CN105294648B - 一种西他沙星的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种西他沙星的制备方法，本发明的合成方法中利用2,3,4‑三氯‑5‑氟苯甲酸为起始原料经过偶联、两步缩合生成关键中间体Ⅴ，然后中间体Ⅴ再进行缩合、脱保护反应制备西他沙星。该方法起始原料易得，后处理简单，产品收率提高，是一条经济简便的合成路线，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种西他沙星的制备方法。
背景技术
西他沙星(Sitafloxacin)是日本第一制药三共株式会社继左氧氟沙星之后，新开发的一种强力广谱喹诺酮抗菌药，对肺炎球菌DNA促旋酶和拓扑同工酶有双重抑制作用，用于治疗严重难治性细菌感染、复发性感染以及某些耐药菌感染。
西他沙星由于结构中含有一个顺式氟环丙胺基团，具有良好的药代动力学特点，并可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性球菌以及厌氧菌的抗菌活性是左氧氟沙星的4～32倍，对许多临床常见的耐喹诺酮类菌株也具备良好杀菌作用。西他沙星口服吸收好，生物利用率大于70％，组织分布广，在中枢神经***外的许多组织中的药物浓度均高于血清浓度。因此，西他沙星有望成为治疗呼吸道，泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重要药物。
西他沙星化学名为：7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。结构式如下：
其现有工艺路线合成如下：
1)是以2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯为起始原料和原甲酸三乙酯缩合，再和(1R，2S)-(-)-cis-1-氨基-2-氟环丙烷对甲苯磺酸盐缩合后，在氢氧化钠存在下环合，再在盐酸条件下水解脱酯基，与(s)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷缩合，以氯化亚砜氯化，最后在氢氧化钠存在下脱保护基得西他沙星，具体路线如下：
2)是以2,4,5-三氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯为起始原料和原甲酸三乙酯缩合，再和(1R，2S)-(-)-cis-1-氨基-2-氟环丙烷对甲苯磺酸盐缩合后，在氢氧化钠存在下环合，再在盐酸条件下水解脱酯基，与(s)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷缩合，最后脱保护基得西他沙星，具体路线如下：
现有技术的合成路线具有步骤相对较长，后处理繁琐，产品收率低，成本较高的缺点，寻找一条经济简单的合成路线有重要意义。
发明内容
本发明目的在于提供一种西他沙星的制备方法，该制备方法起始原料易得，工艺简单，后处理容易，产品收率提高，适合工业化生产。
本发明合成路线如下：
一种西他沙星的制备方法，所制备的方法包括如下步骤：
a、起始原料2,3,4-三氯-5-氟苯甲酸(Ⅱ)与(1R，2S)-(-)-cis-1-氨基-2-氟环丙烷对甲苯磺酸盐在催化剂、配体、有机溶剂及碱性环境中反应制得化合物Ⅲ；
b、化合物Ⅲ与双(三氯甲基)碳酸酯在惰性溶剂及一定温度条件下进行反应，制备化合物Ⅳ；
c、化合物Ⅳ在有机溶剂、N-甲基咪唑中与丙二酸酯型化合物溶液反应制备化合物Ⅴ。
d、化合物Ⅴ与(S)-(–)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷在有机溶剂及碱条件下制备化合物Ⅵ；
e、化合物Ⅵ进行脱保护、精制得到化合物Ⅰ。
其中，所述步骤a所述催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、碘化铜、氧化铜、或乙酰丙酮铜，优选碘化亚铜。所述配体为N，N-二甲基乙二胺、1，10-菲咯啉或L-脯氨酸，优选N，N-二甲基乙二胺。所用的铜化合物催化剂、配体、2,3,4-三氯-5-氟苯甲酸(Ⅱ)、(1R，2S)-(-)-cis-1-氨基-2-氟环丙烷对甲苯磺酸盐摩尔比为0.1～0.2:0.1～0.2:1:1.5～2。本领域发明人经过大量筛选，优选摩尔比为0.1:0.2:1:1.5，产品收率及纯度较高。所述的有机溶剂为异丙醇、叔丁醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或1,4-二氧六环，优选N,N-二甲基甲酰胺。所述碱选自无水磷酸钾、无水碳酸钾或无水碳酸铯，优选无水磷酸钾。
步骤b所述的所述的惰性溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或正丁醚，优选二氯甲烷。反应温度为40-60℃。
步骤c所述的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺。所述的丙二酸酯型化合物选自β-羟基丙烯酸酯钠盐、β-羟基丙烯酸酯钾盐、β-羟基丙烯酸锂盐或丙二酸二乙酯。N-甲基咪唑与化合物Ⅳ摩尔比为1～3:1，优选摩尔比1:1。
步骤d所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、***或N，N-二甲基甲酰胺；所述的碱选自无水碳酸钾、无水氢氧化钾或无水氢氧化钠，所用的碱与化合物Ⅴ摩尔比是2～1:1。
步骤e具体操作步骤是将三氟乙酸与二氯甲烷混合溶液加入装有有化合物Ⅵ反应瓶中，在室温下搅拌1小时，反应停止，旋转蒸发。将剩余物质加入适量乙酸乙酯进行溶解，使用40％的氢氧化钠溶液调pH为10～12，再进行过滤、洗涤得到西他沙星粗品。所述的精制过程为：将西他沙星粗品加入去离子水及乙醇混合物中，加活性碳脱色，搅拌升温至50～70℃，保温搅拌1小时.趁热过滤，滤饼用分别用乙醇、去离子水洗涤。合并洗涤液及滤液，用质量分数为40％的氢氧化钠溶液调pH至7，冷至10℃，过滤，滤饼用去离子水洗涤，减压干燥，得西他沙星精品。
本发明的有益效果如下：
1.起始原料2,3,4-三氯-5-氟苯甲酸与(1R，2S)-(-)-cis-1-氨基-2-氟环丙烷对甲苯磺酸盐在铜化合物催化条件下进行偶联反应，产品收率90％以上，纯度高、杂质含量低。由Ullmann偶联反应机理知，卤素邻位存在吸电子基时(-COOH)，有利于2位氯原子发生反应(详见实施例1)，经反复试验验证，反应产物主要以2位的化合物Ⅲ为主，同时优化工艺参数控制产物的选择性，使化合物Ⅲ产品收率及纯度较高且杂质较少，不影响下步试验的进行。
2.二(三氯甲基)碳酸酯为固体物质，能够在有机溶剂介质中与化合物Ⅲ发生反应生成化合物Ⅳ，该反应为均相反应，产率较高；且二(三氯甲基)碳酸酯反应量相对可控，无需加入过量化合物Ⅲ，因此得到化合物Ⅳ纯度较高。
3.步骤c反应中加入N-甲基咪唑，使产品收率提高。
4.该合成路线起始原料易得，工艺步骤缩短，反应操作过程容易，总产品收率提高，是一条简单而经济的合成方法。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
化合物Ⅲ的制备
在氮气保护下，于反应瓶中依次加入2,3,4-三氯-5-氟苯甲酸(Ⅱ)(20.9g，80mmol)、(1.5g，8mmol)碘化亚铜、(2.9g，16mmol)1，10-菲咯啉，100ml N,N-二甲基甲酰胺、(21.2g，100mmol)无水磷酸钾，滴加(39.6g，160mmol)(1R，2S)-(-)-cis-1-氨基-2-氟环丙烷对甲苯磺酸盐N,N-二甲基甲酰胺溶液，反应温度20～25℃，搅拌反应，维持反应10小时，反应结束后，调节PH＝4.5，冷却至0℃，过滤得到固体21.0g，收率93％，虽然从理论分析3位氯原子与4位氯原子可能会参与2位偶联竞争反应，经仪器检测分析，化合物Ⅲ含量99.1％，杂质A含量0.5％，杂质B未检出。
实施例2
化合物Ⅲ的制备
在氮气保护下，于反应瓶中依次加入2,3,4-三氯-5-氟苯甲酸(Ⅱ)(20.9g，80mmol)、(0.8g，8mmol)氯化亚铜、(2.9g，16mmol)1，10-菲咯啉，100ml N,N-二甲基甲酰胺、(32.6g，100mmol)无水碳酸铯，滴加(29.7g，120mmol)(1R，2S)-(-)-cis-1-氨基-2-氟环丙烷对甲苯磺酸盐N,N-二甲基甲酰胺溶液，反应温度20～25℃，搅拌反应，维持反应10小时，反应结束后，调节PH＝4.5，冷却至0℃，过滤得到固体化合物Ⅲ20.5g，收率91％，经仪器检测分析，化合物Ⅲ含量99.2％,杂质A含量0.3％，杂质B未检出。
实施例3
化合物Ⅳ的制备
向装有搅拌器、温度计和循环冷凝装置的250mL四口瓶中加入(17.4g，60mmol)化合物Ⅲ和150mL二氯甲烷，开启搅拌器和循环冷凝装置，升温至50℃，搅拌至化合物Ⅲ完全溶解，得到化合物Ⅲ溶液；将20g市售的二(三氯甲基)碳酸酯溶解在40mL二氯甲烷中，得到二(三氯甲基)碳酸酯溶液；将所述二(三氯甲基)碳酸酯溶液缓慢滴加至化合物Ⅲ溶液中，1.5小时滴完，然后升温至60℃反应2小时，得到化合物Ⅳ溶液。降至室温后，将所述化合物Ⅳ溶液抽滤，干燥后称重为18.0g，收率为98％，HPLC纯度99.9％。
实施例4
化合物Ⅳ的制备
向装有搅拌器、温度计和循环冷凝装置的250mL四口瓶中加入(17.4g，60mmol)化合物Ⅲ和150mL二甲苯，开启搅拌器和循环冷凝装置，升温至50℃，搅拌至化合物Ⅲ完全溶解，得到化合物Ⅲ溶液；将20g市售的二(三氯甲基)碳酸酯溶解在40mL二甲苯中，得到二(三氯甲基)碳酸酯溶液；将所述二(三氯甲基)碳酸酯溶液缓慢滴加至化合物Ⅲ溶液中，1.5小时滴完，然后升温至40℃反应2小时，得到化合物Ⅳ溶液。降至室温后，将所述化合物Ⅳ溶液抽滤，干燥后称重为17.6g，收率为96％，HPLC纯度99.7％。
实施例5
化合物Ⅴ的制备
在氮气保护下，(16.2g，52mmol)化合物Ⅳ溶解N，N-二甲基甲酰胺150ml及(4ml,1.030g/ml)N-甲基咪唑混合溶液中，将混合物加热60℃，搅拌30分钟后再加入β-羟基丙烯酸酯钠盐(7.4g，60mmol)。将温度维持在60℃并在此温度下保持2小时，将混合物冷却至20～25℃并再搅拌2小时。随后，将产物过滤并在过滤器上使用80mL甲醇洗涤、干燥，得到化合物Ⅴ14.2g，收率82％，HPLC纯度99.7％。
未加N-甲基咪唑进行化合物Ⅴ的制备的对比实施例
在氮气保护下，(16.2g，52mmol)化合物Ⅳ溶解150ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加热至60℃，搅拌30分钟后再加入β-羟基丙烯酸酯钠盐(7.4g，60mmol)。将温度维持在60℃并在此温度下保持2小时，将混合物冷却至20～25℃并再搅拌2小时。随后，将产物过滤并在过滤器上使用80mL甲醇洗涤、干燥，得到化合物Ⅴ8.7g，收率50.1％，HPLC纯度99.7％。
实施例6
化合物Ⅴ的制备
在氮气保护下，(16.2g，52mmol)化合物Ⅳ溶解N，N-二甲基甲酰胺150ml及(12ml,1.030g/ml)N-甲基咪唑混合溶液中，将混合物加热60℃，搅拌30分钟后再加入丙二酸二乙酯(9.6g，60mmol)。将温度维持在60℃并在此温度下保持2小时，将混合物冷却至20～25℃并再搅拌2小时。随后，将产物过滤并在过滤器上使用80mL甲醇洗涤、干燥，得到化合物Ⅴ13.7g，收率79％，HPLC纯度99.5％。
实施例7
化合物Ⅵ的制备
于反应瓶中加入化合物Ⅴ(13.0g，32mmol)、(S)-(–)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(13.6g，64mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(150ml)和无水碳酸钾(8.8g，64mmol)，搅拌下升温至50-60℃反应3小时，反应液稍冷后减压浓缩，残留物中加入水100ml和二氯甲烷150ml，搅拌，用冰醋酸调节pH值至4，分液，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压浓缩，剩余物中加入乙醇100ml，保持温度50℃搅拌20分钟，冷却至室温，加入乙酸乙酯100ml，10℃搅拌1小时，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，抽干，30℃减压干燥8小时，得化合物固体Ⅵ17.4g，收率97％，HPLC纯度99.8％。
实施例8
化合物Ⅵ的制备
于反应瓶中加入化合物Ⅴ(13.0g，32mmol)、(S)-(–)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷13.6g(64mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(150ml)和无水碳酸钾(4.4g，32mmol)，搅拌下升温至50-60℃反应3小时，反应液稍冷后减压浓缩，残留物中加入水100ml和二氯甲烷150ml，搅拌，加10％冰醋酸调至pH＝4，分液，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压浓缩，剩余物中加入乙醇100ml，保持温度50℃搅拌20分钟，冷却至室温，加入石油醚100ml，10℃搅拌1小时，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，抽干，30℃减压干燥8小时，得化合物固体Ⅵ16.5g，收率92％，HPLC纯度99.6％。
实施例9
西他沙星(Ⅰ)的制备
将三氟乙酸150ml与二氯甲烷100ml混合溶液加入到盛有化合物Ⅵ(15.5g，27.6mmol)反应瓶中，在室温下搅拌1小时。反应停止，旋转蒸发。将剩余物质加入适量乙酸乙酯进行溶解，使用40％的氢氧化钠溶液调pH为10～12，分出水层，水层用二氯甲烷100ml洗涤，再进行过滤，滤饼用乙醇洗涤三次，再用去离子水洗涤三次，干燥得淡黄色固体西他沙星粗品10.4g，收率92％，HPLC纯度99.5％。
将西他沙星粗品9.8g加入去离子水100ml及乙醇200ml混合物中，加活性碳脱色，搅拌升温至50～55℃，保温搅拌1小时.趁热过滤，滤饼用分别用乙醇、去离子水洗涤。合并洗涤液及滤液，用质量分数为40％的氢氧化钠溶液调pH至7，冷至10℃，过滤，滤饼用去离子水洗涤，30℃减压干燥10小时，得类白色固体8.9g，收率91％，HPLC纯度99.9％。
实施例10
西他沙星(Ⅰ)的制备
将三氟乙酸150ml与二氯甲烷100ml混合溶液加入到盛有化合物Ⅵ(19.1g，33mmol)反应瓶中，在室温下搅拌1小时。反应停止，旋转蒸发。将剩余物质加入适量乙酸乙酯进行溶解，使用40％的氢氧化钠溶液调pH为10～12，分出水层，水层用100ml二氯甲烷洗涤，再进行过滤，滤饼用乙醇洗涤三次，再用去离子水洗涤三次，干燥得淡黄色固体西他沙星粗品17.4g，收率94％，HPLC纯度99.6％。
将西他沙星粗品16.6g加入去离子水100ml及乙醇200ml混合物中，加活性碳脱色，搅拌升温至65～70℃，保温搅拌1小时.趁热过滤，滤饼用分别用乙醇、去离子水洗涤。合并洗涤液及滤液，用质量分数为40％的氢氧化钠溶液调pH至7，冷至10℃，过滤，滤饼用去离子水洗涤，30℃减压干燥10小时，得类白色固体15.4g，收率93％，HPLC纯度99.9％。
Claims (4)
1.一种西他沙星的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
a、起始原料2,3,4-三氯-5-氟苯甲酸(Ⅱ)与(1R，2S)-(-)-cis-1-氨基-2-氟环丙烷对甲苯磺酸盐在催化剂、配体、有机溶剂及碱性环境中反应，制得化合物Ⅲ；所述催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、碘化铜、氧化铜或乙酰丙酮铜；所述配体选自N，N-二甲基乙二胺、1，10-菲咯啉或L-脯氨酸；所用的铜化合物催化剂、配体、2,3,4-三氯-5-氟苯甲酸(Ⅱ)、(1R，2S)-(-)-cis-1-氨基-2-氟环丙烷对甲苯磺酸盐摩尔比为0.1～0.2:0.1～0.2:1:1.5～2；所述有机溶剂选自异丙醇、叔丁醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或1,4-二氧六环；所述碱选自无水磷酸钾、无水碳酸钾或无水碳酸铯；
b、化合物Ⅲ与双(三氯甲基)碳酸酯在惰性溶剂及一定温度条件下进行反应，制备化合物Ⅳ；所述的惰性溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或正丁醚；所述反应温度为40-60℃；所述的有机溶剂为吡啶、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或二氯乙烷；
c、化合物Ⅳ在有机溶剂、N-甲基咪唑中与丙二酸酯型化合物溶液反应制备化合物Ⅴ；所述的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺；所述的丙二酸酯型化合物选自β-羟基丙烯酸酯钠盐或丙二酸二乙酯；N-甲基咪唑与化合物Ⅳ摩尔比为1～3:1；
d、化合物Ⅴ与(S)-(–)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷在有机溶剂及碱条件下制备化合物Ⅵ；
e、化合物Ⅵ进行脱保护、精制得到化合物Ⅰ；
化合物Ⅲ：化合物Ⅳ：化合物Ⅴ：化合物Ⅵ：
2.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤d所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、***或N，N-二甲基甲酰胺；所述的碱选自无水碳酸钾、无水氢氧化钾或无水氢氧化钠，所用的碱与化合物Ⅴ摩尔比是2～1:1。
3.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤e所述的脱保护具体操作是将三氟乙酸与二氯甲烷混合溶液加入装有有化合物Ⅵ反应瓶中，在室温下搅拌1小时，反应停止，旋转蒸发，将剩余物质加入适量乙酸乙酯进行溶解，使用40％的氢氧化钠溶液调pH为10～12，再进行过滤、洗涤得到西他沙星粗品。
4.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤e所述的精制过程为：将西他沙星粗品加入去离子水及乙醇混合物中，加活性碳脱色，搅拌升温至50～70℃，保温搅拌1小时，趁热过滤，滤饼用分别用乙醇、去离子水洗涤，合并洗涤液及滤液，用质量分数为40％的氢氧化钠溶液调pH至7，冷至10℃，过滤，滤饼用去离子水洗涤，减压干燥，得西他沙星精品。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |