CN103768011A

CN103768011A - 福多司坦注射剂及其制备方法

Info

Publication number: CN103768011A
Application number: CN201210406315.7A
Authority: CN
Inventors: 李洪起; 王博; 连潇嫣; 任晓文
Original assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date: 2012-10-23
Filing date: 2012-10-23
Publication date: 2014-05-07

Abstract

本发明涉及药物制剂，更具体地说，涉及一种福多司坦注射剂，它是以活性成分福多司坦与药学上可接受的辅料组成的稳定型药物组合物，这些辅料包括赋型剂、pH调节剂，渗透压调节剂和注射用水等，由于采用所述载体进行科学制备，确保了本发明冻干粉针、小针注射液和输液制剂的药品质量和用药安全性、稳定性，以及它们在包括支气管炎在内的所有呼吸***疾病的痰多难咳症状中的治疗。

Description

福多司坦注射剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及药物制剂，更具体地说，是一种祛痰药－福多司坦注射剂。

背景技术：

福多司坦化学名为：(-)-(R)-2-氨基-3-(3-羟丙基硫代)丙酸。其结构如下所示：

福多司坦(Fudosteine)是一种新型的祛痰药，为新一代黏痰溶解药物，属于半胱氨酸衍生物。它可改变分泌物的组成和流变学性质，降低痰液粘度，改善受抑制的呼吸功能。其治疗呼吸道充血及感染的各种炎症临床有效率远高于目前临床使用的氨溴索、羧甲司坦等品种。它于2001年12月17日首次在日本上市，由SSP公司、三菱Welfide公司生产。福多司坦的适应症几乎涵盖包括支气管炎在内的所有呼吸***疾病的痰多难咳症状。福多司坦具有临床有效率高，与茶碱无相互作用可以合并用于呼吸***疾病，副作用的发生率低。

目前国内市场上仅有福多司坦的口服剂型，对于患有胃肠道疾病和不能吞咽及昏迷的患者，具有一定的难度。

本发明经过大量的试验研究，获得了比较好的处方配比，通过稳定性试验，不仅有关物质没有增加，而且外观、澄明度、不溶性微粒等各项指标也未呈明显变化，获得了稳定性好的药品，保证用药的安全性。

发明内容：

本发明的一个目的是克服现有剂型的缺点和不足，提供一种稳定性好、药品质量高，用药安全的福多司坦注射剂。

本发明的另一个目的是提供含活性成分福多司坦注射剂的制备方法。

本发明的再一个目的是提供含活性成分福多司坦经注射给药的稳定的药物组合物，是由活性成分福多司坦和水溶性赋型剂和酸碱调节剂等组成。

本发明所提供的注射剂是指，以福多司坦为活性成分，与药学上可接受的载体组成的稳定型药物组合物。具体而言，就是由活性成分福多司坦与水溶性赋型剂和酸碱调节剂等组成。本发明所述的制剂，是指含有福多司坦的冻干粉针、小针注射液和输液。

本发明所述制剂的水溶性赋型剂是选自：甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇和聚乙二醇等；酸碱调节剂是选自：枸橼酸、磷酸、盐酸等非挥发性的酸以及氢氧化钾、氢氧化钠或钾或铵、碳酸钠或钾或铵盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等有机或无机酸、碱及盐等；滲透压调节剂是选自：氯化钠、氯化钾等的一种或多种的组合。

本发明所述制剂的制备方法包括以下步骤：

(1)冻干剂

处方组成：福多司坦：赋形剂：注射用水=1:（0-10）:（0.5-20）；

方法步骤：取福多司坦和水溶性赋型剂、稳定剂、滲透压剂等，加入注射用水适量，调节pH值至3－6使其溶解，加水至全量，加入0.1-0.5%活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得白色疏松块状物，封口即得；

(2)小针注射液

处方组成：福多司坦：pH调节剂：注射用水的重量比=1:（0-3）:（0.5-200）；

方法步骤：取福多司坦和稳定剂、滲透压剂等，加入注射用水适量，调节pH值至3－6使其溶解，加水至全量，加入0.1-0.5%活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，精滤，灌封，灭菌；

(3)输液

处方组成：福多司坦：渗透压调节剂：pH调节剂：注射用水=1:（0-20）:（0-3）:（25-10000）。

方法步骤：取福多司坦和稳定剂、滲透压剂等，加入注射用水适量，调节pH值至3－6使其溶解，加入0.1-0.5%活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，加水至全量，精滤、灌封、灭菌。

色谱条件：

流动相：乙腈:水相（0.025mol/l辛烷磺酸钠和0.01mol/l磷酸氢二钠，磷酸调pH2.5）=8：92；

色谱柱：ODSC₁₈柱200*4.5，5μm；

流速：1.0ml/min；

检测波长：210nm；

柱温35℃。

测定结果见表1、表2、表3。

具体实施方案：

以下所列实施例仅为解释性的说明，目的在于帮助本领域技术人员更好地了解本发明，但不以任何方式限制本发明。

<实施例1>1000支量

处方：

福多司坦	200g
		枸橼酸	0.2g
枸橼酸钠	0.6g
		加注射用水至	2000ml

工艺：

称取处方量福多司坦、枸橼酸和枸橼酸钠置烧杯中，加入1500ml注射用水，室温搅拌溶解，加1mol/L盐酸或1mol/L氢氧化钠调pH至3－6。加活性炭0.1％，室温搅拌20分钟，过滤除炭，测定中间体含量，加注射用水补足以0.22μm滤膜精滤,以每支2ml灌封、121℃灭菌15分钟，即得福多司坦注射液。

<实施例2>1000支量

处方：

福多司坦	400g
		甘露醇	400g
加注射用水至	1000ml

工艺：

在容器中先加800ml注射用水，加入福多司坦和甘露醇室温搅拌溶解约30分钟，加活性炭0.2％，室温搅拌20分钟，脱碳，采用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，测定中间体含量，加注射用水补足，按每支1ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时,至样品温度到室温后，再干燥3小时，制得白色疏松块状物，封口即得福多司坦冻干粉针。

<实施例3>50瓶

处方：

福多司坦	10g
		氯化钾	110g
磷酸氢二钠	2g
		加注射用水至	12500ml

工艺：

在容器中加10000ml注射用水，加入福多司坦、氯化钾和磷酸氢二钠搅拌溶解，室温搅拌溶解约30分钟，加1mol/L磷酸调pH至3－6，加活性炭0.2％，室温搅拌20分钟，脱碳，测定中间体含量，加注射用水补足，采用0.22μm微孔滤膜精滤,以每瓶250ml分装、115℃灭菌15分钟，即得福多司坦注射液。

<实施例4>1000支量

处方：

福多司坦	400g
		磷酸氢二钠	1g
加注射用水至	2000ml

工艺：

在容器中先加1500ml注射用水，加入处方量福多司坦和磷酸氢二钠室温搅拌溶解约30分钟，加1mol/L磷酸调pH至3－6。加活性炭0.1％，室温搅拌20分钟，过滤除炭，测定中间体含量，加注射用水补足，采用0.22μm微孔滤膜精滤,以每支2ml灌封、115℃灭菌40分钟，即得福多司坦注射液。

<实施例5>1000支量

处方:

福多司坦	600g
		加注射用水至	1000ml

工艺：

在容器中加800ml注射用水，加福多司坦充分搅拌使之完全溶解。加活性炭0.1％，室温搅拌20分钟，过滤除炭，测定中间体含量，加注射用水补足，采用0.22μm微孔滤膜精滤,以每支1ml分装，预冻3小时后，冷冻下减压干燥12小时,至样品温度到室温后，再干燥3小时，制得白色疏松块状物，封口即得福多司坦冻干粉针。

<实施例6>10瓶

处方：

福多司坦	2g
		氯化钠	23g
磷酸氢二钠	0.5g
		加注射用水至	2500ml

工艺：

在容器中加2000ml注射用水，加入福多司坦、氯化钠和磷酸氢二钠搅拌溶解，室温搅拌溶解约30分钟，加0.1mol/L氢氧化钠调pH至8-9，加活性炭0.2％，室温搅拌20分钟，脱碳，测定中间体含量，加注射用水补足，采用0.22μm微孔滤膜精滤,以每瓶250ml分装、116℃灭菌40分钟，即得福多司坦注射液。

<实施例7>1000支量

处方：

福多司坦	300g
		磷酸	0.1g
加注射用水至	2000ml

工艺：

在容器中先加1500ml注射用水，加入处方量福多司坦和磷酸室温搅拌溶解约30分钟，加1mol/L的氢氧化钠或盐酸调pH至8-9活性炭0.1％，室温搅拌20分钟，过滤除炭，测定中间体含量，加注射用水补足，采用0.22μm微孔滤膜精滤,以每支2ml灌封、115℃灭菌40分钟，即得福多司坦注射液。

<实施例8>1000支量

处方：

福多司坦	300g
		甘露醇	200g
加注射用水至	1000ml

工艺：

<实施例9>10瓶

处方：

福多司坦	20g
		氯化钠	92g
磷酸氢二钠	2g
		加注射用水至	10000mL

工艺：

在容器中加10000ml注射用水，加入福多司坦、氯化钠和磷酸氢二钠搅拌溶解，室温搅拌溶解约30分钟，加0.1mol/L氢氧化钠调pH至3-6，加活性炭0.2％，室温搅拌20分钟，脱碳，测定中间体含量，加注射用水补足，采用0.22μm微孔滤膜精滤,以每瓶250ml分装、116℃灭菌40分钟，即得福多司坦注射液。

表1、不同实施例稳定性结果比较（小水针）

表2、不同实施例稳定性结果比较（冻干粉针）

表3、不同实施例稳定性结果比较（冻干粉针）

Claims

1.一种福多司坦注射用药物组合物，其特征在是所述组合物由活性成分福多司坦与选自赋型剂、pH调节剂、注射用水、渗透压调节剂的成分组成；包括冻干粉针、小针输液和输液剂型。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征是，冻干粉针处方如下：

处方组成：福多司坦:赋形剂:注射用水=1:（0-10）:（0.5-20）；

小针注射液处方如下：

处方组成：福多司坦:pH调节剂:注射用水的重量比=1:（0-3）:（0.5-200）；

输液处方如下：

处方组成：福多司坦:渗透压调节剂:pH调节剂：注射用水=1:（0-20）:（0-3）:（25-10000）。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于该组合物在水溶液状态下，其pH值为3-8。

4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征是所述赋型剂为水溶性赋型剂优选甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、葡萄糖、乳糖或半乳糖；其特征是所述的pH调节剂选自枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸、盐酸、氢氧化钾或钠或铵、碳酸钠或钾或铵盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等有机或无机酸、碱和盐。其特征是所述的渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾的一种或两种的组合。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，水溶性赋型剂选自甘露醇；pH调节剂选自枸橼酸、盐酸、磷酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠；渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征处方如下：1000支量

福多司坦 400g，

甘露醇 400g，

注射用水 1000mL。

7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征处方如下：1000支量

福多司坦 200g，

枸橼酸 0.2g，

枸橼酸钠 0.6g，

注射用水 2000mL。

8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征处方如下：1000支量

福多司坦 20g，

氯化钠 92g，

磷酸二氢钠 2g，

注射用水 10000mL。

9.根据权利要求5所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，冻干粉针方法步骤：福多司坦与附加剂混合均匀，加入注射用水，调节pH使其溶解，加入0.1-0.5%活性炭在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，分装，冷冻干燥，封口制成福多司坦注射用冻干粉针；

小针注射液方法步骤：将福多司坦与附加剂混合均匀，加入注射用水，调节pH使其溶解，加入0.1-0.5%活性炭在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，精滤，灌封，灭菌，制成福多司坦注射液；

输液方法步骤：将福多司坦与附加剂混合均匀加入注射用水适量，调节pH使其溶解，加入0.1-0.5%活性炭在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，加水至全量，精滤，灌封，灭菌，制成福多司坦输液；

其中水溶性赋型剂为甘露醇，pH调节剂为枸橼酸、磷酸氢二钠，渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾。