CN103386133A - 一种质子泵抑制剂的口腔速溶制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于制药领域，提供了一种质子泵抑制剂以及其制备方法；具体内容涉及1胺类化合物碱化剂的水体系在制备埃索美拉唑游离碱的稳定剂中应用；另外，本发明提供了一种稳定的埃索美拉唑游离碱水体系，由胺类化合物碱化剂、埃索美拉唑游离碱和水介质组成，在上述水体系基础上，制备了埃索美拉唑的口腔速溶制剂；该制剂质量稳定，口感好，吸收快，起效快，服用方便，可提高患者的依从性，特别适合患者在发病时又缺水的时候使用；本制剂有效的减少了埃索美拉唑遇酸降解的问题，可减少对消化道的刺激，并增加了埃索美拉唑制剂的稳定性和临床用药的安全性。

Description

一种质子泵抑制剂的口腔速溶制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，特别涉及埃索美拉唑的制剂及其制备方法。

背景技术

质子泵抑制剂（proton pump inhibitor PPI）是治疗消化性溃疡的首选药物，其作用机制是：在酸性条件下质子化，转变为具有抑制H⁺/K⁺-ATP酶活性的化合物次磺酰胺，迅速与H⁺/K⁺-ATP酶上半胱氨酸的巯基结合形成二巯键，从而使酶失活，特异性的抑制胃壁细胞H⁺/K⁺-ATP酶活性从而抑制胃酸分泌。埃索美拉唑（esomeprazole，(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-3H-苯并咪唑）是质子泵抑制剂中第一个光学异构体，作为一种比较新的质子泵抑制剂，近年来广泛应用于临床，且大量研究和临床试验表明，其在治疗消化性溃疡等诸多酸相关疾病方面取得了肯定而满意的疗效，得到医生和患者的一致认可。其结构式如下：

但就贮存稳定性和物理性质而言，埃索美拉唑并不理想。具体来说，埃索美拉唑熔点约为45℃，为白色或类白色粉末；无臭，味微苦，遇光易变色；有引湿性；在氯仿、甲醇、乙醇中极易溶；在***及稀碱溶液中溶解；在水中不溶，加之，埃索美拉唑在酸性条件下的稳定性比在碱性或者中性条件下更差，在pH小于3的水溶液环境中降解的半衰期不超过10分钟，这使得利用传统的制备技术很难得到合格的埃索美拉唑制剂产品。不仅如此，还由于其较差的稳定性，使得普通制剂产品在25℃/60％RH的条件下存储两个月，即出现总杂质含量超过1％，外观也发生明显的变化的不合格现象。这也是为何目前应用于临床的埃索美拉唑有效成分几乎都是以钠盐或镁盐的形式存在的原因之一，即使这样，钠盐和镁盐的稳定性也欠佳。因此，埃索美拉唑制剂的稳定性已成为亟待解决的问题。其中，以埃索美拉唑游离碱制备合格稳定的唑制剂产品，是该领域中的热门研究问题。

如韩国西梯茜生命工学股份有限公司在申请号为200880108483.X的中国发明专利申请中，为解决埃索美拉唑游离碱的稳定性，公开了一种固态分散体（亲水性聚合物），该固态分散体含有：埃索美拉唑游离碱、碱性物质和选自由聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物以及它们的混合物组成的组中的亲水性聚合物。该申请中说明书“0012段”对碱性物质进行了定义，碱性物质包括了无机碱和有机碱性（如胺类化合物碱化剂），但是，此申请指出：无机碱中的氧化镁或者氢氧化镁在保证埃索美拉唑游离碱稳定性上表现更佳；本发明针对“无机碱中的氧化镁或者氢氧化镁比其它碱性物质（胺类化合物碱化剂）稳定性更好”这个技术偏见进行了研究。另外，众所周知，胃病患者特别是胃溃疡患者是须慎用含有镁离子或其它金属离子的药品；为了药物的稳定性而引入其它成分，有些顾此失彼。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供胺类化合物碱化剂的新应用，该营养物质作为埃索美拉唑游离碱的辅料，可以保证埃索美拉唑游离碱性质稳定；另外，本发明提供一种埃索美拉唑游离碱水体系，其性质稳定，适合作为口服制剂、注射剂等制剂的中间产品。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

胺类化合物碱化剂的水体系在制备埃索美拉唑游离碱的稳定剂中应用，所述胺类化合物碱化剂包括赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、组氨酸和葡甲胺中的一种或多种。根据申请号为200880108483.X的现有技术指出：“碱性物质”和亲水性聚合物（聚乙烯吡咯烷酮，或依稀吡咯烷酮-醋酸乙烯共聚物）可共同作为埃索美拉唑游离碱稳定剂；本发明省略现有技术中的其中之一因素（上述亲水性聚合物），仅单独的胺类化合物碱化剂的水体系，也可以作为埃索美拉唑游离碱的稳定剂，且效果更佳；或者，本技术方案可以理解为：胺类化合物碱化剂的水体系在作为埃索美拉唑游离碱为药用成份的注射液辅料中的应用，所述辅料可以理解为稳定剂；这样的技术方案，为埃索美拉唑游离碱作为原料直接生产制剂，特别是注射剂提供了新的思路；而现有技术中，稳定性问题是很难解决的，导致目前还没有埃索美拉唑的注射液，仅存在埃索美拉唑盐制剂，在使用前加入氯化钠溶液配制。实施例1中，对含有胺类化合物碱化剂溶液的埃索美拉唑游离碱体系的稳定性进行了全面的说明。

一种稳定的埃索美拉唑游离碱水体系，由胺类化合物碱化剂、埃索美拉唑游离碱和水介质组成，所述胺类化合物碱化剂包括赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、组氨酸和葡甲胺中的一种或多种，所述胺类化合物碱化剂和埃索美拉唑游离碱的质量比为2～10:1。通过质量比的优选实验证实：在本技术方案中限定的配比下，其稳定性最佳。上述结论也可以通过实施例1的数据得到，具体有几种配比方案如实施例二至十二所示，值得一提。

本发明的目的之二在于提供一种组合物，该组合物为制备以埃索美拉唑游离碱为药效成份的且避免在胃内吸收的制剂各组分，其稳定性佳。另外，还提供了该组合物配比下的口腔黏膜吸收制剂，其口感佳，生物利用度高。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

以埃索美拉唑游离碱为药效成份的组合物，由胺类化合物碱化剂、埃索美拉唑游离碱和支持剂组成，所述胺类化合物碱化剂包括赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、组氨酸和葡甲胺中的一种或几种。所述支持剂，可以理解为口服制剂的各种辅料，如崩解剂、填充剂、矫味剂、润滑剂和黏合剂中的任一种或多种；也可以理解为注射剂中的其它辅料，其中注射剂包括粉末型和注射液。

作为优选的上述组合物，所述胺类化合物碱化剂和埃索美拉唑游离碱的质量比为2～10:1。

作为在上述组合物的基础上的进一步发明，制备了口服制剂，其不在胃部被吸收，分为肠溶制剂或口腔黏膜吸收制剂；所述支持剂为甘露醇、乳糖、氯化钠和果糖的一种或几种，所述支持剂与所述埃索美拉唑游离碱的质量比为1～10:1。

如果是口腔黏膜吸收的制剂，还必须考虑其口感问题，以提高患者的使用愉悦度，这时，需要增加矫味剂，所述矫味剂选自安赛蜜、阿斯巴甜、糖精钠、甘草甜素、三氯蔗糖和香精中的一种或几种。所述以埃索美拉唑游离碱为药效成份的组合物与所述矫味剂的质量比为40～210:1～5。针对口腔黏膜吸收制剂，实施例中特别呈现了优秀的感官评定数据。

本发明的目的之三在于提供口腔黏膜吸收制剂的制备方法，其制备的产品性质稳定，可实现规模化生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

所述的口腔速溶制剂的制备方法，具体包括以下步骤：

1）混料

将配方量所述胺类化合物碱化剂制备成水溶液，并加入所述埃索美拉唑游离碱和所述支持剂至充分溶解于水介质中，得溶液；

2）升华干燥

将步骤1）所得溶液用升华干燥处理，控制水分在质量百分数为5%之内，得口腔速溶制剂。

进一步，所述的制备方法的步骤1）中，将所述胺类化合物碱化剂溶解于水介质中，再依次加入所述支持剂和矫味剂。

进一步，所述的制备方法的步骤2）中，在升华干燥处理前，包括预冻处理，具体为：将所述溶液放置在温度为-20℃～-50℃，放置时间控制为1-8小时。

更进一步，所述的制备方法的步骤2）中，所述升华干燥处理为连续升温过程，其初始温度为-20～-50℃，以1-10℃/h的升温速率，升温至10～40℃，控制干燥时间为8～40小时，真空度为0.01～0.5mbar。

或者，在步骤2）中，所述升华干燥处理为阶段性升温过程，其初始温度为-20℃～5℃，保持10～40小时，设定温度至10～40℃，保持5～20小时，真空度为0.01～0.5mbar。

本发明的有益效果在于：1）本发明提供的埃索美拉唑水体系，显著提高了药效成份的稳定性，为制备注射液提供了可能性。2）本发明所提供的埃索美拉唑固体制剂稳定性高，能有效防止有关物质的生成，质量安全可靠，增加临床使用的安全性和质量的可控性。3）本发明所提供的埃索美拉唑固体制剂辅料少且安全、生产的成本低、口感好。4）口腔黏膜吸收制剂能够在1～5秒内快速释放保证了有效成分在口腔的快速溶解和吸收、生物利用度高、起效快，能有效避免埃索美拉唑在胃肠道遇酸降解的问题，还可减少对消化道的刺激。

具体实施方式

下面结合实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而非限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法及未说明配方的试剂均为按照常规条件，如中国药典2010版本和药物制剂教科书中所述的条件或制造商建议的条件进行或配置，未注明来源的产品均可通过市场途径获得。

实施例一胺类化合物碱化剂的水体系在制备埃索美拉唑游离碱的稳定剂中应用

考察胺类化合物碱化剂在注射液工艺，及冻干工艺的制备方法中对埃索美拉唑溶解性的影响。按照如下表20-001～055的各批号处方称取处方量的胺类化合物碱化剂，分别溶解于纯化水中，再分别加入相应处方量的埃索美拉唑，搅拌至全部溶解。结合生产实际情况，室温下放置8小时，观察，并记录结果，如下表1～7。

表1葡甲胺的影响

表2精氨酸的影响

表3赖氨酸的影响

表4鸟氨酸的影响

表5组氨酸的影响

表6混合胺类化合物碱化剂的影响

表7无机碱的影响

结果显示：选用的其他碱化剂相比无机碱，其效果更好。当选用的胺类化合物碱化剂和埃索美拉唑的用量比例在2～50:1范围内，可以得到溶解性较好的溶液，其中胺类化合物碱化剂可以是上述的1种或多种组合，胺类化合物碱化剂可提高埃索美拉唑在溶液中的稳定性。

分别在表1-表7中的20-001～055的各批号的水溶液加入甲醇溶液，以埃索美拉唑的重量计每20mg加入10mL的甲醇，并充分混合；然后加入20mL的pH为11.0磷酸盐缓冲溶液，加入去离子水定容至100mL,在下述条件下用高效液相色谱测定有关物质。

检测器：紫外分光光度计，302nm,色谱柱：Cosmosil5C18,4.6X150mm。

流动相为：A:乙腈和ph为7.5的缓冲溶液和水按1:1:8的体积比例混合；

B：乙腈和ph为7.5的缓冲溶液和水按80:1:20的体积比例混合；注射体积20μL，流速1.0/min。

表1～表7中的20-001～055的各批号的水溶液中，澄清的液体有关物质检测合格；有析出固体的液体，其有关物质未过关。

采用胺类化合物碱化剂作为稳定剂，同其它含有金属离子的碱化剂作为稳定性相比，为制备注射液提供了可能。

实施例二

埃索美拉唑	20mg	20g
			赖氨酸	100mg	100g
氯化钠	50mg	50g
			苹果香精	2mg	2g
甘草甜素	8mg	8g

纯化水	2ml	2000ml
				1制剂单位	1000制剂单位

分别称取处方量的赖氨酸溶解于纯化水中，再加入埃索美拉唑搅拌到全部溶解。再加入氯化钠和甘草甜素搅拌溶解，过滤后加入苹果香精，定容，脱气，分装入模具或专用瓶中，放入冻干箱中。设置预冻温度-40℃，保持3小时，以2℃/h的升温速率升温至20℃（干燥时间30小时），真空度为0.05～0.1mbar。控制水分为1～3%密封出箱。

实施例三

埃索美拉唑	20mg	20g
			鸟氨酸	120mg	120g
甘露醇	75mg	75g
			阿斯巴甜	8mg	8g
苹果香精	2mg	2g
			纯化水	2ml	2000ml
	1制剂单位	1000制剂单位

分别称取处方量的鸟氨酸溶解于纯化水中，加入埃索美拉唑搅拌溶解到全部溶解。再加入甘露醇、阿斯巴甜溶解于纯化水中，过滤后加入苹果香精，定容。脱气，分装入模具或专用瓶中，放入冻干箱中。设置预冻温度-40℃，保持5小时，以5℃/h的升温速率升温至20℃（干燥时间12小时）（真空度0.02～0.06mbar）。控制水分为1-3%密封出箱。

实施例四

埃索美拉唑	20mg	20g
			精氨酸	150mg	150g
甘露醇	50mg	50g
			三氯蔗糖	8mg	8g
苹果香精	2mg	2g
			纯化水	2ml	2000ml
	1制剂单位	1000制剂单位

分别称取处方量的精氨酸溶解于纯化水中，加入埃索美拉唑搅拌溶解到全部溶解。再加入甘露醇、三氯蔗糖溶解于纯化水中，过滤后加入苹果香精，定容。脱气，分装入模具或专用瓶中，放入冻干箱中。设置预冻温度-35℃，保持4小时，按照3℃/h的升温速率升温到40℃（干燥时间25小时），真空度为0.05-0.18mbar。控制水分为1-3%密封出箱。

实施例五

埃索美拉唑	20mg	20g
			葡甲胺	200mg	200g
乳糖	10mg	10g
			安赛蜜	10mg	10g
草莓香精	2mg	2g
			纯化水	2ml	2000ml
	1制剂单位	1000制剂单位

分别称取处方量的葡甲胺溶解于纯化水中，加入埃索美拉唑搅拌溶解到全部溶解。再加入乳糖、安赛蜜溶解于纯化水中，过滤后加入草莓香精，定容。脱气，分装入模具或专用瓶中，放入冻干箱中。设置预冻温度-35℃，保持8小时，设置初始温度为-10℃（真空度为0.1～0.15mbar），保持10小时。设置温度为25℃（真空度0.06～0.1mbar），保持8小时。控制水分为3～5%密封出箱。

实施例六

埃索美拉唑	40mg	40g
			葡甲胺	180mg	180g
果糖	50mg	50g
			三氯蔗糖	16mg	16g
草莓香精	2mg	2g
			纯化水	2ml	2000ml
	1制剂单位	1000制剂单位

分别称取处方量的葡甲胺溶解于纯化水中，加入埃索美拉唑搅拌到全部溶解。再加入果糖和三氯蔗糖溶解于纯化水中，过滤后加草莓香精，定容。脱气，分装入模具或专用瓶中，放入冻干箱中。设置预冻温度-40℃，保持3小时，设置初始温度为-15℃（真空度为0.1～0.15mbar），保持15小时。再设置温度为30℃（真空度0.06～0.1mbar），保持10小时。控制水分为1-3%密封出箱。

实施例七

埃索美拉唑	40mg	40g
			精氨酸	200mg	200g
乳糖	75mg	75g
			安赛蜜	16mg	16g
纯化水	2ml	2000ml
				1制剂单位	1000制剂单位

分别称取处方量的精氨酸溶解于纯化水中，加入埃索美拉唑搅拌到全部溶解。再加入乳糖和安赛蜜溶解于纯化水中，再过滤，定容。脱气，分装入模具或专用瓶中，放入冻干箱中。设置预冻温度-40℃，保持1小时，按照4℃/h的升温速率升温度至20℃（干燥时间15小时），真空度为0.05～0.1mbar。控制水分为1-3%密封出箱。

实施例八

埃索美拉唑	40mg	40g
			赖氨酸	200mg	200g
精氨酸	200mg	200g
			甘露醇	20mg	20g
阿斯巴甜	20mg	20g
			纯化水	2ml	2000ml
	1制剂单位	1000制剂单位

分别称取处方量的精氨酸和赖氨酸溶解于纯化水中，加入埃索美拉唑搅拌到全部溶解。再加入甘露醇和阿斯巴甜溶解于纯化水中，再过滤，定容。脱气，分装入模具或专用瓶中，放入冻干箱中。设置预冻温度-45℃，保持4小时，按照6℃/h的升温速率升温至30℃（干燥时间18.75小时），真空度为0.05～0.2mbar。控制水分为1-3%密封出箱。

实施例九

埃索美拉唑	40mg	40g
			鸟氨酸	200mg	200g
葡甲胺	100mg	100g
			氯化钠	100mg	100g
安赛蜜	18mg	18g
			草莓香精	2mg	2g

纯化水	2ml	2000ml
				1制剂单位	1000制剂单位

分别称取处方量的鸟氨酸和葡甲胺溶解于纯化水中，加入埃索美拉唑搅拌到全部溶解。再加入氯化钠和安赛蜜溶解于纯化水中，再过滤加入草莓香精，定容。脱气，分装入模具或专用瓶中，放入冻干箱中。设置预冻温度-40℃，保持6小时，设置初始温度为-5℃（真空度为0.1～0.2mbar），保持12小时。再设置温度为30℃（真空度0.06～0.1mbar），保持6小时。控制水分为1～3%密封出箱。

实施例十

埃索美拉唑	40mg	40g
			组氨酸	50mg	50g
葡甲胺	150mg	150g
			果糖	100mg	100g
甘草甜素	20mg	20g
			苹果香精	2mg	2g
纯化水	2ml	2000ml
				1制剂单位	1000制剂单位

分别称取处方量的组氨酸和葡甲胺溶解于纯化水中，加入埃索美拉唑搅拌到全部溶解。再加入果糖和甘草甜素溶解于纯化水中，再过滤加入苹果香精，定容。脱气，分装入模具或专用瓶中，放入冻干箱中。设置预冻温度-40℃，保持3小时，设置初始温度为0℃（真空度为0.15～0.2mbar），保持15小时。再设置温度为25℃（真空度0.1～0.15mbar），保持6小时。控制水分为1-3%密封出箱。

实施例十一

埃索美拉唑	40mg	40g
			组氨酸	300mg	300g
乳糖	50mg	50g
			三氯蔗糖	20mg	20g
苹果香精	2mg	2g
			纯化水	2ml	2000ml

1制剂单位

1000制剂单位

分别称取处方量的组氨酸溶解于纯化水中，加入埃索美拉唑搅拌到全部溶解。再加入乳糖和三氯蔗糖溶解于纯化水中，再过滤加入苹果香精，定容。脱气，分装入模具或专用瓶中，放入冻干箱中。设置预冻温度-40℃，保持3小时，按照3℃/h的升温速率升温至35℃（干燥时间25小时），真空度为0.05～0.25mbar。控制水分为1-3%密封出箱。

对比实施例一采用压制方法制的口腔崩解制剂

埃索美拉唑	20mg	20g
			葡甲胺	180mg	180g
果糖	50mg	50g
			交联羧甲基纤维素钠	35mg	35g
三氯蔗糖	10mg	10g
			草莓香精	2mg	2g
硬脂酸镁	2mg	2g
				1制剂单位	1000制剂单位

分别称取处方量的埃索美拉唑、葡甲胺、三氯蔗糖、果糖、交联羧甲基纤维素钠、草莓香精和硬脂酸镁混合均匀，压片（控制硬度3-5kg），密封防潮包装。

对比实施例二采用压制方法制的口腔崩解制剂

埃索美拉唑	40mg	40g
			组氨酸	300mg	300g
乳糖	50mg	50g
			交联羧甲基纤维素钠	35mg	35g
三氯蔗糖	20mg	20g
			苹果香精	2mg	2g
硬脂酸镁	2mg	2g
				1制剂单位	1000制剂单位

分别称取处方量的埃索美拉唑、组氨酸、阿斯巴甜、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、苹果香精和硬脂酸镁混合均匀，压片（控制硬度3-5kg），密封防潮包装。

为了更好地理解本发明并体现本发明的有益效果，下面用影响因素试验对现有的上市产品、埃索美拉唑原料和本发明实施例中速溶制剂进行对比。并通过崩解试验和口腔渗透吸收试验对压制的口腔速溶制剂和本发明实施例中速溶制剂进行对比，来说明本发明实施例中速溶制剂在口腔黏膜吸收方面的效果。

实施例十二

现有上市产品：NEXIUM耐信（埃索美拉唑镁肠溶片，有效成分：埃索美拉唑镁）。

样品：埃索美拉唑原料和本发明实施例二到十一所制备制剂（有效成分：埃索美拉唑）。

对现有上市品、埃索美拉唑原料和本发明实施例一到十的产品，按照《化学药物稳定性研究技术指导原则》中影响因素试验进行考察，结果显示如下。

一光照试验

将本发明的样品置于培养皿中，置于照度试验仪下，在5、10天取样测定。光照度：4000lx；距光源距离：50mm。试验结果见表7。

表7光照试验结果

二高温试验

将本发明实施例的样品置于培养皿中，分别放在40℃、60℃的恒温箱中，在5、10天取样测定。试验结果见表8、9。

表8高温试验结果（40℃）

表9高温加速试验结果（60℃）

结果显示：埃索美拉唑原料的稳定性有很显著的变化，而本发明实施例一到十所制得的口腔速溶制剂经影响因素考察10天后，无显著变化。试验证明本发明的口腔速溶制剂的质量稳定性比原料有了显著的提高

本发明实施例所得产品质量变化方面与现有技术的上市产品趋势一致，稳定性和现有技术产品的稳定性相当。

实施例十三崩解时间

对照品：对比实施例一、二制备的口腔速溶制剂

样品：实施例二到十一所制备的口腔速溶制剂

取上述对照品和样品，按照下述方法进行测定：分别取每个样品一个制剂单位，分别加入到装有2ml水的试管中，温度保持在37℃±1℃中，用秒表开始计时，直到药品完全崩解并且通过2号筛，如有必要可以加适量水快速冲洗筛网。按照此法每个样品检查6个制剂单位。检测结果如表10。

表10崩解试验结果

崩解时间测定的结果显示，本发明所制备的埃索美拉唑的口腔速溶制剂的崩解时间要远小于采用压制方法得到的埃索美拉唑口腔崩解制剂，证明了本发明所制备埃索美拉唑口腔速溶制剂较传统压制而得口腔速溶制剂，可以在口腔更佳快速的溶解，且效果更佳。

实施例十四口腔黏膜渗透试验

样品：实施例二到十一所制备的口腔速溶制剂

对照品：对比实施例一、二所制备的口腔速溶制剂

一试验方法

取对照品和样品，分别放在舌下口腔中含2min，在达到时间后吐出口腔的余物或液体并用水漱口腔3次，合并漱洗水，测定里面的药物含量，从而计算出所给用的药物在口腔里面的渗透吸收率。同时分别在0.1h、0.25h、0.5h、0.75h、1.0h、1.25h、1.5h、1.75h、2.0h、2.25h、2.5h、2.75h、3.0h、3.5h、4.0h、5.0h、6.0h、7.0h、8.0h、9.0h、10.0h、11.0h、12.0h取血测定血液中的埃索美拉唑药物浓度，并依据给药剂量计算出绝对生物利用度。

1试验人数：健康自愿受试者，6～8名。年龄18～35岁

2口感描述：健康自愿者称：对照品有颗粒感。本发明实施例二到十一制备的样品在口腔中迅速崩解溶化，无明显苦味，口腔感觉清凉，无颗粒感。

按照上面所描述的方法试验所得到的结果如表11。

表11渗透吸收率及生物利用度检测结果

自愿者的口腔黏膜渗透和绝对生物利用度结果显示，本发明实施例所制备的样品口腔黏膜渗透（约在40%～70%左右）明显高于对照品口腔黏膜渗透率（约6-7%）从而说明本发明所制备的埃索美拉唑口腔速溶制剂可以通过口腔黏膜快速吸收，起效迅速，能降低药物的首过效应，减少在胃肠道酸中的降解，使生物利用度大大提高。

以上试验结果证明，本发明所提供的埃索美拉唑口腔速溶制剂质量稳定、吸收快、起效快，且针对需要服用该产品的并有吞咽困难的患者具有很好的疗效和临床意义。

实施例十五支持剂的考察

按照表12各批号处方，分别称取处方量的胺类化合物碱化剂溶解于纯化水中，再加入相应处方量埃索美拉唑搅拌到全部溶解，然后加入对应的处方量的支持剂，搅拌溶解定容过滤，脱气，分装入模具或专用瓶中，放入冻干箱中。设置预冻温度-40℃，保持3小时，设置初始温度为-5℃（真空度为0.1～0.15mbar），保持10小时。最后设置温度为20℃（真空度0.06～0.1mbar），保持6小时。控制水分为5%以内，密封出箱。考察外观和溶解速度，结果见表12：

表12支持剂考察结果

结果显示：支持剂对产品成型具有较大影响，而以乳糖和氯化钠作为支持剂更有利于产品的复溶。

实施例十六升华干燥的影响

称取葡甲胺100g溶解于纯化水1.6L中，加入埃索美拉唑20g搅拌到全部溶解，然后加入乳糖100g，阿斯巴甜10g搅拌溶解，定容过滤，脱气，分装入模具或专用瓶中，放入冻干箱中。设置预冻温度为-40℃，预冻4小时，然后分别采用表13、14中的升华干燥方法，制备样品。观察样品外观成型并检测样品水分和溶解时间。

表13连续升温升华干燥

升华干燥方法	1	2	3	4
					初始温度℃	-20	-40	-50	-40
升温速率℃/h	0.5	5	10	15
					终点温度℃	20	30	40	30
干燥时间（小时）	80	14	9	4.7
					真空度mbar	0.05-0.2	0.05-0.2	0.02-0.4	0.05-0.2
外观成型	白色块状物，饱满	白色块状物，饱满	白色块状物	升温太快，塌陷
					水分	2.0%	2.6%	4.2%	8.2%
溶解时间	3秒	4秒	7秒	-

表14阶段性升温升华干燥

结果显示：连续升温或阶段性升温的升华干燥方法，对本发明产品的制备均可适用，但当采用连续升温的方式时，升温速率更慢，所得产品的溶解时间更快；而当采用阶段性升温方式时，初始温度较高或较低均不利于产品成型，故综合考虑干燥的温度和速度：

当升华干燥过程为连续升温过程，优选其初始冷冻温度为-20～-50℃，以0.5～10℃/h的升温速率，升温至10～40℃，控制干燥时间为8～80小时，真空度为0.01～0.5mbar。

当升华干燥过程为阶段性升温过程，优选其初始温度为-20℃～5℃，保持10～40小时，设定终点温度至10～40℃，保持5～20小时，真空度为0.01～0.5mbar。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (16)

1.胺类化合物碱化剂的水体系在制备埃索美拉唑游离碱的稳定剂中应用，所述胺类化合物碱化剂包括赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、组氨酸和葡甲胺中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述胺类化合物碱化剂的水体系在制备埃索美拉唑游离碱作为药效成份的注射液中的稳定剂中应用。

3.一种稳定的埃索美拉唑游离碱水体系，其特征在于：由胺类化合物碱化剂、埃索美拉唑游离碱和水介质组成，所述胺类化合物碱化剂包括赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、组氨酸和葡甲胺中的一种或多种，所述胺类化合物碱化剂和埃索美拉唑游离碱的质量比为2～10:1。

4.以埃索美拉唑游离碱为药效成份的组合物，其特征在于：由胺类化合物碱化剂、埃索美拉唑游离碱和支持剂组成，所述胺类化合物碱化剂包括赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、组氨酸和葡甲胺中的一种或几种。

5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于：所述胺类化合物碱化剂和埃索美拉唑游离碱的质量比为2～10:1。

6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于：所述支持剂为甘露醇、乳糖、氯化钠和果糖的一种或几种。

7.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于：所述支持剂与所述埃索美拉唑游离碱的质量比为1～10:1。

8.用于制备埃索美拉唑的口腔速溶制剂的组合物，其特征在于：由权利要求4至7任一项所述以埃索美拉唑游离碱为药效成份的组合物，和矫味剂组成。

9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于：所述以埃索美拉唑游离碱为药效成份的组合物与所述矫味剂的质量比为40～210:1～5。

10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于：所述矫味剂选自安赛蜜、阿斯巴甜、糖精钠、甘草甜素、三氯蔗糖和香精中的一种或几种。

11.由权利要求8～10任一项所述的组合物制备的口腔速溶制剂。

12.权利要求11所述的口腔速溶制剂的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

1）混料

将配方量所述胺类化合物碱化剂制备成水溶液，并加入所述埃索美拉唑游离碱和所述支持剂至充分溶解于水介质中，得溶液；

2）升华干燥

将步骤1）所得溶液进行升华干燥处理，控制水分在质量百分数为5%之内，得口腔速溶制剂。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于：在步骤1）中，将所述胺类化合物碱化剂溶解于水介质中，再依次加入所述支持剂和矫味剂。

14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于：在步骤2）中，在升华干燥处理前，包括预冻处理，具体为：将所述溶液放置在温度为-20℃～-50℃，放置时间控制为1～8小时。

15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于：在步骤2）中，所述升华干燥处理为连续升温过程，其初始温度为-20～-50℃，以1-10℃/h的升温速率，升温至10～40℃，控制干燥时间为8～40小时，真空度为0.01～0.5mbar。

16.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于：在步骤2）中，所述升华干燥处理为阶段性升温过程，其初始温度为-20℃～5℃，保持10～40小时，设定温度至10～40℃，保持5-20小时，真空度为0.01～0.5mbar。