发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中的兰索拉唑冻干粉针制剂质量不稳定的问题,进而提供一种通过合理调整组分之间的重量配比、使其质量稳定、易于稳定贮藏的兰索拉唑制剂。
为解决上述技术问题,本发明提供了一种兰索拉唑的冻干粉针制剂,包含如下重量份的组分:兰索拉唑28-32份、化学稳定剂12-13.5份、物理形态稳定剂200-230份、pH值调节剂0-4份。
所述的兰索拉唑冻干粉针制剂,包含如下重量份的组分:兰索拉唑28-30份、化学稳定剂13-13.5份、物理形态稳定剂200份、pH值调节剂0-3.5份。
所述化学稳定剂为13.2-13.4份。
所述化学稳定剂为葡甲胺,或者葡甲胺与依地酸钙钠、聚乙二醇、硫脲、乙二胺、氢氧化钠、碳酸钠中的一种或多种。
所述化学稳定剂由葡甲胺、碳酸钠、依地酸钙钠组成;以重量份计,所述葡甲胺为8份,所述碳酸钠为4.4-5.4份,所述依地酸钙钠为0.0008-0.1份。
所述葡甲胺为8份,所述碳酸钠为5.2-5.4份,所述依地酸钙钠为0.004-0.04份。
所述化学稳定剂由葡甲胺、碳酸钠、聚乙二醇组成;以重量份计,所述葡甲胺为8份,所述碳酸钠为4.4-5.2份,所述聚乙二醇为0.08-0.3份。
所述葡甲胺为8份,所述碳酸钠为4.8-5.2份,所述聚乙二醇为0.09-0.3份。
所述化学稳定剂由葡甲胺、乙二胺、硫脲组成;以重量份计,所述葡甲胺为8份,所述乙二胺为4.0-4.5份,所述硫脲为0.8-1.0份。
所述化学稳定剂由葡甲胺、氢氧化钠组成;以重量份计,所述葡甲胺为10份,所述氢氧化钠为3.0-3.5份。
所述葡甲胺为10份,所述氢氧化钠为3.2-3.3份。
所述物理形态稳定剂为低聚右旋糖苷、甘露醇、山梨醇中的一种或多种。
所述pH调节剂为氢氧化钠。
本发明还进一步公开了上述的兰索拉唑冻干粉针制剂的制备方法,其包括如下步骤:
(1)将处方量的化学稳定剂、物理形态稳定剂溶解于常温至60℃的80%处方量的注射用水中,搅拌条件下加入兰索拉唑,使体系成为真溶液;
(2)向所述真溶液中加入pH调节剂调节溶液pH值至9.5-12.2,加入药用炭,加水至全处方量,搅拌30分钟后脱炭;
(3)对经脱炭处理后的溶液进行过滤除菌,在无菌环境下进行冷冻、干燥,在-30~-60℃的温度条件、压力为25~50Pa的真空条件下除去水分,即可。
其中,调节溶液pH值至11.4-12.0。
在所述冷冻过程中,采用如下程序升温进行冷冻处理:设置温度为-45~-35℃,进行预冻2小时;升温至温度为-35~-20℃,进行冻干5.0~6.5h;升温至温度为-20~-10℃,进行冻干3.0~5.0h;升温至温度为-10~0℃,进行冻干1.5~2.5h;升温至温度为0~10℃,进行冻干1.0~2.0h;升温至温度为10~35℃,进行冻干0.5~1.5h;升温至温度为35~45℃,进行冻干2.0h以上;冻干所用总时间小于30h。
在所述冷冻过程中,采用如下程序升温进行冷冻处理:设置温度为-45~-35℃,进行预冻2小时;设置温度为-35~-20℃,进行冻干5.2~6.3h;升温至温度为-20~-10℃,进行冻干3.5~4.5h;升温至温度为-10~0℃时,进行冻干1.8~2.2h;升温至温度为0~10℃,进行冻干1.5~2.0h;升温至温度为10~35℃,进行冻干0.5~1.5h;升温至温度为35~45℃,进行冻干3.0h以上;冻干所用总时间小于24h。
相对于现有技术,本发明具有以下优点:
(1)本发明在制备兰索拉唑冻干粉针制剂时,以重量份计,兰索拉唑28-32份,化学稳定剂12-13.5份,物理形态稳定剂为200份;或兰索拉唑为28-32份,化学稳定剂为15-18份,物理形态稳定剂为75份。上述配方中,化学稳定剂为依地酸钙钠、聚乙二醇、硫脲、葡甲胺、乙二胺、氢氧化钠、碳酸钠中的一种或多种;物理形态稳定剂为低聚右旋糖苷、甘露醇、山梨醇中的一种或多种。
本发明人经过实验研究发现,适量降低化学稳定剂的重量份同时大幅增加物理形态稳定剂的重量份,并辅以适量的兰索拉唑和pH值调节剂,可以使得本发明制剂产品的的质量稳定性得到很大提升。经测试表明本发明所述的兰索拉唑制剂外观性状良好且保持稳定,复溶后溶液pH值稳定,不溶性微粒数量少且变化小,有关物质含量低且保持稳定,兰索拉唑的含量保持稳定。
(2)本发明所述的兰索拉唑的制备工艺,在对经脱炭处理后的溶液进行冷冻处理时,采用程序升温进行冷冻处理,从而实现了对升温速度的控制,使得产品在这种阶梯性的温度变化环境中充分冻干成型,获得了良好的外观和质量稳定性。
具体实施方式
为了便于对本发明所述的技术方案进行更充分的理解,以下将结合实施例进行进一步的说明。
实施例1
(1)向配制罐中加入常温至60℃的注射用水3200ml,加入葡甲胺8g、依地酸钙钠0.05g、碳酸钠4.9g、甘露醇210g,搅拌溶解,再加入兰索拉唑29g,搅拌至全部溶解。
(2)用1mol/L氢氧化钠水溶液50ml调节溶液pH值为11.4-12.0。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质,补加注射用水至4000ml,室温搅拌30分钟,过滤脱炭,再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤,在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中,降温至-45℃,在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中,采用如下程序升温进行冷冻处理:设置温度为-45~-35℃,进行预冻2小时;设置温度为-35~-20℃,进行冻干5.2~6.3h;升温至温度为-20~-10℃,进行冻干3.5~4.5h;升温至温度为-10~0℃时,进行冻干1.8~2.2h;升温至温度为0~10℃,进行冻干1.5~2.0h;升温至温度为10~35℃,进行冻干0.5~1.5h;升温至温度为35~45℃,进行冻干3.0h以上;冻干所用总时间小于24h。
(4)将冻干后的药物在-30~-60℃的温度条件下和压力为25~50Pa的真空条件下除去水分,压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例2
(1)向配制罐中加入常温至60℃的注射用水3200ml,加入葡甲胺8g、依地酸钙钠0.02g、碳酸钠5.3g、甘露醇215g,搅拌溶解,再加入兰索拉唑30g,搅拌至全部溶解。
(2)用1mol/L氢氧化钠水溶液50ml调节溶液pH值为11.4-12.0。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质,补加注射用水至4000ml,室温搅拌30分钟,过滤脱炭,再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤,在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中,降温至-45℃,在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中,采用如下程序升温进行冷冻处理:设置温度为-45~-35℃,进行预冻2小时;设置温度为-35~-20℃,进行冻干5.2~6.3h;升温至温度为-20~-10℃,进行冻干3.5~4.5h;升温至温度为-10~0℃时,进行冻干1.8~2.2h;升温至温度为0~10℃,进行冻干1.5~2.0h;升温至温度为10~35℃,进行冻干0.5~1.5h;升温至温度为35~45℃,进行冻干3.0h以上;冻干所用总时间小于24h。
(4)将冻干后的药物在-30~-60℃的温度条件下和压力为25~50Pa的真空条件下除去水分,压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例3
(1)向配制罐中加入常温至60℃的注射用水3200ml,加入葡甲胺8g、聚乙二醇0.2g、碳酸钠4.9g、低聚右旋糖苷100g、甘露醇100g,搅拌溶解,再加入兰索拉唑30g,搅拌至全部溶解。
(2)用1mol/L氢氧化钠水溶液45ml调节溶液pH值为9.5-10.5。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质,补加注射用水至4000ml,室温搅拌30分钟,过滤脱炭,再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤,在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中,降温至-45℃,在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中,采用如下程序升温进行冷冻处理:设置温度为-45~-35℃,进行预冻2小时;设置温度为-35~-20℃,进行冻干5.2~6.3h;升温至温度为-20~-10℃,进行冻干3.5~4.5h;升温至温度为-10~0℃时,进行冻干1.8~2.2h;升温至温度为0~10℃,进行冻干1.5~2.0h;升温至温度为10~35℃,进行冻干0.5~1.5h;升温至温度为35~45℃,进行冻干3.0h以上;冻干所用总时间小于24h。
(4)将冻干后的药物在-30~-60℃的温度条件下和压力为25~50Pa的真空条件下除去水分,压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例4
(1)向配制罐中加入常温至60℃的注射用水3200ml,加入葡甲胺8g、聚乙二醇0.2g、碳酸钠5.0g、甘露醇200g,搅拌溶解,再加入兰索拉唑29g,搅拌至全部溶解。
(2)用1mol/L氢氧化钠水溶液40ml调节溶液pH值为11.4-12.0。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质,补加注射用水至4000ml,室温搅拌30分钟,过滤脱炭,再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤,在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中,降温至-45℃,在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中,采用如下程序升温进行冷冻处理:设置温度为-45~-35℃,进行预冻2小时;升温至温度为-35~-20℃,进行冻干5.0~6.5h;升温至温度为-20~-10℃,进行冻干3.0~5.0h;升温至温度为-10~0℃,进行冻干1.5~2.5h;升温至温度为0~10℃,进行冻干1.0~2.0h;升温至温度为10~35℃,进行冻干0.5~1.5h;升温至温度为35~45℃,进行冻干2.0h以上;冻干所用总时间小于30h。
(4)将冻干后的药物在-30~-60℃的温度条件下和压力为25~50Pa的真空条件下除去水分,压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例5
(1)向配制罐中加入常温至60℃的注射用水3200ml,加入葡甲胺8g、硫脲0.9g、乙二胺4.3g、山梨醇200g,搅拌溶解,再加入兰索拉唑30g,搅拌至全部溶解。
(2)用1mol/L氢氧化钠水溶液45ml调节溶液pH值为11.4-12.0。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质,补加注射用水至4000ml,室温搅拌30分钟,过滤脱炭,再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤,在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中,降温至-45℃,在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中,采用如下程序升温进行冷冻处理:设置温度为-45~-35℃,进行预冻2小时;设置温度为-35~-20℃,进行冻干5.2~6.3h;升温至温度为-20~-10℃,进行冻干3.5~4.5h;升温至温度为-10~0℃时,进行冻干1.8~2.2h;升温至温度为0~10℃,进行冻干1.5~2.0h;升温至温度为10~35℃,进行冻干0.5~1.5h;升温至温度为35~45℃,进行冻干3.0h以上;冻干所用总时间小于24h。
(4)将冻干后的药物在-30~-60℃的温度条件下和压力为25~50Pa的真空条件下除去水分,压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例6
(1)向配制罐中加入常温至60℃的注射用水3200ml,加入葡甲胺10g、氢氧化钠3.2g、甘露醇210g,搅拌溶解,再加入兰索拉唑30g,搅拌至全部溶解。
(2)用1mol/L氢氧化钠水溶液90ml调节溶液pH值为11.4-12.0。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质,补加注射用水至4000ml,室温搅拌30分钟,过滤脱炭,再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤,在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中,降温至-45℃,在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中,采用如下程序升温进行冷冻处理:设置温度为-45~-35℃,进行预冻2小时;升温至温度为-35~-20℃,进行冻干5.0~6.5h;升温至温度为-20~-10℃,进行冻干3.0~5.0h;升温至温度为-10~0℃,进行冻干1.5~2.5h;升温至温度为0~10℃,进行冻干1.0~2.0h;升温至温度为10~35℃,进行冻干0.5~1.5h;升温至温度为35~45℃,进行冻干2.0h以上;冻干所用总时间小于30h。
(4)将冻干后的药物在-30~-60℃的温度条件下和压力为25~50Pa的真空条件下除去水分,压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例7
(1)向配制罐中加入常温至60℃的注射用水3200ml,加入葡甲胺10g、氢氧化钠3.3g、甘露醇220g,搅拌溶解,再加入兰索拉唑30g,搅拌至全部溶解。
(2)用1mol/L氢氧化钠水溶液80ml调节溶液pH值为11.4-12.0。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质,补加注射用水至4000ml,室温搅拌30分钟,过滤脱炭,再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤,在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中,降温至-45℃,在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中,采用如下程序升温进行冷冻处理:设置温度为-45~-35℃,进行预冻2小时;设置温度为-35~-20℃,进行冻干5.2~6.3h;升温至温度为-20~-10℃,进行冻干3.5~4.5h;升温至温度为-10~0℃时,进行冻干1.8~2.2h;升温至温度为0~10℃,进行冻干1.5~2.0h;升温至温度为10~35℃,进行冻干0.5~1.5h;升温至温度为35~45℃,进行冻干3.0h以上;冻干所用总时间小于24h。
(4)将冻干后的药物在-30~-60℃的温度条件下和压力为25~50Pa的真空条件下除去水分,压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例8
(1)向配制罐中加入常温至60℃的注射用水3200ml,加入葡甲胺8g、依地酸钙钠0.0008g、碳酸钠4.4g、甘露醇100g、山梨醇100g,搅拌溶解,再加入兰索拉唑28g,搅拌至全部溶解。
(2)在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质,补加注射用水至4000ml,室温搅拌30分钟,过滤脱炭,再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤,在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中,降温至-45℃,在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中,采用如下程序升温进行冷冻处理:设置温度为-45~-35℃,进行预冻2小时;设置温度为-35~-20℃,进行冻干5.2~6.3h;升温至温度为-20~-10℃,进行冻干3.5~4.5h;升温至温度为-10~0℃时,进行冻干1.8~2.2h;升温至温度为0~10℃,进行冻干1.5~2.0h;升温至温度为10~35℃,进行冻干0.5~1.5h;升温至温度为35~45℃,进行冻干3.0h以上;冻干所用总时间小于24h。
(4)将冻干后的药物在-30~-60℃的温度条件下和压力为25~50Pa的真空条件下除去水分,压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例9
(1)向配制罐中加入常温至60℃的注射用水3200ml,加入葡甲胺8g、依地酸钙钠0.1g、碳酸钠5.4g、甘露醇230g,搅拌溶解,再加入兰索拉唑32g,搅拌至全部溶解。
(2)用1mol/L氢氧化钠水溶液100ml调节溶液pH值为11.4-12.0。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质,补加注射用水至4000ml,室温搅拌30分钟,过滤脱炭,再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤,在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中,降温至-45℃,在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中,采用如下程序升温进行冷冻处理:设置温度为-45~-35℃,进行预冻2小时;升温至温度为-35~-20℃,进行冻干5.0~6.5h;升温至温度为-20~-10℃,进行冻干3.0~5.0h;升温至温度为-10~0℃,进行冻干1.5~2.5h;升温至温度为0~10℃,进行冻干1.0~2.0h;升温至温度为10~35℃,进行冻干0.5~1.5h;升温至温度为35~45℃,进行冻干2.0h以上;冻干所用总时间小于30h。
(4)将冻干后的药物在-30~-60℃的温度条件下和压力为25~50Pa的真空条件下除去水分,压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例10
(1)向配制罐中加入常温至60℃的注射用水3200ml,加入葡甲胺8g、依地酸钙钠0.004g、碳酸钠5.2g、甘露醇200g,搅拌溶解,再加入兰索拉唑30g,搅拌至全部溶解。
(2)用1mol/L氢氧化钠水溶液80ml调节溶液pH值为11.4-12.0。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质,补加注射用水至4000ml,室温搅拌30分钟,过滤脱炭,再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤,在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中,降温至-45℃,在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中,采用如下程序升温进行冷冻处理:设置温度为-45~-35℃,进行预冻2小时;升温至温度为-35~-20℃,进行冻干5.0~6.5h;升温至温度为-20~-10℃,进行冻干3.0~5.0h;升温至温度为-10~0℃,进行冻干1.5~2.5h;升温至温度为0~10℃,进行冻干1.0~2.0h;升温至温度为10~35℃,进行冻干0.5~1.5h;升温至温度为35~45℃,进行冻干2.0h以上;冻干所用总时间小于30h。
(4)将冻干后的药物在-30~-60℃的温度条件下和压力为25~50Pa的真空条件下除去水分,压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例11
(1)向配制罐中加入常温至60℃的注射用水3200ml,加入葡甲胺8g、依地酸钙钠0.04g、碳酸钠5.4g、山梨醇200g,搅拌溶解,再加入兰索拉唑30g,搅拌至全部溶解。
(2)用1mol/L氢氧化钠水溶液80ml调节溶液pH值为11.4-12.0。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质,补加注射用水至4000ml,室温搅拌30分钟,过滤脱炭,再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤,在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中,降温至-45℃,在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中,采用如下程序升温进行冷冻处理:设置温度为-45~-35℃,进行预冻2小时;设置温度为-35~-20℃,进行冻干5.2~6.3h;升温至温度为-20~-10℃,进行冻干3.5~4.5h;升温至温度为-10~0℃时,进行冻干1.8~2.2h;升温至温度为0~10℃,进行冻干1.5~2.0h;升温至温度为10~35℃,进行冻干0.5~1.5h;升温至温度为35~45℃,进行冻干3.0h以上;冻干所用总时间小于24h。
(4)将冻干后的药物在-30~-60℃的温度条件下和压力为25~50Pa的真空条件下除去水分,压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例12
(1)向配制罐中加入常温至60℃的注射用水3200ml,加入葡甲胺8g、聚乙二醇0.08g、碳酸钠4.4g、低聚右旋糖苷100g、甘露醇100g,搅拌溶解,再加入兰索拉唑28g,搅拌至全部溶解。
(2)用1mol/L氢氧化钠水溶液60ml调节溶液pH值为9.5-10.5。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质,补加注射用水至4000ml,室温搅拌30分钟,过滤脱炭,再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤,在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中,降温至-45℃,在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中,采用如下程序升温进行冷冻处理:设置温度为-45~-35℃,进行预冻2小时;设置温度为-35~-20℃,进行冻干5.2~6.3h;升温至温度为-20~-10℃,进行冻干3.5~4.5h;升温至温度为-10~0℃时,进行冻干1.8~2.2h;升温至温度为0~10℃,进行冻干1.5~2.0h;升温至温度为10~35℃,进行冻干0.5~1.5h;升温至温度为35~45℃,进行冻干3.0h以上;冻干所用总时间小于24h。
(4)将冻干后的药物在-30~-60℃的温度条件下和压力为25~50Pa的真空条件下除去水分,压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例13
(1)向配制罐中加入常温至60℃的注射用水3200ml,加入葡甲胺8g、聚乙二醇0.3g、碳酸钠5.2g、低聚右旋糖苷230g,搅拌溶解,再加入兰索拉唑30g,搅拌至全部溶解。
(2)用1mol/L氢氧化钠水溶液87.5ml调节溶液pH值为9.5-10.5。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质,补加注射用水至4000ml,室温搅拌30分钟,过滤脱炭,再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤,在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中,降温至-45℃,在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中,采用如下程序升温进行冷冻处理:设置温度为-45~-35℃,进行预冻2小时;设置温度为-35~-20℃,进行冻干5.2~6.3h;升温至温度为-20~-10℃,进行冻干3.5~4.5h;升温至温度为-10~0℃时,进行冻干1.8~2.2h;升温至温度为0~10℃,进行冻干1.5~2.0h;升温至温度为10~35℃,进行冻干0.5~1.5h;升温至温度为35~45℃,进行冻干3.0h以上;冻干所用总时间小于24h。
(4)将冻干后的药物在-30~-60℃的温度条件下和压力为25~50Pa的真空条件下除去水分,压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例14
(1)向配制罐中加入常温至60℃的注射用水3200ml,加入葡甲胺8g、聚乙二醇0.09g、碳酸钠4.8g、低聚右旋糖苷210g,搅拌溶解,再加入兰索拉唑28g,搅拌至全部溶解。
(2)用1mol/L氢氧化钠水溶液60ml调节溶液pH值为9.5-10.5。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质,补加注射用水至4000ml,室温搅拌30分钟,过滤脱炭,再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤,在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中,降温至-45℃,在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中,采用如下程序升温进行冷冻处理:设置温度为-45~-35℃,进行预冻2小时;设置温度为-35~-20℃,进行冻干5.2~6.3h;升温至温度为-20~-10℃,进行冻干3.5~4.5h;升温至温度为-10~0℃时,进行冻干1.8~2.2h;升温至温度为0~10℃,进行冻干1.5~2.0h;升温至温度为10~35℃,进行冻干0.5~1.5h;升温至温度为35~45℃,进行冻干3.0h以上;冻干所用总时间小于24h。
(4)将冻干后的药物在-30~-60℃的温度条件下和压力为25~50Pa的真空条件下除去水分,压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例15
(1)向配制罐中加入常温至60℃的注射用水3200ml,加入葡甲胺8g、聚乙二醇0.3g、碳酸钠5.2g、甘露醇230g,搅拌溶解,再加入兰索拉唑32g,搅拌至全部溶解。
(2)用1mol/L氢氧化钠水溶液100ml调节溶液pH值为11.4-12.0。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质,补加注射用水至4000ml,室温搅拌30分钟,过滤脱炭,再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤,在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中,降温至-45℃,在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中,采用如下程序升温进行冷冻处理:设置温度为-45~-35℃,进行预冻2小时;升温至温度为-35~-20℃,进行冻干5.0~6.5h;升温至温度为-20~-10℃,进行冻干3.0~5.0h;升温至温度为-10~0℃,进行冻干1.5~2.5h;升温至温度为0~10℃,进行冻干1.0~2.0h;升温至温度为10~35℃,进行冻干0.5~1.5h;升温至温度为35~45℃,进行冻干2.0h以上;冻干所用总时间小于30h。
(4)将冻干后的药物在-30~-60℃的温度条件下和压力为25~50Pa的真空条件下除去水分,压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例16
(1)向配制罐中加入常温至60℃的注射用水3200ml,加入葡甲胺8g、硫脲0.8g、乙二胺4.0g、山梨醇200g,搅拌溶解,再加入兰索拉唑28g,搅拌至全部溶解。
(2)用1mol/L氢氧化钠水溶液70ml调节溶液pH值为11.4-12.2。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质,补加注射用水至4000ml,室温搅拌30分钟,过滤脱炭,再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤,在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中,降温至-45℃,在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中,采用如下程序升温进行冷冻处理:设置温度为-45~-35℃,进行预冻2小时;设置温度为-35~-20℃,进行冻干5.2~6.3h;升温至温度为-20~-10℃,进行冻干3.5~4.5h;升温至温度为-10~0℃时,进行冻干1.8~2.2h;升温至温度为0~10℃,进行冻干1.5~2.0h;升温至温度为10~35℃,进行冻干0.5~1.5h;升温至温度为35~45℃,进行冻干3.0h以上;冻干所用总时间小于24h。
(4)将冻干后的药物在-30~-60℃的温度条件下和压力为25~50Pa的真空条件下除去水分,压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例17
(1)向配制罐中加入常温至60℃的注射用水3200ml,加入葡甲胺8g、硫脲1.0g、乙二胺4.5g、山梨醇120g、甘露醇110g,搅拌溶解,再加入兰索拉唑32g,搅拌至全部溶解。
(2)用1mol/L氢氧化钠水溶液100ml调节溶液pH值为11.4-12.2。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质,补加注射用水至4000ml,室温搅拌30分钟,过滤脱炭,再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤,在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中,降温至-45℃,在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中,采用如下程序升温进行冷冻处理:设置温度为-45~-35℃,进行预冻2小时;升温至温度为-35~-20℃,进行冻干5.0~6.5h;升温至温度为-20~-10℃,进行冻干3.0~5.0h;升温至温度为-10~0℃,进行冻干1.5~2.5h;升温至温度为0~10℃,进行冻干1.0~2.0h;升温至温度为10~35℃,进行冻干0.5~1.5h;升温至温度为35~45℃,进行冻干2.0h以上;冻干所用总时间小于30h。
(4)将冻干后的药物在-30~-60℃的温度条件下和压力为25~50Pa的真空条件下除去水分,压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例18
(1)向配制罐中加入常温至60℃的注射用水3200ml,加入葡甲胺10g、氢氧化钠3.0g、山梨醇200g,搅拌溶解,再加入兰索拉唑28g,搅拌至全部溶解。
(2)用1mol/L氢氧化钠水溶液80ml调节溶液pH值为11.4-12.2。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质,补加注射用水至4000ml,室温搅拌30分钟,过滤脱炭,再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤,在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中,降温至-45℃,在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中,采用如下程序升温进行冷冻处理:设置温度为-45~-35℃,进行预冻2小时;设置温度为-35~-20℃,进行冻干5.2~6.3h;升温至温度为-20~-10℃,进行冻干3.5~4.5h;升温至温度为-10~0℃时,进行冻干1.8~2.2h;升温至温度为0~10℃,进行冻干1.5~2.0h;升温至温度为10~35℃,进行冻干0.5~1.5h;升温至温度为35~45℃,进行冻干3.0h以上;冻干所用总时间小于24h。
(4)将冻干后的药物在-30~-60℃的温度条件下和压力为25~50Pa的真空条件下除去水分,压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例19
(1)向配制罐中加入常温至60℃的注射用水3200ml,加入葡甲胺10g、氢氧化钠3.5g、甘露醇230g,搅拌溶解,再加入兰索拉唑32g,搅拌至全部溶解。
(2)用1mol/L氢氧化钠水溶液70ml调节溶液pH值为11.4-12.0。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质,补加注射用水至4000ml,室温搅拌30分钟,过滤脱炭,再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤,在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中,降温至-45℃,在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中,采用如下程序升温进行冷冻处理:设置温度为-45~-35℃,进行预冻2小时;设置温度为-35~-20℃,进行冻干5.2~6.3h;升温至温度为-20~-10℃,进行冻干3.5~4.5h;升温至温度为-10~0℃时,进行冻干1.8~2.2h;升温至温度为0~10℃,进行冻干1.5~2.0h;升温至温度为10~35℃,进行冻干0.5~1.5h;升温至温度为35~45℃,进行冻干3.0h以上;冻干所用总时间小于24h。
(4)将冻干后的药物在-30~-60℃的温度条件下和压力为25~50Pa的真空条件下除去水分,压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例20
(1)向配制罐中加入常温至60℃的注射用水3200ml,加入葡甲胺10g、氢氧化钠2g、甘露醇200g,搅拌溶解,再加入兰索拉唑28g,搅拌至全部溶解。
(2)用1mol/L氢氧化钠水溶液30ml调节溶液pH值为11.4-12.2。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质,补加注射用水至4000ml,室温搅拌30分钟,过滤脱炭,再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤,在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中,降温至-45℃,在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中,采用如下程序升温进行冷冻处理:设置温度为-45~-35℃,进行预冻2小时;升温至温度为-35~-20℃,进行冻干5.0~6.5h;升温至温度为-20~-10℃,进行冻干3.0~5.0h;升温至温度为-10~0℃,进行冻干1.5~2.5h;升温至温度为0~10℃,进行冻干1.0~2.0h;升温至温度为10~35℃,进行冻干0.5~1.5h;升温至温度为35~45℃,进行冻干2.0h以上;冻干所用总时间小于30h。
(4)将冻干后的药物在-30~-60℃的温度条件下和压力为25~50Pa的真空条件下除去水分,压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实验例
对本申请实施例1-20的样品进行稳定性试验,考察条件高温(60℃)。在上述条件下放置10天,取样后按照稳定性考察项目测试(用5ml注射用水复溶),结果见表1。
表1影响因素试验试验结果
由本实验得出结论:本发明的组分配方和生产工艺生产出的兰索拉唑冻干粉针制剂样品外观性状稳定良好,有关物质极低,药品含量稳定。
对比例
为了更好地说明本发明所述的兰索拉唑冻干粉针制剂的稳定性,选取背景技术中所述的中国专利CN101804035A中实施例1和2制备的样品作为对比样品1和2,在与前述实验例相同的条件下进行稳定性试验,所得结果见表2所示。
表2对比样品稳定性试验结果
依据表1和表2可得出如下对比结果:
表3本发明样品和对比样品试验结果比较
依据表3可知,本发明制备得到的冻干粉针制剂相对于对比样品而言,具有如下优点:外观性状良好且保持稳定,复溶后溶液PH值稳定,不溶性微粒数量少且变化小,有关物质含量低且保持稳定。由此得出结论:本发明制备得到的冻干粉针制剂稳定性明显优于对比样品。
显然,上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明技术方案所作的举例,而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。