CN103717594B - 包含二羟基取代基的trpv1拮抗剂及其用途 - Google Patents

包含二羟基取代基的trpv1拮抗剂及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103717594B
CN103717594B CN201280030744.7A CN201280030744A CN103717594B CN 103717594 B CN103717594 B CN 103717594B CN 201280030744 A CN201280030744 A CN 201280030744A CN 103717594 B CN103717594 B CN 103717594B
Authority
CN
China
Prior art keywords
och
another embodiment
pharmaceutically acceptable
ocf
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201280030744.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103717594A (zh
Inventor
莱基·塔费塞
安藤茂
黑濑规之
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Purdue Pharma LP
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Purdue Pharma LP
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46513798&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN103717594(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Shionogi and Co Ltd, Purdue Pharma LP filed Critical Shionogi and Co Ltd
Priority to CN201610029932.8A priority Critical patent/CN105693712A/zh
Publication of CN103717594A publication Critical patent/CN103717594A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103717594B publication Critical patent/CN103717594B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/255—Tartaric acid

Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R1、R4、R8、R9和m是如本文所定义的，包含有效量的式(I)之化合物或者其药学上可接受的衍生物的组合物，和用于治疗或者预防诸如疼痛、与骨关节炎相关的疼痛、骨关节炎、UI(尿失禁)、溃疡、IBD(炎性肠病)和IBS(肠易激综合征)的病症之方法，其包含将有效量的式(I)之化合物或者其药学上可接受的衍生物施用至有此需要的动物。

Description

包含二羟基取代基的TRPV1拮抗剂及其用途
技术领域
本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物，包含有效量的式(I)之化合物的组合物，和治疗或者预防诸如疼痛(例如与骨关节炎相关的疼痛)、骨关节炎、UI、溃疡、IBD和IBS的病症之方法，其包含将有效量的式(I)之化合物或者其药学上可接受的衍生物施用至有此需要的动物。
背景技术
疼痛是患者寻求医疗建议和治疗的最常见症状。疼痛可以是急性或慢性的。而急性疼痛通常是自限性的，慢性疼痛则可持续3个月或更长时间并导致患者个性、生活方式、功能性能力和整体生活质量方面的显著变化(K.M.Foley,Pain，in Cecil Textbook ofMedicine100-107，J.C.Bennett和F. Plum eds.，20th ed.1996)。
此外，可将慢性疼痛分为感受损伤性或神经病原性。感受损伤性疼痛包括由组织损伤诱导的疼痛和炎性疼痛，诸如与关节炎相关的疼痛。神经病原性疼痛是由对末梢或中枢神经***的损害所造成的且由异常的躯体感觉处理来维持。有许多涉及将辣椒辣素受体活性与疼痛处理相关的实质证据(Di Marzo等.，″Endovanilloid signaling in pain,″Current Opinion in Neurobiology12：372-379(2002))。
感受性疼痛在传统上已通过施用下列来控制：非阿片类止痛药、诸如如乙酰水杨酸、胆碱三水杨酸镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟辛诺(diflusinal)、和萘普生，或阿片类镇痛药，包括***、氢化***酮、***、左吗喃(levorphanol)、芬太尼、羟考酮，和羟***酮(oxymorphone)(与上述出处相同)。除了以上列出的治疗，可能难以治疗的神经性疼痛也已使用下列治疗，抗癫痫药(例如，加巴喷丁、卡马西平、丙戊酸、托拉曼特(topiramate)、苯妥英(phenytoin))、NMDA拮抗剂(例如，***(ketamine)，右美沙芬(dextromethorphan))、局部利多卡因(对于疱疹后神经痛)及三环类抗抑郁药(例如，氟西汀，舍曲林(sertraline)和阿米替林(amitriptyline))。
UI是不可控制的排尿，通常由膀胱逼尿肌不稳定性所造成。UI影响在卫生保健机构和一般的社区二者中所有年龄和身体健康水平的人。生理膀胱收缩大部分起因于乙酰胆碱诱发膀胱平滑肌的神经节后毒蕈碱受***置的刺激。用于UI的治疗包括施用具有膀胱松弛性质的药物，其帮助控制膀胱逼尿肌过度活性。
没有用于UI的现有市售药物治疗在所有类型的UI患者中达到完全成功，所进行的治疗中也没有治疗没有显著不利的副作用。
溃疡的治疗通常涉及降低或抑制攻击因子(aggressive factors)例如，抗酸药(诸如氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠和碳酸氢钙)可用于中和胃酸。然而，抗酸药可以导致碱中毒，导致恶心、头痛和乏力。抗酸药还可以干扰其它药物吸收进入血流中并造成腹泻。
H2拮抗剂(诸如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁)也被用于治疗溃疡。H2拮抗剂通过降低在胃和十二指肠中的组胺和其他H2激动剂诱发的胃酸和消化酶分泌促进溃疡愈合。然而，H2拮抗剂可造成男性的***增大和阳痿、心理变化(特别是老年人)、头痛、头晕、恶心、肌痛、腹泻、皮疹和发热。
H+，K+-ATPase抑制剂(诸如奥美拉唑和兰索拉唑)也被用于治疗溃疡。H+，K+-ATPase抑制剂抑制胃中用于分泌酸的酶的产生。与H+，K+-ATPase抑制剂相关的副作用包括恶心、腹泻、腹部绞痛、头痛、头晕、嗜睡、皮疹和转氨酶血浆活性的暂时升高。
炎性肠病(“IBD”)是其中肠道发炎的慢性病症，常会造成复发性腹部痉挛和腹泻。克罗恩病和溃疡性结肠炎是两种类型的IBD。
克罗恩病是肠壁的慢性炎症，其可以包括局限性肠炎、肉芽肿性回肠炎和回肠结肠炎。克罗恩病均等地发生在两性中，克罗恩病在东欧血统(ancestry)的犹太人中更常见。克罗恩病的大部分病例是在30岁以前开始且大多数是在14至24岁之间开始。该疾病经常影响肠壁的全厚度。通常该疾病影响小肠的最低部分(回肠)和大肠，但可发生在消化道的任何部分。
绞痛和腹泻(与克罗恩病相关的副作用)，可以通过抗胆碱能药物(地芬诺酯，洛哌丁胺，脱臭***酊或可待因)缓解。当克罗恩病造成肠阻塞或当脓肿或瘘管不愈合时，可能必须以手术移除肠的患病部分。然而，手术不会治愈该疾病并且炎症倾向于在重连接的肠处复发。在几乎一半病例中需要第二次手术。Berkow等人编著的″Crohn′s Disease,″MerckManual of Medical Information，528-530页(1997)。
溃疡性结肠炎是其中大肠发炎且溃疡的慢性疾病，导致血性腹泻、腹部痉挛和发烧的事件。溃疡性结肠炎通常是在15至30岁之间开始，但是，少数人群在50至70岁之间第一次发病。与克罗恩病不同，溃疡性结肠炎从不影响小肠且不影响肠的全厚度。该疾病通常始于直肠和乙状结肠，并最终部分地或完全地散布于整个大肠中。溃疡性结肠炎的病因是未知的。
溃疡性结肠炎的治疗是旨在控制炎症、减轻症状并且取代损失的流体和营养物施用抗胆碱能药物和低剂量的地芬诺酯或洛哌丁胺来治疗轻度腹泻。施用较高剂量的地芬诺酯或洛哌丁胺或除臭阿片或可待因来治疗更加严重的腹泻。
肠易激综合征(“IBS”)是整个胃肠道能动性的病症，引起腹痛、便秘和／或腹泻。肠易激综合征影响女性比男性多三倍。在IBS中，诸如压力、饮食、药物、激素、或刺激物的刺激可造成胃肠道异常收缩。在IBS的事件期间，胃肠道的收缩变得更强且更频繁，导致食物和粪便迅速经过小肠运送，常导致腹泻。痉挛起因于从大肠的强收缩和在大肠中增加的疼痛受体敏感性。
IBS的治疗常涉及IBS患者的饮食的改变。常建议IBS患者避免豆类、卷心菜、山梨醇和果糖。低脂肪，高纤维饮食也可以帮助一些IBS患者。规律的身体活动也可以帮助保持胃肠道适当地行使功能。减慢胃肠道功能的药物(诸如普鲁)通常对治疗IBS无效。
止泻药(诸如地芬诺酯和洛哌丁胺)对腹泻有帮助。Berkow等人编写的″IrritableBowel Syndrome,″Merck Manual of Medical Information，525-526页(1997)。
国际公开号WO98／31677描述了由环状胺衍生的一类芳族胺，其作为抗抑郁药是有用的。国际公开号WO01／027107描述了一类杂环化合物，其为钠／质子交换抑制剂。国际公开号WO99／37304描述了用于抑制Xa因子的经取代的氧杂氮杂杂环化合物。Anthony等的美国专利号6248756和国际公开号WO97／38665描述一类含哌啶的化合物，其抑制法呢基-蛋白质转移酶(Ftase)。国际公开号WO98／31669描述了由用作抗抑郁药的环状胺衍生的一类芳族胺。国际公开号WO97／28140描述了一类由1-(哌嗪-1-基)芳基(氧／氨基)羰基-4-芳基哌啶衍生的哌啶，其作为5-HT1Db受体拮抗剂是有用的。国际公开号WO97／38665描述了一类含哌啶的化合物，其作为法呢基-蛋白质转移酶抑制剂是有用的。
Moos等人的美国专利号4797419描述了一类尿素化合物，其刺激乙酰胆碱的释放并且对治疗老年认知功能减退的症状是有用的。Anthony等人的美国专利号5891889描述了一类经取代的哌啶化合物，其作为法尼基蛋白质转移酶抑制剂和癌基因蛋白质Ras的法呢基化抑制剂。Cook等人的美国专利号6150129描述了一类二氮杂环，其作为抗生素是有用的。Habich等人的美国专利号5529998描述了一类苯并噁唑基-和苯并噻唑基噁唑烷酮，其作为抗菌药是有用的。国际公开号WO01／57008描述了一类2-苯并噻唑基尿素衍生物，其作为丝氨酸／苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂是有用的。国际公开号WO02／08221描述了芳基哌嗪类化合物，其对治疗慢性和急性疼痛病症、瘙痒、尿失禁是有用的。国际公开号WO00／59510描述了氨基嘧啶，其作为山梨醇脱氢酶抑制剂是有用的。Kiyoshi等人的日本专利申请号11-199573描述了苯并噻唑衍生物，其为肠道神经***中的神经元5HT3受体激动剂并且对治疗消化性病症和胰腺功能不全是有用的。Rainer等人的德国专利申请号19934799描述了含具有2个键之(杂)芳族环或具有3个键之(杂)芳族环之化合物的手性近晶型液晶混合物。
Chu-Moyer等人的J.Med.Chem.45：511-528(2002)描述了经杂环取代的哌嗪并-嘧啶(piperazino-pyrimidines)，其作为山梨醇脱氢酶抑制剂是有用的。Khadse等人的Bull.Haff.Instt.1(3)：27-32(1975)描述了2-(N4-取代-N1-哌嗪基)吡啶(3，2-d)噻唑和5-硝基-2-(N4-取代-N1-哌嗪基)苯并噻唑，其作为驱虫剂是有用的。美国专利申请公开号US2004／0186111A1和国际申请公开号WO2004／058754A1描述了一类对治疗疼痛有用的化合物。美国专利申请公开号US2006／0199824A1和国际申请公开号WO2005／009987A1描述了一类对治疗疼痛有用的化合物。美国专利申请公开号US2006／0128717A1和国际申请公开号WO2005／009988A1描述了一类对治疗疼痛有用的化合物。美国专利申请公开号US2009／0170867A1，US2009／0170868A1和2009／0176796A1以及国际申请公开号WO2008／132600A2描述了一类对治疗疼痛有用的化合物。
然而，在本领域中对于治疗或预防疼痛(例如，与骨关节炎相关的疼痛)、骨关节炎、UI、溃疡、IBD和IBS的新药物仍有明确的需求。在本申请的部分2中的任何参考文献的引用不应被解释为承认这样的参考文献是本申请的现有技术。
发明概述
在本公开内容的第一方面，描述了显示出对TRPV1受体亲和性的新化合物。
在一些实施方案中，这样的新化合物在TRPV1受体上显示出拮抗剂活性。在另一些实施方案中，这样的新化合物在TRPV1受体上显示出部分拮抗剂活性。
本发明的某些新型化合物可用于治疗患有疼痛(例如慢性或急性疼痛)的动物。
在本发明的另一个方面，描述了通过施用一种或更多种式(I)化合物给需要这种治疗之动物治疗动物的慢性或急性疼痛的方法。在某些实施方案中，这样的式(I)的新化合物有效治疗动物的慢性或急性疼痛，同时与先前可用的化合物相比产生较少的或降低的副作用。
本文公开的式(I)化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，其中：
R1是-卤代基或-CF3，
R4是-H或-CH3，
R8和R9各自独立地是-H、-卤代基、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3，或-C(O)OR10，
R10是-(C1-C4)烷基，
各卤代基独立地为-F、-Cl、-Br或-I，以及
m是整数0或1，
(1)前体条件在于如果R4是-H时，则m是1，和
(2)前体条件在于如果R4是-H且在a-b键的a位置的碳原子为(S)构型，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、(S)-3-甲基或(R)-3-甲基。
在与式(I)化合物有关的另一实施方案中，前提条件还在于：
(3)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8是-H且R9为-卤代基，则键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基，
(4)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8为-F且R9是-F，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基或(S)-3-甲基，和/或
(5)如果R4是-CH3，在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型，R8是-H，R9是-卤代基，且m为1，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基或(R)-3-甲基。
式(I)化合物在TRPV1受体是有效的并且可溶于pH值6.8或pH值1.2水溶液中。
式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物，对于治疗或预防动物的疼痛(例如，与关节炎相关的疼痛)、骨关节炎、UI、溃疡、IBD、IBS或(分别为“病症”)有关的疼痛是的有用的。
本发明还涉及包含有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物，以及药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。该组合物对于治疗或预防动物的病症是有用的。
本发明还涉及用于治疗病症的方法，其包括给有此需要的动物施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。
本发明还涉及用于治疗动物的疼痛(例如，与骨关节炎相关的疼痛)、骨关节炎、UI、溃疡、IBD、IBS的式(I)化合物、其药学上可接受的衍生物、含有式(I)化合物的组合物，和/或含有式(I)化合物的药学上可接受之衍生物的组合物。
本发明还涉及使用式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物制备用于治疗和／或预防病症(诸如疼痛和／或骨关节炎)之药物的用途。本发明还涉及用于在治疗和／或预防病症(诸如疼痛和／或骨关节炎)中使用的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。
本发明还涉及预防病症的方法，其包含将有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物施用至有此需要的动物。
本公开还涉及用于抑制细胞中的瞬时受体电位辣椒素1(“TRPV1”，先前称为为辣椒素受体1或VR1)功能的方法，其包含将能够表达TRPV1的细胞与有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物接触。
本发明还涉及制备组合物的方法，其包括将式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物与药学上可接受的载体或赋形剂混合的步骤。
本发明还涉及药盒，其包括含有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物的容器。
在一个实施方案中，优选的式(I)化合物是式(II)化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，其中：
R4是-H或-CH3，
R8是-H、-F或-CH3，
R9是-H、-卤代基，-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3，或-C(O)OCH2CH3，以及各卤代基独立地为-F、-Cl、-Br或-I，
(1)前体条件在于如果R4是-H且在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、(S)-3-甲基或(R)-3-甲基。
在与式(II)的化合物有关的另一实施方案中，其进一步的前体条件在于：
(2)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8是-H且R9是-卤代基，则键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基，
(3)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8为-F且R9为-F，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基或(S)-3-甲基，和/或
(4)如果R4是-CH3，在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型，R8是-H，R9是-卤代基，且m为1，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基或(R)-3-甲基。
许多式(II)化合物是可溶于(在某些情况下非常可溶于)pH值6.8或pH值1.2的水溶液中，在TRPV1受体上有效力，具有口服生物利用度，具有好的治疗指数，并且被认为在动物中对于疼痛和／或骨关节炎的治疗是非常有效的。此外，式(II)的化合物能够减轻不期望的副作用，诸如在体内施用一些调节TRPV1受体的化合物时可发生体温增加。
本发明可以通过参考下面的详细描述和示例性实施例被更全面地理解，其旨在本发明的示例性非限制性实例。
附图说明
图1描述用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物的PXRD图案(CuKα辐射)。
图2描述用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物、化合物A155(a)的二盐酸盐和化合物A155(a)之游离碱的15N NMR CP／MAS光谱。
图3描述用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物的13C NMR CP／MAS光谱。
发明详述
本发明包括扩下列内容：
(1.)式(I)化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，其中：
R1是-卤代基或-CF3，
R4是-H或-CH3，
R8和R9各自独立地是-H、-卤代基，-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3，或-C(O)OR10，
R10是-(C1-C4)烷基，
每个卤代基独立地为-F，-Cl，-Br或-I，以及
m是整数0或1，
(1)前体条件在于如果R4是-H时，则m是1，以及
(2)前体条件在于如果R4是-H且在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、(S)-3-甲基或(R)-3-甲基。
(2.)上述(1.)的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中进一步的前体条件在于：
(3)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8是-H且R9是-卤代基，则键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基，
(4)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8为-F且R9为-F，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基或(S)-3-甲基，和/或
(5)如果R4是-CH3，在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型，R8是-H，R9是-卤代基，且m为1，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基或(R)-3-甲基。
(3.)上述(1.)或(2.)的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R1是-F、-Cl或-CF3。
(4.)上述(1.)至(3.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R1是-F。
(5.)上述(1.)至(4.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R10是-CH3或-CH2CH3。
(6.)上述(1.)至(5.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R10是-CH2CH3。
(7.)上述(1.)至(6.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、CF3、-OCH3、OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
(8.)上述(1.)至(7.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R8是-H、-F、或-CH3.
(9.)上述(1.)至(8.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R8是-F或-CH3。
(10.)上述(1.)至(9.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R9是-H。
(11.)上述(1.)至(10.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R4是-CH3并且在a-b键和c-d键的a和c的位置上的碳原子各自为(S)构型。
(12.)上述(1.)至(10.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R4是-CH3并且在a-b键和c-d键的a和c的位置上的碳原子各自为(R)构型。
(13.)上述(1.)至(10.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R4是-H并且在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型。
(14.)上述(1.)至(10.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R4是-H并且在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型。
(15.)上述(1.)至(14.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中m是1键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基。
(16.)上述(1.)至(15.)的化合物，其中药学上可接受的衍生物是药学上可接受的盐、放射标记形式、共晶体或其组合。
(17.)上述(15.)或(16.)的化合物，其中药学上可接受的衍生物是盐酸盐、钠盐、钾盐、对甲苯磺酸盐、反丁烯二酸盐或反丁烯二酸共晶体。
(18.)上述(15.)至(16.)中任一项的化合物，其中药学上可接受的衍生物是反丁烯二酸盐或反丁烯二酸共晶体或其组合。
(19.)上述(1.)至(12.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中m是0.
(20.)上述(19.)的化合物，其中药学上可接受的衍生物是药学上可接受的盐，放射标记形式或者盐酸、酒石酸、苯磺酸，对甲苯磺酸或反丁烯二酸的共晶体。
(21.)上述(19.)或(20.)的化合物，其中药学上可接受的衍生物是盐酸盐、钠盐、钾盐、对甲苯磺酸盐、反丁烯二酸盐或反丁烯二酸共晶体。
(22.)上述(19.)的化合物，其中药学上可接受的衍生物是反丁烯二酸盐或反丁烯二酸共晶体或其组合。
(23.)上述(1.)至(8.)、(11.)或(19.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其是
(24.)上述(1.)至(3.)、(5.)至(8.)、(11.)或(19.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其是
(25.)上述(1.)至(8.)、(11.)或(19.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其是
(26.)上述(1.)至(9.)、(11.)或(19.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其是
(27.)上述(23.)至(26.)中任一项的化合物，其为游离碱。
(28)上述(23.)至(26.)中任一项的化合物，其为反丁烯二酸盐或反丁烯二酸共晶体或其组合。
(29.)一种组合物，其含有上述(1.)至(28.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
(30.)一种治疗动物的疼痛、与骨关节炎相关的疼痛、骨关节炎、UI、溃疡、IBD或IBS的方法，其包含将有效量的上述(1.)至(28.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物施用至有此需要的动物。
(31.)一种治疗动物的疼痛、与骨关节炎相关的疼痛、UI、溃疡、IBD或IBS的方法，其包含将有效量的上述(1.)至(28.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物施用至有此需要的动物。
(32.)一种治疗动物的疼痛、骨关节炎、UI、溃疡、IBD或IBS的方法，其包含将有效量的上述(1.)至(28.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物施用至有此需要的动物。
(33.)一种治疗动物的疼痛、UI、溃疡、IBD或IBS的方法，其包含将有效量的上述(1.)至(28.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物施用至有此需要的动物。
(34.)一种抑制细胞中的TRPV1功能的方法，其中包含将能够表达TRPV1的细胞与有效量的上述(1.)至(28.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物接触。
(35.)将上述(1.)至(28.)中任一项的化合物与反丁烯二酸组合的产物，其中所述产物中(式(I)的化合物)：(反丁烯二酸)的摩尔比为约1：0.5。
(36.)一种组合物，其含有上述(35.)的产物和药学上可接受的载体或赋形剂。
(37.)一种治疗动物的疼痛、与骨关节炎相关的疼痛、骨关节炎、UI、溃疡、IBD或IBS的方法，其包含将有效量的上述(35.)之产物施用至有此需要的动物。
(38.)一种治疗动物的疼痛、与骨关节炎相关的疼痛、UI、溃疡、IBD或IBS的方法，其包含将有效量的上述(35.)之产物施用至有此需要的动物。
(39.)一种治疗动物的疼痛、骨关节炎、UI、溃疡、IBD或IBS的方法，其包含将有效量的上述(35.)之产物施用至有此需要的动物。
(40.)一种治疗动物的疼痛、UI、溃疡、IBD或IBS的方法，其包含将有效量的上述(35.)之产物施用至有此需要的动物。
(41.)一种抑制细胞中的TRPV1功能的方法，其中包含将能够表达TRPV1的细胞与有效量的(35.)之产物接触。
(42.)上述(1)4.)、(6.)或(8.)中任一项所述的化合物，其为式(II)化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，其中：
R4是-H或-CH3，
R8是-H、-F或-CH3，
R9是-H、-卤代基，-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3，或-C(O)OCH2CH3，以及每个卤代基独立地为-F，-Cl，-Br或-I，
(1)前体条件在于如果R4是-H且在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、(S)-3-甲基或(R)-3-甲基。
(43.)上述(42.)的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中进一步的前体条件在于：
(2)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8是-H且R9是-卤代基，则键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基，
(3)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8为-F且R9为-F，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基或(S)-3-甲基，和/或
(4)如果R4是-CH3，在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型，R8是-H，R9是-卤代基，且m为1，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基或(R)-3-甲基。
(44.)上述(42.)或(43.)的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R4是-CH3并且在a-b键和c-d键的a和c的位置上的碳原子各自为(S)构型。
(45.)上述(42.)或(43.)的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R4是-CH3并且在a-b键和c-d键的a和c的位置上的碳原子各自为(R)构型。
(46.)上述的化合物(42.)或(43.)或其药学上可接受的衍生物，其中R4是-H并且在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型。
(47.)上述的化合物(42.)或(43.)或其药学上可接受的衍生物，其中R4是-H并且在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型。
(48.)上述(42.)至(47.)任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基。
(49.)上述(48.)的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R9是-H。
(50.)上述48.)或(49.)的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R8是-F。
(51.)上述(48.)至(50.)任一项的化合物，其中其药学上可接受的衍生物是药学上可接受的盐或反丁烯二酸共晶体。
(52.)上述(48.)至(51.)任一项的化合物，其中药学上可接受的衍生物是盐酸盐、钠盐、钾盐、对甲苯磺酸盐、反丁烯二酸盐或反丁烯二酸共晶体。
(53.)上述(48.)至(50.)任一项的化合物，其中药学上可接受的衍生物是反丁烯二酸盐或反丁烯二酸共晶体或其组合。
(54.)上述(42.)至(47.)任一项的化合物或药学上可接受的衍生物，其中键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基。
(55.)上述(54.)的化合物或药学上可接受的衍生物，其中R9是-H.
(56.)上述(54.)或(55.)的化合物或药学上可接受的衍生物，其中R8是-F。
(57.)上述(54.)至(56.)中任一项的化合物，其中药学上可接受的衍生物是药学上可接受的盐或反丁烯二酸共晶体。
(58.)上述(54.)至(57.)中任一项的化合物，其中药学上可接受的衍生物是盐酸盐、钠盐、钾盐、对甲苯磺酸盐、反丁烯二酸盐或反丁烯二酸共晶体。
(59.)上述(54.)至(56.)中任一项的化合物，其中药学上可接受的衍生物是反丁烯二酸盐或反丁烯二酸共晶体或者其组合。
(60.)上述(42.)至(47.)中任一项的化合物或药学上可接受的衍生物，其中键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基。
(61.)上述(60.)的化合物或药学上可接受的衍生物，其中R9是-H。
(62.)上述(60.)或(61.)的化合物或药学上可接受的衍生物，其中R8是-F。
(63.)上述(60.)至(62.)中任一项的化合物，其中药学上可接受的衍生物是药学上可接受的盐或反丁烯二酸共晶体。
(64.)上述(60.)至(63.)中任一项的化合物，其中药学上可接受的衍生物是盐酸盐、钠盐、钾盐、对甲苯磺酸盐、反丁烯二酸盐或反丁烯二酸共晶体。
(65.)上述(60.)至(62.)中任一项的化合物，其中药学上可接受的衍生物是反丁烯二酸盐或反丁烯二酸共晶体或者其组合。
(66.)上述(42.)、(43.)、(46.)、(54.)、(55.)或(57.)至(59.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其是
(67.)上述(42.)至(44.)、(60.)或(62.)至(65.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其是
(68.)上述(42.)、(43.)、(47.)或(54.)至(59.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其是
(69.)上述(42.)、(43.)、(46.)或(54.)至(59.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其是
(70.)上述(42.)、(43.)、(46.)、(54.)或(57.)至(59.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其是
(71.)上述(42.)、(43.)或(47)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其是
(72.)上述(42.)、(43.)、(46.)、(54.)或(56.)至(59.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其是
(73.)上述(42.)、(43.)、(46.)、(60.)或(63.)至(65.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其是
(74.)上述(66.)至(73.)中任一项的化合物，其为游离碱。
(75.)上述(66.)至(73.)中任一项的化合物，其为反丁烯二酸盐或反丁烯二酸共晶体或其组合。
(76.)一种组合物，其含有上述(42.)至(75.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
(77.)一种治疗动物的疼痛、与骨关节炎相关的疼痛、骨关节炎、UI、溃疡、IBD或IBS的方法，其包含将有效量的上述(42.)至(75.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物施用至有此需要的动物。
(78.)一种治疗动物的疼痛、与骨关节炎相关的疼痛、UI、溃疡、IBD或IBS的方法，其包含将有效量的上述(42.)至(75.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物施用至有此需要的动物。
(79.)一种治疗动物的疼痛、骨关节炎、UI、溃疡、IBD或IBS的方法，其包含将有效量的上述(42.)至(75.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物施用至有此需要的动物。
(80.)一种治疗动物的疼痛、UI、溃疡、IBD或IBS的方法，其包含将有效量的上述(42.)至(75.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物施用至有此需要的动物。
(81.)一种抑制细胞中的TRPV1功能的方法，其中包含将能够表达TRPV1的细胞与有效量的上述(42.)至(75.)中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物接触。
(82.)将上述(42.)至(74.)中任一项的化合物组合与反丁烯二酸组合的产物，其中所述产物中(式(I)的化合物)：(反丁烯二酸)的摩尔比为约1：0.5。
(83.)一种组合物，其含有上述(82.)的产物和药学上可接受的载体或赋形剂的产物。
(84.)一种治疗动物的疼痛、与骨关节炎相关的疼痛、骨关节炎、UI、溃疡、IBD或IBS的方法，其包含将有效量的上述(82.)之产物施用至有此需要的动物。
(85.)一种治疗动物的疼痛、与骨关节炎相关的疼痛、UI、溃疡、IBD或IBS的方法，其包含将有效量的上述(82.)之产物施用至有此需要的动物。
(86.)一种治疗动物的疼痛、骨关节炎、UI、溃疡、IBD或IBS的方法，其包含将有效量的上述(82.)之产物施用至有此需要的动物。
(87.)一种治疗动物的疼痛、UI、溃疡、IBD或IBS的方法，其包含将有效量的上述(82.)之产物施用至有此需要的动物。
(88.)一种抑制细胞中的TRPV1功能的方法，其中包含将能够表达TRPV1的细胞与有效量的(82.)之产物接触。
(89.)一种化合物，其为
或者其药学上可接受的衍生物。
(90.)一种组合物，其含有上述(89.)的化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
(91.)一种治疗动物的疼痛、与骨关节炎相关的疼痛、骨关节炎、UI、溃疡、IBD或IBS的方法，其包含将有效量的上述(89.)的化合物或其药学上可接受的衍生物施用至有此需要的动物。
(92.)一种治疗动物的疼痛、与骨关节炎相关的疼痛、UI、溃疡、IBD或IBS的方法，其包含将有效量的上述(89.)的化合物或其药学上可接受的衍生物施用至有此需要的动物。
(93.)一种治疗动物的疼痛、骨关节炎、UI、溃疡、IBD或IBS的方法，其包含将有效量的上述(89.)的化合物或其药学上可接受的衍生物施用至有此需要的动物。
(94.)一种治疗动物的疼痛、与骨关节炎相关的疼痛、UI、溃疡、IBD或IBS的方法，其包含将有效量的上述(89.)的化合物或其药学上可接受的衍生物施用至有此需要的动物。
(95.)一种抑制细胞中的TRPV1功能的方法，其包含将能够表达TRPV1的细胞与有效量的上述(89.)的化合物或其药学上可接受的衍生物接触。
(96.)上述(1.)至(95.)中任一项的化合物或药学上可接受的衍生物，其中化合物的％ee(对映异构体纯度)至少为约90％。
(97.)上述(1.)至(96.)中任一项的化合物或药学上可接受的衍生物，其中化合物的％ee至少为约93％。
(98.)上述(1.)至(29.)、(35.)、(36.)、(42.)至(76.)、(82.)、(83.)、(89.)、(90.)、(96.)或(97.)中任一项的化合物、产物、或其药学上可接受的衍生物或组合物，其用于治疗动物的疼痛、与骨关节炎相关的疼痛、骨关节炎、UI、溃疡、IBD或IBS。
(99.)上述(1.)至(29.)、(35.)、(36.)、(42.)至(76.)、(82.)、(83.)、(89.)、(90.)或(96.)至(98.)中任一项的化合物、产物、或其药学上可接受的衍生物或组合物，其用于治疗动物的疼痛。
(100.)上述(1.)至(29.)、(35.)、(36.)、(42.)至(76.)、(82.)、(83.)、(89.)、(90.)或(96.)至(98.)中任一项的化合物、产物、或其药学上可接受的衍生物或组合物，其用于治疗动物的与骨关节炎相关的疼痛。
(101.)上述(1.)至(29.)、(35.)、(36.)、(42.)至(76.)、(82.)、(83.)、(89.)、(90.)或(96.)至(98.)中任一项的化合物、产物、或其药学上可接受的衍生物或组合物，其用于治疗动物的与骨关节炎。
(102.)上述(1.)至(29.)、(35.)、(36.)、(42.)至(76.)、(82.)、(83.)、(89.)、(90.)或(96.)至(98.)中任一项的化合物、产物、或其药学上可接受之衍生物或组合物的用途，其用于治疗动物的疼痛、与骨关节炎相关的疼痛、骨关节炎、UI、溃疡、IBD或IBS。
4.1式(I)化合物：
本公开内容包含式(I)化合物
或者其药学上可接受的衍生物，
(1)前体条件在于如果R4是-H时，则m是1，以及
(2)前体条件在于如果R4是-H且在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、(S)-3-甲基或(R)-3-甲基。
其中R1、R4、R8、R9和m是如上述对式(I)化合物所定义的。
式(I)的某些实施方案现呈现于下。
在一个实施方案中，式(I)化合物是一种游离碱。
在另一个实施方案中，式(I)化合物是式(I)化合物在药学上可接受的衍生物。
在另一个实施方案中，式(I)化合物在药学上可接受的衍生物为药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式(I)化合物在药学上可接受的衍生物是反丁烯二酸盐。
在另一个实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的衍生物是反丁烯二酸盐，其中式I的化合物(I)：反丁烯二酸的摩尔比是约1：0.5。
在另一个实施方案中，式(I)化合物在药学上可接受的衍生物是共晶体。在另一个实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的衍生物是反丁烯二酸共晶体。在另一个实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的衍生物是反丁烯二酸共晶体，其中式(I)化合物：反丁烯二酸类的摩尔比为约1：0.5。
在另一个实施方案中，式(I)化合物在药学上可接受的衍生物是反丁烯二酸盐，反丁烯二类共晶体，或其组合。在另一个实施方案中，式(I)化合物：(反丁烯二酸和/或反丁烯二酸类)的摩尔比为约1：0.5。
其他的实施方案涉及组合式(I)化合物(I)与反丁烯二酸的产物，其中所述产物中(式(I)化合物)：(反丁烯二酸)的摩尔比为约1：0.5；包括该产物和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物；用于治疗疼痛(例如与骨关节炎相关的疼痛)、骨关节炎、UI、溃疡、IBD或IBS的方法，其包含将有效量的该产物施用至有此需要的动物；以及抑制在细胞中的TRPV1功能的方法，其包括将能够表达TRPV1的细胞与有效量的该产品的接触。
在另一个实施方案中，前提条件还在于：
(3)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8是-H，且R9是-卤代基，则键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基。
在另一个实施方案中，前提条件还在于：
(4)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8是-F，且R9是-F，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基或(S)-3-甲基。
在另一个实施方案中，前提条件还在于：
(5)如果R4是-CH3，在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型，R8是-H，R9是-卤代基，且m为1，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基或(R)-3-甲基。
在另一个实施方案中，前提条件还在于：
(3)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8是-H，且R9是-卤代基，然后键合到哌嗪环的甲基是一个(R)-3-甲基；和
(4)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8为-F，且R9是-F，然后键合到哌嗪环的甲基是一个(S)-2-甲基或(S)-3-甲基。
在另一个实施方案中，前提条件还在于：
(3)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8是-H，且R9是-卤代基，然后键合到哌嗪环的甲基是一个(R)-3-甲基；和
(5)如果R4是-CH3，在AB键和CD键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型，R8是-H，R9是-卤代基，和m为1，然后键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基或(R)-3-甲基。
在另一个实施方案中，前提条件还在于：
(4)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8为-F且R9为-F，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基或(S)-3-甲基，和
(5)如果R4是-CH3，在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型，R8是-H，R9是-卤素，且m为1，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基或(R)-3-甲基。
在另一个实施方案中，前提条件还在于：
(3)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8是-H，且R9是-卤代基，然后键合到哌嗪环的甲基是一个(R)-3-甲基；和
(4)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8为-F且R9为-F，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基或(S)-3-甲基，和
(5)如果R4是-CH3，在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型，R8是-H，R9是-卤素，且m为1，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基或(R)-3-甲基。
在另一个实施方案中，前提条件还在于：
(5)如果R4是-CH3，在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型，R8是-H，R9是-卤素，且m为1，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、(S)-3-甲基或(R)-3-甲基。
在另一个实施方案中，前提条件还在于：
(3)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8是-H，且R9是-卤代基，然后键合到哌嗪环的甲基是一个(R)-3-甲基；和
(5)如果R4是-CH3，在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型，R8是-H，R9是-卤素，且m为1，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、(S)-3-甲基或(R)-3-甲基。
在另一个实施方案中，前提条件还在于：
(4)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8为-F且R9为-F，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基或(S)-3-甲基，和
(5)如果R4是-CH3，在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型，R8是-H，R9是-卤素，且m为1，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、(S)-3-甲基或(R)-3-甲基。
在另一个实施方案中，前提条件还在于：
(3)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8是-H，且R9是-卤代基，然后键合到哌嗪环的甲基是一个(R)-3-甲基；和
(4)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8为-F且R9为-F，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基或(S)-3-甲基，和
(5)如果R4是-CH3，在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型，R8是-H，R9是-卤素，且m为1，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、(S)-3-甲基或(R)-3-甲基。
在另一个实施方案中，R1是-F、-Cl、-Br、或-CF3。
在另一个实施方案中，R1是-F、-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R1是-F或-CF3。
在另一个实施方案中，R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R1是-F或-Cl。
在另一个实施方案中，R1是-F。
在另一个实施方案中，R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R1是-CF3。
在另一个实施方案中，R1是-Br。
在另一个实施方案中，R10是-CH3或-CH2CH3。
在另一个实施方案中，R10是-CH2CH3。
在另一个实施方案中，R10是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-OCH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-OCF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-OCH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-OCF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H或-F。
在另一个实施方案中，R9是-H或-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-F或-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-Cl或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H。
在另一个实施方案中，R9是-F。
在另一个实施方案中，R9是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-CH3。
在另一个实施方案中，R8是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R8是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R8是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3。
在另一个实施方案中，R8是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R8是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3。
在另一个实施方案中，R8是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R8是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R8是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3。
在另一个实施方案中，R8是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R8是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3。
在另一个实施方案中，R8是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。
在另一个实施方案中，R8是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。
在另一个实施方案中，R8是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCF3。
在另一个实施方案中，R8是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3。
在另一个实施方案中，R8是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCF3。
在另一个实施方案中，R8是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3。
在另一个实施方案中，R8是-H、-F、-Cl或-CH3。
在另一个实施方案中，R8是-H、-F、-Cl或-OCH3。
在另一个实施方案中，R8是-H、-F、-Cl或-OCF3。
在另一个实施方案中，R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R8是-H、-F或-OCH3。
在另一个实施方案中，R8是-H、-F或-OCF3。
在另一个实施方案中，R8是-H、-F或-Cl。
在另一个实施方案中，R8是-H或-F。
在另一个实施方案中，R8是-H或-Cl。
在另一个实施方案中，R8是-H或-CH3。
在另一个实施方案中，R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R8是-F或-Cl。
在另一个实施方案中，R8是-Cl或-CH3。
在另一个实施方案中，R8是-H。
在另一个实施方案中，R8是-F。
在另一个实施方案中，R8是-Cl。
在另一个实施方案中，R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCF3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCF3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-CH3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-OCH3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-OCF3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-CH3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-OCH3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-OCF3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-Cl且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H或-F且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H或-Cl且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H或-CH3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-F或-CH3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-F或-Cl且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-Cl或-CH3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-F且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-Cl且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-CH3且R8是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCF3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCF3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-CH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-OCH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-OCF3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-CH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-OCH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-OCF3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-Cl且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H或-F且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H或-Cl且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H或-CH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-F或-CH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-F或-Cl且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-Cl或-CH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-F且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-Cl且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-CH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCF3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCF3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-CH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-OCH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-OCF3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-CH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-OCH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-OCF3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-Cl且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H或-F且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H或-Cl且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H或-CH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-F或-CH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-F或-Cl且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-Cl或-CH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-F且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-Cl且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-CH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCF3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCF3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-CH3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-OCH3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-OCF3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-CH3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-OCH3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-OCF3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-Cl、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H或-F、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H或-Cl、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H或-CH3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-F或-CH3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-F或-Cl、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-Cl或-CH3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-F、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-Cl、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-CH3、R8是-F或-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCF3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCF3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-CH3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-OCH3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-OCF3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-CH3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-OCH3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-OCF3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-Cl、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H或-F、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H或-Cl、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H或-CH3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-F或-CH3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-F或-Cl、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-Cl或-CH3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-F、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-Cl、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-CH3、R8是-F且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCF3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCF3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-CH3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-OCH3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-OCF3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-CH3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-OCH3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-OCF3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-Cl、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H或-F、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H或-Cl、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H或-CH3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-F或-CH3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-F或-Cl、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-Cl或-CH3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-F、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-Cl、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-CH3、R8是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCF3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCF3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-CH3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-OCH3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-OCF3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-CH3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-OCH3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-OCF3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-Cl、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H或-F、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H或-Cl、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H或-CH3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-F或-CH3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-F或-Cl、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-Cl或-CH3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-F、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-Cl、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-CH3、R8是-F且R1是-Cl。
在另一个实施方案中，R4是-H。
在另一个实施方案中，R4是-CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H且R1是-F、-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3且R1是-F、-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R4是-H且R1是-F或-CF3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3且R1是-F或-CF3。
在另一个实施方案中，R4是-H且R1是-F或-Cl。
在另一个实施方案中，R4是-CH3且R1是-F或-Cl。
在另一个实施方案中，R4是-H且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3且R1是-Cl或-CF3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3且m是0。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-F、-Cl或-CF3且m是0。
在另一个实施方案中，R4是-H且m是1。
在另一个实施方案中，R4是-CH3且m是1。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-F、-Cl或-CF3且m是1
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-F、-Cl或-CF3且m是1
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-Cl或-CF3且m是0。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-Cl或-CF3且m是1
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-Cl或-CF3且m是1
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-F或-CF3且m是0。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-F或-CF3且m是1。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-F或-CF3且m是1。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-F或-Cl且m是0。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-F或-Cl且m是1。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-F或-Cl且m是1
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-Cl且m是0。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-Cl且m是1。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是Cl且m是1。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-CF3且m是0。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-CF3且m是1。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-CF3且m是1。
在另一个实施方案中，R4是-H且在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-F、-Cl或-CF3且在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-F或-CF3且在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-F或-Cl且在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-Cl或-CF3且在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-H、m是1且在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-F、-Cl或-CF3、m是1且在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-Cl或-CF3、m是1且在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-F或-CF3、m是1且在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-F或-Cl、m是1且在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-Cl、m是1且在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-CF3、m是1且在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-H且在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-F、-Cl或-CF3且在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-F或-CF3且在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-F或-Cl且在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-Cl或-CF3且在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-H、m是1且在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-F、-Cl或-CF3、m是1且在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-Cl或-CF3、m是1且在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-F或-CF3、m是1且在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-F或-Cl、m是1且在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-Cl、m是1且在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-H、R1是-CF3、m是1且在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-F、-Cl或-CF3且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-F或-CF3且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-F或-Cl且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-Cl或-CF3且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、m是0且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-F、-Cl或-CF3、m是0且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、m是1且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-F、-Cl或-CF3、m是1且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-Cl或-CF3、m是0且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-Cl或-CF3、m是1且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-F或-CF3、m是0且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-F或-CF3、m是1且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-F或-Cl、m是0且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-F或-Cl、m是1且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-Cl、m是0且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是Cl、m是1且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-CF3、m是0且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-CF3、m是1且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-F、-Cl或-CF3且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-F或-CF3且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-F或-Cl且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-Cl或-CF3且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、m是0且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-F、-Cl或-CF3、m是0且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、m是1且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-F、-Cl或-CF3、m是1且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-Cl或-CF3、m是0且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-Cl或-CF3、m是1且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-F或-CF3、m是0且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-F或-CF3、m是1且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-F或-Cl、m是0且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-F或-Cl、m是1且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-Cl、m是0且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是Cl、m是1且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-CF3、m是0且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、R1是-CF3、m是1且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型。
在另一个实施方案中，m是1且键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基。
在另一个实施方案中，m是1且键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基。
在另一个实施方案中，m是1且键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基。
化合物的水溶解度通常是期望的特征。例如，化合物的水溶解度允许该化合物更容易被配制成各种可以施用给动物的剂型。当化合物是不完全溶于生物流体(例如，血)中时，其可沉淀且动物的药物暴露也会因此与施用的剂量不一致。水溶解度增加化合物具有更高的溶出度的可能性，且具有好的渗透性的化合物在动物血液中的高暴露且提高化合物在目标观测下预期暴露的能力。
许多式(I)化合物在水溶液中是可溶的，且在某些情况中高度可溶的。例如，化合物200不溶于pH值6.8或pH值1.2的水溶液中，亦即具有<0.1μM的水溶解度。反之，以下式(I)化合物在pH值1.2下的水溶解度为>50μM：A126(a)、A155(a)、A155(d)、A155(e)、A158(a)、C125(r)和C126(r)。式(I)化合物A126(a)、A155(a)、A155(d)、A155(e)、A158(a)、C125(r)和C126(r)在pH值6.8下的水溶解度以μM计分别为14、17、4.0、5.0、5.0、3.0和4.0。另外，式(I)化合物A122(a)在pH1.2或pH6.8下的水溶解度为>50μM。化合物209、210、211、212、213、214和215在pH值1.2下的水溶解度以μM计分别为9.3、2.0、1.3、10.3、39.6、>50和9.6。以下的化合物在pH值6.8下不溶于水的：203、207、200和208。以下的化合物在pH值6.8下具有低的水溶解度：209、210、211、212、213、214和215，且分别具有以μM计1.0、0.4、0.4、1.9、0.8、1.8和0.6的水溶解度。
以下的化学结构设计某些以上讨论的化合物：
4.2式(II)化合物
优选的式(I)化合物是式(II)化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
(1)前体条件在于如果R4是-H且在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、(S)-3-甲基或(R)-3-甲基，
其中R4、R8、和R9是如上述对式(II)化合物所定义的。
式(II)的某些实施方案现呈现于下。
在一个实施方案中，式(II)化合物是游离碱。
在另一个实施方案中，式(II)化合物是式(II)化合物在药学上可接受的衍生物。
在另一个实施方案中，式(II)化合物在药学上可接受的衍生物为药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式(II)化合物在药学上可接受的衍生物是反丁烯二酸盐。在另一个实施方案中，式(II)化合物的药学上可接受的衍生物是反丁烯二酸盐，其中式(II)的化合物：反丁烯二酸的摩尔比是约1：0.5。
在另一个实施方案中，式(II)化合物在药学上可接受的衍生物是共晶体。在另一个实施方案中，式(II)化合物的药学上可接受的衍生物是反丁烯二酸共晶体。在另一个实施方案中，式(II)化合物的药学上可接受的衍生物是反丁烯二酸共晶体，其中式(II)化合物：反丁烯二酸类的摩尔比为约1：0.5。
在另一个实施方案中，式(II)化合物在药学上可接受的衍生物是反丁烯二酸盐、反丁烯二酸共晶体或者其组合。在另一个实施方案中，式(II)化合物：(反丁烯二酸和/或反丁烯二酸类)的摩尔比为约1：0.5。
其他的实施方案涉及组合式(II)化合物与反丁烯二酸的产物，其中在产物中(式(II)化合物)：(反丁烯二酸)的摩尔比为约1：0.5；包括该产物和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物；用于治疗疼痛(例如与骨关节炎相关的疼痛)、骨关节炎、UI、溃疡、IBD或IBS的方法，其包含将有效量的该产物施用至有此需要的动物；以及抑制在细胞中的TRPV1功能的方法，其包括将能够表达TRPV1的细胞与有效量的该产品的接触。
在另一个实施方案中，前提条件还在于：
(2)如果R4是-H且在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8是-H且R9是-卤代基，则键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基。
在另一个实施方案中，前提条件还在于：
(3)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8为-F且R9为-F，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基或(S)-3-甲基。
在另一个实施方案中，前提条件还在于：(4)如果R4是-CH3，在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型，R8是-H且R9是-卤代基，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基或(R)-3-甲基。
在另一个实施方案中，前提条件还在于：
(2)如果R4是-H且在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8是-H且R9是-卤代基，则键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基，且
(3)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8为-F且R9为-F，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基或(S)-3-甲基。
在另一个实施方案中，前提条件还在于：
(2)如果R4是-H且在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8是-H且R9是-卤代基，则键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基，且
(4)如果R4是-CH3，在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型，R8是-H且R9是-卤代基，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基或(R)-3-甲基。
在另一个实施方案中，前提条件还在于：
(3)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8为-F且R9为-F，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基或(S)-3-甲基，且
(4)如果R4是-CH3，在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型，R8是-H且R9是-卤代基，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基或(R)-3-甲基。
在另一个实施方案中，前提条件还在于：
(2)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8是-H且R9是-卤代基，则键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基，
(3)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8为-F且R9为-F，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基或(S)-3-甲基，且
(4)如果R4是-CH3，在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型，R8是-H且R9是-卤代基，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基或(R)-3-甲基。
在另一个实施方案中，前提条件还在于：
(4)如果R4是-CH3，在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型，R8是-H且R9是-卤代基，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、(S)-3-甲基或(R)-3-甲基。
在另一个实施方案中，前提条件还在于：
(2)如果R4是-H且在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8是-H且R9是-卤代基，则键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基，且
(4)如果R4是-CH3，在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型，R8是-H且R9是-卤代基，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、(S)-3-甲基或(R)-3-甲基。
在另一个实施方案中，前提条件还在于：
(3)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8为-F且R9为-F，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基或(S)-3-甲基，且
(4)如果R4是-CH3，在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型，R8是-H且R9是-卤代基，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、(S)-3-甲基或(R)-3-甲基。
在另一个实施方案中，前提条件还在于：
(2)如果R4是-H且在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8是-H且R9是-卤代基，则键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基，
(3)如果R4是-H，在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型，R8为-F且R9为-F，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基或(S)-3-甲基，且
(4)如果R4是-CH3，在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型，R8是-H且R9是-卤代基，则键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、(S)-3-甲基或(R)-3-甲基。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-OCH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-OCF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-OCH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-OCF3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H或-F。
在另一个实施方案中，R9是-H或-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-H或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-F或-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-Cl或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H。
在另一个实施方案中，R9是-F。
在另一个实施方案中，R9是-Cl。
在另一个实施方案中，R9是-CH3。
在另一个实施方案中，R8是-H或-F。
在另一个实施方案中，R8是-H或-CH3。
在另一个实施方案中，R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R8是-H。
在另一个实施方案中，R8是-F。
在另一个实施方案中，R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCF3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCF3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-CH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-OCH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-OCF3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-CH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-OCH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-OCF3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-Cl且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H或-F且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H或-Cl且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H或-CH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-F或-CH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-F或-Cl且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-Cl或-CH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-F且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-Cl且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-CH3且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCF3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCF3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-CH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-OCH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-OCF3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-CH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-OCH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-OCF3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-Cl且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H或-F且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H或-Cl且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H或-CH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-F或-CH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-F或-Cl且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-Cl或-CH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-F且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-Cl且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-CH3且R8是-F。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-CH2OCH3且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCH2CH3且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH2OCH3且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCF3且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCF3且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-CH3且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-OCH3且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F、-Cl或-OCF3且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-CH3且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-OCH3且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-OCF3且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H、-F或-Cl且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H或-F且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H或-Cl且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H或-CH3且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-F或-CH3且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-F或-Cl且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-Cl或-CH3且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-H且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-F且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-Cl且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R9是-CH3且R8是-CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H。
在另一个实施方案中，R4是-CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H且在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-H且在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型。
在另一个实施方案中，R4是-CH3且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型。
在另一个实施方案中，键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基。
在另一个实施方案中，键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基。
在另一个实施方案中，键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型并且键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基且R8是-F或-CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基且R9是-H、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基且R9是-H、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基且R9是-H、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基且R9是-H、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基且R9是-H、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基且R9是-H、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基且R9是-H、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基且R9是-H、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基且R9是-H、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基且R9是-H、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基且R9是-H、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基且R9是-H、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、R8是-F或-CH3且R9是-H、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、R8是-F或-CH3且R9是-H、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、R8是-F或-CH3且R9是-H、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、R8是-F或-CH3且R9是-H、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基、R8是-F或-CH3且R9是-H、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基、R8是-F或-CH3且R9是-H、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基、R8是-F或-CH3且R9是-H、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基、R8是-F或-CH3且R9是-H、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基、R8是-F或-CH3且R9是-H、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基、R8是-F或-CH3且R9是-H、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基、R8是-F或-CH3且R9是-H、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基、R8是-F或-CH3且R9是-H、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、R8是-F且R9是-H、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、R8是-F且R9是-H、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、R8是-F且R9是-H、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、R8是-F且R9是-H、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基、R8是-F且R9是-H、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基、R8是-F且R9是-H、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基、R8是-F且R9是-H、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基、R8是-F且R9是-H、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基、R8是-F且R9是-H、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基、R8是-F且R9是-H、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基、R8是-F且R9是-H、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基、R8是-F且R9是-H、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、R8是-CH3且R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、R8是-CH3且R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、R8是-CH3且R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-2-甲基、R8是-CH3且R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基、R8是-CH3且R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基、R8是-CH3且R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基、R8是-CH3且R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(S)-3-甲基、R8是-CH3且R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基、R8是-CH3且R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-H、在a-b键的a位置上的碳原子为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基、R8是-CH3且R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型且键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基、R8是-CH3且R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R4是-CH3、在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型且键合到哌嗪环的甲基是(R)-3-甲基、R8是-CH3且R9是-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C(O)OCH2CH3。
将示例性式(I)和/或(II)化合物列于下表1至3中。
表1
及其药学上可接受的衍生物，其中
化合物 R1 R8 R9
A1a，b，c，d，e，f或g -Cl -H -H
A2b，d，e，f或g -Cl -H -Cl
A3b，d，e，f或g -Cl -H -Br
A4b，d，e，f或g -Cl -H -F
A5a，b，c，d，e，f或g -Cl -H -CH3
A6a，b，c，d，e，f或g -Cl -H -OCH3
A7a，b，c，d，e，f或g -Cl -H -OCH2CH3
A8a，b，c，d，e，f或g -Cl -H -CF3
A9a，b，c，d，e，f或g -Cl -H -OCF3
A10a，b，c，d，e，f或g -Cl -H -CH2OCH3
A11a，b，c，d，e，f或g -Cl -H -C(O)OCH2CH3
A12a，b，c，d，e，f或g -Cl -Cl -H
A13a，b，c，d，e，f或g -Cl -Cl -Cl
A14a，b，c，d，e，f或g -Cl -Cl -Br
A15a，b，c，d，e，f或g -Cl -Cl -F
A16a，b，c，d，e，f或g -Cl -Cl -CH3
A17a，b，c，d，e，f或g -Cl -Cl -OCH3
A18a，b，c，d，e，f或g -Cl -Cl -OCH2CH3
A19a，b，c，d，e，f或g -Cl -Cl -CF3
A20a，b，c，d，e，f或g -Cl -Cl -OCF3
A21a，b，c，d，e，f或g -Cl -Cl -CH2OCH3
A22a，b，c，d，e，f或g -Cl -Cl -C(O)OCH2CH3
A23a，b，c，d，e，f或g -Cl -Br -H
A24a，b，c，d，e，f或g -Cl -Br -Cl
A25a，b，c，d，e，f或g -Cl -Br -Br
A26a，b，c，d，e，f或g -Cl -Br -F
A27a，b，c，d，e，f或g -Cl -Br -CH3
A28a，b，c，d，e，f或g -Cl -Br -OCH3
A29a，b，c，d，e，f或g -Cl -Br -OCH2CH3
A30a，b，c，d，e，f或g -Cl -Br -CF3
A31a，b，c，d，e，f或g -Cl -Br -OCF3
A32a，b，c，d，e，f或g -Cl -Br -CH2OCH3
化合物 R1 R8 R9
A33a，b，c，d，e，f或g -Cl -Br -C(O)OCH2CH3
A34a，b，c，d，e，f或g -Cl -F -H
A35a，b，c，d，e，f或g -Cl -F -Cl
A36a，b，c，d，e，f或g -Cl -F -Br
A37a，c，d，e，f或g -Cl -F -F
A38a，b，c，d，e，f或g -Cl -F -CH3
A39a，b，c，d，e，f或g -Cl -F -OCH3
A40a，b，c，d，e，f或g -Cl -F -OCH2CH3
A41a，b，c，d，e，f或g -Cl -F -CF3
A42a，b，c，d，e，f或g -Cl -F -OCF3
A43a，b，c，d，e，f或g -Cl -F -CH2OCH3
A44a，b，c，d，e，f或g -Cl -F -C(O)OCH2CH3
A45a，b，c，d，e，f或g -Cl -CH3 -H
A46a，b，c，d，e，f或g -Cl -CH3 -Cl
A47a，b，c，d，e，f或g -Cl -CH3 -Br
A48a，b，c，d，e，f或g -Cl -CH3 -F
A49a，b，c，d，e，f或g -Cl -CH3 -CH3
A50a，b，c，d，e，f或g -Cl -CH3 -OCH3
A51a，b，c，d，e，f或g -Cl -CH3 -OCH2CH3
A52a，b，c，d，e，f或g -Cl -CH3 -CF3
A53a，b，c，d，e，f或g -Cl -CH3 -OCF3
A54a，b，c，d，e，f或g -Cl -CH3 -CH2OCH3
A55a，b，c，d，e，f或g -Cl -CH3 -C(O)OCH2CH3
A56a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCH3 -H
A57a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCH3 -Cl
A58a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCH3 -Br
A59a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCH3 -F
A60a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCH3 -CH3
A61a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCH3 -OCH3
A62a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCH3 -OCH2CH3
A63a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCH3 -CF3
A64a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCH3 -OCF3
化合物 R1 R8 R9
A65a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCH3 -CH2OCH3
A66a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCH3 -C(O)OCH2CH3
A67a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCH2CH3 -H
A68a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCH2CH3 -Cl
A69a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCH2CH3 -Br
A70a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCH2CH3 -F
A71a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCH2CH3 -CH3
A72a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCH2CH3 -OCH3
A73a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCH2CH3 -OCH2CH3
A74a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCH2CH3 -CF3
A75a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCH2CH3 -OCF3
A76a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCH2CH3 -CH2OCH3
A77a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
A78a，b，c，d，e，f或g -Cl -CF3 -H
A79a，b，c，d，e，f或g -Cl -CF3 -Cl
A80a，b，c，d，e，f或g -Cl -CF3 -Br
A81a，b，c，d，e，f或g -Cl -CF3 -F
A82a，b，c，d，e，f或g -Cl -CF3 -CH3
A83a，b，c，d，e，f或g -Cl -CF3 -OCH3
A84a，b，c，d，e，f或g -Cl -CF3 -OCH2CH3
A85a，b，c，d，e，f或g -Cl -CF3 -CF3
A86a，b，c，d，e，f或g -Cl -CF3 -OCF3
A87a，b，c，d，e，f或g -Cl -CF3 -CH2OCH3
A88a，b，c，d，e，f或g -Cl -CF3 -C(O)OCH2CH3
A89a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCF3 -H
A90a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCF3 -Cl
A91a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCF3 -Br
A92a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCF3 -F
A93a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCF3 -CH3
A94a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCF3 -OCH3
A95a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCF3 -OCH2CH3
A96a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCF3 -CF3
化合物 R1 R8 R9
A97a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCF3 -OCF3
A98a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCF3 -CH2OCH3
A99a，b，c，d，e，f或g -Cl -OCF3 -C(O)OCH2CH3
A100a，b，c，d，e，f或g -Cl -CH2OCH3 -H
A101a，b，c，d，e，f或g -Cl -CH2OCH3 -Cl
A102a，b，c，d，e，f或g -Cl -CH2OCH3 -Br
A103a，b，c，d，e，f或g -Cl -CH2OCH3 -F
A104a，b，c，d，e，f或g -Cl -CH2OCH3 -CH3
A105a，b，c，d，e，f或g -Cl -CH2OCH3 -OCH3
A106a，b，c，d，e，f或g -Cl -CH2OCH3 -OCH2CH3
A107a，b，c，d，e，f或g -Cl -CH2OCH3 -CF3
A108a，b，c，d，e，f或g -Cl -CH2OCH3 -OCF3
A109a，b，c，d，e，f或g -Cl -CH2OCH3 -CH2OCH3
A110a，b，c，d，e，f或g -Cl -CH2OCH3 -C(O)OCH2CH3
A111a，b，c，d，e，f或g -Cl -C(O)OCH2CH3 -H
A112a，b，c，d，e，f或g -Cl -C(O)OCH2CH3 -Cl
A113a，b，c，d，e，f或g -Cl -C(O)OCH2CH3 -Br
A114a，b，c，d，e，f或g -Cl -C(O)OCH2CH3 -F
A115a，b，c，d，e，f或g -Cl -C(O)OCH2CH3 -CH3
A116a，b，c，d，e，f或g -Cl -C(O)OCH2CH3 -OCH3
A117a，b，c，d，e，f或g -Cl -C(O)OCH2CH3 -OCH2CH3
A118a，b，c，d，e，f或g -Cl -C(O)OCH2CH3 -CF3
A119a，b，c，d，e，f或g -Cl -C(O)OCH2CH3 -OCF3
A120a，b，c，d，e，f或g -Cl -C(O)OCH2CH3 -CH2OCH3
A121a，b，c，d，e，f或g -Cl -C(O)OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
A122a，b，c，d，e，f或g -F -H -H
A123b，d，e，f或g -F -H -Cl
A124b，d，e，f或g -F -H -Br
A125b，d，e，f或g -F -H -F
A126a，b，c，d，e，f或g -F -H -CH3
A127a，b，c，d，e，f或g -F -H -OCH3
A128a，b，c，d，e，f或g -F -H -OCH2CH3
化合物 R1 R8 R9
A129a，b，c，d，e，f或g -F -H -CF3
A130a，b，c，d，e，f或g -F -H -OCF3
A131a，b，c，d，e，f或g -F -H -CH2OCH3
A132a，b，c，d，e，f或g -F -H -C(O)OCH2CH3
A133a，b，c，d，e，f或g -F -Cl -H
A134a，b，c，d，e，f或g -F -Cl -Cl
A135a，b，c，d，e，f或g -F -Cl -Br
A136a，b，c，d，e，f或g -F -Cl -F
A137a，b，c，d，e，f或g -F -Cl -CH3
A138a，b，c，d，e，f或g -F -Cl -OCH3
A139a，b，c，d，e，f或g -F -Cl -OCH2CH3
A140a，b，c，d，e，f或g -F -Cl -CF3
A141a，b，c，d，e，f或g -F -Cl -OCF3
A142a，b，c，d，e，f或g -F -Cl -CH2OCH3
A143a，b，c，d，e，f或g -F -Cl -C(O)OCH2CH3
A144a，b，c，d，e，f或g -F -Br -H
A145a，b，c，d，e，f或g -F -Br -Cl
A146a，b，c，d，e，f或g -F -Br -Br
A147a，b，c，d，e，f或g -F -Br -F
A148a，b，c，d，e，f或g -F -Br -CH3
A149a，b，c，d，e，f或g -F -Br -OCH3
A150a，b，c，d，e，f或g -F -Br -OCH2CH3
A151a，b，c，d，e，f或g -F -Br -CF3
A152a，b，c，d，e，f或g -F -Br -OCF3
A153a，b，c，d，e，f或g -F -Br -CH2OCH3
A154a，b，c，d，e，f或g -F -Br -C(O)OCH2CH3
A155a，b，c，d，e，f或g -F -F -H
A156a，b，c，d，e，f或g -F -F -Cl
A157a，b，c，d，e，f或g -F -F -Br
A158a，c，d，e，f或g -F -F -F
A159a，b，c，d，e，f或g -F -F -CH3
A160a，b，c，d，e，f或g -F -F -OCH3
化合物 R1 R8 R9
A161a，b，c，d，e，f或g -F -F -OCH2CH3
A162a，b，c，d，e，f或g -F -F -CF3
A163a，b，c，d，e，f或g -F -F -OCF3
A164a，b，c，d，e，f或g -F -F -CH2OCH3
A165a，b，c，d，e，f或g -F -F -C(O)OCH2CH3
A166a，b，c，d，e，f或g -F -CH3 -H
A167a，b，c，d，e，f或g -F -CH3 -Cl
A168a，b，c，d，e，f或g -F -CH3 -Br
A169a，b，c，d，e，f或g -F -CH3 -F
A170a，b，c，d，e，f或g -F -CH3 -CH3
A171a，b，c，d，e，f或g -F -CH3 -OCH3
A172a，b，c，d，e，f或g -F -CH3 -OCH2CH3
A173a，b，c，d，e，f或g -F -CH3 -CF3
A174a，b，c，d，e，f或g -F -CH3 -OCF3
A175a，b，c，d，e，f或g -F -CH3 -CH2OCH3
A176a，b，c，d，e，f或g -F -CH3 -C(O)OCH2CH3
A177a，b，c，d，e，f或g -F -OCH3 -H
A178a，b，c，d，e，f或g -F -OCH3 -Cl
A179a，b，c，d，e，f或g -F -OCH3 -Br
A180a，b，c，d，e，f或g -F -OCH3 -F
A181a，b，c，d，e，f或g -F -OCH3 -CH3
A182a，b，c，d，e，f或g -F -OCH3 -OCH3
A183a，b，c，d，e，f或g -F -OCH3 -OCH2CH3
A184a，b，c，d，e，f或g -F -OCH3 -CF3
A185a，b，c，d，e，f或g -F -OCH3 -OCF3
A186a，b，c，d，e，f或g -F -OCH3 -CH2OCH3
A187a，b，c，d，e，f或g -F -OCH3 -C(O)OCH2CH3
A188a，b，c，d，e，f或g -F -OCH2CH3 -H
A189a，b，c，d，e，f或g -F -OCH2CH3 -Cl
A190a，b，c，d，e，f或g -F -OCH2CH3 -Br
A191a，b，c，d，e，f或g -F -OCH2CH3 -F
A192a，b，c，d，e，f或g -F -OCH2CH3 -CH3
化合物 R1 R8 R9
A193a，b，c，d，e，f或g -F -OCH2CH3 -OCH3
A194a，b，c，d，e，f或g -F -OCH2CH3 -OCH2CH3
A195a，b，c，d，e，f或g -F -OCH2CH3 -CF3
A196a，b，c，d，e，f或g -F -OCH2CH3 -OCF3
A197a，b，c，d，e，f或g -F -OCH2CH3 -CH2OCH3
A198a，b，c，d，e，f或g -F -OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
A199a，b，c，d，e，f或g -F -CF3 -H
A200a，b，c，d，e，f或g -F -CF3 -Cl
A201a，b，c，d，e，f或g -F -CF3 -Br
A202a，b，c，d，e，f或g -F -CF3 -F
A203a，b，c，d，e，f或g -F -CF3 -CH3
A204a，b，c，d，e，f或g -F -CF3 -OCH3
A205a，b，c，d，e，f或g -F -CF3 -OCH2CH3
A206a，b，c，d，e，f或g -F -CF3 -CF3
A207a，b，c，d，e，f或g -F -CF3 -OCF3
A208a，b，c，d，e，f或g -F -CF3 -CH2OCH3
A209a，b，c，d，e，f或g -F -CF3 -C(O)OCH2CH3
A210a，b，c，d，e，f或g -F -OCF3 -H
A211a，b，c，d，e，f或g -F -OCF3 -Cl
A212a，b，c，d，e，f或g -F -OCF3 -Br
A213a，b，c，d，e，f或g -F -OCF3 -F
A214a，b，c，d，e，f或g -F -OCF3 -CH3
A215a，b，c，d，e，f或g -F -OCF3 -OCH3
A216a，b，c，d，e，f或g -F -OCF3 -OCH2CH3
A217a，b，c，d，e，f或g -F -OCF3 -CF3
A218a，b，c，d，e，f或g -F -OCF3 -OCF3
A219a，b，c，d，e，f或g -F -OCF3 -CH2OCH3
A220a，b，c，d，e，f或g -F -OCF3 -C(O)OCH2CH3
A221a，b，c，d，e，f或g -F -CH2OCH3 -H
A222a，b，c，d，e，f或g -F -CH2OCH3 -Cl
A223a，b，c，d，e，f或g -F -CH2OCH3 -Br
A224a，b，c，d，e，f或g -F -CH2OCH3 -F
化合物 R1 R8 R9
A225a，b，c，d，e，f或g -F -CH2OCH3 -CH3
A226a，b，c，d，e，f或g -F -CH2OCH3 -OCH3
A227a，b，c，d，e，f或g -F -CH2OCH3 -OCH2CH3
A228a，b，c，d，e，f或g -F -CH2OCH3 -CF3
A229a，b，c，d，e，f或g -F -CH2OCH3 -OCF3
A230a，b，c，d，e，f或g -F -CH2OCH3 -CH2OCH3
A231a，b，c，d，e，f或g -F -CH2OCH3 -C(O)OCH2CH3
A232a，b，c，d，e，f或g -F -C(O)OCH2CH3 -H
A233a，b，c，d，e，f或g -F -C(O)OCH2CH3 -Cl
A234a，b，c，d，e，f或g -F -C(O)OCH2CH3 -Br
A235a，b，c，d，e，f或g -F -C(O)OCH2CH3 -F
A236a，b，c，d，e，f或g -F -C(O)OCH2CH3 -CH3
A237a，b，c，d，e，f或g -F -C(O)OCH2CH3 -OCH3
A238a，b，c，d，e，f或g -F -C(O)OCH2CH3 -OCH2CH3
A239a，b，c，d，e，f或g -F -C(O)OCH2CH3 -CF3
A240a，b，c，d，e，f或g -F -C(O)OCH2CH3 -OCF3
A241a，b，c，d，e，f或g -F -C(O)OCH2CH3 -CH2OCH3
A242a，b，c，d，e，f或g -F -C(O)OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
A243a，b，c，d，e，f或g -CF3 -H -H
A244b，d，e，f或g -CF3 -H -Cl
A245b，d，e，f或g -CF3 -H -Br
A246b，d，e，f或g -CF3 -H -F
A247a，b，c，d，e，f或g -CF3 -H -CH3
A248a，b，c，d，e，f或g -CF3 -H -OCH3
A249a，b，c，d，e，f或g -CF3 -H -OCH2CH3
A250a，b，c，d，e，f或g -CF3 -H -CF3
A251a，b，c，d，e，f或g -CF3 -H -OCF3
A252a，b，c，d，e，f或g -CF3 -H -CH2OCH3
A253a，b，c，d，e，f或g -CF3 -H -C(O)OCH2CH3
A254a，b，c，d，e，f或g -CF3 -Cl -H
A255a，b，c，d，e，f或g -CF3 -Cl -Cl
A256a，b，c，d，e，f或g -CF3 -Cl -Br
化合物 R1 R8 R9
A257a，b，c，d，e，f或g -CF3 -Cl -F
A258a，b，c，d，e，f或g -CF3 -Cl -CH3
A259a，b，c，d，e，f或g -CF3 -Cl -OCH3
A260a，b，c，d，e，f或g -CF3 -Cl -OCH2CH3
A261a，b，c，d，e，f或g -CF3 -Cl -CF3
A262a，b，c，d，e，f或g -CF3 -Cl -OCF3
A263a，b，c，d，e，f或g -CF3 -Cl -CH2OCH3
A264a，b，c，d，e，f或g -CF3 -Cl -C(O)OCH2CH3
A265a，b，c，d，e，f或g -CF3 -Br -H
A266a，b，c，d，e，f或g -CF3 -Br -Cl
A267a，b，c，d，e，f或g -CF3 -Br -Br
A268a，b，c，d，e，f或g -CF3 -Br -F
A269a，b，c，d，e，f或g -CF3 -Br -CH3
A270a，b，c，d，e，f或g -CF3 -Br -OCH3
A271a，b，c，d，e，f或g -CF3 -Br -OCH2CH3
A272a，b，c，d，e，f或g -CF3 -Br -CF3
A273a，b，c，d，e，f或g -CF3 -Br -OCF3
A274a，b，c，d，e，f或g -CF3 -Br -CH2OCH3
A275a，b，c，d，e，f或g -CF3 -Br -C(O)OCH2CH3
A276a，b，c，d，e，f或g -CF3 -F -H
A277a，b，c，d，e，f或g -CF3 -F -Cl
A278a，b，c，d，e，f或g -CF3 -F -Br
A279a，c，d，e，f或g -CF3 -F -F
A280a，b，c，d，e，f或g -CF3 -F -CH3
A281a，b，c，d，e，f或g -CF3 -F -OCH3
A282a，b，c，d，e，f或g -CF3 -F -OCH2CH3
A283a，b，c，d，e，f或g -CF3 -F -CF3
A284a，b，c，d，e，f或g -CF3 -F -OCF3
A285a，b，c，d，e，f或g -CF3 -F -CH2OCH3
A286a，b，c，d，e，f或g -CF3 -F -C(O)OCH2CH3
A287a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CH3 -H
A288a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CH3 -Cl
化合物 R1 R8 R9
A289a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CH3 -Br
A290a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CH3 -F
A291a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CH3 -CH3
A292a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CH3 -OCH3
A293a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CH3 -OCH2CH3
A294a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CH3 -CF3
A295a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CH3 -OCF3
A296a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CH3 -CH2OCH3
A297a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CH3 -C(O)OCH2CH3
A298a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCH3 -H
A299a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCH3 -Cl
A300a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCH3 -Br
A301a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCH3 -F
A302a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCH3 -CH3
A303a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCH3 -OCH3
A304a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCH3 -OCH2CH3
A305a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCH3 -CF3
A306a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCH3 -OCF3
A307a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCH3 -CH2OCH3
A308a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCH3 -C(O)OCH2CH3
A309a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCH2CH3 -H
A310a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCH2CH3 -Cl
A311a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCH2CH3 -Br
A312a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCH2CH3 -F
A313a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCH2CH3 -CH3
A314a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCH2CH3 -OCH3
A315a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCH2CH3 -OCH2CH3
A316a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCH2CH3 -CF3
A317a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCH2CH3 -OCF3
A318a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCH2CH3 -CH2OCH3
A319a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
A320a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CF3 -H
化合物 R1 R8 R9
A321a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CF3 -Cl
A322a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CF3 -Br
A323a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CF3 -F
A324a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CF3 -CH3
A325a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CF3 -OCH3
A326a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CF3 -OCH2CH3
A327a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CF3 -CF3
A328a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CF3 -OCF3
A329a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CF3 -CH2OCH3
A330a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CF3 -C(O)OCH2CH3
A331a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCF3 -H
A332a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCF3 -Cl
A333a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCF3 -Br
A334a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCF3 -F
A335a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCF3 -CH3
A336a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCF3 -OCH3
A337a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCF3 -OCH2CH3
A338a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCF3 -CF3
A339a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCF3 -OCF3
A340a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCF3 -CH2OCH3
A341a，b，c，d，e，f或g -CF3 -OCF3 -C(O)OCH2CH3
A342a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CH2OCH3 -H
A343a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CH2OCH3 -Cl
A344a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CH2OCH3 -Br
A345a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CH2OCH3 -F
A346a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CH2OCH3 -CH3
A347a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CH2OCH3 -OCH3
A348a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CH2OCH3 -OCH2CH3
A349a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CH2OCH3 -CF3
A350a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CH2OCH3 -OCF3
A351a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CH2OCH3 -CH2OCH3
A352a，b，c，d，e，f或g -CF3 -CH2OCH3 -C(O)OCH2CH3
化合物 R1 R8 R9
A353a，b，c，d，e，f或g -CF3 -C(O)OCH2CH3 -H
A354a，b，c，d，e，f或g -CF3 -C(O)OCH2CH3 -Cl
A355a，b，c，d，e，f或g -CF3 -C(O)OCH2CH3 -Br
A356a，b，c，d，e，f或g -CF3 -C(O)OCH2CH3 -F
A357a，b，c，d，e，f或g -CF3 -C(O)OCH2CH3 -CH3
A358a，b，c，d，e，f或g -CF3 -C(O)OCH2CH3 -OCH3
A359a，b，c，d，e，f或g -CF3 -C(O)OCH2CH3 -OCH2CH3
A360a，b，c，d，e，f或g -CF3 -C(O)OCH2CH3 -CF3
A361a，b，c，d，e，f或g -CF3 -C(O)OCH2CH3 -OCF3
A362a，b，c，d，e，f或g -CF3 -C(O)OCH2CH3 -CH2OCH3
A363a，b，c，d，e，f或g -CF3 -C(O)OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
表2
及其药学上可接受的衍生物，其中
化合物 R1 R8 R9
B1h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -H -H
B2j，k，o或p -Cl -H -Cl
B3j，k，o或p -Cl -H -Br
B4j，k，o或p -Cl -H -F
B5h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -H -CH3
B6h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -H -OCH3
B7h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -H -OCH2CH3
化合物 R1 R8 R9
B8h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -H -CF3
B9h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -H -OCF3
B10h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -H -CH2OCH3
B11h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -H -C(O)OCH2CH3
B12h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -Cl -H
B13h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -Cl -Cl
B14h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -Cl -Br
B15h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -Cl -F
B16h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -Cl -CH3
B17h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -Cl -OCH3
B18h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -Cl -OCH2CH3
B19h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -Cl -CF3
B20h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -Cl -OCF3
B21h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -Cl -CH2OCH3
B22h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -Cl -C(O)OCH2CH3
B23h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -Br -H
B24h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -Br -Cl
B25h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -Br -Br
B26h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -Br -F
B27h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -Br -CH3
B28h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -Br -OCH3
B29h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -Br -OCH2CH3
B30h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -Br -CF3
B31h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -Br -OCF3
B32h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -Br -CH2OCH3
B33h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -Br -C(O)OCH2CH3
B34h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -F -H
B35h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -F -Cl
B36h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -F -Br
B37h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -F -F
B38h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -F -CH3
B39h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -F -OCH3
化合物 R1 R8 R9
B40h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -F -OCH2CH3
B41h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -F -CF3
B42h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -F -OCF3
B43h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -F -CH2OCH3
B44h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -F -C(O)OCH2CH3
B45h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CH3 -H
B46h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CH3 -Cl
B47h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CH3 -Br
B48h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CH3 -F
B49h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CH3 -CH3
B50h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CH3 -OCH3
B51h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CH3 -OCH2CH3
B52h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CH3 -CF3
B53h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CH3 -OCF3
B54h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CH3 -CH2OCH3
B55h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CH3 -C(O)OCH2CH3
B56h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCH3 -H
B57h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCH3 -Cl
B58h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCH3 -Br
B59h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCH3 -F
B60h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCH3 -CH3
B61h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCH3 -OCH3
B62h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCH3 -OCH2CH3
B63h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCH3 -CF3
B64h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCH3 -OCF3
B65h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCH3 -CH2OCH3
B66h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCH3 -C(O)OCH2CH3
B67h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCH2CH3 -H
B68h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCH2CH3 -Cl
B69h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCH2CH3 -Br
B70h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCH2CH3 -F
B71h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCH2CH3 -CH3
化合物 R1 R8 R9
B72h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCH2CH3 -OCH3
B73h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCH2CH3 -OCH2CH3
B74h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCH2CH3 -CF3
B75h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCH2CH3 -OCF3
B76h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCH2CH3 -CH2OCH3
B77h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
B78h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CF3 -H
B79h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CF3 -Cl
B80h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CF3 -Br
B81h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CF3 -F
B82h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CF3 -CH3
B83h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CF3 -OCH3
B84h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CF3 -OCH2CH3
B85h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CF3 -CF3
B86h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CF3 -OCF3
B87h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CF3 -CH2OCH3
B88h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CF3 -C(O)OCH2CH3
B89h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCF3 -H
B90h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCF3 -Cl
B91h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCF3 -Br
B92h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCF3 -F
B93h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCF3 -CH3
B94h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCF3 -OCH3
B95h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCF3 -OCH2CH3
B96h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCF3 -CF3
B97h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCF3 -OCF3
B98h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCF3 -CH2OCH3
B99h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -OCF3 -C(O)OCH2CH3
B100h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CH2OCH3 -H
B101h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CH2OCH3 -Cl
B102h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CH2OCH3 -Br
B103h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CH2OCH3 -F
化合物 R1 R8 R9
B104h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CH2OCH3 -CH3
B105h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CH2OCH3 -OCH3
B106h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CH2OCH3 -OCH2CH3
B107h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CH2OCH3 -CF3
B108h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CH2OCH3 -OCF3
B109h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CH2OCH3 -CH2OCH3
B110h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -CH2OCH3 -C(O)OCH2CH3
B111h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -C(O)OCH2CH3 -H
B112h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -C(O)OCH2CH3 -Cl
B113h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -C(O)OCH2CH3 -Br
B114h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -C(O)OCH2CH3 -F
B115h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -C(O)OCH2CH3 -CH3
B116h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -C(O)OCH2CH3 -OCH3
B117h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -C(O)OCH2CH3 -OCH2CH3
B118h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -C(O)OCH2CH3 -CF3
B119h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -C(O)OCH2CH3 -OCF3
B120h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -C(O)OCH2CH3 -CH2OCH3
B121h，i，j，k，m，n，o或p -Cl -C(O)OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
B122h，i，j，k，m，n，o或p -F -H -H
B123j，k，o或p -F -H -Cl
B124j，k，o或p -F -H -Br
B125j，k，o或p -F -H -F
B126h，i，j，k，m，n，o或p -F -H -CH3
B127h，i，j，k，m，n，o或p -F -H -OCH3
B128h，i，j，k，m，n，o或p -F -H -OCH2CH3
B129h，i，j，k，m，n，o或p -F -H -CF3
B130h，i，j，k，m，n，o或p -F -H -OCF3
B131h，i，j，k，m，n，o或p -F -H -CH2OCH3
B132h，i，j，k，m，n，o或p -F -H -C(O)OCH2CH3
B133h，i，j，k，m，n，o或p -F -Cl -H
B134h，i，j，k，m，n，o或p -F -Cl -Cl
B135h，i，j，k，m，n，o或p -F -Cl -Br
化合物 R1 R8 R9
B136h，i，j，k，m，n，o或p -F -Cl -F
B137h，i，j，k，m，n，o或p -F -Cl -CH3
B138h，i，j，k，m，n，o或p -F -Cl -OCH3
B139h，i，j，k，m，n，o或p -F -Cl -OCH2CH3
B140h，i，j，k，m，n，o或p -F -Cl -CF3
B141h，i，j，k，m，n，o或p -F -Cl -OCF3
B142h，i，j，k，m，n，o或p -F -Cl -CH2OCH3
B143h，i，j，k，m，n，o或p -F -Cl -C(O)OCH2CH3
B144h，i，j，k，m，n，o或p -F -Br -H
B145h，i，j，k，m，n，o或p -F -Br -Cl
B146h，i，j，k，m，n，o或p -F -Br -Br
B147h，i，j，k，m，n，o或p -F -Br -F
B148h，i，j，k，m，n，o或p -F -Br -CH3
B149h，i，j，k，m，n，o或p -F -Br -OCH3
B150h，i，j，k，m，n，o或p -F -Br -OCH2CH3
B151h，i，j，k，m，n，o或p -F -Br -CF3
B152h，i，j，k，m，n，o或p -F -Br -OCF3
B153h，i，j，k，m，n，o或p -F -Br -CH2OCH3
B154h，i，j，k，m，n，o或p -F -Br -C(O)OCH2CH3
B155h，i，j，k，m，n，o或p -F -F -H
B156h，i，j，k，m，n，o或p -F -F -Cl
B157h，i，j，k，m，n，o或p -F -F -Br
B158h，i，j，k，m，n，o或p -F -F -F
B159h，i，j，k，m，n，o或p -F -F -CH3
B160h，i，j，k，m，n，o或p -F -F -OCH3
B161h，i，j，k，m，n，o或p -F -F -OCH2CH3
B162h，i，j，k，m，n，o或p -F -F -CF3
B163h，i，j，k，m，n，o或p -F -F -OCF3
B164h，i，j，k，m，n，o或p -F -F -CH2OCH3
B165h，i，j，k，m，n，o或p -F -F -C(O)OCH2CH3
B166h，i，j，k，m，n，o或p -F -CH3 -H
B167h，i，j，k，m，n，o或p -F -CH3 -Cl
化合物 R1 R8 R9
B168h，i，j，k，m，n，o或p -F -CH3 -Br
B169h，i，j，k，m，n，o或p -F -CH3 -F
B170h，i，j，k，m，n，o或p -F -CH3 -CH3
B171h，i，j，k，m，n，o或p -F -CH3 -OCH3
B172h，i，j，k，m，n，o或p -F -CH3 -OCH2CH3
B173h，i，j，k，m，n，o或p -F -CH3 -CF3
B174h，i，j，k，m，n，o或p -F -CH3 -OCF3
B175h，i，j，k，m，n，o或p -F -CH3 -CH2OCH3
B176h，i，j，k，m，n，o或p -F -CH3 -C(O)OCH2CH3
B177h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCH3 -H
B178h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCH3 -Cl
B179h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCH3 -Br
B180h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCH3 -F
B181h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCH3 -CH3
B182h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCH3 -OCH3
B183h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCH3 -OCH2CH3
B184h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCH3 -CF3
B185h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCH3 -OCF3
B186h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCH3 -CH2OCH3
B187h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCH3 -C(O)OCH2CH3
B188h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCH2CH3 -H
B189h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCH2CH3 -Cl
B190h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCH2CH3 -Br
B191h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCH2CH3 -F
B192h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCH2CH3 -CH3
B193h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCH2CH3 -OCH3
B194h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCH2CH3 -OCH2CH3
B195h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCH2CH3 -CF3
B196h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCH2CH3 -OCF3
B197h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCH2CH3 -CH2OCH3
B198h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
B199h，i，j，k，m，n，o或p -F -CF3 -H
化合物 R1 R8 R9
B200h，i，j，k，m，n，o或p -F -CF3 -Cl
B201h，i，j，k，m，n，o或p -F -CF3 -Br
B202h，i，j，k，m，n，o或p -F -CF3 -F
B203h，i，j，k，m，n，o或p -F -CF3 -CH3
B204h，i，j，k，m，n，o或p -F -CF3 -OCH3
B205h，i，j，k，m，n，o或p -F -CF3 -OCH2CH3
B206h，i，j，k，m，n，o或p -F -CF3 -CF3
B207h，i，j，k，m，n，o或p -F -CF3 -OCF3
B208h，i，j，k，m，n，o或p -F -CF3 -CH2OCH3
B209h，i，j，k，m，n，o或p -F -CF3 -C(O)OCH2CH3
B210h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCF3 -H
B211h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCF3 -Cl
B212h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCF3 -Br
B213h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCF3 -F
B214h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCF3 -CH3
B215h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCF3 -OCH3
B216h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCF3 -OCH2CH3
B217h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCF3 -CF3
B218h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCF3 -OCF3
B219h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCF3 -CH2OCH3
B220h，i，j，k，m，n，o或p -F -OCF3 -C(O)OCH2CH3
B221h，i，j，k，m，n，o或p -F -CH2OCH3 -H
B222h，i，j，k，m，n，o或p -F -CH2OCH3 -Cl
B223h，i，j，k，m，n，o或p -F -CH2OCH3 -Br
B224h，i，j，k，m，n，o或p -F -CH2OCH3 -F
B225h，i，j，k，m，n，o或p -F -CH2OCH3 -CH3
B226h，i，j，k，m，n，o或p -F -CH2OCH3 -OCH3
B227h，i，j，k，m，n，o或p -F -CH2OCH3 -OCH2CH3
B228h，i，j，k，m，n，o或p -F -CH2OCH3 -CF3
B229h，i，j，k，m，n，o或p -F -CH2OCH3 -OCF3
B230h，i，j，k，m，n，o或p -F -CH2OCH3 -CH2OCH3
B231h，i，j，k，m，n，o或p -F -CH2OCH3 -C(O)OCH2CH3
化合物 R1 R8 R9
B232h，i，j，k，m，n，o或p -F -C(O)OCH2CH3 -H
B233h，i，j，k，m，n，o或p -F -C(O)OCH2CH3 -Cl
B234h，i，j，k，m，n，o或p -F -C(O)OCH2CH3 -Br
B235h，i，j，k，m，n，o或p -F -C(O)OCH2CH3 -F
B236h，i，j，k，m，n，o或p -F -C(O)OCH2CH3 -CH3
B237h，i，j，k，m，n，o或p -F -C(O)OCH2CH3 -OCH3
B238h，i，j，k，m，n，o或p -F -C(O)OCH2CH3 -OCH2CH3
B239h，i，j，k，m，n，o或p -F -C(O)OCH2CH3 -CF3
B240h，i，j，k，m，n，o或p -F -C(O)OCH2CH3 -OCF3
B241h，i，j，k，m，n，o或p -F -C(O)OCH2CH3 -CH2OCH3
B242h，i，j，k，m，n，o或p -F -C(O)OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
B243h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -H -H
B244j，k，o或p -CF3 -H -Cl
B245j，k，o或p -CF3 -H -Br
B246j，k，o或p -CF3 -H -F
B247h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -H -CH3
B248h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -H -OCH3
B249h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -H -OCH2CH3
B250h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -H -CF3
B251h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -H -OCF3
B252h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -H -CH2OCH3
B253h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -H -C(O)OCH2CH3
B254h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -Cl -H
B255h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -Cl -Cl
B256h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -Cl -Br
B257h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -Cl -F
B258h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -Cl -CH3
B259h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -Cl -OCH3
B260h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -Cl -OCH2CH3
B261h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -Cl -CF3
B262h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -Cl -OCF3
B263h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -Cl -CH2OCH3
化合物 R1 R8 R9
B264h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -Cl -C(O)OCH2CH3
B265h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -Br -H
B266h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -Br -Cl
B267h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -Br -Br
B268h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -Br -F
B269h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -Br -CH3
B270h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -Br -OCH3
B271h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -Br -OCH2CH3
B272h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -Br -CF3
B273h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -Br -OCF3
B274h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -Br -CH2OCH3
B275h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -Br -C(O)OCH2CH3
B276h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -F -H
B277h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -F -Cl
B278h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -F -Br
B279h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -F -F
B280h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -F -CH3
B281h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -F -OCH3
B282h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -F -OCH2CH3
B283h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -F -CF3
B284h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -F -OCF3
B285h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -F -CH2OCH3
B286h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -F -C(O)OCH2CH3
B287h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CH3 -H
B288h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CH3 -Cl
B289h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CH3 -Br
B290h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CH3 -F
B291h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CH3 -CH3
B292h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CH3 -OCH3
B293h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CH3 -OCH2CH3
B294h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CH3 -CF3
B295h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CH3 -OCF3
化合物 R1 R8 R9
B296h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CH3 -CH2OCH3
B297h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CH3 -C(O)OCH2CH3
B298h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCH3 -H
B299h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCH3 -Cl
B300h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCH3 -Br
B301h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCH3 -F
B302h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCH3 -CH3
B303h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCH3 -OCH3
B304h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCH3 -OCH2CH3
B305h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCH3 -CF3
B306h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCH3 -OCF3
B307h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCH3 -CH2OCH3
B308h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCH3 -C(O)OCH2CH3
B309h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCH2CH3 -H
B310h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCH2CH3 -Cl
B311h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCH2CH3 -Br
B312h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCH2CH3 -F
B313h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCH2CH3 -CH3
B314h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCH2CH3 -OCH3
B315h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCH2CH3 -OCH2CH3
B316h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCH2CH3 -CF3
B317h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCH2CH3 -OCF3
B318h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCH2CH3 -CH2OCH3
B319h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
B320h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CF3 -H
B321h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CF3 -Cl
B322h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CF3 -Br
B323h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CF3 -F
B324h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CF3 -CH3
B325h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CF3 -OCH3
B326h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CF3 -OCH2CH3
B327h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CF3 -CF3
化合物 R1 R8 R9
B328h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CF3 -OCF3
B329h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CF3 -CH2OCH3
B330h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CF3 -C(O)OCH2CH3
B331h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCF3 -H
B332h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCF3 -Cl
B333h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCF3 -Br
B334h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCF3 -F
B335h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCF3 -CH3
B336h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCF3 -OCH3
B337h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCF3 -OCH2CH3
B338h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCF3 -CF3
B339h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCF3 -OCF3
B340h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCF3 -CH2OCH3
B341h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -OCF3 -C(O)OCH2CH3
B342h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CH2OCH3 -H
B343h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CH2OCH3 -Cl
B344h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CH2OCH3 -Br
B345h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CH2OCH3 -F
B346h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CH2OCH3 -CH3
B347h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CH2OCH3 -OCH3
B348h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CH2OCH3 -OCH2CH3
B349h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CH2OCH3 -CF3
B350h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CH2OCH3 -OCF3
B351h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CH2OCH3 -CH2OCH3
B352h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -CH2OCH3 -C(O)OCH2CH3
B353h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -C(O)OCH2CH3 -H
B354h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -C(O)OCH2CH3 -Cl
B355h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -C(O)OCH2CH3 -Br
B356h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -C(O)OCH2CH3 -F
B357h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -C(O)OCH2CH3 -CH3
B358h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -C(O)OCH2CH3 -OCH3
B359h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -C(O)OCH2CH3 -OCH2CH3
化合物 R1 R8 R9
B360h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -C(O)OCH2CH3 -CF3
B361h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -C(O)OCH2CH3 -OCF3
B362h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -C(O)OCH2CH3 -CH2OCH3
B363h，i，j，k，m，n，o或p -CF3 -C(O)OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
表3
及其药学上可接受的衍生物，其中
化合物 R1 R8 R9
C1q，r，s或t -Cl -H -H
C2q，r，s或t -Cl -H -Cl
C3q，r，s或t -Cl -H -Br
C4q，r，s或t -Cl -H -F
C5q，r，s或t -Cl -H -CH3
C6q，r，s或t -Cl -H -OCH3
C7q，r，s或t -Cl -H -OCH2CH3
C8q，r，s或t -Cl -H -CF3
C9q，r，s或t -Cl -H -OCF3
C10q，r，s或t -Cl -H -CH2OCH3
C11q，r，s或t -Cl -H -C(O)OCH2CH3
化合物 R1 R8 R9
C12q，r，s或t -Cl -Cl -H
C13q，r，s或t -Cl -Cl -Cl
C14q，r，s或t -Cl -Cl -Br
C15q，r，s或t -Cl -Cl -F
C16q，r，s或t -Cl -Cl -CH3
C17q，r，s或t -Cl -Cl -OCH3
C18q，r，s或t -Cl -Cl -OCH2CH3
C19q，r，s或t -Cl -Cl -CF3
C20q，r，s或t -Cl -Cl -OCF3
C21q，r，s或t -Cl -Cl -CH2OCH3
C22q，r，s或t -Cl -Cl -C(O)OCH2CH3
C23q，r，s或t -Cl -Br -H
C24q，r，s或t -Cl -Br -Cl
C25q，r，s或t -Cl -Br -Br
C26q，r，s或t -Cl -Br -F
C27q，r，s或t -Cl -Br -CH3
C28q，r，s或t -Cl -Br -OCH3
C29q，r，s或t -Cl -Br -OCH2CH3
C30q，r，s或t -Cl -Br -CF3
C31q，r，s或t -Cl -Br -OCF3
C32q，r，s或t -Cl -Br -CH2OCH3
C33q，r，s或t -Cl -Br -C(O)OCH2CH3
C34q，r，s或t -Cl -F -H
C35q，r，s或t -Cl -F -Cl
C36q，r，s或t -Cl -F -Br
C37q，r，s或t -Cl -F -F
C38q，r，s或t -Cl -F -CH3
C39q，r，s或t -Cl -F -OCH3
C40q，r，s或t -Cl -F -OCH2CH3
C41q，r，s或t -Cl -F -CF3
C42q，r，s或t -Cl -F -OCF3
C43q，r，s或t -Cl -F -CH2OCH3
化合物 R1 R8 R9
C44q，r，s或t -Cl -F -C(O)OCH2CH3
C45q，r，s或t -Cl -CH3 -H
C46q，r，s或t -Cl -CH3 -Cl
C47q，r，s或t -Cl -CH3 -Br
C48q，r，s或t -Cl -CH3 -F
C49q，r，s或t -Cl -CH3 -CH3
C50q，r，s或t -Cl -CH3 -OCH3
C51q，r，s或t -Cl -CH3 -OCH2CH3
C52q，r，s或t -Cl -CH3 -CF3
C53q，r，s或t -Cl -CH3 -OCF3
C54q，r，s或t -Cl -CH3 -CH2OCH3
C55q，r，s或t -Cl -CH3 -C(O)OCH2CH3
C56q，r，s或t -Cl -OCH3 -H
C57q，r，s或t -Cl -OCH3 -Cl
C58q，r，s或t -Cl -OCH3 -Br
C59q，r，s或t -Cl -OCH3 -F
C60q，r，s或t -Cl -OCH3 -CH3
C61q，r，s或t -Cl -OCH3 -OCH3
C62q，r，s或t -Cl -OCH3 -OCH2CH3
C63q，r，s或t -Cl -OCH3 -CF3
C64q，r，s或t -Cl -OCH3 -OCF3
C65q，r，s或t -Cl -OCH3 -CH2OCH3
C66q，r，s或t -Cl -OCH3 -C(O)OCH2CH3
C67q，r，s或t -Cl -OCH2CH3 -H
C68q，r，s或t -Cl -OCH2CH3 -Cl
C69q，r，s或t -Cl -OCH2CH3 -Br
C70q，r，s或t -Cl -OCH2CH3 -F
C71q，r，s或t -Cl -OCH2CH3 -CH3
C72q，r，s或t -Cl -OCH2CH3 -OCH3
C73q，r，s或t -Cl -OCH2CH3 -OCH2CH3
C74q，r，s或t -Cl -OCH2CH3 -CF3
C75q，r，s或t -Cl -OCH2CH3 -OCF3
化合物 R1 R8 R9
C76q，r，s或t -Cl -OCH2CH3 -CH2OCH3
C77q，r，s或t -Cl -OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
C78q，r，s或t -Cl -CF3 -H
C79q，r，s或t -Cl -CF3 -Cl
C80q，r，s或t -Cl -CF3 -Br
C81q，r，s或t -Cl -CF3 -F
C82q，r，s或t -Cl -CF3 -CH3
C83q，r，s或t -Cl -CF3 -OCH3
C84q，r，s或t -Cl -CF3 -OCH2CH3
C85q，r，s或t -Cl -CF3 -CF3
C86q，r，s或t -Cl -CF3 -OCF3
C87q，r，s或t -Cl -CF3 -CH2OCH3
C88q，r，s或t -Cl -CF3 -C(O)OCH2CH3
C89q，r，s或t -Cl -OCF3 -H
C90q，r，s或t -Cl -OCF3 -Cl
C91q，r，s或t -Cl -OCF3 -Br
C92q，r，s或t -Cl -OCF3 -F
C93q，r，s或t -Cl -OCF3 -CH3
C94q，r，s或t -Cl -OCF3 -OCH3
C95q，r，s或t -Cl -OCF3 -OCH2CH3
C96q，r，s或t -Cl -OCF3 -CF3
C97q，r，s或t -Cl -OCF3 -OCF3
C98q，r，s或t -Cl -OCF3 -CH2OCH3
C99q，r，s或t -Cl -OCF3 -C(O)OCH2CH3
C100q，r，s或t -Cl -CH2OCH3 -H
C101q，r，s或t -Cl -CH2OCH3 -Cl
C102q，r，s或t -Cl -CH2OCH3 -Br
C103q，r，s或t -Cl -CH2OCH3 -F
C104q，r，s或t -Cl -CH2OCH3 -CH3
C105q，r，s或t -Cl -CH2OCH3 -OCH3
C106q，r，s或t -Cl -CH2OCH3 -OCH2CH3
C107q，r，s或t -Cl -CH2OCH3 -CF3
化合物 R1 R8 R9
C108q，r，s或t -Cl -CH2OCH3 -OCF3
C109q，r，s或t -Cl -CH2OCH3 -CH2OCH3
C110q，r，s或t -Cl -CH2OCH3 -C(O)OCH2CH3
C111q，r，s或t -Cl -C(O)OCH2CH3 -H
C112q，r，s或t -Cl -C(O)OCH2CH3 -Cl
C113q，r，s或t -Cl -C(O)OCH2CH3 -Br
C114q，r，s或t -Cl -C(O)OCH2CH3 -F
C115q，r，s或t -Cl -C(O)OCH2CH3 -CH3
C116q，r，s或t -Cl -C(O)OCH2CH3 -OCH3
C117q，r，s或t -Cl -C(O)OCH2CH3 -OCH2CH3
C118q，r，s或t -Cl -C(O)OCH2CH3 -CF3
C119q，r，s或t -Cl -C(O)OCH2CH3 -OCF3
C120q，r，s或t -Cl -C(O)OCH2CH3 -CH2OCH3
C121q，r，s或t -Cl -C(O)OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
C122q，r，s或t -F -H -H
C123q，r，s或t -F -H -Cl
C124q，r，s或t -F -H -Br
C125q，r，s或t -F -H -F
C126q，r，s或t -F -H -CH3
C127q，r，s或t -F -H -OCH3
C128q，r，s或t -F -H -OCH2CH3
C129q，r，s或t -F -H -CF3
C130q，r，s或t -F -H -OCF3
C131q，r，s或t -F -H -CH2OCH3
C132q，r，s或t -F -H -C(O)OCH2CH3
C133q，r，s或t -F -Cl -H
C134q，r，s或t -F -Cl -Cl
C135q，r，s或t -F -Cl -Br
C136q，r，s或t -F -Cl -F
C137q，r，s或t -F -Cl -CH3
C138q，r，s或t -F -Cl -OCH3
C139q，r，s或t -F -Cl -OCH2CH3
化合物 R1 R8 R9
C140q，r，s或t -F -Cl -CF3
C141q，r，s或t -F -Cl -OCF3
C142q，r，s或t -F -Cl -CH2OCH3
C143q，r，s或t -F -Cl -C(O)OCH2CH3
C144q，r，s或t -F -Br -H
C145q，r，s或t -F -Br -Cl
C146q，r，s或t -F -Br -Br
C147q，r，s或t -F -Br -F
C148q，r，s或t -F -Br -CH3
C149q，r，s或t -F -Br -OCH3
C150q，r，s或t -F -Br -OCH2CH3
C151q，r，s或t -F -Br -CF3
C152q，r，s或t -F -Br -OCF3
C153q，r，s或t -F -Br -CH2OCH3
C154q，r，s或t -F -Br -C(O)OCH2CH3
C155q，r，s或t -F -F -H
C156q，r，s或t -F -F -Cl
C157q，r，s或t -F -F -Br
C158q，r，s或t -F -F -F
C159q，r，s或t -F -F -CH3
C160q，r，s或t -F -F -OCH3
C161q，r，s或t -F -F -OCH2CH3
C162q，r，s或t -F -F -CF3
C163q，r，s或t -F -F -OCF3
C164q，r，s或t -F -F -CH2OCH3
C165q，r，s或t -F -F -C(O)OCH2CH3
C166q，r，s或t -F -CH3 -H
C167q，r，s或t -F -CH3 -Cl
C168q，r，s或t -F -CH3 -Br
C169q，r，s或t -F -CH3 -F
C170q，r，s或t -F -CH3 -CH3
C171q，r，s或t -F -CH3 -OCH3
化合物 R1 R8 R9
C172q，r，s或t -F -CH3 -OCH2CH3
C173q，r，s或t -F -CH3 -CF3
C174q，r，s或t -F -CH3 -OCF3
C175q，r，s或t -F -CH3 -CH2OCH3
C176q，r，s或t -F -CH3 -C(O)OCH2CH3
C177q，r，s或t -F -OCH3 -H
C178q，r，s或t -F -OCH3 -Cl
C179q，r，s或t -F -OCH3 -Br
C180q，r，s或t -F -OCH3 -F
C181q，r，s或t -F -OCH3 -CH3
C182q，r，s或t -F -OCH3 -OCH3
C183q，r，s或t -F -OCH3 -OCH2CH3
C184q，r，s或t -F -OCH3 -CF3
C185q，r，s或t -F -OCH3 -OCF3
C186q，r，s或t -F -OCH3 -CH2OCH3
C187q，r，s或t -F -OCH3 -C(O)OCH2CH3
C188q，r，s或t -F -OCH2CH3 -H
C189q，r，s或t -F -OCH2CH3 -Cl
C190q，r，s或t -F -OCH2CH3 -Br
C191q，r，s或t -F -OCH2CH3 -F
C192q，r，s或t -F -OCH2CH3 -CH3
C193q，r，s或t -F -OCH2CH3 -OCH3
C194q，r，s或t -F -OCH2CH3 -OCH2CH3
C195q，r，s或t -F -OCH2CH3 -CF3
C196q，r，s或t -F -OCH2CH3 -OCF3
C197q，r，s或t -F -OCH2CH3 -CH2OCH3
C198q，r，s或t -F -OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
C199q，r，s或t -F -CF3 -H
C200q，r，s或t -F -CF3 -Cl
C201q，r，s或t -F -CF3 -Br
C202q，r，s或t -F -CF3 -F
C203q，r，s或t -F -CF3 -CH3
化合物 R1 R8 R9
C204q，r，s或t -F -CF3 -OCH3
C205q，r，s或t -F -CF3 -OCH2CH3
C206q，r，s或t -F -CF3 -CF3
C207q，r，s或t -F -CF3 -OCF3
C208q，r，s或t -F -CF3 -CH2OCH3
C209q，r，s或t -F -CF3 -C(O)OCH2CH3
C210q，r，s或t -F -OCF3 -H
C211q，r，s或t -F -OCF3 -Cl
C212q，r，s或t -F -OCF3 -Br
C213q，r，s或t -F -OCF3 -F
C214q，r，s或t -F -OCF3 -CH3
C215q，r，s或t -F -OCF3 -OCH3
C216q，r，s或t -F -OCF3 -OCH2CH3
C217q，r，s或t -F -OCF3 -CF3
C218q，r，s或t -F -OCF3 -OCF3
C219q，r，s或t -F -OCF3 -CH2OCH3
C220q，r，s或t -F -OCF3 -C(O)OCH2CH3
C221q，r，s或t -F -CH2OCH3 -H
C222q，r，s或t -F -CH2OCH3 -Cl
C223q，r，s或t -F -CH2OCH3 -Br
C224q，r，s或t -F -CH2OCH3 -F
C225q，r，s或t -F -CH2OCH3 -CH3
C226q，r，s或t -F -CH2OCH3 -OCH3
C227q，r，s或t -F -CH2OCH3 -OCH2CH3
C228q，r，s或t -F -CH2OCH3 -CF3
C229q，r，s或t -F -CH2OCH3 -OCF3
C230q，r，s或t -F -CH2OCH3 -CH2OCH3
C231q，r，s或t -F -CH2OCH3 -C(O)OCH2CH3
C232q，r，s或t -F -C(O)OCH2CH3 -H
C233q，r，s或t -F -C(O)OCH2CH3 -Cl
C234q，r，s或t -F -C(O)OCH2CH3 -Br
C235q，r，s或t -F -C(O)OCH2CH3 -F
化合物 R1 R8 R9
C236q，r，s或t -F -C(O)OCH2CH3 -CH3
C237q，r，s或t -F -C(O)OCH2CH3 -OCH3
C238q，r，s或t -F -C(O)OCH2CH3 -OCH2CH3
C239q，r，s或t -F -C(O)OCH2CH3 -CF3
C240q，r，s或t -F -C(O)OCH2CH3 -OCF3
C241q，r，s或t -F -C(O)OCH2CH3 -CH2OCH3
C242q，r，s或t -F -C(O)OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
C243q，r，s或t -CF3 -H -H
C244q，r，s或t -CF3 -H -Cl
C245q，r，s或t -CF3 -H -Br
C246q，r，s或t -CF3 -H -F
C247q，r，s或t -CF3 -H -CH3
C248q，r，s或t -CF3 -H -OCH3
C249q，r，s或t -CF3 -H -OCH2CH3
C250q，r，s或t -CF3 -H -CF3
C251q，r，s或t -CF3 -H -OCF3
C252q，r，s或t -CF3 -H -CH2OCH3
C253q，r，s或t -CF3 -H -C(O)OCH2CH3
C254q，r，s或t -CF3 -Cl -H
C255q，r，s或t -CF3 -Cl -Cl
C256q，r，s或t -CF3 -Cl -Br
C257q，r，s或t -CF3 -Cl -F
C258q，r，s或t -CF3 -Cl -CH3
C259q，r，s或t -CF3 -Cl -OCH3
C260q，r，s或t -CF3 -Cl -OCH2CH3
C261q，r，s或t -CF3 -Cl -CF3
C262q，r，s或t -CF3 -Cl -OCF3
C263q，r，s或t -CF3 -Cl -CH2OCH3
C264q，r，s或t -CF3 -Cl -C(O)OCH2CH3
C265q，r，s或t -CF3 -Br -H
C266q，r，s或t -CF3 -Br -Cl
C267q，r，s或t -CF3 -Br -Br
化合物 R1 R8 R9
C268q，r，s或t -CF3 -Br -F
C269q，r，s或t -CF3 -Br -CH3
C270q，r，s或t -CF3 -Br -OCH3
C271q，r，s或t -CF3 -Br -OCH2CH3
C272q，r，s或t -CF3 -Br -CF3
C273q，r，s或t -CF3 -Br -OCF3
C274q，r，s或t -CF3 -Br -CH2OCH3
C275q，r，s或t -CF3 -Br -C(O)OCH2CH3
C276q，r，s或t -CF3 -F -H
C277q，r，s或t -CF3 -F -Cl
C278q，r，s或t -CF3 -F -Br
C279q，r，s或t -CF3 -F -F
C280q，r，s或t -CF3 -F -CH3
C281q，r，s或t -CF3 -F -OCH3
C282q，r，s或t -CF3 -F -OCH2CH3
C283q，r，s或t -CF3 -F -CF3
C284q，r，s或t -CF3 -F -OCF3
C285q，r，s或t -CF3 -F -CH2OCH3
C286q，r，s或t -CF3 -F -C(O)OCH2CH3
C287q，r，s或t -CF3 -CH3 -H
C288q，r，s或t -CF3 -CH3 -Cl
C289q，r，s或t -CF3 -CH3 -Br
C290q，r，s或t -CF3 -CH3 -F
C291q，r，s或t -CF3 -CH3 -CH3
C292q，r，s或t -CF3 -CH3 -OCH3
C293q，r，s或t -CF3 -CH3 -OCH2CH3
C294q，r，s或t -CF3 -CH3 -CF3
C295q，r，s或t -CF3 -CH3 -OCF3
C296q，r，s或t -CF3 -CH3 -CH2OCH3
C297q，r，s或t -CF3 -CH3 -C(O)OCH2CH3
C298q，r，s或t -CF3 -OCH3 -H
C299q，r，s或t -CF3 -OCH3 -Cl
化合物 R1 R8 R9
C300q，r，s或t -CF3 -OCH3 -Br
C301q，r，s或t -CF3 -OCH3 -F
C302q，r，s或t -CF3 -OCH3 -CH3
C303q，r，s或t -CF3 -OCH3 -OCH3
C304q，r，s或t -CF3 -OCH3 -OCH2CH3
C305q，r，s或t -CF3 -OCH3 -CF3
C306q，r，s或t -CF3 -OCH3 -OCF3
C307q，r，s或t -CF3 -OCH3 -CH2OCH3
C308q，r，s或t -CF3 -OCH3 -C(O)OCH2CH3
C309q，r，s或t -CF3 -OCH2CH3 -H
C310q，r，s或t -CF3 -OCH2CH3 -Cl
C311q，r，s或t -CF3 -OCH2CH3 -Br
C312q，r，s或t -CF3 -OCH2CH3 -F
C313q，r，s或t -CF3 -OCH2CH3 -CH3
C314q，r，s或t -CF3 -OCH2CH3 -OCH3
C315q，r，s或t -CF3 -OCH2CH3 -OCH2CH3
C316q，r，s或t -CF3 -OCH2CH3 -CF3
C317q，r，s或t -CF3 -OCH2CH3 -OCF3
C318q，r，s或t -CF3 -OCH2CH3 -CH2OCH3
C319q，r，s或t -CF3 -OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
C320q，r，s或t -CF3 -CF3 -H
C321q，r，s或t -CF3 -CF3 -Cl
C322q，r，s或t -CF3 -CF3 -Br
C323q，r，s或t -CF3 -CF3 -F
C324q，r，s或t -CF3 -CF3 -CH3
C325q，r，s或t -CF3 -CF3 -OCH3
C326q，r，s或t -CF3 -CF3 -OCH2CH3
C327q，r，s或t -CF3 -CF3 -CF3
C328q，r，s或t -CF3 -CF3 -OCF3
C329q，r，s或t -CF3 -CF3 -CH2OCH3
C330q，r，s或t -CF3 -CF3 -C(O)OCH2CH3
C331q，r，s或t -CF3 -OCF3 -H
化合物 R1 R8 R9
C332q，r，s或t -CF3 -OCF3 -Cl
C333q，r，s或t -CF3 -OCF3 -Br
C334q，r，s或t -CF3 -OCF3 -F
C335q，r，s或t -CF3 -OCF3 -CH3
C336q，r，s或t -CF3 -OCF3 -OCH3
C337q，r，s或t -CF3 -OCF3 -OCH2CH3
C338q，r，s或t -CF3 -OCF3 -CF3
C339q，r，s或t -CF3 -OCF3 -OCF3
C340q，r，s或t -CF3 -OCF3 -CH2OCH3
C341q，r，s或t -CF3 -OCF3 -C(O)OCH2CH3
C342q，r，s或t -CF3 -CH2OCH3 -H
C343q，r，s或t -CF3 -CH2OCH3 -Cl
C344q，r，s或t -CF3 -CH2OCH3 -Br
C345q，r，s或t -CF3 -CH2OCH3 -F
C346q，r，s或t -CF3 -CH2OCH3 -CH3
C347q，r，s或t -CF3 -CH2OCH3 -OCH3
C348q，r，s或t -CF3 -CH2OCH3 -OCH2CH3
C349q，r，s或t -CF3 -CH2OCH3 -CF3
C350q，r，s或t -CF3 -CH2OCH3 -OCF3
C351q，r，s或t -CF3 -CH2OCH3 -CH2OCH3
C352q，r，s或t -CF3 -CH2OCH3 -C(O)OCH2CH3
C353q，r，s或t -CF3 -C(O)OCH2CH3 -H
C354q，r，s或t -CF3 -C(O)OCH2CH3 -Cl
C355q，r，s或t -CF3 -C(O)OCH2CH3 -Br
C356q，r，s或t -CF3 -C(O)OCH2CH3 -F
C357q，r，s或t -CF3 -C(O)OCH2CH3 -CH3
C358q，r，s或t -CF3 -C(O)OCH2CH3 -OCH3
C359q，r，s或t -CF3 -C(O)OCH2CH3 -OCH2CH3
C360q，r，s或t -CF3 -C(O)OCH2CH3 -CF3
C361q，r，s或t -CF3 -C(O)OCH2CH3 -OCF3
C362q，r，s或t -CF3 -C(O)OCH2CH3 -CH2OCH3
C363q，r，s或t -CF3 -C(O)OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
4.3定义
如本文所使用的，上文使用的术语具有以下意义：
“-(C1-C4)烷基”指具有1，2，3，或4个碳原子的直链或支链非环状烃。代表性的直链-(C1-C4)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基和正丁基。代表性的支链-(C1-C4)烷基包括-异丙基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
“卤素”或“卤代基”指-F、-Cl、-Br或-I。
与例如式(I)化合物的哌嗪环的甲基取代基有关的“2-甲基”，“2-位甲基”等指：
其中R1、R4、R8和R9如上述对式(I)化合物所定义的，且其中数字标出在哌嗪环中的各个原子的位置。
与例如式(I)化合物的哌嗪环的甲基取代基有关的“(R)-2-甲基”，“(R)-2-位甲基”等指：
其中R1、R4、R8和R9如上述对式(I)化合物所定义的，且其中数字标出在哌嗪环中的各个原子的位置。
与例如式(I)化合物的哌嗪环的甲基取代基有关的“(S)-2-甲基”，“(S)-2-位甲基”等指：
其中R1、R4、R8和R9如上述对式(I)化合物所定义的，且其中数字标出在哌嗪环中的各个原子的位置。
与例如式(I)化合物的哌嗪环的甲基取代基有关的“3-甲基”，“3-位甲基”等指：
其中R1、R4、R8和R9如上述对式(I)化合物所定义的，且其中数字标出在哌嗪环中的各个原子的位置。
与例如式(I)化合物的哌嗪环的甲基取代基有关的“(R)-3-甲基”，“(R)-3-位甲基”等指：
其中R1、R4、R8和R9如上述对式(I)化合物所定义的，其中数字标出在哌嗪环中的各个原子的位置。
与例如式(I)化合物的哌嗪环的甲基取代基有关的“(S)-3-甲基”，“(S)-3-位甲基”等指：
其中R1、R4、R8和R9如上述对式(I)化合物所定义的，且其中数字标出在哌嗪环中的各个原子的位置。
与含R4的吡啶环之取代基有关的词句“其中R4是-CH3且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(S)构型”等指
其中使用小写字母标出在该取代基中特别的C-O键。
与含R4的吡啶环之取代基有关的词句“其中R4是-CH3且在a-b键和c-d键之a和c位置上的碳原子各自为(R)构型”等指
其中使用小写字母标出在该取代基中特别的C-O键。
与含R4的吡啶环之取代基有关的词句“其中R4是-CH3，在a-b键之a位置上的碳原子为(R)构型且在c-d键之c位置上的碳原子为(S)构型”等指
其中使用小写字母标出在该取代基中特别的C-O键。
与含R4的吡啶环之取代基有关的词句“其中R4是-CH3，在a-b键之a位置上的碳原子为(S)构型且在c-d键之c位置上的碳原子为(R)构型”等指
其中使用小写字母标出在该取代基中特别的C-O键。
与含R4的吡啶环之取代基有关的词句“其中R4是-H且在a-b键之a位置上的碳原子为(S)构型”等指
其中使用小写字母标出在该取代基中特别的C-O键。
与含R4的吡啶环之取代基有关的词句“其中R4是-H且在a-b键之a位置上的碳原子为(R)构型”等指
其中使用小写字母标出在该取代基中特别的C-O键。
术语“动物”包括但不限于母牛、猴、狒狒、黑猩猩、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、和人类。
如本文使用的术语“药学上可接受的衍生物”包括例如本公开内容之式(I)化合物的任何药学上可接受的盐、多晶型体、假多晶型体、溶剂化物、共晶体、前药、放射标记形式、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、其他立体异构体形式、消旋混合物、几何异构体和／或互变异构体。
在一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的药学上可接受的盐、多晶型体、假多晶型体、溶剂化物、共晶体、前药、放射标记形式、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、其他立体异构体形式、消旋混合物、几何异构体和／或互变异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的药学上可接受的盐、多晶型体、假多晶型体、溶剂化物、共晶体、放射标记形式、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、其他立体异构体形式、消旋混合物、几何异构体和／或互变异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的药学上可接受的盐、多晶型体、假多晶型体、溶剂化物、共晶体、前药、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、其他立体异构体形式、消旋混合物、几何异构体和／或互变异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的药学上可接受的盐、多晶型体、假多晶型体、溶剂化物、共晶体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、其他立体异构体形式、消旋混合物、几何异构体和／或互变异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的药学上可接受的盐、多晶型体、共晶体、放射标记形式、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、其他立体异构体形式、消旋混合物、几何异构体和／或互变异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的药学上可接受的盐、多晶型体、共晶体、前药、立体异构体、对映异构体、，非对映异构体、其他立体异构体形式、消旋混合物、几何异构体和／或互变异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的药学上可接受的盐、多晶型体、共晶体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、其他立体异构体形式、消旋混合物、几何异构体和/或互变异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的药学上可接受的盐、共晶体、放射标记形式、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、其他立体异构体形式、消旋混合物、几何异构体和／或互变异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的药学上可接受的盐、共晶体、前药、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、其他立体异构体形式、消旋混合物、几何异构体和／或互变异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的药学上可接受的盐、共晶体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、其他立体异构体形式、消旋混合物、几何异构体和/或互变异构体。
在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的药学上可接受的盐、多晶型体、假多晶型体、溶剂化物、共晶体、放射标记形式、立体异构体、几何异构体和／或互变异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的药学上可接受的盐、多晶型体、假多晶型体、溶剂化物、共晶体、前药、立体异构体、几何异构体和/或互变异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的药学上可接受的盐、多晶型体、假多晶型体、溶剂化物、共晶体、立体异构体、几何异构体和／或互变异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的药学上可接受的盐、多晶型体、共晶体、放射标记形式、立体异构体、几何异构体和／或互变异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的药学上可接受的盐、多晶型体、共晶体、前药、立体异构体、几何异构体和／或互变异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的药学上可接受的盐、多晶型体、共晶体、立体异构体、几何异构体和/或互变异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的药学上可接受的盐、共晶体、放射标记形式、立体异构体、几何异构体和／或互变异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的药学上可接受的盐、共晶体、前药、立体异构体、几何异构体和／或互变异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的药学上可接受的盐、共晶体、立体异构体、几何异构体和／或互变异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的药学上可接受的盐、共晶体、立体异构体、和／或互变异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的药学上可接受的盐、多晶型体、立体异构体、和／或互变异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、和／或互变异构体。
在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的多晶型体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的假多晶型体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的溶剂化物。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的共晶体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的前药。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的放射标记形式。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的立体异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的对映异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的非对映异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的立体异构体、对映异构体和非对映异构体以外的立体异构形式。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的消旋混合物。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的几何异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本公开内容之式(I)化合物的互变异构体。
如本文使用的词句“药学上可接受的盐”是可以从式(I)化合物制备的任何药学上可接受的盐，包括酸与式(I)化合物的碱性官能团(诸如氮基团)所形成的盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐(isonicotinate)，乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐、反丁烯二酸类，葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucoronate)、糖质酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐(glutamate)、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐，及双羟萘酸盐(即1，1′-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。术语“药学上可接受的盐”还包括从具有酸性官能团(诸如羧酸官能团)的式(I)化合物与药学上可接受的无机或有机碱制备的盐。合适的碱包括但不限于，碱金属(诸如钠、钾、铯和锂)的氢氧化物；碱土金属(诸如钙和镁)的氢氧化物；其它金属(诸如铝和锌)的氢氧化物；氨和有机胺(诸如未经取代或经羟基取代的单-、二-或三烷基胺)；二环己基胺；三丁胺；吡啶；甲基吡啶；N-甲基-N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三-(2-羟基-(C1-C3)烷基胺)，诸如单-、双-或三-(2-羟乙基)胺，2-羟基-叔丁胺或三-(羟甲基)甲胺，N，N二[(C1-C3)烷基]-N-(羟基-(C1-C3)烷基)胺，诸如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺，或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；以及氨基酸如精氨酸、赖氨酸等。在一个实施方案中，所述药学上可接受的盐是盐酸盐、硫酸盐、钠盐、钾盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或反丁烯二酸盐。在另一个实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐或硫酸盐。在另一个实施方案中，所述药学上可接受的盐是盐酸盐。在另一个实施方案中，所述药学上可接受的盐是硫酸盐。在另一个实施方案中，所述药学上可接受的盐是钠盐。在另一个实施方案中，所述药学上可接受的盐是钾盐。在另一个实施方案中，所述药学上可接受的盐是对甲苯磺酸盐。在另一个实施方案中，所述药学上可接受的盐是反丁烯二酸盐。在另一个实施方案中，所述药学上可接受的反丁烯二酸盐含有约1当量式(I)化合物和约0.5当量的反丁烯二酸，例如，在一个实施方案中，从约0.3至0.7当量的反丁烯二酸，另一个实施方案中从约0.4至约0.6当量的反丁烯二酸，在另一个实施例中从约0.44至约0.56当量的反丁烯二酸，或在另一实施例中从约0.47至约0.53当量的反丁烯二酸。在另一个实施方案中，药学上可接受的反丁烯二酸盐含有一当量的式(I)化合物和0.5当量反丁烯二酸。本领域技术人员将认识到，例如式(I)的化合物的酸加成盐可以通过化合物与适当的酸经各种已知方法反应制备。
本文所提供的本公开内容的化合物也包括式(I)化合物的所有多晶型体和假多晶型体。“多晶型体”是本领域已知的(参见例如Giron，″Investigations of Polymorphismand Pseudo-polymorphism in Pharmaceuticals by Combined ThermoanalyticalTechniques,″J.Thermal Anal. Cal.64：37-60(2001))且被认为是其中式(I)化合物能够存在不同的结晶相。结晶相可以在晶格中具有不同的分子排列(“堆积多晶现象”(packingpolymorphism))和/或构象(“构象多晶现象”)。例如，在式(I)化合物的两种不同的多晶型体中，每种多晶型可具有以不同的基本晶体体系-三斜晶系、单斜晶系、斜方晶系、四方、三方、六方或立方排列的分子。如本文所用的术语“脱水物”是其中水分子是晶体的非聚会性部分的任何结晶形式之式(I)化合物。式(I)的化合物的脱水物可以通过例如从基本上不含水的溶剂结晶而制备。在一个实施方案中，式(I)化合物为脱水物，即作为游离碱，其中晶格基本上不含水分子且任何存在的水分子以“表面水”(例如，松散的键合到晶体的表面)存在，如那些本领域技术人员通过例如，热解重量分析(TGA)和/或差示扫描量热法(DSC)而与成为晶体之整体部分的水分子(例如，水合物)可辨别且可区分。一个实施方式中，式(I)化合物的脱水物具有小于约0.2摩尔水，在另一个实施方式中少于约0.15摩尔，在另一个实施方式中水约0.12摩尔水，在另一个实施方案中少于约0.1摩尔水，在另一个实施方案中少于0.085摩尔水，在另一个实施方案中少于约0.075摩尔水，在另一个实施方案中少于约0.06摩尔水，在另一实施方案中少于约0.057摩尔水，在另一个实施方案中少于约0.05摩尔水，在另一个实施方案中少于约0.025摩尔水，在另一个实施方案中少于约0.02摩尔水，在另一实施方案中小于约0.01摩尔水，在另一实施方案中小于约0.005摩尔水，，在另一实施方案中少于约0.03摩尔水，以及在另一个实施方案中少于约0.001摩尔水，每个实施方案中考虑到表面水的存在且每个所述的实施方案是以每1摩尔式(I)的化合物计。
本文所提供的本公开内容的化合物也包括式(I)化合物的所有溶剂化物。“溶剂化物”在本领域内是已知的且被认为是式(I)化合物与溶剂分子的组合、物理结合和／或溶剂化作用。该物理结合可包含不同程度的离子和共价键，包括氢键。当溶剂化物具有化学计量型式时，则有固定的溶剂分子对式(1)化合物之比，例如当溶剂分子：式(I)化合物之摩尔比分别为2：1、1：1或1：2时，则有二溶剂化物、单溶剂化物或半溶剂化物。在其他的实施方案中，溶剂化物具有非化学计量型式。例如，式(I)化合物晶体可含有在晶格的结构孔隙(例如管道)内的溶剂分子。在特定的实例中，例如当一个或更多个溶剂分子被并入结晶固体的晶格中时，可将溶剂化物分离。因此如本文所用之“溶剂化物”包含溶液相及可分离的溶剂化物二者。当溶剂化物的结晶形式也可成为“假多晶型体”时，则本文所提供的本公开内容的化合物也包括式(I)化合物的所有假多晶型体。本公开内容的(I)化合物也可以具有药学上可接受的溶剂(诸如水、甲醇、乙醇等)和溶剂化形式存在，且旨在使本公开内容包括溶剂化或非溶剂化式(I)化合物形式二者。当“水合物”与特定亚群的溶剂化物有关时，亦即其中溶剂分子为水，则水合物包括在本发明的溶剂化物内。在一个实施方案中，式(I)化合物以单水合物存在，亦即游离碱，其中水：式(I)化合物的摩尔比约为1：1，例如在一个实施方案中从0.91：1至1.09：1，在另一个实施方案中从0.94：1至1.06：1，在另一个实施方案中从0.97：1至1.03：1，以及在另一个实施方案中从0.985：1至1.015：1，各具体实施方案不考虑可能存在的若有的任何表面水。
溶剂化物的制备在本领域内是已知的。例如Caira等人的″Preparation andCrystal Characterization of a Polymorph，a Monohydrate，and an Ethyl AcetateSolvate of the Antifungal Fluconazole，″J.Pharmaceut.Sci.，93(3)：601-611(2004)描述了氟康唑(fluconazole)和乙酸乙酯以及和水的溶剂化物的制备。溶剂合物、半溶剂化物、水合物等的类似制备描于Van Tonder等人的″Preparation and PhysicochemicalCharacterization of5Niclosamide Solvates and1Hemisolvate,″AAPS Pharm. Sci.Tech.，5(1)：Article12(2004)和Bingham等人的″Over one hundred solvates ofsulfathiazole,″Chem.Comm.，pp.603-604(2001)。在一个实施方案中，非限制性方法涉及在温度约20℃至约25℃将式(I)化合物溶解在所需量的所需溶剂(有机溶剂，水或它们的混合物)中，冷却溶液的速率足以形成晶体，并用已知的方法(例如，滤过)分离该晶体。可以使用分析技术(例如，红外光谱法)显示存在与溶剂化物的晶体内的溶剂。
本文提供的本公开内容的化合物也包括式(I)化合物的所有共晶体。“共晶体”是本领域已知的，共晶体被认为是结构均匀的结晶材料，其包含两个或更多个以明确的化学计量存在的中性建构单元，例如，式(I)化合物与共成型材料。Aakeroy等人″Co-crystal orSalt：Does it Really Matter?″Mol. Pharmaceutics4(3)：317-322(2007)。如本文所用的“共晶体”包括该共晶体的所有多晶型体，即该共晶体的所有不同的结晶相。溶剂化物和共晶体之间的主要区别在于分离的纯物质的物理状态。例如，对于二组分***，如果一种组分在约25℃的温度是液体，则含有两个成分的晶体被指定为溶剂化物，如果两种组分在该温度是固体，则含有两种组分的晶体被指定为共晶体。Sekhon″Pharmaceutical Co-crystals-A Review,″Ars.Pharm.50(3)：99-117(2009)。此外，共晶体和盐在可能的多组分结构规模而言可被认为是“极端物”。盐是通过离子化形成的，例如，酸-碱反应或活性药物成分和酸性或碱性物质之间发生的质子给予。反之，当活性药物成分缺乏能形成盐的可离子化位置时，共晶体可以通过非离子化形成例如，氢键、π-π或组件之间的范德华相互作用。共晶体，盐和水合物之间在结构上的差异例证在Schultheiss等″Pharmaceutical Co-crystals and their Physicochemical Properties,″Crystal Growth&Design9(6)：2950-2967(2009)的图1和图2中，通过引用并入本文。共晶的制备在本领域已知的，例如如在以上引用的参考文献和美国专利号7452555B2和7935817B2中所述的。
在一个实施方案中，具有式(I)化合物的晶体包括盐酸、酒石酸、苯磺酸、甲苯磺酸、琥珀酸、反丁烯二酸、柠檬酸、草酸、苯甲酸或其任意混合物。在另一个实施方案中，具有式(I)化合物的晶体包括盐酸、苯磺酸、甲苯磺酸、L-酒石酸，反丁烯二酸或其任意混合物。在另一个实施方案中，共晶体具有式(I)化合物和盐酸。在另一个实施方案中，共晶体具有式(I)化合物和苯磺酸。在另一个实施方案中，共晶体具有式(I)化合物和甲苯磺酸。在另一个实施方案中，共晶体具有式(I)化合物和L-酒石酸。在另一个实施方案中，共晶体具有式(I)化合物和反丁烯二酸。在另一个实施方案中，共晶体含有约1当量的式(I)化合物和约0.5当量的反丁烯二酸，例如，在一个实施方案中从约0.3至约0.7当量的反丁烯二酸，在另一个实施方案中从约0.4至约0.6当量的反丁烯二酸，在另一个实施方案中从约0.44至约0.56当量的反丁烯二酸或在另一实施例中的从约0.47至约0.53当量的反丁烯二酸。在另一个实施方案中，共晶包含1当量的式(I)化合物和0.5当量的反丁烯二酸。可以使用分析技术，例如红外光谱，单晶X-射线衍射(XRD)、粉末X-射线衍射(PXRD)、熔点测定、DSC、差热分析(DTA)、TGA、固态NMR(SSNMR)和X-射线光电子能谱(XPS)来阐明共晶体的结构。在某些实施例中，使用XRD、SSNMR和/或XPS来确定是否有共晶体或其盐存在。在某些实施方案中，当不能生长足够大的单晶时，则使用SSNMR或XPS来确定是否有共晶体或其盐存在。
然而，本领域认识到“作为盐或共晶之化合物的准确分类有时有些模糊。”Aakeroy等人，321页。例如，Aakeroy等。描述了一项研究，其中x-射线和中子衍射被用来研究乌洛托品(urotropine)N-氧化物和甲酸之间的氢键作为温度的函数，其中发现质子的确切位置在一定条件下随温度而变化，该***显示部分质子转移到N-氧化物基团，即，该***所具有盐和共晶之间的中间特性。(与上述出处相同)。此外，Pop等人描述作为其盐和共晶体的噻托溴铵(tiotropium)反丁烯二酸类，其具有2：1：1之化学计量的阳离子：阴离子：共成型物。Pop等人″Tiotropium Fumarate：An Interesting Pharmaceutical Co-crystal,″J.Pharma.Sci.98(5)：1820-1834(2009)。通过X射线衍射确定的结构被描述为“由两个单价噻托溴铵阳离子结合二价反丁烯二酸类盐阴离子组成，以制得盐，加上非离子化自由反丁烯二酸部分制成共晶体”(与上述出处相同)。因此，与盐和共晶体之间没有无可争议的明确区别有关，但应理解的是，在盐和／或共晶体的上下文中使用词句“及其组合”时，其指归因于盐的特征和归因于共晶体的另一个特征同时存在于一个实施例中；在另一个实施方案中，归因于盐的特征和归因于共晶体的特征之间有中间特征的存在。
本文所公开的化合物亦包含式(I)化合物的所有前药。″前药″是本领域已知的，尽管其本身不必具有任何药学活性，但被认为是在体内释出活性母体药物的任何共价键结之载体。通常，这样的前药为式(I)化合物的功能性衍生物，其可通过例如代谢而在体内轻易地转换成所需的式(I)化合物。用于选择及制备适合之前药衍生物的常规步骤描述于例如H.Bundgaard编辑的Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人编辑的″Drug andEnzyme Targeting，Part A，″Methods in Enzymology112卷，Academic Press(1985)；Bundgaard，″Design and Application of Prodrugs,″A Textbook of Drug Design andDevelopment第5章113至191页，Krogsgaard-Larsen和Bundgaard编辑的，HarwoodAcademic Publishers(1991)；Bundgaard等人的″(C)Means to Enhance Penetration(1)Prodrugs as a means to improve the delivery of peptide drugs,″Adv.DrugDelivery Revs.8：1-38(1992)；Bundgaard等人的″Glycolamide Esters as BiolabileProdrugs of Carboxylic Acid Agents：Synthesis，Stability,Bioconversion，andPhysicochemical Properties，″J.Pharmaceut. Sci.77(4)：285-298(1988)；以及Kakeya等人的″Studies on Prodrugs of Cephalosporins.I.Synthesis and BiologicalProperties of Glycyloxygenzoyloxymethyl and GlycylaminobenzoyloxymethylEsters of7β-〔2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido〕3-methyl-3-cephem-4-carboxylic Acid，″Chem.Pharm.Bull.32：692-698(1984)中。
另外，式(I)化合物的一个或更多个氢、碳或其它原子可被氢、碳或其它原子的放射性同位素替换。式(I)化合物的这样的“放射标记”、“放射标记形式”等(各者皆包含于本公开内容内)用作为代谢药物动力学研究和结合检测中的研究和／或诊断工具。“放射性”(如本文所使用的关于原子)指包含放射性原子的原子，且因此其特定的放射性高于放射性的背景水平。可并入本公开内容的式(I)化合物中的放射性同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，诸如分别为2H、3H11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、19F、36Cl、37Cl、76Br、77Br、81Br、123I、124I、125I和131I。在一个实施方案中，放射标记的式(I)化合物含有1、2、3、4或更多个放射性同位素，各自独立的选自氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘。在另一个实施方案中，放射标记的式(I)化合物含有1或2个放射性同位素，各自独立的选自氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘。在另一个实施方案中，放射标记之式(I)化合物含有1个放射性同位素，其选自氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘。在另一个实施方案中，放射标记的式(I)化合物含有1、2、3、4或更多个放射性同位素，各自独立的选自2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、19F、36Cl、37Cl、76Br、77Br、81Br、123I、124I、125I和131I。在另一个实施方案中，放射标记的式(I)化合物含有1或2个放射性同位素，各自独立的选自2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、19F、36Cl、37Cl、76Br、77Br、81Br、123I、124I、125I和131I。在另一个实施方案中，放射标记的式(I)化合物含有1个放射性同位素，其选自2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、19F、36Cl、37Cl、76Br、77Br、81Br、123I、124I、125I和131I。在另一个实施方案中，放射标记之式(I)化合物含有1、2、3、4或或更多个放射性同位素，各自独立的选自2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P和125I。在另一个实施方案中，放射标记之式(I)化合物含有1或2个放射性同位素，各自独立的选自3H、14C、15N、18O、32P和125I。在另一个实施方案中，放射标记之式(I)化合物含有1个放射性同位素，其选自3H、14C、15N、18O、32P和125I。
本公开内容的放射标记的化合物可以通过本领域中已知的方法制备。例如，氚化的式(I)化合物可通过将氚引入特定的式(I)化合物中而制得，例如用氚的催化脱卤。此方法可包括将式(I)化合物的适当地经卤素取代的前体与氚气在适合的催化剂(例如，Pd／C)存在下，在碱存在或缺乏下反应。其它适合于制备氚化化合物的方法可见于Filer,″ThePreparation and Characterization of Tritiated Neurochemicals,″Isotopes in thePhysical and Biomedical Sciences,第1卷，第6章，155至192页Labeled Compounds(PartA)(1987)。14C-标记的合物可通过使用具有14C碳的起始材料而制得。含富含同位素13C和／或15N之哌嗪的化合物可如例如美国专利号7,355,045B2的图5A及相关描述而制得。
式(I)化合物可含有一个或更多个不对称中心，并且因此可产生对映异构体、非对映异构体和其它的立体异构体形式。本公开内容旨在包含具有所有这样的可能的形式之化合物以及其外消旋和拆分形式或其任意混合物，除非另有说明。当式(I)化合物含有烯双键或其它几何不对称中心时，其旨在包括所有的“几何异构体”，例如E和Z几何异构体两者，除非另有说明。旨在使所有的“互变异构体”例如酮-烯醇、酰胺-亚胺酸、内酰胺-内酰亚胺、烯胺-亚胺、胺-亚胺和烯胺-烯亚胺互变异构体也包含在本公开内容内，除非另有说明。
如本文所使用的术语“立体异构体”、“立体异构体形式”等是单个分子的所有异构体的通称，其仅在其原子在空间方位上不同。其包括对映异构体及具有一个以上彼此不为镜像的手性中心的化合物的异构体(“非对映异构体”)。
术语“手性中心”是指与四个不同基团连接的碳原子。
术语“对映异构体”或“对映异构性”是指不可重迭于其镜像上且因而具有光学活性的分子，其中对映异构体使偏振光平面以一个方向旋转且其镜像使偏振光平面以反方向旋转。
术语“外消旋”指均等量对映异构体的混合物，并且所述混合物是无旋光性的。
术语“拆分”指分子的两种对映异构体中之一的分离或浓缩或去除。可以从光学活性酸或碱形成的非镜像异构性盐经已知的技术，诸如手性层析术或获得式(I)化合物的光学异构体。
光学纯度可从对映异构体纯度(％ee)方面来说明，其由以下公式测定：
术语“MeOH”意指甲醇，即甲基醇。
术语“EtOH”指乙醇，即乙基醇。
术语“t-BuOH”指叔丁基醇，即2-甲基丙-2-醇。
术语“THF”指四氢呋喃。
术语“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺。
术语“DCM”指亚甲基氯，即二氯甲烷。
术语“DCE”指二氯乙烷。
术语“DME”指1，2-二甲氧基乙烷，即乙二醇二甲醚。
术语“EtOAc”指乙酸乙酯。
术语“NH4OH”指氢氧化铵。
术语“TEA”指三乙胺。
术语“MeCN”指乙腈。
术语“NaH”指氢化钠。
术语“AcOH”指乙酸。
术语“DMSO”指二甲亚砜，即甲基亚磺酰基甲烷。
术语“DIEA”指二异丙基乙胺，即N-乙基-N-异丙基丙-2-胺。
术语“BuLi”指丁基锂。
术语“BOC”指叔丁氧羰基：
术语“HOBT”指1-羟基苯并***水合物。
术语“EDCI”指1-乙基-3-〔3-(-二甲基胺基)丙基〕碳二酰亚胺。
术语“IBD”指炎性肠病。
术语“IBS”指肠易激综合征。
术语“ALS”指肌萎缩性侧索硬化症。
当与式(I)化合物连接使用时，词句“有效量”指对：(a)治疗或预防病症或其症状；(b)可检测地抑制细胞中的TRPV1受体功能；或(c)可检测地活化细胞中的TRPV1受体功能有效的剂量。
当与其它治疗剂或第二治疗剂连接使用时，词句“有效量”指用于提供第二治疗剂的治疗效应的量。
词句“治疗指数”描述有效剂量与诱发不利效应的剂量之间的差距。
如本文所使用的与TRPV1受体有关的术语“调节”(“modulate”、“modulating”)等指从(i)抑制或活化受体或(ii)直接或间接影响受体活性的正常调理来介导动物中的药物动力学反应(例如，止痛)。调节受体活性的化合物包括激动剂、部分激动剂、拮抗剂、混合型激动剂/拮抗剂、混合型部分激动剂／拮抗剂及直接或间接影响受体活性的调节的化合物。
如本文所使用的与受体结合且模拟内源性配体的调节效应的化合物被定义为“激动剂”。如本文所使用与受体结合且作为激动剂仅部分有效的化合物被定义为“部分激动剂”。如本文所使用与受体结合但是不产生调节效应，反而阻挡另一剂与受体结合的化合物被定义为“拮抗剂”。(参见Ross和Kenakin的Pharmacodynamics：Mechanisms of DrugAction and the Relationship Between Drug Concentration and Effect，Goodman&Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics第二章31-32(Hardman等人编辑，第10版，2001)。
词句“治疗”(“treatment of”、“treating”)等包括改善或终止病症或其症状。在一个实施方案中，治疗包括抑制，例如降低病症或其症状发作的总频率。
词句“预防”(“prevention of”、“preventing”)等包括避免病症或其症状的初始。
“疾病”包括但不限于上述定义的病症。
如果怀疑所公开的化学结构与化学名称的一致性时，则由所公开的化学结构决定。
应理解，为了清楚起见，在上下文的单独实施方案中描述的本公开内容的各种特性，也可以在单独实施方案中组合提供，除非文中另有明确的排除。相反地，为了简洁起见，在单独实施方案的上下文中描述的本公开内容的各种特性，也可以单独和/或以任何适合的亚组合(subcombination)提供，除非文中另有明确的排除。
4.4制造式(I)化合物的方法
式(I)化合物可使用常规的有机合成或以下流程中所示的例证方法制得。
4.4.1安置乙烯基于经取代的吡啶上的方法
4.4.1.1铃木(Suzuki)偶合
在下文的流程1中举例说明通过铃木交叉偶合反应引入乙烯基，其中R1和R4如上文所定义，L为-卤代基，且各R5独立选自-(C1-C4)烷基或两个R5基团一起形成-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-基团，其连接每个氧原子和硼原子键，连接成环，该环可任选地被一个或更多个-CH3基团取代。
在一个实施方案中，在式1化合物的吡啶环上的2-位置和5-位置上的离去基团(L)可选自相同的卤素原子，例如各自为溴，或在另一个实施方案中，其可选自不同的卤素原子。例如，在式1化合物的吡啶环的2-位置上的离去基团可为-Cl，而在吡啶环的5-位置上的离去基团可为-Br。硼酸酯2的实例包括但不限于4,4,6-三甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环己硼烷、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和二-正丁基乙烯基硼酸酯。反应系在适合的有机溶剂(例如，THF或DMF)中在过量氟化四(正丁基)铵(TBAF)的存在下进行。在可替代的实施方案中，可使用CsF代替TBAF。钯催化剂的实例包括但不限于〔1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁〕二氯化钯(II)(Pd(DPPF)Cl2)和双(三苯基膦基)二氯化钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)。反应可在碱的存在下(诸如碳酸钾)进行。式1化合物是市售可得的或可以通过本领域已知的程序制得。
4.4.1.2氧化反应后的(威提格)Wittig烯烃化作用
安置乙烯基的替代技术在以下流程2中显示，其中R1和L如上文所定义。
第一步骤包括式4化合物的醇基氧化成醛基，从而产生式5化合物。式5化合物的醛基接着通过威提格烯烃化反应转化成乙烯基，以提供式6化合物。式4化合物是市售可得的或可以通过本领域已知的程序制得。
4.4.1.3还原反应后的脱水作用
安置乙烯基的替代技术在以下流程3中显示，其中R1、R4和L如上文所定义。
第一步骤包括式7化合物的酮基还原成式8化合物的羟基。在添加对甲苯磺酸后，将式8化合物脱水，以产生式3化合物。式7是市售可得的或可以通过本领域已知的程序制得。
4.4.2制备二元醇的方法
4.4.2.1经乙烯基取代的吡啶的不对称二羟基化作用
不对称二羟基化作用可如在以下流程4中所例证来的进行，其中式3所显示化合物为起始材料，且其中R1、R4和L如上文所定义。式6化合物也可充当为流程4中的起始材料。
如在流程4中所例证，所得二元醇的立体化学取决于AD混合物中所使用的配体的手性而定，如在例如Sharpless等人的J.Org.Chem.57：2768-2771(1992)及美国专利申请公开号2009／0170868A1的流程1.14和1.15中所述。AD-混合物由下列组份所组成：锇酸钾(K2OsO2(OH)4)、铁***(K3Fe(CN)6)、碳酸钾(K2CO3)以及如流程5所示的手性配体。在一个实施方案中，反应产生具有至少约80％的对映异构体纯度(ee)的手性二元醇。在另一个实施方案中，反应产生具有至少约90％的％ee的手性二元醇。在另一个实施方案中，反应产生具有至少约93％的％ee的手性二元醇。在另一个实施方案中，反应产生具有至少约94％的％ee的手性二元醇。在另一个实施方案中，反应产生具有至少约95％的％ee的手性二元醇。在另一个实施方案中，反应产生具有大于95％(例如，95.1％至99.9％)的％ee的手性二元醇。在另一个实施方案中，反应产生具有至少约96％的％ee的手性二元醇。在另一个实施方案中，反应产生具有大于96％(例如，96.1％至99.9％)的％ee的手性二元醇。在另一个实施方案中，反应产生具有至少约97％的％ee的手性二元醇。在另一个实施方案中，反应产生具有大于97％(例如，97.1％至99.9％)的％ee的手性二元醇。
4.4.2.2经由卫瑞伯(Weinreb)酰胺制备手性二元醇
式10a和10b化合物的非对映异构体可通过可替代的合成途径制备。这样的可替代途径的实例公开于以下流程6-10中。先通过常规的方式制备式14的卫瑞伯酰胺，如流程6所示。
在流程6中，在通过叔丁基二甲硅烷基(TBS)保护式11化合物的羟基后水解，以提供式12化合物。式12化合物与式13化合物(其中WSC为1-(3-(二甲基胺基)丙基-3-乙基-碳二酰亚胺)的反应提供式14化合物。式11和13是市售可得的或可以通过本领域已知的程序制得。
式14化合物接着与式1化合物在氯化异丙基镁及氯化锂的存在下反应，以产生式15化合物，如流程7所示，其中R1和L如上文所定义。
式15化合物与有机硼烷还原剂(L-舍列克来(selectride))的非对映异构选择性还原反应产生式16化合物，如流程8所示。
反应优先在低温下(例如，-78℃)的混合溶剂体系(诸如己烷／THF)中进行。
式16化合物接着与4-硝基苯甲酸在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)的存在下反应，以产生式17化合物，如流程9所示。
在式17化合物的碱性水解后移除TBS基团，以提供式10c’化合物，如流程10所示，其中“上撇号”后缀(“′”)表示R4为-CH3。式10c’化合物的对映异构体纯度(ee)为至少约80％和/或如对应上文流程4提出的％ee值。
应理解，当式11化合物的对映异构体(参见流程6)(即化合物11a)被用作起始材料时，则式10c’化合物的对映异构体(即化合物10d′)在6-10所公开的步骤后如流程流程11所示产生。
式10d’化合物的对映异构体纯度(ee)为至少约80％和/或如对应上文流程4提出的％ee值。式11a是市售可得的或可以通过本领域已知的程序制得。
4.4.2.3消旋性二元醇的制备
消旋性二元醇可以通过本领域已知的方法使用四氧化锇(OsO4)和N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)在丙酮水溶液中制备。
4.4.3用于经取代的吡啶偶合成嘧啶的方法
式18化合物可通过将式10化合物在钯催化剂的存在下添加至式19化合物而制备，如流程12所公开的，其中R1、R4、m和L如上文所定义。
应理解的是依照本公开内容的式19化合物具有下列结构之一：
式19是市售可得的或可以通过本领域已知的程序制得。应进一步理解的是式19化合物可分别与式10a、10b、10c′或10d′化合物反应，以产生式18a、18b、18c′或18d′化合物。
在可替代的实施方案中，式18化合物可如流程13所示而获得，其中R1、R4、m和L如上文所定义且PN为氮保护基团(例如，BOC)。
在此实施方案中，在式20化合物偶合式21化合物之前，保护式10化合物的羟基以提供式20化合物。这样的保护是通过2,2-二甲氧基丙烷在对甲苯磺酸一水合物(PTSA)的存在下添加至式10化合物而实现的，以提供式20化合物。式20化合物接着与式21化合物在钯催化剂和碱的存在下反应，以提供式22化合物。式22化合物接着与过量酸(例如，HCl)反应，以提供去保护的式18化合物。应理解的是依照本公开内容，式21化合物具有以下结构之一：
式21化合物是市售可得的或可以通过本领域已知的程序制得。应进一步理解的是在流程13中式10化合物可用式10a、10b、10c′或10d′化合物替换，以分别产生式18a、18b、18c′或18d′化合物。在这些实施方案中，式18a(或18b或18c′或18d′)化合物的对映异构体纯度(ee)为至少约80％和/或如对应上文流程4提出的％ee值。
4.4.4制备式23的苯并噻唑-2-胺的方法
式23化合物可通过添加硫氰酸钾、溴及乙酸至式24化合物而制备，如流程14所描述的，其中R8和R9如上文所定义。式23化合物在添加氢氧化铵之后从溶液沉淀。式24化合物是市售可得的或可以通过本领域已知的程序制得。
4.4.5制备式26的甲酰胺的方法
式26化合物可通过将式23化合物在碱(诸如TEA或DIEA)的存在下添加至式25化合物而制备，如流程15所描述的，其中R1、R4、R8、R9和m如上文所定义且各L2独立的选自苯基、4-硝基苯基和咪唑-1-基的脱离基。式25化合物是市售可得的或可以通过本领域已知的程序制得。
4.4.6制备式(I)的哌嗪衍生物的方法
式(I)化合物可通过将式26化合物添加至式18化合物而制备，如流程16所描述的，其中R1、R4、R8、R9、m和L2如上文所定义。
在某些实施方案中，反应在DCM或非质子有机溶剂中进行。在某些实施方案中，将式18a、18b、18c′或18d′化合物用式26化合物处理，以产生富含对映异构体的二元醇，如非限制性流程17中以式18a化合物所示例，其中R1、R4、R8、R9、m和L2如上文所定义。在这些实施方案中，式(I)化合物的对映异构体纯度(ee)为至少约80％。在另一个实施方案中，反应产生具有至少约90％之％ee的式(I)化合物。在另一个实施方案中，反应产生具有至少约93％之％ee的式(I)化合物。在另一个实施方案中，反应产生具有至少约94％之％ee的式(I)化合物。在另一个实施方案中，反应产生具有至少约95％之％ee的式(I)化合物。在另一个实施方案中，反应产生具有大于95％(例如，95.1％至99.9％)之％ee的式(I)化合物。在另一个实施方案中，反应产生具有至少约96％之％ee的式(I)化合物。在另一个实施方案中，反应产生具有大于96％(例如，96.1％至99.9％)之％ee的式(I)化合物。在另一个实施方案中，反应产生具有至少约97％之％ee的式(I)化合物。在另一个实施方案中，反应产生具有大于97％(例如，97.1％至99.9％)之％ee的式(I)化合物。
应理解的是可使用可替代的方法制备式(I)化合物。例如，如流程18所示，可将式3化合物添加至式21化合物以产生式27化合物，例如通过流程13之步骤2的方法，其中R1、R4、m和PN如上文所定义。
接着将式27化合物二羟基化，例如通过流程4、流程6至10或流程11的方法，以产生式28化合物，如流程19所示，其中R1、R4、m和PN如上文所定义。
例如，在流程19所描述的反应可使用流程4中所述的反应条件以镜像异构性选择方式进行。可选择地，消旋性二元醇可以本领域已知的方法使用四氧化锇(OsO4)和N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)在丙酮水溶液中制备。
如流程20所描述的，其中R1、R4、R8、R9、m、PN和L2如上文所定义，将式28化合物以过量酸(例如，HCl)去保护，以提供式18化合物，例如通过流程13之步骤3的方法。式18化合物与式26化合物在碱存在下的反应(参见例如流程16和17)提供了式(I)化合物。
以上反应的进展可使用常规的分析技术(包括但不限于高压液相色谱法(HPLC)、柱色谱法、薄层色谱法(TLC)、气相色谱法(GC)、质谱(MS)和核磁共振谱(NMR)，诸如1H NMR和13C NMR)监测。如有必要，可将式(I)化合物分离并进一步处理。在一个实施方案中，式(I)化合物通过在减压下移除溶剂而分离。在另一个实施方案中，式(I)化合物可以通过萃取分离。式(I)化合物可以被进一步处理，例如经柱色谱法或再结晶。
适合在示例性方法中使用的非质子有机溶剂包括但不限于DCM、DMSO、氯仿、甲苯、苯、乙腈、四氯化碳、戊烷、己烷、石油醚和***。在一个实施方案中，非质子有机溶剂为DCM。
式(I)化合物的一个或更多个氢、碳或其它原子可用氢、碳或其它原子的同位素替换。本公开内容包含的这样的化合物，其是有用的，例如作为代谢药物动力学研究和结合检测中的研究和/或诊断工具。
4.5式(I)化合物的治疗用途
依照本公开内容，将式(I)化合物施用至有此需要的动物以治疗或预防病症。
在一个实施方案中，有效量的式(I)化合物可用于治疗或预防任何可通过抑制TRPV1而可治疗或可预防的病症。通过抑制TRPV1而可治疗或可预防的病症的实例包括但不限于疼痛(例如，与骨关节炎相关的疼痛)、骨关节炎、UI、溃疡、IBD和／或IBS。
式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物可用于治疗或预防急性或慢性疼痛。可使用式(I)化合物治疗或预防的疼痛的实例包括但不限于癌性疼痛，神经性疼痛、分娩疼痛，心肌梗塞性疼痛，胰腺疼痛，绞痛，术后痛，头痛，肌肉痛，关节痛和与牙周病(包括牙龈炎和牙周炎)相关的疼痛。
式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物亦可用于治疗或预防动物的与炎症或与炎性疾病相关的疼痛。这样的疼痛可出现在身体组织炎症处，其可为局部炎症反应和/或全身炎症。例如，式(I)化合物可用于治疗或预防与炎性疾病相关的疼痛，包括但不限于：器官移植排斥；器官移植导致的再氧合损伤(参见Grupp等人″Protection against Hypoxia-reoxygenation in the Absence of Poly(ADP-ribose)Synthetase in IsolatedWorking Hearts,″J.Mol.Cell Cardiol.31：297-303(1999))，包括但不限于心、肺、肝或肾移植；关节的慢性炎性疾病，包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与增加的骨再吸收相关的骨病；炎性肠病，诸如回肠炎，溃疡性结肠炎，巴雷特(Barrett′s)综合征和克罗恩病；炎性肺病，诸如哮喘，成人呼吸窘迫综合征和慢性气道阻塞性病；眼部炎性疾病，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、眼色素层炎、交感性眼炎和眼内炎；牙龈慢性炎性疾病，包括牙龈炎和牙周炎；结核病；麻风病；肾炎性疾病，包括***并发症、肾小球肾炎和肾病变；皮肤的炎性疾病，包括硬化性皮炎、牛皮癣和湿疹；中枢神经***炎性疾病，包括神经***慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化、AIDS(艾滋病)-有关的神经变性和阿尔茨海默病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森病、亨廷顿病(Huntington′s disease)、肌萎缩性侧索硬化和病毒或自体免疫性脑炎；自体免疫性疾病，包括第I型和第II型糖尿病；糖尿病并发症，包括但不限于糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病、肾病(诸如微量白蛋白尿和进行性糖尿病肾病)、多神经病、单神经病、自主神经病，足坏疽、动脉粥样硬化性冠状动脉病、周围动脉病、非酮症高血糖高渗性昏迷、足溃疡、关节问题和皮肤或黏膜并发症(诸如感染，胫斑，念珠菌感染或糖尿病脂性渐进性坏死)；免疫复合性脉管炎和***性红斑性狼疮(SLE)；心脏炎性疾病，诸如心肌症、缺血性心脏病高胆固醇血症和动脉粥样硬化；和各种其它可以具有明显炎性成分的的疾病，包括先兆子痫、慢性肝衰竭、脑和脊髓创伤及癌症。式(I)化合物还可用以抑制、治疗或预防与炎性疾病相关的疼痛，所述炎症可以为例如全身发炎，典型的例子为革兰氏阳性或革兰氏阴性菌休克、出血性或过敏性休克或由癌症化疗法诱导的作为对促炎细胞因子应答的休克，例如与促炎细胞因子相关的休克。这样的休克可由例如作为癌症治疗而施用的化疗剂所诱导。
式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物也可用于治疗或预防与神经损伤相关的疼痛(即神经性疼痛)。慢性神经性疼痛为病因不明的异源性疾病。在慢性神经性疼痛中，疼痛可由多重机制介导。这种类型的疼痛通常源自末梢或中枢神经组织的损伤。综合征包括与脊髓损伤、多发性硬化症、疱疹后神经痛、三叉神经痛、幻痛、灼痛和反射***感神经性营养不良和下背疼痛(lower back pain)相关的疼痛。慢性疼痛与急性疼痛不同，在于慢性神经性疼痛病患遭受异常的疼痛感觉，可说明为自发性疼痛、连续表浅灼痛和/或深层酸痛。疼痛可由热-、冷-及机械-痛觉过敏或由热-、冷-或机械-触摸痛而诱发。
慢性神经性疼痛可由末梢感觉神经的损伤或感染而引起。其包括但不限于来自末梢神经创伤、疱疹病毒感染、糖尿病、灼痛、丛神经撕脱(plexus avulsion)、神经瘤、肢切除(limb amputation)和血管炎的疼痛。神经性疼痛亦可由来自慢性酒精中毒、人类免疫缺乏病毒感染、甲状腺功能减退、***或维生素缺乏症的神经损害引起。中风(脊髓或脑)和脊髓损伤也可诱发神经性疼痛。癌症有关的神经性疼痛起因于邻近神经、脑或脊髓的肿瘤生长压迫。另外，癌症治疗(包括化疗法及照射疗法)可引起神经损伤。神经性疼痛包括但不限于由神经损伤所引起的疼痛，诸如糖尿病遭受的疼痛。
式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物可用于治疗或预防偏头痛，包括但不限于没有前兆的偏头痛(”普通型偏头痛)、有前兆的偏头痛(”典型偏头痛)、没有头痛的偏头痛、基底动脉性偏头痛、家族遗传性偏头痛、偏头痛脑梗塞和具有前兆延长的偏头痛。
式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物可用于治疗或预防与骨关节炎相关的疼痛。骨关节炎(OA)也被称为骨关节病、退变性关节炎或退变性关节疾病，是涉及关节(包括关节软骨及软骨下骨)退变的机械异常群组。使用式(I)化合物可治疗或可预防之OA的实例包括但不限于关节痛、关节僵硬，关节压痛，关节交锁(joint locking)和关节积液(jointeffusion)。
式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物可用于治疗或预防UI。使用式(I)化合物可治疗或可预防之UI的实例包括但不限于急迫性尿失禁，压力性尿失禁，溢流性尿失禁，神经性尿失禁和全尿失禁(total incontinence)。
式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物可用于治疗或预防溃疡。使用式(I)化合物可治疗或可预防的溃疡的实例包括但不限于十二指肠溃疡、胃溃疡、边缘性溃疡、食管溃疡或应激性溃疡。
式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物可用于治疗或预防IBD，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。
式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物可用于治疗或预防IBS。使用式(I)化合物可治疗或可预防的IBS的实例包括但不限于痉挛性结肠型IBS和以便秘为主的IBS。
申请人认为式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物是用于TRPV1的拮抗剂。本公开内容也涉及抑制细胞中的TRPV1功能的方法，其包含将能够表达TRPV1的细胞与有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物接触。此方法可在体外使用，例如作为选择表达TRPV1的细胞的检测，且据此用作为选择对治疗或预防疼痛(例如，与骨关节炎相关的疼痛)、骨关节炎、UI、溃疡、IBD或IBS有用的化合物的检测之一部分。该方法对于在动物(在一个实施方案中为人类)的体内抑制细胞中的TRPV1功能也是有用的，其通过将动物的细胞与有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物接触。在一个实施方案中，该方法对于治疗或预防动物的疼痛是有用的。在另一个实施方案中，该方法对于治疗或预防动物的UI是有用的。在另一个实施方案中，该方法对于治疗或预防动物的溃疡是有用的。在另一个实施方案中，该方法对于治疗或预防动物的IBD。在另一个实施方案中，该方法对于治疗或预防动物的IBS是有用的。
包含能够表达TRPV1之细胞的组织的实例包括但不限于神经元、脑、肾、尿路上皮和膀胱组织。用于检测表达TRPV1之细胞的方法是本域已知的。
4.6本公开内容的治疗性／预防性施用以及组合物
式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物因其活性而可有利地用于兽药和人用药。如上文所述，式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物对于治疗或预防病症是有用的。
当施用至动物时，在一个实施方案中式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物作为包含药学上可接受的载体或赋形剂的组合物的组份施用。包含式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物的组合物可经口服施用。式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物也可通过任何其它常规的途径施用，例如以输注或推注注射，经由上皮或黏膜内层(例如，口、直肠和肠黏膜等)吸收，且可与其它的治疗活性剂一起施用。施用可为全身性或局部的。已知各种递送***，例如脂质体、微粒、微胶囊、胶囊等，且可用于施用式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。
施用方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、经口、舌下、脑内、***内、透皮、直肠、吸入或局部给药，特别是对耳、鼻、眼或皮肤给药。施用方式取决于医师的判断。在大部分的情况中，施用将导致式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物释放进入血流。
在某些实施方案中，可期望局部地施用式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。这可以通过例如手术期间局部输注、局部施予(例如，手术后与伤口敷料结合使用)、通过注射、借助于导管、借助于栓剂或灌肠剂或借助于植入物实现，并且不通过限制方式，所述植入物为多孔、非多孔或明胶材料，包括薄膜，诸如硅橡胶膜或纤维。
在某些实施方案中，可能期望将式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物以任何适合的途径(包括脑室内、鞘内和硬膜外注射剂以及灌肠剂)引入中枢神经***或胃肠道中。脑室内注射可通过脑室内导管促进，例如附接于贮库(reservoir)(诸如Ommaya贮库)。
也可使用肺部施用，例如通过使用吸入器或喷雾器和具有雾化剂的制剂，或通过灌注氟碳化合物或合成肺表面活性剂的肺部施用。在某些实施方案中，可使用传统的粘合剂和赋形剂(诸如甘油三酯类)将式(I)化合物配制成栓剂。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物可利用囊泡(特别是脂质体)递送(参见Langer,″New Methods of Drug Delivery,″Science249：1527-1533(1990)；Lopez-Berestein，″Treatment of Systemic Fungal Infections withLiposomal-Amphotericin B，″Liposomes in the Therapy of Infectious Disease andCancer,317-327页(1989)；及Treat等人″Liposome encapsulated doxorubicin-preliminary results of phase I and phase II trials″Liposomes in the Therapyof Infectious Disease and Cancer,353-365页(1989))。
在另一实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物可以控制释放***或持续释放***递送(参见例如Goodson，″Dental Applications,″Medical Applicationsof Controlled Release中115-138页，Applications and Evaluation第二卷，Langer andWise，编辑CRC Press(1984)，以下简称为″Goodson″)。可使用由Langer在Science249：1527-1533(1990)的评论中所讨论的其它控制或持续释放***。在一个实施方案中，可使用泵(Langer,Science249：1527-1533(1990)；Sefton，″Implantable Pumps，″in CRCCrit.Rev.Biomed. Eng.14(3)：201-240(1987)；Buchwald等人的″Long-term，ContinuousIntravenous Heparin Administration by an Implantable Infusion Pump inAmbulatory Patients with Recurrent Venous Thrombosis，″Surgery88：507-516(1980)；以及Saudek等人″A Preliminary Trial of the Programmable ImplantableMedication System for Insulin Delivery,″New Engl.J.Med.321：574-579(1989))。在另一个实施方案中，可使用聚合物材料(参见Goodson；Smolen等人″Drug Product Designand Performance,″Controlled Drug Bioavailability Vol.1，John Wiley&Sons，NewYork(1984)；Langer等人″Chemical and Physical Structure of Polymers as Carriersfor Controlled Release of Bioactive Agents：A Review,″J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.C23(1)：61-126(1983)；Levy等人″Inhibition of Calcification ofBioprosthetic Heart Valves by Local Controlled-Release Diphosphonate,″Science228：190-192(1985)；During等人″Controlled Release of Dopamine from aPolymeric Brain Implant：In Vivo Characterization,″Ann.Neurol.25：351-356(1989)；以及Howard等人″Intracerebral drug delivery in rats with lesion-inducedmemory deficits,″J.Neurosurg.71：105(1989))。在另一实施方案中，可将控制或持续释放***放置于式(I)化合物的标靶(例如脊柱、脑或胃肠道)附近，因此仅需要全身剂量的一部分。
组合物可任选的包含适量的药学上可接受的赋形剂，以提供适当施用至动物的形式。这样的药物赋形剂可为稀释剂、助悬剂、增溶剂(solubilizer)、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、润滑剂等。药物赋形剂可为诸如水或油的液体，包括那些石油、动物、植物或合成的那些，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物赋形剂可为盐水、***胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体氧化硅、脲等。另外，也可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，当施用至动物时，药学上可接受的赋形剂为无菌的。当式(I)化合物经静脉内施用时，水是特别有用的赋形剂。也可使用盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液作为液体赋形剂，特别用于注射溶液。适合的药物赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、精制白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。若有必要时，组合物亦可含有少量湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。可用于调配口服剂型的药学上可接受的载体和赋形剂的具体实例描述于theHandbook of Pharmaceutical Excipients，(Amer. Pharmaceutical Ass′n，Washington，DC，1986)，其通过参考并入本文。
组合物可呈溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、颗粒剂(pellet)、多微粒剂(multiparticulates)、胶囊、含液体的胶囊、粉剂、缓释制剂、栓剂、乳液、气雾剂、喷雾剂、混悬液形式或适合使用的任何其它形式。在一个实施方案中，组合物为胶囊形式(参见例如美国专利号5,698,155)。适合的药物赋形剂的其它实例描述于Radebough等人″Preformulation,″Remington′s Pharmaceutical Sciences第二卷1447-1676页(Gennaro,编辑，第19版，Mack Publishing，Easton，PA，1995)，该文献通过引用并入本文。
在一个实施方案中，式(I)化合物依照例行程序调配成适应于口服施用至人类的组合物。欲经口服递送的式(I)化合物可为例如片剂、胶囊、胶囊片(gelcaps)、药片(caplets)、锭剂、水性或油性溶液、悬浮液、颗粒、散剂、乳剂、糖浆剂或酏剂形式。当式(I)化合物并入口服片剂时，这样的片剂可压缩、片剂研磨、有肠溶衣的、糖包衣的、薄膜包衣的、多重压缩(multiply compressed)或多重层化(multiply layered)。用于制造固体口服剂型的技术及组合物描述于Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman等人编辑，第2版，Marcel Dekker,Inc.，1989&1990)中。用于制造片剂(压缩及压模)、胶囊(硬及软明胶)和丸剂的技术及组合物亦由King描述于″Tablets，Capsules，and Pills,″Remington′s Pharmaceutical Sciences1553-1593页(Osol，编辑，第16版，MackPublishing，Easton，PA，1980)中。
液体口服剂型包括水性和非水性溶液、乳液、悬浮液和从非泡腾颗粒剂重组的溶液和/或悬浮液，任选地含有一或更多种适合的溶剂、防腐剂、乳化剂、混悬液、稀释剂、甜味剂、着色剂、调味剂等。用于制造液体口服剂型的技术及组合物描述于PharmaceuticalDosage Forms：Disperse Systems(Lieberman等人编辑的第二版Marcel Dekker,Inc.，1996&1998)中。
当式(I)化合物通过非经肠注射时，其可呈例如等张无菌溶液形式。另一选择地，当式(I)化合物系经吸入时，其可调配成无水气雾剂或可调配成水性或部分水性溶液。
任何口服施用的式(I)化合物可含有一或多种剂，例如甜味剂，诸如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂，诸如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；及防腐剂，以提供药学上可口的制剂。而且，在呈片剂或丸剂形式时，组合物可经包膜以延迟在胃肠道中崩解和吸收，从而提供经延长期间的持续作用。环绕以渗透作用驱动化合物的选择性可渗透薄膜也适合于经口服施用的组合物。在这些后者平台中，来自环绕胶囊之环境的流体被驱动化合物吸收，其膨胀而转移剂或剂组合物穿过隙缝。该等递送平台可提供基本上零级递送分布，与立即型释放调配物的强化分布相反。亦可使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可包括标准的赋形剂，诸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、钠糖精、纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中，赋形剂是药用级的。
在另一个实施方案中，式(I)化合物可经配制而用于静脉内施用。在一个实施方案中，经静脉内施用的组合物包含无菌等张水性缓冲剂。在必要时，组合物亦可包括溶解剂。经静脉内施用的式(I)化合物可任意地包括局部麻醉剂，诸如对苯左卡因或丙胺卡因(prilocaine)，以减轻注射位置的疼痛。成分通常单独供给或以单位剂型混合在一起，例如成为密封容器(诸如标明活性剂量的安瓿或药袋)中的无水冷冻粉末或没有水的浓缩剂。当式(I)化合物经灌输施用时，其可以例如含有无菌药学级水或盐水的灌输瓶配药。当式(I)化合物经注射施用时，可提供用于注射的无菌水或盐水的安瓿，以便在施用前将成分混合。
式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物可通过那些本领域普通技术人员已知的控制释放或持续释放方式或递送装置施用。实例包括但不限于那些描述于美国专利号：3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566中，将各者通过引用并入本文。这样的剂型可用于提供控制或持续释放的一中或更多种活性成分，使用例如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透***、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合提供不同比例的所需的释放特性。可容易地选择那些本领域普通技术人员已知的(包括那些本文所描述的)适合的控制或持续释放制剂用于本公开内容的活性成分。本公开内容因此包含适合于经口施用的单个单位剂型，诸如但不限于适合于控制或持续释放的片剂、胶囊、软胶囊和小胶囊。
控制或持续释放药物组合物可具有改进药物治疗的共同目标，超越由其未控制或未持续释放的对应物所实现的治疗。在一个实施方案中，控制或持续释放组合物包含最少量的式(I)化合物以最少的时间治愈或控制病症。控制或持续释放组合物的优点包括延长药物活性、减低剂量频率及增加病患依从性。另外，控制或持续释放组合物可有利地影响作用或其它特征初始的时间，诸如式(I)化合物的血液水平，且可因此减少不利的副作用发生。
控制或持续释放组合物可经设计而立即释放适当地产生所期望治疗或预防效应的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物量，并逐渐且连续释放其它的式(I)化合物量，在经延长的期间维持此治疗或预防效应水平。为了维持式(I)化合物在体内的固定水平，可将式(I)化合物以这样的速率从剂型释放，该速率使得替换式(I)化合物被身体代谢和***的量。可以各种条件刺激活性成分的控制或持续释放，包括但不限于改变pH、改变温度、酶的浓度和利用率、水的浓度和利用率或其它生理条件或化合物。
有效治疗或预防病症的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物量可通过标准的临床技术测定。另外，可任意地使用体外或体内检测来帮助鉴定最佳的剂量范围。所使用的精确剂量亦取决于例如施用途径和病症的严重性，并且可根据医师的判断和／或各动物的环境来决定。然而，适合的有效剂量范围在一个实施方案中从约0.01毫克／每公斤体重至约2500毫克／每公斤体重，虽然其在另一个实施方案中约100毫克／每公斤体重或更少。在一个实施方案中，有效剂量范围系从约0.01毫克／每公斤体重至约100毫克／每公斤体重的式(I)化合物；在另一个实施方案中约0.02毫克／每公斤体重至约50毫克／每公斤体重；及在另一个实施方案中约0.025毫克／每公斤体重至约20毫克／每公斤体重。
在一个实施方案中，有效剂量约每24小时施用，直到病症减弱为止。在另一个实施方案中，有效剂量约每12小时施用，直到病症减弱为止。在另一个实施方案中，有效剂量约每8小时施用，直到病症减弱为止。在另一个实施方案中，有效剂量约每6小时施用，直到病症减弱为止。在另一个实施方案中，有效剂量约每4小时施用，直到病症减弱为止。
本文所述的有效剂量指所施用的总量；即若施用一次以上的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物，则有效剂量相当于所施用的总量。
在能够表达TRPV1的细胞与式(I)化合物于体外接触时，有效抑制细胞中的TRPV1受体功能的量的范围系从约0.01微克／升至约5毫克／升；在一个实施方案中从约0.01微克／升至约2.5毫克／升；在另一个实施方案中从约0.01微克／升至约0.5毫克／升；以及在另一个实施方案中从约0.01微克／升至约0.25毫克／升的药学上可接受的载体或赋形剂溶液或悬浮液。在一个实施方案中，包含式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物的溶液或悬浮液的体积从约0.01微升至约1毫升。在另一个实施方案中，溶液或悬浮液的体积为约200微升。
式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物可在人类使用前进行所期望的治疗或预防活性的体外和体内检测。可使用动物模型***证明安全性及效力。
用于治疗或预防有需要其的动物之病症的方法可进一步包含将第二治疗剂施用至被式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物(即第一治疗剂)施用的动物。在一个实施方案中，第二治疗剂以有效量施用。
用于抑制能够表达TRPV1的细胞中TRPV1功能的方法可进一步包含将细胞与有效量的第二治疗剂接触。
第二治疗剂的有效量取决于剂且被本领域的技术人员知晓。然而，决定第二治疗剂最优的有效量范围完全在本领域的技工的权限范围内。经组合的式(I)化合物与第二治疗剂可以相加或协同地治疗相同的病症，或者他们可以彼此单独起作用，使得式(I)化合物治疗或预防第一病症以及第二治疗剂治疗或预防可与第一病症相同或为另一病症的第二病症。在本公开内容的一个实施方案中，在第二治疗剂施用动物以治疗病症(例如，疼痛)时，最少有效量的式(I)化合物将少于其在不施用第二治疗剂时可能的最少有效量。在这一实施方案中，式(I)化合物与第二治疗剂可以协同方式起作用来治疗或预防病症。在一个实施方案中，式(I)化合物与第二治疗剂通过包含有效量的式(I)化合物和有效量的第二治疗剂的单一组合物同时施用。可选择地，包含有效量的式(I)化合物的组合物和包含有效量的第二治疗剂的第二组合物同时施用。在另一个实施方案中，有效量的式(I)化合物在施用有效量的第二治疗剂之前或之后施用。在此实施方案中，第二治疗剂发挥其治疗效应的同时施用式(I)化合物，或式(I)化合物发挥其治疗或预防病症的治疗效应的同时施用第二治疗剂。
第二治疗剂可为但不限于阿片类激动剂、非阿片类止疼药、非甾体抗炎药、抗偏头痛药、Cox-II抑制剂、止吐药、β-肾上腺素能阻断剂、抗惊厥药、抗抑郁药、Ca2+-通道阻滞剂、抗癌药、用于治疗或预防UI的药剂、用于治疗或预防溃疡的药剂、用于治疗或预防IBD的药剂、用于治疗或预防IBS的药剂、用于治疗成瘾病症的药剂、用于治疗帕金森病和帕金森综合征的剂、用于治疗焦虑症的药剂、用于治疗癫痫的药剂、用于治疗中风的药剂、用于治疗癫痫发作的药剂、用于治疗搔痒症状的药剂、用于治疗精神病的药剂、用于治疗亨廷顿舞蹈症的药剂、用于治疗ALS的药剂、用于治疗认知障碍的药剂、用于治疗偏头痛的药剂、用于治疗呕吐的药剂、用于治疗运动困难症的药剂、用于治疗抑郁症的药剂、其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
有用的阿片类激动剂的实例包括但不限于阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苯***、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地索***、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰***、双氢可待因、双氢***、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基***、依托尼秦、芬太尼、***、氢可酮、氢***酮、羟哌替定、异***、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、***、美托酮、***、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼克***、去甲左啡诺、去甲***、烯丙***、去甲***、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟***酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普鲁米多、丙哌利定、哌丙吡胺、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多，其药学可接受盐，或其任何混合物。
在某些实施方案中，所述阿片类激动剂选自可待因、氢***酮、氢可酮、羟考酮、双氢可待因、双氢***、***、曲马多、羟***酮，其药学可接受盐，或其任何混合物。
可用的非阿片类止痛药的实例包括但不限于，非甾体抗炎药，比如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬、非诺洛芬、氟罗布芬(flubufen)、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、咪洛芬(muroprofen)、硫噁洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬、氨洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、奥昔平酸(oxpinac)、甲灭酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康，其药学可接受盐，或任何其混合物。其它合适的非阿片类止痛药的实例包括但不限于化学类止痛药、解热药、非甾体抗炎药：水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳、水杨酰水杨酸、柳氮磺吡啶和奥沙拉秦；对氨基酚衍生物，包括乙酰氨基酚和非那西丁；吲哚和茚乙酸类，包括吲哚美辛、舒林酸和依托度酸；杂芳基乙酸类，包括托美汀、双氯芬酸和酮咯酸；氨茴酸(芬那酸酯类)，包括甲芬那酸和甲氯芬那酸；烯醇酸类，包括昔康类(oxicams)(吡罗昔康、替诺昔康)；和吡唑烷二酮类(保泰松、羟保松)；烷酮类，包括萘丁美酮，其药学上可接受的衍生物；或其任何混合物。NSAID的更详细说明参见Insel，″Analgesic-Antipyretic andAnti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout,″Goodman&Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-657页(Goodman等人，编辑，第9版McGraw-Hill，New York1996)，及Hanson，″Analgesic，Antipyretic andAnti-Inflammatory Drugs,″pp.1196-1221in Remington：The Science and Practice ofPharmacy Vol2(Gennaro编辑，第19版Mack Publishing，Easton，PA，1995)，这两篇文献的全文通过引用并入本文。
有用的抗偏头痛药的实例包括但不限于阿吡必利、溴隐亭、双氢麦角胺、多拉司琼、麦角碱、麦角异柯宁碱、麦角隐亭、麦角新碱、麦角、麦角胺、醋酸氟美烯酮、二甲替嗪、酮色林、麦角乙脲(lisuride)、洛美利嗪、甲麦角新碱、美西麦角、美托洛尔、那拉曲坦、奥昔托隆、苯噻啶、***、利培酮、利扎曲普坦、舒马普坦、噻吗洛尔、曲唑酮、佐米曲普坦、其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
有用的Cox-II抑制剂及5-脂肪加氧酶抑制剂以及其组合物的实例描述于美国专利号6,136,839中，其完整内容通过应用并入本文。有用的Cox-II抑制剂的实例包括但不限于塞勒科西(celecoxib)、DUP-697、氟舒胺(flosulide)、美洛昔康(meloxicam)、6-MNA、L-745337、罗非昔布(rofecoxib)、萘丁美酮(nabumetone)、尼美舒利(nimesulide)、NS-398、SC-5766、T-614、L-768277、GR-253035、JTE-522、RS-57067-000、SC-58125、SC-078、PD-138387、NS-398、氟舒胺(flosulide)、D-1367、SC-5766、PD-164387、依托昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
第二治疗剂亦可为有用于减低式(I)化合物的任何潜在的副作用的剂。例如，第二治疗剂可为止吐药。有用的止吐药的实例包括但不限于美甲氧氯普胺、多潘立酮、甲哌氯丙嗪、异丙嗪、氯丙嗪、三甲氧苯酰胺、奥丹西隆、格拉司琼、羟嗪、乙酰基亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、安其敏、氯波必利、赛克利嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、敏克静、美沙拉妥、甲磺哌丙嗪、那比隆、氮羟哌丙嗪、哔哌马嗪、东茛菪碱、舒必利、四氢***醇、硫乙哌丙嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼、其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
有用的β-肾上腺素能阻断剂的实例包括但不限于醋丁洛尔、阿普洛尔、氨磺洛尔(amosulabol)、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、布库洛尔、布非洛尔、丁呋洛尔、布尼洛尔、布拉洛尔、盐酸布替君、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、塞他洛尔、氯拉洛尔、地来洛尔、依泮洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、莫普洛尔、纳多洛尔、萘肟洛尔、奈比洛尔(nebivalol)、硝苯洛尔、尼普地洛、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普拉洛尔、丙萘洛尔、***、索他洛尔、硫氧洛尔、他林洛尔、特他洛尔、替利洛尔、噻吗洛尔、托利洛尔和希苯洛尔、其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
有用的抗惊厥药的实例包括但不限于乙酰苯丁脲、阿布妥因、阿洛双酮、氨鲁米特、4-氨基-3-羟基丁酸、苯乳胺、贝克拉胺、布拉氨酯、溴化钙、卡马西平、桂溴胺、氯美噻唑、氯硝西泮、癸氧酰胺(decimemide)地沙双酮、二甲双酮、去氧苯妥英(doxenitroin)、依特比妥、依沙双酮、乙琥胺、乙苯妥英、非尔氨酯、氟苯乙砜、加巴喷丁、5-羟基色氨酸、拉莫三嗪、溴化镁、硫酸镁、美芬妥英、甲苯比妥、美沙比妥、美替妥英、甲琥胺、5-甲基-5-(3-菲基)-乙内酰脲、3-甲基-5-苯基乙内酰脲、那可比妥、尼美西泮、硝西泮、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、非沙比妥、苯丁酰脲、***、苯琥胺、苯甲甲基巴比妥酸(phenylmethylbarbituric acid)、苯妥英、苯噻妥英钠(phethenylate sodium)、溴化钾、普加巴林(pregabaline)、扑米酮、普罗加胺、溴化钠、茄属(solanum)、溴化锶、琥氯非尼、舒噻美、替群妥英、噻加宾、托吡酯、三甲双酮、丙戊酸、丙戊酰胺、氨己烯酸和唑尼沙胺、其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
有用的抗抑郁药的实例包括但不限于苯奈达林、卡罗沙酮、西酞普兰、(S)-西酞普兰、二甲沙生、芬咖明、吲达品、盐酸茚洛秦、奈福泮、诺米芬辛、羟色氨酸、奥昔哌汀、帕罗西汀、舍曲林、胺苯硫卓酮、曲唑酮、苯酰甲苄肼(benmoxine)、异丙氯肼、异丙烟肼、异卡波肼、尼亚拉胺、奥他莫辛、苯乙肼、可铁宁、罗利普令、咯利普兰、马普替林、美曲吲哚、米安色林、米氮平(mirtazepine)、阿地***、阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、度琉平、多塞平、三氟丙嗪(fluacizine)、丙咪嗪、丙咪嗪N-氧化物、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、去甲替林、肟替林、奥匹哌醇、苯噻啶、丙吡西平、普罗替林、奎纽帕明、噻奈普汀、曲米帕明、阿屈非尼、贝那替秦、安非他酮、布他西丁、地奥沙屈、度洛西汀、依托哌酮、非巴氨酯、非莫西汀、芬戊二醇、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金丝桃素、左芬氟拉明、美地沙明、米那普仑、米那普林(minaprine)、吗氯贝胺、奈法唑酮、奥沙氟生、吡贝拉林、普罗林坦、吡啶琥醇、利坦色林、罗克吲哚、氯化铷、舒必利、坦度螺酮、托扎啉酮、托芬那辛、托洛沙酮、反苯环丙胺、L-色氨酸、文拉法辛、维洛沙秦和齐美利定、其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
有用的Ca2+-通道阻断剂的实例包括但不限于苄普地尔、克仑硫卓、地次硫卓、芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、普尼拉明、司莫地尔、特罗地林、维拉帕米、氨氯地平、阿雷地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、苄环烷、依他苯酮、泛托法隆和哌克昔林、其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
有用的抗癌剂的实例包括但不限于阿西维新、阿柔比星、盐酸考达唑、阿克罗宁、阿多来新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、氨茴霉素、天冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴马司他、苯佐替派、比卡鲁胺、盐酸比生群、二甲磺酸双奈法德、比折来新、硫酸博来霉素、布喹那钠、溴匹立明、白消安、放线菌素c、卡普睾酮、卡醋胺、卡贝替姆、卡铂、卡莫司汀、盐酸卡柔比星、卡折来新、西地芬戈、苯丁酸氮芥、西罗霉素、顺铂、克拉屈滨、甲磺酸克立那托、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、盐酸柔红霉素、地西他滨、右奥马铂、地扎胍宁、甲磺酸地扎胍宁、地吖醌、多西他赛、多柔比星、盐酸多柔比星、屈洛昔芬、柠檬酸屈洛昔芬、丙酸屈他雄酮、达佐霉素、依达曲沙、盐酸依氟鸟氨酸、依沙芦星、恩洛铂、恩普氨酯、依匹哌啶、盐酸表柔比星、厄布洛唑、盐酸依索比星、雌氮芥、雌莫司汀磷酸酯钠、依他硝唑、依托泊甙、磷酸依托泊甙、氯苯乙嘧胺、盐酸法倔唑、法扎拉滨、芬维a胺、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟西他滨、磷喹酮、福司曲星钠、吉西他滨、盐酸吉西他滨、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、伊莫福新、白细胞介素II(包括重组白细胞介素II或rIL2)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-I a、干扰素γ-I b、异丙铂、盐酸伊立替康、醋酸兰瑞肽、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、盐酸利阿唑、洛美曲索钠、洛莫司汀、盐酸洛索蒽醌、马索罗酚、美坦辛、盐酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、美法仑、美诺立尔、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、氯苯氨啶、美妥替哌、米丁度胺、丝裂卡菌素(mitocarcin)、丝裂红素、米托洁林、米托马星、丝裂霉素、米托司培、米托坦、盐酸米托蒽醌、霉酚酸、诺考达唑、诺加霉素、奥马铂、奥昔舒仑、紫杉醇、培门冬酶、培利霉素、戊氮芥、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、盐酸吡罗蒽醌、普利霉素、普洛美坦、卟菲尔钠、泊非霉素、泼尼莫司汀、盐酸丙卡巴肼、嘌呤霉素、盐酸嘌呤霉素、吡唑霉素、利波腺苷、罗谷亚胺、沙芬戈、盐酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、斯帕磷酸钠、司帕霉素、盐酸锗螺胺、螺莫司汀、螺铂、链黑霉素、链佐星、磺氯苯脲、他利霉素、替可加兰钠、替加氟、盐酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊甙、替罗昔隆、睾内酯、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、噻替派、噻唑呋林、替拉扎明、枸橼酸托瑞米芬、醋酸曲托龙、磷酸曲西立滨、三甲曲沙、葡糖醛酸三甲曲沙、曲普瑞林、盐酸妥布氯唑、脲嘧啶氮芥、乌瑞替派、伐普肽、维替泊芬、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、长春地辛、硫酸长春地辛、硫酸长春匹定、硫酸长春甘酯、硫酸长春罗新、酒石酸长春瑞滨、硫酸长春罗定、硫酸长春利定、伏氯唑、折尼铂、净司他丁、盐酸佐柔比星、及其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
其它的抗癌药物的实例包括但不限于20-表-1,25-二羟基维生素D3；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；阿地西诺(adecypenol)；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；2,4-二氯苯氧乙酸(amidox)、胺磷汀(amifostine)、氨基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素药、***癌；抗***药；抗癌肽类；反义寡核苷酸类；甘氨酸阿非科；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；阿苏克林(asulacrine)；阿他美坦；阿莫司汀；海洋环肽1(axinastatin1)、海洋环肽2、海洋环肽3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；贝拉醇(balanol)；巴马司他；BCR／ABL拮抗剂；苯并二氢卟酚(benzochlorins)；苯甲酰基星状孢子素；β-内酰胺衍生物；β-茴香素(beta alethine)；贝他克拉霉素B(betaclamycin B)；白桦脂酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺；双奈法德；双椎登A(bistratene A)；比折来新；比福雷特(breflate)；溴匹立明；布度钛；丁硫氨酸硫酸亚胺；卡泊三醇；calphostin C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-***；甲酰氨基***；CaRest M3；CARN700；软骨衍生的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；可利迈仙A(collismycin A)；可利迈仙B(collismycinB)；考布他汀A4；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin816；克立那托；cryptophycin8；cryptophycin A衍生物；curacin A；cyclopentanthraquinones；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷(cytarabine ocfosfate)；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢代代宁B；地洛瑞林；***；dexifosfamide；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；代代宁B；didox；diethylnorspermine；二氢-5-氮胞苷；二氢紫杉醇；9-dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈***酚；多卡米星SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；榄香烯；依氟鸟氨酸；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌氮芥类似物；***激动剂；***拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；flavopiridol；氟卓斯汀；氟羟***；氟达拉滨；氟柔红霉素盐酸盐；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；gadolinium texaphyrin；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；神经生长因子(neregulin)；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激肽类；胰岛素-样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘阿霉素；4-甘薯苦醇；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N triacetate；兰瑞肽；水霉素(leinamycin)；来格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；α干扰素+***+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；直链聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；lutetium texaphyrin；利索茶碱；裂解肽类；美坦新；mannostatin A；马立马司他；马索罗酚；脉丝平；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；merbarone；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；mitotoxin成纤维细胞生长因子皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体、人绒毛膜***；单磷酸类脂A+分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多药抗药性基因抑制剂；基于多发性肿瘤抑制剂的疗法；芥子抗癌药；mycaperoxide B；分支杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-取代的苯甲酰胺类；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽链内切酶；尼鲁米特；利萨霉素(nisamycin)；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸类；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导物；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；棕榈酰基根霉素；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；parabactin；帕折普汀；培门冬酶；培得星；木聚硫钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏子醇；phenazinomycin；苯基乙酸盐；磷酸酶抑制剂；溶链菌制剂；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纤溶酶原激活物抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟吩姆钠；***；泊非霉素；丙基双-吖啶酮；***素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白质A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂、microalgal；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑并吖啶；吡醇羟乙酯化血红蛋白聚氧乙烯结合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化瑞替普汀；依替膦酸铼Re186；根霉素；核糖酶；RII retinamide；罗谷亚胺；rohitukine；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi1模拟物；司莫司汀；衰老衍生的抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西左非兰；索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；磷乙天冬氨酸；螺旋霉素D(spicamycin D)；螺莫司汀；splenopentin；spongistatin1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞***抑制剂；stipiamide；溶基质素抑制剂；sulfinosine；强效血管活性肠肽拮抗剂；suradista；舒拉明；苦马豆素；合成糖胺聚糖类；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒末端转移酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊甙；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基初卟啉锡(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明；二氯二茂钛；topsentin；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦衍生的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；宛氏菌素(variolin B)；载体***、红细胞基因疗法；维拉雷琐；藜芦明；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；zilascorb；和净司他丁斯酯、其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
对治疗或预防UI有用的治疗剂的实例包括但不限于丙胺太林、丙咪嗪、茛菪碱、奥昔布宁、双环胺、其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
对治疗或预防溃疡有用的治疗剂的实例包括制酸剂，诸如氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠和碳酸氢钙；苏奎菲雷特(sucraflate)；铋化合物，诸如碱式水杨酸铋和柠檬酸铋；H2拮抗剂，诸如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁；H+，K+-ATPase抑制剂，诸如奥美拉唑、引索拉唑(iansoprazole)和兰索拉唑(lansoprazole)；甘珀酸；米非司酮(misprostol)；抗生素，诸如四环素、甲硝唑、他咪唑(timidazole)、克拉霉素和阿莫西林(amoxicillin)；其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
对治疗或预防IBD有用的治疗剂的实例包括但不限于抗胆碱能药物、地芬诺酯、洛哌丁胺、脱臭***酊、可待因、广谱抗生素诸如甲硝唑、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、偶氮水杨酸(olsalazie)、马沙拉嗪(mesalamine)、***、硫唑嘌呤、巯嘌呤、氨甲喋呤、其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
对治疗或预防IBS有用的治疗剂的实例包括但不限于丙胺太林；蕈毒碱受体拮抗剂，诸如哌仑西平(pirenzapine)、美索曲明(methoctramine)、异丙托(ipratropium)、噻托溴胺、东茛菪碱、甲基东茛菪碱、后马托品、溴甲基后马托品和及乙胺太林；止泻药，诸如地芬诺酯和洛哌丁胺；其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
对治疗或预防成瘾病症有用的治疗剂的实例包括但不限于***、地昔帕明、金刚烷胺、氟西汀、丁丙诺啡、阿片激动剂、3-苯氧基吡啶、盐酸左旋乙酰***、血清素拮抗剂、其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
对治疗或预防帕金森病有用的治疗剂的实例包括但不限于卡比多巴／左旋多巴、培高利特、溴隐亭、罗匹尼罗、普拉克索、恩他卡朋、托卡朋、司来吉兰、金刚烷胺、盐酸苯海索、其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
对治疗或预防焦虑症的治疗剂有用的实例包括但不限于苯并二氮类，诸如阿普***、溴替***、氯氮(chlordiazepoxide)、氯巴占、氯硝西泮、氯氮(clorazepate)、地莫西泮、***、艾司***、氟马西尼、氟西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、咪达***、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替马西泮和***仑；非-苯并二氮类，诸如丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、替螺酮、zolpicone、唑吡坦和扎来普隆；镇静剂，诸如巴比妥，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯比妥、美索比妥、戊巴比妥、***、司可巴比妥和硫喷妥钠；丙二醇胺基甲酸酯，诸如甲丙氨酯和泰巴氨酯；其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
对治疗或预防癫痫症有用的治疗剂的实例包括但不限于卡马西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、***、苯妥英、扑米酮、丙戊酸、三甲双酮、苯并二氮类、γ乙烯基GABA、乙酰唑胺、非尔氨酯、其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
对治疗或预防中风有用的治疗剂的实例包括但不限于抗凝剂，诸如肝素；分解凝块的剂，诸如链激酶或组织纤溶酶原激活剂；降低肿胀的剂，诸如甘露糖醇或皮质类固醇；乙酰水杨酸；其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
对治疗或预防癫痫发作有用的治疗剂的实例包括但不限于卡马西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、***、苯妥英、扑米酮、丙戊酸、三甲双酮、苯并二氮类、γ乙烯基GABA、乙酰唑胺、非尔氨酯、其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
对治疗或预防搔痒症有用的治疗剂的实例包括但不限于那曲酮；纳美芬；达那唑；三环类，诸如阿米替林、丙咪嗪和多塞平；抗抑郁药，诸如以下给出的：薄荷醇、樟脑、酚、普莫卡因、辣椒辣素、焦油、类固醇、抗组织胺；其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
对治疗或预防精神病有用的治疗剂的实例包括但不限于吩噻嗪类，诸如盐酸氯丙嗪、苯磺酸美索达嗪和盐酸硫利达嗪(thoridazine)；硫蒽类，诸如氯普噻吨(chloroprothixene)和盐酸氨砜噻吨；氯氮平；利培酮；奥氮平；喹硫平；喹硫平反丁烯二酸类；氟哌丁苯；氟哌丁苯癸酸盐；琥珀酸洛沙平；盐酸吗茚酮；匹莫奇特；齐拉西酮；其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
对治疗或预防亨廷顿舞蹈症有用的治疗剂的实例包括但不限于氟哌丁苯、匹莫奇特、其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
对治疗或预防ALS有用的治疗剂的实例包括但不限于巴氯芬、神经营养因子、利鲁唑、替扎尼定、苯并二氮类，诸如氯硝西泮、达者仑；其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
对治疗或预防认知障碍有用的治疗剂的实例包括但不限于用于治疗或预防痴呆症的剂，诸如他克林、多奈哌齐、布洛芬；抗精神病药物，诸如甲硫哒嗪和氟哌丁苯；抗抑郁药，诸如上文提出的那些；其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
对治疗或预防偏头痛的治疗剂有用的实例包括但不限于阿吡必利、溴隐亭、双氢麦角胺、多拉司琼、麦角碱、麦角异柯宁碱、麦角隐亭、麦角新碱、麦角、麦角胺、醋酸氟美烯酮、二甲替嗪、酮色林、麦角乙脲(lisuride)、洛美利嗪、甲麦角新碱、美西麦角、美托洛尔、那拉曲坦、奥昔托隆、苯噻啶、***、利培酮、利扎曲普坦、舒马普坦、噻吗洛尔、曲唑酮、佐米曲普坦其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
对治疗或预防呕吐有用的治疗剂的实例包括但不限于5-HT3受体拮抗剂类，诸如昂丹西酮、多拉司琼、格拉司琼和托烷司琼；多巴胺受体拮抗剂类，诸如丙氯拉嗪、硫乙拉嗪、氯丙嗪、甲氧氯普胺和冬培利酮；糖皮质类固醇类，诸如***；苯并二氮类，诸如劳拉西泮和阿普***；其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
对治疗或预防运动困难症有用的治疗剂的实例包括但不限于利血平、丁苯那、其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
对治疗或预防抑郁症有用的治疗剂的实例包括但不限于三环抗抑郁药，诸如阿米替林、阿莫沙平、安非布他酮、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙咪嗪、马普替林(maprotilinr)、奈法唑酮(nefazadone)、去甲替林、普罗替林、曲唑酮、曲米帕明和和万拉法辛；选择性血清素再吸收抑制剂，诸如西酞普兰、(S)-西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和色他林(setraline)；单胺氧化酶抑制剂，诸如异卡波肼、帕吉林(pargyline)、苯乙肼和反苯环丙胺；精神***，诸如右旋***和哌醋甲酯；其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物与第二治疗剂可通过叠加方式起作用，或在一个实施方案中，以协同方式起作用。在一个实施方案中，式(I)化合物与第二治疗剂同时施用；例如，可施用包含有效量的式(I)化合物和有效量的第二治疗剂的组合物。可选地，包含有效量的式(I)化合物的组合物和包含有效量的第二治疗剂的不同组合物可同时施用。在另一个实施方案中，有效量的式(I)化合物在施用有效量的第二治疗剂之前或之后施用。在此实施方案中，在第二治疗剂发挥其治疗效应时施用式(I)化合物，或在式(I)化合物发挥其治疗或预防病症的治疗效应时施用第二治疗剂。
本公开内容组合物通过将式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物与药学上可接受的载体或赋形剂混合的方法而制备。混合可使用将化合物(或衍生物)与药学上可接受的载体或赋形剂混合的已知方法来实现。在一个实施方案中，式(I)化合物以有效量存在于组合物中。
4.7药盒
本公开内容进一步提供药盒，其可简化将式(I)化合物施用到动物的处理和施用。
在一个实施方案中，本公开内容药盒包含单位剂型的式(I)化合物。在一个实施方案中，单位剂型包含可为无菌的第一容器，其盛装有效量的式(I)化合物及药学上可接受的载体或赋形剂。药盒可进一步包含指示式(I)化合物治疗或预防病症的用途的标记或打印的用法说明。药盒可进一步包含单位剂型的第二治疗剂，例如盛装有效量的第二治疗剂及药学上可接受的载体或赋形剂的第二容器。在另一个实施方案中，药盒包含盛装有效量的式(I)化合物、有效量的第二治疗剂及药学上可接受的媒剂、载体或赋形剂的容器。第二治疗剂的实例包括但不限于那些上文列示者。
本公开内容药盒可进一步包含有用于施用单位剂型的装置。该装置的实例包括但不限于注射器、浸泡袋、贴布、吸入器和灌肠袋。
提出下列实例有助于理解本公开内容，但不应被解释为特别限制本文所述和主张的本公开内容。将本公开内容之这样的变化(包括可在那些本领域技术人员的范围内的现今已知或后来发展的所有同等物的取代)以及制剂之变化和实验设计之变化并入本文并视为落在本公开内容的范围内。
5.实施例
以下特定的实施例涉及式(I)和/或(II)之示例性化合物的合成。
5.1实施例1：化合物C126(r)的制备
叔丁基4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸酯(103)
将DMSO(32毫升)中的5-溴-2-氯-3-氟吡啶(101，8.0g，38.0mmol，OakwoodProducts，Inc.，West Columbia，SC)与叔丁基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(102，7.08克，38.02毫摩尔，Sigma-Aldrich)的反应混合物在100℃下加热16小时。将混合物冷却至约25℃的温度，倒在冷的10％的碳酸钠水溶液上并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，以盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，以提供15.5克半固体。将半固体用己烷洗涤并过滤。将滤液浓缩，以提供7.5克残余物。将残余物在硅胶柱上色谱法纯化，使用从100％己烷至10：90的EtOAc：己烷的梯度洗脱，以提供作为固体的103(24％产率)。
(E)叔丁基4-(3-氟-5-(丙-1-烯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(105)
在氩气氛下，将THF中的四(正丁基)氟化铵(TBAF)的1M溶液(22毫升，22.0毫摩尔，Sigma-Aldrich)和〔1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁〕二氯化钯(II)(Pd(DPPF)Cl2，0.075克，0.092毫摩尔，Sigma-Aldrich)添加至103(3.30克，9.16毫摩尔)与(E)-丙-1-烯基硼酸(104，0.95克，11.0毫摩尔，Sigma-Aldrich)的溶液中。将所得反应混合物在回流下搅拌2小时，冷却至约25℃的温度，以水稀释且用EtOAc萃取。将有机层以盐水洗涤并浓缩，以提供3.6克残余物。将残余物在硅胶柱上色谱法纯化，用EtOAc：己烷洗脱，以提供105(91％产率)。
叔丁基4-(5-((1S,2S)-1,2-二羟基丙基)-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(106)
将甲磺酰胺(0.79克，8.29毫摩尔，Sigma-Aldrich)添加至105(2.67克，8.29毫摩尔)在叔丁醇(80毫升)和水(80毫升)中的溶液。将混合物冷却至5℃并添加AD-混合物-α(11.50克，8.29毫摩尔)，以形成反应混合物。将反应混合物温热至约25℃的温度并搅拌16小时的后，添加过量亚硫酸钠固体并容许所得浆液在15℃下搅拌30分钟。将混合物用EtOAc萃取两次。将有机部分合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且在减压下浓缩。将残余物在在硅胶柱上色谱法纯化，用50：50的EtOAc：己烷和70：30的EtOAc：己烷洗脱，以提供作为固体的106(>99％产率)。
(1S,2S)-1-(5-氟-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烷-1,2-二醇(107)
将二恶烷中的4N HCl(2.51毫升，43.2毫摩尔)添加至DCM(25毫升)中的106的溶液(3.0克，8.65毫摩尔)中。将所得反应混合物在密闭容器中以约25℃的温度搅拌16小时；形成悬浮液。将悬浮液与二***搅拌；沉淀固体。通过过滤收集沉淀物且用醚洗涤数次，以提供作为黄褐色固体的107(91％产率)，通过LC／MS分析具有>99％纯度，将其直接用于下一步骤中。
4-〔5-((1S,2S)-1,2-二羟基-丙基)-3-氟-吡啶-2-基〕哌嗪-1-羧酸(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(化合物C126(r))
将DCM(6.0毫升)中的107(200毫克，0.61毫摩尔)与N-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(108，160毫克，0.61毫摩尔)的悬浮液在冰浴中冷却。添加二异丙基乙胺(DIEA，2.0毫升，Sigma-Aldrich)，以形成反应混合物。将反应混合物在约25℃的温度下搅拌16小时；形成沉淀物。将沉淀物过滤并用DCM洗涤。随后将沉淀物溶解在20：80的MeOH：DCM中，在二氧化硅上富集并在硅胶柱上色谱法纯化，使用从30：70的EtOAc：DCM至80：20的EtOAc：DCM的梯度洗脱，以提供成为白色固体的C126(r)(24％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.88(3H，d，J=6.4Hz)，2.37(3H，s)，3.38(4H，m)，3.69(5H，m)，4.37(1H，t，J=4.8Hz)，4.65(1H，d，J=4.6Hz)，5.28(1H，d，J=4.4Hz)，7.18(1H，m)，7.44(1H，d，J=14.3Hz)，7.52(1H，br s)，7.66(1H，br s)，7.97(1H，s)，11.20(1H，br s).LC／MS(M+1)：m／z=446.
化合物108如下述方式制备：
将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(110，357毫克，2.2毫摩尔，Sigma-Aldrich)在0℃添加至DMF(5毫升)中的6-甲基苯并[d]噻唑-2-胺(109，328毫克，2毫摩尔，Sigma-Aldrich)的溶液中。在剧烈搅拌下，容许所得反应混合物经14小时缓慢温热至约25℃的温度。形成白色沉淀物。在减压下通过过滤收集沉淀物，用EtOAc洗涤两次(每次用10毫升洗涤)并在减压下干燥，以提供108(产率>99％)。
5.2实施例2：化合物B122(j)、B122(k)、B122(o)、B122(p)、B125(j)、B125(k)、B125(o)、B125(p)、B155(h)、B155(j)、B155(o)、B158(j)、B158(o)、C4(r)、C123(r)、C125(r)和C170(r)的制备
使用类似于上文实施例1中所述的那些程序制备下列式(I)化合物。
B122(j)：(R)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-{5-〔(1S，2S)-1，2-二羟丙基〕-3-氟吡啶-2-基}-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.87(3H，d，Ｊ＝6.1Hz)，1.07(3H，d，J=6.4Hz)，3.08-3.45(3H，m)，3.75-3.54(2H，m)，3.94-4.30(3H，m)，4.35(1H，t，J=5.0Hz)，4.66(1H，d，J=4.6Hz)，5.28(1H，d，J=4.4Hz)，7.20(1H，t，J=7.4Hz)，7.70-7.28(3H，m)，7.72-7.91(1H，m)，7.96(1Ｈ，s)，11.３3(1H，br s).LC／MS(M+1)：m／z=447.
B122(k)：(S)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-{5-〔(1S，2S)-1，2-二羟丙基〕-3-氟吡啶-2-基}-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.87(3H，d，J＝6.4Hz)，1.07(3H，d，J＝6.6Hz)，3.28-3.39(3H，m)，3.60-3.70(2H，m)，4.20-4.22(3H，m)，4.34(1H，d，J＝5.5Hz)，4.67(1H，br s)，5.25(1H，br s)，7.20(1H，t，J＝7.5Hz)，7.32-7.51(3H，m)，7.80(1H，br s)，7.96(1H，s)，11.32(1H，br s).LC／MS(M+1)：m/z＝447.
B122(o)：(R)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-{5-〔(1R，2R)-1，2-二羟丙基〕-3-氟吡啶-2-基}-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，1.05(3H，d，J＝6.4Hz)，2.99-3.46(3H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.61-3.75(1H，m)，4.00-4.31(3H，m)，4.33(1H，d，J＝5.3Hz)，4.66(1H，br s)，5.27(1H，br s)，6.89(1H，t，J＝7.4Hz)，7.11(1H，t，J＝7.1Hz)，7.25(1H，d，J＝7.9Hz)，7.39(1H，dd，J＝1.8，14.5Hz)，7.54(1H，d，J＝7.2Hz)，7.95(1H，s).LC／MS(M+1)：m/z=447.
B122(p)：(S)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-{5-〔(1R，2R)-1，2-二羟丙基〕-3-氟吡啶-2-基}-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.87(3H，d，J＝6.3Hz)，1.07(3H，d，J＝6.6Hz)，3.21-3.35(3H，m)，3.62-3.66(2H，m)，4.03-4.36(4H，m)，4.66(1H，d，J＝4.0Hz)，5.28(1H，d，J＝4.0Hz)，7.20(1H，t，J＝7.5Hz)，7.33-7.50(3H，m)，7.80(1H，br s)，7.95(1H，s)，11.27(1H，br s).LC／MS(M+1)：m/z=447.
B125(j)：(R)-4-{5-[(1S，2S)-1，2-二羟丙基]-3-氟吡啶-2-基}-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.87(3H，d，J＝6.3Hz)，1.07(3H，d，J＝6.6Hz)，3.10-3.46(3H，m)，3.55-3.75(2H，m)，4.03(1H，d，J＝13.9Hz)，4.11-4.28(2H，m)，4.35(1H，t，J＝4.7Hz)，4.66(1H，d，J＝4.6Hz)，5.28(1H，d，J＝4.4Hz)，7.20(1H，td，J＝2.7，9.1Hz)，7.41(1H，dd，J＝1.6，14.4Hz)，7.50-7.59(1H，m)，7.77(1H，dd，J＝2.6，8.5Hz)，7.95(1H，s)，11.43(1H，brs).LC／MS(M+1)：m/z=465.
B125(k)：(S)-4-{5-[(1S，2S)-1，2-二羟丙基]-3-氟吡啶-2-基}-N-(5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲基哌-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.87(3H，d，J＝6.3Hz)，1.07(3H，d，J＝6.4Hz)，3.24-3.40(3H，m)，3.71-3.60(2H，m)，4.04-4.20(3H，m)，4.35(1H，t，J＝4.6Hz)，4.65(1H，d，J＝4.6Hz)，5.27(1H，d，J＝4.6Hz)，7.24-7.38(3H，m)，7.82(1H，br s)，7.96(1H，s)，11.27(1H，br s).LC／MS(M+1)：m/z=465.
B125(o)：(R)-4-{5-[(1R，2R)-1，2-二羟丙基]-3-氟吡啶-2-基}-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.87(3H，d，J＝6.4Hz)，1.07(3H，d，J＝6.6Hz)，3.43-3.08(3H，m)，3.55-3.74(2H，m)，3.97-4.08(1H，m)，4.13-4.26(2H，m)，4.34(1H，d，J＝5.0Hz)，4.66(1H，br s)，5.28(1H，br s)，7.15(1H，td，J＝2.7，9.1Hz)，7.41(1H，dd，J＝1.6，14.4Hz)，7.48(1H，dd，J＝4.7，8.7Hz)，7.70(1H，dd，J＝2.6，8.7Hz)，7.95(1H，s).LC／MS(M+1)：m/z=465.
B125(p)：(S)-4-Z{5-[(1R，2R)-1，2-二羟丙基]-3-氟吡啶-2-基}-N-(5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.87(3H，d，J＝6.3Hz)，1.07(3H，d，J＝6.6Hz)，3.21-3.35(3H，m)，3.62-3.69(2H，m)，4.02-4.20(3H，m)，4.34(1H，t，J＝4.6Hz)，4.66(1H，d，J＝4.6Hz)，5.28(1H，d，J＝4.6Hz)，7.21(1H，dt，J＝1.7，9.0Hz)，7.41(1H，dd，J＝1.7，14.3Hz)，7.55(1H，br s)，7.77(1H，d，J＝9.0Hz)，7.95(1H，s)，11.30(1H，br s).LC／MS(M+1)：m/z=465.
B155(h)：(S)-4-{5-[(1S，2S)-1，2-二羟丙基]-3-氟吡啶-2-基}-N-(5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，d，J＝6.3Hz)，1.31(3H，d，J＝6.7Hz)，2.97-2.92(1H，m)，3.11-3.16(2H，m)，3.39(1H，dt，J＝3.5，12.6Hz)，3.89-4.01(4H，m)，4.40-4.42(3H，m)，6.99(1H，dt，J＝2.4，8.8Hz)，7.30-7.34(2H，m)，7.65(1H，dd，J＝5.2，8.5Hz)，7.98(1H，s)，9.31(1H，br s).LC／MS(M+1)：m/z=465.
B155(j)：(R)-4-{5-[(1S，2S)-1，2-二羟丙基]-3-氟吡啶-2-基}-N-(5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.87(3H，d，J＝6.3Hz)，1.07(3H，d，J＝6.4Hz)，3.10-3.44(3H，m)，3.76-3.52(2H，m)，4.04(1H，d，J＝13.9Hz)，4.13-4.26(2H，m)，4.29-4.38(1H，m)，4.61-4.69(1H，m)，5.28(1H，d，J＝4.3Hz)，7.02(1H，td，J＝9.1，2.4Hz)，7.25-7.35(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝14.3，1.5Hz)，7.81(1H，dd，J＝5.5，8.7Hz)，7.95(1H，s)，11.60(1H，br s).LC／MS(M+1)：m/z=465.
B155(o)：(R)-4-{5-[(1R，2R)-1，2-二羟丙基]-3-氟吡啶-2-基}-N-(5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.87(3H，d，J＝6.3Hz)，1.07(3H，d，J＝6.6Hz)，3.08-3.47(3H，m)，3.56-3.74(2H，m)，4.04(1H，d，J＝12.7Hz)，4.27-4.13(2H，m)，4.34(1H，d，J＝5.0Hz)，4.66(1H，br s)，5.27(1H，br s)，6.98(1H，td，J＝2.2，9.0Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.1，10.1Hz)，7.41(1H，dd，J＝1.3，14.4Hz)，7.77(1H，dd，J＝5.6，8.5Hz)，7.95(1H，s).LC／MS(M+1)：m/z=465.
B158(j)：(R)-N-(5，6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-{5-[(1S，2S)-1，2-二羟丙基]-3-氟吡啶-2-基}-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.87(3H，d，J＝6.3Hz)，1.06(3H，d，J＝6.4Hz)，3.04-3.42(4H，m)，3.51-3.76(2H，m)，3.97-4.10(1H，m)，4.11-4.25(1H，m)，4.30-4.38(1H，m)，4.65(1H，d，J＝4.3Hz)，5.27(1H，d，J＝4.6Hz)，7.35-7.51(2H，m)，7.80-7.98(2H，m)，11.52(1H，br s).LC／MS(M+1)：m/z＝483.
B158(o)：(R)-N-(5，6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-{5-[(1R，2R)-1，2-二羟丙基]-3-氟吡啶-2-基}-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.87(3H，d，J＝6.3Hz)，1.06(3H，d，J＝6.6Hz)，3.06-3.44(3H，m)，3.52-3.74(2H，m)，3.94-4.08(1H，m)，4.10-4.26(2H，m)，4.29-4.40(1H，m)，4.58-4.72(1H，m)，5.19-5.34(1H，m)，7.34-7.52(2H，m)，7.81-7.99(2H，m)，11.49(1H，br s).LC／MS(M+1)：m/z=483.
C4(r)：4-{3-氯-5-[(1S，2S)-1，2-二羟丙基]吡啶-2-基}-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.89(3H，d，J＝6.2Hz)，3.24-3.31(4H，m)，3.69-3.73(5H，m)，4.40(1H，d，J＝4.4Hz)，4.67(1H，br s)，5.34(1H，br s)，7.14(1H，dt，J＝8.6，1.7Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.6，4.6Hz)，7.67-7.71(2H，m)，8.15(1H，d，J＝1.7Hz)，11.52(1H，br s).LC／MS(M+1)：m／z=466.
C123(r)：N-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-4-(5-((1S，2S)-1，2-二羟丙基)-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，3.40(4H，m)，3.70(5H，m)，4.37(1H，t，J＝4.8Hz)，4.65(1H，d，J＝6.8Hz)，5.28(1H，d，J＝4.7Hz)，7.39(1H，d，J＝7.5Hz)，7.44(1H，d，J＝14.3Hz)，7.63(1H，br s)，7.97(1H，s)，8.03(1H，br s)，11.40(1H，br s).LC／MS(M+1)：m／z=466.
C125(r)：4-(5-((1S，2S)-1，2-二羟丙基)-3-氟吡啶-2-基)-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，3.39(4H，m)，3.69(5H，m)，4.37(1H,t，J=4.82Hz)，4.66(1H，d，J＝4.6Hz)，5.28(1H，d，J＝4.6Hz)，7.22(1H，t，J＝9.4Hz)，7.44(1H，d，J＝14.2Hz)，7.64(1H，br s)，7.81(1H，br s)，7.97(1H，s)，11.33(1H，br s).LC／MS(M+1)：m/z＝450.
C170(r)：4-(5-((1S，2S)-1，2-二羟丙基)-3-氟吡啶-2-基)-N-(5，6-二甲基苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，2.28(6H，d，J＝5.7Hz)，3.38(4H，m)，3.70(5H，m)，4.36(1H，d，J＝5.5Hz)，4.66(1H，br s)，5.28(1H，br s)，7.44(1H，d，J＝12.7Hz)，7.46(1H，br s)，7.56(1H，br s)，7.97(1H，s)，11.17(1H，br s).LC／MS(M+1)：m／z=460.
5.3实施例3：化合物BB的制备法
使用类似于上文实施例1中所述那些程序制备化合物BB。
BB：(S)-4-{5-[(1S，2S)-1，2-二羟丙基]-3-氟吡啶-2-基}-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.86(3H，d，J＝6.1Hz)，1.24(3H，d，J＝6.6Hz)，2.85(1H，t，J＝11.6Hz)，3.05(1H，d，J＝11.6Hz)，3.24-3.33(1H，m)，3.65-3.73(1H，m)，3.77(1H，d，J＝12.9Hz)，3.93(1H，d，J＝12.3Hz)，4.16(1H，br s)，4.36(1H，t，J＝4.6Hz)，4.57(1H，br s)，4.66(1H，d，J＝4.8Hz)，5.29(1H，d，J＝4.6Hz)，7.21(1H，t，J＝8.8Hz)，7.43(1H，d，J＝14.3Hz)，7.64(1H，br s)，7.79(1H，br s)，7.95(1H，s)，11.30(1H，br s).LC／MS(M+1)：m/z＝464.
5.4实施例4：化合物A155(a)的制备
2-氯-3-氟-5-乙烯基吡啶(112)
将双(三苯基膦基)二氯化钯(II)催化剂(Pd(PPh3)2Cl2，1.33克，1.90毫摩尔，Sigma-Aldrich)及K2CO3(8.20克，59.4毫摩尔)在氩气下添加在TBAF(30.0毫升)与THF(64.0毫升)的混合物中的101(5.00克，23.8毫摩尔)与4，4，6-三甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂环硼己烷(111，3.29克，21.39毫摩尔，Sigma-Aldrich)的溶液中。将所得反应混合物在密封瓶中加热至60℃并保持16小时。将混合物冷却至约25℃的温度，以水稀释并用EtOAc萃取。将有机层分离，以盐水洗涤并浓缩。将残余物在硅胶柱上色谱法纯化，用EtOAc：己烷洗脱，以提供3.2克作为无色油的112(85％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：5.48(1H，d，J=10.97Hz)，5.83(1H，d，J=17.62Hz)，6.68(1H，dd，J=10.97，17.62Hz)，7.52(1H，d，J=1.60Hz)，8.20(1H，d，J=1.60Hz).LC／MS(M+1)：m／z=158.
(S)-1-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙烷-1，2-二醇(113)
将AD-混合物α(54.6克，Sigma-Aldrich)添加至以冰浴冷却至0℃的水(162毫升)及第三丁醇(162毫升)中之112(5.00克，31.75毫摩尔)的溶液中，以形成反应混合物。将冰浴留在原地，容许反应混合物温热至约25℃的温度。在16小时的后，添加过量亚硫酸钠固体(60克)且容许所得浆液在约25℃的温度搅拌30分钟。将混合物同EtOAc萃取两次。将有机部分合并，以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将所得混合物硅胶柱上色谱法纯化，用从50：50的EtOAc：己烷至100％EtOAc的梯度洗脱，以提供5.39克作为白色固体的113(89％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：2.16(1H，t，J=5.60Hz)，2.88(1H，d，J=3.54Hz)，3.66(1H，m)，3.84(1H，m)，4.91(1H，m)，7.59(1H，dd，J=1.61，8.73Hz)，8.29(1H，d，J=1.88Hz).LC／MS(M+1)：m／z=192.
(S)-2-Chloro-5-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-3-fluoropyridine(114)
(S)-2-氯-5-(2，2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-3-氟吡啶(114)
将2,2-二甲氧基丙烷(58毫升，Sigma-Aldrich)中的113(5.39克，28.2毫摩尔)的悬浮液用冰浴冷却。添加对甲苯磺酸单水合物(PTSA，0.54克，2.82毫摩尔，Sigma-Aldrich)，以形成反应混合物。移除冰浴并将反应混合物在约25℃的温度搅拌16小时。随后将混合物用冰浴冷却，用饱和水性碳酸氢钠处理并用EtOAc萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以提供5.65克作为油的114(87％产率)。
and concentrated to provide5.65g of114as an oil(87％yield).1H NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，s)，1.54(3H，s)，3.71(1H，m)，4.37(1H，m)，5.11(1H，t，J=6.76Hz)，7.53(1H，dd，J=1.93，8.63Hz)，8.18(1H，d，J=1.88Hz).LC／MS(M+1)：m／z=232.
(S)-叔丁4-{5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-3-氟吡啶-2-基}-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(116)
将(S)-叔丁2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(115，1.38克，6.91毫摩尔，AK Scientific，Inc.，Union City，CA)、第三丁醇钠(0.73克，7.60毫摩尔，Sigma-Aldrich)及2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(即“X-Phos”，0.49克，1.04毫摩尔，Sigma-Aldrich)在氩气下添加至在甲苯(21.1毫升)中的114(1.60克，6.91毫摩尔)的溶液。将混合物在氩气下脱气且接着添加三(二亚苯甲基丙酮)二钯(Pd2(DBA)3，0.63克，0.69毫摩尔，Sigma-Aldrich)，以形成反应混合物。将反应混合物在油浴中加热并维持在80℃至85℃的温度范围内，搅拌1.5小时。随后将混合物冷却至约25℃的温度，倒在冰水上并用EtOAc萃取。将有机层分离，以盐水洗涤并浓缩成油，将其在硅胶柱上色谱法分离，用10：90的EtOAc：己烷至20：80的EtOAc：己烷洗脱，以提供1.71克作为固体的116(63％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，d，J=6.80Hz)，1.46(3H，s)，1.48(9H，s)，1.53(3H，s)，2.89(1H，dt，J=3.29，13.59Hz)，3.09(1H，dd，J=3.73，12.06Hz)，3.23(1H，dt，J=2.85，13.59Hz)，3.69(1H，t，J=7.89Hz)，3.83(1H，d，J=12.72Hz)，3.92(1H，d，J=13.81Hz)，4.01(1H，d，J=12.90Hz)，4.27(1H，t，J=6.14Hz)，4.31(1H，brs)，5.01(1H，t，J=7.24Hz)，7.30(1H，d，J=1.97Hz)，7.95(1H，s).LC／MS(M+1)：m／z=396.
(S)-1-{5-氟-6-[(S)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶-3-基}乙烷-1,2-二醇(117)
将二恶烷中的4N HCl(6.49毫升)添加至DCM(9.60毫升)与MeOH(1.50毫升)中的116(1.71克，4.33毫摩尔)的溶液中，以形成反应混合物。将反应混合物在密闭容器中在约25℃的温度搅拌16小时。随后将所得悬浮液与二***搅拌。在滤纸上收集固体沉淀物并用二***洗涤数次，以提供1.25克作为黄褐色固体的117(88％产率)，以LC／MS分析具有>99％的纯度，将其直接用于下一步骤中。
(S)-4-{5-[(S)-1,2-二羟乙基]-3-氟吡啶-2-基}-N-(5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺(化合物A155(a))
将DCM(5毫升)中的117(0.18克，0.40毫摩尔)与N-(5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(118，0.105克，0.40毫摩尔)的悬浮液用冰浴冷却。添加DIEA(1.0毫升)，以形成反应混合物。将反应混合物在约25℃的温度搅拌约16小时。将混合物用DCM(100毫升)稀释，用饱和水性NaHCO3洗涤，用盐水洗涤两次，干燥并浓缩。将所获得的残余物在硅胶柱上色层分离色谱法纯化，用从100％DCM至10：90的MeOH：DCM的梯度洗脱，以提供0.095克作为白色泡沫的化合物A155(a)(53％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.24(3H，d，J=6.80Hz)，2.86(1H，dt，J=3.51，12.50Hz)，3.05(1H，dd，J=3.29，12.24Hz)，330(1H，t，J=12.28Hz)，3.41(1H，m，J＝6.14Hz)，3.48(1H，m，J=5.26Hz)，3.77(1H，d，J=12.94Hz)，3.93(1H，d，J=11.62Hz)，4.19(1H，d，J=12.28Hz)，4.52(1H，qt，J=5.48Hz)，4.61(1H，brs)，4.77(1H，t，J=6.14Hz)，5.36(1H，d，J=4.60Hz)，7.09(1H，t，J=9.21Hz)，7.36(1H，brs)，7.47(1H，d，J=14.25Hz)，7.88(1H，m)，7.97(1H，s)，11.67(1H，brs).LC／MS(M+1)：m／z=450.
化合物118：N-(5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺通过类似于化合物108的方式制备，除了使用5-氟苯并[d]噻唑-2-胺(Sigma-Aldrich)代替6-甲基苯并[d]噻唑-2-胺以外。
5.5实施例5：化合物A122(a)的制备法
2-氯-3-氟-5-乙烯基吡啶(112)
将Pd(PPh3)2Cl2(1.33克，1.90毫摩尔)及K2CO3(8.20克，59.4毫摩尔)在氩气下添加至EtOH(30.0毫升)与THF(64.0毫升)的混合物中的101(5.00克，23.8毫摩尔)与4,4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1,3，2-二氧杂环硼戊烷(119，21.39毫摩尔，Sigma-Aldrich)的溶液中。将所得反应混合物在密封瓶中加热至60℃并保持16小时。将混合物冷却至约25℃的温度，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层分离，用盐水洗涤并浓缩。将残余物在硅胶柱上色谱法纯化，用EtOAc：己烷洗脱，以提供作为无色油的112(85％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：5.48(1H，d，J=10.97Hz)，5.83(1H，d，J=17.62Hz)，6.68(1H，dd，J=10.97，17.62Hz)，7.52(1H，d，J=1.60Hz)，8.20(1H,d，J=1.60Hz).LC／MS(M+1)：m/z=158.
随后化合物A122(a)用类似于实施例4中化合物A155(a)的方式制备，除了使用化合物120代替化合物118以外。
A122(a)：(S)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-(5-((S)-1，2-二羟乙基)-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
2-methylpiperazine-1-carboxamide.1H NMR(DMSO-d6)δ：1.24(3H，d，J＝6.6Hz)，2.85(1H，t，J＝11.0Hz)，3.04(1H,d，J＝12.9Hz)，3.29(1H，m)，3.41(1H，m，J＝5.5Hz)，3.48(1H，m，J＝5.5Hz)，3.77(1H,d，J＝12.7Hz)，3.93(1H,d，J＝12.5Hz)，4.21(1H，br s)，4.52(1H，q，J＝5.0Hz)，4.61(1H，br s)，4.76(1H，t，J＝6.1Hz)，5.34(1H，d，J＝4.6Hz)，7.20(1H，t，
化合物120：N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺用类似于化合物108的方式制备，除了使用苯并[d]噻唑-2-胺(Sigma-Aldrich)代替6-甲基苯并[d]噻唑-2-胺以外。
5.6实施例6：化合物A122(b)、A122(c)、A122(e)、A123(e)、A125(b)、A125(e)、A126(a)、A126(e)、A155(b)、A155(d)、A155(e)和A158(a)的制备
使用类似于上文实施例4和5中所述那些程序制备下列的式(I)化合物。
A122(b)：(R)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-(5-((S)-1，2-二羟乙基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.08(3H,d，J＝6.4Hz)，3.11-3.70(6H，m)，4.35-3.93(3H，m)，4.51(1H，q，J＝5.3Hz)，4.75(1H，t，J＝5.6Hz)，5.33(1H，d，J＝4.4Hz)，7.20(1H，t，J＝7.5Hz)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.44(1H，d，J＝14.3Hz)，7.54(1H，br s)，7.81(1H，br s)，7.98(1H，s)，11.32(1H，br s).LC／MS(M+1)：m/z=433.
A122(c)：(S)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-{5-[(S)-1，2-二羟基乙基]-3-氟吡啶-2-基}-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.08(3H，d，J＝6.6Hz)，3.23-3.63(6H，m)，3.90-4.21(3H，m)，4.50(1H，t，J＝5.9Hz)，7.19(1H，t，J＝7.5Hz)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.44(1H，dd，J＝1.8，14.3Hz)，7.52(1H，br s)，7.80(1H，br s)，7.98(1H，s)，11.26(1H，br s).LC／MS(M+1)：m/z=433.
A122(e)：(R)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-(5-((R)-1，2-二羟基乙基)-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(CD3OD-d4)δ：1.36(3H，d，J＝6.4Hz)，2.95(1H，m)，3.12(1H，d，J＝13.6Hz)，3.41(1H，m)，3.63(2H，m)，3.89(1H，d，J＝12.0Hz)，4.03(1H，d，J＝11.0Hz)，4.67(1H，m)，7.23(1H，m)，7.37(1H，m)，7.48(2H，d，J＝14.0Hz)，7.69(1H，br s)，8.00(1H，s).LC／MS(M+1)：m/z=432.
A123(e)：(R)-N-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-4-(5-((R)-1，2-二羟基乙基)-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(CD3OD-d4)δ：1.15(3H，d，J＝6.8Hz)，2.73(1H，t，J＝10.0Hz)，2.91(1H，d，J＝14.0Hz)，3.22(1H，m)，3.42(2H，m)，3.67(1H，d，J＝14.0Hz)，3.81(1H，d，J＝12.0Hz)，4.00(1H，m)，4.45(1H，t，J＝5.2Hz)，7.13(1H，dt，J＝2.0，8.4Hz)，7.25(2H，dd，J＝1.6，14.0Hz)，7.55(1H，m)，7.79(1H，s).LC／MS(M+1)：m/z=466.
A125(b)：(R)-4-{5-[(S)-1，2-二羟基乙基]-3-氟吡啶-2-基}-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.08(3H，d，J＝6.5Hz)，3.14-3.68(6H，m)，4.02(1H，d，J＝11.9Hz)，4.26-4.10(2H，m)，4.51(1H，dd，J＝5.6，10.7Hz)，4.74(1H，t，J＝5.7Hz)，532(1H，d，J＝4.5Hz)，7.21(1H，td，J＝2.6，9.1Hz)，7.39-7.49(1H，m)，7.51-7.60(1H，m)，7.78(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.98(1H，s)，11.37(1H，br s).LC／MS(M+1)：m/z=451.
A125(e)：(R)-4-(5-((R)-1，2-二羟基乙基)-3-氟吡啶-2-基)-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(CD3OD-d4)δ：1.26(3H，d，J＝6.8Hz)，2.85(1H，dt，J＝3.2，13.0Hz)，3.02(1H，dd，J＝3.6，13.0Hz)，3.32(1H，m)，3.53(2H，m)，3.78(1H，d，J＝12.0Hz)，3.92(1H，d，J＝12.0Hz)，4.12(1H，m)，4.56(1H，t，J＝6.0Hz)，7.02(1H，dt，J＝2.8，12.0Hz)，7.35(1H，dd，J＝1.6，14.0Hz)，7.41(2H，m)，7.89(1H，s).LC／MS(M+1)：m/z=450.
A126(a)：(S)-4-(5-((S)-1，2-二羟基乙基)-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基-N-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.23(3H，d，J＝6.8Hz)，2.37(3H，s)，2.84(1H，t，J＝11.0Hz)，3.03(1H，dd，J＝3.5，12.1Hz)，3.28(1H，m)，3.41(1H，m，J＝5.5Hz)，3.48(1H，m，J＝5.5Hz)，3.77(1H，d，J＝12.7Hz)，3.93(1H，d，J＝11.6Hz)，4.19(1H，br s)，4.52(1H，q，J＝5.3Hz)，4.59(1H，br s)，4.75(1H，t，J＝5.3Hz)，5.34(1H，d，J＝4.6Hz)，7.17(1H，d，J＝7.0，Hz)，7.46(1H，d，J＝13.6Hz)，7.61(2H，br s)，7.97(1H，s)，11.23(1H，br s).LC／MS(M+1)：m/z＝446.
A126(e)：(R)-4-(5-((R)-1，2-二羟基乙基)-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基-N-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(CD3OD-d4)δ：1.36(3H，d，J＝6.8Hz)，2.43(3H，s)，2.95(1H，t，J＝13Hz)，3.12(1H，dd，J＝3.6，13.0Hz)，3.42(1H，m)，3.64(2H，m)，3.88(1H，d，J＝13.0Hz)，4.02(1H，d，J＝13.0Hz)，4.2(1H，m)，4.67(1H，t，J＝6.0Hz)，7.19(1H，d，J＝9.2Hz)，7.34(1H，m)，7.46(1H，dd，J＝2.4，14.0Hz)，7.50(1H，m)，8.00(1H，s).LC／MS(M+1)：m/z=446.
A155(b)：(R)-4-{5-[(S)-1，2-二羟基乙基]-3-氟吡啶-2-基}-N-(5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.08(4H，d，J＝6.7Hz)，3.13-3.67(6H，m)，3.94-4.07(1H，m)，4.07-4.28(2H，m)，4.50(1H，q，J＝5.2Hz)，4.75(1H，t，J＝5.7Hz)，5.33(1H，d，J＝4.4Hz)，7.00-7.15(1H，m)，7.38-7.50(2H，m)，7.85-8.02(2H，m)，11.39(1H，br s).LC／MS(M+1)：m/z=451.
A155(d)：(S)-4-{5-[(R)-1，2-二羟基乙基]-3-氟吡啶-2-基}-N-(5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.25(3H，d，J＝6.6Hz)，2.83-2.93(1H，m)，3.04(1H，dd，J＝13.0，3.4Hz)，3.25-3.48(3H，m)，3.77(1H，d，J＝13.0Hz)，3.92(1H，d，J＝13.0Hz)，4.19(1H，d，J＝13.0Hz)，4.57-4.69(3H，m)，5.33(1H，s)，7.08(1H，td，J＝1.5，8.5Hz)，7.34(1H，d，J＝8.5Hz)，7.45(1H，dd.J＝1.5.14.2Hz)，7.86(1H，dd，J＝5.5，8.5Hz)，7.97(1H，s)，11.63(1H，br s).LC／MS(M+1)：m/z=451.
A155(e)：(R)-4-{5-[(R)-1，2-二羟基乙基]-3-氟吡啶-2-基}-N-(5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.24(3H，d，J＝6.7Hz)，2.86(1H，td，J＝12.7，3.3Hz)，3.05(1H，dd，J＝12.7，3.3Hz)，3.25-3.48(3H，m)，3.74-3.79(1H，m)，3.93(1H，d，J＝12.7Hz)，4.19(1H，d，J＝12.7Hz)，4.58-4.70(3H，m)，5.34(1H，s)，7.08(1H，dt，J＝2.3，9.1Hz)，7.35-7.48(2H，m)，7.84-7.96(2H，m)，11.66(1H，br s).LC／MS(M+1)：m/z=451.
A158(a)：(S)-N-(5，6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-(5-((S)-1，2-二羟基乙基)-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.24(3H，d，J＝6.6Hz)，2.87(1H，t，J＝12.9Hz)，3.06(1H，d，J＝10.1Hz)，3.31(1H，m)，3.46(2H，m)，3.76(1H，d，J＝12.9Hz)，3.92(1H，d，J＝12.9Hz)，4.14(1H，d，J＝12.1Hz)，4.54(2H，m)，4.76(1H，m)，5.35(1H，d，J＝4.2Hz)，7.46(1H，dd，J＝1.5，14.0Hz)，7.71(1H，t，J＝10.5Hz)，7.97(1H，s)，8.07(1H，t，J＝8.6Hz)，11.40(1H，brs).LC／MS(M+1)：m/z=468.
5.7实施例7：化合物AE的制备
使用类似于上文实施例4和5中所述的那些程序制备化合物AE。
AE：(R)-N-(5，6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-{5-[(S)-1，2-二羟乙基]-3-氟吡啶-2-基}-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.08(3H，d，J＝6.6Hz)，3.12-3.68(6H，m)，4.00(1H，d，J＝12.4Hz)，4.08-4.30(2H，m)，4.51(1H，q，J＝5.3Hz)，4.75(1H，t，J＝5.7Hz)，5.33(1H，d，J＝4.6Hz)，7.44(1H，dd，J＝1.8，14.3Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.6，10.8Hz)，7.94-7.99(1H，m)，8.04(1H，dd，J＝8.0，10.3Hz)，11.49(1H，br s).LC／MS(M+1)：m/z=469.
5.8实施例8：化合物A155(ad)的制备
以下化合物(化合物A155(ad)，其为(R)-1，2-二羟乙基-与(S)-1，2-二羟乙基-对映异构体的消旋性混合物)采用与上文实施例4相同的方式制备，除了步骤2中使用OsO4和NMO代替AD-混合物α作为氧化试剂以外。
A155(ad)：(2S)-4-(5-(1，2-二羟乙基)-3-氟吡啶-2-基)-N-(5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
1H NMR(DMS0-d6)δ：1.24(3H，d，J＝6.6Hz)，2.84-2.87(1H，m)，3.03-3.06(1H，m)，3.25-3.52(3H，m)，3.76(1H，d，J＝12.8Hz)，3.92(1H，d，J＝12.8Hz)，4.19(1H，d，J＝12.8Hz)，4.53-4.75(3H，m)，5.34(1H，d，J＝4.1Hz)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.24-7.50(2H，m)，7.86(1H，br)，7.96(1H，s)，11.57(1H，br s).LC／MS(M+1)：m/z=450.
5.9实施例9：化合物A155(e)的光学纯度的测定
测定如下所示的化合物A155(e)的％ee：
手性HPLC用于测定化合物A155(e)的％ee。使用CHIRALPAK1A柱(DaicelChemical，Tokyo，Japan)。测定主要和次要的对映异构体的波峰面积并使用章节4.3中的公式计算出94％ee。
若有必要时，也可使用1H NMR。用本领域熟知的技术制备用于目的化合物(例如，化合物A155(e))的双-摩薛尔氏(Mosher′s)酯，以测定1H NMR。％ee的测定是通过将过量摩薛尔氏酰基氯添加至吡啶-d5(约0.530毫升)中的目的化合物(约0.6毫克)进行(约25℃的温度在NMR试管中)。在添加摩薛尔氏酰基氯20小时后进行1H NMR。选择出具有δ范围在约7.00ppm至约6.60ppm的双-摩薛尔氏酯的合适波峰。重要的是应注意是否在所选择的波峰的高磁场和/或低磁场观察到13C卫星波峰。将次要和主要的对映异构体的1H NMR波峰合并，减去13C卫星波峰且使用上文引用的公式计算出％ee。
5.10实施例10：将式(I)化合物与反丁烯二酸组合
将1.1当量反丁烯二酸(AK Scientific)在约25℃的温度添加在4毫升小瓶中的于0.3±0.1毫升MeOH中的20毫克化合物A155(a)的自由碱中。将所得浆液用磁力搅拌棒搅拌约32小时。随后将浆液使用离心蒸发器(HT-8Series II，Genevac Inc.，Gardiner,NY)蒸发至干燥。用1H NMR、DTA、PXRD、13C NMR和15N NMR分析产物。
将产物溶解，接着用1H NMR分析所得溶液的各组份，证明化合物A155(a)对反丁烯二酸的平均摩尔比为约1：0.5±0.2，多次测定的值的范围为1：0.4至1：0.7。
产物的DTA(以10℃／分钟)得到176.8℃的熔融初始(如通过外推的熔融吸热偏离外推的基准线处的温度测定)及182.9℃的熔点(如通过熔融吸热波峰的温度所测定)。反之，在没有反丁烯二酸的存在下通过类似方式从MeOH结晶成无水晶体的化合物A155(a)的DTA熔融初始为185.7℃以及DTA熔点为189.4℃。
在Bruker D8Discover设备上使用CuKα辐射收集粉末x-射线衍射强度数据。扫描范围系从3.0°至40°2θ。所记述的2θ值为±0.2°2θ。图1提供PXRD图案及表4总结如上文所述用反丁烯二酸制备之产物观察到的波峰，而表5总结无水结晶(即自由碱)化合物A155(a)观察到的波峰。各表的波峰最大相对强度表示如下：VS=非常强，S=强，M=中等及W=弱。
表4：产物的粉末X-射线衍射结果
表5：化合物A155(a)的粉末X-射线衍射结果
所有固体交叉极化魔角自旋(CP／MAS)NMR测定在Varian NMR System600MHz NMR谱仪(Varian NMR，Inc.，Palo Alto，CA)上用3.2毫米转子外直径探针，对13C用150.8MHz频率并对15N用60.79MHz频率进行。将样品温度控制在10℃±0.2℃。15N光谱在下列条件下测量：24,510Hz的光谱宽度，40毫秒的获取时间，从5秒至15秒的再循环延迟时间，2毫秒的接触时间，4.2微秒的15Nπ／2脉冲长度，2.2微秒的1Hπ／2脉冲长度。使用δ在-347.54的15N甘胺酸作为参考。13C光谱在下列条件下测量：43,103Hz的光谱宽度，40毫秒的获取时间，10秒的再循环延迟时间，3毫秒的接触时间，2.0微秒的13Cπ／2脉冲长度，2.2微秒的1Hπ／2脉冲长度。使用δ在38.52的金刚烷的13C亚甲基波峰作为参考物。就13C NMR和15N NMR分析的目的而言，化合物A155(a)的非氢原子经鉴定如下：
将化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物、A155(a)的二盐酸盐和化合物A155(a)的自由碱的15N NMR CP／MAS光谱示于图2中。可在化合物A155(a)的自由碱与化合物A155(a)的二盐酸盐的光谱间注意到N-3及N-25波峰的形状和/或化学位移的显著差别，相信该差别可归因于二盐酸盐中与这些氮原子的各者形成盐的离子本性。反之，在化合物A155(a)的自由碱和通过化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物的光谱中的N-3及N-25波峰的形状和/或化学位移更相似的多，化学位移仅少于约12ppm。相信其共结晶本性是通过化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物中的N-3及N-25氮原子缺乏显著的离子化证明的。
化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物的13CNMR CP／MAS光谱示于图3中。在此光谱中的化学位移与化合物A155(a)的自由碱(未显示)的化学位移有显著的差别。另外，呈现与自由形式的反丁烯二酸的波峰明显不同的新波峰(在约171.5、170.3和/或135.6ppm)(可归因于反丁烯二酸共晶体的存在)；这些新波峰在图3中以5角星代表且相信其代表产物的共结晶本性。
在一个实施方案中，当使用DTA以10℃/分钟的速率测量时，用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物具有从约175℃至约179℃的熔融初始。在另一个实施方案中，当使用DTA以10℃／分钟的速率测量时，用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物具有从约175.5℃至约178.5℃的熔融初始。在另一个实施方案中，当使用DTA以10℃／分钟的速率测量时，用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物具有从约176℃至约178℃的熔融初始。在另一个实施方案中，当使用DTA以10℃／分钟的速率测量时，用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物具有从约176.4℃至约177.2℃的熔融初始。在另一个实施方案中，当使用DTA以10℃／分钟的速率测量时，用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物具有约176.8℃的熔融初始。
在一个实施方案中，当使用DTA以10℃/分钟的速率测量时，用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物具有从约181℃至约185℃的熔点。在另一个实施方案中，当使用DTA以10℃／分钟的速率测量时，用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物具有从约181.5℃至约184.5℃的熔点。在另一个实施方案中，当使用DTA以10℃／分钟的速率测量时，用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物具有从约182℃至约184℃的熔点。在另一个实施方案中，当使用DTA以10℃／分钟的速率测量时，用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物具有从约182.5℃至约183.3℃的熔点。在另一个实施方案中，当使用DTA以10℃／分钟的速率测量时，用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物具有约182.9℃的熔点。
在一个实施方案中，当使用CuKα辐射测量时，用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物具有包含波峰在6.5°、12.5°、16.8°和25.3°2θ±0.2°2θ各者的x-射线粉末衍射图案。在另一个实施方案中，当使用CuKα辐射测量时，用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物具有包含波峰在6.5°、12.5°、16.8°、23.2°、25.3°和38.5°2θ±0.2°2θ各者的x-射线粉末衍射图案。在另一个实施方案中，当使用CuKα辐射测量时，用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物具有包含波峰在6.5°、8.6°、12.5°、14.0°、16.8°、18.7°和25.3°2θ±0.2°2θ各者的x-射线粉末衍射图案。在另一个实施方案中，当使用CuKα辐射测量时，用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物具有包含波峰在6.5°、8.6°、12.5°、14.0°、16.8°、18.7°、20.4°、21.3°、22.0°、23.2°、25.3°和38.5°2θ±0.2°2θ各者的x-射线粉末衍射图案。
在一个实施方案中，用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物具有包含170.3±0.2ppm、130.0±0.2ppm和72.2±0.2ppm的化学位移之波峰的CP／MAS13C NMR谱。在另一个实施方案中，用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物具有包含171.5±0.2ppm、170.3±0.2ppm、130.0±0.2ppm和72.2±0.2ppm的化学位移之波峰的CP／MAS 13C NMR谱。在另一个实施方案中，用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物具有包含171.5±0.2ppm、170.3±0.2ppm、130.0±0.2ppm、72.2±0.2ppm和15.1±0.2ppm的化学位移之波峰的CP／MAS13C NMR谱。在另一个实施方案中，用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物具有包含170.3±0.2ppm、135.6±0.2ppm和72.2±0.2ppm的化学位移之波峰的CP／MAS13C NMR谱。在另一个实施方案中，用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物具有包含171.5±0.2ppm、170.3±0.2ppm和135.6±0.2ppm的化学位移之波峰的CP／MAS13C NMR谱。在另一个实施方案中，用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物具有包含171.5±0.2ppm、170.3±0.2ppm、135.6±0.2ppm和72.2±0.2ppm的化学位移之波峰的CP／MAS13C NMR谱。在另一个实施方案中，用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物具有包含171.5±0.2ppm、170.3±0.2ppm、135.6±0.2ppm、72.2±0.2ppm和15.1±0.2ppm的化学位移之波峰的CP／MAS13C NMR谱。
可选地，将20毫升MeOH中的1.0克化合物A155(a)之自由碱在约25℃的温度用磁搅拌棒搅拌。接着添加1.1当量反丁烯二酸，将所得悬浮液用磁搅拌棒搅拌，直到出现完全溶解为止，添加用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物的晶种并持续搅拌，同时形成沉淀物。随后将沉淀物过滤并在减压下干燥，以提供产物，在用PXRD分析时，该产物实质上得到的PXRD结果与图1及表4中所提供的PXRD结果相同。
5.11实施例11：组合式(I)化合物与氢氯酸
将1.1当量浓缩氢氯酸添加至还含有分子筛干燥剂的4毫升小瓶中的MeOH(0.3±0.1毫升)中。将所得混合物用磁力搅拌棒搅拌约1小时。将分子筛滤除。随后添加20毫克式(I)化合物。将所得浆液用磁力搅拌棒搅拌约32小时。随后将浆液使用离心蒸发器(HT-8Series II，Genevac Inc.，Gardiner,NY)蒸发至干燥。用1H NMR、DTA和PXRD分析残余产物，如实施例10中所述。
5.12实施例12：组合式(I)化合物与酒石酸
将1.1当量酒石酸(即2，3-二羟基琥珀酸(Sigma-Aldrich))添加至4毫升小瓶中于0.3±0.1毫升MeOH中的20毫克式(I)化合物中。将所得浆液用磁力搅拌棒搅拌约32小时。随后将浆液使用离心蒸发器(HT-8Series II，Genevac Inc.，Gardiner,NY)蒸发至干燥。用1HNMR、DTA和PXRD分析残余产物，如实施例10所述。
5.13实施例13：组合式(I)化合物与苯磺酸
将1.1当量苯磺酸(Sigma-Aldrich)添加至4毫升小瓶中于0.3±0.1毫升MeOH中的20毫克式(I)化合物中。将所得浆液用磁力搅拌棒搅拌约32小时。随后将浆液使用离心蒸发器(HT-8Series II，Genevac Inc.，Gardiner,NY)蒸发至干燥。用1H NMR、DTA和PXRD分析残余产物，如实施例10所述。
5.14实施例14：组合式(I)化合物与甲苯磺酸
将1.1当量甲苯磺酸(即4-甲基苯磺酸(Sigma-Aldrich))添加至4毫升小瓶中于0.3±0.1毫升MeOH中的20毫克式(I)化合物中。将所得浆液用磁力搅拌棒搅拌约32小时。随后将浆液使用离心蒸发器(HT-8Series II，Genevac Inc.，Gardiner，NY)蒸发至干燥。用1HNMR、DTA和PXRD分析残余产物，如实施例10所述。
5.15实施例15：结合式(I)化合物与TRPV1
用于检测能够抑制TRPV1的化合物的方法在本领域是已知的，例如那些在Duckworth等人的美国专利号6,239,267、McIntyre等人的美国专利号6,406,908或Julius等人的美国专利号6,335,180中描述的方法。这些检测的结果证明式(I)化合物与TRPV1结合并调节其活性。
方案1
人类TRPV1克隆：
使用人类脊髓RNA(从Clontech，Palo Alto，CA商业可得的)。反转录用1.0微克总RNA使用Thermoscript反转录酶(从Invitrogen，Carlsbad，CA商业可得的)及如其产品说明中详述的oligo dT引物进行。反转录反应在55℃孵育1小时，在85℃热失活5分钟并在37℃经RNase处理20分钟。
人类TRPV1cDNA序列通过将人类基因组序列(注释前)与已公布的大鼠序列比较获得。移出内含子序列并连接侧翼外显子序列，以产生假定的人类cDNA。在人类TRPV1编码区域侧翼的引物设计如下：正向引物GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA(SEQ ID No：1)；和反向引物GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT(SEQ ID No：2)。
使用这些引物，用十分之一的反转录反应混合物，使用扩展长模板聚合酶(ExpandLong Template Polymerase)和扩展缓冲液(Expand Buffer)2，在50微升最终体积中根据制造商的说明书(Roche Applied Sciences,Indianapolis,IN)进行TRPV1的PCR。在94℃变性2分钟后，PCR扩增进行25轮：在94℃变性15秒、在58℃退火30秒以及在68℃延伸3分钟，其后在72℃最终孵育7分钟，完成扩增。将约2.8kb的PCR产物使用含有1.6微克／毫升的结晶紫的1.0％琼脂糖凝胶(Tris-乙酸盐凝胶)分离并用S.N.A.P UV-Free Gel纯化试剂盒(从Invitrogen商业可得的)纯化。将TRPV1PCR产物根据制造商的说明书克隆至pIND／V5-His-TOPO载体(购自Invitrogen)中，产生TRPV1-pIND构建。DNA制备、限制酶消化和初步DNA测序根据标准方案进行。全长测序证实人类TRPV1的同一性。
可诱导细胞系的产生：
除非另有说明，细胞培养试剂购自Life Technologies of Rockville，MD。将表达蜕皮激素受体的HEK293-EcR细胞(购自Invitrogen)在生长培养基(杜贝可氏(Dulbecco′s)改良的依格斯(Eagle′s)培养基，含有10％胎牛血清(购自Hyclone，Logan，UT)、1×青霉素／链霉素、1×谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠和400微克／毫升的Zeocin(购自Invitrogen))中培养。将TRPV1-pIND构建体使用Fugene转染试剂(购自Roche Applied Sciences，Basel，Switzerland)转染至HEK293-EcR细胞系中。48小时后，将细胞转染至选择培养基(含300微克／毫升的G418(购自Invitrogen)的生长培养基)。约3周后，将单独的抗Zeocin／G418的集落(colonies)分离且扩展。为了鉴定功能性克隆，将多重集落涂布于96-孔板中且使用补充有5μM松甾酮(ponasterone)A(“PonA”)(购自Invitrogen)的选择培养基诱导表达48小时。在检测当天，将细胞与Fluo-4(钙-敏感性染料，其购自Molecular Probes，Eugene，OR)上样并使用如下所述的荧光成像盘判读仪(Fluorescence Imaging Plate Reader，“FLIPR”)测量CAP-介导的钙涌入，功能性克隆经再检测、扩展并冷冻保存。
基于pH的检测：
在进行此检测前两天，将细胞以75,000个细胞／孔接种在用聚-D-赖胺酸涂布的96-孔透明底部的黑色板(购自Becton-Dickinson)上含有5μM PonA(购自Invitrogen)的生长培养基中，以诱导TRPV1的表达。在检测当天，将板用0.2毫升1×汉克氏(Hank’s)平衡盐溶液(含有1.6mM CaCl2和20mM HEPES，pH7.4)(购自Life Technologies)(“洗涤缓冲液”)洗涤并使用0.1毫升含有Fluo-4(3μM终浓度，购自Molecular Probes)的洗涤缓冲液装载(loaded)。1小时后，将细胞用0.2毫升洗涤缓冲液洗涤两次并再悬浮于0.05毫升含有3.5mMCaCl2和10mM柠檬酸盐的1×pH7.4的汉克氏(Hank’s)平衡盐溶液(购自LifeTechnologies)(“分析缓冲液”)中。接着将板转移至FLIPR以供检测。将受试化合物在检测缓冲液中稀释，将50微升所得溶液添加至细胞盘中并监测溶液2分钟。将受试化合物的最终浓度调整至约50pM至约3μM的范围。接着将激动剂(Agonist)缓冲液(当与检测缓冲液以1：1混合时，以1N HCl滴定洗涤缓冲液，以提供具有pH5.5的溶液)(0.1毫升)添加至各孔中，并将板再孵育1分钟。收集在整个时间过程期间的数据并使用Exxcel和Graph Pad Prism分析，以测定IC50。
基于辣椒辣素的检测：
在进行此检测前两天，将细胞接种在用聚-D-赖胺酸涂布的96-孔底部透明的黑色板(50000细胞／孔)上含有5μM PonA(购自Invitrogen)的生长培养基中，以诱导TRPV1的表达。在检测当天，将板用0.2毫升1×汉克氏平衡盐溶液(含有1mM CaCl2和20mM HEPES，pH7.4)(购自Life Technologies)洗涤并将细胞使用0.1毫升含有Fluo-4(3μM最终浓度)的洗涤缓冲液装载。1小时后，将细胞用0.2毫升洗涤缓冲液洗涤两次并再悬浮于0.1毫升洗涤缓冲液中。将板转移至FLIPR以供检测。将用检测缓冲液(含有1mM CaCl2和20mM HEPES，pH7.4的1×汉克氏平衡盐溶液)稀释的50微升受试化合物添加至细胞板并孵育2分钟。将化合物的最终浓度调整至约50pM至约3μM的范围。通过添加50微升辣椒辣素(400nM)激活人类TRPV1并将板再孵育3分钟。收集在整个时间过程期间的数据并使用Excel及Graph PadPrism分析，以测定IC50。
方案2
对于方案2，使用已经工程化的可组成型表达人类重组TRPV1的中国仓鼠卵巢细胞系(CHO)(TRPV1／CHO细胞)。TRPV1／CHO细胞系按以下方式产生。
人类TRPV1克隆：
用于人类TRPV1受体(hTRPV1)的cDNA通过PCR(KOD-Plus DNA聚合酶，ToYoBo，Japan)从人脑cDNA库(BioChain)中扩增，所述PCR中使用被设计为围绕完全的hTRPV1开放阅读框架的引物(正向引物5′-GGATCCAGCAAGGATGAAGAAATGG(SEQ ID NO：3)和反向引物5′-TGTCTGCGTGACGTCCTCACTTCT(SEQ ID NO：4))。所得PCR产物使用Gel Band纯化试剂盒(GEHealthcare Bioscience)从琼脂糖凝胶纯化并亚克隆至pCR-Blunt载体(Invitrogen)中。将克隆的cDNA使用荧光染料-终止试剂(BigDye Terminator ver3.1Cycle SequencingKit，Applied Biosystems)和ABI Prism3100基因检测仪(Applied Biosystems)完全测序。将含有hTRPV1cDNA的pCR-Blunt载体用EcoR1进行限制酶切。将限制片段亚克隆至表达载体pcDNA3.1(-)(Invitrogen)中并命名为pcDNA3.1(-)-hVR1质粒。编码TRPV1的cDNA序列可通过GenBank登录号AJ277028取得。
TRPV1／CH0细胞系的产生：
将CHO-K1细胞在37℃于湿润的95％空气和5％CO2的环境中维持在生长培养基(由α-MEM、10％FBS(Hyclone)及100IU／毫升的青霉素-100微克／毫升的链霉素混合型溶液(Nacalai Tesque，Japan)所组成)中。根据制造商的方案用，使用FuGENE6(Roche)将pcDNA3.1(-)-hRV1质粒转染细胞。转染24小时后，使用1毫克／毫升的G418(NacalaiTesque)选出抗新霉素的细胞。2周后，挑出个别的集落，扩展且在辣椒辣素-诱导的Ca2+涌入检测(参见下文)中通过FLIPR(Molecular Devices)筛查hTRPV1的表达。选出对辣椒辣素具有最大Ca2+反应的克隆并用相同程序再克隆。将表达hTRPV1的细胞在补充有1毫克／毫升G418的生长培养基中培养。大约1个月后，在所选出的细胞系中功能性TRPV1受体稳定表达的证实，通过在辣椒辣素检测中确认Ca2+反应(有或没有抗辣椒碱)(Sigma，在1nM-10μM下)。
用于细胞选择的经辣椒辣素-诱导的Ca2+涌入检测：
进行以下的检测以鉴定具有hTRPV1表达的细胞。将用pcDNA3.1(-)-hVR1质粒转染的CHO-K1细胞接种在384-孔底部透明的黑壁板(Corning)中并在生长培养基(参见上文)中培养1天。在实验当天，将培养基替换成含有4μM Fluo-3-AM(Dojin，Japan)的检测缓冲液(20mM HEPES、137mM NaCl、2.7mM KCl、0.9mM MgCl2、5.0mM CaCl2、5.6mM D-葡萄糖、2.5mM丙磺舒(probenecid)，pH7.4)。在37℃孵育1小时后，将各孔通过EMBLA384板洗涤器(Molecular Devices)用检测缓冲液洗涤三次并再填入检测缓冲液。将板在约25℃的温度孵育10分钟。接着将板***FLIPR中，并将制备的检测缓冲液中的1.5μM辣椒辣素(Sigma)溶液添加至各孔中(最终浓度为500nM)。监测细胞响应5分钟。
细胞培养：
1.细胞培养基：
1.α-MEM(Gibco，CAT：12561-056，LOT：1285752)：450毫升。
2.经热失活的胎牛血清(FBS)(Gibco，CAT：16140-071，LOT：1276457)：50毫升。
3.HEPES缓冲溶液，1M原液(Gibco，CAT：15630-080)：10毫升(终浓度20mM)。
4.遗传霉素Geneticin，50毫克／毫升的原液(Gibco，CAT：10135-035)：10毫升(终浓度1毫克／毫升)。
5.抗真菌剂抗生素混合溶液，100×原液(Nacalai Tesque，CAT：02892-54)：5毫升。
将上文组份1-5以指定量组合并贮存在4℃。在使用前，将细胞培养基带到约37℃。任选地，组份5可用青霉素-链霉素溶液(例如，Gibco15140-122或Sigma P-0781)替换。
2.解冻细胞
将TRPV1／CHO细胞冷冻于CELLBANKERTM(Juji-Field，Inc.，Japan，CAT：BLC-1)中并贮存于-80℃。使用含有二甲亚砜与FBS的最优化冷冻保存溶液。
将含有TRPV1／CHO细胞的小瓶贮存于-80℃。从-80℃移出后，将小瓶立即转移至37℃水浴中，经约1-2分钟解冻。一旦完全解冻，将小瓶内容物(1毫升／小瓶)转移至无菌的15毫升试管中并缓慢添加9毫升温培养基。接着将试管在约25℃的温度以1000rpm离心4分钟。将上清移除且将沉淀重悬于10毫升培养基中。将细胞悬浮液转移至无菌的75cm2塑料瓶中并在37℃于湿润的的5％CO2／95％空气中孵育。为了监测存活力，在孵育后约1小时开始以目测检查细胞和/或计数。
3.细胞传代
将传递时细胞在瓶中紧密地融合。将细胞培养基从培养瓶移除，添加10毫升无菌的PBS(-)并将烧瓶徐缓摇动。将PBS从烧瓶移除，添加2毫升胰蛋白酶／EDTA溶液(具有EDTA-4Na的0.05％胰蛋白酶；Gibco,CAT：25300-054)且将烧瓶徐缓摇动。将烧瓶在37℃下孵育约2分钟。接着将8毫升细胞培养基添加至烧瓶中并摇动烧瓶，以确保所有的细胞于溶液中。接着将细胞悬浮液转移至无菌的15毫升或50毫升塑料管中，在约25℃的温度以1,000rpm离心4分钟。将清液移除且将沉淀重悬于约5毫升培养基中。使用Burker-Turk血球计测量细胞数。
将细胞以约0.8×105个细胞／毫升接种在无菌的75cm2塑料瓶中72小时并在37℃下于湿润的5％CO2／95％空气中孵育。
4.冷冻细胞
直到测量细胞数的步骤皆与上文以“细胞传代”为标题的章节中的步骤相同。接着将细胞悬浮液在约25℃的温度以1,000rpm离心4分钟。将清液移除且将沉淀重悬于CELLBANKERTM溶液中，得到从5×105至5×106个细胞／毫升的终浓度。将细胞悬浮液转移至适当标记的1毫升冷冻小瓶中并接着放入-80℃的冷冻器中。
基于pH的检测：
进行以下的检测以测定硫酸浓度，该浓度可引起用以诱导受试化合物对TRPV1的效应最优的Ca2+响应的pH。
1.细胞
在实验前，将TRPV1／CHO细胞以1-2×104个细胞／孔的密度接种在96-孔底部透明的黑壁板(Nunc)中并在100微升培养基(补充有10％的FBS、20mM HEPES、1毫克／毫升遗传霉素及1％的抗生素-抗真菌剂混合原液的α-MEM)中生长1-2天。
2.pH敏感度和激动剂剂量的测定
2.1.激动剂溶液
通过用测量缓冲液稀释1M硫酸制备具有7种不同的硫酸浓度为15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5和18.0mM的激动剂溶液(参见例如美国专利申请公开号US2009／0170868A1的图1)。在激动剂溶液中不同的硫酸浓度是这样选择的，1：4的稀释可导致3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5和3.6mM的硫酸终浓度，分别用“B”至“H”表示。也使用由“A”表示的没有硫酸的缓冲液。
2.2.检测
测定在96-孔板中培养的TRPV1／CHO细胞的pH依赖的Ca2+响应(参见例如美国专利申请公开案号US2009／0170868A1的图2)。具体的，通过Fura-2AM荧光所测量的在低pH涌入TRPV1／CHO细胞中的Ca2+测定。细胞用3.0mM(孔号B1-B6)，3.1mM(C1-C6)，3.2mM(D1-D6)，3.3mM(E1-E6)，3.4mM(F1-F6)，3.5mM(G1-G6)或3.6mM(H1-H6)H2SO4，或不含硫酸的pH7.2的测量缓冲液(A1-A6)刺激。
(1)使用8通道吸管(Rainin，USA)从96-孔板移除培养基且将孔再填入100微升含有5μM Fura-2AM(Dojin，Japan)的上样缓冲液(20mM HEPES、115mM NaCl、5.4mM KCl、0.8mMMgCl2、1.8mM CaCl2、13.8mM D-葡萄糖、2.5mM丙磺舒，pH7.4)。
(2)将96-孔板在37℃孵育45分钟。
(3)从各孔移除上样缓冲液。接着将孔用150微升测量缓冲液(20mM HEPES、115mMNaCl、5.4mM KCl、0.8mM MgCl2、5.0mM CaCl2、13.8mM D-葡萄糖、0.1％BSA，pH7.4)(没有丙磺舒)洗涤两次。接着将孔再填入80微升测量缓冲液。
(4)在4℃孵育15分钟后，将96-孔板转移至FDSS-3000型板判读机装置(HamamatsuPhotonics K.K.，Japan)。
(5)Fura-2荧光强度分别在340纳米和380纳米波长下以0.5Hz的速率监测一共240秒。在基准线检测的16个时间点(32秒)后，将20微升激动剂溶液添加至各孔。终体积为100微升／孔。
(6)荧光强度比指在特定的时间点在340纳米的荧光强度相对于在380纳米的荧光强度的比。将基准线设定为添加激动剂溶液前的最初16个时间点的荧光强度比的平均值。最大响应为添加激动剂溶液后的60个时间点期间的最高荧光强度比。
(7)各孔的最大信号比使用FDSS-3000分析程序计算为输出数据。使用Excel(Microsoft)和XLfit(idbs)软件分析数据。
2.3.pH测定
观察Ca2+响应后，96-孔板各排的缓冲液(50微米／孔，8-20孔／板)一个孔接一个孔的收集并使用便携式pH计(Shindengen，Japan)测量pH值。
D和E排中的Ca2+响应效应居中并因此最优的测试化合物对TRPV1钙管道的影响(参见例如美国专利申请公开号US2009／0170868A1的图2)。在这些排的孔中的硫酸终浓度分别为3.2mM和3.3mM。这些硫酸终浓度分别使用具有16.0mM和16.5mM的硫酸浓度的激动剂溶液获得(D和E排)。使用这些硫酸浓度所获得的pH为约5.0至约5.1。
因此，选出分别具有16.0mM和16.5mM的硫酸浓度的激动剂溶液(D和E排)用于下文章节3中所述的实验。
3.pH检测
3.1.激动剂
在“激动剂”板中，具有H2SO4浓度不同的两种不同的激动剂溶液被用于pH检测中(参见例如美国专利申请公开案号US2009／0170868A1的图3A)。一种激动剂溶液用于96-孔板的第一部分；另一种激动剂溶液用于96-孔板的第二部分。激动剂溶液通过用测量缓冲液稀释硫酸(1M H2SO4)而获得。两种激动剂溶液的浓度如上文方案2的章节2中所述而测定。
两种激动剂溶液间的硫酸浓度差别为0.5mM。在方案2的章节2中所述的实验中，在激动剂溶液中的硫酸浓度经测定分别为16mM和16.5mM。在1：4的激动剂溶液稀释后，硫酸终浓度分别为3.2mM和3.3mM。pH检测所得pH值为5.0至5.1。
3.2.试验化合物
将试验化合物溶解在DMSO中，得到1mM原液。将原液使用DMSO通过6个点的1：3的系列稀释步骤进一步稀释(1000、250、62.5、15.625、3.9062和0.977μM)。将由此获得的溶液在测量缓冲液中进一步稀释(1：100)为具有1％DMSO溶液的10×原液的系列稀释液。将10微升10×原液添加至“拮抗剂”板的各孔中(参见下文步骤3.3.(4))。因此，拮抗剂的最终浓度如下：含有0.1％DMSO的0.977、3.906、15.63、62.5、250和1000nM(参见例如美国专利申请公开号US2009／0170868A1的图3B)。
3.3.检测
此检测的步骤(1)和(2)分别与方案2的步骤2.2.(1)和2.2.(2)相同。
(3)将细胞用150微升测量缓冲液(在方案2的步骤2.2.(3)中所述，没有丙磺舒)洗涤两次。接着将孔再填入70微升测量缓冲液。
(4)将10微升测量缓冲液或试验化合物的10微升10×原液系列稀释液(在上文步骤3.2冲所述)涂覆于各孔。通常每96-孔板仅测试一种试验化合物。以特定的拮抗剂在特定浓度下的每96-孔板的复制次数为2×7，如对“激动剂板”所述，每96-孔板使用两种不同的硫酸浓度且每96-孔板使用7排(A-C，E-H)(N=2×7)。
步骤(5)与上文步骤2.2.(4)相同。
(6)监测Fura-2荧光强度，如上文步骤2.2.(5)中所述。在基准线检测的16个时间点的后，将20微升激动剂溶液(当与含有试验化合物的测量缓冲液以1：4混合时，以H2SO4滴定测量缓冲液，得到范围约5.0至约5.1的pH)添加至各孔中(最终体积为100微升／孔)。
步骤(7)和(8)分别与上文步骤2.2.(6)和2.2.(7)相同。
3.4.pH检查
(1)在A1至H1和A7至H7的孔中的缓冲液的pH值使用可携式pH计一个接一个测量。
(2)当孔被证实具有从约5.0至约5.1的pH时，则依次检查紧邻其右边的5个孔(例如，就孔B1而言，孔B2至B6)。
(3)仅使用具有pH值5.0-5.1的孔的数据计算IC50。
用于孔pH测试的孔数目在各板间不相同(从约16至60个孔／板)。板数目取决于上文步骤3.4.(1)的结果和Ca2+响应。
基于辣椒辣素的检测：
在检测前一天，将TRPV1／CHO细胞接种在96-孔底部透明的黑色板(20,000个细胞／孔)中的生长培养基中。在实验当天，将细胞用0.2毫升1×汉克氏平衡盐溶液(含有1.6mMCaCl2和20mM HEPES，pH7.4)(Life Technologies)(“洗涤缓冲液”)洗涤。接着通过在0.1毫升含有终浓度3μM Fluo-4的洗涤缓冲液中孵育而装载细胞。1小时后，将细胞用0.2毫升洗涤缓冲液洗涤两次并重悬于0.1毫升洗涤缓冲液中。接着将板转移至荧光成像板判读机(Molecular Devices)。监控荧光强度15秒，以建立基准线。接着将以含有1％DMSO的检测缓冲液(含有1mM CaCl2和20mM HEPES，pH7.4的1×汉克氏平衡盐溶液)稀释的试验化合物添加至细胞板中并监控荧光2分钟。将化合物的最终浓度调节为100μM至1.5625μM的范围。若试验化合物为特别有效的拮抗剂，则将化合物的终浓度调整为10μM至1.5625nM的范围。接着通过添加50微升辣椒辣素(100nM终浓度)激活人类TRPV1并将板再孵育3分钟。收集在整个时间过程期间的数据并使用Excel和曲线拟合公式Graph Pad Prism分析。
方案2的检测结果示于表6中。
基于人类TRPV1热的检测：
使用稳定地表达人类TRPV1(hTRPV1)的CHO细胞。热诱导的hTRPV1活化的功能性评估通过使用ABI7500Fast Real-Time PCR***在基于细胞的Ca2+通量检测中进行，如Reubish等人″Functional assessment of temperature-gated ion-channel activityusing a real-time PCR machine,″www.BioTechniques.com47(3)：iii-ix(2009)中所述，其通过引用并入本文。简而言之，将hTRPV1／CHO细胞在37℃的CO2恒温器中于组织培养皿中的生长培养基中培养。在检测当天，移除培养基并接着将细胞在具有5％CO2的37℃下使用0.05％胰蛋白酶脱离(detach)90秒。将脱离的细胞离心(1000rpm，4分钟)，以移除含胰蛋白酶的上清液；并重悬于检测缓冲液(115mM NaCl、5.4mM KCl、0.8mM MgCl2·6H2O、1.8mMCaCl2·2H2O、13.8mM D-葡萄糖和20mM HEPES)中。接着将细胞在2.5mM丙磺舒的存在下具有5％CO2在37℃用5μM Fluo-4(Ca2+受体染料)装载45分钟。随后将细胞用测量缓冲液(补充有0.1％BSA和3.2mM CaCl2的检测缓冲液)洗涤两次，接着转移至Fast96-孔反应板(0.1毫升)(Part no.4346907，MICROAMP，Applied Biosystems，Foster City，CA)。细胞密度为100,000个细胞／24微升／孔。将试验化合物溶液(6微升／孔)添加至96-孔板的各孔中。因此，每孔的反应体积为30微升。
接着将板放入ABI7500Fast Real-Time PCR仪器(Applied Biosystems)内部，使用2.0.2版本的7500软件(Applied Biosystems)在不同的温度下读取荧光。初始温度设定在25℃、1分钟，接着温度在100秒内上升至45℃，以递送热至细胞。hTRPV1／CHO细胞对热的[Ca2+]i响应测定为：
[在45℃下的荧光读数-在25℃下的荧光读数]
使用GraphPad Prism4软件(GraphPad Software，La Jolla，CA)分析化合物浓度响应曲线和IC50值。
在表6中所提供的IC50数据以均值±均值的标准偏差显示；各检测所进行的试验次数显示于括号内，除了仅进行单次试验者以外，其没有显示试验次数的括号。表6的结果证明许多式(I)和/或(II)化合物为有效的TRPV1拮抗剂。
表6：TRPV1IC50效力
5.16实施例16：用于预防或治疗疼痛的体内检测
试验动物：各实验所使用的大鼠在实验开始时的重量介于200-260克之间。将大鼠群养并随时自由取得食物和水，除了在经口施用式(I)化合物前，在给药前16小时取走食物。对照组作为用式(I)化合物治疗的大鼠的比较。给对照组施用用于式(I)化合物的载剂。施用至对照组的载剂体积与施用至试验组的载体和式(I)化合物的体积相同。
急性疼痛：为了评估式(I)化合物治疗或预防急性疼痛的作用，可使用大鼠的甩尾试验。以手温和地制住大鼠并将大鼠尾巴的尖端起5公分处暴露于辐射热的聚焦光束，通过使用甩尾单元(unit)(购自Ugo Basile of Italy的7360型)。甩尾潜伏期(Tail flicklatencies)被定义为热刺激初始与甩尾之间的间隔。将20秒内没有反应的动物自甩尾单位移出并指定缩回潜伏期(withdrawal latency)为20秒。在施用式(I)化合物前(治疗前)及后1、3和5小时立即测量甩尾潜伏期。将数据表示为甩尾潜伏期(秒)并如下计算最大可能的效应百分比(％MPE)，即20秒：
大鼠甩尾试验描述于D′Amour等人″A Method for Determining Loss of painSensation,″J.Pharmacol. Exp.Ther.72：74-79(1941)中。
炎性疼痛：为了评估式(I)化合物治疗或预防炎性疼痛的作用，使用炎性疼痛的弗式(Freund′s)完全佐剂(“FCA”)模式。用FCA诱导大鼠后足掌发炎与持续炎性机械热痛觉过敏的发展有关，并且提供临床上有用的止痛药物的抗痛觉过敏作用的可靠预测(Bartho等人″Involvement of capsaicin-sensitive neurons in hyperalgesia and enhancedopioid antinociception in inflammation,″Naunyn-Schmiedeberg′s Archives ofPharmacol.342：666-670(1990))。将每只6周龄的Jcl：SD雄性大鼠的右后足掌经足底内注射施用50微升50％FCA(Sigma-Aldrich)。注射后24小时，通过测定如下述的PWT来评估动物对有害的机械刺激物的响应。接着将大鼠施用单一注射的0.1、0.3、1、3或10毫克/公斤的用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物(如实施例10所述)、20毫克/公斤的布洛芬对照(EMD Millipore Chemicals，Inc.)或作为对照的载剂(0.5％重量/体积的甲基纤维素(400cP，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.，Osaka，Japan)/水溶液)。与用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物(如实施例10所述)中的存在量可相比的反丁烯二酸(AKScientific)量也出现于各对照中。接着测定在施用后1、3、5和7小时对有害的机械刺激物的响应。每只动物的痛觉过敏逆转百分比被定义为:
除了使用学生t检验的对照组(即布洛芬，载剂)以外，其余用邓奈特检验进行逆转%。在任一例子中，具有p＜0.05的值被认为具有统计学意义。将施用由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物(如实施例10所述)和各个对照组的逆转%结果呈现于表7中。
表7在施用如实施例10中所述的通过化合物A155（a）和反丁烯二酸制备的产物后炎症疼痛缓解
**表示p＜0.01(邓奈特检验)indicates p＜0.01(学生t检验)
如表7中的结果所证明的，式(I)化合物之作用的评估揭示这些化合物是有效的，例如用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物(如实施例10所述)显著减低由FCA诱导的发炎，具有从约0.2毫克/公斤至约0.4毫克/公斤的ED50值和从约24%至约100%的最大逆转%值。例如，在施用3毫克/公斤的由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)的剂量后，由FCA诱导的发炎的逆转％在施用后1小时为约80％或更大，即80.3％，在施用后3小时为87.9％，在施用后5小时为86.6％，以及在施用用化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物(如实施例10所述)后7小时为97.3％。
甚至在由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)的0.1毫克/公斤的最小有效剂量下，由FCA诱导的发炎的逆转％在施用后1小时为约24％或更大，即31.9％，在施用后3小时为37.8％，在施用后5小时为31.3％，以及在施用由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)后7小时为23.6％。反之，20毫克/公斤的布洛芬剂量在所测试的每个时间点远不及0.3毫克／公斤的由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)剂量有效，即在施用后1小时分别为28.6％对65.0％，在施用后3小时分别为41.5％对60.2％，在施用后5小时分别为39.2％对54.1％，及在施用后7小时分别为32.5％对39.4％。在进行此比较时，应注意所施用的布洛芬剂量(20毫克／公斤)比由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)剂量(0.3毫克/公斤)多66倍。
骨关节炎疼痛：为了评估式(I)化合物治疗或预防骨关节炎疼痛的作用，使用大鼠经碘乙酸单钠(MIA，即2-碘乙酸钠)诱导的骨关节炎模型。MIA的关节内注射引起以骨溶解和肿胀、髌骨移位以及骨矿物质含量和骨矿物质密度减少为特征的关节退变(Pomonis等人″Development and pharmacological characterization of a rat model ofosteoarthritis pain，″Pain114：339-346(2005))。在异氟烷麻醉下，将50微升盐水中的2毫克MIA(Sigma-Aldrich)的关节内注射通过6周龄的Crl：CD(SD)雄性大鼠的右后肢膝关节髌下韧带内施用。对照组大鼠接受50微升盐水的关节内注射至右后肢膝关节中。所有大鼠的左后肢膝关节皆未经处理。在MIA注射后2周，在口服施用载剂中的药物(历经1天)之前和之后1、3、5、7和24小时后立即评估大鼠与骨关节炎疼痛相关的行为，该评估通过通过承重差异(WBD)试验来测定其承重能力及通过抓握力试验来测定其抓握能力，这些试验分别说明于下。因此，在通过抓握能力测定来评估骨关节炎疼痛缓解时，24小时的时间点是再经口服施用(在事先施用后24小时)特定剂量的载剂中的药物时的隔天开始。在第2、3和4天时，抓握能力反应在其后3小时和24小时测定。
另外，将载剂中的3毫克/公斤的塞勒科西(BioVision Inc.，Milpitas，CA)(公认为缓解发炎和疼痛的高选择性COX-2抑制剂)和单独的载剂(0.5％重量／体积的甲基纤维素(400cP，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)／水溶液)经口施用作为对照。与由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)的存在量可相比的反丁烯二酸量也出现于各对照中。
作为评估骨与关节炎有关的疼痛的承重差异试验：承重差异试验提供关于与骨关节炎有关的疼痛的临床上有用的止痛药物的公认的效力评估(参见Pomonis等人(2005))。WBD使用Linton Incapacitance测试器(Linton Instrumentation，Norfolk，UK)评估。将大鼠放在装置上，使得大鼠以其后肢站立并容许其适应装置。当静止时，测量3秒期间在各肢的承重。每只大鼠在每个时间点取3个读数；以3个读数的均值用于数据分析。将WBD使用以下公式表示为“％WR”，即在经MIA注射的右后肢的承重百分比：
% WR = WR ( WR + WL ) x 100
其中WR为右后肢上的重量且WL为左(未经处理)后肢上的重量。50％的％WR值相当于跨过两个后肢的均值重量分布。“％WRR”(即在MIA注射后发生的％WR障碍的逆转百分比)使用以下公式用各剂量在每个时间点测定：
其中(％WR)药后为各施用物质的各剂量在经口施用后的每个时间点所测定的％WR，(％WR)药前为各施用物质在经口施用前所测定的％WR，以及(％WR)对照大鼠为对照大鼠(接受盐水注射至右后肢膝关节)所测定的％WR。除了使用学生t检验的对照组(即塞勒科西，载剂)以外，其余用邓奈特检验进行％WRR。在任一实施例中，具有p<0.05的值被认为具有统计学意义。将施用由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)的％WRR结果呈现于表8中。
表8：在施用如实施例10中所述的通过化合物A155(a)和反丁烯二酸制备的产物后骨关节炎疼痛缓解，如通过负重差异测试所评估
*表示p<0.05(邓奈特检验)，**表示p<0.01(邓奈特检验)，
表示p<0.05(学生t检验)，表示p<0.01(学生t检验).
如表8中的结果所证明，式(I)化合物之作用的评估揭露这些化合物是有效的，例如由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备的产物(如实施例10所述)显著减低骨关节炎疼痛，如由WBD所测定的，具有从约8.8％至约56.9％的最大逆转％值。例如，在施用20毫克/公斤的由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)的剂量后，骨关节炎疼痛的逆转％在施用后1小时为约20％或更大(即41.9％)，在施用后3小时为56.9％，在施用后5小时为46.9％，在施用后7小时为35.6％，以及甚至在施用由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)后24小时为19.8％。
甚至在由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)的1毫克/公斤的最小有效剂量下，％WR在施用后1小时为约9％或更大(即15.2％)，在施用后3小时为28.8％，在施用后5小时为16.1％，以及在施用由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)后7小时为8.8％。反之，3毫克/公斤的塞勒科西剂量在所测试的每个少于24小时的时间点不及1毫克/公斤的由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)剂量有效，即在施用后1小时分别为10.2％对15.2％，在施用后3小时分别为27.8％对28.8％，在施用后5小时分别为14.1％对16.1％，及在施用后7小时分别为6.0％对8.8％。在进行此比较时，应注释所施用的塞勒科西剂量(3毫克/公斤)比由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)剂量(1毫克／公斤)多3倍。
作为评估与骨关节炎相关的疼痛的抓握力试验：抓握力试验提供关于与骨关节炎相关的疼痛的临床上有用的止痛药物的公认的效力评估(Chandran等人″Pharmacologicalmodulation of movement-evoked pain in a rat model of osteoarthritis,″Eur.J.Pharmacol.613：39-45(2009)；Chu等人″TRPV1-related modulation of spinalneuronal activity and behavior in a rat model of osteoarthritic pain,″BrainRes.1369：158-166(2011))。后肢的抓握力(GF)使用动物抓握强度***(Animal GripStrength System)(San Diego Instruments，San Diego，CA)评估。温和地制住大鼠并容许其后肢握紧金属丝网应变计。使动物以喙侧尾方向移动，直到大鼠放开应变计为止。记录大鼠放开应变计的力量(以克计)。每只动物测试两次，在每个时间点约3-10分钟间隔，并将2个读数的均值用于GF的数据分析。
将考虑每只动物重量而标准化的抓握力表示为”GF／B，即GF对体重的比，其中GF为以克计的抓握力及B为以公斤计的动物体重。“％GFR”(即发生在MIA注射后障碍的(标准化)抓握力的逆转百分比)使用以下公式用各剂量在每个时间点测定：
其中(GF／B)药物为施用经MIA注射之动物的各物质之各剂量在口服施用后的每个时间点所测定之GF／B，(GF／B)载剂为施用经MIA注射之动物的载剂对照组在口服施用后的每个时间点所测定之GF／B，以及(GF／B)对照大鼠为对照大鼠(仅接收口服施用的载剂的盐水注射的动物)所测定的GF／B。除了使用学生t检验的对照组(即塞勒科西，载剂)以外，其余以邓奈特检验进行％GFR。在任一实施例中，具有p<0.05的值被认为具有统计学意义。将施用由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)的％GFR结果呈现于表9中。
表9：在施用如实施例10中所述的通过化合物A155(a)和反丁烯二酸制备的产物后骨关节炎疼痛缓解，如通过抓握力测试所评估
*表示p<0.05(邓奈特检验)，**表示p<0.01(邓奈特检验)，
表示p<0.01(学生t检验)。
如表9中的结果所证明，一次性施用由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)(0.3、1、3、10或20毫克/公斤)和每天施用一次由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)(1、3或10毫克/公斤)历时四天显示在统计学上显著对抗在大鼠中由MIA-诱导的骨关节炎疼痛的效应。单次施用后，由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)在1和3毫克/公斤(及10和20毫克/公斤)的最大止痛效应大于3毫克/公斤之塞勒科西的效应。因此，式(I)化合物有效缓解体内的骨关节炎疼痛。
单次施用由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)特别证明在MIA-诱导的骨关节炎疼痛模式中的止痛效应。在以20毫克/公斤给药后，证实由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)在施用后1、3、5和7小时有显著的止痛效应。由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)所观察到的最大止痛效力为施用后3小时实现65.1％的逆转。同样地，在以1、3和10毫克/公斤给药后，证实由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)在施用后1、3、5和7小时有显著的止痛效应。再者，甚至在以0.3毫克/公斤给药后，证实由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)在施用后3和5小时有显著的止痛效应。在0.3、1、3和10毫克/公斤的由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)的最大止痛效力各自在施用后3小时分别为21.1％、45.2％、53.6％和55.6％的逆转。这些结果证明实现依赖剂量的显著的止痛效应。
历时4天重复施用由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)的结果也证明依赖剂量的显著的止痛效应。在给药的第2天，由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)证明在施用后3小时有依赖剂量的显著的止痛效应。在以1、3和10毫克／公斤的由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)给药的后，止痛效力分别为43.1％、50.5％和57.5％的逆转。在给药的第3天，1、3和10毫克/公斤的由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)证明依赖剂量的显著的止痛效应，分别具有38.0％、45.0％和51.6％的逆转。在给药的第4天，1、3和10毫克/公斤的由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)证明依赖剂量的显著的止痛效应，分别具有40.1％、45.6％和52.2％的逆转。
而且，这些结果证明具有期望的重复施用而不发展出耐受性。例如，10毫克/公斤的由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)的给药证实在每次施用后3小时有大致可相比的最大止痛效力，在第1、2、3和4天施用后分别逆转55.6％、57.5％、51.6％和52.2％。
单次口服给药的塞勒科西(阳性照组)也在MIA-诱导的骨关节炎疼痛模式中产生止痛效应。在以3毫克/公斤给药后，塞勒科西显示在施用后1、3和5小时有显著的止痛效应。然而，以塞勒科西所观察的最大止痛效力(在第1天施用3毫克/公斤的剂量后3小时逆转30.0％)仅为分别以1毫克/公斤(即三分的一的塞勒科西剂量)和3毫克/公斤的由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)的45.2％及53.6％的逆转的约66.4％和56.0％，该各逆转％在第1天施用由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)后3小时所达成。
神经性疼痛：为了评估式(I)化合物治疗或预防神经性疼痛的作用，可使用塞尔泽(Seltzer)模型或钟(Chung)模型。
在塞尔泽模型，神经性疼痛的部份坐骨神经结扎模型被用于在大鼠中产生神经病原性痛觉过敏(Seltzer等人的″A Novel Behavioral Model of Neuropathic PainDisorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury,″Pain43：205-218(1990))。左边坐骨神经的部份结扎在异氟烷／O2吸入麻醉下进行。在诱导麻醉后，将6-7周龄的Jcl：SD雄性大鼠的左大腿刮毛。经由小切口暴露出大腿上层的坐骨神经并小心地清除靠近正好在后肱二头半腱肌神经与共同坐骨神经的分枝点的末梢处的大腿骨上部突起的位置的周围***。将7-0丝缝合线以3／8弯曲逆切微小针头***神经中并紧密结扎，使得神经厚度的背侧1／3至1／2被固定在结扎线内。将伤口用单一肌肉缝合线(4-0尼龙(Vicryl))和兽医黏结组织胶封闭。接着用抗生素粉涂撒伤口区域。仿真处理包含相同的手术程序，除了坐骨神经未经处理或结扎以外。
手术后，将动物称重并放在温垫片上，直到其从麻醉恢复为止。接着动物返回其居住的笼子，直到开始行为测试为止。在手术前(基准线)，接着在经口施用载剂中的药物前和施用(历时1天)后1、3、5、7和24小时立即通过测定如下文所述的动物后足掌的PWT来评估动物对有害的机械刺激物的反应。因此，24小时的时间点是再经口服施用(在事先施用后24小时)载剂中之药物时的隔天开始。在第2和3天时，测定其后1、3和24小时的PWT反应。施用后每一特定时间的神经病原性痛觉过敏的逆转百分比被定义为：
另外，将载剂中的10毫克／公斤的普瑞巴林(Kemprotec，Ltd.，Middlesbrough，UK)(公认为缓解神经性疼痛的抗惊厥药)和单独的载剂(0.5％重量／体积的甲基纤维素(400cP，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)／水溶液)经口服施用作为对照组。与由化合物A155(a)的存在量可相比的反丁烯二酸量也出现于各对照组中。各处理组使用10只进行左边坐骨神经部分结扎的大鼠。用邓奈特检验进行逆转％；具有p<0.05的值被认为具有统计学意义。将施用由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)的结果提供于表10中。
表10：在施用如实施例10中所述的通过化合物A155(a)和反丁烯二酸制备的产物后神经性疼痛缓解
*表示p<0.05(邓奈特检验)，**表示p<0.01(邓奈特检验)。
另外，作为对照组的大鼠进行模拟手术，其中关于右大腿按照相同的手术程序，但既不处理亦不结扎坐骨神经。
如表10中的结果所证明的，每天施用一次由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)(1、3或10毫克/公斤)历时3天显示在统计学上显著对抗在接受神经性疼痛的塞尔泽模型中部分坐骨神经结扎之大鼠中机械痛觉过敏的效应。在单次施用或历时3天重复施用后，由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)在10毫克/公斤的最大止痛效应大于10毫克/公斤的普瑞巴林的效应。因此，式(I)化合物有效缓解体内的神经性疼痛。
单次施用由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)特别证明在塞尔泽模型中的止痛效应。在以10毫克/公斤给药后，由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)证实在施用后1、3、5和7小时有显著的止痛效应。由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)所观察的最大止痛效力为施用后3小时实现34.17％的逆转。同样地，在以1和3毫克/公斤给药后，由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)证实在施用后3和5小时有显著的止痛效应。在1和3毫克/公斤的由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)的最大止痛效力分别为17.04％和18.39％的逆转。这些结果证明实现依赖剂量的显著的止痛效应。
历时3天重复施用由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)的结果也证明依赖剂量的显著的止痛效应。在给药的第2天，由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)证明在施用后1和3小时依赖剂量的显著的止痛效应。在以1、3和10毫克/公斤的由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)给药后，最大止痛效应各自在3小时时间点分别为12.84％、17.14％和29.12％的逆转。在给药的第3天，3和10毫克/公斤的由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)证明依赖剂量的显著的止痛效应，在3毫克/公斤具有17.34％及10毫克/公斤具有28.91％的最大逆转，各自在3小时的时间点。
此外，这些结果证明有期望的重复施用而不发展出耐受性。例如，3毫克/公斤的由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)的给药证实在每次施用后3小时有大致可相比的最大止痛效力，在第1、2和3天施用后分别逆转18.39％、17.14％和17.34％。
单次口服给药的普瑞巴林(正对照组)也在塞尔泽模型中产生止痛效应。在以10毫克/公斤给药的后，普瑞巴林显示在施用后1、3、5和7小时有显著的止痛效应。然而，以普瑞巴林所观察的最大止痛效力(在第1天施用10毫克/公斤的剂量后3小时逆转24.73％)仅为在第1天以10毫克/公斤的由化合物A155(a)与反丁烯二酸制备之产物(如实施例10所述)施用后3小时所实现的34.17％逆转的约72％。
在钟模型中，神经性疼痛的脊髓神经结扎模型被用于大鼠中产生机械痛觉过敏、热痛觉过敏及触摸痛。手术系异氟烷／O2吸入麻醉下进行。在诱导麻醉后，制造3公分切口并将左脊髓旁肌肉与棘突在L4-S2阶层分离。将L6横突用一对小骨钳小心地移出，通过目视鉴定L4-L6脊髓神经。将左L5(或L5与L6)脊髓神经分离并用丝线紧密结扎。确认完全止血并将伤口使用不可吸收的缝合线(诸如尼龙缝合线或不锈钢短纤维)缝合。仿真处理的大鼠进行相同的手术程序，除了脊髓神经未经处理以外。在手术后，将动物秤重，经皮下(s.c.)注射并施用盐水或林格(ringers)乳酸盐，以抗生素粉涂撒伤口区域并将其保持在温垫片上，直到其从麻醉恢复为止。接着动物返回其居住的笼子，直到开始行为测试为止。在手术前(基准线)，接着在施用式(I)化合物之前和之后1、3和5小时立即通过测定如下文所述的动物左后足掌的PWT来评估动物对有害的机械刺激物的反应。如下文所述，也可评估动物对有害的热刺激物或触摸痛的反应。神经性疼痛的钟模型描述于Kim，″An Experimental Model forPeripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in theRat,″Pain50(3)：355-363(1992)中。
对机械刺激物的反应作为机械痛觉过敏的评估：足掌压力检测法被用于评估机械痛觉过敏。对于该检测，对有害机械刺激的后足掌缩回阀值(PWT)使用痛觉测量器(37215型，自意大利Ugo Basile商业可得)测定，如在Stein，″Unilateral Inflammation of theHindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation：Alterations inBehavior and Nociceptive Thresholds,″Pharmacol.Biochem.and Behavior31：451-455(1988)中所述。可施加在后足掌的最大重量设定在250克且采取的终点为足掌完全缩回。PWT在每个时间点对每只大鼠测定一次，并仅测试受影响(同侧)的足掌，或同时测试同侧和对侧(未损伤)足掌。
对热刺激的响应作为热痛觉过敏的评估：足底试验可被用于评估热痛觉过敏。对于该试验，对有害的热刺激的后足掌缩回潜伏期使用足底试验装置(自Italy的Ugo Basile商业可得)依照由Hargreaves等人″A New and Sensitive Method for MeasuringThermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia,″Pain32(1)：77-88(1988)所述的技术测定。最大曝露时间设定在32秒，以避免组织损害，并将任何自热源定向的足掌缩回作为终点。三种潜伏期在每个时间点测定并平均。仅测试受影响(同侧)的足掌，或同时测试同侧和对侧(未损伤)足掌。
触摸痛的评估：为了评估触摸痛，将大鼠放入底部有金属丝网的透明塑料玻璃隔室中并容许其习惯至少15分钟时间。习惯后，将一系列von Frey单纤丝施予每只大鼠的左(手术)脚的跖表面。一系列von Frey单纤丝由6根直径逐渐增加的单纤丝所组成，第一次施予最小直径的纤维。每个纤丝进行5次试验，每次试验间隔约2分钟。每次施加持续4-8秒时间，或直到观察到感受损伤的缩回行为为止。退缩、足掌缩回或舔足掌被认为是感受伤害的行为反应。
辣椒辣素-诱导的揉眼试验：为了评估式(I)化合物对TRPV1受体-介导之疼痛的效应，使用辣椒辣素-诱导的揉眼试验(Gavva等人的″AMG9810[(E)-3-(4-t-Butylphenyl)-N-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)acrylamide]，a Novel Vanilloid Receptor1(TRPV1)Antagonist with Antihyperalgesic Properties″，J.Pharmacol.Exp.Ther.313：474-484(2005))。揉眼试验为可信赖的TPRV1拮抗剂效应的高通量试验。将1、3、10或30毫克/公斤的式(I)化合物、30毫克/公斤的选自西乐葆(Celebrex)、吲哚美辛、布洛芬或萘普生或载剂的对照组以单次注射给大鼠。在施用药物后1、3或5小时，将3微升100μM辣椒辣素溶液(在10％乙醇／PBS中)用吸量管滴注至每只动物的一只眼睛中。滴注辣椒辣素至眼睛后2分钟期间计算前肢移动次数(碰触或揉擦经辣椒辣素处理的眼睛)。
5.17实施例17：体温增加的体内检测
动物体温的过热或不希望升高已知为伴随施用特定的TRPV1拮抗剂的非期望副作用(Gavva，″Body-temperature maintenance as the predominant function of thevanilloid receptor TRPV1,″Trends Pharmacol.Sci.29(11)：550-557(2008))。式(I)和／或(II)化合物能够改善在体内施用时可能发生的体温增加的非期望副作用，如本实施例中所证明的。
试验动物：大鼠的挑选(7周龄的Crl／SD雄性大鼠)基于给药日早晨期间所测量的直肠体温，如下文所述。另外，为了使自发性压力诱导的体温增加减至最低，将大鼠事先适应直肠测量程序和被控制并给药两者。所有的起居及测试皆发生在具有固定室温和湿度的动物护理实验室中。大鼠自由移动并始终摄取到食物和水。每只大鼠在尾部用有色线编码、居住在单独的笼子中并允许正常的移动范围。在每次量体温前立即将大鼠转移至测量笼中。为了减低可能影响其体温的压力，每只大鼠在测量期间用毛巾盖住。接着将热敏电阻探头(thermistor probe)小心地***每只大鼠的直肠并留在适当的位置，直到数字显示器上的温度读数稳定为止；记录该值。
检测：在给药前一天，在9：00、10：00、11：00、12：30、13：30、14：30和15：30点钟测量直肠体温，使大鼠在施用试验或对照处理前熟悉测量程序。也将大鼠在12：30点钟给药，通过没有载剂的经口管饲，使大鼠适应并熟悉处置和给药程序。
在给药当天，仅选出直肠体温在37.0℃至37.7℃范围的大鼠进行研究。在9：00、10：00和11：00点钟测量直肠体温。若大鼠的直肠体温在10：00点钟时超过37.9℃或在11：00点钟时在37.0℃至37.7℃的范围外，则将大鼠排除于研究外。将选出的大鼠以其11：00点钟时的直肠体温为基准分成数组。在12：30点钟时再测量所选出的大鼠的直肠体温并且也将具有38.0℃或更高的直肠体温的任何大鼠排除于研究外。
在选定试验或对照组后，将试验化合物或对照物施用至大鼠。将各试验化合物溶解在0.5％的甲基纤维素水溶液载剂中并将试验化合物的最终浓度调整至1毫克／毫升。各试验化合物以10毫升/公斤的剂量施用一次。将相同体积的对照(仅载剂)施用对照组一次。在下列的时间点测量直肠体温：在施用后0.5、1和2小时。
各试验化合物的体温增加(ΔTb)通过在每个时间点从施用该试验化合物的群组的平均温度减去对照组的平均温度来计算。以各试验化合物在任一时间点所获得的最大ΔTb与对照组的ΔTb一起显示于以下表11中。
表11：体温增加
如以上数据所证明的，式(I)和／或(II)化合物能够改善在体内施用调节TRPV1受体的化合物时可能发生的体温增加的非期望副作用。例如，在施用式(I)和／或(II)化合物后增加的体温在一个实施方案中少于0.7℃，在另一实施方案中为0.6℃或更少，在另一实施方案中少于0.6℃，在另一实施方案中为0.5℃或更少，在另一实施方案中少于0.5℃，在另一实施方案中为0.4℃或更少，在另一实施方案中少于0.4℃，在另一实施方案中为0.3℃或更少，在另一实施方案中少于0.3℃，或在另一实施方案中为0.2℃或更少。
特别的，在施用式(I)和／或(II)化合物后增加的体温经测定少于0.5℃，在一些例子中远少于0.5℃，例如对于化合物A125(b)、A155(d)、A155(e)和B158(j)为0.1℃；对于化合物A126(a)、A155(a)和C170(r)为0.2℃；一级对于化合物C4(r)和C125(r)为0.3℃。另外，观察到在大鼠和猴子两者中式(I)和／或(II)化合物(例如，化合物A155(a))在疼痛模型中有效的剂量和体温增加的剂量之间显示有显著的区分。使体温增加的剂量在一些例子中比在炎性疼痛的FCA模型中的ED80多100倍。
反之，在施用其它化合物后增加的体温经测定大于0.5℃，在一些例子中远大于0.5℃，例如对于化合物DI、DN和AA为0.8℃；对于以化合物DA、DH、DJ、DL、DM和BA为0.9℃；对于化合物DC、DD和DG为1.0℃；对于化合物DB和DO为1.1℃；对于化合物DP为1.2℃；及以对于化合物DE为1.3℃；在一些实施例中，这些化合物在比疼痛模型中有效力所必要的剂量低的剂量下诱导体热过高，显示在效力与体热过高的副作用之间没有区分。
本公开内容不受限于旨在作为本公开内容的几个观点之例证的实施例中所公开的特定实施方案的范围，并且功能性相当的任何实施方案在本公开内容的范围内。事实上，除了那些本文显示和说明的修改以外，本公开内容的各种修改对本领域技术人员是显而易见的并旨在落入所附的权利要求之范畴内。已引述许多参考数据，出于所有目的将其完整内容通过引用并入本文。

Claims (22)

1.下式的化合物或者其药学上可接受的衍生物：
其中所述药学上可接受的衍生物选自药学上可接受的盐、多晶型体、共晶体、放射标记形式及其组合。
2.权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的衍生物，其中所述药学上可接受的衍生物是药学上可接受的盐，放射标记形式或者盐酸、酒石酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或反丁烯二酸共晶体，或者其组合。
3.权利要求2所述的化合物或者其药学上可接受的衍生物，其中所述药学上可接受的衍生物是反丁烯二酸盐、反丁烯二酸共晶体或者其组合。
4.权利要求2所述的化合物或者其药学上可接受的衍生物，其中所述药学上可接受的盐是盐酸盐、钠盐、钾盐、对甲苯磺酸盐或反丁烯二酸盐。
5.权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的衍生物，其为
(i)反丁烯二酸盐或反丁烯二酸共晶体或者其组合，或者
(ii)游离碱。
6.化合物，其为
或者其药学上可接受的衍生物，其中所述药学上可接受的衍生物选自药学上可接受的盐、多晶型体、共晶体、放射标记形式及其组合。
7.下式的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，其中所述药学上可接受的衍生物是药学上可接受的盐，放射标记形式或者盐酸、酒石酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或反丁烯二酸共晶体，或者其组合。
8.一种组合物，其包含权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载体或赋形剂，其中所述药学上可接受的衍生物选自药学上可接受的盐、多晶型体、共晶体、放射标记形式及其组合。
9.权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的衍生物在制备用于治疗TRPV1受体介导的疼痛、TRPV1受体介导的骨关节炎、TRPV1受体介导的UI、TRPV1受体介导的溃疡、TRPV1受体介导的IBD或TRPV1受体介导的IBS的药物中的用途，其中所述药学上可接受的衍生物选自药学上可接受的盐、多晶型体、共晶体、放射标记形式及其组合。
10.将权利要求1所述化合物与反丁烯二酸组合而成的产物，其中所述产物中(所述化合物)∶(反丁烯二酸)的摩尔比为1∶0.5。
11.一种组合物，其包含权利要求10中所述的产物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
12.权利要求10中所述的产物或者其药学上可接受的衍生物在制备用于治疗TRPV1受体介导的疼痛、TRPV1受体介导的骨关节炎、TRPV1受体介导的UI、TRPV1受体介导的溃疡、TRPV1受体介导的IBD或TRPV1受体介导的IBS的药物中的用途，其中所述药学上可接受的衍生物选自药学上可接受的盐、多晶型体、共晶体、放射标记形式及其组合。
13.权利要求1至7中任一项所述的化合物或者其药学上可接受之衍生物，其中所述化合物的％ee至少为90％，其中所述药学上可接受的衍生物选自药学上可接受的盐、多晶型体、共晶体、放射标记形式及其组合。
14.权利要求13所述的化合物，其中所述化合物的％ee至少为93％。
15.权利要求10所述的产物或者其药学上可接受之衍生物，其中所述化合物的％ee至少为90％，其中所述药学上可接受的衍生物选自药学上可接受的盐、多晶型体、共晶体、放射标记形式及其组合。
16.权利要求15所述的产物，其中所述化合物的％ee至少为93％。
17.权利要求8或11所述的组合物或者其药学上可接受之衍生物，其中所述化合物的％ee至少为90％，其中所述药学上可接受的衍生物选自药学上可接受的盐、多晶型体、共晶体、放射标记形式及其组合。
18.权利要求17所述的组合物，其中所述化合物的％ee至少为93％。
19.权利要求7所述的化合物或者其药学上可接受的衍生物，其中所述药学上可接受的衍生物是下式化合物的反丁烯二酸共晶体：
20.将化合物
与反丁烯二酸组合而成的共晶体，其中所述共晶体中(所述化合物)∶(反丁烯二酸)的摩尔比为1∶0.5。
21.权利要求19或权利要求20所述的反丁烯二酸共晶体，其具有包含波峰在6.5°±0.2°、12.5°±0.2°、16.8°±0.2°和25.3°±0.2°2θ各者的x-射线粉末衍射图案。
22.权利要求19或权利要求20所述的反丁烯二酸共晶体，其具有包含波峰在6.5°±0.2°、8.6°±0.2°、12.5°±0.2°、14.0°±0.2°、16.8°±0.2°、18.7°±0.2°和25.3°±0.2°2θ各者的x-射线粉末衍射图案。
CN201280030744.7A 2011-06-22 2012-06-21 包含二羟基取代基的trpv1拮抗剂及其用途 Active CN103717594B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610029932.8A CN105693712A (zh) 2011-06-22 2012-06-21 包含二羟基取代基的trpv1拮抗剂及其用途

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161499989P 2011-06-22 2011-06-22
US61/499,989 2011-06-22
PCT/IB2012/001252 WO2012176061A1 (en) 2011-06-22 2012-06-21 Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610029932.8A Division CN105693712A (zh) 2011-06-22 2012-06-21 包含二羟基取代基的trpv1拮抗剂及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103717594A CN103717594A (zh) 2014-04-09
CN103717594B true CN103717594B (zh) 2016-12-14

Family

ID=46513798

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280030744.7A Active CN103717594B (zh) 2011-06-22 2012-06-21 包含二羟基取代基的trpv1拮抗剂及其用途
CN201610029932.8A Pending CN105693712A (zh) 2011-06-22 2012-06-21 包含二羟基取代基的trpv1拮抗剂及其用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610029932.8A Pending CN105693712A (zh) 2011-06-22 2012-06-21 包含二羟基取代基的trpv1拮抗剂及其用途

Country Status (32)

Country Link
US (4) US9273043B2 (zh)
EP (2) EP2723732B1 (zh)
JP (1) JP5699251B2 (zh)
KR (2) KR20150055094A (zh)
CN (2) CN103717594B (zh)
AR (1) AR086709A1 (zh)
AU (1) AU2012273652B2 (zh)
BR (1) BR112013032658A2 (zh)
CA (1) CA2837178C (zh)
CL (1) CL2013003550A1 (zh)
CO (1) CO6852081A2 (zh)
CY (1) CY1119111T1 (zh)
DK (1) DK2723732T3 (zh)
ES (1) ES2620528T3 (zh)
HR (1) HRP20170507T1 (zh)
HU (1) HUE031372T2 (zh)
IL (1) IL229817A (zh)
LT (1) LT2723732T (zh)
ME (1) ME02609B (zh)
MX (1) MX354015B (zh)
MY (1) MY185061A (zh)
PE (1) PE20141531A1 (zh)
PL (1) PL2723732T3 (zh)
PT (1) PT2723732T (zh)
RS (1) RS55701B1 (zh)
RU (1) RU2621708C2 (zh)
SG (2) SG10201605163PA (zh)
SI (1) SI2723732T1 (zh)
TW (1) TWI453205B (zh)
UA (1) UA113288C2 (zh)
WO (1) WO2012176061A1 (zh)
ZA (1) ZA201400419B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105693712A (zh) * 2011-06-22 2016-06-22 普渡制药公司 包含二羟基取代基的trpv1拮抗剂及其用途

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101933622B1 (ko) * 2012-10-09 2018-12-28 삼성전자주식회사 소포를 모니터링하기 위한 조성물, 키트 및 이를 이용하여 소포를 모니터링하는 방법
WO2017022370A1 (ja) * 2015-07-31 2017-02-09 株式会社村田製作所 アンテナ整合回路、アンテナ回路、フロントエンド回路および通信装置
RU2755206C1 (ru) 2020-05-20 2021-09-14 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) Средство пролонгированного анальгетического действия и лекарственный препарат на его основе
CN113077942B (zh) * 2021-04-12 2021-12-17 西北工业大学 一种基于功率超声制备智能柔性导电薄膜及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1753890A (zh) * 2002-12-24 2006-03-29 欧洲凯尔特公司 具有mglur1－和mglur5－拮抗活性的苯并唑类哌嗪衍生物
CN101932570A (zh) * 2007-04-27 2010-12-29 普渡制药公司 Trpv1拮抗剂以及其用途

Family Cites Families (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4409229A (en) 1977-12-02 1983-10-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Antidepressive and tranquilizing substituted 1,3-dihydrospiro[benzo(c)thiophene]s
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
JPH0680054B2 (ja) 1985-06-19 1994-10-12 吉富製薬株式会社 ピペリジン誘導体
JPS6289679U (zh) 1985-11-22 1987-06-08
US4797419A (en) 1986-11-03 1989-01-10 Warner-Lambert Company Method of treating the symptoms of senile cognitive decline employing di- or trisubstituted urea cholinergic agents
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
DE3905364A1 (de) 1989-02-22 1990-08-23 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
DE19775091I2 (de) 1990-06-07 2007-05-24 Astrazeneca Ab Therapeutische heterocyclische Verbindungen
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
JP3191429B2 (ja) 1992-09-02 2001-07-23 富士通テン株式会社 電子機器の挿排装置
US5728704A (en) 1992-09-28 1998-03-17 Pfizer Inc. Substituted pyridmidines for control of diabetic complications
DE4234295A1 (de) 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
DE4302051A1 (de) 1993-01-26 1994-07-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JP2606138Y2 (ja) 1993-04-20 2000-09-25 株式会社小松製作所 クラッチ作動圧力検出手段を備えたクラッチ油圧制御弁装置
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
DE19514313A1 (de) 1994-08-03 1996-02-08 Bayer Ag Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone
ATE301457T1 (de) 1995-06-12 2005-08-15 Searle & Co Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor
HUP9900926A3 (en) 1995-09-07 2002-12-28 Hoffmann La Roche New 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidines for treating heart and kidney insufficiency
AU1117497A (en) 1995-11-13 1997-06-05 Albany Medical College Analgesic compounds and uses thereof
FR2744448B1 (fr) 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperidines derivees d'aryl piperazine, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
AU715202B2 (en) 1996-04-03 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5891889A (en) 1996-04-03 1999-04-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5948786A (en) 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
US5854245A (en) 1996-06-28 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5990107A (en) 1996-06-28 1999-11-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US5798360A (en) 1996-08-01 1998-08-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-(aminoalkyl)- and/or N-(amidoalkyl)- dinitrogen heterocyclic compositions
FR2758327B1 (fr) 1997-01-15 1999-04-02 Pf Medicament Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine
FR2758328B1 (fr) 1997-01-15 1999-04-02 Pf Medicament Nouvelles amines aromatiques derivees d'amines cycliques utiles comme medicaments
DE69819345T2 (de) 1997-08-20 2004-07-15 The Regents Of The University Of California, Oakland Für den capsaicin rezeptor kodierende nukleinsäuresequenzen und dem capsaicin rezeptor ähnliche polypeptide und ihre verwendung
JPH11199573A (ja) 1998-01-07 1999-07-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ５ｈｔ３受容体作動薬及び新規ベンゾチアゾール誘導体
KR20010034442A (ko) 1998-01-27 2001-04-25 아벤티스 파마슈티칼즈 프로덕츠 인코포레이티드 치환된 옥소아자헤테로사이클릴 인자 Ｘａ 억제제
EP0943683A1 (en) 1998-03-10 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Human vanilloid receptor homologue Vanilrep1
JP2002518386A (ja) 1998-06-19 2002-06-25 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ヘテロアリール化合物の製造
WO2000001688A1 (fr) 1998-07-02 2000-01-13 Sankyo Company, Limited Composes heteroaryle a cinq elements
US6673799B1 (en) 1998-09-22 2004-01-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Cyanophenyl derivative
WO2000042852A1 (en) 1999-01-25 2000-07-27 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
GB9907097D0 (en) 1999-03-26 1999-05-19 Novartis Ag Organic compounds
AU768720B2 (en) 1999-04-01 2004-01-08 Pfizer Products Inc. Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors
WO2000069816A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
DE19934799B4 (de) 1999-07-28 2008-01-24 Az Electronic Materials (Germany) Gmbh Chiral-smektische Flüssigkristallmischung und ihre Verwendung in Aktivmatrix-Displays mit hohen Kontrastwerten
WO2001017965A2 (en) 1999-09-07 2001-03-15 Syngenta Participations Ag Cyanopiperidines as pesticides
US6887870B1 (en) 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
WO2001057008A1 (en) 2000-02-07 2001-08-09 Abbott Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung & Company Kommanditgesellschaft 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors
YU96502A (sh) 2000-06-21 2006-01-16 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati benzotiazola
AR028782A1 (es) 2000-07-05 2003-05-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados heterociclicos tetrahidropiridino o piperidino
JP5265838B2 (ja) 2000-07-13 2013-08-14 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キラルな化合物ｉ
NZ523526A (en) 2000-07-20 2004-10-29 Neurogen Corp Diaryl piperazines as capsaicin receptor ligands
AU2001276645A1 (en) 2000-10-18 2002-04-29 Pfizer Products Inc. Combination of statins and sorbitol dehydrogenase inhibitors
DOP2001000289A (es) 2000-11-30 2003-02-15 Pfizer Prod Inc Combinación de agonistas de gaba e inhibidores de sorbitol- deshidrogenasa
US7193113B2 (en) 2000-12-15 2007-03-20 Japan Science And Technology Corporation Arylbis(perfluoroalkylsulfonyl) methane and metallic salt thereof, and methods for producing the same
US20030232996A1 (en) 2001-04-20 2003-12-18 Brown David L Regioselective synthesis of 3,4-di{(carboclyl or heterocyclyl)thiophenes
ATE409181T1 (de) 2001-05-08 2008-10-15 Univ Yale Proteomimetische verbindungen und verfahren
US20040038982A1 (en) 2001-07-13 2004-02-26 Bondinell William E. Compounds and methods
JP2003095951A (ja) 2001-09-25 2003-04-03 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 慢性関節リウマチ治療剤
EP1437344A4 (en) 2001-09-28 2006-09-20 Takeda Pharmaceutical BENZOL DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE
AU2002360621B2 (en) 2001-12-19 2007-01-25 Merck & Co., Inc. heteroaryl substituted imidazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
US20050119251A1 (en) 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
JP2003192673A (ja) 2001-12-27 2003-07-09 Bayer Ag ピペラジンカルボキシアミド誘導体
DE60332316D1 (de) 2002-02-01 2010-06-10 Euro Celtique Sa 2-piperazinpyridine für die schmerzbehandlung
AU2003245773A1 (en) 2002-02-15 2003-09-04 Glaxo Group Limited Vanilloid receptor modulators
US6974818B2 (en) 2002-03-01 2005-12-13 Euro-Celtique S.A. 1,2,5-thiadiazol-3-YL-piperazine therapeutic agents useful for treating pain
JP4725944B2 (ja) 2002-03-13 2011-07-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1150176C (zh) 2002-05-22 2004-05-19 上海医药工业研究院 芳烷酮哌嗪衍生物及其应用
WO2003099266A2 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Abbott Laboratories Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
JPWO2004002531A1 (ja) 2002-06-26 2005-10-27 小野薬品工業株式会社 血管の収縮または拡張による疾患治療剤
JP4621502B2 (ja) 2002-06-28 2011-01-26 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 疼痛の治療に有用な治療剤
EP1388538B1 (en) 2002-07-09 2010-09-01 Merck Patent GmbH Polymerisation Initiator
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
WO2004010942A2 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Smithkline Beecham Corporation Substituted heterocyclic compounds as modulators of the ccr5 receptor
US7157462B2 (en) 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
JP4768263B2 (ja) 2002-09-27 2011-09-07 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物及びその用途
CA2501539A1 (en) 2002-10-17 2004-04-29 Amgen Inc. Benzimidazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
CA2514092C (en) 2003-01-21 2013-03-19 S.S.C.I., Inc. Novel cocrystallization of hydrochloric acid salt of an active agent
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
JP5279987B2 (ja) 2003-05-20 2013-09-04 味の素株式会社 アミド誘導体
TWI287010B (en) 2003-06-12 2007-09-21 Euro Celtique Sa Therapeutic agents useful for treating pain
US20050009841A1 (en) 2003-07-11 2005-01-13 Zheng Guo Zhu Novel amides useful for treating pain
US7129235B2 (en) 2003-07-11 2006-10-31 Abbott Laboratories Amides useful for treating pain
DE602004017316D1 (de) 2003-07-24 2008-12-04 Euro Celtique Sa Heteroaryl-tetrahydropyridylverbindungen, die sich für die behandlung bzw. die prävention von schmerzen eignen
PL1867644T3 (pl) 2003-07-24 2009-10-30 Euro Celtique Sa Związki heteroarylo-tetrahydropiperydylowe przydatne w leczeniu lub zapobieganiu bólu
CN1829708A (zh) 2003-07-24 2006-09-06 尤罗塞尔蒂克股份有限公司 哌啶化合物和含有它们的药物组合物
MXPA06001202A (es) 2003-07-29 2006-08-31 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados piridilo y su uso como agentes terapeuticos.
NZ545265A (en) 2003-07-30 2009-11-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Pyridazine derivatives and their use for treating diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase (SCD) enzymes
US7759348B2 (en) 2003-07-30 2010-07-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
US7754711B2 (en) 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
ES2386353T3 (es) 2003-07-30 2012-08-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derivados de piridazina y su uso como agentes terapéuticos
AU2004261267B9 (en) 2003-07-30 2009-04-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
CN1829701A (zh) 2003-07-30 2006-09-06 泽农医药公司 哌嗪衍生物和它们作为治疗剂的用途
CA2534088C (en) 2003-08-01 2011-01-11 Euro-Celtique S.A. 2,3-substituted pryidl compounds useful for treating pain
WO2005016910A1 (ja) 2003-08-18 2005-02-24 Sankio Chemical Co., Ltd. ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類とそれらの製造方法
JP4630871B2 (ja) 2003-09-22 2011-02-09 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 疼痛を治療するのに有用な治療薬
DE602004014791D1 (de) 2003-09-22 2008-08-14 Euro Celtique Sa Zur behandlung von schmerzen geeignete phenylcarbonsäureamidverbindungen
WO2005037284A1 (en) 2003-10-15 2005-04-28 Pfizer Products Inc. Sorbitol dehydrogenase inhibitor and hypertensive agent combinations
US20050130974A1 (en) 2003-10-17 2005-06-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazole compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors
AP2006003678A0 (en) 2003-12-30 2006-08-31 Euro Celtique Sa Piperazines useful for treating pain
US7355045B2 (en) 2004-01-05 2008-04-08 Applera Corporation Isotopically enriched N-substituted piperazine acetic acids and methods for the preparation thereof
DE102004039789A1 (de) 2004-08-16 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylsubstituierte polycyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP4958786B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
AR051090A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
JP4958785B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターとしてのそれらの使用
EP2316457A1 (en) 2004-09-20 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
CN101056893B (zh) * 2004-11-09 2011-06-08 西巴特殊化学品控股有限公司 作为聚合引发剂的n-取代酰亚胺
US20060116368A1 (en) 2004-11-29 2006-06-01 Calvo Raul R 4-Piperidinecarboxamide modulators of vanilloid VR1 receptor
GT200600046A (es) 2005-02-09 2006-09-25 Terapia de combinacion
EP2457901A1 (en) 2005-03-14 2012-05-30 High Point Pharmaceuticals, LLC Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as B-secretase inhibitors
DE102005014904A1 (de) 2005-03-26 2007-02-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
FR2884516B1 (fr) 2005-04-15 2007-06-22 Cerep Sa Antagonistes npy, preparation et utilisations
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
CA2621164A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Shionogi & Co., Ltd. Derivative having ppar agonistic activity
KR101289995B1 (ko) 2005-09-27 2013-07-26 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 Ｐｇｄ2 수용체 길항제 활성을 갖는 설폰아마이드 유도체
US20070155707A1 (en) 2005-12-29 2007-07-05 Kadmus Pharmaceuticals, Inc. Ionizable inhibitors of fatty acid amide hydrolase
JP2009523747A (ja) 2006-01-18 2009-06-25 シエナ ビオテク ソシエタ ペル アチオニ α７ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターおよびその治療上の使用
AU2007221021B2 (en) 2006-02-28 2013-01-17 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd Therapeutic piperazines as PDE4 inhibitors
WO2007103719A2 (en) 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
WO2008005368A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Abbott Laboratories Piperazines as p2x7 antagonists
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
JP2010510201A (ja) 2006-11-20 2010-04-02 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー ステアリン酸ＣｏＡ脱飽和酵素阻害剤としてのアセチレン誘導体
DE102006060598A1 (de) 2006-12-21 2008-06-26 Merck Patent Gmbh Tetrahydrobenzoisoxazole
CA2682733A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Supergen, Inc. Axl kinase inhibitors
EP2091936B1 (en) 2007-04-27 2013-05-15 Purdue Pharma LP Therapeutic agents useful for treating pain
US8058299B2 (en) 2007-05-22 2011-11-15 Via Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
WO2008147864A2 (en) 2007-05-22 2008-12-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using piperazine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
AU2008287542C1 (en) 2007-06-01 2015-01-22 The Trustees Of Princeton University Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways
CA2687217A1 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Northeastern University Antibiotic compounds
CA2694253A1 (en) 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
CN103497114A (zh) 2007-06-29 2014-01-08 埃莫里大学 用于神经保护的nmda受体拮抗剂
EP2178866A2 (en) 2007-07-09 2010-04-28 AstraZeneca AB Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
MX2010001486A (es) 2007-08-09 2010-03-01 Abbott Lab Derivados de tetrahidropiridin carboxamida como antagonistas de trpvl.
US7994174B2 (en) 2007-09-19 2011-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl sulfonamides as modulators of ion channels
US8304434B2 (en) 2007-10-04 2012-11-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aryl sulfone derivatives as calcium channel blockers
CN101925383A (zh) 2007-12-11 2010-12-22 赛特帕斯凡德株式会社 甲酰胺化合物及其作为趋化因子受体激动剂的应用
US7935817B2 (en) 2008-03-31 2011-05-03 Apotex Pharmachem Inc. Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof
JP2009249346A (ja) 2008-04-08 2009-10-29 Fujifilm Corp ピリジン骨格を有する血液脳関門透過性化合物
US20110104301A1 (en) 2008-05-30 2011-05-05 Georgetown University, A Congressionally Chartered Institution Of Higher Education Methods of reducing pain and inflammation
MX2011000872A (es) 2008-07-21 2011-07-29 Purdue Pharma Lp Compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida y los usos de los mismos.
US8546388B2 (en) 2008-10-24 2013-10-01 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic TRPV1 receptor ligands
US8759362B2 (en) 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
US8703962B2 (en) 2008-10-24 2014-04-22 Purdue Pharma L.P. Monocyclic compounds and their use as TRPV1 ligands
US8580807B2 (en) 2009-04-03 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as GPCR modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
JP2013528169A (ja) 2010-05-27 2013-07-08 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー 殺菌剤としてのピリジニルカルボン酸誘導体
US8921373B2 (en) 2010-06-22 2014-12-30 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having TRPV1 antagonistic activity and uses thereof
WO2012047764A1 (en) 2010-10-04 2012-04-12 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
CA2813162C (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators
CA2814534A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Theravance, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus
US8546443B2 (en) 2010-12-21 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylic oxindole pyrimidines
US20120202794A1 (en) 2011-01-24 2012-08-09 Pharmasset, Inc. Compounds
WO2012117421A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Orchid Research Laboratories Ltd Histone deacetylase inhibitors
CN102336720B (zh) 2011-03-02 2016-01-13 华中科技大学 2-氨基噻唑衍生物及制备方法和应用
WO2012158784A2 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Theodore Mark Kamenecka Modulators of the nuclear hormone receptor ror
JP6130827B2 (ja) 2011-05-17 2017-05-17 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環化合物
RU2621708C2 (ru) * 2011-06-22 2017-06-07 ПУРДЬЮ ФАРМА Эл. Пи. Антагонисты trpv1, включающие дигидроксигруппу в качестве заместителя, и их применение
WO2013019621A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
AU2012293417A1 (en) 2011-08-10 2013-05-02 Purdue Pharma L.P. TRPV1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
WO2013066831A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
US20150011565A1 (en) 2012-01-25 2015-01-08 Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd Heterocyclic Compounds and Methods For Their Use
WO2013142628A2 (en) 2012-03-20 2013-09-26 Fred Hutchinson Cancer Research Center Antibiotic compounds and compositions, and methods for identification thereof
WO2013153539A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Tricyclic compounds as tec kinase inhibitors
CN104684906B (zh) 2012-05-11 2017-06-09 艾伯维公司 Nampt抑制剂
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1753890A (zh) * 2002-12-24 2006-03-29 欧洲凯尔特公司 具有mglur1－和mglur5－拮抗活性的苯并唑类哌嗪衍生物
CN101932570A (zh) * 2007-04-27 2010-12-29 普渡制药公司 Trpv1拮抗剂以及其用途

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105693712A (zh) * 2011-06-22 2016-06-22 普渡制药公司 包含二羟基取代基的trpv1拮抗剂及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
ES2620528T3 (es) 2017-06-28
PL2723732T3 (pl) 2017-07-31
BR112013032658A2 (pt) 2017-11-07
CN103717594A (zh) 2014-04-09
LT2723732T (lt) 2017-02-27
SG10201605163PA (en) 2016-08-30
HUE031372T2 (en) 2017-07-28
CA2837178A1 (en) 2012-12-27
EP2723732A1 (en) 2014-04-30
WO2012176061A9 (en) 2013-03-14
UA113288C2 (xx) 2017-01-10
EP2723732B1 (en) 2017-01-18
TW201313707A (zh) 2013-04-01
MY185061A (en) 2021-04-30
MX354015B (es) 2018-02-08
SG195136A1 (en) 2013-12-30
US10450308B2 (en) 2019-10-22
DK2723732T3 (en) 2017-04-03
IL229817A (en) 2016-04-21
RU2621708C2 (ru) 2017-06-07
WO2012176061A8 (en) 2013-08-08
SI2723732T1 (sl) 2017-05-31
AU2012273652B2 (en) 2015-09-03
US20140329829A1 (en) 2014-11-06
HRP20170507T1 (hr) 2017-06-02
AR086709A1 (es) 2014-01-15
US20200239460A1 (en) 2020-07-30
KR20140022469A (ko) 2014-02-24
CO6852081A2 (es) 2014-01-30
RS55701B1 (sr) 2017-07-31
EP3173411A1 (en) 2017-05-31
CY1119111T1 (el) 2018-02-14
EP3173411B1 (en) 2018-05-09
KR20150055094A (ko) 2015-05-20
AU2012273652A1 (en) 2013-05-02
CL2013003550A1 (es) 2014-11-14
ZA201400419B (en) 2015-04-29
MX2014000344A (es) 2015-09-23
JP2014520139A (ja) 2014-08-21
CA2837178C (en) 2016-09-20
RU2014101255A (ru) 2015-07-27
PT2723732T (pt) 2017-02-17
US20160222002A1 (en) 2016-08-04
US20170183337A1 (en) 2017-06-29
NZ618912A (en) 2015-07-31
CN105693712A (zh) 2016-06-22
TWI453205B (zh) 2014-09-21
US9273043B2 (en) 2016-03-01
WO2012176061A1 (en) 2012-12-27
PE20141531A1 (es) 2014-10-23
ME02609B (me) 2017-06-20
JP5699251B2 (ja) 2015-04-08
US9630959B2 (en) 2017-04-25
KR101589837B1 (ko) 2016-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2091936B1 (en) Therapeutic agents useful for treating pain
TWI362930B (en) Trpv1 antagonists and uses thereof
US9156830B2 (en) Heterocyclic compounds
CN103492369B (zh) ***素受体调节剂
KR20050087867A (ko) Ｍｇｌｕｒ1- 및 ｍｇｌｕｒ5-길항 활성을 갖는벤조아조리피페라진 유도체
CN103717594B (zh) 包含二羟基取代基的trpv1拮抗剂及其用途
JP5876423B2 (ja) Ｔｒｐｖ１阻害活性を有する化合物とその使用
CN101668755A (zh) 治疗疼痛的治疗剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant