WO2005016910A1

WO2005016910A1 - ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類とそれらの製造方法

Info

Publication number: WO2005016910A1
Application number: PCT/JP2004/012140
Authority: WO
Inventors: Hirokazu Kuwabara; Takayuki Sanoda; Hiromitsu Saitoh; Hidehiro Arai
Original assignee: Sankio Chemical Co., Ltd.
Priority date: 2003-08-18
Filing date: 2004-08-18
Publication date: 2005-02-24
Also published as: US8530662B2; JP4866610B2; JP2011042671A; EP1657240A4; US20100029947A1; EP1657240A1; JPWO2005016910A1; EP2426120A1; JP5216065B2; US7632950B2; US20070093528A1

Abstract

本発明は医薬品や農薬、電子写真感光体、染料等の中間体として有用なピリジン誘導体を提供するものである。具体的には新規なピリジルテトラヒドロピリジン類および新規なピリジルピペリジン類、および、ビピリジン誘導体とハロゲン化べンジル類またはベンジルオキシカルボニルハライド類とを反応し、その反応物をパラジウム触媒類、白金触媒類、ルテニウム触媒類、またはロジウム触媒類を用いて還元することによるピリジン誘導体の製造方法に関する。

Description

明細書ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類とそれらの製造方法技術分野

本発明は、医薬品、農薬、触媒配位子、コンビナトリアルケミストリー、有機ェレクト口ルミネッセンス素子、電荷移動体、電子写真感光体、染料等の分野において重要な中間体となるピリジルテトラヒドロピリジン誘導体およびピリジルピペリジン誘導体とそれらの製造方法に関する。背景技術

ピリジルテトラヒドロピリジン誘導体およびピリジルピペリジン誘導体は医薬品, 農薬、触媒配位子、コンビナトリアルケミストリー、有機エレクト口ルミネッセンス素子、電荷移動体、電子写真感光体、染料等の分野において有用であり、特に医薬品分野では種々開発されている。例えば、ピリジルテトラヒドロピリジン誘導体に関しては、 Of _1A受容体拮抗剤 (特許文献 1、特許文献 2参照;文献については後述）、 5— HT_1A受容体拮抗剤 (特許文献 3参照）、テトラべナジン拮抗剤 (非特許文献 1参照）、 TNP阻害活性剤（特許文献 4参照）、ニューロ退行性疾病治療薬 (特許文献 5参照）等が開示されている。また、ピリジルピペリジン誘導体に関しては、ニューロペプチド Ύまたは Y5拮抗剤 (特許文献 6、特許文献 7参照）、コルチコトロピン放出因子阻害剤（特許文献 8参照）、 α_1Αァドレノレセプタ一拮抗剤 (特許文献 9参照）、メタ口プロテアーゼ阻害剤 (特許文献 1 0、特許文献 1 1参照)等が開示されている。

一方、ビビリジン類から直接ピリジルテトラヒドロピリジン誘導体またはピリジルビペリジン誘導体へ還元する方法はこれまで開発されておらず、多段階での合成が必要であった。テ卜ラヒドロピリジン誘導体を製造する方法としては、例えばピベリジノールの脱水反応による合成法が開示されている (特許文献 1 2参照)。しかし、この方法で用いられる原料のピベリジノール類縁体は、一般的に入手するのが困難であリ、工業的な規模での生産には問題がある。

また別法として、ハロゲン化ピリジンを用いテトラヒドロピリジン誘導体を求核置換することにより合成出来ることが知られている（特許文献 1 3参照）。しかし, トリプチルスタンナン等の毒性の強い物質を用いるか、あるいは有機リチウム化合物もしくはグリニャール化合物等の反応性の高い原料が必要であり、工業的な規模の生産には問題がある。

また、ビビリジン類から直接ピリジルピペリジン類を製造する方法としては、二ッケルアルミニウム合金を用いて行う方法が知られている（非特許文献 2参照） < しかし、反応時間が 385時間と長工業化するには問題がある。

ところで、ビビリジン類の片方の芳香環のみを選択的に還元して、ビビリジン類からピリジルピペリジン類を生産する方法は幾つか知られている。例えば、ビピリジン誘導体を過安息香酸で酸化し N—才キシド体へ誘導後、還元触媒に 1 0%パラジウムカーボンを用い水素化反応を行うものである。しかし、この製造において、過安息香酸などの過酸化物を使用する必要があり、反応スケールを大きくすることは難しい（非特許文献 3参照）。

特許文献 1：国際公開第 99Z07695号

特許文献 2 :米国特許第 6, 1 59, 990号特許文献 3：国際公開第 99 03847号

特許文献 4：国際公開第 01 Z29026号

特許文献 5:国際公開第 02 42305号

特許文献 6：国際公開第 01 85714号

特許文献 7：国際公開第 99Z48888号

特許文献 8:米国特許第 6, 107, 301号

特許文献 9:米国特許第 6, 316, 437号

特許文献 10：国際公開第 01 62742号

特許文献 11：国際公開第 02 74767号

特許文献 12:特表 2003— 512370号

特許文献 13：特表平 11一 506118号

非特許文献 1：ゥオルフレッド 'エス'サァリ（Walfred S. Saari)著 "ジャ一ナゾレ 'ォブ 'メデイシナノレ'ケミス卜リー（The Journal of MedicinalChem istry)"、（アメリカ）、アメリカ化学協会（The American Chemical Societ y)、 1984年、 p. 1182-1185

非特許文献 2:ジョージ'ルン（George Lunn)著 "ジャーナル'ォブ 'ォーガニック.ケミストリ一（The Journal of OrganicChemistry) " _s (アメリカ)，アメリカ化学協会（The American Chemical Society)、 1992年、 p. 63 17-6320

非特許文献 3:ジヤン一クリストフ 'プラークベント（Jean— Ch stophe Pla quevent)、ノレ/ヽム'ンク一 (Ilhame Chichaoui)著、ノレティン'于ュ'フ' ソンェ亍'ャミク-デュ-フランス (Bulletin de la Societe Chimique de F ranee) " (フランス)、フランス · (匕学会 (Societe Chimique de France)、 1 996年、 p. 369-380 発明の開示

本発明の目的は医薬品、農薬、触媒配位子、コンビナートリアルケミストリー、有機エレクト口ルミネッセンス素子、電荷移動体、電子写真感光体、染料等の分野において有用なピリジルテトラヒドロピリジン誘導体およびピリジルピベリジン誘導体とそれらの製造方法を提供することにある。

本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、医薬品や農薬、触媒配位子、コンビナートリアルケミストリ一、電子写真感光体、染料等の中間体として有用なピリジルテ卜ラヒドロピリジン誘導体およびピリジルピペリジン誘導体とそれらの製造方法を開発することに成功し、本発明を完成するに至った _c すなわち；

( 1 ) 下記一般式 (I)で表される化合物およびその塩。

R3 ( I )

R1はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、アルコキシ基, ァリールォキシ基、ホルミル基、カルボキシ基、カルポニル基、ォキシカルボ二ル基、スルホニル基、力ルバモイル基、スルファモイル基、チオール基、アルキルチオ基、ァリールチオ基、チォカルボ二ル基、ウレイド基、アミノ基、カルボ二ルァミノ基、スルホニルァミノ基、シァノ基、ヘテロ環残基、フッ素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表わす。

R2は水素原子、またはアルキル基を表す。

R1と R2とで連結して環構造を形成してもよい。

R3は水素原子、アルキル基、ホルミル基、カルボキシ基、カルポニル基、ォキシカルポニル基、スルホニル基、力ルバモイル基、スルファモイル基を表す。 (2) 下記一般式（II)で表される化合物およびその塩 _c

式 (H)中、

R4はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、ホルミル基、カルボキシ基、カルボ二ル基、ォキシカルボ二ル基、スルホニル基、力ルバモイル基、スルファモイル基、チオール基、アルキルチオ基、ァリールチオ基、チォカルボ二ル基、ウレイド基、アミノ基、カルボ二ルァミノ基、スルホニルァミノ基、シァノ基、ヘテロ環残基、フッ素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表わす。

R5は水素原子、またはアルキル基を表す。

R4と R5とで連結して環構造を形成してもよい。

R6は水素原子、アルキル基、ホルミル基、カルボキシ基、カルボ二ル基、ォキシカルボ二ル基、スルホニル基、力ルバモイル基、スルファモイル基を表わす _c 但し、 R4と R5とで連結してベンゼン環を形成する場合、 R6はメチル基を表わさない。

(3) 下記一般式（III)で表される化合物およびその塩。

式 (ΙΠ)中、

R7はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、アルコキシ基, ァリールォキシ基、ホルミル基、カルポキシ基、カルボニル基、ォキシカルボ二ル基、スルホニル基、力ルバモイル基、スルファモイル基、チオール基、アルキルチオ基、ァリールチオ基、チォカルボ二ル基、ウレイド基、アミノ基、カルボ二ルァミノ基、スルホニルァミノ基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、ヘテロ環残基を表わす。

R8は水素原子、またはアルキル基を表す。

R7と R8とで連結して環構造を形成してもよい。

R9は水素原子、アルキル基、ホルミル基、カルボキシ基、カルボニル基、ォキシカルボ二ル基、スルホニル基、力ルバモイル基、スルファモイル基を表す。但し、 R7が塩素原子且つ R8が水素原子の場合、 R9はスルホ二ル基を表さない。

(4) 下記一般式（IV)で表される化合物およびその塩。

式 (IV)中、

R1 0はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、ホルミル基、カルボキシ基、カルボニル基、ォキシカルポニル基、スルホニル基、力ルバモイル基、スルファモイル基、チオール基、ァルキルチオ基、ァリールチオ基、チォカルボ二ル基、ウレイド基、アミノ基、カルポニルァミノ基、スルホニルァミノ基、ニトロ基、シァノ基、ヘテロ環残基、またはハロゲン原子を表わす。

R1 1は水素原子、またはアルキル基を表す。

R1 0と R1 1とで連結して環構造を形成してもよい。

R1 2は水素原子、アルキル基、ホルミル基、カルポキシ基、カルポニル基、ォキシカルボニル基、スルホニル基、力ルバモイル基、スルファモイル基を表す。 (5) 下記一般式 (V)で表されるビビリジン誘導体とハロゲン化ベンジル類またはべンジルォキシカルボニルハライド類とを反応し、その反応物をパラジウム触媒類、白金触媒類、ルテニウム触媒類、またはロジウム触媒類を用いて還元することによる下記一般式 (VI)で表される化合物の製造方法。

は単結合または二重結合を表わす。

式 (ν) · (νι冲、

R13および R1 4は各々独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、ァルキニル基、ァリール基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、ホルミル基、カルポニル基、カルボキシ基、ォキシカルボ二ル基、スルホニル基、力ルバモイル基, スルファモイル基、チオール基、アルキルチオ基、ァリールチオ基、チォカルボニル基、ウレイド基、アミノ基、カルボニルァミノ基、スルホニルァミノ基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、ヘテロ環残基を表わす。

R1 3と R14とで連結して環構造を形成してもよい。

R1 5は水素原子、ベンジル基またはベンジルォキシカルポ二ル基を表す。によって達成される。

本発明により、医薬品や農薬、電子写真感光体、染料等の中間体として有用なピリジルテトラヒドロピリジン誘導体およびピリジルピペリジン誘導体とそれらの製造方法を提供することが可能となった。発明を実施するための最良の形態

以下に本発明について更に詳しく説明する。

本発明の一般式 (I)〜（VI)で表される化合物において、 R1〜R1 4が表わすアルキル基とは具体的には、メチル、ェチル、プロピル、プチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テ卜ラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、ォクタデシル、ノナデシル、ィコシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、シクロノニル、シクロデシルなどの直鎖、分岐または環状の炭素数 1〜20のアルキル基を表わす。

R1、 R4、 R7、 R1 0、 R1 3および R14が表わすアルケニル基とは、ビニル、ァリル、プロぺニル、ブ亍ニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ォクテ二ル、ノネニル、デセニル、ゥンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、へキサデセニル、ヘプタデセニル、ォクタデセニル、ノナデセニル、ィコセニル、へキサジェニル、ドデカ卜リエニル等の直鎖、分岐、または環状の炭素数 2〜20のアルケニル基を表わす。

R1、 R4、 R7、 R1 0、 R1 3および R1 4が表わすアルキニル基とは、ェチニル，ブチニル、ペンチニル、へキシニル、へプチニル、ォクチニル、ノニニル、シクロォクチニル、シクロノニニル、シクロデシニル等の直鎖、分岐 ^環状の炭素数 2〜20のアルキニル基を表わす。

R1、 R4、 R7、 R1 0、 R1 3および R1 4が表わすァリール基とは、フエニル、ナフチル等の炭素数 6〜 1 0員の単環式または二環式ァリール基を表わす。

R1、 R4, R7、 R1 0、 R1 3および R1 4が表わすアルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシ、ノニルォキシ、デシルォキシ、ドデシルォキシ、ォクタデシルォキシ等の炭素数 1〜20のアルコキシ基を表わす。

R1、 R4、 R7、 R1 0、 R1 3および R1 4が表わすァリールォキシ基とは、フエノキシ、ナフチルォキシ等を表わす。

R1、 R3、 R4、 R6、 R7、 R9、 R1 0、 R1 2、 R1 3および R1 4力《表わすカレボニル基とは、ァセチル、プロピオニル、プチリル、バレリル、イソバレリル、ビバ口ィル、ラウロイル、ミリス卜ィル、ベンゾィル、ナフトイル等を表わす。 R1、 R3、 R4、 R6、 R7、 R9、 R1 0、 R1 2、 R1 3および R1 4が表わすォキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルポニル、 n—デシルォキシカルボニル、 n—へキサデシルォキシカルポニル、フエノキシ力ルポニル、ナフチルォキシカルポ二ル等を表わす。

R1、 R3、 R4、 R6、 R7、 R9、 R1 0、 R1 2、 R1 3および R1 4力《表わすスレホニル基とは、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、へキシルスルホニル、ォクチルスルホニル、ドデシルスルホニル、へキサデシルスルホニル、フエニルスルホニル、ナフチルスルホニル等を表わす。

R1、 R3、 R4、 R6、 R7、 R9、 R1 0、 R1 2、 R1 3および R1 4力表わすカノレノくモイル基とは、力ルバモイル； N—メチルカルバモイル、 N—（tert—プチル）カルバモイル、 N—ドデシルカルバモイル、 N—ォクタデシルカルバモイル、 N—フエ二ルカルバモイル等のモノ置換力ルバモイル基； N, N—ジメチルカルバモイル, N, N—ジへキシルカルバモイル、 N， N—ジドデシルカルバモイル、 N, N—ジフェ二ルカルバモイル等のジ置換力ルバモイル基を表わす。

R1、 R3、 R4、 R6、 R7、 R9、 R1 0、 R1 2、 R1 3および R1 4力《表わすスノレファモイル基とは、スルファモイル； N—ェチルスルファモイル、 N—(iso—へキシル）スルファモイル、 N—ェチルスルファモイル、 N—デシルスルファモイル、 N 一へキサデシルスルファモイル、 N—フエニルスルファモイル等のモノ置換スルファモイル基； N， N—ジメチルスルファモイル、 N， N—ジブトキシスルファモイル、 N， N—ジォクチルスルファモイル、 N， N—テトラデシルスルファモイル、 N， N—ジフエニルスルファモイル等のジ置換スルファモイル基を表わす。

R1、 R4、 R7、 R1 0、 R1 3および R1 4が表わすアルキルチオ基とは、メチルチォ、ェチルチオ、プロピルチオ、プチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ、へプチルチオ、才クチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ、ドデシルチオ、へキサデシルチオ等の炭素数 1〜20のアルキルチオ基を表わす。 R1、 R4、 R7、 R1 0、 R1 3および R1 4が表わすァリールチオ基とは、フエ二ルチオ、ナフチルチオ等を表わす。

R1、 R4、 R7、 R1 0、 R1 3および R1 4が表わすチォカルボニル基とは、メチルチオカルボニル、ェチルチオ力ルポニル、ブチルチオカルボニル、ォクチルチォカルポニル、デシルチオ力ルポニル、テトラデシルチオカルボニル、ォクタデシルチオカルボニル、フエ二ルチオ力ルポニル、ナフチルチオカルボ二ル等を表わす。

R1、 R4、 R7、 R1 0、 R1 3および R1 4が表わすウレイド基とは、ウレイド、 N —メチルウレイド、 N— (tert—ブチノレ）ウレイド、 N—ォクチルウレイド、 N—へキサデシルウレイド、 N—フエニルウレイド、 N, N—ジェチルウレイド、 N， N—ジプロピルウレイド、 N, N—ジへキシルウレイド、 N, N—ジデシルウレイド、 N, N —ジォクタデシルゥレイド、 N, N—ジフエニルウレイド等を表わす。

R1、 R4、 R7、 R1 0、 R1 3および R1 4が表わすァミノ基とは、ァミノ； N—メチルァミノ、 N—ブチルァミノ、 N—へキシルァミノ、 N—デシルァミノ、 N—テトラデシルァミノ、 N—ォクタデシルアミ人 N—フエニルァミノ、 N—ナフチルァミノ等のモノ置換アミノ基； N, N—ジェチルアミ人 N, N—ジヘプチルァミノ、 N， N—ジォクチルアミ人 N， N—ドデシルァミノ、 N， N—ォクタデシルァミノ、 N, N—ジフェニルァミノ等のジ置換アミノ基を表わす。

R1、 R4、 R7、 R1 0、 R1 3および R1 4が表わすカルボニルァミノ基とは、ァセチルァミノ、ェチルカルボニルァミノ、 tert—プチルカルポニルアミ人 n—ォクチルカルボニルアミ人 n—へキサデシルカルボニルァミノ、ベンゾィルァミノ、ナフトイルァミノ、メトキシカルボニルアミ人エトキシカルボニルァミノ、 n—ォクチルォキシカルボニルァミノ、 n—へキサデシルォキシカルボニルァミノ等を表わす。

R7、 R1 0、 R1 3および R1 4が表わすハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子等を表わす。 R1、 R4、 R7、 R1 0、 R1 3および R1 4が表わすヘテロ環残基とは、 5〜1 0 員の単環式または二環式の窒素、酸素および硫黄から選択される 1〜4個の原子を含有するへテロ環基を表わし、例えば、チォフェン、フラン、ピラン、ピリジン, ピロール、ピラジン、ァゼピン、ァゾシン、ァゾニン、ァゼシン、ォキサゾール、チァゾール、ピリミジン、ピリダジン、トリァジン、トリァゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピラゾール、モルホリン、チオモルホリン、ピぺリジン、ピぺラジン、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインド一ル、キノキサリン、フタラジン、キノリジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、クロメン、ベンゾフラン、ベンゾチォフェン等を表わす。

R1〜R1 4におけるこれらの置換基は更に置換基を有していてもよぐ特に限定されない。置換基として例えばアルキル、アルケニル、フエニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フエノキシ、ァミノ、アルキルチオ、フエ二ルチオ、ハロゲン原子、へテロ環残基等が挙げられるが、必ずしもこれに限定されない。また、これらの置換基は更に置換基を有していてもよく、例えばアルキル、フエニル、アミ人ハロゲン原子等が挙げられる。

また、 R1と R2、 R4と R5、 R7と R8、 R1 0と R1 1、 R1 3と R1 4とで環構造を形成してもよし、。かかる環としては、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロォクテンなどの部分飽和環；ベンゼン、ナフタレンなどの芳香環；ピロール、ジヒドロピロール、ピリジン、ピラン、ジヒドロピラン等のへテロ環が挙げられる。これらの環は更に置換基を有していてもよく、特に限定されない。

本発明の化合物において、 R1および R4は好ましくは炭素数 1 ~ 1 2のアルキル基、炭素数 6〜1 0のァリール基、置換または無置換のアミノ基、臭素原子、ヨウ素原子であり、より好ましま無置換のアミノ基、臭素原子である。

R2、 R5、 R8、および R1 1は好ましくは水素原子または炭素数 1〜1 2のアルキル基であり、より好ましま水素原子、メチル基、ェチル基である。

R3は好ましくは水素原子、炭素数 1〜1 2のアルキル基、ォキシカルボニル基であし」、より好ましくは水素原子、メチル基、ェチル基、アルコキシカルポニル基であり、特に好ましくは水素原子、メチル基、ェチル基である。

R6、 R9および R1 2は好ましくは水素原子、炭素数 1〜1 2のアルキル基、ォキシカルボニル基であり、より好ましま水素原子、メチル基、ェチル基、アルコキシカルボニル基であり、特に好ましくは水素原子、ァリール置換メチル基、ァリール置換アルコキシカルボニル基である。但し、 R4と R5とで連結してベンゼン環を形成する場合、 R6はメチル基を表わさなし、。また、 R7が塩素原子且つ R8が水素原子の場合、 R9はスルホ二ル基を表さない。

R7、 R1 0、 R1 3および R1 4は好ましくは炭素数 1 ~ 1 2のアルキル基、炭素数 6〜1 0のァリール基、置換または無置換のアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子であり、より好ましくは無置換のアミノ基、ニトロ基、臭素原子である。

本発明の化合物は、公知の方法で塩に変換される。

ここで塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、ァミン塩、酸付加塩などが挙げられる。具体的には、カリウム、ナトリウム等のァルカリ金属塩;カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩;テトラメチルアンモニゥム等のアンモニゥム塩；トリェチルァミン、メチルァミン、ジメチルアミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、卜リス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン、リジン, アルギニン、 N—メチル一D—グルカミン等の有機アミン塩が挙げられる。

適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、ダルコン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

次に、本発明の合成方法について詳しく説明する。

本発明の合成方法は出発物質の前記一般式 (V)で表わされるピリジルピリジン誘導体（以下、ビビリジン誘導体と略記する）を適当な溶媒下、ハロゲン化べンジル類またはべンジルォキシカルポニルハライド類と反応させ、次いで得られた中間体をパラジウム触媒類、白金触媒類、ルテニウム触媒類またはロジウム触媒類の少なくとも 1つを用いて水素を添加し、目的物の一般式 (VI)で表わされるピリジルテトラヒドロピリジン類またはピリジルピペリジン類（以下、各々ピリジルテトラヒドロピリジン類、ピリジルピペリジン類と各々略記する）に導くものである。以下にその反応式の一例として、出発物質に 2, 4 '—ジピリジン誘導体を用い臭化ベンジルと反応させた例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。

出発物質のビビリジン誘導体は、種々市販されているものを利用することができる。また、公知の方法、例えば、特開 2000— 355580号、特開 2001 - 2 61 646号、特開 2001— 261 647号等に記載の方法により合成することが可能である。

本発明で用いられるハロゲン化べンジル類としては、具体的にはベンジルク口ライド、ベンジルブ口ミド、ベンジルョージド等が挙げられる。またベンジルォキシカルボニルハライド類としては、ベンジルォキシカルポニルクロライド、ベンジルォキシカルポ二ルブロミド、ベンジルォキシカルボニルョージド等が挙げられる。好ましくはべンジルクロライド、ベンジルブ口ミド、ベンジルォキシカルボ二ルクロライドであり、より好ましくはベンジルブロミドである。ハロゲン化べンジル類の使用量はビビリジン誘導体 1 molに対し、好ましくは 0. 5-2. 0倍 molであり、より好ましくは 0. 9〜1 . 2倍 molである。ベンジルォキシカルボニルバライド類の使用量はビビリジン誘導体 1 molに対し、好ましくは 0. 5〜3. 0倍 mol であり、より好ましくは 1 . 0- 1 . 5倍 molである。

ビビリジン誘導体とハロゲン化べンジルまたはべンジルォキシカルボニルハライド類との反応における反応温度は 0〜200°Cで行われ、好ましくは 1 0~ 1 0 0°Cの範囲、より好ましくは 20〜80°Cの範囲である。これらの反応は通常 24 時間以内で終了し、多くの場合 1 0分〜 1 2時間で原料の消失が確認され、好ましくは 1 0分〜 4時間である。

次に、得られた中間体は水素化触媒存在下、水素接触還元を行う。

本発明で用いられる水素化触媒は、パラジウム触媒類、白金触媒類、ルテニゥ厶触媒類、またはロジウム触媒類である。具体的には、パラジウム触媒類としては、パラジウム炭素、硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素、パラジゥ厶担持シリカ触媒、パラジウム担持アルミナ触媒、パラジウム担持硫酸バリゥム触媒、パラジウム担持ゼオライト触媒等の担持触媒、パラジウムブラック、ラネ一パラジウム、パラジウム金属、水酸化パラジウム、酸化パラジウム等が挙げられる。白金触媒類としては、白金炭素、硫黄化合物で被毒された白金炭素, 白金担持シリカ触媒、白金担持アルミナ触媒等の担持触媒、白金金属、白金ブラック、二酸化白金 (アダムス触媒)等が挙げられる。ルテニウム触媒類としては、ルテニウム担持シリカ、ルテニウム担持アルミナ、ルテニウム担持炭素等の担持触媒、ルテニウムブラック、塩化ルテニウム、酸化ルテニウムが等が挙げられる。ロジウム触媒類としては、ロジウム担持シリカ触媒、ロジウム担持ァルミナ触媒、ロジウム担持炭素触媒等の担持触媒、ロジウム金属、ロジウムブラック、塩化ロジウム、酸化ロジウム等が挙げられる。好ましくは、硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素、硫黄化合物で被毒された白金炭素、二酸化白金 (アダムス触媒)が用いられる。より好ましくは硫黄化合物で被毒されたパラジゥム炭素が用いられる。触媒の使用量はビビリジン誘導体に対し、通常 0. 0 01〜2倍重量の範囲で使用されるが、好ましくは 0. 005〜1倍重量、より好ましくは 0. 008-0. 08倍重量の範囲である。また 2種以上の触媒を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。

上記触媒中、本発明の化合物でピリジルテトラヒドロピリジン類を合成する場合、好ましくは、硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素、硫黄化合物で被毒された白金炭素、二酸化白金 (アダムス触媒)が挙げられ、より好ましくは硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素、硫黄化合物で被毒された白金炭素である。また、ピリジルピペリジン類を合成する場合、好ましくは、パラジウム炭素、白金炭素、二酸化白金 (アダムス触媒)が挙げられ、より好ましくはパラジウム炭素、二酸化白金 (アダムス触媒)である。

上記触媒の使用量は、ピリジルテトラヒドロピリジン類を合成する場合、ビビリジン誘導体に対し、通常 0. 001〜2倍重量の範囲であり、好ましくは 0. 005 〜1倍重量の範囲であり、より好ましくは 0. 008-0. 08倍重量の範囲である < ピリジルピペリジン類を合成する場合、ビビリジン誘導体に対し、通常 0. 001 〜2倍重量の範囲であり、好ましくは 0. 005〜1倍重量の範囲であり、より好ましくは 0. 008〜0. 1倍重量の範囲である。還元反応の反応温度は、通常 2 0〜200°Cで行われる力好ましくは 20〜1 00°Cの範囲、より好ましくは 30〜 80°Cの範囲である。

水素源は、水素ガスを使用する他、イソプロパノール等の炭素数 3〜6の二級アルコール；シクロへキセン； 1， 3—シクロへキサジェン；ヒドラジン；ホスフィン酸；ハイポホスファイトナトリウム、ハイポホスフアイトカリウム等のハイポホスフアイトアルカリ金属塩；インドリン;ギ酸、およびギ酸アンモニゥム等のアンモニァ、トリェチルァミン、アルカリ又はアルカリ土類元素、ハロゲン化水素等からなるその塩を用いることができる。これらは 2種以上の水素源を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。還元の際の水素圧は、通常 1 0~20, OOOkPaの範囲で行われ、ピリジルテトラヒドロピリジン類を合成する場合、好ましくは 1 00〜1 0, OOOkPaの範囲であり、より好ましくは 1 00〜1 , OOOkPaの範囲である。ピリジルピペリジン類を合成する場合, 好ましくは 1 00〜1 0， OOOkPaの範囲であり、より好ましくは 300〜1 , OOOk Paの範囲である。これらの反応は通常 24時間以内で終了し、多くの場合、 30 分〜 1 2時間で原料の消失が確認される。

反応で使用する溶媒としては、水；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口べンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒；ピリジン、ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドンなどの極性溶媒；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、 t—ブタノールなどのアルコール系溶媒；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルェ一テル、メチル t—ブチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒等、極性、非極性溶媒を問わずいずれも利用し得る。好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、 t—ブタノールなどのアルコール系溶媒であり、より好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールである。また 2種以上の溶媒を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。上記反応溶媒の使用量はビビリジン誘導体に対して、 1 〜50倍重量の範囲で使用されるが、より好ましくは 2〜30倍重量、より好ましくは 5〜1 0倍重量の範囲である。

反応終了後、本発明の化合物であるピリジルテトラヒドロピリジン類またはピリジルビペリジン類を精製する方法としては、水と酢酸ェチルまたはトルエンなどの有機溶媒を用いた抽出、アルコール、へキサン、トルエンなどを用いた再結晶、シリカゲル、アルミナ等を用いたカラム精製、減圧蒸留などが挙げられる _c これらの方法は、単独又は 2つ以上組み合わせて精製を行うことにより、目的物を高純度で得ることが可能である。

以下に本発明の化合物の具体例を示すが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。 LI

ng (u)

N ヽ

MdOOO— N' jj ~~ (/ HOOSW

Ο Ο請 Zdf/ェ:) d 0T6910/S00Z OAV 81

OMZlO/^OOidf/X3d 016910/S00∑ OAV 61

ot'izio/i-oozdf/xad 0T69T0/S00Z ΟΛ\ 03

OnZlO/tOOZd£/13d 0169薦 OOZ OAV

また、以下に本発明の製造方法によって得られる上記化合物以外の具体例を示すが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。

zz

MZT0/l700Zdf/X3d 0T69T0/S00Z OAV

(t)BuOG Ph0₂S

実施例

次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなし、。なお、構造解析は 1 H— NMRおよびマススペクトルによつて行った。

実施例 1 4— (5'—メチルピリジー 2'—ィル）ピぺリジン（（II)— 1 )の合成 5—メチル一2, 4 '—ビビリジン 1 0gのイソプロピルアルコール 70mL溶液に臭化べンジル 10.5gを加え、 50°Cで 5時間撹拌した。反応液に 10%パラジゥム炭素 1.69gと酢酸アンモニゥム 4.53gを添加し、オートクレープ中で窒素圧 196kPaで 2回置換した後、 80°C、水素圧 490kPaで水素ガス 5400mLの吸収が終わるまで 5時間吹き込んだ。窒素置換後、触媒を濾過した液を 1.33 kPaで 14. Ogになるまで減圧濃縮し、水 50mLと 25%水酸化ナトリウム水溶液 1 Ogを加え、酢酸ェチル 200mLで 3回抽出し、有機層を濃縮し、析出した結晶を乾燥して、淡黄色結晶の目的物 5. OOgを得た。収率 48% EI-MS: (m /z)176(M⁺) 融点 90.0— 92.0°C

実施例 2 5—メチル一1', 2', 5', 6'—テトラヒド口一 [2, 4']—ビビリジン ((1)— 1)の合成

5—メチルー 2， 4'一ビビリジン 10gのイソプロピルアルコール 70mL溶液に臭化べンジル 10.5gを加え、 50°Cで 5時間撹拌した。反応液に 2%パラジゥム一 S炭素 1.0gとトリェチルァミン 6. Ogを添加し、オートクレープ中で窒素圧 196kPaで 2回置換した後、 80。C、水素圧 196kPaで水素ガス 4200ml_の吸収が終わるまで 3時間吹き込んだ。窒素置換の後、触媒を濾過した液を 1.33 kPaで 18.0gになるまで減圧濃縮し、水 50mLと 25%水酸化ナトリウム水溶液 10gを加え、酢酸ェチル 200mLで 3回抽出した。有機層を濃縮し、得られた固体を NH₂修飾シリカゲル (バイオタージ 'ジャパン製）に吸着させて酢酸ェチルで溶出し、得られた分画を濃縮し析出した結晶を乾燥して、淡黄色結晶の目的物 4. 1gを得た。収率 40% EI-MS: (m/2)174(M⁺) 融点 78— 80°C 実施例 3 5, 6—ジメチルー 1', 2', 5'， 6'—テトラヒドロ一 [2, 3']ビビリジン（（1)一 34)の合成

5, 6—ジメチルー 2, 3 '—ビビリジン 1gのイソプロピルアルコール 15mL溶液に臭化べンジル 1.06gを加え、 50°Cで 5時間撹袢して反応を終了させた。反応液に 10%パラジウム炭素 0. 18gとトリエチノレアミン 0.59gを添加し、ォ一トクレーブ中で窒素圧 196kPaで 2回置換した後、 80°C、水素圧 196kPaで水素ガス 400mLの吸収が終わるまで 3時間吹き込んだ。窒素置換後、触媒を；慮過した;'夜を 1 . 33kPaで 1 . 70gになるまで減圧濃縮し、水 50mLと 25<½水酸化ナトリウム水溶液 1 Ogを加え、酢酸ェチル 200mLで 3回抽出し、有機層を濃縮し、得られた固体を NH2修飾シリカゲル (バイオタージ'ジャパン）に吸着させ酢酸ェチルで溶出し、得られた分画を濃縮し析出した結晶を乾燥して標題化合物を淡黄色結晶として 0. 20g得た。収率 20% EI-MS : (mXz) 1 88 (M ⁺)融点 1 02— 1 04°C

実施例 4 1—ベンジルー 4— (5'—メチル一2'—ピリジル）一 1 , 2, 5, 6—テトラヒドロピリジン（（1)— 1 4)の合成

5—メチル一2， 4 '—ビビリジン 1 gのイソプロピルアルコール 1 5mL溶液に臭化べンジル 1 . 06gを加え、 50°Cで 5時間撹拌した。反応液に 2%白金炭素 0. 08gと卜リエチルァミン 0. 59gを添力!]し、ォー卜クレープ中で窒素圧 1 96kPaで 2回置換した後、 55°C、水素圧 390kPaで水素ガス 260mしの吸収が終わるまで 3時間吹き込んだ。窒素置換後、触媒を濾過した液を 1 . 33kPaで 1 . 70g になるまで減圧濃縮し、水 50mLと 25%水酸化ナトリウム水溶液 1 0gを加え、酢酸ェチル 50mしで 3回抽出した。有機層を濃縮し、得られた固体を 40 / mシリカゲル（ジエイ 'テイ一ベイカ一製）に吸着させ酢酸ェチルで溶出し、得られた分画を濃縮した。析出した結晶を乾燥し、目的物の淡黄色結晶 0. 50gを得た。収率 32% 曰一 MS : (mZz) 264 (M⁺)融点 71 . 4-73. 4°C

同様の方法で以下の化合物を合成した。合成した化合物の構造式と、表 1〜表 6にその物性値を示す。尚、融点が測定できないもの等については NMRのスペクトルデータを表中に記載した。

(I )— 1 (I)一 3

( I )一 5 (I)- 6

(I)- 7 (I)一 8 (I)一 9

( I )-10 ( D-11

(I)— 12 (I)一 13 (I)— 14

( I )-15 ( I )-16

( I)一 17 ( I )-18 ( D-19 o

οε

9L— (Π) 91.-(Π)

SL—（Π)

一（Π) OL-(n) OL

6 一（Π) 8 — (Π) -(Π)

9 一（Π) 9 — (Π) セ -(Π)

ε — (π) ζ 一（π) (Π)

ΐ ε-( I ) εε—（ I ) se- ( I )

O Z請 OOZdf/ェ:) d 0T6910/S00Z OAV

(Π)— 30 (Π)— 31

(Π)— 32 (Π)-33

εε

oozdf/ェ:) d 0T6910/S00Z OAV

表 2

表 3

化合物番号融点 (°C) MS ¹H-NMR

( H )-6 25 177 (CDsOD) 1.93-1.99(m, 2H), 2.05(d, J=12.8Hz, 2H), 2.86- 2.93(m, 1H 3.12(td, J=12.8Rz, 3.2Hz, 2H), 3.49(d, ^=12.8Hz, 2H), 7.06-7.1 Km, 2H), 7.95(s, IH).

( Π )-1 6 25 267 (CDCls) 1.73-1.88(m, 4H), 2.08(d, J=11.4Hz, 2H),

2.60(m, IH), 3.00(d =^11.4Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 6.88- 6.97(m, 2H 7.22-7.35(m, 5H), 8.02(dd, 8.4, 2.5Hz, IH).

表 4

化合物番号融点 ( ) MS ¹H-NMR

( )-1 73-75 239

( ΙΠ) - 2 106.5-109 205

( Π)-3 173-174 175

( Π)-4 162-163 328

( ΠΟ - 5 260dec. 204

( IE) - 6 224-225 190

(m) - 7 168-169 252

( Π)-8 く 25 329 (CDC ) 2.37(m, 2H), 2.60(t, J=5.6Rz, 2H)， 3.50(dd, 2.4，

4.4Hz, 2H), 3.7l(s, 2H), 6.64(m, 1H), 7.25(t, 7.2Rz, 2H), 7.32(t, 7.2Hz， 2H), 7.38(t, ≡7.2Rz, 2H), 7.69(dd, J=2A, 8.4Hz, 1H)， 8.55(d, ^2.4Hz, 1H).

( Π)-9 89-90 321

( HI)— 10 く 25 322 (CDCb) 1.43(t, 7.2Hz, 3H)， 2.43(m, 2H)， 2.64(m, 2H),

3.58(s, 2H)， 3.75(m, 2H), 4.38(q, J=7.2Hz, 2H)，（6.84(m, 1H), 7.26-7.56(m, 6H), 8.21(m, 1H), 9.13(s, 1H).

( ΠΗ 1 99.3 - 101.1 295

(IH)-16 く 25 373 (CDCls) 2.37(brs, 2H), 3.64(t, ^5.6Hz, 2H)， 4.47(dd,

2.4， 4.8Hz, 2H), 5.19(s, 2H)， 6.72(brs, 1H), 7.32(m, 6H), 7.75(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H)， 8.58 (d， 2·0Ηζ, 1H).

( IE)— 17 く 25 366 (CDCls) 1.43(t, J=7.2Rz, 3H), 2.44(m, 2H), 3.68(t,

J^5.7Hz, 2H), 3.96(s, 2H)， 4.42(q, ^=7.2Hz, 2H), 5.22(s, 2H), 6.92(m, 1H), 7.32-7.48(m, 6H)， 8.25(dd, =1.6, 8.4Hz， 1H), 9.16(s, 1H).

( m)- 18 91-93 339

(m)- 19 122-123 351

(m)- 20 35-37 462

( H) - 21 く 25 324 (CDCI3) 2.38(m, 2H)， 3.67(t, J=5.7 z, 2H), 3.88(s, 3H),

4.50(s, 2H), 5.22(s, 2H), 6.61(m， 1H)， 7.18(m, 1H), 7.32- 7.43(m, 6H), 8.28(s, 1H).

(ffl)- 22 く 25 386 (CDCI3) 2.44(m, 2H), 2.68(t, 5.7Hz' 2H), 4.5l(s, 2H),

5.2l(s, 2H), 7.05(d, «^8.0Hz, 2H)， 7.2l(m, 1H), 7.32- 7.43(m, 10H), 8.38(s, 1H).

( III)-23 く 25 238 (DMSO) 2.47(m, 2H), 2.99(s， 3H), 3.30(t, J=5.6Rz, 2H),

4.23(m, 2H), 6.95(m, 1H), 7.57(t_; 6.2Hz' 1H), 7.87(d, 8.1Hz, 1H), 8.12(t, ^7.2Hz, 1H)， 8.63(d, J=5.0Hz, 1H). 表 5

化合物番号融点 (¾) MS ¹H-NMR

(1V)-1 く 25 233 (DMSO) 1.70(m, IH), 1.84(m, 2H), 2.02(m, IH), 2.89(m,

IH), 2.92(s, 3H), 2.99(s, 3H)， 3.18(m, 1H)， 3.27(m, 2H), 3.43(m, 1H)， 7.53(d, ≡8ARz, IH), 8.26(dd, 8.4， 2.4Hz, IH), 9.00(s, IH).

(lV)-2 147-148 177 (CDCls) 1.79-1.89(m, 3H), 1.98(d, =6.0Hz, IH), 2.83(m,

IH), 3.25(d, ^10.8Hz, 2H) 3.42(m, 2H), 7.63(s, 2H)，

(W)-3 50-51 330

)— 4 く 25 254 (CDCls) 1.65-1.90(m, 3H), 2.06(m, IH), 2.89(d, ^12.0Hz,

IH), 3.29(q, J≡11.4Rz, 1H)， 3.48(d, ^12.0Hz, 1H)， 3.57(m, IH), 6.94(d, ^8.4Hz, 2H), 7.68(d, 8.4Hz, IH), 7.86(d, ^8.4Hz, 1 H), 8.55(d, ^7.2Hz, IH), 8.93(s, IH), 9.48(m, IH), 9.69(m, IH).

(IV)- 5 88-89 192

(lV)-6 179-180 254 (DMSO) 1.68-1.72(m, IH), 1.84(m, 2H)， 2.00(m, IH),

2.86(in, IH), 3.15(m, IH), 3.27(m, 2H), 3.40(d, 11.4Hz, IH), 7.07(d, J≡7.8Rz, 2H), 7.20(t, J=7.8Hz, IH), 7.43(t, ≡7.8Rz, 2H), 7.48(d, ^=8.4Hz, IH), 7.54(m, IH), 8.36(s, IH), 7.26(m, IH), 7.30(m, IH).

(IV)- 7 く 25 206 (DMSO) 1.70(m, 1H)， 1.84(m, 2H), 2.02(m， IH), 2.89(m,

IH), 3.18(m, IH), 3.27(m, 2H)， 3.43(m, IH), 7.49(d, 7.8Hz, IH), 7.90(dd, 8.4， 2.4Hz, IH), 8.59(s， IH). (W)-8 く 25 323 (CDCI3) 1.58-1.65(m, IH), 1.79(m, 2H), 1.97(m, IH),

2.13(m, IH), 2.34(m, IH), 2.95'3.09(m， 4H), 3.01(s, 3H), 3.1l(s, 3H), 3.62(s, 2H)， 7.23(d, J=7.8Hz, IH), 7.25(m, 1H)， 7.32(t, 7.5Hz, IH), 7.36(d, J=7.2B.z, 2H), 7.67(dd,

(IV) - 9 く 25 309

(IV)— 10 く 25 420 (CDCls) 0.88(t, J=7.2Hz, 3H), l,25(m, 13H), 1.29(m, 5H),

1.55-1.63(m, 3H), 1.78(m, 2H), 1.96(m, IH), 2.08(m, IH), 2.27(m, IH), 2.54(t， J=7.8Hz, 2H), 2.94(m, IH), 3.03(m, IH), 3.08(m, IH), 3.60(s, 2H), 7.08(d, ≡8ARz, IH), 7.24(dd, ≡7.2Hz, IH), 7.30(t, ^7.2Hz, 2H), 7.35(d, J≡7.2B.z, 2H), 7.39(dd, J=2A, 8.4Hz' IH), 8.34(s, IH). 表 6

化合物番号融点 (°C) MS ¹H-NMR

(IV)- 1 1 く 25 282 (DMSO) 1.58(m, IH), 1.74-1.77(m, 2H), 1.94(m, IH),

2.05(m, IH), 2.91-3.06(m, 4H),3.57(s, 2H), 3.8l(s, 3H), 7.08-7.12(m, 2H), 7.24(t, J^7.2Hz, IH), 7.30(t, ^7.2Hz, 2H), 7.35(m, 2H), 8.22(d, 3.0Hz, IH).

(I7)-12 〈25 344 (D₂0) 1.60(m, IH), 1.8l(m_; IH), 1.93-2.00(m, 2H)_;

2.20(m, IH), 2.43(m, IH), 3.04(m, IH), 3.18(m, 2H), 3.73(m, 2H), 6.99(d, J=8.4,2H), 7.12'7.15(m, 2H), 7.20(dd, J^3, 9Hz, 1H)， 7.28(m, IH), 7.32-7.36(m, 4H)， 7.4l(m, 2H) , 8.3l(s, IH)

(1V)-13 く 25 344 (CDCls) 1.61-1.7l(m,lH), 1.88(m， IH), 2.05(m, IH),

2.17(m, IH), 2.42(m, lH),2.78(m, IH), 3.23-3.49(m,3H), 3.90-4.0l(m, 2H), 6.97(d, J^12.6Hz, 2H), 7.12(d, ≡12.6Rz, IH), 7.30-7.4l(m, 6H)， 7.5-7.52(m, 2H), 7.63(d, ^12.6Hz, IH), 8.6l(s, IH)

(IV)— 14 く 25 462 (CDCls) 1.65-1.70(m,lH), 1.83(m, IH), 1.92(m, IH),

2.0l(m, IH), 2.22(m_; IH), 2.50(m, IH), 3.06(m, IH), 3.2l(m, 2H), 3.80(m, 2H), 5.29(s， 2H), 7.25-7.30(m, 4H), 7.34(t, 7.8Hz, 2H), 7.37-7.43(m, 5H), 7.46(ra, 2H), 7.54(d, J^7.2Hz, 2H), 7.78(d, ≡T.2Rz, IH), 8.7l(s, IH).

(IV)— 15 く 25 367 (CDC ) 1.63(m, 1H)， 1.80(m， 2H), 2.04(m, IH), 2.9l(m,

2H), 3.02(s 3H), 3.13(m, 4H), 4.2l(m, IH), 4.3l(m, 1H)， 5.16(m, 2H), 7.23(m, IH), 7.36(m, 5H), 7.72(m, IH), 8.61(s， IH)

(IV)- 16 く 25 353 (CDCls) 1.48(m, IH), 1.68-1.73(m, 2H), 1.94(d，

J≡llAB.z, IH), 2.05(s, 3H), 2.74(m, IH), 2.76-2.90(m， 2H), 4.03(d, J^13.8Hz, IH), 4.13(m, IH), 5.09(m, 2H), 7.24-7.36(m, 6H), 7.96(m, IH), 8.58(s, IH), 10.10(s, IH).

(IV)— 17 く 25 464 (DMSO) 0.88(t, 7.2Hz， 3H), 1,28-1.30(m, 20H)，

1.59(m, 2H), 1.78(m, 2H), 2.04(m, IH), 2.57(t, ^7.8Hz, 2H), 2.84(m， 2H), 3.08(m, IH), 5.16(m_; 2H), 7,09(m, IH), 3.62(m, IH), 7.30'7.36(m, 5H), 7.43(m, 1H)， 8.36(s, IH).

(I7)-18 く 25 388 (D₂0) 1.62(m, IH), 1.79(m, 2H), 2.06(m, IH), 2.9l(m,

2H), 3.11(m， IH), 4.17-4.33(m, 2H), 5.09-5.30(m, 2H), 7.0l(d, ^8.4Hz, 2H), 7.16(t, J^8.4Hz, 2H), 7.31'7.40(m， 8H), 8.33(s, IH).

(I7)-19 く 25 506 (CDC1₃) 1.64(m, IH), 1.72(m, 2H), 2.10(m, IH), 2.94(m,

2H), 3.16(m, IH), 4.33(m, 2H), 5.17(m, 2H), 5.30(s, 2H), 7.29-7.47(m, 13H), 7.56(d, J=11.5Rz, 2H), 7.80(s, IH), 8.74(s, IH). 比較例 1 4— (5'—メチルピリジ一 2'—ィル）ピぺリジンの合成

5—メチル一2, 4'—ビビリジン 1 0gのイソプロピルアルコール 70mL溶液に臭化べンジル 1 0. 5gを加え、 50°Cで 5時間撹拌した。反応液を冷却し、析出した結晶を濾取し乾燥して、淡褐色結晶 1 8. 4gを得た。得られた結晶をエタノール 200mLに溶解した後、溶液を 1 0°Cまで冷却し、テトラヒドロホウ素ナトリウム 4. 9gを添加し、反応液を 3時間還流した。その反応液を濃縮乾固し、シリカゲルカラム（ジエイ'ティ一'ベイカー製 40マイクロ）に通して酢酸ェチルで溶出し、画分を濃縮して淡褐色結晶 1 1 . 3gを得た。次に、得られた結晶をトルエン 300mLに溶解し、ディーンスターク還流脱水装置を用いて反応溶液を 3時間還流脱水した。反応液を室温まで冷却し、 Z-クロリド (和光純薬製)を 7. 7g添加し、反応液を 5時間還流した。反応液を濃縮乾固し、シリカゲルカラム（ジエイ- ティー■ベイカー製 40マイクロ）に通してトルエンで溶出し、画分を濃縮し、淡褐色結晶 6. 6gを得た。この結晶を塩酸 1 9mLに溶解し、反応溶液を 3時間還流した。反応液を室温まで冷却し、反応液が pH 1 3になるまで水酸化ナトリウムを添加し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、無機物を濾過し得られた有機層を濃縮し、析出した結晶を乾燥して、淡黄色油状物 2. 6gを得た。次にこの油状物をメタノール 70mLに溶解し、 1 0%パラジウム炭素 1 . 35gとギ酸アンモニゥム 2. 96gを添加し、オートクレーブ中で窒素圧 1 96kPaで 2回置換した後、 80°C、水素圧 490kPaで水素ガス 340mLの吸収が終わるまで 5時間吹き込んだ。窒素置換後、触媒を濾過した液を 1 · 33kPaで 1 0. Ogになるまで減圧濃縮し、水 50mLと 25%水酸化ナトリウム水溶液 1 0gを加え、酢酸ェチル 200mLで 3回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、無機物を濾過して得られた有機層を濃縮し、析出した結晶を乾燥して、淡黄色油状物の目的物 1 . 9gを得た。臭化べンジル Br NaBH,

パラジウム炭素

水素実施例 1および比較例 1の結果を表 7に示す。なお、反応時間は全工程の反応時間の総和を記載した。

表 7の結果から明らかなように、公知の方法を組み合わせて行った場合、本発明に比較して工程数は 3倍と多反応時間は 2. 4倍もかかっている。また、収率は実施例 1が 48%なのに対し、 20%と低い。このこと力、ら、本発明の製造方法が優れていることは明らかである。

Claims

1 .下記一般式（I)で表される化合物およびその塩 c

R1はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、アルコキシ基,

α青

ァリールォキシ基、ホルミル基、カルボキシ基、カルボニル基、ォキシカルボ二ル基、スルホニル基、力ルバモイル基、のスルファモイル基、チオール基、アルキルチオ基、ァリールチオ基、チォカルボ二ル基、ウレイド基、アミノ基、力ルポ二囲

ルァミノ基、スルホニルァミノ基、シァノ基、ヘテロ環残基、フッ素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表わす。

R2は水素原子、またはアルキル基を表す。

R1と R2とで連結して環構造を形成してもよい。

R3は水素原子、アルキル基、ホルミル基、カルボキシ基、カルポニル基、ォキシカルボ二ル基、スルホニル基、力ルバモイル基、スルファモイル基を表す。

2.下記一般式（II)で表される化合物およびその塩。

式 (II)中、

R4はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、アルコキシ基, ァリールォキシ基、ホルミル基、カルボキシ基、カルボ二ル基、ォキシカルボ二ル基、スルホニル基、力ルバモイル基、スルファモイル基、チオール基、アルキルチオ基、ァリールチオ基、チォカルボニル基、ウレイド基、アミノ基、カルボ二ルァミノ基、スルホニルァミノ基、シァノ基、ヘテロ環残基、フッ素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表わす。

R5は水素原子、またはアルキル基を表す。

R4と R5とで連結して環構造を形成してもよい。

R6は水素原子、アルキル基、ホルミル基、カルポキシ基、カルボニル基、ォキシカルボ二ル基、スルホニル基、力ルバモイル基、スルファモイル基を表わす _c 但し、 R4と R5とで連結してベンゼン環を形成する場合、 R6はメチル基を表わさない。

3.下記一般式（III)で表される化合物およびその塩。

式（m)中、

R7はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、アルコキシ基, ァリールォキシ基、ホルミル基、カルボキシ基、カルボニル基、ォキシカルボ二ル基、スルホニル基、力ルバモイル基、スルファモイル基、チオール基、アルキルチオ基、ァリールチオ基、チォカルボニル基、ウレイド基、アミノ基、カルボ二ルァミノ基、スルホニルァミノ基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、ヘテロ環残基を表わす。

R8は水素原子、またはアルキル基を表す。

R7と R8とで連結して環構造を形成してもよい。

R9は水素原子、アルキル基、ホルミル基、カルボキシ基、カルボニル基、ォキシカルボニル基、スルホニル基、力ルバモイル基、スルファモイル基を表す。但し、 R7が塩素原子且つ R8が水素原子の場合、 R9はスルホ二ル基を表さない。

4.下記一般式（IV)で表される化合物およびその塩。

R1 0はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、ホルミル基、カルポキシ基、カルボ二ル基、ォキシカルボニル基、スルホニル基、力ルバモイル基、スルファモイル基、チオール基、ァルキルチオ基、ァリールチオ基、チォカルポニル基、ウレイド基、アミノ基、カルボニルァミノ基、スルホニルァミノ基、ニトロ基、シァノ基、ヘテロ環残基、またはハロゲン原子を表わす。

R1 1は水素原子、またはアルキル基を表す。

R1 0と R1 1とで連結して環構造を形成してもよい。

R1 2は水素原子、アルキル基、ホルミル基、カルボキシ基、カルポニル基、ォキシカルボ二ル基、スルホニル基、力ルバモイル基、スルファモイル基を表す。

5.下記一般式 (V)で表されるビビリジン誘導体とハロゲン化ベンジル類またはベンジルォキシカルボニルハライド類とを反応し、その反応物をパラジウム触媒類、白金触媒類、ルテニウム触媒類、またはロジウム触媒類を用いて還元することによる下記一般式 (VI)で表される化合物の製造方法。

は単結合または二重結合を表わす。

式 (V) ' (VI冲、

R1 3および R1 4は各々独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、ァルキニル基、ァリール基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、ホルミル基、カルポニル基、カルポキシ基、ォキシカルボ二ル基、スルホニル基、力ルバモイル基, スルファモイル基、チオール基、アルキルチオ基、ァリ一ルチオ基、チォカルポニル基、ウレイド基、アミノ基、力ルポニルァミノ基、スルホニルァミノ基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、ヘテロ環残基を表わす。

R1 3と R1 4とで連結して環構造を形成してもよい。

R1 5は水素原子、ベンジル基またはべンジルォキシカルボ二ル基を表す。