啉-3-甲酸叔丁酯(类似于实施例91步骤A至C制备，100mg，0.21mmol)和N-甲基丙-2-胺(0.213ml，2.05mmol)制备标题化合物。浅黄色固体(75mg，89％)。MS(ESI)：411(M+H)+。
步骤B：6-氯-2-(异丙基-甲基-氨基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸
将6-氯-2-(异丙基(甲基)氨基)-4-苯基喹啉-3-甲酸叔丁酯(75mg，183μmol)在DCM(1ml)和TFA(1ml)中的溶液在室温搅拌2h，之后在40℃进一步搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩并将粗残留物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤。将乙酸乙酯层用0.1N NaOH溶液(2x)洗涤并且之后将水层用1N HCl成为酸性(pH3-4)并且之后用乙酸乙酯进一步萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩以给出所需的产物，为淡黄色固体(48mg，74％)。MS(ESI)：355(M+H)+。
实施例43：8-乙基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
步骤A：(2-氨基-3-乙基-苯基)-苯基-甲酮
向三氯化硼(9.9ml，9.9mmol，当量：1.2)在1，1，2，2-四氯乙烷(20.0ml)中的溶液在0℃滴加2-乙基苯胺(1g，1.02ml，8.25mmol，当量：1.00)并且将所得到的混合物在RT搅拌30分钟。之后，相继加入苯甲腈(1.7g，1.7ml，16.5mmol，当量：2)和氯化铝(1.21g，9.08mmol，当量：1.1)并且将反应混合物加热至回流44h。之后，在0℃加入2N HCl(20ml)并将混合物加热至80℃持续30分钟。加入另外的水并将混合物用DCM(3x)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，DCM/庚烷1∶1)纯化以给出标题化合物，为黄色油状物(930mg，含有20％2-乙基苯胺)。MS(ESI)：226.2(M+H)+。
步骤B：N-(2-苯甲酰基-6-乙基-苯基)-丙酰胺酸甲酯
与实施例21步骤A类似，由(2-氨基-3-乙基-苯基)-苯基-甲酮和3-氯-3-氧代丙酸甲酯制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：326.2(M+H)+。
步骤C：8-乙基-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸甲酯
与实施例21步骤B类似，由N-(2-苯甲酰基-6-乙基-苯基)-丙酰胺酸甲酯制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：306.2(M+H)+。
步骤D：2-氯-8-乙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯
与实施例21步骤C类似，由8-乙基-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。浅黄色油状物。MS(ESI)：326.1(M+H)+。
步骤E：8-乙基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
与实施例21步骤D类似，由2-氯-8-乙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯和哌啶制备标题化合物。黄色油状物。MS(ESI)：361.2(M+H)+。
实施例44：6-氯-2-二乙基氨基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例40步骤D类似，由2，6-二氯-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如实施例40步骤C中所述制备)和二乙胺制备标题化合物。棕色固体。MS(ESI)：369.1(M+H)+。
实施例45：6，8-二氯-2-(异丙基-甲基-氨基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例21步骤D类似，由2，6，8-三氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如实施例21步骤C中所述制备)和异丙基-甲基-胺制备标题化合物。浅棕色泡沫。MS(ESI)：389.2(M+H)+。
实施例46：6-氯-2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-4-苯基-喹啉-3-甲酸叔丁酯
与实施例92步骤A类似，由6-氯-4-苯基-2-(三氟甲磺酰基氧基)喹啉-3-甲酸叔丁酯(类似于实施例91步骤A至C制备，100mg，0.21mmol)和2-(甲基氨基)乙醇(0.164ml，2.05mmol)制备标题化合物。浅黄色固体(65mg，77％)。MS(ESI)：413(M+H)+。
步骤B：6-氯-2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例42步骤B类似，由6-氯-2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-4-苯基-喹啉-3-甲酸叔丁酯和TFA制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：355(M-H)-。
实施例47：8-乙基-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸
与实施例43步骤E类似，由2-氯-8-乙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如实施例43步骤D中所述制备)吡咯烷制备标题化合物。黄色固体。MS(ESI)：347.2(M+H)+。
实施例48：2-二甲基氨基-8-乙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例43步骤E类似，由2-氯-8-乙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如实施例43步骤D中所述制备)和二甲胺(水中40％)制备标题化合物。黄色固体。MS(ESI)：321.2(M+H)+。
实施例49：6-氯-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-4-苯基-喹啉-3-甲酸叔丁酯
与实施例92步骤A类似，由6-氯-4-苯基-2-(三氟甲磺酰基氧基)喹啉-3-甲酸叔丁酯(类似于实施例91步骤A至C制备，100mg，0.21mmol)和2-甲氧基-N-甲基乙胺(183mg，2.05mmol)制备标题化合物。浅黄色固体(75mg，86％)。MS(ESI)：427(M+H)+。
步骤B：6-氯-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例42步骤B类似，由6-氯-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-4-苯基-喹啉-3-甲酸叔丁酯和TFA制备标题化合物。浅黄色泡沫。MS(ESI)：369(M-H)-。
实施例50：6，8-二氯-2-(乙基-甲基-氨基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例21步骤D类似，由2，6，8-三氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如实施例21步骤C中所述制备)和乙基-甲基-胺制备标题化合物。棕色泡沫。MS(ESI)：375.1(M+H)+。
实施例51：6，8-二氯-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例21步骤D类似，由2，6，8-三氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如实施例21步骤C中所述制备)和2-甲基吡咯烷制备标题化合物。棕色泡沫。MS(ESI)：401.2(M+H)+。
实施例52：6-氯-2-二乙基氨基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-2-二乙基氨基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯
与实施例37步骤A类似，由2，6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(如实施例11步骤B中所述制备，100mg，0.29mmol)和二乙基-胺(0.06ml，0.58mmol)制备标题化合物。粘性液体(70mg，63％)。LC-MS：383(M+H)+。
步骤B：6-氯-2-二乙基氨基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例20步骤D类似，由在吡啶中的6-氯-2-二乙基氨基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(50mg，0.13mmol)和LiI制备标题化合物。浅黄色固体(30mg，65％)。LC-MS：355(M+H)+。
实施例53：6-氯-4-苯基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-4-苯基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸乙酯
与实施例37步骤A类似，由2，6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(如实施例11步骤B中所述制备，100mg，0.29mmol)和1，1，1-三氟-丙-2-醇(40mg，0.35mmol)制备标题化合物。浅黄色固体(76mg，62％)。LC-MS：424(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-苯基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸
与实施例20步骤D类似，由在吡啶中的6-氯-4-苯基-2-(2，2，2-三氟-l-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸乙酯(100mg，0.26mmol)和LiI制备标题化合物。灰白色固体(55mg，53％)。LC-MS：396(M+H)+。
实施例54：6-乙基-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
步骤A：(2-氨基-5-溴-3-甲基-苯基)-苯基-甲酮
与实施例43步骤A类似，由4-溴-2-甲基苯胺和苯甲腈制备标题化合物。黄色油状物。MS(ESI)：392.0(M+H)+。
步骤B：N-(2-苯甲酰基-4-溴-6-甲基-苯基)-丙酰胺酸甲酯
与实施例21步骤A类似，由(2-氨基-5-溴-3-甲基-苯基)-苯基-甲酮和3-氯-3-氧代丙酸甲酯制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：392.1(M+H)+。
步骤C：6-溴-8-甲基-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸甲酯
与实施例21步骤B类似，由N-(2-苯甲酰基-4-溴-6-甲基-苯基)-丙酰胺酸甲酯制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：374.2(M+H)+。
步骤D：6-乙基-8-甲基-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸甲酯
将6-溴-8-甲基-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸甲酯(25mg，67.2μmol，当量：1.00)、三乙基甲硼烷(134μl，134μmol，当量：2)，碳酸钾(18.6mg，134μmol，当量：2)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(5.49mg，6.72μmol，当量：0.1)在DMF中的混合物在密封管中加热至65℃持续16h。之后，加入水并将反应混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，DCM/EtOAc4∶1)纯化以给出标题化合物，为浅棕色固体(15mg)。MS(ESI)：322.2(M+H)+。
步骤E：2-氯-6-乙基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯
与实施例21步骤C类似，由6-乙基-8-甲基-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：340.1(M+H)+。步骤F：6-乙基-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
与实施例21步骤D类似，由2-氯-6-乙基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯和哌啶制备标题化合物。浅棕色固体。MS(ESI)：375.4(M+H)+。
实施例55：6-氯-2-(乙基-甲基-氨基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例40步骤D类似，由2，6-二氯-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如实施例40步骤C中所述制备)和乙基-甲基-胺制备标题化合物。黄色泡沫。MS(ESI)：355.1(M+H)+。
实施例56：6-氯-8-甲基-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例40步骤D类似，由2，6-二氯-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如实施例40步骤C中所述制备)和2-甲基吡咯烷制备标题化合物。黄色泡沫。MS(ESI)：381.2(M+H)+。
实施例57：6，8-二氯-2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例21步骤D类似，由2，6，8-三氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如实施例21步骤C中所述制备)和4，4-二氟-哌啶制备标题化合物。黄色泡沫。MS(ESI)：437.1(M+H)+。
实施例58：6-氯-2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例40步骤D类似，由2，6-二氯-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如实施例40步骤C中所述制备)和4，4-二氟-哌啶制备标题化合物。浅黄色泡沫。MS(ESI)：417.2(M+H)+。
实施例59：[6-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-二乙基-胺
步骤A：6-氯-2-二乙基氨基-4-苯基-喹啉-3-甲腈
与实施例27步骤C类似，由2，6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲腈(如实施例27步骤B中所述制备)和二乙胺制备标题化合物。黄色固体。MS(ESI)：336.2(M+H)+。
步骤B：[6-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-二乙基-胺
与实施例27步骤D类似，由6-氯-2-二乙基氨基-4-苯基-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：379.2(M+H)+。
实施例60：6-氰基-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氰基-8-甲基-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸甲酯
将6-溴-8-甲基-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸甲酯(如实施例54步骤C中所述制备)(140mg，376μmol，当量：1.00)和氰化铜(I)(121mg，41.5μl，1.35mmol，当量：3.6)在DMF(2.8ml)中的悬浮液加热至130℃持续2d。之后，加入水并将混合物用DCM(3x)萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发以给出标题化合物，为灰白色固体(120mg)。MS(ESI)：317.2(M-H)-
步骤B：2-氯-6-氰基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯
与实施例21步骤C类似，由6-氰基-8-甲基-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。黄色固体。MS(ESI)：338.9(M+H)+。
步骤C：6-氰基-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
与实施例21步骤D类似，由2-氯-6-氰基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯和哌啶制备标题化合物。黄色固体。MS(ESI)：372.2(M+H)+。
实施例61：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二甲基氨基-8-氟-喹啉-3-甲酸
步骤A：4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-氟-苯基胺
与实施例10步骤A类似，由4-氯-2-氟-6-碘苯胺(500mg，1.84mmol)和1-氯-2-乙炔基-苯(302mg，2.21mmol)制备标题化合物。棕色固体(1.05g，68％)。Rf0.3(1∶9乙酸乙酯∶庚烷)，在UV光下为亮蓝色点。
步骤B：N-[4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-氟-苯基]-丙酰胺酸乙酯
与实施例29步骤A类似，由4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-氟-苯基胺(570mg，2.03mmol)和氯羰基-乙酸乙酯(460mg，3.05mmol)制备标题化合物。白色固体(440mg，55％)MS(ESI)：394(M+H)+。
步骤C：6-氯-4-(2-氯-苄基)-8-氟-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯
与实施例29步骤B类似，由在DMSO中的N-[4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-氟-苯基]-丙酰胺酸乙酯(217mg，0.55mmol)和NaHH(33mg，0.83mmol)制备标题化合物。灰白色固体(120mg，55％)。MS(ESI)：394(M+H)+。
步骤D：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二甲基氨基-8-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯和6-氯-4-(2-氯-苄基)-2，8-双-二甲基氨基-喹啉-3-甲酸乙酯
类似于实施例29步骤D，从6-氯-4-(2-氯-苄基)-8-氟-2-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(类似于实施例29步骤C，由6-氯-4-(2-氯-苄基)-8-氟-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯和N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)制备)的粗混合物和二甲胺制备标题化合物，以给出产物的混合物，将其通过急骤柱色谱分离：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二甲基氨基-8-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(灰白色固体。MS(ESI)：421(M+H)+)和6-氯-4-(2-氯-苄基)-2，8-双-二甲基氨基-喹啉-3-甲酸乙酯(灰白色固体。MS(ESI)：446(M+H)+)。
步骤E：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二甲基氨基-8-氟-喹啉-3-甲酸
与实施例12步骤B类似，由6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二甲基氨基-8-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯和1N NaOH在乙醇中的混合物制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：393(M+H)+。
实施例62：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2，8-双-二甲基氨基-喹啉-3-甲酸
与实施例12步骤B类似，由6-氯-4-(2-氯-苄基)-2，8-双-二甲基氨基-喹啉-3-甲酸乙酯(如实施例61步骤D中所述制备)和1N NaOH在乙醇中的混合物制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：418(M+H)+。
实施例63：6-氯-4-(2-氯-苄基)-8-氟-2-甲基氨基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-4-(2-氯-苄基)-8-氟-2-甲基氨基-喹啉-3-甲酸乙酯
与实施例61步骤D类似，由6-氯-4-(2-氯-苄基)-8-氟-2-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸乙酯和N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)的粗混合物和甲胺制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：407(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(2-氯-苄基)-8-氟-2-甲基氨基-喹啉-3-甲酸
与实施例12步骤B类似，由6-氯-4-(2-氯-苄基)-8-氟-2-甲基氨基-喹啉-3-甲酸乙酯和中1N NaOH在乙醇的混合物制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：379(M+H)+。
实施例64：6-乙基-8-甲基-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例54步骤F类似，由2-氯-6-乙基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如实施例54步骤E中所述制备)和2-甲基吡咯烷制备标题化合物。浅棕色固体。MS(ESI)：375.3(M+H)+。
实施例65：6-乙基-2-(乙基-甲基-氨基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例54步骤F类似，由2-氯-6-乙基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如实施例54步骤E中所述制备)和乙基-甲基-胺制备标题化合物。浅棕色固体。MS(ESI)：349.3(M+H)+。
实施例66：6-氰基-2-(乙基-甲基-氨基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
与实施例60步骤C类似，由2-氯-6-氰基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如实施例60步骤B中所述制备)和乙基-甲基-胺制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：346.2(M+H)+。
实施例67：[6-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-乙基-甲基-胺
步骤A：6-氯-2-(乙基-甲基-氨基)-4-苯基-喹啉-3-甲腈
与实施例27步骤C类似，由2，6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲腈(如实施例27步骤B中所述制备)和乙基-甲基-胺制备标题化合物。黄色固体。MS(ESI)：322.2(M+H)+。
步骤B：[6-氯-4-苯基-341H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-乙基-甲基-胺
与实施例27步骤D类似，由6-氯-2-(乙基-甲基-氨基)-4-苯基-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。黄色固体。MS(ESI)：365.1(M+H)+。
实施例68：[6-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-异丙基-甲基-胺
步骤A：6-氯-2-(异丙基-甲基-氨基)-4-苯基-喹啉-3-甲腈
与实施例27步骤C类似，由2，6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲腈(如实施例27步骤B中所述制备)和异丙基-甲基-胺制备标题化合物。黄色固体。MS(ESI)：336.2(M+H)+。
步骤B：[6-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-异丙基-甲基-胺
与实施例27步骤D类似，由6-氯-2-(异丙基-甲基-氨基)-4-苯基-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。黄色固体。MS(ESI)：379.2(M+H)+。
实施例69：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸乙酯
与实施例10步骤B类似，由4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-苯基胺(如实施例10步骤A中所述制备，300mg，1.14mmol)、5，5，5-三氟-3-氧代-戊酸甲酯(如实施例34步骤A中所述制备，421.4mg，2.29mmol)和p-TsOH.H2O(326.54mg，1.72mmol)制备标题化合物。黄色固体(90mg，18％产率)。LC-MS：442(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸
与实施例20步骤D类似，由在吡啶中的6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸乙酯(70mg，0.16mmol)和LiI(212mg，1.58mmol)制备标题化合物。灰白色固体(15mg，23％)。LC-MS：412(M-H)-。
实施例70：6-氯-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉
步骤A：6-氯-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲腈
与实施例27步骤C类似，由2，6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲腈(如实施例27步骤B中所述制备)和2-甲基吡咯烷制备标题化合物。黄色固体。MS(ESI)：348-2(M+H)+。
步骤B：6-氯-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉
与实施例27步骤D类似，由6-氯-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。黄色固体。MS(ESI)：391.2(M+H)+。
实施例71：6-氯-2-异丙基-4-(2-三氟甲氧基-苄基)-喹啉-3-甲酸
步骤A：4-氯-2-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基胺
向搅拌下的4-氯-2-碘-苯基胺(5g，19.73mmol)在THF(40ml)中的溶液在25℃加入三乙胺(6.836ml，49.32mmol)，以及乙炔基-三甲基-硅烷(5.576ml，39.45mmol)。将混合物用氩吹扫10分钟，之后在25℃加入PdCl2(PPh3)2(0.692g，0.99mmol)和CuI(113mg，0.59mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h并且随后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过急骤柱色谱(己烷中2-5％乙酸乙酯)纯化以给出4-氯-2-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基胺(3.6g，82％)，为棕色固体。GC-MS：223(M)。
步骤B：4-氯-2-(2-三氟甲氧基-苯基乙炔基)-苯基胺
向4-氯-2-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基胺(300mg，1.34mmol)在THF(10ml)中的溶液加入三乙胺(0.6ml，4.02mmol)和1-溴-2-三氟甲氧基-苯(0.3ml，2.01mmol)。将混合物用氩吹扫10分钟并且之后加入PdCl2(PPh3)2(47mg，0.07mmol)，之后加入CuI(7.7mg，0.04mmol)。之后将反应混合物加热至70℃。加入TBAF(THF中1M溶液)(1.54ml，1.54mmol)并将反应混合物在70℃搅拌1h。在冷却之后，将混合物通过硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液在真空中浓缩并将残留物通过急骤柱色谱(己烷中2-3％乙酸乙酯)纯化以获得4-氯-2-(2-三氟甲氧基-苯基乙炔基)-苯基胺(210mg，50％产率)，为棕色固体。GC-MS：311(M)。
步骤C：6-氯-2-异丙基-4-(2-三氟甲氧基-苄基)-喹啉-3-甲酸乙酯
与实施例10步骤B类似，由4-氯-2-(2-三氟甲氧基-苯基乙炔基)-苯基胺(240mg，0.77mmol)和甲基-3-氧代-戊酸乙酯(0.186ml，1.15mmol)制备标题化合物。灰白色固体(80mg，23％产率)。LC-MS(ESI)：452(M+H)+。
步骤D：6-氯-2-异丙基-4-(2-三氟甲氧基-苄基)-喹啉-3-甲酸
与实施例20步骤D类似，由6-氯-2-异丙基-4-(2-三氟甲氧基-苄基)-喹啉-3-甲酸乙酯(70mg，0.16mmol)和碘化锂制备标题化合物。灰白色固体(18mg，27％)。LC-MS(ESI)：422(M-H)-。
实施例72：6，8-二氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6，8-二氯-4-羟基-2-异丙基-喹啉-3-甲酸甲酯
向搅拌下的4-甲基-3-氧代戊酸甲酯(6.21g，6.13ml，40.9mmol，当量：10)在DMA(6ml)中的溶液，在0℃将氢化钠(矿物油中55％，223mg，5.12mmol，当量：1.25)分两个部分加入。在RT30分钟之后，加入6，8-二氯-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(1g，4.09mmol，当量：1.00)在DMA(6ml)中的溶液。将所得到的混合物在120℃搅拌1h。将溶液冷却至RT，用水稀释并用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，庚烷/EtOAc90：10-80：20)纯化以给出标题化合物，为灰白色胶(686mg)。MS(ESI)：313.9(M+H)+。
步骤B：6，8-二氯-2-异丙基-4-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸甲酯
将氢化钠(矿物油中55％，130mg，2.98mmol，当量：1.3)在RT加入至6，8-二氯-4-羟基-2-异丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(720mg，2.29mmol，当量：1.00)在DMF(7ml)中的溶液。将混合物搅拌30分钟，之后加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺酰)甲磺酰胺(1.06g，2.98mmol，当量：1.3)在DMF(4ml)中的溶液。在4h之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机层用水(3x)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，庚烷/EtOAc98：2)纯化以给出标题化合物，为无色油状物(1019mg)。MS(ESI)：446.0(M+H)+。
步骤C：6，8-二氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸甲酯
将6，8-二氯-2-异丙基-4-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸甲酯(85.0mg，0.181mmol，当量：1.00)、3-氯-4-氟苯基硼酸(34.7mg，0.199mmol，当量：1.1)、磷酸三钾(57.7mg，0.272mmol，当量：1.5)和四(三苯基膦)钯(0)(6.27mg，0.00543mmol，当量：0.0300)在二噁烷(2.5ml)中的悬浮液加热至100℃持续4h。将悬浮液冷却至RT过夜，之后用饱和NH4Cl溶液稀释并用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机层用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，庚烷/EtOAc99：1)纯化以给出标题化合物，为白色固体(46mg)。MS(ESI)：426.0(M+H)+。
步骤D：6，8-二氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸
将6，8-二氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(42.0mg，0.0984mmol，当量：1.00)和碘化锂(132mg，0.984mmol，当量：10.0)在吡啶(1.5ml)中的溶液加热至135℃过夜。之后将吡啶在真空中移除并将余下的将残留物用水稀释。通过加入0.1NNaOH将pH调节至12并将混合物用二***/庚烷(60：40)(3x)萃取。将水层用0.1N HCl酸化至pH3并用CHCl3(3x)萃取。将合并的CHCl3层用Na2SO4干燥并蒸发以产生标题化合物，为白色泡沫(35mg)。MS(ESI)：412.1(M+H)+。
实施例73：6，8-二氯-4-(3-乙氧基-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6，8-二氯-4-(3-乙氧基-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸甲酯
与实施例72步骤C类似，由6，8-二氯-2-异丙基-4-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸甲酯(如实施例72步骤B中所述制备)和3-乙氧基苯基硼酸制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：418.2(M+H)+。
步骤B：6，8-二氯-4-(3-乙氧基-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸
与实施例72步骤D类似，由6，8-二氯-4-(3-乙氧基-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。浅黄色泡沫。MS(ESI)：404.1(M+H)+。
实施例74：6，8-二氯-2-异丙基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸
步骤A：6，8-二氯-2-异丙基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸甲酯
与实施例72步骤C类似，由6，8-二氯-2-异丙基-4-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸甲酯(如实施例72步骤B中所述制备)和3-异丙基苯基硼酸制备标题化合物。无色半固体。MS(ESI)：416.1(M+H)+。
步骤B：6，8-二氯-2-异丙基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸
与实施例72步骤D类似，由6，8-二氯-2-异丙基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。白色泡沫。MS(ESI)：402.1(M+H)+。
实施例75：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-(乙基-甲基-氨基)-8-氟-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-4-(2-氯-苄基)-8-氟-2-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸乙酯
将氢化钠(矿物油中55％，21.6mg，0.496mmol，当量：1.2)在RT加入至6-氯-4-(2-氯-苄基)-8-氟-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯(如实施例61步骤C中所述制备)(163mg，0.413mmol，当量：1.00)在DMF(2ml)中的溶液。将混合物搅拌20分钟，之后加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺酰基)甲磺酰胺(177mg，0.496mmol，当量：1.2)在DMF(2ml)中的溶液并将混合物搅拌1.5h。之后，加入水并将混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机层用水(3x)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。粗标题化合物在下一个反应步骤中在不进一步纯化的情况下使用(248mg，黄色胶)。MS(ESI)：526.0(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-(乙基-甲基-氨基)-8-氟-喹啉-3-甲酸乙酯
将6-氯-4-(2-氯-苄基)-8-氟-2-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(108mg，0.205mmol，当量：1.00)和乙基-甲基-胺(12.7mg，18.5μl，0.215mmol，当量：1.05)在DMSO(1.5ml)中的溶液加热至40℃持续65h。加入另外的乙基-甲基-胺(60.6mg，88.1μl，1.02mmol，当量：5)并将溶液加热至80℃持续1.5h。将溶液冷却至RT，用水稀释并用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机层用水(3x)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，庚烷/EtOAc96.5：3.5)纯化以给出标题化合物，为黄色固体(48mg)。MS(ESI)：435.2(M+H)+。
步骤C：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-(乙基-甲基-氨基)-8-氟-喹啉-3-甲酸
与实施例72步骤D类似，由6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-(乙基-甲基-氨基)-8-氟-喹啉-3-甲酸乙酯制备标题化合物。黄色泡沫。MS(ESI)：407.2(M+H)+。
实施例76：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-8-甲基-喹啉-3-甲酸
步骤A：4-氯-2-碘-6-甲基-苯基胺
向4-氯-2-甲基-苯基胺(1g，7.06mmol)在乙酸(20ml)中的溶液在25℃在氮下逐份加入N-碘琥珀酰亚胺(2.38g，10.59mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h。将挥发物在真空中移除并将所得到的粗残留物用EtOAc(40ml)稀释。将有机层用1N NaOH水溶液(2x15ml)洗涤，之后用Na252O3水溶液(2x15ml)和用盐水(20ml)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥、过滤，并且在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过急骤柱色谱(己烷中5-10％EtOAc)纯化以产生4-氯-2-碘-6-甲基-苯基胺(1.5g，79％)，为棕色固体。GC-MS：267(M)。
步骤B：4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-甲基-苯基胺
与实施例10步骤A类似，由4-氯-2-碘-6-甲基-苯基胺(1.5g，5.61mmol)和1-氯-2-乙炔基-苯(920mg，6.73mmol)制备标题化合物以给出4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-甲基-苯基胺(1.06g，68％)，为灰白色固体。LC-MS(ESI)：276(M+H)+。
步骤C：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-8-甲基-喹啉-3-甲酸乙酯
与实施例10步骤B类似，由4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-甲基-苯基胺(400mg，1.45mmol)和4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(0.351ml，2.17mmol)制备标题化合物。棕色固体。LC-MS(ESI)：416(M+H)+。
步骤D：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-8-甲基-喹啉-3-甲酸
与实施例6步骤B类似，由6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-8-甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(50mg，0.12mmol)和1N NaOH在乙醇中的混合物制备标题化合物。灰白色固体(18mg，39％)。LC-MS(ESI)：388(M+H)+。
实施例77：5-(6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮
步骤A：N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-丙酰胺酸甲酯
与实施例21步骤A类似，由(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和3-氯-3-氧代丙酸甲酯制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：330.1(M-H)-。
步骤B：6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸甲酯
与实施例21步骤B类似，由N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-丙酰胺酸甲酯制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：312.2(M-H)-。
步骤C：6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸
在密封管中将6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸甲酯(380mg，1.21mmol，当量：1.00)和氢氧化锂(3.8ml，3.8mmol，当量：3.14)在乙醇(7.6ml)中的混合物加热至50℃持续72h。之后，加入水并将混合物用二***(3x)萃取。之后通过加入1N HCl将水层的pH调节至1并将混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发以产生标题化合物(378mg)，为灰白色固体。MS(ESI)：300.0(M+H)+。
步骤D：N′-(2，6-二氯-4-苯基-喹啉-3-羰基)-肼羧酸9H-芴-9-基甲酯
将6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(100mg，334μmol，当量：1.00)和磷酰氯(3.29g，2ml，21.5mmol，当量：64.3)的混合物加热至120℃持续3h。将反应混合物蒸发至干燥并将余下的残留物与甲苯(2x)共蒸发。将残留物溶解在DCM(1ml)中并加入肼基甲酸(9-芴基甲基)酯(127mg，500μmol，当量：1.5)。将反应混合物在RT搅拌4h。之后，加入水并将混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，DCM/EtOAc9∶1)纯化以给出标题化合物，为灰白色固体(102mg)。MS(ESI)：554.1(M+H)+。
步骤E：6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸酰肼
将N′-(2，6-二氯-4-苯基-喹啉-3-羰基)-肼羧酸9H-芴-9-基甲酯(130mg，211μmol，当量：1.00)、哌啶(180mg，209μl，2.11mmol，当量：10)和三乙胺(64.1mg，88.2μl，633μmol，当量：3)在DMF(2ml)中的混合物在微波中加热至120℃持续20分钟。加入水并将混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，DCM/EtOAc9∶1-4∶1)纯化以给出标题化合物，为淡黄色固体(31mg)。MS(ESI)：381.2(M+H)+。
步骤F：5-(6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮
将6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸酰肼(30mg，70.9μmol，当量：1.00)和N，N′-羰基二咪唑(13.8mg，85.1μmol，当量：1.2)溶解在THF(1ml)中。之后，加入三乙胺(10.0mg，13.8μL，99.2μmol，当量：1.4)并将反应混合物在RT搅拌2h。加入水并将混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，DCM/EtOAc97∶3)纯化以给出标题化合物，为黄色固体(25mg)。MS(ESI)：407.2(M+H)+。
实施例78：6-氯-2-二乙基氨基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸
步骤A：(2-氨基-5-氯-苯基)-(3-异丙基-苯基)-甲酮
向2-氨基-5-氯-苯甲腈(1g，6.55mmol)在二***(20ml)中的溶液在0℃滴加3-异丙基苯基溴化镁(作为二***中1M溶液新制备；20ml，19.66mmol)，并且将所得到的反应混合物在回流条件下搅拌1h，之后在室温搅拌另外的16h。将反应混合物冷却至5℃，用水之后用2N HCl水溶液猝灭。之后将反应混合物在45℃搅拌另外的5h。用NaOH的水溶液使得反应混合物成为碱性(pH8-9)，并且之后用二***(2x30ml)萃取。将有机相合并和用盐水(25ml)洗涤、用无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过急骤柱色谱(己烷中5％EtOAc)以给出(2-氨基-5-氯-苯基)-(3-异丙基-苯基)-甲酮(1.1g，61％)纯化，为黄粘性液体。LC-MS(ESI)：274(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸叔丁酯
向(2-氨基-5-氯-苯基)-(3-异丙基-苯基)-甲酮(1.1g，4.02mmol)和丙二酸二叔丁酯(1.344ml，6.03mmol)的混合物在25℃加入氢氧化钾(113mg，2.01mmol)，并且将所得到的反应混合物在110℃搅拌16h。将其冷却至0℃，并且通过柱色谱在硅胶(20-30％EtOAc/己烷)上直接纯化以给出6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸叔丁酯(700mg，44％)，为浅黄色固体。LC-MS(ESI)：398(M+H)+。
步骤C：6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸叔丁酯
向6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸叔丁酯(500mg，1.26mmol)在DMF(10ml)中的溶液在0℃逐份加入氢化钠(60％，76mg，1.88mmol)，并且将所得到的反应混合物在25℃搅拌1.5h。将反应混合物冷却至0℃，并且滴加N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(673mg，1.88mmol)在DMF(5ml)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌3h并且之后用饱和氯化铵水溶液(20ml)猝灭，并且用EtOAc(2x30ml)萃取。将有机层合并并用无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过急骤柱色谱(己烷中1-2％EtOAc)纯化以给出6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(420mg，63％)，为浅黄色固体。LC-MS(ESI)：530(M+H)+。
步骤D：6-氯-2-二乙基氨基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸叔丁酯
向二乙胺(0.078ml，0.75mmol)在THF(5ml)中的溶液在25℃加入6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(200mg，0.38mmol)和碳酸钾(208mg，1.51mmol)。将所得到的反应混合物在70℃搅拌3h。将挥发物在真空中移除并将所得到的粗混合物用水(15ml)稀释，并且用EtOAc(2x30ml)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过急骤柱色谱(己烷中的3％EtOAc)纯化以给出6-氯-2-二乙基氨基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸叔丁酯(110mg，64％)，为浅黄色固体。LC-MS(ESI)：453(M+H)+。
步骤E：6-氯-2-二乙基氨基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸
向6-氯-2-二乙基氨基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸叔丁酯(75mg，0.17mmol)加入HCl在二噁烷中的溶液(4N，3ml)，并且将混合物加热至回流4h。之后将反应混合物冷却至室温并且之后在真空中浓缩以给出粗残留物，将其用EtOAc(20ml)稀释。将有机层用盐水(10ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以给出6-氯-2-二乙基氨基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸(55mg，84％)，为浅黄色固体。LC-MS(ESI)：397(M+H)+。
实施例79：6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸叔丁酯
向吡咯烷(0.093ml，1.13mmol)在DMSO(7ml)中的溶液在25℃加入6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(如实施例78步骤C中所述制备，400mg，0.76mmol)和碳酸钾(313mg，2.026mmol)。将所得到的反应混合物在90℃搅拌3h。将反应混合物用水(15ml)稀释，并且用EtOAc(2x30ml)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥、过滤，并且在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过急骤柱色谱(己烷中5-10％EtOAc)纯化以给出6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(250mg，73％)，为浅黄色固体。LC-MS(ESI)：LC-MS(ESI)：451(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸
与实施例78步骤E类似，由6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(50mg，0.11mmol)和二噁烷中4N HCl制备标题化合物。白色固体(16mg，37％)。LC-MS(ESI)：395(M+H)+。
实施例80：6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-443-异丙基-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸叔丁酯
与实施例79步骤A类似，由6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(如实施例78步骤C中所述制备，250mg，0.47mmol)和哌啶(0.093ml，0.94mmol)制备标题化合物。黄色固体(140mg，64％)。LC-MS(ESI)：465(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
与实施例78步骤E类似，由6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(75mg，0.16mmol)和二噁烷中的4N HCl制备标题化合物。浅黄色固体(58mg，88％)。LC-MS(ESI)：409(M+H)+。
实施例81：6-氯-2-二甲基氨基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-2-二甲基氨基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸叔丁酯
与实施例79步骤A类似，由6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(如实施例78步骤C中所述制备，250mg，0.47mmol)和二甲胺(THF中2M溶液，2ml，2.36mmol)制备标题化合物。浅黄色固体(130mg，65％)。LC-MS(ESI)：425(M+H)+。
步骤B：6-氯-2-二甲基氨基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸
与实施例78步骤E类似，由6-氯-2-二甲基氨基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸叔丁酯(75mg，0.18mmol)和二噁烷中4N HCl制备标题化合物。灰白色固体(45mg，69％)。LC-MS(ESI)：369(M+H)+。
实施例82：6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸叔丁酯
与实施例79步骤A类似，由6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(如实施例78步骤C中所述制备，250mg，0.47mmol)和1，1，1-三氟-丙-2-醇(64.57mg，0.57mmol)制备标题化合物。灰白色固体(100mg，43％)。LC-MS(ESI)：494(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸
与实施例78步骤E类似，由6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸叔丁酯(70mg，0.14mmol)和二噁烷中的4N HCl制备标题化合物。灰白色固体(44mg，71％)。LC-MS(ESI)：438(M+H)+。
实施例83：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸
步骤A：4-氯-2-碘-6-甲氧基-苯基胺
向4-氯-2-甲氧基-苯基胺(600mg，3.81mmol)在乙醇(12ml)中在50℃的溶液加入硫酸银(2.14g，6.85mmol)和碘(967mg，3.81mmol)在乙醇(8ml)中的溶液。将所得到的反应混合物在50℃搅拌4h。在25℃冷却之后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并将滤液用EtOAc(30ml)稀释。将有机相用Na2S2O3水溶液(2x15ml)和盐水(10ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥、过滤，并且在真空中蒸发。将粗残留物通过急骤柱色谱(己烷中2％EtOAc)纯化以给出4-氯-2-碘-6-甲氧基-苯基胺(160mg，15％)，为棕色粘性液体。GC-MS：283(M)。
步骤B：4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-甲氧基-苯基胺
与实施例10步骤A类似，由4-氯-2-碘-6-甲氧基-苯基胺(300mg，1.06mmol)和1-氯-2-乙炔基-苯(174mg，1.27mmol)制备标题化合物。棕色固体(220mg，71％)。LC-MS(ESI)：292(M+H)+。
步骤C：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯
与实施例10步骤B类似，由4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-甲氧基-苯基胺(200mg，0.68mmol)和4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(0.166ml，1.03mmol)制备标题化合物。棕色固体(45mg，15％)。LC-MS(ESI)：432(M+H)+。
步骤D：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸
与实施例6步骤B类似，由6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(20mg，0.05mmol)和1N NaOH在乙醇中的混合物制备标题化合物。灰白色固体(5mg，27％)。LC-MS(ESI)：404(M+H)+。
实施例84：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸
步骤A：4-氯-2-碘-6-三氟甲基-苯基胺
与实施例76步骤A类似，由4-氯-2-三氟甲基-苯基胺(1g，5.11mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(1.73g，7.67mmol)制备标题化合物。灰白色固体。(1.64g，88％)。GC-MS：321(M)。
步骤B：4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-三氟甲基-苯基胺
与实施例10步骤A类似，由4-氯-2-碘-6-三氟甲基-苯基胺(1.5g，4.67mmol)和1-氯-2-乙炔基-苯(766mg，5.6mmol)制备标题化合物。棕色固体(1.05g，68％)。LC-MS(ESI)：328(M-H)-。
步骤C：N-[4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-三氟甲基-苯基]-丙酰胺酸乙酯
与实施例29步骤A类似，由4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-三氟甲基-苯基胺和氯羰基-乙酸乙酯制备标题化合物。灰白色固体(1.2g，45％)LC-MS(ESI)：444(M+H)+。
步骤D：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-氧代-8-三氟甲基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯
与实施例29步骤B类似，由在DMSO(10ml)中的N-[4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-三氟甲基-苯基]-丙酰胺酸乙酯(1g，2.25mmol)和NaH(140mg，3.38mmol)制备标题化合物。灰白色固体(450mg，45％)。LC-MS(ESI)：444(M+H)+。
步骤E：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-三氟甲磺酰基氧基-8-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯
与实施例29步骤C类似，由6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-氧代-8-三氟甲基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯(200mg，0.45mmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(241mg，0.68mmol)制备标题化合物。浅黄色固体(85mg，33％)。LC-MS(ESI)：576(M+H)+。
步骤F：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二甲基氨基-8-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯
与实施例29步骤D类似，由6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-三氟甲磺酰基氧基-8-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(80mg，0.14mmol)和二甲胺(3ml，THF中2M溶液)制备标题化合物。灰白色固体(45mg，69％)。LC-MS(ESI)：471(M+H)+。
步骤G：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二甲基氨基-8-三氟甲基-喹啉-3-甲酸
与实施例12步骤B类似，由6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二甲基氨基-8-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(50mg，0.106mmol)和1N NaOH在乙醇中的混合物制备标题化合物。浅黄色固体(22mg，47％)。LC-MS(ESI)：441(M-H)-。
实施例85：5-(6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-硫酮
将6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸酰肼(如实施例77步骤E中所述制备)(35mg，82.7μmol，当量：1.00)和1，1′-硫代羰基二咪唑(17.7mg，99.2μmol，当量：1.2)溶解在THF(1.00ml)中。之后，加入三乙胺(11.7mg，16.1μl，116μmol，当量：1.4)并将混合物升温至50℃持续72h。加入水并将混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，DCM/EtOAc97：3)纯化以给出标题化合物，为黄色固体(28mg)。MS(ESI)：423.1(M+H)+。
实施例86：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二乙基氨基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二乙基氨基-喹啉-3-甲酸乙酯
类似于实施例29步骤D，由6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(如实施例29步骤C中所述制备，100mg，0.2mmol)和二乙胺(0.047ml，0.39mmol)制备该化合物。浅黄色固体(52mg，61％)。LC-MS(ESI)：431(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二乙基氨基-喹啉-3-甲酸
与实施例12步骤B类似，由6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二乙基氨基-喹啉-3-甲酸乙酯(50mg，0.116mmol)和1N NaOH的混合物制备标题化合物。浅黄色固体(32mg，68％)。LC-MS(ESI)：403(M+H)+。
实施例87：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸乙酯
类似于实施例29步骤D，由6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(如实施例29步骤C中所述制备，100mg，0.2mmol)和吡咯烷(0.032ml，0.39mmol)制备该化合物。浅黄色固体(60mg，71％)。LC-MS(ESI)：429(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸
与实施例12步骤B类似，由6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸乙酯(50mg，0.117mmol)和1N NaOH制备标题化合物。浅黄色固体(13mg，28％)。LC-MS(ESI)：401(M+H)+。
实施例88：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸乙酯
类似于实施例29步骤D，由6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(如实施例29步骤C中所述制备，100mg，0.2mmol)和哌啶(0.039ml，0.39mmol)制备该化合物。浅黄色固体(52mg，60％)。LC-MS(ESI)：443(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
与实施例12步骤B类似，由6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸乙酯(50mg，0.113mmol)和1N NaOH制备标题化合物。浅黄色固体(35mg，75％)。LC-MS(ESI)：415(M+H)+。
实施例89：6-氯-2-哌啶-1-基-4-(2-三氟甲基-苄基)-喹啉-3-甲酸
步骤A：4-氯-2-(2-三氟甲基-苯基乙炔基)-苯基胺
与实施例10步骤A类似，由4-氯-2-碘苯胺(500mg，1.97mmol)和1-乙炔基-2-(三氟甲基)苯(330μl，2.37mmol)制备标题化合物。灰白色固体。Rf0.3(1∶9乙酸乙酯∶庚烷)，在UV光下为强蓝色点。
步骤B：N-[4-氯-2-(2-三氟甲基-苯基乙炔基)-苯基]-丙酰胺酸乙酯
与实施例29步骤A类似，由4-氯-2-((2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯胺(200mg，0.68mmol)和氯羰基-乙酸乙酯(128μl，1.01mmol)制备标题化合物。灰白色固体(213mg，77％)。MS(ESI)：410(M+H)+。
步骤C：6-氯-2-氧代-4-(2-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯
与实施例29步骤B类似，由在DMSO中的N-[4-氯-2-(2-三氟甲基-苯基乙炔基)-苯基]-丙酰胺酸乙酯(213mg，0.52mmol)和NaH(31.2mg，0.78mmol)制备标题化合物。灰白色固体(95mg，45％)。MS(ESI)：410(M+H)+。
步骤D：6-氯-2-哌啶-1-基-4-(2-三氟甲基-苄基)-喹啉-3-甲酸乙酯
与实施例29步骤D类似，由粗6-氯-2-甲磺酰基氧基-4-(2-三氟甲基-苄基)-喹啉-3-甲酸乙酯(类似于实施例29步骤C制备)和哌啶制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：477(M+H)+。
步骤E：6-氯-2-哌啶-1-基-4-(2-三氟甲基-苄基)-喹啉-3-甲酸
与实施例12步骤B类似，由6-氯-2-哌啶-1-基-4-(2-三氟甲基-苄基)-喹啉-3-甲酸乙酯和1N NaOH在乙醇中的混合物制备标题化合物。浅黄色固体。MS(ESI)：449(M+H)+。
实施例90：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙氧基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙氧基-喹啉-3-甲酸乙酯
类似于实施例29步骤D，由6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(如实施例29步骤C中所述制备)和丙-2-醇制备该化合物。灰白色固体。LC-MS(ESI)：418(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙氧基-喹啉-3-甲酸
与实施例12步骤B类似，由6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙氧基-喹啉-3-甲酸乙酯和1N NaOH制备标题化合物。灰白色固体。LC-MS(ESI)：390(M+H)+。
实施例91：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二乙基氨基-喹啉-3-甲酸
步骤A：(2-氨基-5-氯-苯基)-(3-氯-苯基)-甲酮
同搅拌下的2-氨基-5-氯-苯甲腈(500mg，3.28mmol)在二***(10ml)中的溶液在0℃滴加3-氯苯基溴化镁(新制备的在***中1M溶液，10ml，9.83mmol)并且将所得到的反应混合物回流1h。之后，将混合物在25℃搅拌16h，在冷却至5℃并用水之后用2N HCl溶液(20ml)猝灭。将反应混合物在45℃搅拌5h并且之后将反应混合物的pH用2N NaOH水溶液调节至8-9。将混合物用二***(3x30ml)萃取并将合并的有机萃取物用盐水(25ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过急骤柱色谱(己烷中5％乙酸乙酯)以产生(2-氨基-5-氯-苯基)-(3-氯-苯基)-甲酮(550mg，63％)纯化，为黄色固体。LC-MS(ESI)：266(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-羟基-喹啉-3-甲酸叔丁酯
将(2-氨基-5-氯-苯基)-(3-氯-苯基)-甲酮(550mg，2.07mmol)、KOH(58mg，1.03mmol)和丙二酸二-叔丁酯(0.7ml，3.1mmol)的混合物放置在密封管中，并且将所得到的反应混合物在110℃搅拌16h。在冷却之后，将反应混合物通过急骤柱色谱(己烷中20-30％乙酸乙酯)纯化以给出6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-羟基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(410mg，51％)，为灰白色固体。LC-MS(ESI)：390(M+H)+。
步骤C：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸叔丁酯
向搅拌下的6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-羟基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(500mg，1.28mmol)在DMF(7ml)中的溶液在0℃逐份加入NaH(60％，77mg，1.92mmol)并将所得到的反应混合物在25℃搅拌1.5h。将反应混合物冷却至0℃并且滴加N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(686mg，1.92mmol)在DMF(3ml)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌3h并且通过TLC和LCMS监控。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(25ml)猝灭并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将分离的有机层用盐水(20ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过急骤柱色谱(己烷中1-2％乙酸乙酯)纯化以产生6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(475mg，71％)，为灰白色固体。LC-MS(ESI)：522(M+H)+。
步骤D：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二乙基氨基-喹啉-3-甲酸叔丁酯
向搅拌下的二乙胺(0.059ml，0.57mmol)在THF(5ml)中的溶液在25℃加入K2CO3(159mg，1.15mmol)和6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二乙基氨基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(150mg，0.29mmol)。将所得到的反应混合物在70℃搅拌3h。在将反应混合物冷却至室温之后，将混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(3x25ml)萃取。将分离的有机层用盐水(10ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过柱色谱用己烷中3％乙酸乙酯洗脱纯化以给出6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二乙基氨基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(100mg，78％产率)，为浅黄色固体。LC-MS(ESI)：445(M+H)+。
步骤E：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二乙基氨基-喹啉-3-甲酸
将6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二乙基氨基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(60mg，0.13mmol)在3ml在二噁烷中的4M HCl溶液中的溶液加热至回流并搅拌4h。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将粗残留物用乙酸乙酯(25ml)稀释并用盐水(5ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以产生6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二乙基氨基-喹啉-3-甲酸(45mg，86％)，为浅黄色固体。LC-MS(ESI)：389(M+H)+。
实施例92：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸叔丁酯
向搅拌下的吡咯烷(0.047ml，0.58mmol)在DMSO(5ml)中的溶液在室温加入K2CO3(159mg，1.15mmol)和6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(如实施例91步骤C中所述制备，150mg，0.29mmol)。将所得到的反应混合物在90℃搅拌3h。在冷却之后，将反应混合物用水(15ml)稀释并用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。将所分离的有机层用盐水(15ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩以给出粗残留物，将其通过柱色谱用己烷中5-10％乙酸乙酯洗脱纯化以产生6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(90mg，71％产率)，为浅黄色固体。LC-MS(ESI)：443(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸
与实施例91步骤E类似，由6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(70mg，0.16mmol)和在二噁烷中4N HCl制备标题化合物。灰白色固体(44mg，72％)。LC-MS(ESI)：387(M+H)+。
实施例93：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸叔丁酯
与实施例92步骤A类似，由6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(如实施例91步骤C中所述制备，150mg，0.29mmol)和哌啶(0.057ml，0.58mmol)制备标题化合物。浅黄色固体(95mg，72％)。LC-MS(ESI)：457(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
与实施例91步骤E类似，由6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(70mg，0.15mmol)和在二噁烷中4N HCl制备标题化合物。灰白色固体(40mg，65％)。LC-MS(ESI)：401(M+H)+。
实施例94：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二甲基氨基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二甲基氨基-喹啉-3-甲酸叔丁酯
与实施例91步骤D类似，由6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(如实施例91步骤C中所述制备，150mg，0.29mmol)和二甲胺(THF中2M溶液，1ml，2mmol)制备标题化合物。浅黄色固体(85mg，71％)。LC-MS(ESI)：417(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二甲基氨基-喹啉-3-甲酸
与实施例91步骤E类似，由6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二甲基氨基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(70mg，0.17mmol)和在二噁烷中4N HCl制备标题化合物。灰白色固体(41mg，68％)。LC-MS(ESI)：361(M+H)+。
实施例95：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸乙酯
类似于实施例29步骤D，由6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(如实施例29步骤C中所述制备，75mg，0.15mmol)和1，1，1-三氟-丙-2-醇(0.026ml，0.2mmol)制备该化合物。灰白色固体(10mg，14％)。LC-MS(ESI)：472(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸
与实施例12步骤B类似，由6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸乙酯(35mg，0.074mmol)和1N NaOH制备标题化合物。浅棕色固体(21mg，64％)。LC-MS(ESI)：442(M+H)+。
实施例96：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸叔丁酯
与实施例92步骤A类似，由6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(如实施例91步骤C中所述制备，150mg，0.29mmol)和1，1，1-三氟-丙-2-醇(0.052ml，0.58mmol)制备标题化合物。粘性浅黄色液体(70mg，50％)。LC-MS(ESI)：486(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸
与实施例91步骤E类似，由6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸叔丁酯(60mg，0.12mmol)和在二噁烷中4N HCl制备标题化合物。灰白色固体(21mg，40％)。LC-MS(ESI)：428(M-H)-。
实施例97：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-异丙氧基-喹啉-3-甲酸
步骤A：6-氯-443-氯-苯基)-2-异丙氧基-喹啉-3-甲酸叔丁酯
向搅拌下的6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-羟基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(如实施例91步骤B中所述制备，400mg，1.02mmol)在8ml DMF中的溶液在0℃逐份加入NaH(60％，65mg，1.54mmol)并将所得到的反应混合物在25℃搅拌30分钟。之后，将反应混合物冷却至0℃并滴加2-溴-丙烷(0.192ml，2.05mmol)在2ml DMF中的溶液。将反应混合物在50℃搅拌16h并且之后用饱和氯化铵水溶液(10ml)猝灭。随后，将混合物用水(25ml)稀释并用乙酸乙酯(3x60ml)萃取。将有机相合并，并用盐水(25ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过柱色谱用己烷中的2％乙酸乙酯洗脱纯化以产生6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-异丙氧基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(290mg，65％产率)，为灰白色固体。LC-MS(ESI)：432(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-异丙氧基-喹啉-3-甲酸
向搅拌下的6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-异丙氧基-喹啉-3-甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)在DCM(4ml)中的溶液加入0.2ml TFA并将反应混合物回流16h。在冷却之后，将挥发物在真空下移除并将反应混合物用乙酸乙酯(40ml)稀释并用NaHCO3溶液(10ml)洗涤。将分离的有机层用盐水(7ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩以给出粗残留物，将其通过急骤柱色谱(100％乙酸乙酯)纯化，以给出6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-异丙氧基-喹啉-3-甲酸(14mg，16％)，为灰白色固体。LC-MS(ESI)：374(M-H)-。
实施例98：[6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-二乙基-胺
步骤A：6-氯-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲腈
将6-氯-1，2-二氢-4H-3，1-苯并噁嗪-2，4-二酮(2g，10.1mmol，当量：1.00)，氰基乙酸乙酯(1.15g，1.08ml，10.1mmol，当量：1.00)和三乙胺(14.5g，20.0ml，143mmol，当量：14.2)在DMF(1.00ml)中的溶液在RT搅拌65h。之后，加入1N HCl并将反应混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤。灰白色固体沉淀并且将其过滤出(337mg)。MS(ESI)：219.1(M-H)-。
步骤B：三氟-甲磺酸6-氯-3-氰基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-4-基酯
将氢化钠(矿物油中55％，514mg，11.8mmol，当量：1.3)加入至6-氯-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲腈(2g，9.07mmol，当量：1.00)在DMF(20ml)中的溶液并将所得到的悬浮液在RT搅拌30分钟。之后，加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺酰)甲磺酰胺(4.21g，11.8mmol，当量：1.3)在DMF(20ml)中的溶液并将反应混合物在RT搅拌2h。之后，加入水并将混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机层用水(3x)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，EtOAc)纯化以给出标题化合物，为白色固体(1.38g)。MS(ESI)：352.9(M+H)+。
步骤C：6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲腈
将三氟-甲磺酸6-氯-3-氰基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-4-基酯(400mg，1.13mmol，当量：1.00)、3-异丙基苯基硼酸(223mg，1.36mmol，当量：1.2)、磷酸三钾(361mg，1.7mmol，当量：1.5)和四(三苯基膦)钯(0)(65.5mg，56.7μmol，当量：0.05)在二噁烷(8.00ml)中的混合物加热至100℃持续4h。将反应混合物冷却至RT，用饱和NH4Cl溶液稀释并用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的萃取物用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将二***加入至余下的红色固体并将混合物搅拌2h。之后，将橙色固体过滤出(222mg)。MS(ESI)：323.2(M+H)+。
步骤D：2，6-二氯-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲腈
将6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲腈(142mg，440μmol，当量：1.00)和磷酰氯(2.02g，1.23ml，13.2mmol，当量：30)的混合物加热至回流3h。之后将反应混合物倒入至水中并用DCM(3x)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发以给出标题化合物(126mg，淡黄色固体)。MS(ESI)：343.1(M+H)+。
步骤E：6-氯-2-二乙基氨基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲腈
在微波中，将2，6-二氯-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲腈(128mg，375μmol，当量：1.00)，二乙胺(54.9mg，78.4μl，750μmol，当量：2)和三乙胺(114mg，157μl，1.13mmol，当量：3)在DMF(1ml)中的混合物首先加热至120℃持续20分钟并且之后加热至180℃另外20分钟。之后，加入水并将混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，庚烷/EtOAc90：10至85：15)纯化以给出标题化合物，为黄色油状物(128mg)。MS(ESI)：377.1(M-H)-。
步骤F：[6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-二乙基-胺
类似于实施例27步骤D，由6-氯-2-二乙基氨基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：421.2(M+H)+。
实施例99：[6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-乙基-甲基-胺
步骤A：6-氯-2-(乙基-甲基-氨基)-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲腈
与实施例98步骤E类似，由2，6-二氯-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲腈(如实施例98步骤D中所述制备)和乙基-甲基-胺制备标题化合物。浅黄色油状物。MS(ESI)：364.2(M+H)+。
步骤B：[6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-乙基-甲基-胺
类似于实施例27步骤D，由6-氯-2-(乙基-甲基-氨基)-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：405.4(M-H)-。
实施例100：6-氯-8-氟-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
步骤A：2-氨基-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
向N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(703mg，7.21mmol)在乙醇(5.4ml)和水(0.6ml)中的悬浮液加入三乙胺(729mg，1.00ml，7.21mmol)并将混合物在室温搅拌10分钟。之后，加入8-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(870mg，4.8mmol)和另外的乙醇(2ml)并将反应混合物加热至回流3.5h。在冷却至室温之后，将混合物倒至冰/饱和NaHCO3-溶液上，用EtOAc萃取并将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，庚烷/EtOAc80：20-70：30)纯化以给出标题化合物(765mg，80％)，为浅棕色油状物。MS(ESI)：199.2(M+H)+。
步骤B：2-氨基-5-氯-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
向2-氨基-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(765mg，3.86mmol)在乙酸(18ml)中的溶液在室温加入1，3-二氯-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(783mg，2.7mmol)。将橙色溶液搅拌过夜并且之后小心地倒入至冰/饱和NaHCO3-溶液上。将混合物用EtOAc萃取并将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，庚烷/EtOAc90：10-80：20)纯化以给出标题化合物(544mg，61％)，为浅棕色固体。MS(ESI)：233.0(M+H)+。
步骤C：(2-氨基-5-氯-3-氟-苯基)-苯基-甲酮
向2-氨基-5-氯-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(250mg，1.07mmol)在二***(5ml)中的溶液在0℃滴加苯基溴化镁(2.69ml，THF中1M，2.69mmol)。将所得到的混合物在0℃搅拌2.5h并通过加入饱和NH4Cl溶液猝灭。将混合物用EtOAc萃取并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，庚烷/EtOAc98：2-95：5)纯化以给出标题化合物(189mg，70％)，为黄色固体。MS(ESI)：250.2(M+H)+。
步骤D：6-氯-8-氟-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲腈
将2-氰基乙酸(140mg，1.65mmol)与甲苯共蒸发两次并且之后悬浮在二氯甲烷(3ml)中。加入一滴的DMF，之后在0℃滴加草酰氯(304mg，206μl，2.4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟并且在室温搅拌另外2.5h。之后将溶剂移除并将余下的残留物与二氯甲烷共蒸发两次。再次将残留物溶解在二氯甲烷(3ml)中并且在0℃滴加(2-氨基-5-氯-3-氟-苯基)-苯基-甲酮(374mg，1.5mmol)和三乙胺(152mg，209μl，1.5mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。之后，滴加三乙胺(227mg，313μl，2.25mmol)并将反应混合物搅拌2h，之后加入二氯甲烷和水并将相分离。将水层用二氯甲烷萃取并将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，庚烷/EtOAc80：20-45：55)纯化以给出标题化合物(146mg，33％)，为白色固体。MS(ESI)：299.3(M+H)+。
步骤E：三氟-甲磺酸6-氯-3-氰基-8-氟-4-苯基-喹啉-2-基酯
将6-氯-8-氟-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲腈(135mg，0.452mmol)在DMF(2.5ml)中的溶液逐在室温滴加入至氢化钠(25.7mg，矿物油中55％，0.588mmol)在DMF(0.8ml)中的悬浮液。将悬浮液搅拌45分钟并且之后滴加1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺酰)甲磺酰胺(210mg，0.588mmol)在DMF(2.5ml)中的溶液。将反应混合物搅拌2d。之后加入饱和NH4Cl溶液并将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，庚烷/EtOAc95：5-70：30)纯化以给出标题化合物(195mg，100％)，为黄色固体。
步骤F：6-氯-8-氟-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲腈
将三氟-甲磺酸6-氯-3-氰基-8-氟-4-苯基-喹啉-2-基酯(189mg，0.439mmol)、哌啶(150mg，174μl，1.76mmol)和碳酸钾(121mg，0.878mmol)在THF(6ml)中的混合物加热至70℃持续60分钟。将黄色悬浮液冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物用二氯甲烷研磨并将灰白色固体过滤出。将滤液蒸发并将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，庚烷/EtOAc98：2-95：5)纯化以给出标题化合物(60mg，37％)，为黄色固体。MS(ESI)：366.4(M+H)+。
步骤G：6-氯-8-氟-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
与实施例27步骤D类似，由6-氯-8-氟-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：409.4(M+H)+。
实施例101：6-氯-2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
步骤A：4-乙基-3-氧代-己腈
向正丁基锂(56.6ml，己烷中1.6M溶液，90.6mmol)在THF(60ml)中的溶液在-78℃至-70℃的温度缓慢地加入乙腈(3.71g，4.73ml，90.5mmol)在THF(12ml)中的溶液。之后，加入2-乙基丁酸乙酯(6.52g，7.5ml，45.2mmol)在THF(17ml)中的溶液并将反应混合物在-78℃搅拌1h并在-45℃搅拌1.5h。之后，将冷的2M HCl小心地加入以将pH调节至7。将混合物用DCM萃取并将合并的萃取物用MgSO4干燥并蒸发。将粗材料通过色谱(硅胶，庚烷/EtOAc9∶1)纯化以给出标题化合物(6.29g，100％)，为浅黄色油状物。MS(ESI)：138.3(M-H)-。
步骤B：6-氯-2-(1-乙基-丙基)-4-苯基-喹啉-3-甲腈
将(2-氨基-5-氯苯基)(苯基)甲酮(700mg，3.02mmol)、4-乙基-3-氧代-己腈(505mg，3.63mmol)和甲磺酸(290mg，196μl，3.02mmol)在甲苯(40ml)中的溶液在室温搅拌5分钟并且之后加热至回流以使用迪安斯达克榻分水器移除水。在2.5h之后，将混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液和水洗涤并蒸发。将正庚烷加入至余下的残留物并将所形成的灰白色沉淀过滤出。将沉淀再次溶解在EtOAc中并将溶液用饱和NaHCO3溶液和水洗涤并蒸发以产生标题化合物(461mg，46％)，为黄色固体。将滤液浓缩并将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，庚烷/EtOAc100∶0-0∶100)纯化以给出第二批的标题化合物(347mg，34％)，为黄色固体。MS(ESI)：335.1(M+H)+。
步骤C：6-氯-2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
与实施例27步骤D类似，由6-氯-2-(1-乙基-丙基)-4-苯基-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：378.5(M+H)+。
实施例102：4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(1H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉
步骤A：4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-6-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮
将(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)(苯基)甲酮(300mg，1.13mmol)和2-(1H-四唑-5-基)乙酸(145mg，1.13mmol)悬浮在乙酸乙酯(10ml)中。之后，加入1-丙烷膦酸环状酸酐(2.02g，1.89ml，EtOAc中50％溶液，3.18mmol)并将混合物加热至50℃过夜。之后，在室温加入水并将所得到的沉淀过滤，用水和庚烷洗涤并在50℃和15毫巴干燥以给出标题化合物(380mg，94％)，为黄色固体。MS(ESI)：356.5(M-H)-。
步骤B：2-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-6-三氟甲基-喹啉
将4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-6-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮(160mg，448μmol)与甲苯(5ml)共蒸发两次。之后，加入甲苯(5ml)、磷酰氯(446mg，271μl，2.91mmol)和N，N-二异丙基乙胺(72.3mg，97.8μl，560μmol)并将混合物加热至70℃持续5h。之后，将所有挥发物移除并加入甲苯(5ml)并蒸发两次。之后，加入乙醇(5ml)并蒸发。将水和甲醇加入至余下的残留物并将固体过滤出并干燥以获得标题化合物(107mg，64％)，为棕色固体。MS(ESI)：374.3(M-H)-。
步骤C：4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(1H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉
将2-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-6-三氟甲基-喹啉(105mg，279μmol)、哌啶(47.6mg，55.3μl，559μmol)和三乙胺(84.8mg，117μl，838μmol)在DMA(2ml)中的混合物在密封管中加热至100℃。在4h之后，在室温加入0.1N HCl并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用0.1N HCl和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将余下的棕色油状物通过色谱(硅胶，DCM/MeOH98：2至95：5)纯化。将产物馏分浓缩并将残留的固体溶解在EtOAc中，通过硅胶过滤并蒸发。将余下的残留物最终通过制备型薄层色谱(DCM/MeOH95：5)纯化，以获得标题化合物(22mg，18％)，为淡黄色固体。MS(ESI)：425.4(M+H)+。
实施例103：二乙基-[4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-三氟甲基-喹啉-2-基]-胺
与实施例102步骤C类似，由2-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-6-三氟甲基-喹啉(如实施例102步骤B中所述制备)和二乙胺制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：413.4(M+H)+。
实施例104：6-氯-2-环丁基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
步骤A：3-环丁基-3-氧代-丙腈
与实施例101步骤A类似，由环丁烷甲酸乙酯和乙腈制备标题化合物。浅黄色油状物。
步骤B：6-氯-2-环丁基-4-苯基-喹啉-3-甲腈
与实施例101步骤B类似，由(2-氨基-5-氯苯基)(苯基)甲酮和3-环丁基-3-氧代-丙腈制备标题化合物。浅黄色粉末。MS(ESI)：319.3(M+H)+。
步骤C：6-氯-2-环丁基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
与实施例27步骤D类似，由6-氯-2-环丁基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：362.4(M+H)+。
实施例105：6-氯-2-环戊基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
步骤A：3-环戊基-3-氧代-丙腈
向氢化钠(1.87g，矿物油中55％，42.9mmol)在THF(10ml)中的悬浮液在70℃滴加环戊烷甲酸甲酯(5g，39.0mmol)和乙腈(1.92g，2.45ml，46.8mmol)在THF(3ml)中的溶液。将混合物加热至70℃过夜，之后冷却至室温，用1N HCl稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，庚烷/EtOAc95：5-85：15)纯化以给出标题化合物(4105mg，77％)，为浅黄色液体。
步骤B：4-氯-5-氟-2-碘-苯基胺
氯化碘(20.6ml，DCM中1M溶液，20.6mmol)滴加至4-氯-3-氟苯胺(2g，13.7mmol)在甲醇(35ml)中在0℃的溶液并将反应混合物在室温搅拌1h。将挥发物在减压下移除，加入水并将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物通过具有三个连续柱的色谱(硅胶，庚烷/EtOAc98：2-93：7和两次庚烷/EtOAc98∶2-95：5)纯化以获得标题化合物(2.51g，67％)，为暗红色固体。MS(ESI)：272.1(M+H)+。
步骤C：2-氨基-5-氯-4-氟-苯甲腈
将4-氯-5-氟-2-碘-苯基胺(2.5g，9.21mmol)和氰化铜(I)(1.65g，18.4mmol)在DMA(45ml)中的溶液加热至130℃过夜。将大部分的DMA在减压下移除并将余下的残留物用EtOAc和二氯甲烷稀释。将浆液过滤并将滤饼用二氯甲烷和EtOAc洗涤。将滤液浓缩并将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，庚烷/EtOAc98：2-85：15)纯化以给出标题化合物(1232mg，78％)，为淡红色固体。MS(ESI)：169.2(M-H)-。
步骤D：(2-氨基-5-氯-4-氟-苯基)-苯基-甲酮
将苯基溴化镁(7.18ml，二***中的3M溶液，21.5mmol)在二***(15ml)中的溶液加入至2-氨基-5-氯-4-氟-苯甲腈(1225mg，7.18mmol)在二***(20ml)中在0℃的溶液。之后将反应混合物在回流搅拌2h，冷却至室温并通过小心地加入2N HCl(～40ml)猝灭。将混合物加热至55℃持续3h并且之后再次冷却至室温。在0℃小心地加入3N NaOH(～20ml)以将pH调节至9。将混合物用EtOAc萃取并将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，庚烷/EtOAc95：5-90：10)纯化以给出标题化合物(1667mg，93％)，为黄色固体。MS(ESI)：250.3(M+H)+。
步骤E：6-氯-2-环戊基-7-氟-4-苯基-喹啉-3-甲腈
与实施例101步骤B类似，由(2-氨基-5-氯-4-氟-苯基)-苯基-甲酮和3-环戊基-3-氧代-丙腈制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：351.4(M+H)+。
步骤F：6-氯-2-环戊基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
与实施例27步骤D类似，由6-氯-2-环戊基-7-氟-4-苯基-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：394.4(M+H)+。
实施例106：6-氯-7-氟-2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
步骤A：6-氯-2-(1-乙基-丙基)-7-氟-4-苯基-喹啉-3-甲腈
与实施例101步骤B类似，由(2-氨基-5-氯-4-氟-苯基)-苯基-甲酮(如实施例105步骤D中所述制备)和4-乙基-3-氧代-己腈(如实施例101步骤A中所述制备)制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：353.4(M+H)+。
步骤B：6-氯-7-氟-2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
与实施例27步骤D类似，由6-氯-2-(1-乙基-丙基)-7-氟-4-苯基-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：396.5(M+H)+。
实施例107：6-氯-7-氟-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
步骤A：6-氯-7-氟-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮
与实施例102步骤A类似，由(2-氨基-5-氯-4-氟-苯基)-苯基-甲酮(如实施例105步骤D中所述制备)和2-(1H-四唑-5-基)乙酸制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：342.4(M+H)+。
步骤B：2，6-二氯-7-氟-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉
与实施例102步骤B类似，由6-氯-7-氟-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮制备标题化合物。浅棕色固体。MS(ESI)：360.2(M+H)+。
步骤C：6-氯-7-氟-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
与实施例102步骤C类似，由2，6-二氯-7-氟-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉和哌啶制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：409.5(M+H)+。
实施例108：6-氯-N，N-二乙基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉-2-胺
与实施例102步骤C类似，由2，6-二氯-7-氟-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉(如实施例107步骤B中所述制备)和二乙胺制备标题化合物。浅棕色固体。MS(ESI)：397.4(M+H)+。
实施例109：6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(戊-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
步骤A：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(1-乙基-丙基)-喹啉-3-甲腈
与实施例101步骤B类似，由(2-氨基-5-氯-苯基)-(3-氯-苯基)-甲酮(如实施例91步骤A中所述制备)和4-乙基-3-氧代-己腈(如实施例101步骤A中所述制备)制备标题化合物。浅黄色油状物。MS(ESI)：369.3(M+H)+。
步骤B：6-氯-443-氯苯基)-24戊-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
与实施例27步骤D类似，由6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(1-乙基-丙基)-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。灰白色泡沫。MS(ESI)：412.3(M+H)+。
实施例110：6-氯-2-环己基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
步骤A：3-环己基-3-氧代-丙腈
与实施例105步骤A类似，由环己烷甲酸甲酯和乙腈制备标题化合物。黄色液体。MS(ESI)：150.2(M-H)-。
步骤B：6-氯-2-环己基-4-苯基-喹啉-3-甲腈
与实施例101步骤B类似，由(2-氨基-5-氯苯基)(苯基)甲酮和3-环己基-3-氧代-丙腈制备标题化合物。无色固体。
步骤C：6-氯-2-环己基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
与实施例27步骤D类似，由6-氯-2-环己基-4-苯基-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：390.4(M+H)+。
实施例111：6-氯-4-(3-氯苯基)-2-环丁基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
步骤A：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-环丁基-喹啉-3-甲腈
与实施例101步骤B类似，由(2-氨基-5-氯-苯基)-(3-氯-苯基)-甲酮(如实施例91步骤A中所述制备)和3-环丁基-3-氧代-丙腈(如实施例104步骤A中所述制备)制备标题化合物。黄色泡沫。MS(ESI)：353.3(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(3-氯苯基)-2-环丁基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
与实施例27步骤D类似，由6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-环丁基-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：396.4(M+H)+。
实施例112：2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉
步骤A：2-(1-乙基-丙基)-4-苯基-6-三氟甲基-喹啉-3-甲腈
与实施例101步骤B类似，由(2-氨基-5-三氟甲基-苯基)-苯基-甲酮和4-乙基-3-氧代-己腈(如实施例101步骤A中所述制备)制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：369.4(M+H)+。
步骤B：2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉
与实施例27步骤D类似，由2-(1-乙基-丙基)-4-苯基-6-三氟甲基-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：412.4(M+H)+。
实施例113：2-环戊基-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉
步骤A：2-环戊基-4-苯基-6-三氟甲基-喹啉-3-甲腈
与实施例101步骤B类似，由(2-氨基-5-三氟甲基-苯基)-苯基-甲酮和3-环戊基-3-氧代-丙腈(如实施例105步骤A中所述制备)制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：367.4(M+H)+。
步骤B：2-环戊基-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉
与实施例27步骤D类似，由2-环戊基-4-苯基-6-三氟甲基-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：410.5(M+H)+。
实施例114：6-氯-2-环己基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
步骤A：6-氯-2-环己基-7-氟-4-苯基-喹啉-3-甲腈
与实施例101步骤B类似，由(2-氨基-5-氯-4-氟-苯基)-苯基-甲酮(如实施例105步骤D中所述制备)和3-环己基-3-氧代-丙腈(如实施例110步骤A中所述制备)制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：365.4(M+H)+。
步骤B：6-氯-2-环己基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
与实施例27步骤D类似，由6-氯-2-环己基-7-氟-4-苯基-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：408.5(M+H)+。
实施例115：2-环己基-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉
步骤A：2-环己基-4-苯基-6-三氟甲基-喹啉-3-甲腈
与实施例101步骤B类似，由(2-氨基-5-三氟甲基-苯基)-苯基-甲酮和3-环己基-3-氧代-丙腈(如实施例110步骤A中所述制备)制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：381.4(M+H)+。
步骤B：2-环己基-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉
与实施例27步骤D类似，由2-环己基-4-苯基-6-三氟甲基-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：424.5(M+H)+。
实施例116：6-氯-4-(3-氯苯基)-2-异丙基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
步骤A：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲腈
与实施例101步骤B类似，由(2-氨基-5-氯-苯基)-(3-氯-苯基)-甲酮(如实施例91步骤A中所述制备)和4-甲基-3-氧代-戊腈制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：341.3(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(3-氯苯基)-2-异丙基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
与实施例27步骤D类似，由6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。无色固体。MS(ESI)：384.3(M+H)+。
实施例117：6-氯-4-(3-氯苯基)-2-环丙基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
步骤A：6-氯-4-(3-氯-苯基-2-环丙基-喹啉-3-甲腈
与实施例101步骤B类似，由(2-氨基-5-氯-苯基)-(3-氯-苯基)-甲酮(如实施例91步骤A中所述制备)和3-环丙基-3-氧代-丙腈制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：339.3(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(3-氯苯基)-2-环丙基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
与实施例27步骤D类似，由6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-环丙基-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：382.3(M+H)+。
实施例118：6-氯-2-(3，3-二氟哌啶-1-基)-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
与实施例102步骤C类似，由2，6-二氯-7-氟-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉(如实施例107步骤B中所述制备)、3，3-二氟-哌啶盐酸盐和三乙胺制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：445.4(M+H)+。
实施例119：6-氯-2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
与实施例102步骤C类似，由2，6-二氯-7-氟-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉(如实施例107步骤B中所述制备)、3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐和三乙胺制备标题化合物。浅棕色固体。MS(ESI)：417.4(M+H)+。
实施例120：1-(6-氯-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉-2-基)哌啶-2-酮
步骤A：6-氯-2-(2-氧代-哌啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲腈
向氢化钠(31.5mg，矿物油中55％，0.723mmol)在甲苯(4ml)中的悬浮液加入哌啶-2-酮(133mg，1.34mmol)之后加入2，6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲腈(如实施例27步骤B中所述制备)(200 mg，0.669mmol)并将混合物加热至100℃持续6h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用DCM萃取两次并用EtOAc萃取两次。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物用冷二***研磨以给出标题化合物(157mg，62％)，为淡黄色固体。MS(ESI)：362.3(M+H)+。
步骤B：1-(6-氯-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉-2-基)哌啶-2-酮
与实施例27步骤D类似，由6-氯-2-(2-氧代-哌啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：405.4(M+H)+。
实施例121：7-甲氧基-2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
步骤A：(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-苯基-甲酮
将苯基溴化镁(6.75ml，二***中3M溶液，20.2mmol)在二***(15ml)中的溶液滴加至2-氨基-4-甲氧基苯甲腈(1000mg，6.75mmol)在二***(20ml)中在0℃的溶液。将所得到的悬浮液加热至回流2h。之后将混合物冷却至0℃并且非常小心地加入2N HCl(40ml)。在完全加入之后，将混合物加热至55℃持续2h。之后，在0℃加入3N NaOH(～20ml)以将pH调节至9。将混合物用EtOAc萃取并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物通过柱色谱(硅胶，庚烷/EtOAc85：15-70：30)纯化，以给出标题化合物(1300mg，85％)，为黄色固体。MS(ESI)：228.4(M+H)+。
步骤B：2-(1-乙基-丙基)-7-甲氧基-4-苯基-喹啉-3-甲腈
与实施例101步骤B类似，由(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-苯基-甲酮和4-乙基-3-氧代-己腈(如实施例101步骤A中所述制备)制备标题化合物。无色油状物。MS(ESI)：331.4(M+H)+。
步骤C：7-甲氧基-2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
与实施例27步骤D类似，由2-(1-乙基-丙基)-7-甲氧基-4-苯基-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：374.5(M+H)+。
实施例122：2-环戊基-7-甲氧基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
步骤A：2-环戊基-7-甲氧基-4-苯基-喹啉-3-甲腈
与实施例101步骤B类似，由(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-苯基-甲酮(如实施例121步骤A中所述制备)和3-环戊基-3-氧代-丙腈(如实施例105步骤A中所述制备)制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：329.4(M+H)+。
步骤B：2-环戊基-7-甲氧基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
与实施例27步骤D类似，由2-环戊基-7-甲氧基-4-苯基-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：372.4(M+H)+。
实施例123：7-甲氧基-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
步骤A：7-甲氧基-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲腈
将(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-苯基-甲酮(400mg，1.76mmol)和2-氰基乙酸乙酯(239mg，225μl)在含有催化量的哌啶(15.0mg，17.4μl)的甲苯(6ml)中的溶液以0.42ml分钟-1的流速泵送(停留时间40分钟)通过加热至300℃的钢反应器盘管(容积＝17ml)。将反应混合物蒸发至干燥并将残留的固体用CH2Cl2/庚烷2∶1研磨3h。将固体滤出并用CH2Cl2/庚烷1∶1洗涤两次以给出标题化合物(140mg，29％)，为灰白色固体。MS(ESI)：277.4(M+H)+。
步骤B：2-氯-7-甲氧基-4-苯基-喹啉-3-甲腈
与实施例27步骤B类似，由7-甲氧基-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：295.4(M+H)+。
步骤C：7-甲氧基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲腈
与实施例27步骤C类似，由2-氯-7-甲氧基-4-苯基-喹啉-3-甲腈和哌啶制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：344.5(M+H)+。
步骤D：7-甲氧基-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
与实施例27步骤D类似，由7-甲氧基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：387.5(M+H)+。
实施例124：1-(6-氯-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-酮
步骤A：6-氯-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲腈
与实施例120步骤A类似，由2，6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲腈(如实施例27步骤B中所述制备)和吡咯烷-2-酮制备标题化合物。黄色固体。MS(ESI)：348.4(M+H)+。
步骤B：1-(6-氯-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-酮
与实施例27步骤D类似，由6-氯-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：391.4(M+H)+。
实施例125：2-环戊基-4-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉
步骤A：6-三氟甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮
在50℃，向2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸(2g，9.75mmol)在乙腈(10.0ml)中的悬浮液加入吡啶(2.31g，2.37ml，29.2mmol)并且加入三光气(1.74g，5.85mmol)在乙腈(10.0ml)中的溶液。将反应混合物在50℃搅拌2h。之后，加入另外的三光气(579mg，1.95mmol)并继续加热至50℃过夜。将溶剂移除并加入水。将混合物用EtOAc萃取并将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物在二氯甲烷中研磨3h。将固体滤出并用二氯甲烷洗涤两次以给出粗标题化合物(1.53g，45％)，为灰白色固体。MS(ESI)：230.3(M-H)+。
步骤B：2-环戊基-4-羟基-6-三氟甲基-喹啉-3-甲腈
将6-三氟甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(1.5g，4.22mmol)、3-环戊基-3-氧代丙腈(579mg，4.22mmol)、三乙胺(5.98g，8.23ml，59.1mmol)和DMF(638μl)的混合物在室温搅拌72h。加入1N HCl并将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将余下的残留物在EtOAc(8ml)中研磨3h。将固体滤出并用EtOAc洗涤两次以给出标题化合物(421mg，24％)，为白色固体。MS(ESI)：307.5(M+H)+。
步骤C：4-溴-2-环戊基-6-三氟甲基-喹啉-3-甲腈
向2-环戊基-4-羟基-6-三氟甲基-喹啉-3-甲腈(200mg，490μmol)在DMF(2.00ml)中的溶液在0℃滴加三溴化磷(1.47ml，1.47mmol)。允许反应混合物达到室温并继续搅拌20h。将混合物在真空中浓缩并将余下的残留物倒在水上。将混合物用EtOAc萃取并将合并的萃取物用Na2SO4干燥并蒸发。所得到的黄色固体通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷)纯化以给出标题化合物(139mg，77％)，为白色固体。MS(ESI)：369.5(M+H)+。
步骤D：2-环戊基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-6-三氟甲基-喹啉-3-甲腈
将4-溴-2-环戊基-6-三氟甲基-喹啉-3-甲腈(130mg，352μmol)、2-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(92.6mg，423μmol)、碳酸铯(103mg，317μmol)和四(三苯基膦)钯(0)(40.7mg，35.2μmol)在DMF(5.2ml)中的悬浮液加热至90℃持续16h。将反应混合物倒至水上并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将残留的固体通过柱色谱(硅胶，正庚烷/EtOAc4∶1)纯化以给出标题化合物(20mg，15％)，为灰白色固体。MS(ESI)：382.6(M+H)+。
步骤E：2-环戊基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-6-三氟甲基-喹啉
与实施例27步骤D类似，由2-环戊基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-6-三氟甲基-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：425.6(M+H)+。
实施例126：6-氯-2-环己基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-喹啉
步骤A：2-甲基-异烟腈
将2-氯异烟腈(2g，14.4mmol)、三甲基铝(7.94ml，15.9mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(367mg，318μmol)在二噁烷(20.0ml)中的溶液加热至回流4h。将反应混合物倒在1N HCl上并用EtOAc萃取两次。将水层用3N NaOH碱化并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并蒸发。将残留的固体通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/EtOAc95∶5)纯化以给出标题化合物(980mg，57％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)：2.64(s，3H)，7.34(d，J＝5.05Hz1H)，7.40(s，1H)，8.68(d，J＝5.05Hz，1H)。
步骤B：(2-氨基-5-氯-苯基)-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮
向三氯化硼(9.35ml，9.35mmol)在1，1，2，2-四氯乙烷中在0℃的溶液加入4-氯苯胺(1.19g，9.35mmol)并且将混合物搅拌30分钟。相继地加入2-甲基-异烟腈(920mg，7.79mmol)和氯化铝(1.14g，8.57mmol)并将混合物加热至回流20h。将反应混合物冷却至0℃，加入2N HCl(20ml)并将混合物加热至80℃持续30分钟。将混合物用3N NaOH碱化并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并蒸发。将残留的固体通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/EtOAc95∶5至100∶0)纯化以给出标题化合物(390mg，20％)，为黄色固体。MS(ESI)：247.4(M+H)+。
步骤C：6-氯-2-环己基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-喹啉-3-甲腈
与实施例101步骤B类似，由(2-氨基-5-氯-苯基)-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮和3-环己基-3-氧代-丙腈(如实施例110步骤A中所述制备)制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：362.5(M+H)+。
步骤D：6-氯-2-环己基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-喹啉
与实施例27步骤D类似，由6-氯-2-环己基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：405.5(M+H)+。
实施例127：6-氯-2-环戊基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-喹啉
步骤A：6-氯-2-环戊基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-喹啉-3-甲腈
与实施例101步骤B类似，由(2-氨基-5-氯-苯基)-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮(类似于实施例126步骤B制备)和3-环戊基-3-氧代-丙腈(如实施例105步骤A中所述制备)制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：348.4(M+H)+。
步骤B：6-氯-2-环戊基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-喹啉
与实施例27步骤D类似，由6-氯-2-环戊基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-喹啉制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：391.5(M+H)+。
实施例128：6-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(戊-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
步骤A：6-氯-2-(1-乙基-丙基)-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-喹啉-3-甲腈
与实施例101步骤B类似，由(2-氨基-5-氯-苯基)-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮(类似于实施例126步骤B制备)和4-乙基-3-氧代-己腈(如实施例101步骤A中所述制备)制备标题化合物。黄色固体。MS(ESI)：350.5(M+H)+。
步骤B：6-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(戊-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)-喹啉
与实施例27步骤D类似，由6-氯-2-(1-乙基-丙基)-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-喹啉-3-甲腈制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：393.5(M+H)+。
实施例A
式(I)的化合物可以以本身已知的方式作为活性组分用于在以下组成的片剂的制造中使用：
实施例B
式(I)的化合物可以以本身已知的方式作为活性组分用于在以下组成的胶囊的制造中使用：

Claims (17)

1.式(I)的化合物
其中
R1是C1-7烷基、卤代C1-7烷基、C3-8环烷基、卤代C1-7烷氧基、C3-8环烷氧基、羟基C1-7烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、取代的氨基或取代的氨基羰基，其中取代的杂环烷基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：氧代、卤素或C1-7烷基，并且其中取代的氨基和取代的氨基羰基在氮原子上被独立地选自以下各项的一至两个取代基取代：C1-7烷基、羟基C1-7烷基和C1-7烷氧基C1-7烷基，条件是R1不是甲基或乙基；
R2是氢、卤素、C1-7烷基、卤代C1-7烷基、C1-7烷氧基或取代的氨基，
其中取代的氨基在氮原子上被一至两个C1-7烷基取代；
R3是氢、C1-7烷氧基或卤素；
R4是氢、卤素、C1-7烷基、硝基或氰基；
R5是氢；
R6是苯基、取代的苯基、吡啶基或取代的吡啶基，其中取代的苯基和取代的吡啶基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：C1-7烷基、卤素、卤代C1-7烷基、C1-7烷氧基和卤代C1-7烷氧基；
R7是-COOH、四唑-5-基、3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮-5-基或3H-[1，3，4]噁二唑-2-硫酮-5-基；
n是零或1；
条件是R2、R3、R4和R5中的至少一个不同于氢，并且不包括6-甲氧基-4-苯基-2-三氟甲基-喹啉-3-甲酸和4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-羟甲基-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲酸；
其中“杂环烷基”是指4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和单或双环体系，包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，余下的环原子是碳，
或药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是杂环烷基、取代的杂环烷基或取代的氨基，其中取代的杂环烷基被一个C1-7烷基取代，并且其中取代的氨基在氮原子上被两个C1-7烷基取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是哌啶基或甲基吡咯烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是取代的氨基，其中取代的氨基在氮原子上被一至两个C1-7烷基取代。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是氢或卤素。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3是氢。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4是卤素。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R6是苯基或被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代的苯基：C1-7烷基、卤素、卤代C1-7烷基、C1-7烷氧基或卤代C1-7烷氧基。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R6是吡啶基或被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代的吡啶基：C1-7烷基、卤素、卤代C1-7烷基、C1-7烷氧基或卤代C1-7烷氧基。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R7是-COOH。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R7是四唑-5-基。
12.化合物，所述化合物选自
6-氯-2-环丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-异丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
2-乙氧基-6-硝基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-环丙基-喹啉-3-甲酸；
7-氯-4-(2-氟-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸；
7-氯-2-环丙基-4-(2-氟-苯基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-甲基氨基甲酰基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-环丙基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-吗啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-环丙基-4-(2-三氟甲基-苄基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-异丙氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-环戊氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6，7-二氯-2-环丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-环丙基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-异丙基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-喹啉-3-甲酸；
6，8-二氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；
6，8-二氯-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸；
6，8-二氯-2-二甲基氨基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6，8-二氯-2-二乙基氨基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6，7-二氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；
6，7-二氯-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉；
6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二甲基氨基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-羟甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-异丙基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-乙氧基-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-异丙基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-环戊基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-异丙基-4-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-8-甲基-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-(异丙基-甲基-氨基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
8-乙基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-二乙基氨基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6，8-二氯-2-(异丙基-甲基-氨基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
8-乙基-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸；
2-二甲基氨基-8-乙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6，8-二氯-2-(乙基-甲基-氨基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6，8-二氯-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-二乙基氨基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-苯基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸；
6-乙基-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-(乙基-甲基-氨基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-8-甲基-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6，8-二氯-2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
[6-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-二乙基-胺；
6-氰基-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二甲基氨基-8-氟-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2，8-双-二甲基氨基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-8-氟-2-甲基氨基-喹啉-3-甲酸；
6-乙基-8-甲基-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-乙基-2-(乙基-甲基-氨基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氰基-2-(乙基-甲基-氨基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
[6-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-乙基-甲基-胺；
[6-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-异丙基-甲基-胺；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉；
6-氯-2-异丙基-4-(2-三氟甲氧基-苄基)-喹啉-3-甲酸；
6，8-二氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸；
6，8-二氯-4-(3-乙氧基-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸；
6，8-二氯-2-异丙基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-(乙基-甲基-氨基)-8-氟-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-8-甲基-喹啉-3-甲酸；
5-(6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮；
6-氯-2-二乙基氨基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-二甲基氨基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二甲基氨基-8-三氟甲基-喹啉-3-甲酸；
5-(6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-硫酮；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二乙基氨基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-哌啶-1-基-4-(2-三氟甲基-苄基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙氧基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二乙基氨基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二甲基氨基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-异丙氧基-喹啉-3-甲酸；
[6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-二乙基-胺；
[6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-乙基-甲基-胺；
及其药用盐。
13.化合物，所述化合物选自
6-氯-8-氟-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；
6-氯-2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；
4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(1H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉；
二乙基-[4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-三氟甲基-喹啉-2-基]-胺；
6-氯-2-环丁基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；
6-氯-2-环戊基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；
6-氯-7-氟-2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；
6-氯-7-氟-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；
6-氯-N，N-二乙基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉-2-胺；
6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(戊-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；
6-氯-2-环己基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基、)喹啉；
6-氯-4-(3-氯苯基)-2-环丁基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；
2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉；
2-环戊基-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉；
6-氯-2-环己基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；
2-环己基-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉；
6-氯-4-(3-氯苯基)-2-异丙基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；
6-氯-4-(3-氯苯基)-2-环丙基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；
6-氯-2-(3，3-二氟哌啶-1-基)-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；
6-氯-2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；
1-(6-氯-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉-2-基)哌啶-2-酮；
7-甲氧基-2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；
2-环戊基-7-甲氧基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；
7-甲氧基-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；
1-(6-氯-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-酮；
2-环戊基-4-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉；
6-氯-2-环己基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-喹啉；
6-氯-2-环戊基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-喹啉；
6-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(戊-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；
及其药用盐。
14.化合物，所述化合物选自
6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉；
6，8-二氯-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉；
5-(6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-硫酮；
6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二乙基氨基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二乙基氨基-喹啉-3-甲酸；
6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-异丙氧基-喹啉-3-甲酸；
及其药用盐。
15.化合物，所述化合物选自
6-氯-8-氟-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；
6-氯-2-环戊基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；
6-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(戊-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；
及其药用盐。
16.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至15中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防II型糖尿病、动脉粥样硬化、癌症、慢性肾病和非酒精性脂肪肝炎。
CN201280053295.8A 2011-11-04 2012-10-29 新芳基-喹啉衍生物 Expired - Fee Related CN103906735B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11187967 2011-11-04
EP11187967.2 2011-11-04
PCT/EP2012/071398 WO2013064465A1 (en) 2011-11-04 2012-10-29 New aryl-quinoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103906735A CN103906735A (zh) 2014-07-02
CN103906735B true CN103906735B (zh) 2016-12-07

Family

ID=47115939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280053295.8A Expired - Fee Related CN103906735B (zh) 2011-11-04 2012-10-29 新芳基-喹啉衍生物

Country Status (21)

Country Link
US (2) US9199938B2 (zh)
EP (1) EP2773619B1 (zh)
JP (1) JP6170060B2 (zh)
KR (1) KR20140088194A (zh)
CN (1) CN103906735B (zh)
AR (1) AR088625A1 (zh)
AU (1) AU2012331289B2 (zh)
BR (1) BR112014010644A2 (zh)
CA (1) CA2849945A1 (zh)
CL (1) CL2014001060A1 (zh)
CO (1) CO6930359A2 (zh)
CR (1) CR20140135A (zh)
EA (1) EA201490846A1 (zh)
ES (1) ES2609773T3 (zh)
IL (1) IL231950B (zh)
MX (1) MX343893B (zh)
MY (1) MY169267A (zh)
PE (1) PE20142282A1 (zh)
SG (1) SG11201401937YA (zh)
TW (1) TWI616437B (zh)
WO (1) WO2013064465A1 (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140088194A (ko) 2011-11-04 2014-07-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 아릴-퀴놀린 유도체
ES2596243T3 (es) * 2012-08-24 2017-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados bicíclicos de piridina
CN105294648B (zh) * 2015-11-30 2017-11-28 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种西他沙星的制备方法
EP3445170A4 (en) * 2016-04-18 2019-11-20 New York University CHINOLINE COMPOUNDS AS RAGE ACTIVITY MODULATORS AND USES THEREOF
EP3246028A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-22 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Quinoline compounds for increasing insuline release
JP7139323B2 (ja) 2016-11-01 2022-09-20 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｃｎｓ関連疾患を処置するための１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
WO2018165120A1 (en) * 2017-03-06 2018-09-13 Gemphire Therapeutics Inc. Effect of carboxyalkylethers on obesity symptoms and lipodystropy
CN107311847B (zh) * 2017-07-12 2020-11-10 安徽省诚联医药科技有限公司 5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法
CN109280028B (zh) * 2017-07-19 2022-03-25 上海医药工业研究院 喹啉类化合物及其在dpp-4酶抑制剂的应用
JP7403472B2 (ja) 2018-05-09 2023-12-22 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 新規キノリン誘導体
WO2020227331A1 (en) * 2019-05-06 2020-11-12 Inspira, LLC Chemical entities, pharmaceutical formulations, and methods for treating fibrosis
CN113277978B (zh) * 2021-06-02 2022-06-03 河南师范大学 一种2，4-双取代喹啉类化合物的制备方法
CN116693456A (zh) * 2022-02-28 2023-09-05 复旦大学 异喹啉酮类化合物及其制备方法和应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1050715A (zh) * 1989-10-06 1991-04-17 武田药品工业株式会社 喹啉衍生物及其生产与应用
CN1090274A (zh) * 1992-09-04 1994-08-03 武田药品工业株式会社 缩合杂环化合物和其制备方法及应用
WO2004050624A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-17 C & C Research Laboratories Substituted 1h-pyridine-2-one derivatives
WO2004063156A1 (en) * 2003-01-08 2004-07-29 Biovitrum Ab Novel indole derivates as fabp-4 inhibitors
CN101541751A (zh) * 2006-10-18 2009-09-23 惠氏公司 喹啉化合物
CN102015699A (zh) * 2008-02-26 2011-04-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 杂环脲衍生物及其使用方法-211
US20110237575A1 (en) * 2008-11-12 2011-09-29 Shipps Jr Gerald W Inhibitors of fatty acid binding protein (fabp)

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2569746B2 (ja) * 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US5371227A (en) 1991-10-28 1994-12-06 Synthelabo Quinoline derivatives, process for their preparation, and their therapeutic applications
JP3724818B2 (ja) * 1992-09-04 2005-12-07 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物、その製造法および剤
JPH0769890A (ja) * 1993-06-29 1995-03-14 Takeda Chem Ind Ltd キノリンまたはキナゾリン誘導体を含んでなる医薬組成物
JPH08225531A (ja) * 1994-03-08 1996-09-03 Takeda Chem Ind Ltd キノリンまたはキナゾリン誘導体を含んでなる医薬およびそれに用いる新規誘導体
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
AU2003265382A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-11 Pharmacia & Upjohn Company Llc Antibacterial benzoic acid derivatives
US7326788B2 (en) * 2003-07-22 2008-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinolinone derivatives as inhibitors of c-fms kinase
SE0302323D0 (sv) 2003-08-28 2003-08-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
KR101192952B1 (ko) 2007-09-27 2012-10-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-ｈｔ5ａ 수용체 길항제로서의 퀴놀린 유도체
GB0818365D0 (en) 2008-10-07 2008-11-12 Argenta Discovery Ltd Quinoline compounds
US20100125091A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Gilead Palo Alto, Inc. Substituted heterocyclic compounds as ion channel modulators
KR20140088194A (ko) 2011-11-04 2014-07-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 아릴-퀴놀린 유도체
CA2853581A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 Syngenta Participations Ag Pesticidal compounds
EP2773642A1 (en) 2011-11-04 2014-09-10 Afraxis Holdings, Inc. Pak inhibitors for the treatment of cell proliferative disorders

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1050715A (zh) * 1989-10-06 1991-04-17 武田药品工业株式会社 喹啉衍生物及其生产与应用
CN1090274A (zh) * 1992-09-04 1994-08-03 武田药品工业株式会社 缩合杂环化合物和其制备方法及应用
WO2004050624A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-17 C & C Research Laboratories Substituted 1h-pyridine-2-one derivatives
WO2004063156A1 (en) * 2003-01-08 2004-07-29 Biovitrum Ab Novel indole derivates as fabp-4 inhibitors
CN101541751A (zh) * 2006-10-18 2009-09-23 惠氏公司 喹啉化合物
CN102015699A (zh) * 2008-02-26 2011-04-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 杂环脲衍生物及其使用方法-211
US20110237575A1 (en) * 2008-11-12 2011-09-29 Shipps Jr Gerald W Inhibitors of fatty acid binding protein (fabp)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Possible pregnancy interceptive agents: syntheses of 6,7-dimethoxy-2,3,4-trisubstituted-quinolines & 3-cyano-6,7-dimethoxy-2,4-disubstituted-1,4-dihydroquinolines;Neelima，等;《Indian Journal of Chemistry》;19861231;第25B卷(第9期);第940页化合物11和化合物18 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP6170060B2 (ja) 2017-07-26
NZ720278A (en) 2017-08-25
BR112014010644A2 (pt) 2017-04-25
EP2773619A1 (en) 2014-09-10
TW201326130A (zh) 2013-07-01
CL2014001060A1 (es) 2014-11-07
US9199938B2 (en) 2015-12-01
US9809599B2 (en) 2017-11-07
KR20140088194A (ko) 2014-07-09
AU2012331289A1 (en) 2014-04-10
MX2014005373A (es) 2014-07-30
TWI616437B (zh) 2018-03-01
CO6930359A2 (es) 2014-04-28
WO2013064465A1 (en) 2013-05-10
PE20142282A1 (es) 2015-01-08
SG11201401937YA (en) 2014-05-29
US20130116234A1 (en) 2013-05-09
MX343893B (es) 2016-11-28
IL231950B (en) 2018-02-28
CN103906735A (zh) 2014-07-02
AU2012331289B2 (en) 2017-07-13
CA2849945A1 (en) 2013-05-10
MY169267A (en) 2019-03-20
EP2773619B1 (en) 2016-11-16
AR088625A1 (es) 2014-06-25
JP2014532681A (ja) 2014-12-08
CR20140135A (es) 2014-06-19
ES2609773T3 (es) 2017-04-24
NZ622717A (en) 2016-06-24
US20160060270A1 (en) 2016-03-03
EA201490846A1 (ru) 2014-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103906735B (zh) 新芳基-喹啉衍生物
CN1875002B (zh) 作为ppar激动剂的苯基衍生物
CN104583197B (zh) 新型双环吡啶衍生物
CN102665718B (zh) 可用作pdk1抑制剂的杂环化合物
CN108473468B (zh) Ret的抑制剂
CN101448836B (zh) 吡啶并嘧啶酮衍生物
CN105085489B (zh) 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
CN101426766B (zh) 用作mek抑制剂的杂芳基取代的芳基氨基吡啶衍生物
CN103814021B (zh) 二氢喹啉‑2‑酮衍生物
CN105612153B (zh) 用作trpa1调节剂的取代的杂环磺酰胺化合物
CN103748079B (zh) 哒嗪酮混合物及其作为daao抑制剂的用途
CN103857288B (zh) 作为激酶抑制剂的氨基-喹啉
CN109803962A (zh) 囊性纤维化跨膜传导调控蛋白的调节剂、药物组合物、治疗方法以及用于制备所述调节剂的方法
CN103998042B (zh) Pi3k的活性或功能的抑制剂的应用
CN103118680B (zh) 杂芳基甲酰胺
CN106008355A (zh) 化合物及其作为bace抑制剂的用途
CN101528702A (zh) 喹啉化合物和使用方法
CN107922392A (zh) 1‑(杂)芳基磺酰基‑(吡咯烷或哌啶)‑2‑甲酰胺衍生物及其作为trpa1拮抗剂的用途
CN109863145A (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四氢异喹啉和四氢二氮杂萘化合物
CN102256493A (zh) 表现出抗癌活性和抗增殖活性的环丙烷酰胺及其类似物
CN102295637A (zh) 5-脂氧合酶活化蛋白(flap)抑制剂
CN103249720B (zh) 作为hdl-胆固醇升高剂的肟化合物
CN102970869A (zh) 吲哚
CN1984892A (zh) 用于治疗血栓性疾病的p2y1受体的脲拮抗剂
TW201808909A (zh) 稠環衍生物、其製備方法、中間體、藥物組合物及應用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1194066

Country of ref document: HK

C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1194066

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20161207

Termination date: 20191029

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee