CN103462888B - 一种取代的β-环糊精包合的长春西汀注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种取代的β-环糊精包合的长春西汀注射液及其制备方法，主要是由长春西汀、pH调节剂、取代的β-环糊精，优选磺基丁基醚β-环糊精构成；该注射液pH值范围接近中性，不添加稳定剂、抗氧剂和血管刺激调节剂。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉一种取代的β-环糊精包合的长春西汀注射液及其制备方法。
背景技术
长春西汀是一种吲哚类生物碱，主要用于改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状，该药物1978年首先由匈牙利GedeonRichter公司开发成功，目前在欧洲各国和日本上市并已作为常规药物使用，国内只有河南润弘一家生产长春西汀的小容量注射剂，其余均为冻干粉针，冻干粉针作为非最终灭菌产品在临床上使用存在一定的风险，因此开发一种近中性pH范围长春西汀注射液成为临床需要。
环糊精及其衍生物广泛应用于药物制剂中，对液体制剂的作用主要集中在：
1、通过与疏水分子形成包合复合物来增加药物的溶出度，提高生物利用度；
2、提高药物的稳定性。
美国已批准多个产品使用取代β-环糊精作为增溶剂制备注射液，如来那度胺注射液、阿立派唑注射液、伏立康唑注射液等，均采用取代β-环糊精主药的溶解性制备注射液，因此β-环糊精及其衍生物在现代药物制剂研究中具有十分重要的意义。
由于长春西汀难溶于水，易溶于酸性溶液，原研的长春西汀注射液pH值偏酸性，与生理pH范围差异大，从而导致原研上市品的有如下缺陷：
1、临床上为避免低pH导致的强血管刺激性，处方中加入1%苯甲醇作为血管刺激性调节剂，用量较大，有溶血的风险，且苯甲醇稳定性差，降解成苯甲醛对人体也产生一定的毒性；
2、长春西汀在酸性条件下化学稳定性差，碱性条件下稳定性良好，原研的酸性pH要求处方中加入维生素C和焦亚硫酸钠作为抗氧剂，维生素C的降解产物对人体会产生一定的毒性，所以抗氧剂的加入虽然提高了药品的稳定性，但降低了用药安全性；
3、上市品中加入山梨醇作为物理稳定剂，使得该注射液不适合糖尿病人使用。
鉴于现有的长春西汀注射液上市品存在的种种缺陷，通过实验发现，取代的β-环糊精在一定用量范围之内对长春西汀有明显的增溶作用，可制备一种中性或者接近中性pH范围的注射液，且该注射液具有良好的稳定性和安全性。
发明内容
长春西汀原料药的理化性质表明，其在水中不溶，在酸性条件下溶解性提高，中性至碱性其溶解性差，市售品pH低，具有刺激性，本发明要解决的问题是制备一种中性或接近中性pH范围的长春西汀注射液。
按照本发明，发现用取代的β-环糊精包合长春西汀，可以充分提高长春西汀在水中的溶解度，从而制备长春西汀的含水注射剂。
本发明所述的长春西汀注射液，主要由长春西汀、pH调节剂、取代的β-环糊精构成，在注射用水中加入适量的酸性pH调节剂，使溶解后加入原料药，搅拌溶解，再加入取代的β-环糊精，搅拌包合一定时间，再用碱性的pH调节剂回调pH值近中性，使主药能有良好的溶解行为。
上述的酸性pH调节剂为酒石酸、柠檬酸、盐酸、马来酸中的任何一种，优选酒石酸；
上述的碱性pH调节剂为：碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的任何一种，优选氢氧化钠；
上述的取代的β-环糊精是磺基丁基醚β-环糊精或羟丙基β-环糊精，优选磺基丁基醚β-环糊精；
上述的pH值范围为4.0～7.0，优选pH为5.5；
上述的取代的β-环糊精与长春西汀的重量比约为10:1至100:1，优选10:1至60:1，更优选20:1至30:1。
上述的包合时间，其特征在于：包合时间为0.5～4h，优选包合时间为1～2h。
本发明所述的长春西汀注射液处方为：
| 原辅料名称 | 投料量 |
| 长春西汀 | 5～10重量份 |
| 酸性pH调节剂 | 3～4重量份 |
| 取代的β-环糊精 | 100～300重量份 |
| 碱性pH调节剂 | 适量 |
| 注射用水加至 | 1000重量份 |
本发明所述的长春西汀注射液，通过以下方法制备：
取80%的注射用水，加入酸性pH调节剂、加入长春西汀，搅拌使原料完全溶解；慢慢加入取代的β-环糊精，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约1h；加入碱性pH调节剂，调节pH值至近中性；加注射用水至全量，搅拌均匀；加0.05%的活性炭搅拌吸附15min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱炭，封口，并在121℃高温热压灭菌15min。
本发明所述的长春西汀注射液的制备方法，其具体制备工艺为：
取80%的注射用水，加入酸性pH调节剂、加入长春西汀，搅拌使原料完全溶解；慢慢加入取代的β-环糊精，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约1h；加入碱性pH调节剂，调节pH值至4.0～6.5；加注射用水至全量，搅拌均匀。主药与各辅料的比例，按重量份比例为：长春西汀5～10重量份；磺基丁基醚β-环糊精100～300重量份，酸性pH调节剂3～4重量份，碱性pH调节剂适量，注射用水加至1000重量份。
本发明的有益效果：
本发明所述的长春西汀注射液pH值范围接近中性，药物的刺激性小，药品的稳定性好，无需添加稳定剂、抗氧剂和血管刺激调节剂。
1、高温试验：
取样品，放入高温60℃恒温箱中，分别在第5天、第10天取样，检测性状、pH值、可见异物、含量、有关物质，结果如下表：
| 时间 | 性状 | pH值 | 可见异物 | 含量（%） | 有关物质（%） |
| 0天 | 浅黄色澄清液体 | 5.53 | 合格 | 99.98 | 0.12 |
| 5天 | 浅黄色澄清液体 | 5.56 | 合格 | 99.95 | 0.15 |
| 10天 | 浅黄色澄清液体 | 5.54 | 合格 | 99.96 | 0.19 |
结果表明：在高温60℃条件下放置10天，样品的检测指标没有明显变化，样品的化学稳定性较好。
2、冻融试验：
取样品放入循环冻融试验箱中，在-－20℃保存48小时，升温到40℃保存48小时，进行循环冻融3次，检查样品的性状、pH值、可见异物，结果如下表：
| 时间 | 性状 | pH值 | 可见异物 |
| 0天 | 浅黄色澄清液体 | 5.59 | 合格 |
| 5天 | 浅黄色澄清液体 | 5.60 | 合格 |
| 10天 | 浅黄色澄清液体 | 5.58 | 合格 |
结果表明，冻融循环后，药品物理稳定性良好，没有析出结晶，可见异物检查结果符合规定。
3、局部刺激性试验
用本发明的制造方法制得的样品，在大白兔耳缘静脉处作血管刺激性试验，结果没有明显的刺激性，药品的安全性高。
以下通过实施例形式再对本发明的内容作进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
实施例一
处方：
| 原辅料名称 | 投料量 |
| 长春西汀 | 2.0g |
| 酒石酸 | 0.7g |
| 磺基丁基醚β-环糊精 | 20.0g |
| 1M的氢氧化钠 | 适量 |
| 注射用水加至 | 200ml |
制备工艺：
取80%的注射用水，加入处方量的酒石酸和长春西汀，搅拌使原料完全溶解；慢慢加入磺基丁基醚β-环糊精，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约2h；加入1M的氢氧化钠，调节pH值至约4.5；加注射用水至全量，搅拌均匀。检测药液的性状（无色澄清液体）、pH值（4.51）；药液加0.05%的活性炭搅拌吸附15min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱炭，封口，并在121℃高温热压灭菌15min。
实施例二
处方：
| 原辅料名称 | 投料量 |
| 长春西汀 | 4.0g |
| 柠檬酸 | 0.8g |
| 羟丙基β-环糊精 | 50.0g |
| 1M的氢氧化钠 | 适量 |
| 注射用水加至 | 200ml |
制备工艺：
取80%的注射用水，加入处方量的酒石酸和长春西汀，搅拌使原料完全溶解；慢慢加入磺基丁基醚β-环糊精，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约4h；加入1M的氢氧化钠，调节pH值至约4.8；加注射用水至全量，搅拌均匀。检测药液的性状（浅黄色澄清液体）、pH值（4.83）；药液加0.05%的活性炭搅拌吸附15min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱炭，封口，并在121℃高温热压灭菌15min。
实施例三
处方：
| 原辅料名称 | 投料量 |
| 长春西汀 | 2.0g |
| 柠檬酸 | 0.6g |
| 磺基丁基醚β-环糊精 | 40.0g |
| 1M的氢氧化钠 | 适量 |
| 注射用水加至 | 200ml |
制备工艺：
取80%的注射用水，加入处方量的柠檬酸和长春西汀，搅拌使原料完全溶解；慢慢加入磺基丁基醚β-环糊精，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约1h；加入1M的氢氧化钠，调节pH值至约5.5；加注射用水至全量，搅拌均匀。检测药液的性状（浅黄色澄清液体）、pH值（5.53）；药液加0.05%的活性炭搅拌吸附15min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱炭，封口，并在121℃高温热压灭菌15min。
实施例四
处方：
| 原辅料名称 | 投料量 |
| 长春西汀 | 2.0g |
| 酒石酸 | 0.7g |
| 磺基丁基醚β-环糊精 | 60.0g |
| 1M的氢氧化钠 | 适量 |
| 注射用水加至 | 200ml |
制备工艺：
取80%的注射用水，加入处方量的酒石酸和长春西汀，搅拌使原料完全溶解；慢慢加入磺基丁基醚β-环糊精，边加边搅拌直至完全溶解后，搅拌包合约3h；加入1M的氢氧化钠，调节pH值至约6.5；加注射用水至全量，搅拌均匀。检测药液的性状（浅黄色澄清液体）、pH值（6.48）；药液加0.05%的活性炭搅拌吸附15min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱炭，封口，并在121℃高温热压灭菌15min。
Claims (10)
1.一种取代的β-环糊精包合的长春西汀注射液，其特征在于：由长春西汀、取代的β-环糊精、pH调节剂组成，该注射液pH值范围4.0～7.0，其中所述的取代的β-环糊精是磺基丁基醚β-环糊精或羟丙基β-环糊精。
2.根据权利要求1所述的长春西汀注射液，其特征在于：所述的pH值为5.5。
3.权利要求1所述的长春西汀注射液的制备方法，其特征在于：取80%的注射用水，加入酸性pH调节剂，再加入长春西汀，搅拌使原料完全溶解；慢慢加入取代的β-环糊精，边加边搅拌，搅拌包合一定时间；加入碱性pH值调节剂，调节pH值至4.0～7.0；加注射用水至全量，搅拌均匀。
4.根据权利要求3所述的长春西汀注射液制备方法，其特征在于：所述的酸性pH调节剂为酒石酸、柠檬酸、盐酸、马来酸中的任何一种；所述的碱性pH调节剂为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的任何一种。
5.根据权利要求3所述的长春西汀注射液制备方法，其特征在于：所述的酸性pH调节剂为酒石酸。
6.根据权利要求3所述的长春西汀注射液制备方法，其特征在于：所述的碱性pH调节剂为氢氧化钠。
7.根据权利要求3所述的长春西汀注射液的制备方法，其特征在于：所述的包合时间为0.5～4h。
8.根据权利要求7所述的长春西汀注射液的制备方法，其特征在于：所述的包合时间为1～2h。
9.一种由长春西汀、磺基丁基醚β-环糊精、酒石酸、氢氧化钠和水组成的注射液，其特征在于：长春西汀的量为5～10重量份；磺基丁基醚β-环糊精的量为100～300重量份，酒石酸的量为3～4重量份，氢氧化钠适量，调节pH4.0～7.0；适量的水加至1000重量份。
10.根据权利要求9所述的注射液，其特征在于：该制剂被设计成用于静脉注射给药，但不产生不可接受的刺激。
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