CN103874702B - 作为γ分泌酶调节剂的经取代的吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于具有化学式(I)的新颖的经取代的吲哚衍生物其中R1、R2、R3、A1、A2、A3、Y和X具有权利要求中所定义的意义。根据本发明的化合物可用作γ分泌酶调节剂。本发明还关于制备该等新颖化合物的方法、含所述化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物作为药剂的用途。

Description

作为γ分泌酶调节剂的经取代的吲哚衍生物
发明领域
本发明是关于可用作γ分泌酶调节剂的新颖的经取代的吲哚衍生物。本发明还关于制备该新颖的化合物的方法、含有该等化合物作为活性成分的药物组合物以及该等化合物作为药剂的用途。
发明背景
阿兹海默症(AD)为一种以丧失记忆、认知与行为稳定性为特点的进行性神经退化疾病。AD折磨6-10%超过65岁的人口且超过85岁高达50%。其为痴呆症的首要原因且为心血管疾病和癌症之后的第三大死亡原因。目前对AD并无有效的治疗。在美国与AD相关的总花费每年超过$1000亿。
AD的病因并不单纯，但是，其与某些风险因素有关，包括(1)年龄，(2)家族史及(3)头部创伤；其他因素包括环境毒素和低教育程度。在边缘和大脑皮质中的特定神经病理病变包括由过度磷酸化的tau蛋白组成的胞内神经纤维缠结及类淀粉β肽的纤维聚集体的胞外沉积(类淀粉斑块)。类淀粉斑块的主要组分为各种长度的类淀粉β(A-β、Aβ或Aβ)肽。其变体，Aβ1-42-肽(Aβ-42)，认为是类淀粉形成的主要致病因子。另一种变体为Aβ1-40-肽(Aβ-40)。Aβ为前驱蛋白(β类淀粉前驱蛋白(β-APP或APP))的蛋白质分解产物。
AD的家族性、早发性的体染色体显性遗传形式是与β-类淀粉前驱蛋白(β-APP或APP)及老化素(presenilin)蛋白1和2中的错义突变有关。在某些病患中，AD的晚发性形式是与载脂蛋白E(apolipoproteinE)(ApoE)基因的特异性等位基因相关联，且最近，发现α2-巨球蛋白中的突变，可能与至少30%的AD人口有关。尽管有此异质性，所有的AD形式呈现类似的病理结果。基因分析已提供了AD合理治疗方法的最佳线索。目前所有已发现的突变，影响着已知为Aβ-肽类(Aβ)(特别是Aβ42)的促类淀粉蛋白肽类的定量或定性产生，并对AD的“类淀粉蛋白集联假说”给予强力的支持(Tanzi和Bertram,2005,Cell120,545)。Aβ肽产生和AD病理间的可能关联强调需要更了解Aβ产生的机制以及强力保证调节Aβ含量的治疗法。
Aβ肽的释放是受至少两种分别于Aβ肽的N-端(Met-Asp键)和C-端(残基37-42)的称为β-及γ-分泌酶裂解的蛋白质分解活性所调节。在此分泌途径中，已证明，β-分泌酶先裂解，导致s-APPβ(sβ)的分泌并保留11kDa膜结合的羧基端片段(CTF)。认为后者能导致Aβ肽随后被γ-分泌酶裂解。在特定蛋白(老化素)中编码的特定基因的区域中带有某些突变的病患中，较长链的异构型Aβ42的量选择性增加，且这些突变是与早发性家族性的AD有关。因此，许多的研究人员相信：Aβ42为AD发病的主要罪魁祸首。
目前已清楚得知γ-分泌酶活性不能归因于单一的蛋白，而事实上是与不同蛋白的组合有关。
伽马(γ)-分泌酶活性是存在于含有至少四种组分的多蛋白复合物中：老化素(PS)杂二聚体、呆蛋白(nicastrin)、aph-1及pen-2。PS杂二聚体是由前驱蛋白的内切蛋白分解所产生的胺基端和羧基端的PS片段所组成。该催化位置的两个天门冬胺酸是位于此杂二聚体的界面。最近已有人建议：呆蛋白作为γ-分泌酶-底物受体。其他γ-分泌酶成员的功能仍未知，但皆为活性所需(Steiner,2004.Curr.AlzheimerResearch1(3)：175-181)。
因此，虽然第二裂解步骤的分子机制到目前仍难以捉摸，但γ-分泌酶-复合物已然成为找寻治疗AD的化合物的主要目标。
已有针对AD中的γ-分泌酶的各种策略提出，范围从直接针对催化位置、开发底物专一性抑制剂及γ-分泌酶活性的调节剂(Marjaux等人，2004.DrugDiscoveryToday：TherapeuticStrategies，第1册，1-6)。据此，已描述以分泌酶为标靶的各种化合物(Larner,2004.SecretasesastherapeuticstargetsinAD：patents2000-2004.ExpertOpin.Ther.Patents14,1403-1420)。
事实上，此发现已受到生化研究的支持，其中显示某些非类固醇抗发炎药(NSAIDs)对γ-分泌酶的作用(US2002/0128319；Eriksen(2003)J.Clin.Invest.112，440)。使用NSAID预防或治疗AD的潜在限制为其对环氧化酶(COX)酶类的抑制活性，其可导致不要的副作用，以及其低CNS渗透性(Peretto等人，2005，J.Med.Chem.48,5705-5720)。最近，NSAIDR-氟比洛芬(flurbiprofen)(一种缺乏Cox-抑制活性及有关胃毒性的对映异构体)在大量的第III期试验中失败，因为该药物对于改善思考能力或病患进行日常活动的能力并有显著大于使用安慰剂的病患。
WO-2009/103652是关于作为Aβ的调节剂的1H-1,2,4-***-3-胺衍生物；
WO-2010/010188是关于[1,2,4]***并-[1,5-a]吡啶化合物，可用于治疗退化性关节疾病和发炎疾病；
WO-2010/098495是关于作为AD治疗剂的咪唑基吡衍生物；
US2010137320是关于新颖的杂环化合物，其为γ-分泌酶的调节剂；
WO-2010/070008是关于可用作γ-分泌酶调节剂的新颖的经取代的双环咪唑衍生物
WO-2010/094647是关于可用作γ-分泌酶调节剂的新颖的经取代的苯并噁唑、苯并咪唑、噁唑并吡啶和咪唑并吡啶衍生物。
WO-2010/089292是关于新颖的经取代的可用作γ-分泌酶调节剂的双环杂环化合物。
WO-2010/145883是关于可用作γ-分泌酶调节剂的新颖的经取代的吲唑和氮杂-吲唑衍生物。
WO-2011/006903是关于可用作γ-分泌酶调节剂的新颖的经取代的***和咪唑衍生物。
对于调节γ-分泌酶活性藉此开辟治疗AD的新途径的新颖的化合物有强烈的需求。本发明的目的为克服或改善至少一种先前技术的缺点，或提供有用的替代方案。
本发明化合物或本发明化合物的部分与先前技术中所揭示的化合物相较可具有改良的代谢稳定性性质、改良的脑中枢可用性、改良的溶解度或减少CYP(细胞色素P450)抑制。因此本发明的目的是提供此等新颖的化合物。
发明概述
已发现本发明化合物可用作γ分泌酶调节剂。根据本发明的化合物及其药学上可接受的组合物，可用于治疗或预防AD。
本发明关于新颖的具有化学式(I)的化合物：
其互变异构体及立体异构形式，其中
R3是选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷氧基、氰基和Het1；
A1为CR4a或N；其中R4a为氢、卤基或可任选地经一个或多个选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷氧基：C1-4烷氧基和卤基；
A2为CR4b或N；其中R4b为氢、卤基、C1-4烷氧基、氰基或Het2；
A3为CR4c或N；其中R4c为氢、卤基或C1-4烷氧基；
其条件是A1、A2和A3中的最多一个为N；
Het1和Het2各独立地表示选自由下列各项所组成的组的5-或6-元杂芳基：吡啶基、咪唑基、噁唑基、1,2,4-***基和吡唑基；其中该5-或6-元杂芳基可经一个或多个C1-4烷基取代基取代；
Y为N或CRa；其中Ra为氢、卤基或可任选地经一个羟基取代的C1-4烷基；
X为N或CH；
R1和R2一起形成具有化学式(b-1)或(b-2)的二价基团-R1-R2-
-(CH2)m-Z-CH2-(b-1)；
-CH2-Z-(CH2)m-(b-2)；
m表示2、3或4；
Z表示直接键、NR5或O；其中R5为氢、C1-4烷羰基、Ar1、(C=O)-Ar1或可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基；
其中(b-1)或(b-2)是在一个或多个CH2基上经一个或两个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：Ar2、(C=O)-Ar2、O-Ar2、NR6-Ar2、C1-4烷羰基、氟基、羟基及可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基；
各Ar1和Ar2独立地表示苯基、吡唑基或吡啶基；其中该苯基、吡唑基或吡啶基可经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：卤基，氰基，NR7R8，吗啉基，环C3-7烷基，可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷基：C1-4烷氧基、氟基和环C3-7烷基，及可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和环C3-7烷基；
各R6独立地为氢、或可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟基和环C3-7烷基；
各R7独立地为氢、C1-4烷基或C1-4烷羰基；
各R8独立地为氢或C1-4烷基；
及其药学上可接受的加成盐类和溶剂化物。
本发明也关于制备具有化学式(I)的化合物的方法及含该等化合物的药物组合物。
发现本发明化合物在活体外及活体内可调节γ-分泌酶活性，且因此可用于治疗或预防AD、创伤性脑损伤(TBI)、拳击手型失智症、轻度认知损伤(MCI)、衰老、痴呆、路易体痴呆、大脑类淀粉血管病变、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏症相关的痴呆及与β-类淀粉相关的痴呆，优选为AD或其他与β-类淀粉病理相关的疾病(例如青光眼)。
鉴于上述具有化学式(I)的化合物的药理，由此可见它们适合用作药剂。
更特别地该等化合物适合于治疗或预防AD、大脑类淀粉血管病变、多发梗塞性痴呆、拳击手型失智症和唐氏综合征。
本发明也关于根据通式(I)的化合物、其互变异构体及其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物供制造用于调节γ-分泌酶活性的药物的用途。
现将进一步说明本发明。在下面的段落中，更详细地定义本发明的不同方面。如此定义的各方面可与任何其他方面或多个方面结合，除非明确地表示相反。特别是，任何指示为优选或有利的特征可与任何指示为优选或有利的特征或多个特征组合。
详细说明
当描述本发明化合物时，所使用的术语是根据下面的定义解释，除非上下文另外指示。
每当术语“经取代的”使用于本发明中时，除非另有说明或从上下文清楚可知，表示在使用“经取代的”的词句中所指的原子或基团上的一个或多个氢(特别是从1至4个氢，优选从1至3个氢，更优选1个氢)被选自所指示的基团取代，其条件是不超过正常的价数，且取代作用产生化学稳定的化合物，也就是化合物在从反应混合物分离至有效程度的纯度及配制成医疗药物中足够健全地留存下来。
术语“卤基”作为基团或基团的部份是通用于氟基、氯基、溴基、碘基，除非另有说明或从上下文清楚可知。
术语“C1-4烷基”作为基团或基团的部份是指式CnH2n+1的烃基，其中n是从1至4的数目。C1-4烷基包含从1至4个碳原子，优选从1至3个碳原子，更优选从1至2个碳原子。C1-4烷基可为直链或支链且可如本文所示经取代。当在本文的碳原子后面使用下标时，该下标是指所称基团可含有的碳原子数目。C1-4烷基包括具有1及4个碳原子之间的所有直链或支链烷基，且因此包括诸如例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基及叔丁基)、等等。
术语“C1-4烷氧基”作为基团或基团的部份是指具有式ORb的基团，其中Rb为C1-4烷基。适当烷氧基的非限制实例包括甲基氧基(亦为甲氧基)、乙基氧基(亦为乙氧基)、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异氧丁基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“环C3-7烷基”单独或组合是指具有3到7个碳原子的环状饱和烃基。适当环C3-7烷基的非限制实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环庚基。
本发明化合物的化学名称是根据化学摘要服务机构(ChemicalAbstractsService)同意的命名法，使用高级化学研发公司出品的命名软件(ACD/LabsRelease12.00产物version12.01；Build33104，2009年5月27日)所产生的。在互变异构体形式的情形中，产生所述互变异构形式的名称。必须要澄清的是其他未示出的互变异构体形式亦包括在本发明的范畴中。
在上文及下文中，术语“具有化学式(I)的化合物”表示包括其互变异构体及立体异构体形式、及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
术语“立体异构体”、“立体异构体形式”或“立体化学异构体形式”在上文或下文中可互换使用。本发明包括具有化学式(I)的化合物的所有立体异构体及其互变异构体，呈纯立体异构体或呈二或多种立体异构体的混合物。对映异构体为彼此非重迭的镜像的立体异构体。对映异构体对的1：1混合物为消旋物或消旋混合物。非对映异构体(或非对映异构体(diastereoisomer))为不是对映异构体的立体异构体，即它们不是镜像关是。若化合物含有双键，则取代基可处于E或Z构型。在二价环状(部分)饱和基上的取代基可具有顺-或反-构型；例如若化合物含有二取代的环烷基，则取代基可于顺-或反-构型。因此，本发明包括对映异构体、非对映异构体、消旋物、E异构体、Z异构体、顺异构体、反异构体及其混合物，只要是化学上可能的。
绝对构型是根据Cahn-Ingold-Prelog***指明。不对称原子的构型是指明为R或S。绝对构型未知的解析化合物可视其旋转平面偏极光的向位指定为(+)或(-)。当确定特定的立体异构体，此是表示该立体异构体实质上无，亦即伴有低于50%，优选地低于20%，更优选地低于10%，甚至更优选地低于5%，特别是低于2%，及最优选地低于1%的其他异构体。因此，当具有化学式(I)的化合物例如指明为(R)时，此表示该化合物实质上无(S)异构体；当具有化学式(I)的化合物例如指明为E时，是指该化合物实质上无Z异构体；当具有化学式(I)的化合物例如指明为顺式时，是指该化合物实质上无反式异构体。
某些根据化学式(I)的化合物也可以互变异构体形式存在。该等虽然没有明确地表示于上述式中的形式意欲包含在本发明的范围内。
为了医疗使用，具有化学式(I)的化合物的盐类为它们其中抗衡离子是医药上可接受者。但是，非药学上可接受的酸及碱的盐类也可发现用途，例如在药学上可接受的化合物的制备或纯化。全部盐类，不论是否为药学上可接受的，都包含在本发明的范围内。
药学上可接受的酸或碱加成盐如在上文或下文中提及是指具有化学式(I)的化合物可形成的医疗活性无毒的酸及碱加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐可方便地藉由用该等适当酸处理碱形式而获得。适当酸包括例如无机酸诸如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸和类似的酸类；或有机酸诸如，例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(也就是乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(也就是丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己酸、水杨酸、对胺基水杨酸、帕莫酸(pamoic)和类似的酸类。相反地，该盐形式可经由用适当碱处理转化成游离碱形式。
含有酸性质子的具有化学式(I)的化合物也可藉由用适当有机及无机碱处理而转化成其无毒的金属或胺加成盐形式。适当碱盐形式包含例如铵盐、碱及碱土金属盐类，例如锂、钠、钾、镁、钙盐、等等，与有机碱，例如伯、仲及叔脂族及芳族胺类，诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯啶、六氢吡啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环定、吡啶、喹啉及异喹啉的盐类；苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐、及与氨基酸(例如精胺酸、赖胺酸等等)的盐类。相反地，该盐形式可以藉由用酸处理而转化成游离酸形式。
术语溶剂化物包含具有化学式(I)的化合物可形成的水合物及溶剂加成形式，及其盐类。该类形式的实例为例如水合物、醇合物等等。
以下述方法制备的具有化学式(I)的化合物可合成为对映异构体的消旋混合物的形式，其可以依照本领域中已知的解析方法而彼此分离。一种分离具有化学式(I)的化合物的对映异构体形式的方法包括使用手性静止相的液体层析法。该纯立体化学异构体形式也可衍生自适当起始材料的对应纯立体化学异构体形式，其条件是反应是以立体专一性发生。优选如果需要一种特定立体异构体时，该化合物将藉由立体专一性制备方法合成。这些方法将有利于使用镜像异构纯的起始材料。
在本申请的架构中，根据本发明的化合物本质上是要包括其化学元素的全部同位素组合。在本申请的架构中，特别是当在根据化学式(I)的化合物中提到时，该化学元素包括此元素的全部同位素及同位素混合物。例如，当提到氢时，可以理解是指1H、2H、3H及其混合物。
根据本发明的化合物因此本质上包含具有一个或多个元素的一个或多个同位素的化合物，及其混合物，包括放射性化合物，也称为放射性标记的化合物，其中一个或多个非放射性的原子己被其放射性同位素之一置换。术语“放射性标记的化合物”表示任何根据化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其含有至少一个放射性的原子。例如，化合物可以用正电子或γ放射的放射性同位素标记。关于放射配位子结合技术，3H-原子或125I-原子为选择用以取代的原子。关于成像，最常使用的正电子发射(PET)放射性同位素为11C、18F、15O和13N，其全都是加速器产生且半衰期分别是20、100、2及10分钟。因为这些放射性同位素的半衰期很短，唯一可行的是在其产生的位置具有加速器的机构中使用它们，因此限制其用途。它们之中最广泛使用的是18F、99mTc、201Tl和123I。本领域内的普通技术人员已知这些放射性同位素的操作、其制备、分离及并入分子。
特别地，放射性原子是选自氢、碳、氮、硫、氧及卤素的组。特别地，放射性同位素是选自包括3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br的组。
如使用于说明书及所附权利要求中时，单数形式“一(a)”、“一(an)”及“该(the)”也包括复数指称物，除非上下文另有明确表示。例如“一种化合物”是指一种化合物或一种以上的化合物。
应了解：术语“具有化学式(I)的化合物”或“一种具有化学式(I)的化合物”如使用于说明书中，也涵盖互变异构体和立体异构形式、及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
上述和其他使用于说明书中的术语为本领域内的普通技术人员所熟知的。
现在陈述本发明化合物的优选特征。
在一个实施例中，本发明关于新颖的具有化学式(I)的化合物，
其互变异构体及立体异构形式，其中
R3是选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷氧基、氰基和Het1；
A1为CR4a或N；其中R4a为氢、卤基或C1-4烷氧基；
A2为CR4b或N；其中R4b为氢、卤基、C1-4烷氧基、氰基或Het2；
A3为CR4c或N；其中R4c为氢、卤基或C1-4烷氧基；
其条件是A1、A2和A3中的最多一个为N；
Het1和Het2各独立地表示选自由下列各项所组成的组的5-或6-元杂芳基：吡啶基、咪唑基、噁唑基、1,2,4-***基和吡唑基；其中该5-或6-元杂芳基可经一个或多个C1-4烷基取代基取代；
Y为N或CH；
X为N或CH；
R1和R2一起形成具有化学式(b-1)或(b-2)的二价基团-R1-R2-
-(CH2)m-Z-CH2-(b-1)；
-CH2-Z-(CH2)m-(b-2)；
m表示2、3或4；
Z表示直接键、NR5或O；其中R5为氢、C1-4烷羰基、Ar1、(C=O)-Ar1或可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基；
其中(b-1)或(b-2)是在一个或多个CH2基上经一个或两个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：Ar2、(C=O)-Ar2、O-Ar2、NR6-Ar2、C1-4烷羰基、氟基、羟基及可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基；
各Ar1和Ar2独立地表示苯基或吡啶基；其中该苯基或吡啶基可经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：卤基，氰基，NR7R8，吗啉基，可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟基和环C3-7烷基，及可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和环C3-7烷基；
各R6独立地为氢、或可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟基和环C3-7烷基；
各R7独立地为氢、C1-4烷基或C1-4烷羰基；
各R8独立地为氢或C1-4烷基；
及其药学上可接受的加成盐类和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明关于新颖的具有化学式(I)的化合物，
其互变异构体及立体异构形式，其中
R3是选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷氧基、氰基和Het1；
A1为CH或N；A2为CR4b或N；其中R4b为氢、卤基、C1-4烷氧基、氰基或Het2；
A3为CR4c或N；其中R4c为氢、卤基或C1-4烷氧基；
其条件是A1、A2和A3中的最多一个为N；
Het1和Het2各独立地表示选自由下列各项所组成的组的5-或6-元杂芳基：吡啶基、咪唑基、噁唑基、1,2,4-***基和吡唑基；其中该5-或6-元杂芳基可经的一个或多个C1-4烷基取代基取代；
Y为N或CRa；其中Ra为氢、卤基或可任选地经一个羟基取代的C1-4烷基；
X为N或CH；
R1和R2一起形成具有化学式(b-1)或(b-2)的二价基团-R1-R2-
-(CH2)m-Z-CH2-(b-1)；
-CH2-Z-(CH2)m-(b-2)；
m表示2、3或4；
Z表示直接键、NR5或O；其中R5为氢、C1-4烷羰基、Ar1、(C=O)-Ar1或可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基；
其中(b-1)或(b-2)是在一个或多个CH2基上经一个或两个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：Ar2、(C=O)-Ar2、O-Ar2、NR6-Ar2、C1-4烷羰基、氟基、羟基及可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基；
各Ar1和Ar2独立地表示苯基、吡唑基或吡啶基；其中该苯基、吡唑基或吡啶基可经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：卤基，氰基，NR7R8，吗啉基，环C3-7烷基，可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷基：C1-4烷氧基、氟基和环C3-7烷基，及可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和环C3-7烷基；
各R6独立地为氢、或可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟基和环C3-7烷基；
各R7独立地为氢、C1-4烷基或C1-4烷羰基；
各R8独立地为氢或C1-4烷基；
及其药学上可接受的加成盐类和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明关于新颖的具有化学式(I)的化合物：
其互变异构体及立体异构形式，其中
其互变异构体及立体异构形式，其中
R3是选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷氧基、氰基和Het1；
A1为CR4a或N；其中R4a为氢、卤基或可任选地经一个或多个选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷氧基：C1-4烷氧基和卤基；
A2为CR4b或N；其中R4b为氢、卤基、C1-4烷氧基或氰基；
A3为CR4c或N；其中R4c为氢、卤基或C1-4烷氧基；
其条件是A1、A2和A3中的最多一个为N；
Het1和Het2各独立地表示选自由下列各项所组成的组的5-或6-元杂芳基：吡啶基、咪唑基、噁唑基、1,2,4-***基和吡唑基；其中该5-或6-元杂芳基可经一个或多个C1-4烷基取代基取代；
Y为N或CRa；其中Ra为氢、卤基或可任选地经一个羟基取代的C1-4烷基；
X为N或CH；
R1和R2一起形成具有化学式(b-1)或(b-2)的二价基团-R1-R2-
-(CH2)m-Z-CH2-(b-1)；
-CH2-Z-(CH2)m-(b-2)；
m表示2、3或4；
Z表示直接键、NR5或O；其中R5为氢、C1-4烷羰基、或可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基；
其中(b-1)或(b-2)是在一个或多个CH2基上经一个或两个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：Ar2、C1-4烷羰基、氟基、羟基及可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基；
各Ar2独立地表示苯基、吡唑基或吡啶基；其中该苯基、吡唑基或吡啶基可经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：卤基，氰基，NR7R8，吗啉基，环C3-7烷基，可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷基：C1-4烷氧基、氟基和环C3-7烷基，及可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和环C3-7烷基；
各R7独立地为氢、C1-4烷基或C1-4烷羰基；
各R8独立地为氢或C1-4烷基；
及其药学上可接受的加成盐类和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明关于新颖的具有化学式(I)的化合物：其互变异构体及立体异构形式，其中
R3是选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷氧基、氰基和Het1；
A1为CR4a或N；其中R4a为氢、卤基或C1-4烷氧基；
A2为CR4b或N；其中R4b为氢、卤基、C1-4烷氧基、氰基或Het2；
A3为CR4c或N；其中R4c为氢、卤基或C1-4烷氧基；
其条件是A1、A2和A3中的最多一个为N；
Het1和Het2各独立地表示选自由下列各项所组成的组的5-或6-元杂芳基：吡啶基、咪唑基、噁唑基、1,2,4-***基和吡唑基；其中该5-或6-元杂芳基可经一个或多个C1-4烷基取代基取代；
Y为N或CH；
X为N或CH；
R1和R2一起形成具有化学式(b-1)或(b-2)的二价基团-R1-R2-
-(CH2)m-Z-CH2-(b-1)；
-CH2-Z-(CH2)m-(b-2)；
m表示2、3或4；
Z表示直接键、NR5或O；其中R5为氢、C1-4烷羰基、Ar1、(C=O)-Ar1或可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基；
其中(b-1)或(b-2)是在一个或多个CH2基上经一个或两个Ar2取代基取代；特别是其中(b-1)或(b-2)是在一个CH2基上经一个Ar2取代基取代；
各Ar1和Ar2独立地表示苯基或吡啶基；其中该苯基或吡啶基可经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：卤基，氰基，NR7R8，吗啉基，可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟基和环C3-7烷基，及可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和环C3-7烷基；
各R7独立地为氢、C1-4烷基或C1-4烷羰基；
各R8独立地为氢或C1-4烷基；
及其药学上可接受的加成盐类和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明关于新颖的具有化学式(I)的化合物，其互变异构体及立体异构形式，其中
R3是选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷氧基、氰基和Het1；
A1为CR4a或N；其中R4a为氢或可任选地经一个、两个或三个选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷氧基：C1-4烷氧基和卤基；
A2为CR4b或N；其中R4b为氢、C1-4烷氧基、氰基或Het2；特别是其中R4b为氢、C1-4烷氧基或氰基；
A3为CH或N；
其条件是A1、A2和A3中的最多一个为N；
Het1和Het2各独立地表示选自由下列各项所组成的组的5-或6-元杂芳基：吡啶基、咪唑基、1,2,4-***基和吡唑基；其中该5-或6-元杂芳基可经一个C1-4烷基取代基取代；
Y为N或CRa；其中Ra为氢、卤基或可任选地经一个羟基取代的C1-4烷基；
X为N或CH；
R1和R2一起形成具有化学式(b-1)的二价基团-R1-R2-
-(CH2)m-Z-CH2-(b-1)；
m表示2或3；
Z表示直接键、NR5或O；其中R5为C1-4烷基；
其中(b-1)是在一个CH2基上经一个或两个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：Ar2、羟基及C1-4烷基；
各Ar2独立地表示苯基或吡唑基；其中该苯基或吡唑基可经一个、二个、三个或四个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：卤基，环C3-7烷基，可任选地经一个、二个或三个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷基：C1-4烷氧基和氟基，及可任选地经一个、二个或三个氟基取代基取代的C1-4烷氧基；
及其药学上可接受的加成盐类和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明关于新颖的具有化学式(I)的化合物，其互变异构体及立体异构形式，其中
R3是选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷氧基、氰基和Het1；特别是R3是选自下组，该组由以下各项组成：氰基和Het1；
A1为CR4a或N；其中R4a为氢或C1-4烷氧基；
A2为CR4b或N；其中R4b为氢、C1-4烷氧基、氰基或Het2；
A3为CH或N；
其条件是A1、A2和A3中的最多一个为N；
Het1和Het2各独立地表示选自由下列各项所组成的组的5-或6-元杂芳基：吡啶基、咪唑基、噁唑基、1,2,4-***基和吡唑基；其中该5-或6-元杂芳基可经一个或多个C1-4烷基取代基取代；
Y为N或CH；
X为N或CH；
R1和R2一起形成具有化学式(b-1)或(b-2)的二价基团-R1-R2-
-(CH2)m-Z-CH2-(b-1)；
-CH2-Z-(CH2)m-(b-2)；
m表示2、3或4；
Z表示直接键、NR5或O；其中R5为氢、C1-4烷羰基、Ar1、(C=O)-Ar1或可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基；
其中(b-1)或(b-2)是在一个或多个CH2基上经一个或两个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：Ar2、(C=O)-Ar2、O-Ar2、NR6-Ar2、C1-4烷羰基、氟基、羟基及可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基；
各Ar1和Ar2独立地表示苯基或吡啶基；其中该苯基或吡啶基可经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：卤基，氰基，NR7R8，吗啉基，可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟基和环C3-7烷基，及可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和环C3-7烷基；
各R6独立地为氢、或可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟基和环C3-7烷基；
各R7独立地为氢、C1-4烷基或C1-4烷羰基；
各R8独立地为氢或C1-4烷基；
及其药学上可接受的加成盐类和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明关于新颖的具有化学式(I)的化合物，其互变异构体及立体异构形式，其中
R3是选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷氧基、氰基和Het1；
A1为CR4a或N；其中R4a为氢或C1-4烷氧基；
A2为CR4b或N；其中R4b为氢、C1-4烷氧基、氰基或Het2；
A3为CH或N；
其条件是A1、A2和A3中的最多一个为N；
Het1和Het2各独立地表示选自由下列各项所组成的组的5-或6-元杂芳基：吡啶基、咪唑基、噁唑基、1,2,4-***基和吡唑基；其中该5-或6-元杂芳基可经一个或多个C1-4烷基取代基取代；
Y为N或CH；
X为N或CH；
R1和R2一起形成具有化学式(b-1)或(b-2)的二价基团-R1-R2-
-(CH2)m-Z-CH2-(b-1)；
-CH2-Z-(CH2)m-(b-2)；
m表示2、3或4；
Z表示直接键、NR5或O；其中R5为氢、C1-4烷羰基、Ar1、(C=O)-Ar1或可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基；
其中(b-1)或(b-2)是在一个或多个CH2基上经一个或两个Ar2取代基取代；特别是其中(b-1)或(b-2)是在一个CH2基上经一个Ar2取代基取代；
各Ar1和Ar2独立地表示苯基或吡啶基；其中该苯基或吡啶基可经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：卤基，氰基，NR7R8，吗啉基，可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟基和环C3-7烷基，及可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和环C3-7烷基；
各R7独立地为氢、C1-4烷基或C1-4烷羰基；
各R8独立地为氢或C1-4烷基；
及其药学上可接受的加成盐类和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明关于新颖的具有化学式(I)的化合物，其互变异构体及立体异构形式，其中
R3是选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷氧基、氰基和Het1；特别是R3是选自下组，该组由以下各项组成：氰基和Het1；
A1为CR4a或N；其中R4a为氢或C1-4烷氧基；
A2为CR4b或N；其中R4b为氢、C1-4烷氧基；
A3为CH或N；
其条件是A1、A2和A3中的最多一个为N；
Het1表示选自由下列各项所组成的组的5-或6-元杂芳基：吡啶基、咪唑基、噁唑基、1,2,4-***基和吡唑基；其中该5-或6-元杂芳基可经一个或多个C1-4烷基取代基取代；
Y为N或CH；
X为N或CH；
R1和R2一起形成具有化学式(b-1)或(b-2)的二价基团-R1-R2-
-(CH2)m-Z-CH2-(b-1)；
-CH2-Z-(CH2)m-(b-2)；
m表示2、3或4；
Z表示直接键、NR5或O；其中R5为氢、C1-4烷羰基、Ar1、(C=O)-Ar1或可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基；
其中(b-1)或(b-2)是在一个CH2基上经一个选自由下列各项所组成的组的取代基取代：Ar2、(C=O)-Ar2、O-Ar2、NR6-Ar2、C1-4烷羰基、羟基及可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基；特别是其中(b-1)或(b-2)是在一个CH2基上经一个Ar2取代基取代；
Ar1和Ar2各独立地表示苯基或吡啶基；其中该苯基或吡啶基可经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：卤基，氰基，NR7R8，吗啉基，可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟基和环C3-7烷基，及可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和环C3-7烷基；
各R6独立地为氢、或可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟基和环C3-7烷基；
各R7独立地为氢、C1-4烷基或C1-4烷羰基；
各R8独立地为氢或C1-4烷基；
及其药学上可接受的加成盐类和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明关于新颖的具有化学式(I)的化合物，其互变异构体及立体异构形式，其中
R3是选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷氧基、氰基和Het1；特别是R3是选自下组，该组由以下各项组成：氰基和Het1；
A1为CR4a或N；其中R4a为氢或C1-4烷氧基；
A2为CR4b或N；其中R4b为氢、C1-4烷氧基；
A3为CH或N；
其条件是A1、A2和A3中的最多一个为N；
Het1表示选自由下列各项所组成的组的5-或6-元杂芳基：吡啶基、咪唑基、噁唑基、1,2,4-***基和吡唑基；其中该5-或6-元杂芳基可经一个或多个C1-4烷基取代基取代；
Y为N或CH；特别是CH；
X为N或CH；
R1和R2一起形成具有化学式(b-1)的二价基团-R1-R2-
-(CH2)m-Z-CH2-(b-1)；
m表示2、3或4；
Z表示直接键或O；
其中(b-1)是在一个CH2基上经一个Ar2取代基取代；
Ar2表示苯基或吡啶基；特别是苯基；其中该苯基或吡啶基可经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：卤基，氰基，NR7R8，吗啉基，可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟基和环C3-7烷基，及可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和环C3-7烷基；
各R7独立地为氢、C1-4烷基或C1-4烷羰基；
各R8独立地为氢或C1-4烷基；
及其药学上可接受的加成盐类和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明关于新颖的具有化学式(I)的化合物，其互变异构体及立体异构形式，其中
R3是选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷氧基、氰基和Het1；特别是R3是选自下组，该组由以下各项组成：氰基和Het1；
A1为CR4a或N；其中R4a为氢或C1-4烷氧基；
A2为CR4b或N；其中R4b为氢、C1-4烷氧基；
A3为CH或N；
其条件是A1、A2和A3中的最多一个为N；
Het1表示选自由下列各项所组成的组的5-或6-元杂芳基：吡啶基、咪唑基、噁唑基、1,2,4-***基和吡唑基；其中该5-或6-元杂芳基可经一个或多个C1-4烷基取代基取代；
Y为N或CH；
X为N或CH；
R1和R2一起形成具有化学式(b-1)的二价基团-R1-R2-
-(CH2)m-Z-CH2-(b-1)；
m表示2、3或4；
Z表示直接键或O；
其中(b-1)是在一个CH2基上经一个Ar2取代基取代；
Ar2表示苯基或吡啶基；特别是苯基；其中该苯基或吡啶基是经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：卤基，氰基，NR7R8，吗啉基，可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟基和环C3-7烷基，及可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和环C3-7烷基；
各R7独立地为氢、C1-4烷基或C1-4烷羰基；
各R8独立地为氢或C1-4烷基；
及其药学上可接受的加成盐类和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明关于新颖的具有化学式(I)的化合物，其互变异构体及立体异构形式，其中
R3是选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷氧基、氰基和Het1；特别是R3是选自下组，该组由以下各项组成：氰基和Het1；
A1为CR4a或N；其中R4a为氢或C1-4烷氧基；
A2为CR4b或N；其中R4b为氢或C1-4烷氧基；
A3为CH或N；
其条件是A1、A2和A3中的最多一个为N；
Het1表示选自由下列各项所组成的组的5-或6-元杂芳基：吡啶基、咪唑基及吡唑基；其中该5-或6-元杂芳基是经一个C1-4烷基取代基取代；
Y为N或CH；特别是CH；
X为N或CH；
R1和R2一起形成具有化学式(b-1)的二价基团-R1-R2-
-(CH2)m-Z-CH2-(b-1)；
m表示2或3；
Z表示直接键或O；
其中(b-1)是在一个CH2基上经一个Ar2取代基取代；
Ar2表示经一个或两个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的苯基：卤基、可任选地经一个、二个或三个氟基取代基取代的C1-4烷基，及
可任选地经一个、二个或三个氟基取代基取代的C1-4烷氧基；
及其药学上可接受的加成盐类和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明关于新颖的具有化学式(I)的化合物，其互变异构体及立体异构形式，其中
R3是选自下组，该组由以下各项组成：甲氧基、氰基和Het1；特别是R3是选自下组，该组由以下各项组成：氰基和Het1；
A1为CR4a或N；其中R4a为氢或甲氧基；
A2为CR4b或N；其中R4b为氢或甲氧基；
A3为CH或N；
其条件是A1、A2和A3中的最多一个为N；
Het1表示选自由下列各项所组成的组的5-或6-元杂芳基：4-吡啶基、1-咪唑基及4-吡唑基；其中该5-或6-元杂芳基是经一个甲基取代基取代；
Y为N或CH；特别是CH；
X为N或CH；
R1和R2一起形成具有化学式(b-1)的二价基团-R1-R2-
-(CH2)m-Z-CH2-(b-1)；
m表示2或3；
Z表示直接键或O；
其中(b-1)是在一个CH2基上经一个Ar2取代基取代；
Ar2表示经一个或两个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的苯基：氯基、氟基、可任选地经三个氟基取代基取代的甲基，及
可任选地经三个氟基取代基取代的甲氧基；
及其药学上可接受的加成盐类和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明关于新颖的具有化学式(I)的化合物，其互变异构体及立体异构形式，其中
R3为氰基；
A1为CR4a；其中R4a为C1-4烷氧基；特别是其中R4a为甲氧基；
A2为CH；
A3为CH；
Y为CH；
X为CH；
R1和R2一起形成二价基团-(CH2)2-O-CH(Ar2)-
Ar2表示苯基；其中该苯基是经一个或两个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：卤基、C1-4烷基和CF3；
及其药学上可接受的加成盐类和溶剂化物。
本发明的另一个实施例关于那些具有化学式(I)的化合物或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中适用下列限制之一或多项(优选全部)：
(i)R3为氰基；
(ii)A1为CR4a；其中R4a为C1-4烷氧基；特别是其中R4a为甲氧基；
(iii)A2为CH；
(iv)A3为CH。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中R1和R2一起形成具有化学式(b-1)的二价基团-R1-R2-；其中(b-1)是如其他实施例的任一者中所定义经取代。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中R1和R2一起形成具有化学式(b-1)的二价基团-R1-R2-；其中(b-1)是在一个CH2基上经一个Ar2取代基取代。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中R1和R2一起形成具有化学式-(CH2)4-或-(CH2)2-O-CH2-的二价基团-R1-R2-，其中该二价基团经其他实施例的任一者中的任何二价基团所定义的取代基取代。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中R1和R一起形成具有化学式-(CH2)4-、-(CH2)3-O-CH2-、-(CH2)2-NR5-CH2-或-(CH2)2-O-CH2-的二价基团-R1-R2-，其中该二价基团经其他实施例的任一者中的任何二价基团所定义的取代基取代。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中R1和R2一起形成具有化学式-(CH2)3-CH(Ar2)-或-(CH2)2-O-CH(Ar2)-的二价基团-R1-R2-。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中R1和R2一起形成具有化学式-(CH2)3-CH(Ar2)-、-(CH2)3-O-CH(Ar2)-、-(CH2)3-C(OH)(Ar2)-、-C(CH3)(Ar2)-CH2-O-CH2-、-CH(Ar2)-CH2-O-CH2-、-(CH2)2-NR5-CH(Ar2)-或-(CH2)2-O-CH(Ar2)-的二价基团-R1-R2-。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中R1和R2一起形成具有化学式-(CH2)3-CH(Ar2)-或-(CH2)2-O-CH(Ar2)-的二价基团-R1-R2-；其中Ar2为经一个或两个选自由下列各项所组成的组的取代基取代的苯基：卤基、可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基，及可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷氧基。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中
R1和R2一起形成具有化学式(b-1)或(b-2)的二价基团-R1-R2-，特别是(b-1)；其中该二价基团经如其他实施例的任一者中所定义的取代基取代；
m表示2、3或4；
Z表示直接键或O。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中Z表示直接键或O；特别是直接键；
且特别是其中Z表示O。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中A1为CR4a；及其中R4a为C1-4烷氧基；特别是其中R4a为甲氧基。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中(b-1)或(b-2)是在一个或多个CH2基上经一个或两个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：Ar2、(C=O)-Ar2、C1-4烷羰基，及可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基；
特别是其中(b-1)或(b-2)是在一个或多个CH2基上经一个或两个Ar2取代基取代；
更特别是其中(b-1)或(b-2)是经在一个CH2基上一个或两个Ar2取代基取代；
甚至更特别是其中(b-1)或(b-2)是在一个CH2基上经一个Ar2取代基取代。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中
(b-1)或(b-2)是在一个或多个CH2基上经一个或两个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：Ar2、(C=O)-Ar2、C1-4烷羰基，及可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基；
特别是其中(b-1)或(b-2)是在一个或多个CH2基上经一个或两个Ar2取代基取代；
甚至更特别是其中(b-1)或(b-2)是在一个CH2基上经一个Ar2取代基取代；
各Ar1和Ar2独立地表示苯基；其中该苯基可经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：卤基，氰基，NR7R8，吗啉基，可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟基和环C3-7烷基，及可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和环C3-7烷基。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中
(b-1)或(b-2)是在一个或多个CH2基上经一个或两个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：Ar2，(C=O)-Ar2、C1-4烷羰基，及可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基；
特别是其中(b-1)或(b-2)是在一个或多个CH2基上经一个或两个Ar2取代基取代；
甚至更特别是其中(b-1)或(b-2)是在一个CH2基上经一个Ar2取代基取代；
各Ar1和Ar2独立地表示在邻位经一个取代基和可任选地在其他位置的任一者经一个取代基取代的苯基；苯基上的取代基是选自由下列各项组成的组：卤基、可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基、及可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷氧基。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中各Ar1和Ar2(特别是Ar2)独立地表示在邻位经一个取代基和可任选地在任何其他位置的任一者经一个取代基取代的苯基；苯基上的取代基是选自由下列各项组成的组：卤基、可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基，及可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷氧基。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中
R3是选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷氧基、氰基和Het1；
A2为CH或N。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中各Ar1和Ar2(特别是Ar2)独立地表示在邻位经一个甲基或三氟甲基取代基取代和在任何其他位置可任选地经一个选自由下列各项所组成的组的取代基取代的苯基：卤基、可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基，及可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷氧基。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中各Ar1和Ar2(特别是Ar2)独立地表示在邻位经一个三氟甲基取代基取代和在任何其他位置可任选地经一个选自由下列各项所组成的组的取代基取代的苯基：卤基、可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基，及可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷氧基。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中各Ar1和Ar2(特别是Ar2)独立地表示经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的苯基：卤基、氰基、NR7R8、吗啉基、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基和三氟甲氧基。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中各Ar1和Ar2(特别是Ar2)独立地表示苯基或吡啶基；其中该苯基或吡啶基是经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：卤基，氰基，NR7R8，吗啉基，可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟基和环C3-7烷基，及可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和环C3-7烷基。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中各Ar1和Ar2(特别是Ar2)独立地表示苯基；其中该苯基是经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：卤基、氰基、NR7R8、吗啉基、可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟基和环C3-7烷基，及
可任选地经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和环C3-7烷基。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中Ar2表示经一个或两个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的苯基：卤基、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中R4a和R4b为氢。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中Het1和Het2各独立地表示选自由下列各项所组成的组的5-或6-元杂芳基：吡啶基、咪唑基和吡唑基；特别是4-吡啶基、1-咪唑基和4-吡唑基；
其中该5-或6-元杂芳基可(特别是)经一个或多个C1-4烷基取代基取代。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中Het1表示选自由下列各项所组成的组的5-或6-元杂芳基：吡啶基、咪唑基和吡唑基；特别是4-吡啶基、1-咪唑基和4-吡唑基；
其中该5-或6-元杂芳基是经一个或多个C1-4烷基取代基取代。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中R3是选自下组，该组由以下各项组成：氰基和Het1。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中Y为CH。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中X为CH。
在一个实施例中，本发明关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中X为N。
本发明的另一个实施例关于那些具有化学式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一者中提及的其任何亚组，其中词句“在一个或多个CH2基上”仅限于“在一个或两个CH2基上”；特别是仅限于“在一个CH2基上”。
在一个实施例中具有化学式(I)的化合物是选自下组，该组由以下各项组成：
2-[5,6,7,8-四氢-8-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、
5,6,7,8-四氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶、
5,6,7,8-四氢-2-[5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-2-基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶.2HCl、
5,6,7,8-四氢-2-[5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-2-基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶、
4-甲氧基-2-[5,6,7,8-四氢-8-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、
6-甲氧基-2-[5,6,7,8-四氢-8-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[5,6-二氢-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、
5,6-二氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪、
2-[5,6,7,8-四氢-8-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑-5-甲腈、
5,6,7,8-四氢-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶、
2-[5,6,7,8-四氢-8-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[5,6,7,8-四氢-8-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈、
2-[8-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[5,6,7,8-四氢-8-[3-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[8-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[5,6,7,8-四氢-8-[2-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[5,6,7,8-四氢-8-(2-甲基苯基)[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、
5,6,7,8-四氢-8-(2-甲基苯基)-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶、
2-[8-(3-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[5,6-二氢-8-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[5,6,7,8-四氢-8-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基][1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈、
2-[5,6,7,8-四氢-8-(2-甲基苯基)[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈、
2-[5,6,7,8-四氢-8-(2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、
5,6,7,8-四氢-8-(2-甲基苯基)-2-[5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶、
2-[5,6,7,8-四氢-8-(2-甲基苯基)[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[5,6,7,8-四氢-8-(2-甲基苯基)[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
8-(3-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪、
5,6,7,8-四氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-8-(2-甲基苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶.HCl、
5,6,7,8-四氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-8-(2-甲基苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈、
2-[5,6,7,8-四氢-8-(2-甲基苯基)[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈.HCl、
2-[8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、
5,6,7,8-四氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]-8-(2-甲基苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶、
2-[5,6,7,8-四氢-8-(2-甲氧基苯基)[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪、
2-[5,6,7,8-四氢-8-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-甲腈、
2-[8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(R或S)、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(S或R)、
2-[5,6,7,8-四氢-8-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醇、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(R或S)、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(S或R)、
3-氟-2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[8-(2-乙基-4-氟苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-2-[4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(R或S)、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(S或R)、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶(R或S)、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶(S或R)、
5,6,7,8-四氢-8-(2-甲氧基苯基)-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(R或S),
5,6,7,8-四氢-8-(2-甲氧基苯基)-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(S或R)、
3-氟-2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
3-氟-2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[5-(5-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)-1H-吲哚-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[5-(3-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)-1H-吲哚-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(R或S)、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(S或R)、
8-[4-氟-2-(1-甲基乙基)苯基]-5,6-二氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪(R或S)、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪(S或R)、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(R或S)、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(S或R)、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-2-[5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-2-基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪、
8-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪、
8-(2-乙基-4-氟苯基)-5,6-二氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-2-[5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-2-基]-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪(R或S)、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪(S或R)、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(R或S)、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(S或R)、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-2-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪(R或S)、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-2-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪(S或R)、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(R或S)、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(S或R)、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[5,6-二氢-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(R或S)、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(S或R)、
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[5-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶、
8-(4,5-二氟-2,3-di甲基苯基)-5,6-二氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪、
2-[5,6-二氢-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[5,6-二氢-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[8-(2-氯-6-氟苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-(2-氯-6-氟苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢-5-甲基-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[8-(2-氯-6-氟苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
2-(5,6-二氢-5-苯基-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[5,6-二氢-8-[2-(甲氧基甲基)苯基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
4-甲氧基-2-[5,6,7,8-四氢-8-[2-(甲氧基甲基)苯基][1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[8-(3-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[8-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[8-(2-氯-6-氟苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-(2-氯-6-氟苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[8-(2-氟-6-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[8-(2-氯苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[8-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[9-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H,9H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]氧氮杂卓-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[8-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[8-(3-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[8-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[8-(2-氟-6-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[8-(2-氯苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[8-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[8-(2-氯苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-(2-氯苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[8-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[8-(2-氟-3-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-(2-氟-3-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[8-(3-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-(3-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[8-(2-氯苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-(2-氟-6-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-(2-氟-6-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[8-(2-氯苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[8-(2-氟-6-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-(2-氟-6-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[8-(3-氯-4-氟苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[8-(3-氯-4-氟苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[5,6-二氢-8-[2-(甲氧基甲基)苯基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[5,6-二氢-8-[2-(甲氧基甲基)苯基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
4-甲氧基-2-[5,6,7,8-四氢-8-[2-(甲氧基甲基)苯基][1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
4-甲氧基-2-[5,6,7,8-四氢-8-[2-(甲氧基甲基)苯基][1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[8-(3-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-(2-氟-3-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-(2-氟-3-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[8-(3-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[8-(5-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[8-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[8-(3-氯-4-氟苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-(3-氯-4-氟苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[8-(3-氯-4-氟苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-(3-氯-4-氟苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[8-(5-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-(5-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[8-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[8-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[8-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[5,6-二氢-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[5,6-二氢-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-7-甲基[1,2,4]***并[1,5-a]吡-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[9-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H,9H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]氧氮杂卓-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[9-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H,9H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]氧氮杂卓-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-甲腈、
4-(2,2-二氟乙氧基)-2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[9-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H,9H-咪唑并[2,1-c][1,4]氧氮杂卓-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
4-甲氧基-2-[5,6,7,8-四氢-8-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、
1H-吲哚-5-甲腈、4-甲氧基-2-[5,6,7,8-四氢-8-[5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
4-甲氧基-2-[5,6,7,8-四氢-8-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
4-甲氧基-2-[5,6,7,8-四氢-8-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
4-乙氧基-2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-8-羟基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
2-[8-(2-环丙基苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、
2-[8-(2-环丙基苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、
2-[5,6-二氢-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、
其互变异构体及立体异构形式，
及其药学上可接受的加成盐类和溶剂化物。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物是选自下组，该组由以下各项组成：
5,6,7,8-四氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶、及
5,6-二氢-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪，
其互变异构体及立体异构形式，
及其药学上可接受的加成盐类和溶剂化物。
优选的化合物为化合物8和37，其互变异构体和立体异构形式、及其药学上可接受的加成盐类和溶剂化物。
优选的化合物为化合物41、44和50，其互变异构体，及其药学上可接受的加成盐类和溶剂化物。
优选的化合物为化合物41、44和50。
上示感兴趣的具体实例的所有可能组合被认为包含在本发明范围内。
化合物的制备
本发明也包含制备具有化学式(I)的化合物和其亚组的方法。在所述反应中，会需要保护反应性官能基，例如羟基、胺基或羧基，其中这些官能基是最终产物所需要的，以避免它们不必要地参与反应。根据标准实务可使用习知保护基，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，于“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”，JohnWileyandSons,1999。具有化学式(I)的化合物及其亚组可藉由下文所述的一连串步骤制备。其通常是从商业上可得或藉由本领域内的普通技术人员显而易知的标准方法制备的起始材料制备。本发明的化合物也可使用有机化学技术领域内的普通技术人员常用的标准合成方法制备。一些典型实例的一般性制备是显示于下。本领域内的普通技术人员明白在下述实验步骤中的一般制备为具有化学式(b-1)的-R1-R2-的举例，类似的反应方案可用以制备对应具有-R1-R2-的式(b-2)化合物；对于大部分未受保护的化合物所述的反应也同样是有效的：类似的反应方案可使用于对应经保护的化合物上。
实验步骤1a
具有化学式(I)的化合物(其中X为N，在此命名为化学具有化学式(I-a)的化合物)可从具有化学式(II-a)的中间物与具有化学式(III-a1)的中间物(其中PG为保护基和B(OR9)(OR10)是指硼酸B(OH)2或其对应硼酸酯，诸如频哪醇酯)之间的铃木(Suzuki)反应开始制备。此第一步骤之后，获得具有化学式(IV-a1)的中间物。在第二步骤中，实施(IV-a1)的去保护反应以获得具有化学式(I-a)的化合物。在流程1a中，卤基是定义为Cl、Br或I和所有其他变量是如上述所定义。
流程1a
实验步骤1b
具有化学式(I-a)的化合物(其中R3仅限于R3a为氰基或Het1，在此命名为具有化学式(I-a1)的化合物)也可从具有化学式(II-a)的中间物与具有化学式(III-a2)的中间物(其中PG为保护基和B(OR9)(OR10)是指硼酸B(OH)2或其对应硼酸酯，诸如频哪醇酯)之间的铃木反应开始制备。此反应反应产生具有化学式(IV-a2)的中间物。使用去保护反应，接着经由与芳基-或烷基-硼酸酯的铃木反应，或经由本领域内的普通技术人员已知的钯或铜催化的反应(诸如例如Rosenmund-vonBraun反应、在氰化锌存在下钯催化的氰化作用和Buchwald-Hartwig偶合)的偶合反应以引入R3a，具有化学式(IV-a2)的中间物可转化成具有化学式(I-a1)的中间物。在流程1b中，卤基是定义为Cl、Br或I，及R3a是定义为氰基或Het1。所有其他变量是如上述所定义。
流程1b
流程1b中所使用的铃木反应，也可用以制备具有化学式(I-a1)的化合物，其中R3a为C1-4烷氧基。为了获得这些化合物，应使用(III-a3)作为起始材料替代(III-a2)：
实验步骤2
具有化学式(I)的化合物，其中
Y为CH、CF或N；
X为N；
R1和R2一起形成具有化学式(b-1)的二价基团-R1-R2-
-(CH2)m-Z-(CH2)-(b-1)；
其中Z为直接键、NR5或O；及
R16a为氢、Ar2、(C=O)-Ar2、C1-4烷羰基、或可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基；
或R16a还表示羟基、OAr2或NR6Ar2，其条件是Z为直接键；
在此命名为(I-b1)，可从具有化学式(V-b)的中间物与适当具有化学式(VI)的中间物之间的反应开始制备以产生具有化学式(VII-b)的中间物。反应可在保护氛围(诸如，例如，N2氛围)下进行。反应典型地在有机溶剂(诸如，例如，甲醇)中进行。可任选地地，反应是在碱(诸如，例如，咪唑)存在下进行。经由与芳基-或烷基-硼酸酯的铃木反应，或经由本领域内的普通技术人员已知的钯或铜催化的反应(诸如例如Rosenmund-vonBraun反应、在氰化锌存在下钯催化的氰化和Buchwald-Hartwig偶合)，所得中间物(VII-b)可转化成具有化学式(I-b1)的中间物。或者具有化学式(I-b1)的化合物可藉由在与上述相似的条件下用适当具有化学式(VI)的中间物环化具有化学式(V-c)的中间物(在适当位置已具有所要残基R3)而以单一步骤制备。在流程2中，卤基是定义为Cl、Br或I。
流程2
实验步骤3
具有化学式(I)的化合物(其中Y为CH和X为N，在此命名为化学式(I-b2)化合物)可藉由具有化学式(II-b)的中间物在水和盐(诸如，例如，氯化钾)存在下、在适当惰性溶剂(诸如DMF)中的分子内氢胺化反应制备。搅拌和微波辐射可提高反应的速率。
流程3
实验步骤4
具有化学式(I)的化合物(其中X为CH，在此命名为具有化学式(I-c)的化合物)，可从具有化学式(VIII)的中间物(其中PG为保护基)与具有化学式(IX)的中间物之间的缩合反应开始制备以产生具有化学式(X)的中间物，接着具有化学式(X)的中间物至具有化学式(I-c)的化合物的去保护反应。缩合作用通常可在有机溶剂(诸如，例如，乙醇)中进行。可任选地地，反应在碱(诸如，例如，Na2CO3)存在下进行。或者类似的合成顺序可应用于具有结构(VIII-a)的中间物：如此获得的中间物(X-a)随后可经由与所要杂环的铜催化的反应或与氰化锌的钯催化的反应或经由与适当硼衍生物的铃木反应而转化成中间物(X)。
在一些情况中该反应顺序也可对未受保护的中间物进行：在此情形下则不合成中间物(X)。当卤基=Cl时，使用碘化钠和丙酮的原位(insitu)Filkenstein反应，可改良反应结果。在流程4中，卤基是定义为Cl、Br或I。
流程4
实验步骤5
具有化学式(II-a)的中间物，其中
R1和R2一起形成具有化学式(b-1)的二价基团-R1-R2-
-(CH2)m-Z-(CH2)-(b-1)；
Z为O；及
其中取代基R16c是存在为氢、Ar2、(C=O)-Ar2、C1-4烷羰基、或可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基；
在此命名为具有化学式(II-a1)的中间物；
可如下述流程5中所规定制备。具有化学式(XI)的中间物与具有化学式(XII)的烷基化剂(其中PG为保护基)的反应导致具有化学式(XIII)的中间物。(XIII)的锂-卤素交换，例如经由在低于-50℃的温度下用正BuLi处理(XIII)，接着用具有化学式(XIV-a)的中间物停止反应产生具有化学式(XV)的中间物。具有化学式(XV)的中间物的去保护导致具有化学式(XVI)的中间物。此中间物可在酸性介质中(诸如，例如，对-甲苯磺酸)在适当溶剂(诸如甲苯或二甲苯)、在回流温度(Dean-Stark条件)下分子内环化(脱水作用)以产生所需要的具有化学式(II-a1)的中间物。应根据已知技术选择保护基PG，以在导致中间物(XV)的步骤的反应条件下保存下来，例如四氢哌喃基。产生中间物(XVI)的去保护条件可根据该项技术中已知的步骤进行。本领域内的普通技术人员将理解：当R16c为(C=O)-Ar2或C1-4烷羰基时，该羰基需以保护基封阻。反应之后，经保护的羰基可去保护。在流程5中，卤基是定义为Cl、Br或I和所有其他变量是如上述所定义。
流程5
实验步骤6
具有化学式(II-a)的中间物，其中
Z为直接键；
m=3；及
其中取代基R16d是存在为Ar2或C1-4烷基；
可根据流程6制备。具有化学式(XVII)的中间物与异硫氰酸烷氧羰基酯中间物(诸如，例如，异硫氰酸烷氧羰基酯)的反应导致具有化学式(XVIII)的中间物。用羟胺处理具有化学式(XVIII)的中间物产生具有化学式(XIX)的中间物。具有化学式(XIX)的中间物可经由铃木反应转化成具有化学式(XXI)的中间物。具有化学式(XXI)的中间物经由遇原氢化的还原导致具有化学式(XXII)的中间物。此具有化学式(XXII)的中间物可使用本领域内的普通技术人员已知的标准条件转化成所需要的具有化学式(II-a2)的中间物。在流程7中，卤基是定义为Cl、Br或I，R11为C1-4烷基，及B(OR12)(OR13)是指硼酸B(OH)2或其对应硼酸酯(诸如频哪醇酯)。所有其他变量是如上述所定义。
流程6
具有化学式(II-a2)的中间物(其中R16d为NR6-Ar2)可藉由如流程7中所述的类似反应方案制备，其中具有化学式(XX)的中间物是以具有化学式(XX-a)的中间物替代且将在Buchwald条件下反应。
类似的，具有化学式(II-a2)的中间物(其中R16d为OAr2)可经由以钯为主的反应制备。如流程6中所述的类似反应方案也可用以制备具有化学式(II-a2)化合物(其中R16d为氢)。在此情形中2-胺基吡啶是用作起始材料。
实验步骤7
具有化学式(V-b)的中间物(其中卤基是定义为Cl、Br或I)可如下述流程7中所规定制备。具有化学式(XXVII)的中间物可依照WO2005/085245和Reissert吲哚合成(Reissert,ChemischeBerichte1897，30，1030)中所述的教导从具有化学式(XXIII)的中间物开始制备。或者具有化学式(XXVII)的中间物也可依照J.Med.Chem.2004，298-5310和WO2010/065310以二步骤从具有化学式(XXV)的中间物开始制备。具有化学式(XXVII)的中间物与肼的反应产生所需要的具有化学式(V-b)的中间物。或者中间物(V-b)也可藉由酸诸如(XLII)与肼在肽偶合试剂(诸如例如CDI(羰二咪唑)存在下的反应以单一步骤获得。在流程7中，卤基是定义为Cl、Br或I，R14为C1-4烷基及所有其它变量是如前述所定义。
流程7
或者，具有化学式(V-c)的中间物(其中残基R3a=氰基或Het1已经在适当位置)可如下述流程7a中所规定制备。关于R3a=Het1，中间物(XXIII)可藉由本领域内的普通技术人员已知的方法(诸如例如卤素以所要杂环取代)化成中间物(XXIII-a)。中间物(XXIII-a)然后可进行类似于流程7中所报告者的合成顺序，以产生中间物(V-c)。中间物(V-c)也可藉由用卤基交换中间物(XXVII)中的R3a=氰基而获得。此可例如藉由在氰化锌和钯触媒存在下的催化氰化作用达成。利用类似于流程7中所报告者的合成顺序，中间物(XXVII-a)则可转化成中间物(V-c)。本领域内的普通技术人员将发现：吲哚氮的保护是必要的。在流程7a中卤基为F、Cl、Br或I。
流程7a
实验步骤8
具有化学式(VI)的中间物(其中Z为直接键，在此命名为(VI-a))可如下述流程8中所规定制备。具有化学式(XXVIII)的中间物与具有化学式(XXIX)的烷基化剂的反应导致具有化学式(XXX)的中间物。此中间物可使用本领域内的普通技术人员已知的典型反应条件转化成具有化学式(VI-a)的中间物。在流程8中，卤基是定义为Cl、Br或I及所有其它变量是如前述所定义。
流程8
实验步骤9
具有化学式(VI)的中间物(其中Z为O，在此命名为(VI-b))可根据流程9制备。具有化学式(XIV-b)的中间物与具有化学式(XXXI)的二烷氧基化剂的反应导致具有化学式(XXXII)的中间物。此中间物与三甲硅基氰化物在适当触媒(诸如，例如，碘化锌)存在下的反应，接着去保护反应产生具有化学式(XXXIII)的中间物。具有化学式(XXXIII)的中间物用卤化剂(诸如，例如，亚硫酰氯(SOCl2))处理导致具有化学式(XXX-b)的中间物。此中间物可使用本领域内的普通技术人员已知的典型反应条件转化成具有化学式(VI-b)的中间物。在流程9中，卤基是定义为Cl、Br或I及所有其它变量是如前述所定义。R16b为氢、Ar2、(C=O)-Ar2、C1-4烷羰基，或可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基。本领域内的普通技术人员将明白：羰基可能需要以保护基封阻。它们在反应之后可进行去保护。
流程9
实验步骤10
具有化学式(II-b)的中间物可如下述流程10中所规定从具有化学式(II-a)的中间物开始制备。具有化学式(XXXIV)的中间物可经由使用本领域内的普通技术人员已知的典型反应条件的Sonogashira反应，接着去保护反应而从具有化学式(II-a)的中间物制备。具有化学式(XXXIV)的中间物可经由与具有化学式(XXXV)的中间物的另一Sonogashira反应转化成具有化学式(II-b)的中间物。在10流程中，卤基是定义为Cl、Br或I及所有其它变量是如前述所定义。
流程10
实验步骤11
具有化学式(VIII)的中间物(其中PG为保护基)可如下述流程11中所规定制备。使用本领域内的普通技术人员已知的典型反应条件，具有化学式(XXXVI)的中间物的保护作用接着Stille反应导致具有化学式(XXXVII)的中间物。使用卤化剂(诸如，例如N-溴丁二酰亚胺)可将此中间物转化成具有化学式(VIII)的中间物。在流程11中，卤基定义为Cl、Br或I，R15为烷基及所有其它变量是如前述所定义。
流程11
或者，具有化学式(VIII)的中间物(其中R3b为C1-4烷氧基、氰基和Het1或卤素诸如Cl、Br或I，在此称为中间物(VIII-b))可用从酯(XXXVIII)开始的4步骤合成制备。在第一步骤中，该酯可在标准条件下进行水解，诸如例如藉由在氢氧化物诸如氢氧化锂(LiOH)存在下处理中间物。在第二步骤中应使用合适的试剂(诸如例如草酰氯)将该酯转化成对应酰基氯。如此获得的中间物(XL)可依次用三甲硅基重氮甲烷，接着氢溴酸处理，以提供中间物(VIII)(其中卤基为Br)。中间物酯(XXXVIII)也可进行氯乙酸酯Claisen反应(Wang等人Synlett2000，6，902)而以一个步骤提供中间物(VIII)(其中卤基为Cl)。流程11a概述该合成路径；PG为吲哚类的适当保护基和R3b为氰基、Het1、Br、Cl或I。
流程11a
实验步骤12
具有化学式(IX)的中间物，其中
R1和R2一起形成具有化学式(b-1)的二价基团-R1-R2-
-(CH2)m-Z-(CH2)-(b-1)；
Z为直接键或O；及
其中取代基R16e是存在为氢、Ar2、(C=O)-Ar2、C1-4烷羰基或可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基；
或R16e还表示羟基、OAr2或NR6Ar2，其条件是Z为直接键；
在此命名为化学式(IX-a)的中间物，
可藉由具有化学式(VI)的中间物与氨源(诸如例如氨(NH3))的缩合反应制备。在流程12中，卤基是定义为Cl、Br或I和所有其它变量是如前述所定义。
流程12
实验步骤13
具有化学式(V-d)的中间物可根据流程13制备。具有化学式(XLIV)的中间物与三氯乙酰亚胺酸酯中间物(诸如，例如，2,2,2-三氯乙酰亚胺酸乙基酯)的缩合作用导致具有化学式(XLV)的中间物。此中间物可藉由偶合试剂(诸如，例如，1,1'-羰二咪唑(CDI)或1-[双-(二甲胺基)亚甲基]-1H-苯并***-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HBTU)活化，及与经保护的肼中间物(诸如，例如，肼基甲酸叔丁酯)缩合，接着去保护反应以产生所需要的具有化学式(V-d)的中间物。在流程13中，所有变量是如前述所定义。
流程13
实验步骤14
具有化学式(XLVIII)的中间物(其中Y为CF)可经由已知吲哚氟化方法(诸如例如WO2010/045188中所述的条件)从中间物酯(XLVI)开始制备。中间物(XLVII)然后可例如藉由与肼反应而转化成中间物(XLVIII)。在流程14中，Y为CF和R14为适当烷基链。
流程14
所有起始材料可以商业方式获得或可由本领域内的普通技术人员制备。
为了获得化合物的HCl形式，可使用本领域内的普通技术人员已知的几个步骤。在一典型步骤中，例如，可将游离碱溶解在DIPE或Et2O中和随后，可以滴加在2-丙醇中的6NHCl溶液或在Et2O中的1NHCl溶液。混合物通常搅拌10分钟，之后产物可以过滤。HCl通常是在真空中干燥。
如有需要或想要的话，可以任何顺序进行任何一个或多个下列另外的步骤：
具有化学式(I)的化合物，其任何亚组、其加成盐、溶剂化物，及立体异构体形式可使用该项技术中已知的步骤转化成根据本发明的其他化合物。本领域内的普通技术人员将理解在上述方法中，中间化合物的官能基可能需要以保护基封闭。在中间化合物的官能基以保护基封闭的情形下，它们可在反应步骤结束后去保护。
在所有这些制备中，可从反应介质分离出的反应产物，如果有必要，根据该项技术中通常已知的方法诸如(例如)萃取、结晶、研制和层析进一步纯化。特别地，立体异构体可使用手性固定相诸如(例如)AD(直链淀粉胺甲酸3,5-二甲基苯基酯)或二者购自日本Daicel化学工业股份有限公司或藉由超临界液体层析(SFC)层析分离。
具有化学式(I)的化合物的手性纯形式形成化合物的优选组。因此，中间物和它们盐形式的手性纯形式在手性纯具有化学式(I)的化合物的制备中特别有用。同样中间物的对映异构体混合物在具有对应构型的具有化学式(I)的化合物的制备中特别有用。
药理
经发现本发明化合物调节γ-分泌酶活性。根据本发明的化合物及其药学上可接受的盐类可用于治疗或预防AD、TBI、拳击手型失智症、MCI、衰老、痴呆、路易体痴呆、大脑类淀粉血管病变、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏症相关的痴呆及与β-类淀粉相关的痴呆，优选地是AD。
根据本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防选自由下列各项所组成的组的疾病或病症：AD、TBI、拳击手型失智症、MCI、衰老、痴呆、路易体痴呆、大脑类淀粉血管病变、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏症相关的痴呆及与β-类淀粉蛋白相关的痴呆的疾病或病症。
如使用于本文中，术语“调节γ-分泌酶活性”是指对以γ-分泌酶-复合物处理APP的效应。优选地其是指其中处理APP的整体速率实质上保持为没有施以该化合物时，但是其中处理的产物的相对量改变的效果，更优选是以所产生的Aβ42-肽的量减少的方式。例如可产生不同的Aβ种类(例如较短氨基酸序列的Aβ-38或其他Aβ肽代替Aβ-42)或产物的相对量不同(例如Aβ-40对Aβ-42的比例改变，优选地是增加)。
先前已显示γ-分泌酶复合物也涉及处理Notch-蛋白质。Notch是一种信号蛋白质，其在发育过程扮演关键的角色(例如SchweisguthF(2004)Curr.Biol.14，R129中所回顾者)。关于γ-分泌酶调节剂在治疗的用途，其似乎特别有利于不干扰γ-分泌酶活性的Notch-处理活性，以避免假定的不必要副作用。虽然γ-分泌酶抑制剂因为伴随着抑制Notch处理而显示副作用，但γ-分泌酶调节剂可具有选择性降低产生Aβ的高度聚集的且神经毒性的形式，也就是Aβ42，而没有降低产生Aβ的较小、较少聚集形式，也就是Aβ38，且不会伴随着抑制Notch-处理的优点。因此，对γ-分泌酶-复合物的Notch-处理活性不会显示效果的化合物为优选的。
如使用于本文中，术语“治疗”意欲是指可减缓、打断、阻止或停止疾病进展但不需要代表完全消除全部的症状的全部过程。
本发明是关于用作药剂的根据通式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，和其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物。
本发明也关于用于调节γ-分泌酶活性的根据通式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式和其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物。
本发明也关于用于治疗或预防选自由下列各项所组成的组的疾病或病症的根据通式(I)的化合物、其互变异构体和立体异构形式、及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物：AD、TBI、拳击手型失智症、MCI、衰老、痴呆、路易体痴呆、大脑类淀粉血管病变、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏症相关的痴呆及与β-类淀粉蛋白相关的痴呆。
在一个实施例中，该疾病或病症优选是AD。
本发明也关于用于治疗该等疾病的根据通式(I)的化合物、其互变异构体和立体异构形式、及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物。
本发明也关于用于治疗或预防该等疾病的根据通式(I)的化合物、其互变异构体和立体异构形式、及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物。
本发明也关于用于治疗或预防(特别是治疗)γ-分泌酶介导的疾病或病症的根据通式(I)的化合物、其互变异构体和立体异构形式、及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物。
本发明也关于根据通式(I)的化合物、其互变异构体和立体异构形式、及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物供制造药剂的用途。
本发明也关于根据通式(I)的化合物、其互变异构体和立体异构形式、及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物供制造用于调节γ-分泌酶活性的药剂的用途。
本发明也关于根据通式(I)的化合物、其互变异构体和立体异构形式、及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物供制造用于治疗或预防任何一种上述疾病情况的药剂的用途。
本发明也关于根据通式(I)的化合物、其互变异构体和立体异构形式、及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物用于制造供治疗任何一种上述疾病情况的药剂的用途。
在本发明中，尤其优选地是以适当分析(诸如下述实例中使用的分析)测定，具有小于1000nM，优选小于100nM，更优选小于50nM，甚至更优选小于20nM的抑制Aβ42-肽产生的IC50值的具有化学式(I)的化合物或其任何亚组。
本发明化合物可给予至哺乳类动物(优选是人类)以治疗或预防任何一种上述疾病。
鉴于具有化学式(I)的化合物的用途，提供一种治疗罹患任何一种上述疾病的温血动物(包括人类)的方法或一种预防罹患任何一种上述疾病的温血动物(包括人类)的方法。
该方法包含给予(也就是全身或局部给予，优选是口服给予)有效量的具有化学式(I)的化合物、其互变异构体或立体异构形式、或其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物至温血动物(包括人类)。
本发明也关于具有化学式(I)的化合物用于调节γ-分泌酶活性导致所产生的Aβ42-肽的相对量降低的用途。
本发明的化合物或一部份的化合物的优点是其增强CNS-渗透。
熟习治疗该类疾病技术人员从下文提出的试验结果可以决定有效治疗每日量。有效治疗每日量可以从约0.005mg/kg至50mg/kg，特别是0.01mg/kg至50mg/kg体重，更特别是从0.01mg/kg至25mg/kg体重，优选从约0.01mg/kg至约15mg/kg，更优选从约0.01mg/kg至约10mg/kg，甚至更优选从约0.01mg/kg至约1mg/kg，最优选从约0.05mg/kg至约1mg/kg体重。根据本发明的化合物(在此也称为活性成分)的量，其为达到治疗效果所需的量，当然将根据个案基础(例如特定的化合物、给予途径、接受者的年龄及病况、及所要治疗的特定病症或疾病)而改变。
治疗方法也包括按每天摄入一至四次之间的方案给予活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选在给予之前配制。如下文中所述，适当医药配制品是藉由已知方法使用熟知且容易获得的成分制备。
可适合于治疗或预防阿兹海默症或其症状的本发明化合物可单独给予或与一种或多种其他治疗剂组合给予。组合治疗包括给予含有具有化学式(I)的化合物及一种或多种其他治疗剂的单一医药剂量配制品，以及以各自分开的医药剂量配制品给予具有化学式(I)的化合物及各其他治疗剂。例如，具有化学式(I)的化合物及治疗剂可以单一口服剂量组合物例如锭剂或胶囊剂一起给予至病患，或各药剂可以分开的口服剂量配制品给予。
虽然活性成分可能单独给予，但优选地是其以药物组合物呈现。
据此，本发明进一步提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体及治疗有效量的根据化学式(I)的化合物作为活性成分。
载体或稀释剂必须是“可接受的”，其意义上为可与组合物的其他成分兼容且不会伤害其接受者。
为了容易给予，本发明化合物可以配制成用于给予目的的各种药物形式。根据本发明的化合物，特别是根据化学式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、或其任何亚组或组合，可配制成用于给予目的的各种药物形式。适当组合物可列举通常用于全身性给予药物的全部组合物。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的作为活性成分的特定化合物，可任选地是加成盐形式，与药学上可接受的载体充分混合，视所要给予的制剂的形式而定，该载体可以有各种形式。希望这些药物组合物呈单位剂型，特别是适合于口服、直肠、皮下、肠胃外注射或吸入给予。例如，在制备口服剂型的组合物时，在口服液体制剂诸如悬浮液、糖浆、酏剂、乳液及溶液的情形下，可使用任何常用的药物介质诸如，例如水、二醇类、油类、醇类、等等；或在粉剂、丸剂、胶囊及锭剂的情形下，可使用固体载体诸如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、黏合剂、崩散剂、等等。因为其容易给予，锭剂及胶囊代表最有利的口服剂型，在此情形下显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物，载体通常将包括无菌的水，至少大部分，虽然可以包括其他成分，例如为了帮助溶解度。可制备注射液，例如其中该载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。可制备注射液，例如其中该载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。含有具有化学式(I)的化合物的注射液可配制于油中以延长作用。用于此目的的适当油类例如为花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、合成长链脂肪酸的甘油酯类及这些与其他油类的混合物。也可以制备注射悬浮液，在此情形中可使用适当液体载体、悬浮剂、等等。也包括的是固体形式制剂，其是意欲在刚要使用前转化成液体形式制剂。在适合于皮下给予的组合物中，载体可任选地包含渗透增强剂及/或适当湿润剂，可任选地与少量比例的任何性质的适当添加剂结合，该添加剂对皮肤不会引起明显的有害作用。该等添加剂可促进给予至皮肤及/或有助于制备所要的组合物。这些组合物可以各种方式给予，例如呈经皮贴剂、滴剂、软膏。具有化学式(I)的化合物的酸或碱加成盐由于其增加的水溶解度超越对应碱或酸形式，所以更适于合制备水性组合物。
为了容易给予及剂量的均一性，特别有利的是将上述药物组合物配制成单位剂量形式。单位剂量形式当使用于本文中是指适合作为单位剂量的物理上分开的单位，各单位含有计算产生所要的治疗效果的预定量的活性成分结合所需的药物载体。此单位剂量形式的例子为锭剂(包括刻线或经涂布的锭剂)、胶囊、丸剂、粉末包、薄片、栓剂、注射溶液或悬浮液、等等，及其分离的多单位形式。
因为根据本发明的化合物是有效可口服给予的化合物，用于口服给予的包含该等化合物的药物组合物特别有利。
为了增加具有化学式(I)的化合物在药物组合物中的溶解度及/或稳定性，有利的是使用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，特别是羟烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺酸基丁基-β-环糊精。共溶剂例如醇类也可改良根据本发明化合物在药物组合物中的溶解度及/或稳定性。
视给予模式而定，该药物组合物优选将包含按重量计从0.05至99%，更优选按重量计从0.1至70%，甚至更优选按重量计从0.1至50%的具有化学式(I)的化合物，及按重量计从1至99.95%，更优选按重量计从30至99.9%，甚至更优选按重量计从50至99.9%的药学上可接受的载体，全部的百分比是以组合物的总重量为基准。
下列实例说明本发明。
实例
在下文中，术语“DCM”表示二氯甲烷；“MeOH”表示甲醇；“LCMS”表示液相层析/质谱；“HPLC”表示高效液相层析；“sol.”表示溶液；“o.l.”表示有机层；“sat.”表示饱和；“aq.”表示水性；“r.t.”表示室温；“AcOH”表示乙酸；“m.p.”表示熔点；“N2”表示氮，“RP”表示反相；“min”表示分钟；“h”表示小时；“EtOAc”表示乙酸乙酯；“Et3N”表示三乙胺；“EtOH”表示乙醇；“eq.”表示当量；“r.m.”表示反应混合物；“DIPE”表示二异丙基醚；“MTBE”表示叔-丁基甲基醚，“q.s.”足量；“TFA”表示三氟乙酸；“THF”表示四氢呋喃；“DMF”表示N,N-二甲基甲酰胺；“Pd(PPh3)4”表示四(三苯基膦)钯；“BuLi”表示正丁基锂；‘iPrOH”表示2-丙醇；“DME”表示1,2-二甲氧基乙烷；“SFC”表示超临界液相层析；“MgSO4”表示硫酸镁；“TBAF”表示四丁基氟化铵；“OR”表示旋光度；“DIPEA”表示二异丙基乙胺；“KOAc”表示乙酸钾；“w/w”表示重量/重量%；“Et2O”表示***；及“Pd(OAc)2”表示乙酸钯(II)；“PdCl2(dppf)”表示[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)；“PdCl2(PPh3)2”表示二氯双(三苯膦)钯；“NH4Cl”表示氯化铵；“d”表示天；“PTSA”表示对-甲苯磺酸；“NaHCO3”表示碳酸氢钠；“TMSCN”表示三甲硅基氰化物；“DCE”表示二氯乙烷；“HCl”表示盐酸；“NH3”表示氨；“NaOH”表示氢氧化钠；“Na2SO4”表示硫酸钠；“CH3CN”表示乙腈；“wt”表示重量；“LiOH”表示氢氧化锂；“CHCl3”表示氯仿；“HBTU”表示O-苯并***-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓-六氟磷酸盐；“Na2CO3”表示碳酸钠；“BBr3”表示三溴化硼；“PPh3”表示三苯膦；“DIAD”表示偶氮二羧酸二异丙酯；“DAST”表示三氟化二乙胺基硫；“K2CO3”表示碳酸钾；“CH3I”表示碘甲烷；“I2”表示碘；“NaIO4”表示过碘酸钠；“H2SO4”表示硫酸；“Na2S2O3”表示硫代硫酸钠；“NaH”表示氢化钠；“DMA”表示二甲基乙酰胺；“dppf”表示1,1'-双(二苯膦基)二茂铁；“HBr”表示氢溴酸；“Pd2dba3”表示三-苯亚甲基丙酮二钯；“DIPA”表示二异丙胺；“SEMCl”表示2-(三甲硅基)乙氧基甲基氯；“NaCNBH3”表示氰基硼氢化钠；“DIBAL-H”表示氢化二异丁基铝；“MsCl”表示甲磺酰氯；“KCN”表示***；“Pd/C”表示钯/碳；“NH4HCO3”表示碳酸氢铵；“NaNO2”表示亚硝酸钠；“conc.”表示浓；“CuBr”表示溴化铜；“CuI”表示碘化亚铜；“Na2CO3”表示碳酸钠；“K3PO4”表示碳酸钾；“NaI”表示碘化钠；“Zn(CN)2”表示氰化锌；“NaCN”表示***；“ph.”表示相；“CO2”表示二氧化碳；“O2”表示氧。
微波辅助反应在单一模式反应器中：InitiatorTMSixtyEXP微波反应器(BiotageAB)，或在多模式反应器中：PersonalChemistryEmrysTM优化工具机器人微波合成器(Biotage)进行。
A.中间物的制备
实例A1
a)中间物1的制备
将叔丁醇钾(6.36g，56.7mmol)在N2氛围下于-10℃加至2-(三氟甲基-苯基)乙腈(10g，76.23mmol)在THF(70mL)中的sol.。将r.m.在-10℃下搅拌10min.。然后，将1-溴-3-氯-丙烷(5.6mL，56.7mmol)慢慢逐滴加至r.m.并将混合物于0-5℃下搅拌2h。将混合物用10%.aq.NH4Clsol停止反应。将经分离的o.l.干燥(MgSO4)，过滤且在真空中蒸发溶剂。将粗制产物使用在以下步骤中而无需进一步纯化。产量：14.13g的中间物1(定量产量)。
b)中间物2的制备
将乙酰氯(30.7mL，432mmol)在N2氛围下于0℃逐滴加至中间物1(14.1g，54mmol)在EtOH(37.8mL)中的sol.。将r.m.在r.t.下搅拌3d。将r.m.冷却至10℃。添加MTBE并将所得悬浮液在r.t.下搅拌2h。将沉淀物过滤出来，用MTBE洗涤并在真空中干燥。产量：7.72g的中间物2(46%产率；.HCl)。
c)中间物3的制备
从(4-氟-2-甲基-苯基)乙腈开始，藉由使用类似于实例A1中所述的步骤制备中间物3(.HCl)。
d)中间物4的制备
从邻-甲苯基乙腈开始，藉由使用类似于实例A1中所述的步骤制备中间物4(.HCl)。
e)中间物5的制备
使用DeanStark装置将3-氟-2-甲基苯甲醛(50g，3.62mmol)、乙二醇(101mL，1810mmol)和PTSA(6.23g，36.2mmol)在甲苯(308mL)中的混合物回流过夜。用sat.NaHCO3的sol.洗涤反应混合物。将o.l.干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从100/0至80/20的庚烷/EtOAc)纯化残余物。收集产物部分且在真空中蒸发溶剂。产量：60g的中间物5(91%产率)。
f)中间物6的制备
将碘化锌(3.5g，0.011mol)以一整部分加至中间物5(40g，0.22mol)和TMSCN(29mL，0.231mol)在DCM中(151mL)的搅拌且冷却(-20℃)的sol.里。使r.m.达r.t.并搅拌90min，然后用NaHCO3的sat.sol.将其处理。将两相层分离并用盐水洗涤o.l.，然后干燥(MgSO4)，过滤和在真空下将滤液浓缩以产生油，其如此使用于下一步骤中。产量：55g呈中间物6和对应去保护的醇的混合物。
g)中间物7的制备
将TBAF(在THF中的1M，58.6mL，0.0586mol)加至中间物6(所要化合物和未经保护的醇的混合物，33g)在THF(66mL)中的sol.。于r.t.下1h之后，在真空下浓缩r.m.。将水(100mL)和DCM(500mL)加至残余物并将各层分离。将o.l.用水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩以产生油，其藉由通过硅石塞的过滤纯化(洗脱液：DCM/(在DCM中的10%MeOH)98/2)。产量：22.3g的中间物7(91%产率)。
h)中间物8的制备
将亚硫酰氯(6mL，82.8mmol)逐滴加至中间物7(13.7g，65.5mmol)和吡啶(52.4mL，649mmol)在DCE(172mL)中的热(60℃)sol.。于60℃下搅拌2h之后，使r.m.冷却且然后倒进冰水中。将各层分离并用1MHCl将o.l.处理二次，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩以产生油，其纯度足够使用于下一步骤中。产量：13g的中间物8(87%产率)。
i)中间物9的制备
将中间物8(9g，39.5mmol)在N2氛围下于r.t.溶解在EtOH(28mL)中。将sol.冷却到-15和-10℃之间的温度，然后将乙酰氯(22.5mL，316mmol)逐滴加至sol.。将反应混合物于r.t.下搅拌18h，然后将其冷却至0℃。逐滴加入DIPE。将所得白色沉淀物过滤并在真空中干燥。产量：12g的中间物9(98%产率；HCl)。
j)中间物10的制备
从2-三氟甲基苯甲醛开始，藉由使用类似于合成中间物9所述的步骤制备中间物10(.HCl)。
k)中间物11的制备
从4-氟-2-甲基苯甲醛开始，藉由使用类似于合成中间物9所述的步骤制备中间物11(.HCl)。
l)中间物的制备12
从2-氯苯甲醛开始，藉由使用类似于合成中间物9所述的步骤制备中间物12(.HCl)。
n)中间物14的制备
从4-氟-2-甲基苯甲醛和1,3-丙二醇开始，藉由使用类似于合成中间物9所述的步骤制备中间物14(.HCl)。
实例A2
a)中间物15的制备
将中间物3(2.5g，8.1mmol)于NH3在MeOH(4mL)中的7Msol.里的混合物在封闭瓶中于r.t.下搅拌5天。将固体过滤出来并在真空中蒸发滤液。将残余物溶解在DCM中并用aq.1NNaOHsol洗涤。将o.l.分离，干燥(Na2SO4)且在真空中蒸发。产量：1.4g的中间物15(84%产率)，其如此使用于下一步骤中。
b)中间物16的制备
将中间物9(12g，38.685mmol)在NH3(在MeOH中的7M，32mL)中在封闭瓶中于50℃下搅拌经一周末。然后使r.m.达r.t.，然后将其浓缩。添加DCM并将所得白色沉淀物过滤出来。将残余物悬浮在CH3CN/DIPE中，过滤出固体并在真空中干燥。产量：6.6g的中间物16(82%产率)。
c)中间物17的制备
从中间物10开始，藉由使用类似于合成中间物16所述的步骤制备中间物17(70%产率)。
d)中间物18的制备
从中间物11开始，藉由使用类似于合成中间物16所述的步骤制备中间物18(46%产率)。
e)中间物19的制备
从中间物12开始，藉由使用类似于合成中间物16所述的步骤制备中间物19(89%产率)。
实例A3
a)中间物20的制备
将4-甲基咪唑(6.14g，73.3mmol)加至2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶(4.3g，24.42mmol)在CH3CN(64.5mL)中的sol.。将r.m.在压力管中于100℃下搅拌16h。将r.m.冷却至r.t.并在真空中蒸发溶剂。将残余物用水洗涤并用DCM萃取。将o.l.分离，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中蒸发溶剂。藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：DCM/MeOH从100/0至95/5)纯化粗制产物。收集产物部分且在真空中蒸发溶剂。将产物从DIPE沉淀，过滤并在真空中干燥。产量：4.4g的呈淡黄色固体的中间物20(82%产率)。
b)中间物21的制备
将草酸二乙酯(19mL，141.1mmol)在N2氛围下加至冰浴冷却的乙醇钾的24%wt乙醇sol.(9.5mL，24.2mmol)。将r.m.在该温度下搅拌30min。随后，逐滴加入中间物20(4.4g，20.16mmol)在THF(53mL)中的sol.。将r.m.在r.t.下搅拌2h，然后将sat.aq.NH4Clsol.(150mL)加至用冰浴冷却的r.m.。将r.m.在r.t.下搅拌30min。将固体沉淀并过滤出来并用EtOH/水洗涤，然后用DIPE和CH3CN洗涤，及在真空中干燥。产量：3.5g的呈黄色固体的E/Z混合物的中间物21(54%产率)。
c)中间物22的制备
在剧烈搅拌下将sat.aq.NH4Clsol.(50mL)加至中间物21(3.5g，11mmol)在THF(88mL)和EtOH(33mL)中的sol.。在r.t.下将铁(3g，54.1mmol)分批加至混合物且然将后r.m.在回流下加热2h。将r.m.冷却和通过硅藻土过滤并用温THF/EtOH(1/1)洗涤。在真空中蒸发滤液并将残余物搅拌并在水中(100mL)回流。将固体过滤出来。用温水洗涤并在真空中干燥。产量：2.1g的中间物22(70%产率)。
d)中间物23的制备
将水合肼(1.8mL，37mmol)加至中间物22(1g，3.7mmol)在EtOH(10mL)中的sol.并将r.m.于回流下搅拌。将沉淀物过滤出来，用EtOH，接着DIPE洗涤并在真空中干燥。产量：729mg的中间物23(77%产率)。
实例A4
中间物24的制备
从6-氯-2-甲基-3-硝基-吡啶开始，根据如实例A3中所述的步骤制备中间物24。
实例A5
a)中间物25的制备
将K2CO3(13.51g，97.75mmol)和CH3I(2.43mL，39.1mmol)加至3-溴-2-羟基苯甲醛(6.55g，32.58mmol)在DMF(164mL)中的sol.。将r.m.在r.t.下搅拌18h。将混合物倒进1NHClsol.并用EtOAc萃取aq.层。将o.l.分离，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。产量：7g的呈棕橙色油的中间物25(99%产率)。
b)中间物26的制备
将甲醇钠(7.61mL，33.28mmol，在MeOH中的25%w/wsol.)加至中间物25(2.39g，11.09mmol)和迭氮基乙酸甲酯(3.83g，33.28mmol)[如J.Med.Chem.,2004,21,5298中所述制备]在MeOH(10mL)中的冷sol.。将r.m.在-15℃下搅拌2h。加水且将白色沉淀物过滤出来，并用水洗涤。在真空中干燥沉淀物。产量：1.8g的中间物26(52%产率；Z-对映异构体)。
c)中间物27的制备
将中间物26(1.6g，5.13mmol)和七氟丁酸铑(II)二聚物(544mg，0.51mmol)在甲苯(4mL)中的sol.于60℃下搅拌24h。冷却至r.t.之后添加EtOAc，并且将分离的o.l.用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中蒸发。藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从98/2至60/40的庚烷/EtOAc)纯化粗制产物。收集产物部分且在真空中蒸发溶剂。产量：210mg的中间物27(14%产率)。
d)中间物28的制备
将中间物27(210mg，0.74mmol)在水合肼(4mL)中的悬浮液于100℃下搅拌3h。将r.m.冷却降至r.t.并将沉淀物过滤出来。产量：160mg的呈白色固体的中间物28(76%产率)。
实例A6
a)中间物29的制备
将I2(13.41g，52.85mmol)、NaIO4(5.65g，26.43mmol)和H2SO4(5.63mL，105.7mmol)加至吲哚-2-甲酸乙酯(10g，52.85mmol)在EtOH(100mL)中的sol.。将r.m.在回流下搅拌2h。冷却至r.t.之后将混合物倒进sat.aq.Na2S2O3sol.。用EtOAc萃取aq.层三次并且将合并的o.l.用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中蒸发。产量：24g的中间物29(79%产率)。
b)中间物30的制备
将浓HCl(45.45mL，544.21mmol)加至中间物29(24g，54.42mmol)在EtOH(240mL)中的悬浮液。然后，经90min分批添加锌(55g，843mmol)。将r.m.在r.t.下搅拌24h且然后通过硅藻土过滤并用DCM洗涤。加水且用DCM萃取aq.层。将o.l.用sat.aq.NaHCO3sol.处理。将二层通过硅藻土过滤并将经分离的o.l.用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中蒸发。将如此获得的黄色固体从CH3CN再结晶。将晶体过滤以产生第一批中间物30。将滤液在真空中蒸发并藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从100/0至80/20的庚烷/EtOAc)纯化粗制产物。收集产物部分且在真空中蒸发溶剂。将残余物从CH3CN再结晶以产生第二批中间物30，其与先前获得的第一部分合并。产量：8.3g的中间物30(48%产率)。
c)中间物31的制备
将中间物30(8g，25.39mmol)在水合肼(150mL)中的悬浮液于90℃下搅拌4h。将r.m.冷却降至r.t.并将沉淀物过滤出来。产量：6.55g的呈白色固体的中间物31(86%%产率)。
实例A7
a)中间物32的制备
在N2下氛围于0℃下将2-碘-1H-吲哚-5-甲腈(0.59g，2.20mmol)在THF(15mL)中的sol.加至NaH(在矿物油中的60%分散液；0.13g，3.30mmol)在THF中(10mL)的悬浮液。将r.m.在r.t.下搅拌30min.且然后冷却至0℃。缓慢添加苯磺酰氯(0.31mL，2.42mmol)。将混合物于r.t.下搅拌直至起始材料已经完全消耗。将混合物倒进水(50mL)并用EtOAc萃取(3x50mL)。将合并的o.l.用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)且在真空中蒸发溶剂。将残余物与DIPE一起研磨以提供固体。产量：668mg的中间物32(74%产率)，在无需进一步纯化下使用于下一步骤中。
b)中间物33的制备
将中间物32(668mg，1.64mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.61mL，1.8mmol)和Pd(PPh3)4(94.55mg，0.08mmol)在甲苯(16mL)中的混合物在120℃下搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂并藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：DCM)纯化粗制产物。收集产物部分且在真空中蒸发溶剂。产量：590mg的中间物33(85%产率)。
c)中间物34的制备
将N-溴丁二酰亚胺(50mg，0.28mmol)加至中间物33(100mg，0.28mmol)在THF(2mL)和水(0.2mL)中的混合物。将r.m.在r.t.下搅拌15min。在真空中蒸发溶剂并将残余物在DCM和盐水之间分段。将o.l.分离，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中蒸发溶剂。藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从100/0至0/100的庚烷/DCM)纯化粗制产物。收集产物部分且在真空中蒸发溶剂。产量：25mg的中间物34(22%%产率)。
实例A8
a)中间物35的制备
经由类似于中间物26的制备所报告的步骤，使用乙醇钠代替甲醇钠制备中间物35。经由快速柱层析法(洗脱液：从90/10至50/50的庚烷/DCM)将粗制材料纯化以产生固体(58%产率)。
b)中间物36的制备
将中间物35(25g，76.652mmol)在二甲苯(0.5L)中的悬浮液在回流下加热1h。在真空中蒸发反应混合物。藉由在小量DIPE(40mL)中搅拌残余物使产物部分沉淀。将固体过滤出来并用DIPE(10mL)洗涤，以产生第一批中间物。浓缩滤液并且藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从90/10至30/70的庚烷/DCM)纯化其残余物。收集和蒸发产物部分以产生第二批中间物，将其并入第一批。产量：18g的中间物36(79%产率)。
实例A9
a)中间物37的制备
于0℃和在N2下，将NaH(在矿物油中的60%分散液，3.018g，75.469mmol)分批加至在THF(147mL)中的中间物36(18g，60.375mmol)。添加之后，使反应达r.t.，然后在再次冷却至0℃之前，于r.t.下搅拌1h。然后于0℃下，逐滴添加SEMCl，并且使反应混合物加温达至r.t.且然后搅拌2h。藉由加水停止反应，然后将两相层分离并用EtOAc萃取aq.层(x2)。将合并的o.l.干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。经由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从90：10至50：50的庚烷/DCM)纯化残余物。收集产物部分和在真空中浓缩以提供所要中间物。产量：25g的呈淡黄色油的中间物37(97%产率)。
b)中间物38的制备
将中间物37(22g，51.354mmol)、dppf(1.707g，3.081mmol)、锌(0.504g，7.703mmol)、Zn(CN)2(9.045g，77.031mmol)和DMA(150mL)加至圆底烧瓶中。然后将sol.脱气并添加Pd2dba3(1.411g，1.541mmol)。将反应混合物在N2下于160℃搅拌75min，然后用水将其稀释并用EtOAc萃取产物。分离之前，将各层通过硅藻土过滤以除去不要的固体。将o.l.干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：DCM)纯化残余物。收集产物部分并浓缩以提供所要中间物。产量：19.2g的呈淡黄色固体的中间物38(定量)。
c)中间物39的制备
于-78℃下经20min将BuLi(在己烷中的1.6M，99.8mL，159.67mmol))逐滴加至DIPA(22.87mL，162.74mmol)在THF中(25mL)的sol.，并且将所得混合物在此温度下搅拌1小时。形成白色沉淀物。然后经30min添加在THF(30mL)中的氯乙酸(7.254g，76.767mmol)并将所得混合物于-78℃下搅拌30min。然后经45min添加在THF中(80mL)的中间物38(11.5g，30.707mmol)并将r.m.搅拌90min。然后藉由于-78℃下添加在THF(25mL)中的AcOH(18.6mL)使r.m.停止反应，在此温度下搅拌15min，然后在冰水浴中升温至5-10℃。然后添加EtOAc(200mL)和水(200mL)并分离各相。将o.l.用NaHCO3的sat.sol.洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。残余物自然地固化。产量：11.1g的中间物39(95%产率)。
实例A10
a)中间物40的制备
将LiOH(900mg，37.58mmol)加至在EtOH(34mL)和水(4.3mL)中的中间物37(4g，9.34mmol)，并且将r.m.在r.t.下搅拌1h。在真空中蒸发挥发物，然后用HCl1M(37.6mL)处理aq.残余物。将所得浆料用CHCl3萃取(x3)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和蒸发以产生呈白色固体的产物，其在真空中干燥过夜。中间物纯度足够如此使用于下一步骤。产量：3.7g的中间物40(99%产率)。
b)中间物41的制备
将中间物40(3.13g，7.818mmol)悬浮在DCM(30mL)中。添加DMF(30L)，接着草酰氯(3.969mL，46.91mmol)。将此所得混合物在N2下于r.t.搅拌1h。将溶剂和过量试剂蒸发且与甲苯共蒸发，提供粗制化合物，如此使用于下一步骤。产量：3.25g的呈黄色油的中间物41(99%产率)。
c)中间物42的制备
将在CH3CN(20mL)中的中间物41(2.46g，5.874mmol)冷却到-5至0℃之间的温度，然后添加(三甲硅基)重氮甲烷(在己烷中的2M，6.46mL，12.923mmol)。使反应加温至r.t.并将其搅拌2.5h，然后在冰浴中将其冷却并将HBr(在水中的48%，1.462mL，12.923mmol)缓慢加至混合物。20min之后将混合物用DCM稀释，倒进NaHCO3的sat.sol.并搅拌10min。将o.l.分离并用DCM萃取aq.相。将合并的o.l.干燥，过滤和浓缩，以产生纯度足够以该状态用于后续步骤的粗制产物。产量：2.47g的中间物42(88%产率)。
实例A11
a)中间物43的制备
从中间物37开始，使用类似于合成中间物23所述的步骤制备中间物43(99%产率)。
实例A12
a)中间物44的制备
从中间物37开始，使用类似于合成中间物23所述的步骤制备中间物44。从滤液的管柱层析(硅石；洗脱液：从80/20至0/100的庚烷/EtOAc)收集另外一批的中间物。总产量：15g的中间物44(87%产率)。
实例A13
a)中间物45的制备
将2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-哌喃(48.01mL，317.38mmol)和DIPEA(48.08mL，290.93mmol)加至3,5-二溴-1H-1,2,4-***(60g，264.48mmol)在CH3CN(600mL)中的sol.。将r.m.在90℃下搅拌3h。然后将混合物用EtOAc稀释并用sat.aq.NaHCO3sol.和盐水洗涤。将经分离的o.l.干燥(MgSO4)，过滤且在真空中蒸发溶剂。藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从100/0至97/3的DCM/(在MeOH中的7NNH3))纯化粗制产物。收集产物部分且在真空中蒸发溶剂。产量：72g的中间物45(77%产率)。
b)中间物46的制备
在-78℃下将2.5MBuLi(5.6mL，14.08mmol)加至中间物45(5g，14.08mmol)在THF(250mL)中的sol.。将r.m.在-78℃下搅拌20min。然后，添加3-氟-2-甲基苯甲醛(2.3g，16.9mmol)在THF(50mL)中的sol.。将r.m.在-78℃下搅拌20min.且然后藉由添加sat.aq.NH4Clsol.停止反应。然后使混合物加温至r.t.，用水稀释并用EtOAc萃取。将经分离的o.l.干燥(MgSO4)，过滤且在真空中蒸发溶剂。藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从100/0至99/1的DCM/(在MeOH中的7NNH3))纯化粗制产物。收集产物部分且在真空中蒸发溶剂。产量：5.5g的中间物46(94%产率)。
c)中间物47的制备
将对-甲苯磺酸单水合物(457mg，2.65mmol)加至中间物46(5.5g，13.3mmol)在MeOH(300mL)中的sol.。将r.m.在r.t.下搅拌2h。随后，在真空下浓缩r.m.并将残余物溶解在DCM中及用sat.aq.NaHCO3sol.洗涤。将经分离的o.l.干燥(MgSO4)，过滤且在真空中蒸发溶剂。产量：4.35g的中间物47(99%%产率)。
d)中间物48的制备
使用DeanStark装置将中间物47(4.36g，13.2mmol)和对-甲苯磺酸单水合物(2.51g，13.2mmol)在二甲苯中(644mL)的sol.于回流下搅拌25h。冷却至r.t.之后将混合物用1MNaOHsol.(x2)和用盐水(x1)洗涤。将经分离的o.l.干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发溶剂。藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从100/0至90/10的DCM/(在MeOH中的7NNH3))纯化粗制产物。收集产物部分且在真空中蒸发溶剂。用DIPE处理如此获得的浅棕色油以提供固体。产量：2.5g的中间物48(60%产率)。
实例A14
中间物49的制备
将2-甲基-5-(三氟甲基)溴苯(20g，83.67mmol)、双(频哪醇)二硼(42.49g，167.34mmol)、KOAc(24.63g，251.01mmol)和PdCl2(dppf)(1.84g，2.51mmol)在DMF(600mL)中的悬浮液在微波辐射下于150℃搅拌10min。将混合物通过硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。将经分离的o.l.用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中蒸发溶剂。将残余物溶解Et2O中并用盐水接着sat.aq.NaHCO3sol.洗涤。将经分离的o.l.干燥(MgSO4)，过滤且在真空中蒸发溶剂。藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从100/0至0/100的庚烷/DCM)纯化粗制产物。收集产物部分且在真空中蒸发溶剂。产量：16g的中间物49(67%产率)。
实例A15
a)中间物50的制备
将异硫氰酸乙氧羰基酯(25g，191mmol)加至2-胺基-3-溴吡啶(28.68g，166mmol)在1,4-二噁烷中(500mL)的sol.。将r.m.在r.t.下搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂并将残余物悬浮在DIPE中。将沉淀物过滤出来，并在真空中于60℃下干燥。产量：50g的中间物50(99%产率)。
b)中间物51的制备
将MeOH(300mL)、羟胺盐酸盐(62.83g，904mmol)和DIPEA(694mL，543mmol)加至中间物50(55g，181mmol)在EtOH(300mL)中的sol.。将r.m.在r.t.下搅拌6h。将混合物在真空中浓缩并将残余物悬浮在DIPE中。将沉淀物过滤出来。产量：37g的中间物51(96%产率)。
c)中间物52的制备
将中间物49(16g，55.92mmol)和水(75mL)加至中间物51(7.94g，37.28mmol)在DME(200mL)中的sol.。然后，添加Pd(PPh3)4(4.31g，3.73mmol)并将r.m.在微波辐射下于150℃搅拌10min。将混合物通过硅藻土过滤和在真空中浓缩。藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从100/0至97/3的DCM/(在MeOH中的7NNH3))纯化粗制产物。收集产物部分且在真空中蒸发溶剂以产生7g的第一部分的中间物52。也收集不纯部分，在真空中蒸发并藉由RP制备型HPLC[RPVydacDenaliC18(10mm，250g，5cm)；移动相：在水中的0.25%NH4HCO3sol./CH3CN]纯化粗制产物。收集产物部分且在真空中蒸发溶剂。藉由RP制备型SFC[Diol；移动相：CO2，MeOH(具有0.2%异丙胺)]将粗制产物进一步纯化。收集产物部分且在真空中蒸发溶剂以产生4g的第二部分的中间物52。产量：11g的中间物52(定量产量)。
d)中间物53的制备
在N2氛围下将中间物52(7.1g，24.29mmol)和在异丙醇中的6NHClsol.(4.05mL)加至Pd/C10%(1g)在MeOH(100mL)中的悬浮液。将r.m.在H2氛围下于50℃搅拌直到2eq.的H2被吸收。通过硅藻土将触媒过滤出来并将滤液在真空中蒸发。将残余物在DCM和水之间分段。将经分离的o.l.干燥(MgSO4)，过滤且在真空中蒸发溶剂。产量：1.05g的中间物53(15%产率)。
e)中间物54的制备
于0℃下经45min.将NaNO2(1.05g，15.19mmol)在水(60mL)中的sol.逐滴加至中间物53(2.25g，7.59mmol)在conc.aq.HBrsol.(60mL)的sol.。将混合物加温至r.t.且另外搅拌15min。将r.m.冷却至0℃并分批添加CuBr(2.19g，15.19mmol)。将混合物在r.t.下搅拌1h.且然后用EtOAc稀释并用aq.NH3sol洗涤。将经分离的o.l.干燥(MgSO4)，过滤且在真空中蒸发溶剂。藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从100/0至90/10的庚烷/EtOAc)纯化粗制产物。收集产物部分且在真空中蒸发溶剂。产量：2g的中间物54(73%产率)。
实例A16
中间物55的制备
将中间物54(500mg，1.39mmol)在DMF(9mL)中的混合物用N2脱气15min。然后，添加三甲硅基乙炔(0.96mL，6.94mmol)、Et3N(0.39mL，2.78mmol)、CuI(11mg，0.06mmol)和Pd(PPh3)4(347mg，0.14mmol)。将混合物用N2吹洗10min.且然后在100℃下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物溶解在EtOAc中。将混合物经过硅藻土过滤。用盐水洗涤滤液。将经分离的o.l.干燥(MgSO4)，过滤且在真空中蒸发溶剂。藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从50/50至0/100的庚烷/DCM)纯化粗制产物。收集产物部分且在真空中蒸发溶剂。产量：348mg的中间物55(66%产率)。
实例A17
中间物56的制备
将中间物55(205mg，0.54mmol)在THF(1mL)中的混合物缓慢加至1MTBAF(在THF中，0.54mL，0.54mmol)和AcOH(在THF(1mL)中，0.04mL，0.71mmol)的混合物。将r.m.在r.t.下搅拌1h。蒸发溶剂并将残余物溶解在DCM中并用sat.aq.Na2CO3sol洗涤。将经分离的o.l.干燥(MgSO4)，过滤且在真空中蒸发溶剂。藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从50/50至0/100的庚烷/DCM)纯化粗制产物。收集产物部分且在真空中蒸发溶剂。产量：85mg的中间物56(51%产率)。
实例A18
中间物57的制备
将中间物56(85mg，0.28mmol)在DMF(2mL)中的混合物用N2脱气15min。然后，添加2-胺基-3-溴-5-氰基吡啶(55mg，0.28mmol)、Et3N(0.08mL，0.56mmol)、CuI(2mg，0.01mmol)和Pd(PPh3)4(70mg，0.03mmol)。将混合物用N2吹洗10min.且然后于100℃下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物溶解在EtOAc中。将混合物经硅藻土过滤。将滤液用盐水洗涤。将经分离的o.l.干燥(MgSO4)，过滤且在真空中蒸发溶剂。藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从50/50至0/100的庚烷/DCM)纯化粗制产物。收集产物部分且在真空中蒸发溶剂。产量：91mg的中间物57(77%%产率)。
实例A19
中间物58的制备
将K3PO4(408mg，1.92mmol)和水(1.33mL)加至中间物48(200mg，0.64mmol)和N-叔-丁氧羰基-5-氰基-1H-吲哚-2-硼酸(220mg，0.77mmol)在THF(13.3mL)中的sol.。用N2将溶剂脱气并添加2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(26.8mg，0.064mmol)和Pd(OAc)2(14.7mg，0.064mmol)。再次将r.m.脱气并在密封管中于40℃下搅拌16h。在真空中蒸发溶剂并将残余物在水和DCM之间分段。将o.l.分离，经过MgSO4干燥，过滤且在真空中蒸发溶剂。藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从100/0至50/50的庚烷/EtOAc)纯化粗制产物。收集产物部分且在真空中蒸发溶剂以提供淡白色固体。产量：245mg的中间物58(81%产率)。
实例A20
a)中间物59的制备
将咪唑(1.94g，28.5mmol)和中间物4(1.38g，4.75mmol)加至中间物24(500mg，2.27mmol)在MeOH(4.5mL)中的sol.。将r.m.在35℃下搅拌16h和然后在60℃下16h。在真空中蒸发溶剂。残余物将在sat.aq.NaHCO3sol.和DCM之间分段。将o.l.分离，经过MgSO4干燥，过滤且在真空中蒸发溶剂。藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从100/0至50/50的在EtOAc的庚烷)纯化粗制产物二次。收集产物部分且在真空中蒸发溶剂。将产物从DIPE结晶，过滤并在真空中干燥。产量：279mg的呈白色固体的中间物59(32%产率)。
b)中间物60的制备
从中间物28和中间物2开始，藉由使用类似于合成中间物59所述的步骤制备中间物60。
c)中间物61的制备
从中间物31和中间物2开始，藉由使用类似于合成中间物59所述的步骤制备中间物61。
实例A21
中间物62的制备
将中间物34(180mg，0.45mmol)、中间物15(276mg，1.34mmol)和Na2CO3(59mg，0.56mmol)在EtOH(5mL)中的悬浮液在r.t.下搅拌2h。然后将r.m.在80℃下搅拌4h。将r.m.冷却至r.t.，过滤且在真空中蒸发溶剂。将残余物在盐水和DCM之间分段。将o.l.分离，经过MgSO4干燥，过滤且在真空中蒸发溶剂。将粗制产物在无需进一步纯化下使用于下一步骤中。产量：292mg的中间物62。
实例A22
a)中间物63的制备
将NaI(297mg，1.979mmol)加至中间物39(600mg，1.583mmol)、中间物16(659mg，3.167mmol)和Na2CO3(210mg，1.979mmol)在丙酮(11.8mL)中的混合物。将r.m.在r.t.下搅拌经一周末，然后加热至50℃过夜，及然后蒸发溶剂。将残余物溶解在DCM中，并且将o.l.用水、sat.NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发以产生粗制产物，将其通过短管柱(硅石；洗脱液：庚烷/EtOAc，从100/0至50/50)。收集所有产物部分并蒸发溶剂，以产生所要中间物，纯度足以如此使用于下一步骤中。产量：708mg的中间物63(84%产率)。
b)中间物64的制备
从中间物39和中间物17开始，藉由使用类似于合成中间物63所述的步骤制备中间物64(87%产率)。
c)中间物65的制备
从中间物39和中间物18开始，藉由使用类似于合成中间物63所述的步骤制备中间物65(74%产率)。
中间物65的替代制备：
a1)中间物66的制备
将Na2CO3(686mg，6.469mmol)加至中间物42(2.47g，5.175mmol)和中间物18(2.155g，10.351mmol)，及将r.m.于r.t.下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，并且将所得残余物溶解在DCM中，用水洗涤和干燥(MgSO4)，以产生粗制产物，经由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从100/0至0/100的庚烷/EtOAc)将其纯化。收集产物部分和蒸发溶剂。产量：2.3g的中间物66(76%产率)。
b1)中间物65的制备
将中间物66(2.7g，4.603mmol)溶解在DMF(17.5mL)中。添加Zn(CN)2(414mg，3.452mmol)并将混合物用N2脱气。然后添加Pd(PPh3)4(319mg，0.276mmol)并将混合物在微波辐射下于160℃搅拌(x4)1.5h。在真空中除去DMF，将残余物溶解在DCM中并用水洗涤。将o.l.干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，以产生所要中间物，如此使用于后续步骤中。产量：2.91g的中间物65(80%纯度，95%产率)。
d)中间物67的制备
从中间物39和中间物19开始，藉由使用类似于合成中间物63所述的步骤制备中间物67(89%产率)。
实例A23
a)中间物68的制备
将中间物10(2.885g，8.334mmol)加至中间物43(1.93g，1.658mmol)和咪唑(3.805g，55.891mmol)在MeOH(8.8mL)中的sol.并将反应混合物在r.t.下搅拌16h，然后在微波辐射下于120℃加热40min。将混合物浓缩，残余物溶解在DCM中并将o.l.用sat.NaHCO3sol洗涤。将o.l.干燥(MgSO4)，过滤且在真空中蒸发溶剂。经由快速柱层析法将所得油(硅石；庚烷/EtOAc，从100/0至70/30)纯化以产生两批所要中间物，二者纯度足以使用于后续步骤中。合并产量：1.513g的中间物68(52%产率)。
b)中间物69的制备
将中间物68(1.5g，2.406mmol)溶解在DMF(9mL)中，添加Zn(CN)2(217mg，1.8mmol)并将混合物在N2下脱气。然后添加Pd(PPh3)4(167mg，0.144mmol)并将混合物在微波辐射下于160℃搅拌1.5h。然后在真空中蒸发溶剂并将残余物溶解在EtOAc中并用水洗涤。将o.l.干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，并且经由快速柱层析法(硅石；从100/0至70/30的庚烷/EtOAc)纯化残余物。产量：433mg的中间物69(32%产率)。
实例A24
a)中间物70的制备
将中间物14(958mg，3.329mmol)加至中间物44(600mg，1.664mmol)和咪唑(1.360g，19.973mmol)在MeOH(3.37mL)中的sol.并将反应混合物在r.t.下搅拌4h，然后在油浴中于60℃下过夜，然后在微波辐射下120℃经40min。将混合物浓缩并溶解在EtOAc中，用sat.NaHCO3sol.和盐水洗涤。将o.l.干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发溶剂以产生粗制产物，其藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从100/0至50/50的庚烷/EtOAc)纯化。产量：541mg的中间物70(56%产率)；也收集44mg的75%纯的中间物71。
b)中间物71的制备
将中间物70(163mg，0.279mmol)溶解在THF(2mL)中并添加NaH(在矿物油中的60%分散液，12mg，0.307mmol)。将r.m.在N2下于回流搅拌4h且然后于回流下过夜。冷却至r.t.之后，加水和EtOAc且将各相分离。将o.l.用盐水洗涤。再次用EtOAc萃取合并的水层。将合并的o.l.干燥(Na2SO4)和蒸发直到干燥以产生粗制产物，其藉由快速柱层析法(硅石：洗脱液：从100/0至0/100的庚烷/EtOAc)纯化。收集所要中间物并蒸发直到干燥。产量：79mg的中间物71(35%产率，68%纯度)。
实例A25
a)中间物72的制备
在r.t.下将4-氟-2-甲基苯甲醛(15g，108.58mmol)和MeOH(7.5mL)加至亚硫酸氢钠(12.429g，119.44mmol)在水(225mL)中的sol.，并且将混合物在r.t.下搅拌10min。添加NaCN(12.491g，249.744mmol)并将反应混合物在r.t.下搅拌40min.。添加N-苯甲基乙醇胺(17.24g，114.014mmol)和MeOH(22.5mL)并将混合物于r.t.下进一步搅拌16h。将反应混合物用EtOAc稀释并将o.l.分离，用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和过滤。在真空中除去溶剂并将残余物磨碎和悬浮在DIPE中且然后过滤以提供第一批所要中间物。将滤液蒸发和再次将残余物在DIPE中磨碎。将悬浮液在r.t.下搅拌过夜和过滤以提供第二批所要中间物。合并产量：21.87g的中间物72(67%产率)。
b)中间物73的制备
将在DMSO(56mL)中的三氧化硫吡啶络合物(5.6g，35.192mmol)逐滴加至中间物72(3.5g，11.731mmol)和Et3N(9.783mL，7.0385mmol)在DMSO(56mL)中的sol.。将所得混合物在r.t.下搅拌1h并用Et2O和aq.NH4Cl稀释。将混合物进一步用H2O稀释并用Et2O萃取aq.ph.，干燥(MgSO4)和在真空中浓缩以提供粗制油。经由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从100/0至70/30的庚烷/EtOAc)进行纯化。产量：3g的中间物73(86%产率)。
c)中间物74的制备
将中间物44(2.027g，5.624mmol)、AcOH(2.4mL)和MeOH(24mL)加至中间物73(2.25g，7.593mmol)在DCM(118mL)中的sol.，将反应搅拌5min，然后添加NaCNBH3(848mg，13.498mmol)且然后将反应混合物搅拌16h。将混合物用EtOAc稀释并用sat.aq.NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)和在真空中浓缩。使用快速柱层析法(硅石；洗脱液：从100/0至70/30的DCM/EtOAc)进行纯化。产量：3g的中间物74(83%产率)。
d)中间物75的制备
将AcOH(4.3mL)加至在甲苯(49mL)中的中间物74(3.65g，5.696mmol)。将反应混合物于80℃搅拌20h，然后浓缩并在sat.NaHCO3sol.和EtOAc之间分段。将o.l.干燥(MgSO4)，通过硅石垫且然后在真空中浓缩。使用快速柱层析法(硅石；洗脱液：DCM/EtOAc从100/0至70/30)进行纯化。收集和蒸发产物部分。产量：1.75g的中间物75(49%产率)。
e)中间物76的制备
将在MeOH(67mL)中的中间物75(500mg，0.803mmol)在10%Pd/C(73mg，0.069mmol)存在下于50℃氢化。将反应混合物经过硅藻土过滤。将滤液浓缩并藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：DCM/(在MeOH中的7NNH3)从100/0至95/5作为洗脱液)纯化残余物。收集和蒸发产物部分。产量：380mg的中间物76(89%产率)。
f)中间物77的制备
将中间物76(120mg，0.225mmol)、聚甲醛(180mg，2.218mmol)和AcOH(0.5mL)在DCM(5mL)中于r.t.下搅拌5min，然后添加NaCNBH3(60mg，0.955mmol)且然后将反应混合物搅拌20h。将混合物溶解在EtOAc中并用sat.Na2CO3中和，将o.l.干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。经由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从100/0至99/1的DCM/(在MeOH中的7NNH3))纯化残余物。收集和蒸发产物部分。产量：60mg的中间物77(49%产率)。
实例A26
a)中间物78的制备
从中间物22开始，藉由使用类似于合成中间物37所述的步骤制备中间物78(65%产率)。
b)中间物79的制备
从中间物78开始，藉由使用类似于合成中间物23所述的步骤制备中间物79(67%产率)。
c)中间物80的制备
从中间物79和中间物3开始，藉由使用类似于合成中间物59所述的步骤制备中间物80(定量产量)。
实例A27
a)中间物81的制备
将N-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸盐(4g，13.829mmol)和5-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(911mg，4.251mmol)在1,1,2,2-四氯乙烷(28mL)中的混合物于100℃加热8h，然后于r.t.下搅拌过夜。然后将反应再次于100℃下加热8h和于r.t.下搅拌过夜。此时之后再次加热反应至100℃并且没有将反应向前推进。使混合物冷却，用EtOAc稀释，然后用水(x2)和盐水萃取。将o.l.收集，干燥和蒸发溶剂以产生黄色混合物，其加至依照相似的步骤从270mg(1.26mmol)的5-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯开始获得的第二批粗制材料。粗制产物与甲苯(x2)共沸以除去残余1,1,2,2-四氯乙烷，然后以PrepHPLC[RPVydacDenaliC18-10μm，200g，5cm；移动相：在水中的0.25%NH4HCO3sol./CH3CN]纯化。收集所要部分，蒸发，再次溶解在MeOH中和蒸发，产生一种部分，其以PrepSFC[ChiralpakDiacelAD30x250mm；移动相：CO2,iPrOH具有0.2%iPrNH2]进一步纯化以产生所要中间物。合并产量：223mg的中间物81(17%产率)。
实例A28
a)中间物82的制备
将5-溴-7-氮杂吲哚-2-甲酸(500mg，2.074mmol)和碳二咪唑(420mg，2.593mmol)溶解在CH3CN(7.6mL)中并将混合物于60℃下搅拌75min，然后将其冷却至r.t.和添加水合肼(1.514mL，31.115mmol)。将混合物于60℃下搅拌75min，将所形成的沉淀物过滤并用DIPE洗涤。粗制产物不经进一步纯化而使用于随后的反应中。产率被假定为定量。
实例A29
a)中间物83的制备
将5-溴-1H-苯并咪唑-2-甲酸(5g，20.743mmol)在DCM(200mL)和DIPEA(10.7mL，62.229mmol)中搅拌并添加HBTU(9.44g，24.892mmol)。将r.m.在r.t.下搅拌1h，然后逐滴加入溶解在20mLDCM中的肼基甲酸叔丁酯(tert-butylcarbazate)(3.016mmol，22.817mmol)并将r.m.在r.t.下搅拌20h。然后用Na2CO3的sol.洗涤r.m.。将o.l.干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从98/2至97/3的DCM/MeOH)纯化残余物。收集含有产物的部分，浓缩，残余物在Et2O中搅拌，将沉淀物过滤出来并在真空中于60℃下干燥。产量：7g的中间物83(95%产率)。
b)中间物84的制备
将中间物83(7.7g，21.678mmol)在MeOH(40mL)中搅拌，添加在iPrOH中的HCl5-6N并将r.m.在r.t.下搅拌24h。沉淀物形成，将其过滤出来并在真空中于60℃下干燥。产量：5.7g的中间物84(90%产率)。
实例A30
a)中间物85的制备
于r.t.下将五硫化二磷(3.312g，14.898mmol)加至5-苯基吗啉-3-酮(3.3g，18.623mmol)和THF(90mL)的sol。将r.m在回流温度下加热30min，然后冷却至r.t.，通过硅藻土过滤并用DCM洗涤几次。将o.l.在真空中蒸发直到干燥以产生粗制物质，将其溶解在DCM(q.s.)/MeOH(q.s.)中。然后蒸发DCM，及使所要产物从溶液沉淀出来。使混合物达r.t.，过滤并用庚烷/EtOAc1/1洗涤。将残余物再次溶解在DCM/MeOH中并蒸发溶剂直到干燥以产生第一批所要中间物85(1.77g，49%产率)。将滤液在真空中蒸发直到干燥以产生第二批不纯物质(2.1g)。
b)中间物86的制备
将中间物85(375mg，1.94mmol)和NH3(在MeOH中的7M，20mL)在封闭压力管中于60℃搅拌过夜，然后蒸发溶剂并将残余物溶解在新鲜NH3(在MeOH中的7M，20mL)中。将r.m.在60℃下搅拌2d。然后蒸发溶剂直到干燥且将残余物溶解在DCM/MeOH8/2中并用水洗涤。用DCM/MeOH8/2(x2)萃取水层，然后将水层蒸发直到干燥，残余物与DCM/MeOH8/2一起搅拌和过滤悬浮液。将滤液蒸发直到干燥以提供所要中间物。产量：269mg的中间物86(77%产率)。
实例A31
a)中间物87的制备
在N2下于-70℃将BBr3(1M在DCM中，45mL，45mmol)逐滴加至在DCM(45mL)中的中间物36(4.5g，15.094mmol)。添加之后使反应混合物达0℃，且其于0℃下1h之后变为橙棕色sol.。然后将反应逐滴加至300mL的EtOH且于r.t.下搅拌1h，然后将其浓缩至50mL且溶解在EtOAc(500mL)和水(200mL)中。然后添加盐水(100mL)，将o.l.分离，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。将产物悬浮在DIPE中并将固体过滤出来，洗涤和干燥。产量：3g的中间物87(70%产率)。
b)中间物88的制备
将中间物87(2.841g，10mmol)、2-甲氧基乙醇(951mg，12.5mmol)和PPh33.67g，14mmol)在THF(25mL)中于冷水浴中搅拌。经10min逐滴添加DIAD(2.83g，14mmol)，然后将反应混合物在r.t.下搅拌1h。蒸发溶剂并且经由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从90/10至50/50的庚烷/EtOAc)纯化残余物。收集和蒸发产物部分，以在蒸发之后提供固体。产量：2.6g的中间物88(76%产率)。
c)中间物的制备89
从中间物87开始，藉由使用类似于合成中间物88所述的步骤制备中间物89(70%产率)。
c1)中间物90的制备
从中间物87开始，藉由使用类似于合成中间物88所述的步骤制备中间物90(39%产率)。
d)中间物91的制备
从中间物87开始，藉由使用类似于合成中间物88所述的步骤制备中间物91(56%产率)。
e)中间物92的制备
从中间物91开始，藉由使用类似于合成中间物37所述的步骤制备中间物92(定量产率)。
f)中间物93的制备
将中间物92(500mg，0.942mmol)和PTSA(81mg，0.471mmol)在丙酮(24mL)和水(0.54mL)中于45℃下搅拌4d，然后将反应混合物溶解在DCM中并用水洗涤。将o.l.干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从90/10至30/70的庚烷/EtOAc)纯化残余物。收集和蒸发产物部分。产量：300mg的中间物93(70%产率)。
g)中间物94的制备
在N2下于0℃将DAST(159mg，0.986mmol)逐滴加至在(4mL)DCM中的中间物93(300mg，0.657mmol)。将反应混合物在r.t.下搅拌2小时。添加DCM和水，将o.l.干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从90/10至30/70的庚烷/EtOAc)纯化残余物。收集和蒸发产物部分。产量：220mg的中间物94(87%LC-MS纯度，61%产率)。
实例A32
a)中间物95和96的制备
在N2下于0℃将NaH(在矿物油中的60%分散液，3.867g，96.68mmol)溶解在DMF(300mL)中。经10min于0℃下将在DMF(80mL)中的3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯加至此sol.。添加之后，将反应混合物于0℃下搅拌10min和于r.t.下40min。将三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(13.9mL，96.68mmol)加至混合物并将混合物在r.t.下搅拌3h。在0℃下添加EtOH以停止反应。将水加至混合物且用EtOAc萃取水层。然后用盐水洗涤o.l.并在真空中除去溶剂以产生粗制产物，其经由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从100/0至60/4的庚烷/EtOAc)纯化，以提供所要中间物。产量：7.46g的中间物95(36%产率)和8.04g的中间物96(38%产率)。
b)中间物97的制备
在N2下于-78℃将DIBAL-H(1.5M在甲苯中，63mL，94.753mmol)缓慢加至在DCM(149mL)中的中间物95(7.46g，31.58mmol)。然后用MeOH停止反应并加温至r.t.，然后用DCM将其稀释并用Rochelle氏盐(10%)的aq.sol.处理且令该悬浮液剧烈搅拌20分钟。将二层分离，并且将o.l.干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，以产生粗制物物质，如此使用于后续步骤。产量：4.9g的中间物97(80%产率)。
c)中间物98的制备
将中间物97(4.9g，25.237mmol)溶解在DCM(192mL)中。将sol.冷却至0℃。添加MsCl(2.156mL，27.761mmol)和Et3N(3.859mL，27.761mmol)并将反应混合物于r.t.下搅拌1h。加水且将o.l.用Na2CO3的饱和sol.洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩以产生所要中间物。产量：6.608g的中间物98(96%产率)。
d)中间物99的制备
在N2下将中间物98(6.6g，24.243mmol)和KCN(5.525g，84.849mmol)溶解在CH3CN(122mL)中。将反应混合物于r.t.下搅拌过夜。将Na2CO3加至反应混合物并且检查pH(>8)。添加EtOAc和萃取aq.ph.(x2)。将o.l.合并并用Na2CO3干燥，过滤并在真空下浓缩以产生粗制产物，其如此使用于后续步骤中。产量：5.12g的中间物99(92%GC-MS纯度，96%产率)。
e)中间物100的制备
从中间物96开始，藉由使用类似于合成中间物99所述的步骤制备中间物100。
B.化合物的制备
实例B1
化合物1的制备
将TFA(0.78mL，10.21mmol)加至中间物58(245mg，0.517mmol)在DCM(7.8mL)中的sol.。将r.m.在r.t.下搅拌16h。然后将r.m.用sat.aq.NaHCO3sol.中和。将o.l.分离，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中蒸发溶剂。从CH3CN结晶产物，过滤和在烘箱中干燥以产生白色固体。产量：105mg的化合物1(54%)。
实例B2
化合物2的制备
将2-甲基吡啶-4-硼酸(188mg，1.377mmol)、PPh3(18mg，0.0689mmol)、K2CO3的1.5Maq.sol.(1.7mL，2.582mmol)和Pd(OAc)2(11mg，0.0482mmol)加至中间物61(350mg，0.689mmol)在二噁烷(5mL)中的脱气sol.。将r.m.于120℃搅拌24h。将r.m.倒进水中并用DCM萃取aq.层。将经分离的o.l.干燥(MgSO4)，过滤且在真空中蒸发溶剂。藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从100/0至97/3的DCM/(在MeOH中的7NNH3))纯化粗制产物。收集产物部分且在真空中蒸发溶剂。将产物溶解在DIPE中并且添加2滴的在iPrOH中的6NHClsol.。在真空中蒸发溶剂并将产物从CH3CN结晶，过滤和干燥。产量：32mg的化合物2(8%%产率；.2HCl)。
实例B3
化合物3的制备
将中间物57(90mg，0.213mmol)和氯化钾(9mg，0.121mmol)在水(1mL)和DMF(0.5mL)中的sol在微波辐射下于200℃搅拌45min。将r.m在微波辐射下于200℃搅拌(x2)30min。将混合物用EtOAc萃取(x2)。将o.l.分离，经过MgSO4干燥，过滤且在真空中蒸发溶剂。藉由RPHPLC[RPSunFirePrepC18OBD-5μm，19x100mm；移动相：在水中的0.25%NH4HCO3sol./CH3CN]纯化粗制产物。产量：9mg的化合物3(10%产率)。
实例B4
化合物4的制备
将中间物62(292mg，0.45mmol，78%纯)在MeOH(2.3mL)和NaOH(5.0mL，5.0mmol)的1Maq.sol.中的sol.在r.t.下搅拌20h。然后添加NaOH的1Maq.sol.(0.67mL，0.67mmol)并将r.m.在r.t.下搅拌20h。用HCl的1Maq.sol.将r.m.酸化至pH5。用DCM萃取aq.层。将经分离的o.l.干燥(MgSO4)，过滤且在真空中蒸发溶剂。藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从20/80至0/100的庚烷/DCM)纯化粗制产物两次。收集产物部分且在真空中蒸发溶剂。当粗制产物仍含有中间物38时，将其溶解在MeOH(1mL)中且再次与NaOH的1Maq.sol.(2mL，2mmol)一起搅拌20h。用HCl的1Maq.sol.将r.m.酸化至pH6。用DCM萃取aq.层。将经分离的o.l.干燥(MgSO4)，过滤且在真空中蒸发溶剂。从DIPE沉淀产物，过滤并在真空中干燥。产量：68mg的化合物4(41%%产率)。
实例B5
化合物5的制备
在N2氛围下于0℃将咪唑(2.32g，34.1mmol)和中间物4(1.65g，5.69mmol)加至中间物23(729mg，2.84mmol)在MeOH(5.4mL)中的sol.。将r.m.在35℃下搅拌16h并且然后在60℃下16h。在真空中蒸发溶剂。残余物在水/DCM(1/1)中搅拌。将沉淀物过滤出来。使用在iPrOH中的6NHClsol.将产物转化成HCl盐。将产物从iPrOH再结晶，过滤并在真空中干燥。产量：284mg的呈淡黄色固体的化合物5(19%产率；.HCl)。
实例B6
化合物6的制备
将2-甲基吡啶-4-硼酸(115mg，0.84mmol)、Pd(PPh3)4(88mg，0.077mmol)、K2CO3的2Maq.sol.(1.15mL，2.3mmol)加至中间物59(279mg，0.77mmol)在DME(4mL)中的脱气sol.。将r.m.在微波辐射下于160℃搅拌2h。将r.m.倒进水中并用DCM萃取aq.层。将经分离的o.l.干燥(MgSO4)，过滤且在真空中蒸发溶剂。藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从100/0至95/5的DCM/(在MeOH中的7NNH3))纯化粗制产物。收集产物部分且在真空中蒸发溶剂。藉由RPHPLC[RPSunFirePrepC18OBD-10μm，30x150mm；移动相：在水中的0.25%NH4HCO3sol./CH3CN]纯化粗制产物。收集产物部分且在真空中蒸发溶剂。产量：48mg的化合物6(15%产率)。
实例B7
化合物7的制备
将中间物60(300mg，0.61mmol)、Pd(PPh3)4(42mg，0.037mmol)和Zn(CN)2(54mg，0.46mmol)在DMF(1.35mL)中的混合物于80℃搅拌24h。添加另外的Pd(PPh3)4(42mg，0.037mmol)和Zn(CN)2(54mg，0.46mmol)并将r.m.在微波辐射下于135℃搅拌150min。用EtOAc稀释r.m.并用水洗涤混合物。将经分离的o.l.干燥(MgSO4)，过滤且在真空中蒸发溶剂。藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从100/0至99/1的DCM/(在MeOH中的7NNH3))纯化粗制产物。收集产物部分且在真空中蒸发溶剂。从DIPE结晶产物，过滤出来并在真空中干燥。产量：40mg的化合物7(15%产率)。
实例B8
化合物8的制备
将CuI(94mg，0.49mmol)、碳酸铯(961mg，2.95mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(0.052mL，0.49mmol)加至中间物61(500mg，0.98mmol)和4-甲基咪唑(323mg，3.93mmol)在DMF(3mL)中的sol.。将r.m.于120℃下搅拌48h。将r.m.倒进水中。用EtOAc萃取aq.层(x2)。将经分离的o.l.干燥(MgSO4)，过滤且在真空中蒸发溶剂。藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从100/0至97/3的DCM/(在MeOH中的7NNH3))纯化粗制产物。收集产物部分且在真空中蒸发溶剂。将产物从CH3CN结晶，过滤出来并在真空中干燥。产量：57mg的化合物8(12%产率)。
实例B9
化合物10和11的制备
化合物9：R和S对映异构体的混合物
化合物10：R或S(OR：-87.92°(589nm；20℃；0.72w/v％；MeOH))
化合物11：S或R（OR：+72.53°(589nm；20℃；0.95w/v％；MeOH））
藉由按照与实例B5中所述类似的反应方案制备化合物9(R和S对映异构体的混合物)。藉由制备型SFC[ChiralcelDiacelOJ20x250mm；移动相：CO2，具有0.2%2-丙胺的MeOH]将一个量的化合物9(337mg)分离成其对映异构体。收集和蒸发各产物部分。将两种残余物再溶解于MeOH中并再次将两种sol.蒸发，产生2种不同产物：
产物1：120mg的化合物10(36%产率；R或S；OR：-87.92°(589nm；20℃；0.72w/v%；MeOH))。
产物2：将化合物11在庚烷(q.s.)中搅拌，过滤，并且在真空烘箱中干燥(3天)。产量：130mg的化合物11(39%产率；S或R；OR：+72.53°(589nm；20℃；0.95w/v%；MeOH))。
实例B10
化合物13和14的制备
化合物12:R和S对映异构体的混合物
化合物13：R或S(OR:-96.61°(589nm;20℃;0.3985w/v％；MeOH))
化合物14:S或R(OR:+97.42°(589nm;20℃;0.4465w/v％；MeOH))
藉由按照与实例B7中所述类似的反应方案制备化合物12(R和S对映异构体的混合物)。藉由制备型SFC[ChiralcelDiacelOJ20x250mm；移动相：CO2，具有0.2%2-丙胺的MeOH]将一个量的化合物12(150mg)分离成其对映异构体。收集和蒸发各产物部分。将两种残余物再溶解于MeOH中并再次将两种sol.蒸发。将两种不同残余物与MeOH共蒸发，与DIPE一起研磨，过滤和干燥，产生2种不同产物：
产物1：56mg的化合物13(37%产率；R或S；OR：-96.61°(589nm；20℃；0.3985w/v%；MeOH))。
产物2：55mg的化合物14(37%产率；S或R；OR：+97.42°(589nm；20℃；0.4465w/v%；MeOH))。
实例B11
化合物41和42的制备
化合物40:R和S对映异构体的混合物
化合物41:R或S(OR:-84.34°(589nm;20℃;0.415w/v%，DMF))
化合物42:S或R(OR:+69.05°(589nm;20℃;0.475w/v%，DMF))
于0℃下冷却中间物63(3.3g，80%纯度，4.956mmol)，然后小心添加TFA(7mL，94.472mmol)。添加完成之后，移除水浴并将r.m.在r.t.下搅拌6h，然后使用冰浴冷却。添加NaOH(1M，109mL，109mmol)和THF(121mL)并且检查反应的pH(>7)。将r.m.搅拌30min，然后用NH4Cl停止反应。添加DCM，将o.l.分离和干燥(MgSO4)，过滤且在真空中蒸发溶剂。藉由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从100/0至30/70的庚烷/EtOAc)纯化残余物。收集产物部分和蒸发溶剂。将残余物悬浮在CH3CN中并将沉淀物过滤出来和干燥以产生所要化合物(1.3g，65%)。藉由制备型SFC[ChiralcelDiacelOD20x250mm；移动相：CO2，具有0.2%2-丙胺的MeOH]将一个量的化合物40(114mg)分离成其对映异构体。收集和蒸发各产物部分。将两种残余物再溶解于MeOH中并再次将两种sol.蒸发，以产生化合物41和42。
产物1：43mg的化合物41(38%产率；R或S；OR：-84.34°(589nm；20℃；0.415w/v%；DMF))。
产物2：44mg的化合物42(39%产率；S或R；OR：+69.05°(589nm；20℃；0.475w/v%；DMF))。
实例B12
化合物44和45的制备
化合物43：R和S对映异构体的混合物
化合物44：S或R(OR:-115.13°(589nm;20℃;0.357w/v％；DMF);
对映异构体A(SFC-MS))
化合物45：R或S(对映异构体B(SFC-MS))
藉由按照如实例B11中所述的类似反应方案制备化合物43(R和S对映异构体的混合物)。藉由制备型SFC[ChiralcelDiacelOD20x250mm；移动相：CO2，具有0.2%2-丙胺的MeOH]将一个量的化合物43(5.47g)分离成其对映异构体。收集和蒸发各产物部分。将两种残余物再溶解于MeOH中并再次将两种sol.蒸发。从CH3CN再结晶两种不同残余物，产生化合物44和45。
产物1：2.04g的化合物44(37%产率；S或R；OR：-115.13°(589nm；20℃；0.357w/v%；DMF)；对映异构体A(SFC-MS))。
产物2：1.9g的化合物45(35%产率；R或S；对映异构体B(SFC-MS))。
实例B13
化合物47和48的制备
化合物46:R和S对映异构体的混合物
化合物47：R或S(OR:-73.46°(589nm;20℃;0.3825w/v%，DMF))
化合物48:S或R(OR:+71.78°(589nm;20℃;0.9w/v%，DMF))
藉由按照如实例B11中所述的类似反应方案制备化合物46(R和S对映异构体的混合物)。藉由制备型SFC[ChiralcelDiacelOD20x250mm；移动相：CO2，具有0.2%2-丙胺的MeOH]将一个量的化合物46(547mg)分离成其对映异构体。收集和蒸发各产物部分。将两种残余物再溶解于MeOH中并再次将两种sol.蒸发，以产生化合物47和48。
产物1：178mg的化合物47(33%产率；R或S；OR：-73.46°(589nm；20℃；0.3825w/v%；DMF))。
产物2：175mg的化合物48(32%产率；S或R；OR：+71.78°(589nm；20℃；0.9w/v%；DMF))。
实例B14
化合物50和51的制备
化合物49:R和S对映异构体的混合物
化合物50:R或S(OR:-45.64°(589nm;20℃;0.298w/v%，DMF))
化合物51:S或R(OR:+49.05°(589nm;20℃;0.685w/v%，DMF))
藉由按照如实例B11中所述的类似反应方案制备化合物49(R和S对映异构体的混合物)。藉由制备型SFC[ChiralcelDiacelOD20x250mm；移动相：CO2，具有0.2%2-丙胺的MeOH]将一个量的化合物49(120mg)分离成其对映异构体。收集和蒸发各产物部分，以产生化合物50和51。
产物1：47mg的化合物50(39%产率；R或S；OR：-45.64°(589nm；20℃；0.298w/v%；DMF))。
产物2：47mg的化合物51(39%产率；S或R；OR：+49.05°(589nm；20℃；0.685w/v%；DMF))。
实例B15
化合物53和54的制备
化合物52:R和S对映异构体的混合物
化合物53:R或S(OR:+20.53°(589nm;20℃;0.38w/v%，DMF))
化合物54:S或R(OR:-23.71°(589nm;2O℃;0.35w/v%，DMF))
藉由按照如实例B11中所述的类似反应方案制备化合物52(R和S对映异构体的混合物)。藉由制备型SFC[ChiralcelDiacelOJ20x250mm；移动相：CO2，具有0.2%2-丙胺的MeOH]将一个量的化合物52(105mg)分离成其对映异构体。收集和蒸发各产物部分。将两种残余物再溶解于MeOH中并再次将两种sol.蒸发，以产生化合物53和54。
产物1：55mg的化合物53(29%产率；R或S；OR：+20.53°(589nm；20℃；0.38w/v%；DMF))。产物2：53mg的化合物54(28%产率；S或R；OR：-23.71°(589nm；20℃；0.35w/v%；DMF))。
实例B16
化合物56和57的制备
化合物55：R和S对映异构体的混合物
化合物56：R或S（enantiomerA（SFC-MS））
化合物57：S或R（enantiomerB（SFC-MS））
藉由按照如实例B11中所述的类似反应方案制备化合物55(R和S对映异构体的混合物)。藉由制备型SFC[ChiralcelDiacelOD20x250mm；移动相：CO2，具有0.2%2-丙胺的MeOH]将一个量的化合物55(148mg)分离成其对映异构体。收集和蒸发各产物部分。将两种残余物再溶解于MeOH中并再次将两种sol.蒸发，以产生化合物56和57。
产物1：63mg的化合物56(43%产率；R或S；对映异构体A(SFC-MS))。
产物2：60mg的化合物57(41%产率；S或R；对映异构体B(SFC-MS))。
实例B17
化合物58的制备
在0℃下将TFA(2mL，26.168mmol)加至在DCM中(4.39mL，68.591mmol)的中间物77(75mg，0.137mmol)，然后将r.m.在r.t.下搅拌5h。此时间之后用DCM稀释r.m.且在0℃下加至.sat.NaHCO3的冷sol并搅拌10min。检查pH(>7)。添加DCM并萃取反应。将o.l.干燥(MgSO4)，过滤和蒸发直到干燥以产生粗产物，将其溶解在THF(3.29mL)中。在r.t.下添加NaOH(在水中的1M，0.412mL，0.412mmol)并将r.m.搅拌30min，然后藉由添加sat.aq.NH4Cl中和并用EtOAc萃取。将o.l.用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发直到干燥。经由快速柱层析法(硅石；从100/0至99/1的DCM/(在MeOH中的7NNH3))纯化残余物。收集和蒸发产物部分以产生呈固体的化合物58。产量：30mg的化合物58(53%产率)。
实例B18
化合物59的制备
藉由按照与实例B11中所述类似的反应方案(88%产率)制备化合物59(R和S对映异构体的混合物)。
实例B19
化合物60的制备
将NaH(在矿物油中的60%分散液，87mg，2.167mmol)加至化合物59(290mg，0.722mmol)在DMF(12mL)中的sol.且然后将O2吹过搅拌的sol.持续2d。将r.m用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将o.l.干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。经由快速柱层析法(硅石；洗脱液：从100/0至0/100的庚烷/EtOAc)进行纯化，以产生一个部分，其藉由PrepHPLC[RPVydacDenaliC18-10μm，200g，5cm；移动相：在水中的0.25%NH4HCO3sol./CH3CN]进一步纯化。将所要部分收集，蒸发，溶解在MeOH中和再次蒸发，产生所要化合物。产量：52mg的化合物60(17%产率)。
藉由使用如前述实例所述类似的反应方案，已制得表1a、1b和1c中所列的化合物。
‘Co.No.’表示化合物编号。
‘Pr.’是指类似于合成该化合物的方案的实例编号。
B1*是指[2-(三甲硅基)乙氧基]甲基(SEM)去保护代替叔丁氧基(tBOC)去保护(条件非常类似：藉由TFA或HCl接着NaOH处理的酸性去保护)。
表反应在经保护的反应物上进行，及依照本领域内的普通技术人员已知的标准方法进行去保护作为最后步骤。在没有指示化合物的立体中心的特定立体化学的情形中，或在没有报告旋光度(OR)或SFCMS的情形中，此表示：该化合物以R和S对映异构体的混合物获得。在没有指示盐形式的情形中，该化合物以游离碱获得。
表1a
表1b
(cPr表示环丙基)
表1c
表1d
B11#表示该化合物是以使用方法B11的反应的副产物获得。
表1e
表1f
Co.No. Pr. X 盐形式/立体化学/旋光度(OR)
52 B11 N
53 B15 N OR：+20.53°(589nm；20℃；0.38w/v%；DMF)
54 B15 N OR：-23.71°(589nm；20℃；0.35w/v%；DMF)
185 B11 CH
表1g
表1h
表1i
分析部分
获得具有通常与分析方法有关的实验不确定性的全部分析结果。
旋光度
关于旋光度(OR)，所报告的值是[α]D 20值，其指示于钠的D-线(589nm)的波长的光在20℃的温度下所测量的旋光度。槽路径长度为1dm。
LCMS(液相层析/质谱)
一般步骤A
LC测量是使用AcquityUPLC(超效液相层析)(Waters)***进行，该***包含：二元泵、样品组织器、管柱加热器(设定在55℃)、二极管阵列检测器(DAD)及下列各方法中所指定的管柱。来自管柱的流体是分流至MS质谱仪中。MS检测器是配置电喷雾离子化来源。质谱是使用0.02秒的驻留时间，于0.18秒(sec)内从100扫描至1000所获得。毛细针电压为3.5kV而源温度是维持在140℃。使用N2作为雾化气体。数据取得是用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx数据***进行。
一般步骤B
HPLC测量是使用AllianceHT2790(Waters)***进行，该***包含：具有除气机的四元泵、自动取样器，管柱烘箱(除非另有说明，否则是设定在45℃)、二极管阵列检测器(DAD)及下列各方法中所指定的管柱。来自管柱的流体是分流至MS质谱仪中。MS检测器是配置电喷雾离子化源。质谱是使用0.1秒的驻留时间，于1秒内从100扫描至1000所获得。毛细针电压为3kV而源温度是维持在140℃。使用氮作为雾化气体。数据取得是用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx数据***进行。
一般步骤C
HPLC测量是使用Agilent1100系列液体层析***进行，该***包含：具有除气机的二元泵、自动取样器、管柱烘箱、UV检测器及下列各方法中所指定的管柱。来自管柱的流体分流至MS光谱仪。该MS检测器配置电子喷雾离子化源。毛细管电压为3kV，四极子温度维持于100℃且去溶剂化温度为300℃。使用氮气作为雾化气体。数据取得是以AgilentChemstation数据***进行。
LCMS方法1
除了一般步骤A：于桥联的乙基硅氧烷/硅石混合物(BEH)C18管柱(1.7μm，2.1x50mm；WatersAcquity)上，以0.8mL/min(min)的流速来进行反相UPLC。使用两种移动相(在H2O中的25mM乙酸铵/乙腈95/5；移动相B：乙腈)进行梯度条件：于1.3分钟内从95%A和5%B至5%A和95%B，并保持0.3分钟。使用0.5μl注射体积。锥孔电压：正离子化模式为30V，及负离子化模式为30V。
LCMS方法2
除了一般步骤A：于桥联的乙基硅氧烷/硅石混合物(BEH)C18管柱(1.7μm，2.1x50mm；WatersAcquity)上，以0.8mL/min(min)的流速进行反相UPLC。使用两种移动相(移动相A：在H2O中的0.1%甲酸/甲醇95/5；移动相B：甲醇)进行梯度条件：于1.3分钟内从95%A和5%B至5%A和95%B并保持0.2分钟。使用0.5μl注射体积。锥孔电压：正离子化模式为10V，及负离子化模式为20V。
LCMS方法3
除了一般步骤B：于XterraMSC18管柱(3.5μm，4.6x100mm)上，以1.6mL/min的流速进行反相HPLC。使用三种移动相(移动相A：95%25mM乙酸铵+5%乙腈；移动相B：乙腈；移动相C：甲醇)进行梯度条件：于6.5分钟内从100%A至1%A、49%B和50%C，于1分钟内至1%A、99%B于并保持这些条件1分钟并用100%A再平衡1.5分钟。使用10μl注射体积。锥孔电压：正离子化模式为10V，及负离子化模式为20V。
LCMS方法4
除了一般步骤A：于桥联的乙基硅氧烷/硅石混合物(BEH)C18管柱(1.7μm，2.1x50mm；WatersAcquity)上，以0.8mL/min的流速进行反相UPLC。使用两种移动相(移动相A：在H2O中的10mM乙酸铵/乙腈95/5；移动相B：乙腈)进行梯度条件：在1.3分钟内从95%A和5%B至5%A和95%B并保持0.2分钟。使用0.5μl的注射体积。锥孔电压：正离子化模式为10V，及负离子化模式为20V。
LCMS方法5
除了一般步骤A：于BEHC18管柱(1.7μm，2.1x50mm；WatersAcquity)上，以0.8mL/min的流速进行反相UPLC。使用两种移动相(在H2O中的10mM乙酸铵/乙腈95/5；移动相B：乙腈)进行梯度条件：在1.3分钟内从95%A和5%B至5%A和95%B并保持0.3分钟。使用0.5μl的注射体积。锥孔电压：正离子化模式为30V，及负离子化模式为30V。
LCMS方法6
除了一般步骤A：于BEHC18管柱(1.7μm，2.1x50mm；WatersAcquity)上，以0.8mL/min的流速进行反相UPLC。使用两种移动相(在H2O中的10mM乙酸铵/乙腈95/5；移动相B：乙腈)进行梯度条件：在1.3分钟内从95%A和5%B至5%A和95%B并保持0.3分钟。使用0.5μl的注射体积。锥孔电压：正离子化模式为10V，及负离子化模式为20V。
LCMS方法7
除了一般步骤B：管柱加热器是设定在45℃。于AtlantisC18管柱(3.5μm，4.6x100mm)上，以1.6mL/min的流速进行反相HPLC。使用两种移动相(移动相A：70%甲醇+30%H2O；移动相B：在H2O中的0.1%甲酸/甲醇95/5)进行梯度条件：在9分钟内从100%B至5%B+95%A并保持这些条件3分钟。使用10μl的注射体积。锥孔电压：正离子化模式为10V，及负离子化模式为20V。
LCMS方法8
除了一般步骤C：在YMC-PackODS-AQC18管柱(4.6x50mm)上，以2.6ml/min的流速进行反相HPLC。使用梯度操作：在4.80分钟内从95%水和5%乙腈至95%乙腈并保持1.00分钟。藉由从100扫描至1400m/z获得质谱。UV-PDA（光二极管阵列）采集范围设定为190-400nm。注射体积为10μl。管柱温度为35℃。
LCMS方法9
除了一般步骤C：于PhenomenexKinetexXB-C18管柱(4.6x50mm；2.6μmparticles)上在35℃下，以3.0mL/min的流速进行反相HPLC。进行梯度洗脱：在4.20分钟内从95%(水+0.1%甲酸)/5%乙腈至5%(水+0.1%甲酸)/95%乙腈，然后最终移动相组成保持另0.70min。注射体积为2μl。MS和UV-PDA(光二极管阵列)采集范围分别为100-1200m/z和190-400nm。
熔点
关于化合物9、12、20、21、22和27，在MettlerFP62仪器上的开放毛细管中测定m.p.。熔点(m.p.)是用范围从50℃至300℃的温度，使用10℃/分钟的梯度来测量。m.p.值是从数字显示器读取。
其他化合物的m.p.是用DSC823e(Mettler-Toledo)测定。标准品m.p.是用10℃/分钟的温度梯度来测量。化合物18和38的m.p.是用30℃/min的温度梯度来测量。分析测量的结果是显示于表2a中。
表2a：滞留时间(Rt)(以min.表示)、[M+H]+峰(质子化分子)、LCMS方法和m.p.(熔点，以℃表示)。(n.d.表示未确定)
SFC-MS
关于SFC-MS，使用来自Berger仪器公司(美国达拉威尔州Newark市)的分析SFC***，其包含用以递送CO2和改质剂的二元泵控模块(FCM-1200)、用于管柱加热的热控模块(TCM2100)(温度控制在1-150℃的范围)和用于六根不同管柱的管柱选择阀(Valco，VICI，美国德州休斯敦市)。发光二极管阵列检测器(Agilent1100，Waldbronn，德国)配备有高压流动小室(高达400巴)并且配置CTCLCMiniPAL自动取样器(LeapTechnologiese，美国北卡罗莱纳州Carrboro市)。具有正交Z-电喷雾界面的ZQ质谱仪(Waters，Milford，MA，USA)与SFC-system联结。仪器控制、数据收集和处理是用由SFCProNTo软件和Masslynx软件组成的整合平台进行。
在例如使用15%的移动相B的情况下，此表示：使用15%的移动相B和85%的移动相A(总和100%)。
下列管柱之一者是用于各SFC-MS测量：AS-H；OD-H；及OJ-H。所有SFC-MS管柱得自ChiralTechnologiesEurope，其为DAICEL化学品工业有限公司的附属公司。
Co.No.174-175：SFC-MS是在AS-H管柱(250x4.6mm)上以3ml/min的流速进行。使用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：含有0.2%异丙胺(iPrNH2)的MeOH)。15%B保持15min。管柱温度设定于30℃。在这些条件下，Co.No.174(‘对映异构体A’)具有比Co.No.175(‘对映异构体B’)短的在管柱上的滞留时间(Rt)。将该测量与消旋混合物相比较。
Co.No.181-182：SFC-MS是在AS-H管柱(500x4.6mm)上以3ml/min的流速进行。使用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：含有0.2%iPrNH2的MeOH)。15%B保持15min。管柱温度设定于30℃。在这些条件下，Co.No.181(‘对映异构体A’)具有比Co.No.182(‘对映异构体B’)短的在管柱上的滞留时间(Rt)。将该测量与消旋混合物相比较。
Co.No.76-77：SFC-MS是在AS-H管柱(500x4.6mm)上以3ml/min的流速进行。使用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：含有0.2%iPrNH2的MeOH)。40%B保持15min。管柱温度设定于30℃。在这些条件下，Co.No.76(‘对映异构体A’)具有比Co.No.77(‘对映异构体B’)短的在管柱上的滞留时间(Rt)。将该测量与消旋混合物相比较。
Co.No.80-81：SFC-MS是在AS-H管柱(250x4.6mm)上以3ml/min的流速进行。使用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：含有0.2%iPrNH2的MeOH)。35%B保持15min。然后施用在1.5min内从35%B至50%B的梯度并保持4.1min。管柱温度设定于30℃。在这些条件下，Co.No.80(‘对映异构体A’)具有比Co.No.81(‘对映异构体B’)短的在管柱上的滞留时间(Rt)。
Co.No.109-110：SFC-MS是在AS-H管柱(250x4.6mm)上以3ml/min的流速进行。使用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：含有0.2%iPrNH2的iPrOH)。35%B保持15min。管柱温度设定于30℃。在这些条件下，Co.No.109(‘对映异构体A’)具有比Co.No.110(‘对映异构体B’)短的在管柱上的滞留时间(Rt)。
Co.No.160-161：SFC-MS是在AS-H管柱(250x4.6mm)上以3ml/min的流速进行。使用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：含有0.2%iPrNH2的MeOH)。15%B保持15min。管柱温度设定于30℃。在这些条件下，Co.No.160(‘对映异构体A’)具有比Co.No.161(‘对映异构体B’)短的在管柱上的滞留时间(Rt)。
Co.No.87-88：SFC-MS是在AS-H管柱(250x4.6mm)上以3ml/min的流速进行。使用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：含有0.2%iPrNH2的MeOH)。以1.6%/分钟速率施用10%B至40%B的梯度。随后，施用在2min内从40%B至50%B的梯度。50%B保持3.6min。管柱温度设定于30℃。在这些条件下，Co.No.87(‘对映异构体A’)具有比Co.No.88(‘对映异构体B’)短的在管柱上的滞留时间(Rt)。将该测量与消旋混合物相比较。
Co.No.83-84：SFC-MS是在OD-H管柱(250x4.6mm)上以3ml/min的流速进行。使用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：含有0.2%iPrNH2的MeOH)。首先，35%B保持19min。随后，施用在1.5分钟内从35%B至50%B的梯度并保持4.1min。管柱温度设定于30℃。在这些条件下，Co.No.83(‘对映异构体A’)具有比Co.No.84(‘对映异构体B’)短的在管柱上的Rt。将该测量与消旋混合物相比较。
Co.No.56-57：SFC-MS是在OD-H管柱(250x4.6mm)上以3ml/min的流速进行。使用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：含有0.2%iPrNH2的MeOH)。20%B保持15min。管柱温度设定于30℃。在这些条件下，Co.No.56(‘对映异构体A’)具有比Co.No.57(‘对映异构体B’)短的在管柱上的Rt。将该测量与消旋混合物相比较。
Co.No.112-113：SFC-MS是在OD-H管柱(250x4.6mm)上以3ml/min的流速进行。使用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：含有0.2%iPrNH2的MeOH)。35%B保持15min。管柱温度设定于30℃。在这些条件下，Co.No.112(‘对映异构体A’)具有比Co.No.113(‘对映异构体B’)短的在管柱上的Rt。将该测量与消旋混合物相比较。
Co.No.44-45：SFC-MS是在OD-H管柱(250x4.6mm)上以3ml/min的流速进行。使用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：含有0.2%iPrNH2的iPrOH)。25%B保持15min。管柱温度设定于23℃。在这些条件下，Co.No.44(‘对映异构体A’)具有比Co.No.45(‘对映异构体B’)短的在管柱上的Rt。将该测量与消旋混合物相比较。
Co.No.78-79：SFC-MS是在OD-H管柱(500x4.6mm)上以3ml/min的流速进行。使用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：含有0.2%iPrNH2的iPrOH)。35%B保持15min。管柱温度设定于30℃。在这些条件下，Co.No.78(‘对映异构体A’)具有比Co.No.79(‘对映异构体B’)短的在管柱上的Rt。将该测量与消旋混合物相比较。
Co.No.97-98：SFC-MS是在OD-H管柱(500x4.6mm)上以3ml/min的流速进行。使用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：含有0.2%iPrNH2的MeOH)。25%B保持15min。管柱温度设定于30℃。在这些条件下，Co.No.97(‘对映异构体A’)具有比Co.No.98(‘对映异构体B’)短的在管柱上的Rt。将该测量与消旋混合物相比较。
Co.No.148-149：SFC-MS是在OD-H管柱(250x4.6mm)上以3ml/min的流速进行。使用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：含有0.2%iPrNH2的MeOH)。25%B保持15min。管柱温度设定于23℃。在这些条件下，Co.No.148(‘对映异构体A’)具有比Co.No.149(‘对映异构体B’)短的在管柱上的Rt。将该测量与消旋混合物相比较。
Co.No.122-123：SFC-MS是在OD-H管柱(250x4.6mm)上以3ml/min的流速进行。使用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：含有0.2%iPrNH2的MeOH)。40%B保持15min。管柱温度设定于30℃。在这些条件下，Co.No.122(‘对映异构体A’)具有比Co.No.123(‘对映异构体B’)短的在管柱上的Rt。将该测量与消旋混合物相比较。
Co.No.101-102：SFC-MS是在OD-H管柱(250x4.6mm)上以3ml/min的流速进行。使用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：含有0.2%iPrNH2的EtOH)。30%B保持15min。管柱温度设定于30℃。在这些条件下，Co.No.101(‘对映异构体A’)具有比Co.No.102(‘对映异构体B’)短的在管柱上的Rt。将该测量与消旋混合物相比较。
Co.No.131-132：SFC-MS是在OD-H管柱(250x4.6mm)上以3ml/min的流速进行。使用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：含有0.2%iPrNH2的MeOH)。20%B保持15min。管柱温度设定于30℃。在这些条件下，Co.No.131(‘对映异构体A’)具有比Co.No.132(‘对映异构体B’)短的在管柱上的Rt。将该测量与消旋混合物相比较。
Co.No.133-134：SFC-MS是在OD-H管柱(250x4.6mm)上以3ml/min的流速进行。使用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：含有0.2%iPrNH2的MeOH)。20%B保持15min。管柱温度设定于23℃。在这些条件下，Co.No.133(‘对映异构体A’)具有比Co.No.134(‘对映异构体B’)短的在管柱上的Rt。将该测量与消旋混合物相比较。
Co.No.135-136：SFC-MS是在OD-H管柱(250x4.6mm)上以3ml/min的流速进行。使用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：含有0.2%iPrNH2的MeOH)。30%B保持15min。管柱温度设定于23℃。在这些条件下，Co.No.135(‘对映异构体A’)具有比Co.No.136(‘对映异构体B’)短的在管柱上的Rt。将该测量与消旋混合物相比较。
Co.No.172-173：SFC-MS是在OD-H管柱(250x4.6mm)上以3ml/min的流速进行。使用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：含有0.2%iPrNH2的MeOH)。30%B保持15min。管柱温度设定于30℃。在这些条件下，Co.No.173(‘对映异构体A’)具有比Co.No.172(‘对映异构体B’)短的在管柱上的Rt。将该测量与消旋混合物相比较。
Co.No.117-118：SFC-MS是在OJ-H管柱(250x4.6mm)上以3ml/min的流速进行。使用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：含有0.2%iPrNH2的MeOH)。30%B保持15min。管柱温度设定于30℃。在这些条件下，Co.No.117(‘对映异构体A’)具有比Co.No.118(‘对映异构体B’)短的在管柱上的Rt。将该测量与消旋混合物相比较。
NMR
关于数种化合物，在BrukerDPX-360、BrukerDPX-400或BrukerAvance600光谱分析仪上记录其1HNMR光谱，该等分析仪具有标准脉冲顺序，分别在360MHz和400MHz操作，使用氯仿-d(氘化的氯仿，CDCl3)或DMSO-d6(氘化的DMSO，二甲亚砜-d6)作为溶剂。化学位移(δ)是以相对于四甲基硅烷(TMS)(其是用作内部标准品)的百万分之一(ppm)来报导。
表2b：1HNMR结果
*在对映异构体的情形中，只报导一种化合物。
药理学
A)筛选本发明化合物的γ-分泌酶调节活性
使用带有APP695-野生型的SKNBE2人类神经胚细胞瘤细胞来进行筛选，该细胞是生长于Invitrogen公司所供应的含5%血清/Fe并添加1%非必须氨基酸、1-谷氨酰胺2mM、Hepes15mM、青霉素50U/ml(单位/毫升)及链霉素的杜氏改良伊格尔培养基/营养素混合物F-12(DMEM/NUT-mixF-12)(HAM)(目录号10371-029)中。让细胞生长至近乎全满。
使用如Citron等人(1997)于NatureMedicine3：67中所述的改良的分析来进行筛选。简言之，将细胞以104细胞/孔植入添加1%谷氨酰胺(Invitrogen，25030-024)、1%非必须氨基酸(NEAA)、青霉素50U/ml及链酶素50μg/ml，存在不同浓度试验化合物的384-孔盘的Ultraculture(Lonza，BE12-725F)中。将细胞/化合物混合物于37℃、5%CO2培养至隔夜。隔天将培养基以两个三明治免疫分析来分析Aβ42和总Aβ。
总Aβ和Aβ42浓度是于细胞上清液中使用Aphalisa技术(PerkinElmer)来定量。Alphalisa为一种三明治分析，其是使用连接至涂覆供体微珠的链霉亲和素及与受体微珠相连结的抗体的生物素化抗体。在抗原的存在下，微珠会紧密亲近。供体微珠的激发引起单态氧分子的释放，其触发了受体微珠中一连串的能量转移，导致光发射。为了定量细胞上清液中Aβ42的量，使用对Aβ42(JRF/cAβ42/26)的C-端具专一性的单克隆抗体与受体微珠结合及使用对Aβ(JRF/AβN/25)的N-端具专一性的生物素化抗体与供体微珠反应。为了定量细胞上清液中总Aβ的量，使用对Aβ(JRF/AβN/25)的N-端具专一性的单克隆抗体与受体微株结合及使用对Aβ(生物素化4G8)的中间区域具专一性的生物素化抗体与供体微株反应。
为了获得表3中所记录的值，计算数据作为在缺乏试验化合物存在下所测量的类淀粉β42的最大量的百分率。使用非线性回归分析，以对照组的百分率对化合物的log浓度作图，分析S形剂量反应曲线。使用4-参数方程式来测定IC50。
表3：(“n.d.”表示未确定)
B)活体内功效的证明
B-1a)Aβ42
本发明的Aβ42降低剂可用于治疗哺乳类动物诸如人类的AD或者是以动物模式诸如(但不限于)小鼠、大鼠或天竺鼠证明功效。该哺乳类动物可以没有诊断出患有AD，或可以没有AD的遗传倾向，但可为转基因的，这样使得以类似在患有AD的人类中所看到的方式使其过度产生和最终沉积Aβ。
Aβ42降低剂可使用任何标准方法以任何标准形式给予。例如(但不限于)Aβ42降低剂可处于口服的或藉由注射的液体、锭剂或胶囊形式。Aβ42降低剂可以任何足以明显降低血液、血浆、血清、脑脊液(CSF)或大脑中的Aβ42含量的剂量给予。
为了测定急性给予Aβ42降低剂是否可在活体内减少Aβ42含量，使用非转基因的啮齿动物例如小鼠或大鼠。检查使用Aβ42降低剂治疗的动物，并与未经治疗或用媒剂治疗者比较，并藉由标准技术例如使用ELISA定量可溶性Aβ42及总Aβ的大脑含量。治疗期变化从几小时至数天且一旦可建立作用开始的时程，根据Aβ42降低的结果调整。
显示一种活体内测量Aβ42降低的典型方案，但是其只是许多可用于最适化可检测的Aβ含量的变化的其中一种。例如，将Aβ42降低的化合物配制于在水或20%羟丙基β环糊精中的20%(一种β-环糊精的磺酰基丁基醚)。Aβ42降低剂是以单一口服剂量或藉由任何可接受的给予途径给予至过夜禁食的动物。4小时后，将动物牺牲并分析Aβ42含量。
经由斩首及放血将血液收集于经EDTA处理的收集试管内。将血液在4℃于1900g离心10分钟，并将血浆回收且快速冷冻供后续分析。从头盖骨和后脑取出脑部。取出小脑并将左及右大脑半球分离。将左大脑半球储存在-18℃供定量分析测试化合物含量。将右大脑半球用磷酸盐缓冲化的盐水(PBS)缓冲液清洗，并立即在干冰上冷冻且储存在-80℃直到均匀化供生化分析用。
将来自非转基因动物的小鼠大脑以每克组织再悬浮在8倍体积的0.4%DEA(二乙胺)/含有蛋白酶抑制剂(Roche-11873580001或04693159001)的50mMNaCl中，例如0.158g大脑加入1.58mL的0.4%DEA。全部样品在FastPrep-24***(MPBiomedicals)中使用溶解基质D(MPBio#6913-100)以6m/s均质化20秒。将均匀物以20800xg离心5min并收集上清液。将上清液以221.300xg离心50min。然后将所得的高速上清液转移至新的eppendorf试管内。将九份上清液用1份0.5MTris-HClpH6.8中和并用于定量总Aβ和Aβ42。
为了定量在大脑均匀物可溶解部份中的总Aβ及Aβ42含量，使用酶联免疫吸附分析法(Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay)。简单地说，在Ultraculture中的1.5mLEppendorf试管内制备标准品(合成的Aβ1-40及Aβ1-42的稀释，Bachem)，具有最终浓度范围从10000至0.3pg/mL。将样品及标准品与HRPO-标示的N-端抗体JRF/rAβ/2一起培养供Aβ42检测及与生物素化的中域抗体4G8一起培养供总Aβ检测。然后将50μl的共轭物/样品或共轭物/标准品混合物添加至抗体-涂覆的平板(捕获抗体选择性地辨识Aβ42的C-终端，抗体JRF/cAβ42/26，供Aβ42检测及Aβ的N-终端，抗体JRF/rAβ/2，供总Aβ检测)。使平板在4℃培养过夜以便容许形成抗体-类淀粉复合物。经此培养及后续清洗步骤后，根据制造商的说明(PierceCorp.，Rockford，Il)，藉由加入QuantaBlu荧光过氧化酶作用物而完成供Aβ42定量的ELISA。经10至15min后进行读取(激发320nm/放射420nm)。
关于总Aβ检测，添加链霉亲和素-过氧化酶-共轭物，60分钟后根据制造商的说明(PierceCorp.，Rockford，Il)进行额外的清洗步骤并加入QuantaBlu荧光过氧化酶作用物。经10至15分钟后进行读取(激发320nm/放射420nm)。
在此模式中，与未经处理的动物比较β42降低将是有利的，特别是具有至少10%的Aβ42降低，更特别是具有至少20%的Aβ42降低。
B-2a)Aβ38
本发明的Aβ38增加剂可用以治疗哺乳类动物诸如人类的AD或者是以动物模式诸如(但不限于)小鼠、大鼠或天竺鼠证明功效。该哺乳类动物可以没有诊断出患有AD，或可以没有AD的遗传倾向，但可为转基因的，这样使得以类似在患有AD的人类中所看到的方式使其过度产生和最终沉积Aβ。
Aβ38增加剂可使用任何标准方法以任何标准形式给予。例如(但不限于)Aβ38增加剂可处于口服的或藉由注射的液体、锭剂或胶囊形式。Aβ38增加剂可以任何足以明显增加血液、血浆、血清、脑脊液(CSF)或大脑中的Aβ38含量的剂量给予。
为了测定急性给予Aβ38增加剂是否可在活体内增加Aβ38含量，使用非转基因的啮齿动物例如小鼠或大鼠。检查使用Aβ38增加剂治疗的动物，且与未经治疗或用媒剂治疗者比较，并藉由标准技术(例如使用ELISA)定量可溶性Aβ38及总Aβ的大脑含量。治疗期变化从几小时至数天且一旦可建立作用开始的时程，根据Aβ38增加的结果调整。
显示一种活体内测量Aβ38增加的典型方案，但是其只是许多可用于最适化可检测的Aβ含量的变化的其中一种。例如，将Aβ38增加剂配制于在水或20%羟丙基β环糊精中的20%(一种β-环糊精的磺酰基丁基醚)。Aβ38增加剂是以单一口服剂量或藉由任何可接受的给予途径给予至过夜禁食的动物。4小时后，将动物牺牲并分析Aβ38含量。
经由斩首及放血将血液收集于经EDTA处理的收集试管内。将血液在4℃于1900g离心10分钟，并将血浆回收且快速冷冻供后续分析。从头盖骨和后脑取出脑部。取出小脑并将左及右大脑半球分离。将左大脑半球储存在-18℃供测试化合物含量的定量分析。将右大脑半球用磷酸盐缓冲化的盐水(PBS)缓冲液清洗，并立即在干冰上冷冻且储存在-80℃直到均匀化供生化分析用。
将来自非转基因动物的小鼠大脑以每克组织再悬浮在8倍体积的0.4%DEA(二乙胺)/含有蛋白酶抑制剂(Roche-11873580001或04693159001)的50mMNaCl中，例如0.158g大脑加入1.58mL的0.4%DEA。全部样品在FastPrep-24***(MPBiomedicals)中使用溶解基质D(MPBio#6913-100)以6m/s均质化20秒。将均匀物以20800xg离心5min并收集上清液。将上清液以221.300xg离心50min。然后将所得的高速上清液转移至新的eppendorf试管内。将九份上清液用1份0.5MTris-HClpH6.8中和并用于定量总Aβ和Aβ38。
为了定量在大脑均匀物可溶解部份中的总Aβ及Aβ38含量，使用酶联免疫吸附分析法(Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay)。简单地说，在Ultraculture中的1.5mLEppendorf试管内制备标准品(合成的Aβ1-40及Aβ1-38的稀释，Bachem)，具有最终浓度范围从10000至0.3pg/mL。将样品及标准品与HRPO-标示的N-端抗体一起培养供Aβ38检测及与生物素化的中域抗体4G8一起培养供总Aβ检测。然后将50μl的共轭物/样品或共轭物/标准品混合物添加至抗体-涂覆的平板(捕获抗体选择性地辨识Aβ38的C-终端，抗体J&JPRD/Aβ38/5，供Aβ38检测及Aβ的N-终端，抗体JRF/rAβ/2，供总Aβ检测)。使平板在4℃培养过夜以便容许形成抗体-类淀粉复合物。经此培养及后续清洗步骤后，根据制造商的说明(PierceCorp.，Rockford，Il)，藉由加入QuantaBlu荧光过氧化酶作用物而完成供Aβ38定量的ELISA。经10至15min后进行读取(激发320nm/放射420nm)。
关于总Aβ检测，添加链霉亲和素-过氧化酶-共轭物，60分钟后根据制造商的说明(PierceCorp.，Rockford，Il)进行额外的清洗步骤并加入QuantaBlu荧光过氧化酶作用物。经10至15分钟后进行读取(激发320nm/放射420nm)。
在此模式中，与未经处理的动物比较Aβ38增加将是有利的，特别是具有至少10%的Aβ38增加，更特别是具有至少20%的Aβ38增加。
B-3a)结果
结果是显示于表4中(剂量30mg/kg口服剂量)(作为对照组(Ctrl)的未经治疗动物的值设为100)：
B-1b)Aβ42
本发明的Aβ42降低剂可用于治疗哺乳类动物诸如人类的AD或者是以动物模式诸如(但不限于)小鼠、大鼠或天竺鼠证明功效。该哺乳类动物可以没有诊断出患有AD，或可以没有AD的遗传倾向，但可为转基因的，这样使得以类似在患有AD的人类中所看到的方式使其过度产生和最终沉积Aβ。
Aβ42降低剂可使用任何标准方法以任何标准形式给予。例如(但不限于)Aβ42降低剂可处于口服的或藉由注射的液体、锭剂或胶囊形式。Aβ42降低剂可以任何足以明显降低血液、血浆、血清、脑脊液(CSF)或大脑中的Aβ42含量的剂量给予。
为了测定急性给予Aβ42降低剂是否可在活体内减少Aβ42含量，使用非转基因的啮齿动物例如小鼠或大鼠。检查使用Aβ42降低剂治疗的动物，并与未经治疗或用媒剂治疗者比较，并藉由细观发现公司的电化学发光检测技术(ScaleDiscovery’s(MSD)electrochemiluminescencedetectiontechnology)定量可溶性Aβ42、β40、Aβ38及Aβ37的大脑含量。治疗期变化从几小时(h)至数天且一旦可建立作用开始的时程，根据Aβ42降低的结果调整。
显示一种活体内测量Aβ42降低的典型方案，但是其只是许多可用于最适化可检测的Aβ含量的变化的其中一种。例如，将Aβ42降低化合物配制于在水或20%羟丙基β环糊精中的20%(一种β-环糊精的磺酰基丁基醚)。Aβ42降低剂是以单一口服剂量或藉由任何可接受的给予途径给予至过夜禁食的动物。4小时后，将动物牺牲并分析Aβ42含量。
经由斩首及放血将血液收集于经EDTA处理的收集试管内。将血液在4℃于1900g离心10分钟(min)，并将血浆回收且快速冷冻供后续分析。从头盖骨和后脑取出脑部。取出小脑并将左及右大脑半球分离。将左大脑半球储存在-18℃供定量分析测试化合物含量。将右大脑半球用磷酸盐缓冲化的盐水(PBS)缓冲液清洗，并立即在干冰上冷冻且储存在-80℃直到均匀化供生化分析用。
将来自非转基因动物的小鼠大脑以每克组织再悬浮在8倍体积的0.4%DEA(二乙胺)/含有蛋白酶抑制剂(Roche-11873580001或04693159001)的50mMNaCl中，例如0.158g大脑加入1.58mL的0.4%DEA。全部样品在FastPrep-24***(MPBiomedicals)中使用溶解基质D(MPBio#6913-100)以6m/s均质化20秒。将均匀物以20800xg离心5min并收集上清液。将上清液以221.300xg离心50min。然后将所得的高速上清液转移至新的eppendorf试管内。将九份上清液用1份0.5MTris-HClpH6.8中和并用于定量总Aβ。
为了定量在大脑均匀物可溶解部份中的Aβ42、Aβ40、Aβ38及Aβ37的量，使用MSD的电化学发光检测技术进行Aβ42、Aβ40、Aβ38及Aβ37的同时特异性检测。在此分析中将经纯化的对Aβ37(JRD/Aβ37/3)、Aβ38(J&JPRD/Aβ38/5)、Aβ40(JRF/cAβ40/28)及Aβ42(JRF/cAβ42/26)具特异性单克隆抗体涂覆在MSD4-plex板。简单地说，在Ultraculture中的1.5mLEppendorf试管内制备标准品(合成的Aβ42、Aβ40、Aβ38及Aβ37的稀释)，具有最终浓度范围从10000至0.3pg/mL。将样品及标准品与作为检测抗体的对Aβ的N-端的磺酸基标签标示的JRF/rAβ/2抗体一起培养。然后将50μl的共轭物/样品或共轭物/标准品混合物添加至抗体-涂覆的平板。使平板在4℃培养过夜以便容许形成抗体-类淀粉复合物。经此培养及后续清洗步骤后，根据制造商的说明(MesoScaleDiscovery，Gaitherburg，MD)藉由加入读取缓冲液而完成该分析。
磺酸基-标签一旦在电极开始电化学刺激时发光。MSD部门仪器SI6000是用于信号读出。
在此模式中，与未经处理的动物比较β42降低将是有利的，特别是具有至少10%的Aβ42降低，更特别是具有至少20%的Aβ42降低。
B-2b)Aβ38
本发明的Aβ38增加剂可用以治疗哺乳类动物诸如人类的AD或者是以动物模式诸如(但不限于)小鼠、大鼠或天竺鼠证明功效。该哺乳类动物可以没有诊断出患有AD，或可以没有AD的遗传倾向，但可为转基因的，这样使得以类似在患有AD的人类中所看到的方式使其过度产生和最终沉积Aβ。
Aβ38增加剂可使用任何标准方法以任何标准形式给予。例如(但不限于)Aβ38降低剂可处于口服的或藉由注射的液体、锭剂或胶囊形式。Aβ38增加剂可以任何足以明显增加血液、血浆、血清、脑脊液(CSF)或大脑中的Aβ38含量的剂量给予。
为了测定急性给予Aβ38增加剂是否可在活体内增加Aβ38含量，使用非转基因的啮齿动物例如小鼠或大鼠。检查使用Aβ38增加剂治疗的动物，且与未经治疗或用媒剂治疗者比较，并藉由细观发现公司(MSD)的电化学发光检测技术定量可溶性Aβ42、β40、Aβ38及Aβ37的大脑含量。治疗期变化从几小时(h)至数天且一旦可建立作用开始的时程，根据Aβ38增加的结果调整。
显示一种活体内测量Aβ38增加的典型方案，但是其只是许多可用于最适化可检测的Aβ含量的变化的其中一种。例如，将Aβ38增加剂配制于在水或20%羟丙基β环糊精中的20%(一种β-环糊精的磺酰基丁基醚)。Aβ38增加剂是以单一口服剂量或藉由任何可接受的给予途径给予至过夜禁食的动物。4小时后，将动物牺牲并分析Aβ38含量。
经由斩首及放血将血液收集于经EDTA处理的收集试管内。将血液在4℃于1900g离心10分钟，并将血浆回收且快速冷冻供后续分析。从头盖骨和后脑取出脑部。取出小脑并将左及右大脑半球分离。将左大脑半球储存在-18℃供测试化合物含量的定量分析。将右大脑半球用磷酸盐缓冲化的盐水(PBS)缓冲液清洗，并立即在干冰上冷冻且储存在-80℃直到均匀化供生化分析用。
将来自非转基因动物的小鼠大脑以每克组织再悬浮在8倍体积的0.4%DEA(二乙胺)/含有蛋白酶抑制剂(Roche-11873580001或04693159001)的50mMNaCl中，例如0.158g大脑，加入1.58mL的0.4%DEA。全部样品在FastPrep-24***(MPBiomedicals)中使用溶解基质D(MPBio#6913-100)以6m/s均质化20秒。将均匀物以20800xg离心5min并收集上清液。将上清液以221.300xg离心50min。然后将所得的高速上清液转移至新的eppendorf试管内。将九份上清液用1份0.5MTris-HClpH6.8中和并用于定量总Aβ。
为了定量在大脑均匀物可溶解部份中的Aβ42、Aβ40、Aβ38及Aβ37的量，使用MSD的电化学发光检测技术进行Aβ42、Aβ40、Aβ38及Aβ37的同时特异性检测。在此分析中将经纯化的对Aβ37(JRD/Aβ37/3)、Aβ38(J&JPRD/Aβ38/5)、Aβ40(JRF/cAβ40/28)及Aβ42(JRF/cAβ42/26)具特异性的单克隆抗体(monoclonalantibodies)涂覆在MSD4-plex板。简单地说，在Ultraculture中的1.5mLEppendorf试管内制备标准品(合成的Aβ42、Aβ40、Aβ38及Aβ37的稀释)，具有最终浓度范围从10000至0.3pg/mL。将样品及标准品与作为检测抗体的对Aβ的N-端的磺酸基标签标示的JRF/rAβ/2抗体一起培养。然后将50μl的共轭物/样品或共轭物/标准品混合物添加至抗体-涂覆的平板。使平板在4℃培养过夜以便容许形成抗体-类淀粉复合物。经此培养及后续清洗步骤后，根据制造商的说明(MesoScaleDiscovery,Gaitherburg,MD)藉由加入读取缓冲液而完成该分析。
磺酸基-标签一旦在电极开始电化学刺激时发光。MSD部门仪器SI6000是用于信号读出。
在此模式中，与未经处理的动物比较Aβ38增加将是有利的，特别是具有至少10%的Aβ38增加，更特别是具有至少20%的Aβ38增加。
B-3b)结果
结果是显示于表5中(剂量30mg/kg口服剂量)(作为对照组(Ctrl)的未经治疗动物的值设为100)：
组合物实例
在这些实例中使用的“活性成分”(a.i.)是关于具有化学式(I)的化合物，包括其任何互变异构体或立体异构体形式、或其药学上可接受的盐或其溶剂化物；特别是所举例的化合物的任何一者。
本发明配制品的配方的典型实例如下：
1.锭剂
2.悬浮液
制备用于口服给予的水性悬浮液以使每毫升含有1至5mg的活性成分、50mg的羧甲基纤维素钠、1mg的苯甲酸钠、500mg的山梨糖醇及水调至1毫升。
3.注射液
藉由搅拌在0.9%NaCl溶液或在水中的按体积算10%的丙二醇中的1.5%(重量/体积)的活性成分而制备肠胃外组合物。
4.软膏
在此实例中，活性成分可使用相同量的任何根据本发明的化合物代替，特别是以相同量的任何所举例的化合物。
合理的变化不能视为偏离本发明的范围。显而易知所揭示的本发明可由本领域内的普通技术人员以许多方式改变。

Claims (16)

1.一种具有化学式(I)的化合物
其立体异构形式或药学上可接受的加成盐，其中
R3是选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷氧基、氰基和Het1；
A1为CR4a或N；其中R4a为氢、卤基或可任选地经一个或多个选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷氧基：C1-4烷氧基和卤基；
A2为CR4b或N；其中R4b为氢、卤基、C1-4烷氧基、氰基或Het2；
A3为CR4c或N；其中R4c为氢、卤基或C1-4烷氧基；
其条件是A1、A2和A3中的最多一个为N；
Het1和Het2各独立地表示选自由下列各项所组成的组的5-或6-元杂芳基：吡啶基、咪唑基、噁唑基、1,2,4-***基和吡唑基；其中所述5-或6-元杂芳基可经一个或多个C1-4烷基取代基取代；
Y为N或CRa；其中Ra为氢、卤基或可任选地经一个羟基取代的C1-4烷基；
X为N或CH；
R1和R2一起形成具有化学式(b-1)或(b-2)的二价基团-R1-R2-
-(CH2)m-Z-CH2-(b-1)；
-CH2-Z-(CH2)m-(b-2)；
m表示2、3或4；
Z表示直接键、NR5或O；其中R5为氢或C1-4烷基；
其中(b-1)或(b-2)在一个CH2基上经一个或两个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：Ar2、羟基和C1-4烷基；
各Ar2独立地表示苯基、吡唑基或吡啶基；其中所述苯基、吡唑基或吡啶基可经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：卤基、环C3-7烷基、可任选地经一个或多个各自独立地选自C1-4烷氧基和氟基的取代基取代的C1-4烷基和可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R3是选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷氧基、氰基和Het1；
A1为CR4a或N；其中R4a为氢、卤基或C1-4烷氧基；
其条件是A1、A2和A3中的最多一个为N；
Y为N或CH；
Ar2表示苯基；其中所述苯基可经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：卤基、可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基和可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
R3是选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷氧基、氰基和Het1；
A1为CR4a或N；其中R4a为氢或C1-4烷氧基；
A2为CR4b或N；其中R4b为氢、C1-4烷氧基或氰基；
A3为CH或N；
其条件是A1、A2和A3中的最多一个为N；
Y为N或CH；
其中(b-1)或(b-2)是在一个CH2基上经一个或两个Ar2取代基取代；
Ar2独立地表示苯基；其中所述苯基可经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：卤基、可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基和可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
R3是选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷氧基、氰基和Het1；
A1为CR4a或N；其中R4a为氢或C1-4烷氧基；
A2为CR4b或N；其中R4b为氢、C1-4烷氧基；
A3为CH或N；
其条件是A1、A2和A3中的最多一个为N；
Het1表示选自由下列各项所组成的组的5-或6-元杂芳基：吡啶基、咪唑基、噁唑基、1,2,4-***基和吡唑基；其中所述5-或6-元杂芳基可经一个或多个C1-4烷基取代基取代；
Y为N或CH；
R1和R2一起形成具有化学式(b-1)的二价基团-R1-R2-
-(CH2)m-Z-CH2-(b-1)；
Z表示直接键或O；
其中(b-1)是在一个CH2基上经一个Ar2取代基取代；
Ar2表示苯基；其中所述苯基可经一个或多个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：卤基、可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷基和可任选地经一个或多个氟基取代基取代的C1-4烷氧基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中
A1为CR4a或N；其中R4a为氢或可任选地经一个、两个或三个选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷氧基：C1-4烷氧基和卤基；
A2为CR4b或N；其中R4b为氢、C1-4烷氧基、氰基或Het2；
A3为CH或N；
其条件是A1、A2和A3中的最多一个为N；
Het1和Het2各独立地表示选自由下列各项所组成的组的5-或6-元杂芳基：吡啶基、咪唑基、1,2,4-***基和吡唑基；其中该5-或6-元杂芳基可经一个C1-4烷基取代基取代；
R1和R2一起形成具有化学式(b-1)的二价基团-R1-R2-
-(CH2)m-Z-CH2-(b-1)；
m表示2或3；
Z表示直接键、NR5或O；其中R5为C1-4烷基；
其中(b-1)是在一个CH2基上经一个或两个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：Ar2、羟基及C1-4烷基；
各Ar2独立地表示苯基或吡唑基；其中所述苯基或吡唑基可经一个、二个、三个或四个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：卤基，环C3-7烷基，可任选地经一个、两个或三个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代的C1-4烷基：C1-4烷氧基和氟基，及可任选地经一个、二个或三个氟基取代基取代的C1-4烷氧基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中
R3为氰基；
A1为CR4a；其中R4a为C1-4烷氧基；
A2为CH；
A3为CH；
Y为CH；
X为CH；
R1和R2一起形成二价基团-(CH2)2-O-CH(Ar2)-
Ar2表示苯基；其中所述苯基是经一个或两个各自独立地选自由下列各项所组成的组的取代基取代：卤基、C1-4烷基和CF3。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2一起形成具有化学式(b-1)或(b-2)的二价基团-R1-R2-，(b-1)或(b-2)是在一个CH2基上经一个或两个Ar2取代基取代。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2一起形成具有化学式(b-1)的二价基团-R1-R2-；其中(b-1)是在一个CH2基上经一个Ar2取代基取代。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1和R2一起形成具有化学式-(CH2)3-CH(Ar2)-或-(CH2)2-O-CH(Ar2)-的二价基团-R1-R2-。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物是选自下组，该组由以下各项组成：
、
、及
及其药学上可接受的加成盐。
11.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物，其中Y为CH。
12.一种药物组合物，其包含一种药学上可接受的载体以及一种作为活性成分的治疗上有效量的如权利要求1至11中任一项所定义的化合物。
13.一种如权利要求1至11中任一项所定义的化合物，其用于作为药剂。
14.一种如权利要求1至11中任一项所定义的化合物，其用于治疗或预防一种疾病或病症，该疾病或病症选自阿兹海默症、创伤性脑损伤、轻度认知损伤、衰老、痴呆、大脑类淀粉血管病变、拳击手型失智症和唐氏综合征。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述痴呆选自路易体痴呆、多发梗塞性痴呆、与帕金森氏症相关的痴呆及与β-类淀粉相关的痴呆。
16.根据权利要求14所述的化合物，其中该疾病为阿兹海默症。
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